ES2672472T3 - Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa en ß-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y ß-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5.A pharmaceutical composition comprising an ivabradine inclusion complex, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in amorphous form in unsubstituted β-cyclodextrin and one or more pharmaceutically acceptable excipients, in which the weight ratio of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted β-cyclodextrin ranges from 1: 1 to 1: 2.5.
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DESCRIPCIONDESCRIPTION
Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa Antecedentes de la presente invenciónPharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine Background of the present invention
La ivabradina, químicamente 3-(3-{[((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamino}propil) -7,8- dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula (I),Ivabradine, chemically 3- (3 - {[((7S) -3,4-dimethoxycycle [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl] methylamino} propyl) -7.8 - dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one of formula (I),
es un compuesto farmacéuticamente activo utilizado para el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica. El compuesto fue descubierto por Adir y se revela en EP534859. El compuesto puede formar sales de adición de ácido, por ejemplo hidrocloruro de ivabradina, que es el principio activo en el medicamento comercializado por Laboratoires Servier con las marcas Corlentor® y Procoralan®.It is a pharmaceutically active compound used for the treatment of stable angina pectoris and chronic heart failure. The compound was discovered by Adir and is disclosed in EP534859. The compound may form acid addition salts, for example ivabradine hydrochloride, which is the active ingredient in the medicament marketed by Laboratoires Servier under the brands Corlentor® and Procoralan®.
El hidrocloruro de ivabradina exhibe polimorfismo. El documento WO2006092493 desvela el polimorfo p del hidrocloruro de ivabradina, su proceso de preparación y composiciones que comprenden este polimorfo. El polimorfo p es la forma más estable y está presente en el producto comercializado. Otras formas polimórficas de hidrocloruro de ivabradina se describen en los documentos WO2005110993, WO2006092491, WO2006092492, WO2006092494, WO2007042656, WO2007042657 y WO2013064307. La técnica anterior, por lo tanto, enseña que el hidrocloruro de ivabradina cristaliza muy fácilmente. Además, en el laboratorio de los inventores se experimentó que las transiciones polimórficas del hidrocloruro de ivabradina tienen lugar con bastante facilidad, especialmente en las composiciones farmacéuticas.Ivabradine hydrochloride exhibits polymorphism. WO2006092493 discloses polymorph p of ivabradine hydrochloride, its preparation process and compositions comprising this polymorph. Polymorph p is the most stable form and is present in the commercialized product. Other polymorphic forms of ivabradine hydrochloride are described in WO2005110993, WO2006092491, WO2006092492, WO2006092494, WO2007042656, WO2007042657 and WO2013064307. The prior art, therefore, teaches that ivabradine hydrochloride crystallizes very easily. Furthermore, it was experienced in the inventors' laboratory that polymorphic transitions of ivabradine hydrochloride take place quite easily, especially in pharmaceutical compositions.
El hidrocloruro de ivabradina amorfo y los métodos para su preparación se describen en los documentos WO2008146308, CN101597261 y CN101463008. Los inventores observaron en su laboratorio que el hidrocloruro de ivabradina amorfo como tal es inestable, muy higroscópico y, por lo tanto, no es adecuado para su uso a escala de producción farmacéutica.Amorphous ivabradine hydrochloride and methods for its preparation are described in WO2008146308, CN101597261 and CN101463008. The inventors observed in their laboratory that amorphous ivabradine hydrochloride as such is unstable, very hygroscopic and, therefore, is not suitable for use on a pharmaceutical production scale.
El documento WO2011157722 desvela dispersiones moleculares sólidas de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, con una gama de excipientes farmacéuticamente aceptables. El documento WO2011098582 sugiere que el hidrocloruro de ivabradina amorfo podría estabilizarse con muchos estabilizantes diferentes.WO2011157722 discloses solid molecular dispersions of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a range of pharmaceutically acceptable excipients. WO2011098582 suggests that amorphous ivabradine hydrochloride could be stabilized with many different stabilizers.
En vista de la técnica anterior citada anteriormente, todavía existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que comprendan ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que sean estables, fáciles de preparar y adecuadas para su uso a escala comercial.In view of the prior art cited above, there is still a need for pharmaceutical compositions comprising ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are stable, easy to prepare and suitable for commercial use.
Breve descripción de la presente invenciónBrief Description of the Present Invention
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma amorfa en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5. También proporciona un proceso para preparar dicho complejo de inclusión disolviendo ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de la evaporación del disolvente o disolventes. Adicionalmente, la invención proporciona un proceso para preparar dicha composición farmacéutica que comprende mezclar o granular dicho complejo de inclusión con uno o más excipientes, seguido de compresión en comprimidos.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising an ivabradine inclusion complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in amorphous form in unsubstituted p-cyclodextrin and one or more pharmaceutically acceptable excipients, in which the weight ratio of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin ranges from 1: 1 to 1: 2.5. It also provides a process for preparing said inclusion complex by dissolving ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin in a suitable solvent or mixture of solvents, followed by evaporation of the solvent or solvents. Additionally, the invention provides a process for preparing said pharmaceutical composition comprising mixing or granulating said inclusion complex with one or more excipients, followed by compression into tablets.
Dicha composición polimérica puede utilizarse como medicamento, en particular para el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica.Said polymer composition can be used as a medicine, in particular for the treatment of stable angina pectoris and chronic heart failure.
Descripción detallada de la presente invenciónDetailed description of the present invention
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma amorfa en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5. Las ciclodextrinas sonThe present invention provides a pharmaceutical composition comprising an ivabradine inclusion complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in amorphous form in unsubstituted p-cyclodextrin and one or more pharmaceutically acceptable excipients, in which the weight ratio of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin ranges from 1: 1 to 1: 2.5. The cyclodextrins are
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compuestos formados por moléculas de azúcar unidas en un anillo y están compuestas por 5 o más unidades de a- D-glucopiranósido unidas por 1 ^ 4. Las ciclodextrinas se producen a partir de almidón por medio de conversión enzimática. Se conocen tres ciclodextrinas no sustituidas principales, que contienen cada una un número diferente de monómeros de glucosa que varían de seis a ocho en un anillo, creando una forma cónica. La denominada a- ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de seis miembros, la p-ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de siete miembros y la Y-ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros.compounds formed by sugar molecules bound in a ring and are composed of 5 or more units of α-D-glucopyranoside linked by 1 ^ 4. Cyclodextrins are produced from starch by enzymatic conversion. Three main unsubstituted cyclodextrins are known, each containing a different number of glucose monomers ranging from six to eight in a ring, creating a conical shape. The so-called a-cyclodextrin is a six-member sugar ring molecule, p-cyclodextrin is a seven-member sugar ring molecule and Y-cyclodextrin is an eight-member sugar ring molecule.
Como las ciclodextrinas no sustituidas, y en particular la p-ciclodextrina, presentan baja solubilidad acuosa, se han desarrollado diversos derivados semisintéticos con una solubilidad en agua mejorada. Un ejemplo bien conocido es 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, que es un poli(2-hidroxipropil)éter de p-ciclodextrina parcialmente sustituido. Su solubilidad acuosa es alta, superior a 600 mg/ml.Since unsubstituted cyclodextrins, and in particular p-cyclodextrin, have low aqueous solubility, various semisynthetic derivatives with improved water solubility have been developed. A well-known example is 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin, which is a partially substituted poly (2-hydroxypropyl) ether of p-cyclodextrin. Its aqueous solubility is high, greater than 600 mg / ml.
Las ciclodextrinas pueden formar complejos con diversos compuestos químicos (moléculas huésped), en los que el producto químico se encapsula dentro del anillo de ciclodextrina y forma un denominado complejo de inclusión. De este modo, las propiedades originales del compuesto con respecto al compuesto en complejo con ciclodextrina pueden modificarse (Arthur H. Kibbe (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera edición 2000, págs. 165-168).Cyclodextrins can form complexes with various chemical compounds (host molecules), in which the chemical is encapsulated within the cyclodextrin ring and forms a so-called inclusion complex. Thus, the original properties of the compound with respect to the compound in complex with cyclodextrin can be modified (Arthur H. Kibbe (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition 2000, pp. 165-168).
Los fármacos que pueden existir en forma amorfa o cristalina tienden a cristalizar con el tiempo cuando están presentes en estado amorfo porque la forma cristalina del fármaco es un estado de menor energía que la forma amorfa. Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) pueden formar complejos de inclusión en las ciclodextrinas en los que el IFA en el complejo de inclusión se mantiene en forma amorfa (Thorstein Loftsson y col., Pharmaceutical Sciences, 85 (10), 1996, 1017-1025). Sin embargo, no es evidente que un fármaco determinado forme un complejo de inclusión con cualquier ciclodextrina, y que, incluso en el caso en que se forme el complejo, será estable a lo largo del tiempo. Los factores que desempeñan un papel en el presente documento son las propiedades fisicoquímicas del IFA y ciclodextrina, la relación entre el IFA y ciclodextrina utilizada y la técnica utilizada para preparar el complejo. Aunque los procedimientos de formación de complejos con ciclodextrina son procesos relativamente simples, estas técnicas a menudo requieren condiciones muy específicas para cada molécula huésped (John L. Koontz et al., J. Agric. Food Chem., 57 (4), 2009, págs. 1162-1171).Drugs that may exist in amorphous or crystalline form tend to crystallize over time when they are present in amorphous state because the crystalline form of the drug is a state of lower energy than the amorphous form. Active pharmaceutical ingredients (IFA) can form inclusion complexes in cyclodextrins in which the IFA in the inclusion complex is maintained in amorphous form (Thorstein Loftsson et al., Pharmaceutical Sciences, 85 (10), 1996, 1017-1025 ). However, it is not obvious that a given drug forms an inclusion complex with any cyclodextrin, and that, even in the case where the complex is formed, it will be stable over time. The factors that play a role in this document are the physicochemical properties of IFA and cyclodextrin, the relationship between IFA and cyclodextrin used and the technique used to prepare the complex. Although complex formation processes with cyclodextrin are relatively simple processes, these techniques often require very specific conditions for each host molecule (John L. Koontz et al., J. Agric. Food Chem., 57 (4), 2009, pp. 1162-1171).
El documento WO2011098582 sugiere que el hidrocloruro de ivabradina amorfo podría estabilizarse con muchos estabilizantes diferentes, entre ellos 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. En general, la p-ciclodextrina no sustituida, aunque es mucho más barata, es menos preferente su uso en complejos de inclusión debido a su baja solubilidad. Sorprendentemente, en el laboratorio de los inventores se descubrió que la p-ciclodextrina no sustituida da lugar, sin embargo, a complejos de inclusión más estables con ivabradina, o una sal farmacéuticamente de la misma, en los que la ivabradina, o su sal, se mantiene amorfa. Durante los estudios de estabilidad, no se observó conversión en ninguna forma cristalina, incluso en condiciones de estrés.WO2011098582 suggests that amorphous ivabradine hydrochloride could be stabilized with many different stabilizers, including 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin. In general, unsubstituted p-cyclodextrin, although much cheaper, is less preferred for use in inclusion complexes due to its low solubility. Surprisingly, in the inventors' laboratory it was discovered that unsubstituted p-cyclodextrin results, however, in more stable inclusion complexes with ivabradine, or a pharmaceutically salt thereof, in which ivabradine, or its salt, It remains amorphous. During the stability studies, no conversion was observed in any crystalline form, even under stress conditions.
El documento WO2011098582 indica además que se emplea un exceso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, con una relación en peso de 2:9, para asegurar la formación completa de complejos de ivabradina en forma sólida. Los inventores se sorprendieron, al observar la excelente estabilidad del complejo de inclusión de la presente invención a tales relaciones en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida que la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en un claro exceso. En caso de que la relación en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p- ciclodextrina no sustituida se reduzca de 1:2 a 1:1, lo que significa que el exceso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sobre la p-ciclodextrina sustituida se incrementa adicionalmente, la estabilidad de la composición farmacéutica no disminuye. Durante los estudios de estabilidad, no se observó conversión en ninguna forma cristalina para ambas composiciones, incluso en condiciones el estrés. Con respecto a los niveles de impureza, tampoco se observaron diferencias significativas entre las dos composiciones; ambas composiciones muestran suficiente estabilidad a largo plazo.WO2011098582 further indicates that an excess of 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin, with a weight ratio of 2: 9, is used to ensure the complete formation of ivabradine complexes in solid form. The inventors were surprised, by observing the excellent stability of the inclusion complex of the present invention at such weight ratios between ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin than ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt. of it, is present in a clear excess. In case the weight ratio between ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin is reduced from 1: 2 to 1: 1, which means that the excess of ivabradine, or a pharmaceutically salt acceptable thereof, on the substituted p-cyclodextrin is further increased, the stability of the pharmaceutical composition does not decrease. During the stability studies, no conversion in any crystalline form was observed for both compositions, even under stress conditions. Regarding impurity levels, no significant differences were observed between the two compositions; Both compositions show sufficient long-term stability.
La excelente estabilidad del complejo de inclusión de la presente invención de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa en la p-ciclodextrina no sustituida, en el que la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad en exceso, no se puede explicar mediante la encapsulación (parcial) de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cavidad de p-ciclodextrina no sustituida. La ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también se acomoda en las cavidades intermoleculares formadas o en forma de sándwich entre las capas de p-ciclodextrina no sustituida. Como describen József Szejtli (Cyclodextrin Technology, 1988, pág. 81), la "intercalación" potencia la relación molar a favor de la molécula huésped, lo que podría explicarlo, aunque la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad en exceso sobre la p-ciclodextrina no sustituida,, la estabilidad de las composiciones farmacéuticas sigue siendo excelente. Sin embargo, no es evidente que el hidrocloruro de ivabradina pueda formar composiciones estables de la misma manera con las ciclodextrinas sustituidas.The excellent stability of the inclusion complex of the present invention of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in amorphous form in the unsubstituted p-cyclodextrin, in which ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an excess amount, it cannot be explained by (partial) encapsulation of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the unsubstituted p-cyclodextrin cavity. Ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, also accommodates in the intermolecular cavities formed or sandwich between the layers of unsubstituted p-cyclodextrin. As József Szejtli (Cyclodextrin Technology, 1988, p. 81) describes, "intercalation" enhances the molar ratio in favor of the host molecule, which could explain it, although ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in an excess amount over the unsubstituted p-cyclodextrin, the stability of the pharmaceutical compositions remains excellent. However, it is not obvious that ivabradine hydrochloride can form stable compositions in the same manner with substituted cyclodextrins.
Las composiciones farmacéuticas preparadas con el complejo de inclusión presentan un comportamiento de disolución típico para las formulaciones de liberación inmediata. Las composiciones de la presente invención exhibenPharmaceutical compositions prepared with the inclusion complex exhibit a typical dissolution behavior for immediate release formulations. The compositions of the present invention exhibit
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una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se prueban en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato uSp II a 75 rpm. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.a dissolution rate of at least 85% in 10 minutes when tested in 500 ml of SGF at pH 1.2, acetate buffer at pH 4.5 or phosphate buffer at pH 6.8 in a uSp II apparatus at 75 rpm . The pharmaceutical compositions of the present invention behaved similarly to Procoralan® in a pilot bioequivalence study.
La relación en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida en el complejo de inclusión varía de 1:1 a 1:2,5 y es, preferentemente, 1:1.The weight ratio between ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and unsubstituted p-cyclodextrin in the inclusion complex ranges from 1: 1 to 1: 2.5 and is preferably 1: 1.
La p-ciclodextrina es la ciclodextrina más barata, considerada como un compuesto seguro y se aplica ampliamente en la industria alimentaria y farmacéutica.P-Cyclodextrin is the cheapest cyclodextrin, considered as a safe compound and is widely applied in the food and pharmaceutical industry.
Al menos una porción principal de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión es amorfa. La expresión "una porción principal" de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, significa que al menos el 60 % del fármaco está en forma amorfa, en lugar de una forma cristalina. Preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión está, al menos un 80 % en forma amorfa. Más preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión es "casi completamente amorfa", lo que significa que la cantidad de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa es al menos un 90 %, medida mediante difracción de rayos X en polvo o cualquier otra medición cuantitativa estándar. Lo más preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión está en una forma completamente amorfa dentro de los límites de detección de las técnicas usadas para la caracterización.At least a main portion of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the inclusion complex is amorphous. The expression "a major portion" of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, means that at least 60% of the drug is in amorphous form, rather than a crystalline form. Preferably, ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the inclusion complex is at least 80% in amorphous form. More preferably, ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the inclusion complex is "almost completely amorphous", which means that the amount of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in amorphous form is at minus 90%, measured by X-ray powder diffraction or any other standard quantitative measurement. Most preferably, ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the inclusion complex is in a completely amorphous form within the limits of detection of the techniques used for characterization.
El complejo de inclusión de acuerdo con la presente invención está ventajosamente en forma de un polvo de flujo libre, con excelentes propiedades de manipulación y morfología estable. El complejo de inclusión es muy adecuado para su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas.The inclusion complex according to the present invention is advantageously in the form of a free flowing powder, with excellent handling properties and stable morphology. The inclusion complex is very suitable for use in the preparation of pharmaceutical compositions.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes a usar de acuerdo con la presente invención son bien conocidos y son aquellos excipientes que son usados convencionalmente por los expertos en la técnica. Dependiendo de la forma de dosificación usada para la composición farmacéutica, el experto en la técnica podrá seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Preferentemente, la forma de dosificación es un comprimido de liberación inmediata y los excipientes farmacéuticamente aceptables se eligen entre uno o más aglutinantes, diluyentes, disgregantes, emolientes, lubricantes, estabilizantes, agentes tensioactivos o agentes de ajuste del pH. Más preferentemente, la composición de la presente invención comprende un diluyente, un disgregante y un lubricante.The pharmaceutical compositions of the present invention comprise the inclusion complex of ivabradine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in unsubstituted p-cyclodextrin and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The excipients to be used in accordance with the present invention are well known and are those excipients that are conventionally used by those skilled in the art. Depending on the dosage form used for the pharmaceutical composition, one skilled in the art may select suitable pharmaceutically acceptable excipients. Preferably, the dosage form is an immediate release tablet and the pharmaceutically acceptable excipients are chosen from one or more binders, diluents, disintegrants, emollients, lubricants, stabilizers, surfactants or pH adjusting agents. More preferably, the composition of the present invention comprises a diluent, a disintegrant and a lubricant.
El diluyente a usar de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier diluyente conocido por un experto en la técnica. En particular, el diluyente que e se usará de acuerdo con la presente invención es un diluyente inorgánico, polisacárido, monosacárido o disacárido o alcohol de azúcar. La celulosa microcristalina es un diluyente particularmente preferido.The diluent to be used in accordance with the present invention can be any diluent known to one skilled in the art. In particular, the diluent to be used in accordance with the present invention is an inorganic diluent, polysaccharide, monosaccharide or disaccharide or sugar alcohol. Microcrystalline cellulose is a particularly preferred diluent.
El disgregante que se va a usar de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier disgregante conocido por un experto en la técnica. Los disgregantes adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico. La croscarmelosa sódica es un disgregante particularmente preferido.The disintegrant to be used in accordance with the present invention can be any disintegrant known to one skilled in the art. Disintegrants suitable for use in accordance with the present invention are selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone or sodium starch glycolate. Croscarmellose sodium is a particularly preferred disintegrant.
El lubricante que se utilizará de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier lubricante conocido por un experto en la técnica. El estearato de magnesio es un lubricante particularmente preferido.The lubricant to be used in accordance with the present invention can be any lubricant known to a person skilled in the art. Magnesium stearate is a particularly preferred lubricant.
En otra realización de la presente invención, al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente intragranular. Preferentemente, el excipiente intragranular que se usará de acuerdo con la presente invención es un diluyente. La celulosa microcristalina es un diluyente particularmente preferido.In another embodiment of the present invention, at least one of the pharmaceutically acceptable excipients is an intragranular excipient. Preferably, the intragranular excipient to be used in accordance with the present invention is a diluent. Microcrystalline cellulose is a particularly preferred diluent.
En aún otra realización de la presente invención, al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente extragranular. Preferentemente, el excipiente extragranular se elige entre uno o más diluyentes, disgregantes y lubricantes. Más preferentemente, el excipiente extragranular que se usará de acuerdo con la presente invención es un disgregante. La croscarmelosa sódica es un disgregante particularmente preferido. Además de croscarmelosa sódica, el diluyente de celulosa microcristalina y el lubricante estearato de magnesio pueden usarse como excipientes extragranulares.In yet another embodiment of the present invention, at least one of the pharmaceutically acceptable excipients is an extragranular excipient. Preferably, the extragranular excipient is chosen from one or more diluents, disintegrants and lubricants. More preferably, the extragranular excipient to be used in accordance with the present invention is a disintegrant. Croscarmellose sodium is a particularly preferred disintegrant. In addition to croscarmellose sodium, the microcrystalline cellulose diluent and the magnesium stearate lubricant can be used as extragranular excipients.
En una variante ventajosa de la presente invención, el excipiente intragranular es celulosa microcristalina y los excipientes extragranulares son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.In an advantageous variant of the present invention, the intragranular excipient is microcrystalline cellulose and the extragranular excipients are microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and magnesium stearate.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención muestran un comportamiento de disolución típico para las formulaciones de liberación inmediata, y muestran una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizan en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en unThe pharmaceutical compositions of the present invention show a typical dissolution behavior for immediate release formulations, and show a dissolution rate of at least 85% in 10 minutes when analyzed in 500 ml of SGF at pH 1.2, buffer acetate at pH 4.5 or phosphate buffer at pH 6.8 in a
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aparato USP II a 75 rpm. Durante la preparación y el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, permanece en forma amorfa.USP II device at 75 rpm. During the preparation and storage of the pharmaceutical compositions of the present invention, ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, remains in amorphous form.
La presente invención proporciona una procedimiento para preparar un complejo de inclusión de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p-ciclodextrina no sustituida, que comprende disolver la ciclodextrina y la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de evaporación del disolvente o disolventes, usando equipos y métodos bien conocidos en la técnica.The present invention provides a process for preparing an inclusion complex of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in unsubstituted p-cyclodextrin, which comprises dissolving cyclodextrin and ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a suitable solvent or mixture of solvents, followed by evaporation of the solvent or solvents, using equipment and methods well known in the art.
Preferentemente, el disolvente o la mezcla de disolventes es agua, un disolvente orgánico polar o una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar. Dado que la p-ciclodextrina no sustituida presenta una solubilidad menor en comparación con los diversos derivados semisintéticos como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, el proceso de la presente invención se realiza a temperaturas elevadas para disolver la p-ciclodextrina no sustituida completamente. Normalmente, la mezcla de p-ciclodextrina y disolvente o disolventes se calienta a temperaturas que varían de 50 °C a reflujo. Preferentemente, la mezcla se calienta hasta 60-70 °C.Preferably, the solvent or solvent mixture is water, a polar organic solvent or a mixture of water and a polar organic solvent. Since the unsubstituted p-cyclodextrin has a lower solubility compared to the various semi-synthetic derivatives such as 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin, the process of the present invention is carried out at elevated temperatures to dissolve the unsubstituted p-cyclodextrin completely. Normally, the mixture of p-cyclodextrin and solvent or solvents is heated to temperatures ranging from 50 ° C to reflux. Preferably, the mixture is heated to 60-70 ° C.
En una variante ventajosa del procedimiento de la presente invención, la p-ciclodextrina no sustituida se disuelve en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar mediante calentamiento y se añade ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a esta solución. Los disolventes orgánicos polares preferidos son alcoholes, particularmente etanol o metanol, éteres, particularmente tetrahidrofurano, cetonas, particularmente acetona y acetonitrilo. Preferentemente, se usa agua o una mezcla de un alcohol y agua. Ventajosamente, el complejo de inclusión se prepara disolviendo p-ciclodextrina no sustituida en agua por calentamiento, seguido de la adición de hidrocloruro de ivabradina y la posterior evaporación del disolvente.In an advantageous variant of the process of the present invention, the unsubstituted p-cyclodextrin is dissolved in water or a mixture of water and a polar organic solvent by heating and ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is added to this solution. . Preferred polar organic solvents are alcohols, particularly ethanol or methanol, ethers, particularly tetrahydrofuran, ketones, particularly acetone and acetonitrile. Preferably, water or a mixture of an alcohol and water is used. Advantageously, the inclusion complex is prepared by dissolving unsubstituted p-cyclodextrin in water by heating, followed by the addition of ivabradine hydrochloride and subsequent evaporation of the solvent.
La presente invención proporciona también además un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p- ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El procedimiento comprende mezclar o granular el complejo de inclusión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión en comprimidos, usando equipos y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En una variante ventajosa del procedimiento de la presente invención, se pulverizó una solución de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la p- ciclodextrina no sustituida sobre el o los excipientes intragranulares, por ejemplo, el diluyente, en un lecho fluidizado, después de lo cual la mezcla/granulado resultante se mezcló con uno o más excipientes extragranulares farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión en comprimidos. Preferentemente, una solución de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina no sustituida en agua se pulverizó sobre celulosa microcristalina en un lecho fluidizado, después de lo cual la mezcla de granulado/polvo se mezcló con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, seguido de compresión en comprimidos.The present invention also further provides a process for preparing pharmaceutical compositions comprising an ivabradine inclusion complex or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in unsubstituted p-cyclodextrin and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The process comprises mixing or granulating the inclusion complex with one or more pharmaceutically acceptable excipients, followed by compression into tablets, using equipment and methods well known to those skilled in the art. In an advantageous variant of the process of the present invention, a solution of ivabradine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the unsubstituted p-cyclodextrin was sprayed onto the intragranular excipients (for example, the diluent), in a bed fluidized, after which the resulting mixture / granulate was mixed with one or more pharmaceutically acceptable extragranular excipients, followed by compression into tablets. Preferably, a solution of ivabradine hydrochloride and unsubstituted p-cyclodextrin in water was sprayed onto microcrystalline cellulose in a fluidized bed, after which the granulate / powder mixture was mixed with microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and magnesium stearate, followed Compression tablets.
Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente adicionalmente mediante un recubrimiento de película. El recubrimiento sirve generalmente para fines cosméticos. El material de recubrimiento normalmente no tiene influencia en la velocidad de liberación, excepto por un retraso inicial corto inherente a la disolución debido al tiempo necesario para disolver el recubrimiento.The tablets may optionally be additionally coated by a film coating. The coating generally serves cosmetic purposes. The coating material normally has no influence on the release rate, except for a short initial delay inherent in dissolution due to the time required to dissolve the coating.
El recubrimiento puede seleccionarse entre uno o más de esos materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. El recubrimiento se puede realizar aplicando uno o más polímeros formadores de película, con o sin otros excipientes farmacéuticamente inertes, como una solución/suspensión. El recubrimiento se realiza usando cualquier técnica de recubrimiento convencional conocida en la materia, tal como recubrimiento por pulverización en un recipiente de recubrimiento convencional o un procesador de lecho fluidizado; o recubrimiento por inmersión. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se recubre con Opadry® II.The coating may be selected from one or more of those suitable coating materials known in the art. The coating can be performed by applying one or more film-forming polymers, with or without other pharmaceutically inert excipients, as a solution / suspension. The coating is performed using any conventional coating technique known in the art, such as spray coating in a conventional coating vessel or a fluidized bed processor; or dip coating. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is coated with Opadry® II.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se envasan en un material de envase de tipo blíster. Los materiales del envase de tipo blíster que se usarán de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquier material de envasado de tipo blíster conocido por un experto en la técnica. Los materiales de envasado de tipo blíster adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo entre PVC/Alu, Dúplex/Alu, Triplex/Alu y Alu/Alu. Para asegurar la protección de las composiciones de la presente invención frente a, por ejemplo, la humedad y, por lo tanto, la prevención de las conversiones polimórficas, son materiales de envasado de tipo blíster particularmente preferentes Triplex/Alu y Alu/Alu. Después del almacenamiento de las composiciones farmacéuticas en estos materiales de envasado de tipo blíster durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR, el análisis de XRPD no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino.The pharmaceutical compositions of the present invention are packaged in a blister pack material. The blister pack materials to be used in accordance with the present invention can be any blister pack packaging material known to one skilled in the art. Blister-type packaging materials suitable for use in accordance with the present invention are selected from the group between PVC / Alu, Duplex / Alu, Triplex / Alu and Alu / Alu. To ensure the protection of the compositions of the present invention against, for example, moisture and, therefore, the prevention of polymorphic conversions, triplex / Alu and Alu / Alu blister type packaging materials are particularly preferred. After storage of the pharmaceutical compositions in these blister-type packaging materials for 6 months at 40 ° C / 75% RH, the XRPD analysis showed no reflections according to crystalline ivabradine hydrochloride.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede usar como medicamento. La composición farmacéutica se puede usar normalmente en el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica.The pharmaceutical composition according to the present invention can be used as a medicament. The pharmaceutical composition can normally be used in the treatment of stable angina pectoris and chronic heart failure.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar el alcance de la presente invención.The following examples are to illustrate the scope of the present invention.
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EjemplosExamples
Ejemplo 1, hidrocloruro de ivabradina: p-ciclodextrina (relación en peso 1:2)Example 1, ivabradine hydrochloride: p-cyclodextrin (weight ratio 1: 2)
Se añadieron 80 ml de agua a 8,0 g de p-ciclodextrina. La suspensión se calentó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron 4,0 g de hidrocloruro de ivabradina y la solución transparente se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se secó durante la noche a 40 °C al vacío.80 ml of water was added to 8.0 g of p-cyclodextrin. The suspension was heated until a clear solution was obtained. 4.0 g of ivabradine hydrochloride were added and the clear solution was allowed to cool to room temperature. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was dried overnight at 40 ° C under vacuum.
El patrón de XRPD del complejo de inclusión aislado no muestra ninguna reflexión de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino. El análisis de XRPD realizado 4 semanas después de almacenar el polvo en una bolsa de aluminio a 55 °C/90 % de HR y 6 meses a 40 °C/75 % de HR seguía sin mostrar reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino.The XRPD pattern of the isolated inclusion complex shows no reflection according to crystalline ivabradine hydrochloride. The XRPD analysis performed 4 weeks after storing the powder in an aluminum bag at 55 ° C / 90% RH and 6 months at 40 ° C / 75% RH still showed no reflections according to crystalline ivabradine hydrochloride .
Ejemplo 2, hidrocloruro de ivabradina: p-ciclodextrina (relación en peso 1:1)Example 2, ivabradine hydrochloride: p-cyclodextrin (1: 1 weight ratio)
Los comprimidos que comprenden un complejo de inclusión de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina con una relación en peso de 1:1 con una composición tal como se presenta en la tabla se prepararon usando el proceso que se describe a continuación:Tablets comprising an inclusion complex of ivabradine hydrochloride and p-cyclodextrin with a weight ratio of 1: 1 with a composition as presented in the table were prepared using the process described below:
- Ingredientes Ingredients
- Cantidad (mg/comprimido) Amount (mg / tablet)
- Fase intragranular Intragranular phase
- Hidrocloruro de ivabradina Ivabradine hydrochloride
- 8,1 (equivale a 7,5 mg de base libre de ivabradina) 8.1 (equivalent to 7.5 mg of ivabradine free base)
- p-ciclodextrina p-cyclodextrin
- 8,1 8.1
- Celulosa microcristalina Microcrystalline cellulose
- 161,5 161.5
- Agua purificada Purified water
- c.s. c.s.
- Fase extragranular Extragranular phase
- Celulosa microcristalina Microcrystalline cellulose
- 53,9 53.9
- Croscarmelosa de sodio Croscarmellose sodium
- 7,2 7.2
- Estearato de magnesio Magnesium stearate
- 1,2 1.2
- Peso del comprimido: sin recubrimiento Tablet Weight: Uncoated
- 240,0 240.0
- Opadry® II 32F Opadry® II 32F
- 7,2 7.2
- Peso del comprimido - recubierto Tablet weight - coated
- 247,2 247.2
Proceso de fabricación:Fabrication process:
El agua se calentó a 60-70 °C y se disolvió p -ciclodextrina con agitación. Se añadió hidrocloruro de ivabradina y la mezcla se agitó hasta que se logró la disolución completa. La solución se mantuvo a 60-70 °C. La fracción de celulosa microcristalina intragranular se tamizó usando un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración y se añadió al lecho fluido. La solución que contenía hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina se pulverizó sobre la celulosa microcristalina en el lecho fluido con calentamiento (aproximadamente 60 °C) y agitación. La mezcla de granulado/polvo resultante se seca hasta llegar a un valor de pérdida por desecación adecuado. La mezcla de granulado/polvo se tamiza a través de un tamiz de tamaño de malla apropiado. El resto de la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se tamizaron a través de un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración. Los excipientes se mezclaron con la mezcla de granulado/polvo tamizado en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz apropiado para desaglomerar y se mezcló con la mezcla de polvo en un mezclador adecuado. El polvo homogéneo obtenido se comprimió usando una máquina rotatoria formadora de comprimidos usando punzones apropiados. Los comprimidos se recubrieron con una suspensión acuosa de Opadry® II 32F hasta un 3 % de ganancia de peso. Los comprimidos se envasaron en un material de envasado adecuado.The water was heated to 60-70 ° C and p-cyclodextrin was dissolved with stirring. Ivabradine hydrochloride was added and the mixture was stirred until complete dissolution was achieved. The solution was maintained at 60-70 ° C. The intragranular microcrystalline cellulose fraction was screened using a mesh screen suitable for deagglomeration and added to the fluid bed. The solution containing ivabradine hydrochloride and p-cyclodextrin was sprayed onto the microcrystalline cellulose in the fluid bed with heating (approximately 60 ° C) and stirring. The resulting granulate / powder mixture is dried until it reaches a suitable loss through drying value. The granulate / powder mixture is screened through a sieve of appropriate mesh size. The rest of the microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium were screened through a mesh screen suitable for deagglomeration. The excipients were mixed with the granulated / sieved powder mixture in a suitable mixer. The magnesium stearate was screened through an appropriate sieve to deagglomerate and mixed with the powder mixture in a suitable mixer. The homogeneous powder obtained was compressed using a rotary tablet forming machine using appropriate punches. The tablets were coated with an aqueous suspension of Opadry® II 32F up to 3% weight gain. The tablets were packed in a suitable packaging material.
El análisis XRPD realizado después de almacenar los comprimidos en varios tipos de material de envasado (Triplex 120/Alu, Alu/Alu) durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalina.The XRPD analysis performed after storing the tablets in various types of packaging material (Triplex 120 / Alu, Alu / Alu) for 6 months at 40 ° C / 75% RH showed no reflections according to crystalline ivabradine hydrochloride.
Los comprimidos obtenidos mostraron una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizaron en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato USP II a 75 rpm. Los perfiles de disolución de los comprimidos fueron similares a los perfiles de Procoralan®.The tablets obtained showed a dissolution rate of at least 85% in 10 minutes when analyzed in 500 ml of SGF at pH 1.2, acetate buffer at pH 4.5 or phosphate buffer at pH 6.8 in a USP apparatus II at 75 rpm. The dissolution profiles of the tablets were similar to the Procoralan® profiles.
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Los comprimidos se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.The tablets behaved similarly to Procoralan® in a pilot bioequivalence study.
Ejemplo 3, Hidrocloruro de ivabradina:p-ciclodextrina (relación en peso 1:2)Example 3, Ivabradine hydrochloride: p-cyclodextrin (1: 2 weight ratio)
Los comprimidos que comprenden un complejo de inclusión de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina con una relación en peso de 1:2 con una composición tal como se presenta en la tabla se prepararon usando el proceso que se describe a continuación:Tablets comprising an inclusion complex of ivabradine hydrochloride and p-cyclodextrin with a weight ratio of 1: 2 with a composition as presented in the table were prepared using the process described below:
- Ingredientes Ingredients
- Cantidad (mg/comprimido) Amount (mg / tablet)
- Fase intragranular Intragranular phase
- Hidrocloruro de ivabradina Ivabradine hydrochloride
- 8,1 (equivale a 7,5 mg de base libre de ivabradina) 8.1 (equivalent to 7.5 mg of ivabradine free base)
- p-ciclodextrina p-cyclodextrin
- 16,2 16.2
- Celulosa microcristalina Microcrystalline cellulose
- 155,5 155.5
- Agua purificada Purified water
- c.s. c.s.
- Fase extragranular Extragranular phase
- Celulosa microcristalina Microcrystalline cellulose
- 51,8 51.8
- Croscarmelosa de sodio Croscarmellose sodium
- 7,2 7.2
- Estearato de magnesio Magnesium stearate
- 1,2 1.2
- Peso del comprimido: sin recubrimiento Tablet Weight: Uncoated
- 240,0 240.0
- Opadry® II 32F Opadry® II 32F
- 7,2 7.2
- Peso del comprimido - recubierto Tablet weight - coated
- 247,2 247.2
Proceso de fabricación:Fabrication process:
El agua se calentó a 60-70 °C y se disolvió p -ciclodextrina con agitación. Se añadió hidrocloruro de ivabradina y la mezcla se agitó hasta que se logró la disolución completa. La solución se mantuvo a 60-70 °C. La fracción de celulosa microcristalina intragranular se tamizó usando un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración y se añadió al lecho fluido. La solución que contenía hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina se pulverizó sobre la celulosa microcristalina en el lecho fluido con calentamiento (aproximadamente 60 °C) y agitación. La mezcla de granulado/polvo resultante se seca hasta llegar a un valor de pérdida por desecación adecuado. La mezcla de granulado/polvo se tamiza a través de un tamiz de tamaño de malla apropiado. El resto de la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se tamizaron a través de un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración. Los excipientes se mezclaron con la mezcla de granulado/polvo tamizado en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz apropiado para desaglomerar y se mezcló con la mezcla de polvo en un mezclador adecuado. El polvo homogéneo obtenido se comprimió usando una máquina rotatoria formadora de comprimidos usando punzones apropiados. Los comprimidos se recubrieron con una suspensión acuosa de Opadry® II 32F hasta un 3 % de ganancia de peso. Los comprimidos se envasaron en un material de envasado adecuado.The water was heated to 60-70 ° C and p-cyclodextrin was dissolved with stirring. Ivabradine hydrochloride was added and the mixture was stirred until complete dissolution was achieved. The solution was maintained at 60-70 ° C. The intragranular microcrystalline cellulose fraction was screened using a mesh screen suitable for deagglomeration and added to the fluid bed. The solution containing ivabradine hydrochloride and p-cyclodextrin was sprayed onto the microcrystalline cellulose in the fluid bed with heating (approximately 60 ° C) and stirring. The resulting granulate / powder mixture is dried until it reaches a suitable loss through drying value. The granulate / powder mixture is screened through a sieve of appropriate mesh size. The rest of the microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium were screened through a mesh screen suitable for deagglomeration. The excipients were mixed with the granulated / sieved powder mixture in a suitable mixer. The magnesium stearate was screened through an appropriate sieve to deagglomerate and mixed with the powder mixture in a suitable mixer. The homogeneous powder obtained was compressed using a rotary tablet forming machine using appropriate punches. The tablets were coated with an aqueous suspension of Opadry® II 32F up to 3% weight gain. The tablets were packed in a suitable packaging material.
El análisis XRPD realizado después de almacenar los comprimidos en varios tipos de material de envasado (Triplex 120/Alu, Alu/Alu) durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalina.The XRPD analysis performed after storing the tablets in various types of packaging material (Triplex 120 / Alu, Alu / Alu) for 6 months at 40 ° C / 75% RH showed no reflections according to crystalline ivabradine hydrochloride.
Los comprimidos obtenidos mostraron una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizaron en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato USP II a 75 rpm. Los perfiles de disolución de los comprimidos fueron similares a los perfiles de Procoralan®.The tablets obtained showed a dissolution rate of at least 85% in 10 minutes when analyzed in 500 ml of SGF at pH 1.2, acetate buffer at pH 4.5 or phosphate buffer at pH 6.8 in a USP apparatus II at 75 rpm. The dissolution profiles of the tablets were similar to the Procoralan® profiles.
Los comprimidos se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.The tablets behaved similarly to Procoralan® in a pilot bioequivalence study.
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