ES2665520T3

ES2665520T3 - Composiciones de celulosa microcristalina y fosfato cálcico útiles como excipientes farmacéuticos

Info

Publication number: ES2665520T3
Application number: ES10828973.7T
Authority: ES
Inventors: Gregory Thoorens; Bruno Leclercq; Thomas Ruszkay
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 2009-11-05
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2018-04-26
Anticipated expiration: 2030-11-02
Also published as: EP2498818A4; EP2498818B1; DK2498818T3; EP2498818A2; US8632818B2; NO2498818T3; TW201129386A; US20110104271A1; IL219448A0; WO2011056785A2; WO2011056785A3; EP2498818B8

Abstract

Una composición útil como excipiente farmacéutico que comprende una mezcla física de partículas de al menos un fosfato cálcico anhidro y partículas de celulosa microcristalina, en la que las partículas de al menos un fosfato cálcico anhidro tienen un tamaño de partícula mediano, tal como se mide mediante difracción láser, como máximo de 20 micras, y en la que la celulosa microcristalina y el al menos un fosfato cálcico anhidro están presentes en una proporción en peso de 85:15 a 55:45 de celulosa microcristalina:fosfato cálcico anhidro.

Description

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Debido a que los ingredientes activos no siempre tienen estas propiedades, se han desarrollado métodos de formulación de comprimidos para conferir estas características deseables a la formulación de comprimido. En general, la formulación de comprimido comprende uno o más aditivos, o excipientes, que confieren el flujo libre deseado, la lubricación, y las propiedades aglutinantes a la formulación de comprimido.

Los excipientes para las formulaciones de granulados secos deberían tener una buena recompactibilidad y potencial de dilución para permitir la compactación de los gránulos en un comprimido. Los excipientes no deberían acelerar la degradación química y/o física del ingrediente activo, y no deberían interferir con su disponibilidad biológica. Los excipientes deberían ser fisiológicamente inertes y no deberían interferir involuntariamente con la disgregación del comprimido o la disolución del ingrediente activo. Deberían mostrar una baja sensibilidad al lubricante, y asegurar una uniformidad aceptable de contenido del ingrediente activo. Los excipientes típicos se seleccionan del grupo que consiste en aglutinantes, disgregantes, deslizantes, rellenos, diluyentes, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y lubricantes. La elección de los excipientes y la composición de la formulación de comprimido dependen del ingrediente activo, la cantidad de ingrediente activo en la formulación, el tipo de comprimido, las características deseadas para la formulación de comprimido y para el comprimido resultante, y el proceso de fabricación usado. Estos incluyen la liberación rápida, en la que el fármaco se disuelve en un tiempo muy corto, la liberación inmediata y la liberación modificada, que incluye la mayoría de los comprimidos administrados de manera oral que se ingieren.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables son muy conocidos para los expertos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Staniforth, Pat. de EE.UU. nº 6.936.277, y Lee, Pat. de EE.UU. nº 6.936.628. Se añade celulosa microcristalina para mejorar la compactibilidad de los comprimidos. Se añaden excipientes tales como diluyentes, aglutinantes, deslizantes, y lubricantes como agentes auxiliares de procesamiento para hacer que la operación de formación de comprimidos sea más eficaz. Otros tipos de excipientes aumentan o retrasan la velocidad de disgregación del comprimido, mejoran el sabor del comprimido (por ejemplo, agentes edulcorantes), o confieren un color o sabor a los comprimidos.

Se pueden añadir uno o más lubricantes a una formulación de comprimido que comprende el producto particulado de la presente invención para impedir que la formulación se adhiera a los punzones durante la fabricación de los comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, sales de ácidos grasos, y ésteres de ácidos grasos, tales como estearato magnésico, estearato cálcico, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, aceite vegetal hidrogenado y similares. Los lubricantes pueden comprender en general de alrededor del 0,1 %p a alrededor del 3,0 %p, o de alrededor del 0,5 %p a alrededor del 1 %p de la formulación. Se pueden utilizar antiadherentes para impedir la adhesión de la formulación de comprimido en las caras del punzón y la pared de la matriz. Se usan en combinación con estearato magnésico cuando la adherencia es un problema. Los antiadherentes usados habitualmente son almidón de maíz y talco. Se pueden añadir diluyentes, rellenos, o agentes de carga además del producto particulado de la presente invención para incrementar el peso bruto del material a comprimir para proporcionar al comprimido un tamaño práctico. Esto es necesario a menudo cuando la dosis del ingrediente activo es relativamente pequeña. Los rellenos adecuados para este propósito incluyen, pero sin limitación, lactosa, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico, celulosa pulverizada, dextratos, isomaltitol, carbonato cálcico, carbonato magnésico, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. También se pueden usar azúcares alcohólicos tales como sorbitol, manitol y xilitol como rellenos, especialmente en formulaciones de comprimidos masticables. Las diferencias más significativas entre sorbitol y manitol son la higroscopicidad y la solubilidad. El sorbitol es higroscópico por encima de un 65% de humedad relativa, y manitol no es higroscópico. La solubilidad acuosa de sorbitol es mayor que la de manitol.

Se pueden añadir uno o más aglutinantes además del producto particulado de la presente invención para modificar adicionalmente las cualidades cohesivas de el/los material(es) pulverizado(s). Los aglutinantes adicionales adecuados incluyen almidón, celulosa microcristalina, y carbohidratos tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, y lactosa. Se pueden incluir uno o más estabilizantes en la formulación de comprimido para reducir la velocidad a la que se descompone el ingrediente activo. Los estabilizantes adecuados incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico. Además, también se pueden incluir uno o más disgregantes en la formulación de comprimido para asegurar que el comprimido tenga una velocidad de disolución aceptable en un medio de uso (tal como el tracto gastrointestinal). El disgregante deshace los comprimidos y los gránulos hasta partículas de ingrediente activo y excipientes. También se pueden emplear super-disgregantes tales como croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, o crospovidona.

Se pueden usar uno o más deslizantes en la formulación de comprimido para mejorar el flujo. Debido a la forma y el tamaño de las partículas, los deslizantes mejoran el flujo a concentraciones bajas. Se pueden mezclar en la formulación de comprimido final en forma seca. Los deslizantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearatos de metales alcalinos, dióxido de silicio coloidal (que incluye materiales comercializados con las marcas comerciales CAB-O-SIL®, SYLOID®, y AEROSIL®), y talco.

Se pueden conferir características deseables al comprimido mediante colorantes (es decir, colorantes y pigmentos), edulcorantes naturales o artificiales, y aromatizantes. También puede haber presentes agentes humectantes, también denominados agentes surfactantes o tensioactivos. El comprimido también se puede revestir.

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520/D6A a escala piloto. El compactador de rodillos estaba equipado con rodillos estriados (acanalados). El husillo de alimentación o tornillo horizontal rotaba a 12 rpm, y el husillo de compactación o tornillo vertical rotaba a 200 rpm. Estas velocidades de los tornillos se mantuvieron constantes a lo largo de los experimentos. Las presiones de compactación se ajustaron a 20, 30 o 40 bares para compactar las formulaciones de granulado hasta una cinta. El hueco o distancia resultante entre los rodillos de compactación osciló entre 1,2 y 1,8 milímetros, dependiendo de la presión de compactación aplicada sobre el polvo/producto compacto y de la formulación de granulado a compactar. El molino usado fue de tipo rotor de barra, que rotaba a 500 rpm, y se usó en combinación con una criba de raspado que tenía aberturas de 1,0 milímetros. Se recogieron aproximadamente 2 kg de granulado a cada presión de compactación para cada formulación de granulado analizada. El granulado de cintas compactadas a 30 bares se comprimió después para formar comprimidos en un simulador de compactación ESH equipado con punzones redondos y planos de 13 milímetros. La fuerza de compresión se aplicó solamente con el punzón superior, mientras el punzón inferior se fijó durante la compresión. La velocidad del simulador de compactación se ajustó para obtener una velocidad de compresión media (vertical) para el punzón superior de 300 milímetros por segundo, que corresponde a un tiempo de permanencia de aproximadamente 6 milisegundos. El tiempo de permanencia se definió como el tiempo durante el cual se aplica más del 90% de la fuerza máxima.

Ejemplo 1

Se estudió la compactibilidad o comprimibilidad de fosfatos cálcicos sin lubricar en el simulador de compactación. Debido a la naturaleza abrasiva de estos materiales, las puntas del punzón y las paredes de la matriz se lubricaron con una torunda de algodón empapada en una suspensión de un 5% de estearato magnésico en acetona entre cada comprimido para evitar obtener fuerzas de extracción elevadas, y para evitar dañar las herramientas de compresión.

Se comprimió fosfato cálcico dibásico dihidrato Emcompress® Premium para la compresión directa (tamaño de partícula mediano de alrededor de 130-150 µm), y fosfato cálcico dibásico anhidro grueso Di-Cafos® C92-12 (tamaño de partícula mediano 80 µm), a una velocidad elevada de formación de comprimidos, que correspondió a un tiempo de permanencia de aproximadamente 6 milisegundos. Debido a la baja compactibilidad del fosfato cálcico dibásico anhidro fino Di-Cafos® C92-05 (tamaño de partícula mediano 7 µm), la velocidad de compresión se redujo para este material para obtener un tiempo de permanencia de aproximadamente 600 milisegundos.

La comprimibilidad de estos tres fosfatos cálcicos en la compresión directa se muestra en la Figura 1, que representa la tensión de rotura de comprimidos frente a la presión de formación de los comprimidos. El grado de compresión directa del fosfato cálcico dibásico es dos veces más compactible que los grados anhidros. De hecho, a una presión de formación de comprimidos de 250 MPa, Emcompress® Premium produce comprimidos que tienen una tensión de rotura de alrededor de 2 MPa, mientras ambos fosfatos cálcicos dibásicos anhidros generaron comprimidos que tenían tensiones de rotura de aproximadamente 1 MPa.

Ejemplo 2

Se estudió la compactibilidad o comprimibilidad de varios excipientes en una formulación de Vitamina C compuesta de un 69,5% de excipiente(s), 30,0% de Vitamina C, y 0,5% de estearato magnésico (lubricante). La velocidad de formación de comprimidos se ajustó en el simulador de compactación para obtener un tiempo de permanencia de aproximadamente 6 milisegundos. Los excipientes fueron Avicel® PH-101 o mezclas físicas de Avicel® PH-101 con SuperTab 21AN (lactosa anhidra para la compresión directa) o Anhydrous Emcompress® (fosfato cálcico dibásico anhidro para la compresión directa) o Di-Cafos® C92-04 (fosfato cálcico dibásico anhidro fino).

Tal como se indica en la Figura 2, Avicel® PH-101, que es más plástico que las mezclas físicas con lactosa o fosfatos cálcicos dibásicos, proporciona la compactibilidad más alta. Por lo tanto, se confirma que la celulosa microcristalina es uno de los mejores aglutinantes en la compresión directa, ya que proporciona las tensiones de rotura más altas. La mezcla física que incluye fosfato cálcico dibásico anhidro fino proporciona una compactibilidad similar en comparación con la mezcla física que incluye Anhydrous Emcompress®.

La Figura 3 representa la tensión de rotura de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de 120 MPa, basada en la regresión lineal de la Figura 2. Las dos formulaciones que incluyen las mezclas físicas de Avicel® PH101 y un 25% de fosfatos cálcicos dibásicos tienen una compactibilidad similar. Este resultado es inesperado al considerar la escasa compactibilidad de los fosfatos cálcicos dibásicos puros anhidros finos, tal como se ilustra en la Figura 1.

Ejemplo 3

Se estudiaron las recompactibilidades de Avicel® PH-101 y las mezclas físicas de Avicel® PH-101 y SuperTab® 21AN o fosfatos cálcicos dibásicos mediante la formación de comprimidos con gránulos producidos a partir de cintas formadas mediante compactación con rodillos (30 bares) de formulaciones de granulado compuestas de un 69,5% de Avicel® PH-101 o las mezclas, 30,0% de Vitamina C, y 0,5% de estearato magnésico.

La Figura 4 representa la tensión de rotura de comprimidos frente a la presión de formación de comprimidos, y la Figura 5 representa la tensión de rotura de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de 120 MPa basándose en la regresión lineal de la Figura 4. La formulación que contenía la mezcla física de Avicel® PH-101 y

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Claims

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