ES2643698T3 - Polímeros cemento para la fijación de prótesis, la reparación ósea y la vertebroplastia, obtenidos a partir de formulaciones monofásicas líquidas - Google Patents

Polímeros cemento para la fijación de prótesis, la reparación ósea y la vertebroplastia, obtenidos a partir de formulaciones monofásicas líquidas Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
PoKmeros cemento para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia, obtenidos a partir de formulaciones monofasicas Uquidas
La invencion se refiere a un proceso de preparacion de Polfmeros cemento para la cirugfa reparadora o de reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea o la vertebroplastia, a partir de formulaciones monofasicas lfquidas, asf como a los cementos preparados a partir de estas formulaciones monofasicas. Se refiere igualmente a un dispositivo para la inyeccion de estas formulaciones en el lugar de tratamiento, asf como a un proceso de utilizacion por activacion/inyeccion de dichas preparaciones monofasicas lfquidas.
Los Polfmeros cemento se utilizan ampliamente en cirugfa reparadora para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia. Los primeros cementos para reparacion y relleno oseo aparecieron en los anos 1960 siguiendo el trabajo de J. Chamley (J. Bone Joint Surg, 1960, 42B:28), sobre la utilizacion de pastas termocurables a base de monomeros acnlicos, mas particularmente de metacrilato de metilo (MMA), para fijar una protesis sobre un femur.
Esta tecnica se ha reconocido rapidamente como el procedimiento convencional de fijacion de protesis. Posteriormente, se han proporcionado mejoras al plan de formulacion de estos cementos, en particular por la adicion de cargas radioopacificantes que permiten la visualizacion del cemento durante y despues de la intervencion, o incluso por la adicion de antibioticos que el cemento libera progresivamente, reduciendo asf los riesgos de infeccion.
En la actualidad existen aproximadamente treinta marcas comerciales de formulaciones de cementos para fijacion de protesis y reparacion osea aprobadas por la Agencia Francesa de Seguridad Sanitaria de productos de la salud y la Administracion de Alimentos y Medicamentos (Lewis G., J Biomed Mater Res B: Appl. Biomater. 2008, 84B:301).
Se pueden distinguir dos tipos principales de formulaciones para cementos acnlicos: las formulaciones para cementos de alta viscosidad para las cuales el cirujano mezcla y modela la pasta con la mano, y las formulaciones para cementos de baja o media viscosidad destinadas a ser inyectadas mediante una jeringa o un trocar, y que se utilizan en particular en relleno oseo y vertebroplastia. Lewis G., J. Biomed. Mater Res B, 2006, Appl Biomater, 76B: 456-468. Todas las formulaciones para Polfmeros cemento son a base de preparaciones bi- o polifasicas, que el profesional debe mezclar manualmente justo antes de su utilizacion. El termino "fase" se aplica aqu para cualquier formulacion lfquida o solida contenida y conservada independientemente en un deposito, tal como una disolucion lfquida, una mezcla lfquida o solida, homogenea o de aspecto homogeneo a nivel macroscopico (suspension estable, mezcla de polvos,..).
Asf, por "formulacion bi- o polifasica" o "preparacion bi- o polifasica", se entiende que los diferentes componentes que participan en la preparacion de los Polfmeros cemento; en concreto, monomeros, polfmeros, agente radioopacificante, iniciador, activador, asf como cualquier otro aditivo, estan repartidos en varias fases conservadas en depositos separados (al menos dos), mezclandose las fases contenidas en los diferentes depositos para iniciar el fraguado del cemento, justo antes o durante la operacion de inyeccion. Estas formulaciones bi- o polifasicas tienen como objetivo evitar que los monomeros entren en contacto con el iniciador o, peor aun, que los monomeros entren en contacto simultaneamente con el iniciador y el agente de activacion, evitando asf el comienzo de la reaccion de polimerizacion y un fraguado en masa rapido y excluyente de las formulaciones.
Una revision del campo indica que, aun en la actualidad, casi la totalidad de los cementos comerciales se presenta en forma de una fase solida en polvo y de una fase lfquida con la que debe mezclarse (Osteopal-V®, Osteo-Firm®, Vertebroplastie®, Simplex®, Cranioplastic®, Palacos®, CMV®, Kyphx HV-R® para los principales).
La fase solida contiene principalmente bolas de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) o de copolfmeros de PMMA (co- PMMA), un iniciador (compuesto de inicio) de polimerizacion por radicales, en general de peroxido de benzoflo (BPO), y una carga radioopacificante, tal como sulfato de bario (BaSO4) o dioxido de zirconio (ZrO2). La fase lfquida esta compuesta de monomeros, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo (MMA), opcionalmente mezclado con co-monomeros, y un activador por radicales, en general de N,N-dimetil-p-toluidina (DMPT), cuando se utiliza BPO en la fase solida (Mc Graw JK et al. 2003, J Vase Interv Radiol;14:S311-5).
En estas formulaciones bi-fasicas, los monomeros, por lo tanto, no estan en contacto con el iniciador (o compuesto de inicio), ni con la asociacion iniciador/activador durante la fase de almacenamiento, realizandose la mezcla en el momento de la aplicacion.
Estas formulaciones bifasicas, constituidas por una fase lfquida y una fase solida que se mezclan para generar el cemento justo antes de su inyeccion, se denominan en el presente documento "formulacion convencional".
La aplicacion de estos cementos, concebidos primeramente para la fijacion de protesis, a la vertebroplastia, se realizo por primera vez en 1985 (Galibert P et al., 1987, Neurocirugfa, 33:166. El principio pretende introducir en una vertebra danada la preparacion de cemento que, endureciendose in situ, constituira un refuerzo mecanico que llena la cavidad. Las indicaciones para esta intervencion son, en particular, los hemangiomas vertebrales, la metastasis espinal que conduce a fracturas vertebrales y los colapsos osteoporoticos, que afectan particularmente a mujeres y
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hombres de edad avanzada.
Con el envejecimiento de la poblacion, la vertebroplastia esta en pleno apogeo. El numero de intervenciones se estima en 2 millones por ano para un mercado de 3 millardos de dolares. Solo en Estados Unidos y en Europa, se detectan 700.000 y 450.000 casos clmicos de fractura vertebral por ano, respectivamente.
La tecnica de cirugfa propiamente dicha consiste en inyectar por via percutanea y bajo control radiologico, un poKmero cemento de baja o media viscosidad en una vertebra patologica para obtener una consolidacion de esta vertebra. Para esta intervencion, el profesional opera generalmente con anestesia local perforando el cuerpo vertebral con ayuda de un trocar y sigue la intervencion por escopia. Una vez colocado idealmente el trocar, se prepara un cemento acnlico radioopaco, del mismo tipo que aquellos utilizados para las operaciones de cadera o de rodilla, mezclando los diferentes componentes, y despues se inyecta de manera que llene el cuerpo vertebral. El cemento, endureciendose por polimerizacion, refuerza asf la vertebra.
En el caso de la mayor parte de los cementos comerciales, para poder realizar la vertebroplastia, el profesional debe proceder, en una primera fase manual, a la mezcla de las diferentes formulaciones que contienen los componentes del cemento con agitacion vigorosa, hasta el comienzo del fraguado del cemento, caracterizado por un aumento rapido de su viscosidad y de su temperatura. Esta fase preliminar, por una parte, expone a los profesionales a los vapores toxicos de monomero y de agente activador (DMPT) y, por otra parte, constituye, debido a su caracter manual, una causa probada de falta de homogeneidad en las propiedades de los cementos obtenidos, en particular debido a la inclusion de burbujas de aire formadas por agitacion. Estas burbujas provocaran, despues de la polimerizacion, la aparicion de poros, de tamano heterogeneo, y conduciran a zonas de fragilidad en el material.
La duracion de esta fase inicial de polimerizacion depende de la composicion de las formulaciones, de la temperatura ambiente, aunque igualmente del modo de agitacion y de mezcla de las diferentes fases que vanan con cada manipulador. Esta etapa preliminar, realizada en presencia del oxfgeno del aire es igualmente susceptible de provocar una desactivacion parcial mas o menos importante de los radicales que inician la reaccion de polimerizacion. Los acontecimientos relacionados con esta fase de mezcla manual al aire se han reducido gracias al metodo que consiste en centrifugar/mezclar mecanicamente, a un vacfo moderado la mezcla polvo-lfquido, pero esta via requiere un equipo especial en la sala de operaciones (Wixson, R.L. et al. J. of Arthroplasty, 1987, Vol 2, Issue 2, 141-149).
El fin de esta fase inicial se define empmcamente como el momento en el que el cemento no se pega a los guantes del profesional. El tiempo "de trabajo" durante el cual el cemento es utilizable entonces, es decir, introducido en la jeringa y despues inyectado a traves del trocar, esta limitado a algunos minutos (tfpicamente de 8 a 15 minutos). Un cemento cuyo fraguado esta demasiado avanzado supone un riesgo de bloquear el trocar, mientras que un cemento demasiado fluido (que contiene una fraccion importante de monomero toxico, aun no polimerizado) presenta el riesgo de fluir fuera de la vertebra, causando complicaciones post-operatorias importantes (compresion venosa, fuga epidural, hipotension arterial,..). Estos riesgos pueden reducirse haciendo pasar de antemano por la vertebra un globo que se inflara in situ para enderezar la vertebra y crear una cavidad mas estanca en la que se introduce el cemento. Se habla entonces de cifoplastia, pero esto hace que la intervencion sea mas compleja, mas pesada y mas costosa.
Se han propuesto otros enfoques con el fin de mejorar los procedimientos y reducir los riesgos operatorios.
La solicitud de patente WO2010/005442 se refiere a preparaciones de cementos "multi-disoluciones" o incluso multi- fasicas lfquido/lfquido constituidas por dos formulaciones (fases) lfquidas. Las formulaciones lfquidas descritas estan constituidas por disoluciones (o mas precisamente por suspensiones, en numerosos casos), a base de monomero (MMA) que contiene cadenas de polfmero (PMMA) en diversas formas (lineales, partfculas reticuladas, peines), un agente radioopacificante; conteniendo una de las formulaciones ademas el iniciador (BPO) y la otra el activador (DMPT). Estas dos formulaciones estan dispuestas cada una en una camara de un inyector de dos camaras, equipado en la salida con un mezclador en el que las dos formulaciones lfquidas se ponen en contacto y se mezclan en el momento de la operacion de inyeccion. El comienzo de la polimerizacion del MMA que sigue resulta de la accion combinada del BPO y de la DMPT sobre el(los) monomero(s).
Un inconveniente principal de este metodo consiste en la estabilidad reducida de la disolucion de MMA que contiene el BPO, cuya descomposicion en radicales iniciadores interviene de manera lenta pero continua, incluso a temperaturas de 10°C, inclusive a temperaturas inferiores, como se informa en Sivaram, S. et al., Polymer Bulletin, 1980, 3, 1-2, 27-35. Esto limita la conservacion y la utilizacion en el tiempo de estas formulaciones lfquidas cuya viscosidad aumenta incluso mientras se las conserva en frigonfico (4°C). Por otro lado, es bien sabido que la inyeccion con ayuda de una jeringa bi-compartimento de dos fases que poseen viscosidades diferentes es diffcilmente manejable, y presenta riesgos de falta de homogeneidad en el reparto de los componentes de las dos fases durante la mezcla, falta de homogeneidad que repercute sobre las propiedades finales de los cementos.
Con el mismo objetivo, en concreto, automatizar el proceso y reducir las operaciones manuales, la solicitud US 2007/0027230 describe dispositivos que permiten la preparacion, el mezclado y la inyeccion en la vertebra del paciente de cementos de alta viscosidad (tfpicamente superior a 500 Pa.s y que podna alcanzar 2000 Pa.s) despues
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un periodo desde unos pocos minutos hasta una decena de minutos). Los dispositivos de inyeccion descritos tienen la capacidad de aplicar presiones muy elevadas que permiten preparar e introducir los cementos de alta viscosidad a la vertebra que se va a tratar. Se reivindican composiciones bifasicas o monofasicas para cementos de alta viscosidad que tienen velocidades de curado y caractensticas de dureza diversas.
Respecto a los cementos constituidos a partir de dos fases distintas, la una lfquida que contiene monomero, activador y diversos aditivos, la otra solida que contiene polfmero, iniciador y otros aditivos, corresponden a formulaciones "convencionales" porque conducen a cementos de alta viscosidad.
Las formulaciones monofasicas descritas en la solicitud US 2007/0027230 estan constituidas por una fase unica que contiene uno o mas polfmeros sin ningun componente monomero. Los cementos de "alta viscosidad" correspondientes no utilizan ninguna etapa de polimerizacion y su "curado" se apoya unicamente en el cambio de las propiedades termomecanicas de los polfmeros con la temperatura. Estas formulaciones "todo polfmero" estan constituidas por un polfmero o por una mezcla de polfmeros que tienen temperaturas de reblandecimiento (Tg) ligeramente superiores a la temperatura corporal. Se inyectan a una temperatura superior a la temperatura de reblandecimiento con ayuda de un dispositivo que permite aplicar fuertes presiones. Estos cementos de muy alta viscosidad se denominan "no curables".
Esta estrategia, basada en la concepcion de dispositivos de inyeccion a "alta presion" integrando o no las etapas de preparacion/mezcla de cementos de "alta viscosidad", permite la ausencia o la utilizacion de una cantidad reducida de monomero toxico, lo que limita los riesgos inherentes a su introduccion en el cuerpo del paciente. Este enfoque permite igualmente una limitacion o una supresion del pico de temperatura que caracteriza la fase de polimerizacion (Tpico > 80°C en determinados procesos), evitando los riesgos de necrosis de tejidos en los alrededores. Sin embargo, esta via necesita la aplicacion de presiones muy elevadas (200 atmosferas, o incluso superiores), lo que constituye un riesgo importante de dano y/o de rotura de las vertebras o de los huesos que se quiere consolidar, que estan en un estado fragilizado.
Otro problema, encontrado en particular en la reparacion osea y en la vertebroplastia, se refiere a la dureza demasiado elevada y la baja compresibilidad y flexibilidad de los cementos comerciales actuales, lo que puede conducir a nuevas fracturas oseas por transmision de tensiones mecanicas. Esto es relativamente frecuente al nivel de la vertebra reparada, pero igualmente al nivel de las vertebras contiguas, sobre las cuales se transfieren directamente las tensiones sin amortiguacion. Asf, Grados et al. (Rheumatology 2000; 39: 1410-4) han informado de que, en un seguimiento medio de cuatro anos, el riesgo relativo de fractura vertebral en los alrededores de una vertebra comprimida pasaba de 1,44 a 2,27 despues de una vertebroplastia.
En un mismo orden de ideas, Cyteval et al. (AJR 1999; 173: 1685-90) han destacado nuevas fracturas vertebrales en un 25% de los casos al cabo de seis meses despues de las fracturas tratadas. Para intentar solucionar este problema, se han desarrollado cementos que presentan caractensticas de dureza y de compresibilidad apropiadas para las propiedades de la vertebra o de cualquier otro elemento que se vaya a tratar.
Asf, la solicitud US2007/0027230 anteriormente citada, aunque igualmente las solicitudes WO2010/115138, WO2011/004355 y US2010/0228358 proponen formulaciones particulares de cementos que integran, respectivamente, bien polfmeros particulares, tales como PMMA modificados que aportan porosidad, o bien parttculas de polfmeros reticuladas hidrofilas, o incluso partfculas de vidrio o de ceramicos, con el fin de modular las propiedades de dureza y de compresibilidad de los cementos. Con alguna excepcion, la preparacion de estos cementos se realiza por mezclado manual de una fase lfquida y de una fase solida.
Por lo tanto, no existen, actualmente, metodos totalmente satisfactorios de preparacion y de implementacion de formulaciones que conduzcan a cementos acnlicos que presentan propiedades optimas para la vertebroplastia. No existe, en particular, ningun proceso basado en la simple implementacion de preparaciones monofasicas para Polfmeros cemento que excluya toda operacion compleja de mezclado entre fases.
Las innovaciones tales como las aportadas por la invencion, permiten simplificar y dominar las etapas de preparacion y de inyeccion de los Polfmeros cemento.
Asf, la invencion implica la utilizacion de una formulacion monofasica a base de monomero(s) que contiene el o los polfmeros o (co)polfmero(s) disuelto(s) y/o en suspension, un agente activador de polimerizacion y, opcionalmente, al menos un agente radioopacificante y otros diversos aditivos.
Por "formulacion monofasica", se entiende que esta formulacion, que contiene varios componentes (en disolucion o en suspension), esta contenida en un deposito unico.
Por "lfquido", se entiende que esta formulacion puede estar en forma de una disolucion o de una suspension que tenga una viscosidad tal que pueda inyectarse por medio de un dispositivo de inyeccion, por ejemplo, de tipo jeringa, utilizado de manera habitual en el campo de la vertebroplastia, sin necesitar la aplicacion de una presion importante susceptible de danar la vertebra o el hueso.
La formulacion monofasica lfquida segun la invencion se conserva en el deposito de un dispositivo de inyeccion
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estanco y la polimerizacion se activa durante la operacion de inyeccion por el paso sobre una capa delgada o una pelfcula del iniciador depositada sobre un elemento del dispositivo. Ademas de su facilidad de aplicacion, dicha formulacion, una vez que ha pasado sobre la pelfcula de iniciador, no requiere ningun tiempo de espera particular antes de la inyeccion en la vertebra o el hueso, solubilizandose la pelfcula de polfmero que contiene el iniciador inmediatamente tras el paso de la formulacion monofasica. Esto representa una gran ventaja en comparacion con los procesos bi- o multifasicos en los cuales el polfmero en forma de partfculas solidas debe mezclarse con la fase de monomero y despues solubilizarse, lo que implica un tiempo de espera mas o menos largo, a discrecion del profesional, antes de su inyeccion.
Ademas, la estabilidad en el tiempo de la formulacion monofasica lfquida segun la invencion, conservada en ausencia del iniciador, es igualmente una ventaja importante con respecto a las formulaciones lfquido/lfquido en las que una de las fases que contiene el monomero esta en contacto con el iniciador, lo que induce un riesgo importante de polimerizacion.
Comparada con las formulaciones monofasicas no curables, basadas en la inyeccion, a alta temperatura y a presiones elevadas, de composiciones en estado fundido (documento US 2007/0027230), las formulaciones segun la invencion presentan la ventaja de una implementacion a temperatura ambiente y a presiones que no presentan riesgo de dano de las vertebras.
Finalmente, la invencion se refiere a la utilizacion de sistemas de (co)polfmeros particulares que conducen a cementos que poseen una fase flexible elastomerica dispersada en una matriz de polfmero mas ngida, presentando los cementos asf obtenidos propiedades de resistencia mecanica y de compresibilidad apropiadas a la zona que se va a consolidar y que permiten limitar los riesgos de propagacion de tensiones elevadas y de roturas oseas.
Los beneficios aportados por este nuevo proceso para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia son muy esperados por los profesionales, y mejoraran los tratamientos de los pacientes.
La presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de Polfmeros cemento para la cirugfa reparadora o de reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia, a partir de formulaciones monofasicas lfquidas particulares.
Estos cementos pueden utilizarse en los campos de la cirugfa reparadora o de reconstruccion, o en cirugfa estetica, en cirugfa humana o veterinaria.
La invencion se refiere igualmente a cementos particulares obtenidos por este proceso, asf como a un proceso de activacion/inyeccion espedfico de estas formulaciones y a un dispositivo de aplicacion especializado.
Las formulaciones monofasicas lfquidas comprenden disoluciones o suspensiones de polfmeros o de copolfmeros, de activador(es) de polimerizacion, de agente(s) radioopacificante(s), segun el caso y, opcionalmente, de aditivos (antibiotico, inhibidor...) en los monomeros, preferiblemente monomeros acnlicos.
El dispositivo de inyeccion, que es igualmente un objeto de la invencion, comprende un inyector mono- compartimento (que contiene la formulacion monofasica) equipado en la salida con un elemento de soporte, tal como, por ejemplo, un mezclador estatico, sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene el iniciador de polimerizacion, o incluso una aguja o una canula en el interior de la cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene el iniciador de polimerizacion. Durante la operacion de inyeccion, la formulacion monofasica lfquida se pone en contacto con el iniciador al pasar sobre la pelfcula que contiene el iniciador, conduciendo asf a su solubilizacion y poniendola en contacto con el activadory el(los) monomero(s), lo que induce el comienzo de la polimerizacion. Un trocar fijado al extremo del mezclador estatico permite introducir la formulacion directamente en la cavidad osea o debe fijarse a la protesis o en el hueso o la vertebra que se va a consolidar, evitando cualquier mezclado manual, cualquier operacion de citorreduccion y cualquier contacto de la formulacion con el entorno exterior y los riesgos asociados.
La invencion se refiere, por lo tanto, a un proceso de preparacion y de implementacion de cementos biomedicos inyectables basado en la utilizacion de formulaciones monofasicas, asf como a los cementos particulares que se derivan de ellas, y al dispositivo que permite su inyeccion.
Dicho proceso comprende la puesta en contacto de una formulacion monofasica lfquida, comprendiendo dicha formulacion una fase lfquida que contiene, al menos, un polfmero o copolfmero en disolucion o en suspension en al menos un monomero, y al menos un activador de polimerizacion por radicales, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte.
Preferiblemente, dicha formulacion monofasica lfquida contiene igualmente al menos un agente radioopacificante.
Ventajosamente, la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte, permite la solubilizacion de dicha capa delgada o pelfcula que contiene el iniciador, la puesta en contacto del iniciador y del activador de polimerizacion y el inicio de la polimerizacion del monomero o monomeros.
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En particular, dicha puesta en contacto se efectua por el paso de dicha formulacion monofasica Kquida sobre un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene un iniciadorde polimerizacion por radicales.
As^ la capa delgada o la pelfcula que contiene el iniciador de polimerizacion por radicales se solubiliza tras el paso de la formulacion monofasica, y permite la disolucion rapida del iniciador de polimerizacion por radicales asf como su distribucion en el seno de la formulacion monofasica lfquida.
De manera ventajosa, la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte tiene lugar en el momento de la intervencion quirurgica.
Ventajosamente, dicha puesta en contacto de la formulacion monofasica lfquida con la capa delgada o la pelfcula que contiene el iniciador se realiza en un dispositivo de inyeccion en el que dicha formulacion monofasica lfquida esta contenida en el deposito unico del dispositivo de inyeccion (inyector mono-compartimento) equipado en la salida con un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula del iniciador de polimerizacion. Durante la operacion de inyeccion, la formulacion monofasica lfquida se pone en contacto con el iniciador al pasar sobre la pelfcula que contiene el iniciador.
Segun una alternativa, el proceso segun la invencion comprende una etapa de pre-polimerizacion de la formulacion monofasica en un elemento de un dispositivo de inyeccion que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada (o pelfcula) que contiene un iniciador de polimerizacion, realizada por activacion del iniciador de polimerizacion por el activador contenido en la formulacion monofasica. Segun la invencion, las formulaciones monofasicas pueden comprender disoluciones o suspensiones lfquidas de monomeros acnlicos, que contienen polfmeros o copolfmeros, uno o varios agente(s) radioopacificante(s), uno o varios activador(es) de polimerizacion por radicales y, opcionalmente, uno o varios aditivo(s) (antibiotico, inhibidor de radicales libres,..), constituyendo el conjunto la monofase.
Ventajosamente, la formulacion monofasica lfquida segun la invencion contiene al menos un monomero acnlico, preferiblemente (met)acnlico, uno o varios polfmeros o copolfmeros, al menos un activador de polimerizacion por radicales, al menos un agente radioopacificante y al menos un aditivo.
Preferiblemente, dichas formulaciones estan constituidas por las disoluciones o suspensiones definidas anteriormente.
Ventajosamente, estas formulaciones lfquidas monofasicas presentan una buena estabilidad en el tiempo, y no sufren ninguna alteracion notable hasta que el proceso de polimerizacion de los monomeros que contienen sea activado deliberadamente por el profesional en el momento de la operacion quirurgica que necesita la inyeccion del cemento. Esto implica, en particular, que no haya polimerizacion espontanea de los monomeros en el seno de la formulacion. Esto se realiza evitando cualquier contacto entre el(los) monomero(s) presente(s) y cualquier compuesto generador de radicales iniciador, o bloqueando los radicales que podnan formarse, por ejemplo, por adicion de una cantidad apropiada de un agente inhibidor.
El monomero en forma lfquida en el que los polfmeros o copolfmeros se ponen en disolucion -o en suspension- para formar la formulacion monofasica puede ser un derivado acnlico, tal como metacrilato de metilo (MMA) puro o una mezcla de monomeros como MMA con comonomeros de tipo acrilatos o metacrilatos, por ejemplo, (met)acrilato de butilo (MABu) o cualquier otro monomero acnlico o metacniico, por ejemplo, (met)acrilato de etilo o (met)acrilato de 2-etil hexilo o incluso un monomero no acnlico que presente una o varias insaturaciones susceptibles de polimerizarse por via radicalaria.
El ajuste de la razon cantidad de monomero / cantidad de polfmeros permite optimizar la viscosidad de la formulacion asegurando una inyeccion a presiones sin riesgo de dano para las vertebras o el hueso.
Preferiblemente, esta razon masica esta comprendida entre 20 y 75%.
La incorporacion de co-monomeros en las cadenas de PMMA en formacion permite modular las propiedades ffsicas de los polfmeros (temperatura de transicion vftrea (Tg)) y optimizar asf las propiedades mecanicas de los cementos (compresion, traccion, cizalladura,...) con el fin de adaptarlas mejor a la intervencion medica y evitar los posibles problemas mecanicos post-operatorios. La introduccion de restos acnlicos como los acrilatos de alquilo (por ejemplo, en C2 a C10 como acrilato de butilo o acrilato de etil-2 hexilo) permite bajar asf la Tg del polfmero mientras que la presencia de unidades metacrilato mas ngidas (isobornilo, tulipalino, por ejemplo) conduce a un aumento de la Tg de la cadena de polfmero.
De manera ventajosa, la presencia de secuencias de baja Tg en los polfmeros tiene como consecuencia modificar las propiedades mecanicas de los cementos cerca de la temperatura corporal y, en particular, aportar un caracter amortiguante del cemento frente a una tension aplicada (compresion, traccion, cizalladura).
En un aspecto preferido, con el fin de reforzar la cohesion en el seno del cemento procedente de estas
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formulaciones monofasicas, puede realizarse igualmente la introduccion de una cierta tasa, preferiblemente entre 0,1 y 10 por ciento molar, de monomeros difuncionales. Se utilizara, por ejemplo, dimetacrilato de etilenglicol o cualquier otro monomero difuncional polimerizable po^a radicalaria.
Los polfmeros que se ponen en disolucion -o en suspension- en los monomeros lfquidos pueden ser polfmeros o copoKmeros de tipo estadfstico o de tipo de bloques, en particular PMMA o copolfmeros estadfsticos o copoKmeros de bloques a base de MMA y de co-monomeros tales como acrilatos, metacrilatos o tales como monomeros no acnlicos (estireno, por ejemplo). Las cadenas de polfmeros o de copolfmeros pueden presentar una estructura lineal o ramificada o formar incluso partfculas constituidas por un conjunto de cadenas reticuladas entre ellas o no reticuladas.
Segun un aspecto de la invencion, los polfmeros puestos en disolucion o en suspension en el monomero se seleccionan entre aquellos que tienen una Tg baja, y que tienen una naturaleza diferente de los monomeros. Por ejemplo, los polfmeros de acrilatos de alquilo pueden ponerse en disolucion en MMA de manera que se obtenga, despues de la polimerizacion, un cemento compuesto constituido por dos tipos de microdominios, teniendo uno de ellos una Tg elevada, teniendo el otro una Tg baja, lo que confiere al material propiedades amortiguantes.
Segun una alternativa, los polfmeros puestos en disolucion o en suspension en el monomero pueden pre-tratarse termicamente a 120°C durante varias horas, en particular de 2 a 96 horas, antes de introducirlos en la formulacion. Este pre-tratamiento termico permite descomponer el iniciador residual contenido en los polfmeros utilizados y evitar una polimerizacion potencial durante la fase de almacenamiento en presencia de la mezcla de monomeros.
La ventaja principal de la utilizacion de los copolfmeros estadfsticos consiste en poder modular las propiedades ffsicas y mecanicas de los cementos obtenidos, como ya se ha explicado anteriormente. Una ventaja de la utilizacion de estructuras ramificadas o de partfculas es la de obtener formulaciones de mas baja viscosidad que en presencia de un (co)polfmero lineal de la misma masa molar.
En otra composicion de formulacion monofasica particular, el empleo de copolfmeros de tipo de bloques constituidos por bloques no compatibles ngidos/flexibles es otra posibilidad ventajosa de la presente invencion. El empleo de copolfmeros de bloques en los que al menos un bloque no es compatible con la matriz de polfmero formada por polimerizacion de los monomeros de la fase lfquida permite igualmente generar en la matriz micro-dominios constituidos por ensamblaje de los bloques no miscibles, asegurando los bloques miscibles, por sf mismos, la cohesion con la matriz. Esta estrategia permite introducir, en particular, micro-dominios constituidos por bloques que tienen una temperatura de transicion vftrea baja, por ejemplo, inferior a 35°C, en particular inferior a la temperatura corporal, y por lo tanto, relativamente flexibles, que reforzaran la resistencia al choque y la tenacidad de los cementos implantados. El ejemplo mas conocido de tales materiales "de choque" basado en esta estrategia es el poliestireno "de choque", constituido por micro-dominios de polibutadieno dispersados en la matriz de poliestireno. Esta morfologfa permite absorber los choques y las tensiones, y limitar la propagacion de fracturas en el material.
A modo de ejemplo, en el caso de las formulaciones monofasicas, los bloques flexibles que tienen una baja Tg pueden estar constituidos por diversos restos acrilato de alquilo cuyas temperaturas de transicion vftrea vanan entre +35°C y -70°C, mientras que el bloque compuesto de restos metacrilato miscible asegura la cohesion con la matriz, aportando los caracteres de rigidez y de resistencia a compresion.
En otra formulacion monofasica segun la invencion, puede obtenerse un resultado relativamente similar a partir de mezclas de PMMA con polfmeros o copolfmeros no miscibles que tengan una baja Tg, inferior a 35 °C, en particular inferior a la temperatura corporal, en los monomeros lfquidos. A modo de ejemplos, pueden citarse como polfmeros que tienen una baja Tg: poliacrilatos, polibutadieno, polibutadienos hidrogenados, poliisobuteno, polipropileno amorfo etc.
Por otro lado, para mantener las caractensticas de las preparaciones precedentes, la utilizacion de dispersiones constituidas por partfculas de polfmeros o por partfculas de copolfmeros, no solubles en los monomeros lfquidos, permite obtener formulaciones de mas baja viscosidad. Puede ser preferible, en el caso de estas preparaciones, realizar antes de su utilizacion una homogeneizacion de la formulacion por agitacion.
En un objetivo de reforzamiento de la cohesion en el seno del cemento procedente de estas formulaciones monofasicas, puede realizarse ventajosamente la introduccion sobre las cadenas de polfmeros de grupos funcionales reactivos. Permitiendo el acoplamiento qmmico entre cadenas, incluso su reticulacion, estos grupos funcionales refuerzan la cohesion entre las diferentes fases del material durante el fraguado del cemento. La funcionalidad media de estas formulaciones se selecciona, preferiblemente, en un dominio que permita el avance de la polimerizacion hasta tasas elevadas que permiten su inyeccion antes de acercarse al punto de gelificacion, caracterizado por un aumento importante de la viscosidad. Para ello, la funcionalidad media de estas formulaciones esta comprendida entre 2 y 3 y preferiblemente entre 2 y 2,3, lo que corresponde en este ultimo caso a un punto de gelificacion mas alla del 85% de conversion.
A estas disoluciones o dispersiones de monomero/polfmero se les pueden anadir uno o varios agente(s) radioopacificante(s) y uno o varios activador(es) de polimerizacion por radicales. El agente radioopacificante puede introducirse en la formulacion en proporciones masicas comprendidas entre 30 y 60% masico y preferiblemente
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entre 40 y 50% masico. El agente radioopacificante puede seleccionarse, por ejemplo, entre sulfato de bario u oxido de zirconio, introducido en forma de pardculas. Preferiblemente, el diametro medio de dichas pardculas es inferior a 1 mm y preferiblemente inferior a 1 |im.
El activador de polimerizacion puede seleccionarse entre los activadores de polimerizacion por radicales. En el caso donde el iniciador es el peroxido de benzoMo (BPO), se utiliza, preferiblemente, N,N-dimetil-p-toluidina (DMPT), que facilita la descomposicion del iniciador desde temperatura ambiente, alrededor de 20°C. Pueden utilizarse igualmente otras parejas iniciador/activador habituales en el campo, tales como, por ejemplo, BPO/Leuco-Violeta Cristal, peroxido de dicumilo/DMPT, en funcion de las caractensticas buscadas para la cinetica de polimerizacion.
Puede realizarse igualmente la adicion de aditivos espedficos a estas formulaciones monofasicas con el fin de aportar una caractenstica o mejora particular a la formulacion o al cemento final. Se citara, a modo de ejemplo no limitativo, la adicion de antibiotico que permite limitar el riesgo de infeccion post-operatoria.
En ciertas formulaciones, la adicion de un agente inhibidor de radicales, susceptible de bloquear en particular la accion de los radicales formados in situ por via termica o foto-qmmica puede efectuarse para aumentar la longevidad de las formulaciones monofasicas. En este caso, se utilizan, preferiblemente, derivados fenolicos, como la hidroquinona (HQ) y sus derivados en particular. Estos se anaden en cantidades de 0 a 1000 ppm, preferiblemente entre 100 y 300 ppm, en comparacion con el conjunto de los monomeros.
Segun la invencion, el polfmero cemento se prepara por un proceso que comprende la puesta en contacto de una formulacion monofasica, tal como la descrita anteriormente, con un iniciador radicalario en forma de capa delgada (o pelfcula) depositada sobre un soporte. La puesta en contacto de la formulacion monofasica lfquida con la capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador solubiliza dicho iniciador y le pone en contacto con el(los) activador(es) y el(los) monomero(s) presentes en dicha formulacion lfquida, lo que induce el comienzo de la polimerizacion.
Ventajosamente, dicha puesta en contacto interfacial (paso de la formulacion sobre el soporte revestido) solubiliza la pelfcula que contiene el iniciador, lo que permite, por una parte, un reparto homogeneo del iniciador en la formulacion y, por otra parte, evita al profesional cualquier espera en el momento de la intervencion. Esto supone una gran ventaja en comparacion con las formulaciones bifasicas solido/lfquido para las que se impone una fase de espera correspondiente a la solubilizacion del polfmero en el monomero.
La capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador puede realizarse por deposito sobre el soporte de disoluciones que contienen el iniciador, tal como, por ejemplo, BPO, en un disolvente organico, que despues se elimina por evaporacion. El disolvente se selecciona, preferiblemente, entre los compuestos organicos volatiles no toxicos, por ejemplo, acetona o sus homologos superiores, tales como, por ejemplo, butanona, dimetilcetona o dietilcetona. Por "capa delgada", se entiende una capa de aproximadamente 5 a 500 |im; la cantidad de iniciador necesario, asf como la superficie espedfica del soporte acondicionan el espesor de la capa.
Alternativamente, el iniciador puede estar solubilizado con un polfmero formador de pelfcula tal como, por ejemplo, PMMA o uno de sus copolfmeros, de manera que se obtenga, despues de depositarlo sobre el soporte y la evaporacion del disolvente, una pelfcula de polfmero que contiene el iniciador. Las caractensticas y la proporcion del polfmero, tal como, por ejemplo, PMMA o uno de sus copolfmeros, permiten regular la cantidad de iniciador depositado y su velocidad de solubilizacion en la formulacion monofasica.
La invencion se refiere, igualmente, a un dispositivo para la inyeccion de un polfmero cemento para la cirugfa reparadora o la reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia, que comprende
- un sistema de inyeccion con un compartimento, tal como una jeringa monocompartimento, que contiene la formulacion monofasica lfquida descrita anteriormente,
- un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada (o pelfcula) que contiene un iniciador de polimerizacion, tal como por ejemplo, un mezclador estatico o bien un soporte cuya superficie espedfica sea suficiente para depositar una capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador.
Tal soporte puede ser, por ejemplo, un mezclador estatico con paletas.
Este dispositivo puede estar conectado, en el momento de la utilizacion, a un sistema inyector que permite inyectar directamente la formulacion pre-polimerizada, durante el transcurso del fraguado, en el lugar de tratamiento, en particular en la cavidad osea o la vertebra, tal como un conector simple, una canula o un trocar, segun la utilizacion prevista.
El sistema de inyeccion tiene un compartimento que contiene la formulacion monofasica lfquida y el elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada (o pelfcula) que contiene un iniciador de polimerizacion, por ejemplo, un sistema de mezcla estatico, y, de manera opcional, el sistema inyector, que pueden acondicionarse por separado, en particular en el seno de un mismo embalaje.
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La invencion se refiere, igualmente, a la utilizacion de dicho dispositivo para la inyeccion de un poUmero cemento para la cirug^a reparadora o la reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia, directamente en el lugar de tratamiento, en particular en la cavidad osea o la vertebra. Este dispositivo permite evitar cualquier mezclado manual y cualquier contacto de la preparacion con el entorno exterior, y reduce significativamente los riesgos correspondientes. Permite igualmente realizar la inyeccion sin periodo de espera correspondiente a la solubilizacion/dispersion de una primera fase en una segunda fase.
La invencion se refiere, igualmente, a un proceso de inyeccion de un polfmero cemento para la cirugfa reparadora o la reconstruccion osea, preparandose dicho cemento mediante la puesta en contacto de una formulacion monofasica lfquida, comprendiendo dicha formulacion una fase lfquida que contiene al menos un polfmero o copolfmero en disolucion o en suspension en al menos un monomero, al menos un activador de polimerizacion por radicales y, opcionalmente, al menos un agente radioopacificante, tal como se ha descrito mas arriba, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte, tal como se ha descrito mas arriba.
La invencion se refiere, igualmente, a un proceso de inyeccion de un polfmero cemento para la cirugfa reparadora o la reconstruccion osea, en el que se utiliza un dispositivo tal como se ha descrito mas arriba para la inyeccion de un polfmero cemento para la cirugfa reparadora o la reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea y la vertebroplastia.
El conjunto que comprende un sistema de inyeccion tiene un compartimento que contiene la formulacion lfquida monofasica descrita anteriormente, y un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado la capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador (y, de manera opcional, el sistema inyector) puede conservarse en un blister, protegido de la luz a baja temperatura, hasta su utilizacion. Cada elemento del conjunto (sistema de inyeccion con un compartimento que contiene la formulacion lfquida monofasica, sistema de mezcla estatico que comprende un soporte sobre el cual esta depositada la capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador, inyector) puede acondicionarse por separado, en vista de una utilizacion conjunta, pudiendo ensamblarse dichos elementos en el momento de la inyeccion.
Almacenado a 20°C en la oscuridad, la pelfcula que contiene un iniciador radicalario, en particular BPO, puede depositarse sobre las paredes de un elemento del dispositivo, por ejemplo, un mezclador estatico, en particular un mezclador estatico de paletas, y puede conservar su actividad durante mas de dos anos.
Las Figuras 1 y 2 representan de forma no limitativa dispositivos segun la invencion.
En la Figura 1-A se representa un dispositivo segun la invencion, a modo de ejemplo no limitativo, en el que esta representada una jeringa (1) monocompartimento (en posicion bloqueada) que contiene una formulacion (2) monofasica, un elemento (3) que comprende un soporte sobre el cual esta depositada una pelfcula que contiene el iniciador, estando conectado dicho elemento a un conector (4). El elemento (3) puede ser un mezclador estatico. A modo de ejemplo, en la Figura 1-A se presenta un mezclador estatico de paletas, estando revestidas dichas paletas de una pelfcula de iniciador representada por rayas. El mezclador estatico, igualmente, puede ser de un tipo diferente.
El volumen de la formulacion monofasica conservado en el compartimento del sistema de inyeccion se selecciona de tal manera que sea superior al volumen necesario (Vutil) para fijar la protesis o para realizar el relleno oseo, sumado a los volumenes del elemento que contiene el iniciador (Vm) y el inyector (conector simple, canula o trocar) (Vi), en concreto:
Volumen de la formulacion monofasica > (Vutil+Vm+Vi),
La pre-polimerizacion del cemento se activa durante la etapa de activacion/maduracion de las formulaciones monofasicas por su puesta en contacto con la pelfcula que contiene el iniciador depositado sobre las paredes de un elemento del dispositivo. La pelfcula de iniciador se solubiliza rapidamente en la formulacion. Los radicales primarios iniciadores se generan rapidamente por accion del activador contenido en las formulaciones monofasicas que inician la polimerizacion desde la temperatura ambiente. La concentracion de iniciador, asf como las caractensticas del polfmero formador de pelfcula, tfpicamente PMMA o uno de sus copolfmeros, determinan la velocidad de disolucion del iniciador asf como la cantidad y la distribucion de los radicales en el seno de la formulacion. La polimerizacion por radicales se efectua entonces segun una cinetica y una liberacion de calor similares a aquellas de los sistemas comerciales bi- o multifasicos. Segun la proporcion de iniciador y de activador, se puede ajustar el tiempo de maduracion/prepolimerizacion, despues de lo cual puede realizarse directamente la inyeccion del sistema prepolimerizado en la cavidad osea o en la vertebra a traves del inyector conectado. El fraguado final del cemento, correspondiente al fin de la fase de polimerizacion, va acompanado durante aproximadamente 2 a 5 minutos de una exotermia de polimerizacion que conduce a temperaturas maximas de 70 a 90°C en el seno de los cementos y en los tejidos biologicos situados en la cercama inmediata, despues de lo cual la temperatura disminuye con la finalizacion de la polimerizacion. Las tasas residuales de monomero medidas en los cementos son inferiores a 1% masico.
En las Figuras 1-B y 1-C se ilustran el proceso de activacion/polimerizacion de las formulaciones monofasicas
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Kquidas y su modo de inyeccion durante la intervencion quirurgica.
La Figura 1-B representa la etapa de mezclado/activacion y de prepolimerizacion, durante el transcurso de la cual la formulacion monofasica Kquida se pone en contacto con el iniciador, que se solubiliza asf (5)
La Figura 1-C representa la etapa de inyeccion, durante el transcurso de la cual el cemento pre-polimerizado (6) se inyecta en la cavidad osea (7).
La invencion se refiere, igualmente, a un proceso de inyeccion de Polfmeros cemento para la cirugfa reparadora o de reconstruccion osea, en particular para la fijacion de protesis, la reparacion osea o la vertebroplastia, preparandose dicho cemento a partir de una formulacion monofasica lfquida tal como la descrita anteriormente, en el que la activacion de la formulacion monofasica se realiza durante la operacion de inyeccion sin necesitar una operacion de mezclado manual.
Los cementos obtenidos a partir de estas formulaciones monofasicas, que son igualmente un objeto de la invencion, tienen propiedades ffsicas modulables en funcion de su composicion y, en particular, de la naturaleza de los monomeros y polfmeros utilizados. Puede modularse asf la rigidez de los cementos y, mas precisamente, bajarla bien copolimerizando el o los monomero(s) de la disolucion o suspension con comonomeros de tipo acrilato (acrilato de butilo, acrilato de 2-butilhexilo, por ejemplo), o bien introduciendo copolfmeros de tipo MMA con acrilatos o incluso con polfmeros de baja Tg. Segun la composicion de las formulaciones multifasicas, y por comparacion con los ensayos realizados con un cemento comercial bifasico de referencia (Biomet®), se puede bajar el modulo de Young (rigidez) de los cementos de un factor 2 a 10 y acercarse asf a los valores de modulo de Young cerca del hueso y, en particular, del hueso esponjoso vertebral humano.
Una alternativa para modular las propiedades mecanicas de los cementos procedentes de composiciones monofasicas consiste en utilizar polfmeros o (co)polfmeros de mas baja masa molar o mezclas de polfmeros o (co)polfmeros de diferentes masas molares.
Otra via para modular las caractensticas de los cementos consiste en generar, a partir de otra formulacion monofasica, un material de morfologfa bifasica por incorporacion de un copolfmero de bloques que tenga un bloque de baja Tg no miscible en la matriz de polfmero ngida. Uno de los copolfmeros mas apropiados es un copolfmero de bloques que tenga un bloque de MMA o que sea rico en MMA y un bloque a base de monomeros acrilato (alquil acrilatos). Estos cementos presentan comportamientos mecanicos que permiten absorber los choques y limitar la propagacion de fracturas.
El proceso de preparacion de Polfmeros cemento a partir de formulaciones monofasicas lfquidas, tal como el descrito anteriormente, asf como el dispositivo y el proceso de aplicacion por activacion/inyeccion y los cementos preparados a partir de estas formulaciones monofasicas, segun la invencion, aportan mejoras sustanciales a la par en la preparacion y en las condiciones de conservacion durante tiempos largos (3 anos) de formulaciones monofasicas para Polfmeros cemento para aplicaciones en cirugfa reparadora.
La presente invencion permite evitar, en particular, los riesgos relacionados con la descomposicion en radicales potencialmente iniciadores, que limita la conservacion y la utilizacion en el tiempo de estas disoluciones cuya viscosidad aumenta incluso cuando estas se conservan en el frigonfico (4°C), asf como aquellos relacionados con el diffcil dominio de la inyeccion de dos disoluciones que poseen viscosidades diferentes con ayuda de unajeringa bi- compartimento. Ademas, es de una aplicacion mucho mas facil para el profesional.
Las formulaciones monofasicas lfquidas segun la invencion pueden conservarse en un dispositivo que comprende un sistema de inyeccion de un compartimento y un elemento de puesta en contacto que comprende un soporte sobre el cual esta depositada la capa delgada (o pelfcula) que contiene el iniciador, para ser inyectadas directamente en la cavidad osea o la vertebra del paciente. La implementacion del cemento, en concreto, la activacion de la formulacion monofasica durante la operacion de inyeccion se realiza, en condicion estanca, en el dispositivo, sin necesitar una operacion de mezclado manual.
Por comparacion con los procesos existentes, la invencion aporta disoluciones nuevas y simplificadas en el proceso de mezclado/activacion/inyeccion de estas formulaciones monofasicas. Ademas, los cementos procedentes de las formulaciones monofasicas lfquidas descritas anteriormente presentan propiedades de compresion, flexion, cizalladura que permiten reducir los riesgos de fractura de las piezas oseas y de las vertebras tratadas y/o contiguas.
Los siguientes ejemplos permiten explicar la invencion respecto a la preparacion de formulaciones monofasicas y su proceso de activacion/inyeccion como cementos para las cirugfas reparadoras, de reconstruccion, o estetica. Estos ejemplos se presentan a tftulo ilustrativo, i) del proceso de preparacion de las formulaciones monofasicas lfquidas, ii) de las caractensticas mecanicas de los cementos obtenidos por el proceso y iii) de las aplicaciones del proceso en el campo biomedico, pero no exclusivamente ni de manera limitativa.
Ejemplo 1: Preparacion de formulaciones monofasicas segun la invencion que contienen un monomero y un activador (DMPT) asf como un polfmero y un agente radioopacificante
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Las formulaciones 1-a) a 1-e) se han preparado como se ha descrito anteriormente. La evolucion de su viscosidad se ha medido con el tiempo por reometna.
Formulacion 1-a)
Se solubilizan 31 g de copolfmero estadfstico PMMA-MABu, (Degalan LP6311, masa molar 30000 g/mol) en 10 g de MMA. Despues de la solubilizacion, se anaden entonces con agitacion 22 g de oxido de zirconio (Minchen UK DKK Japon) y 0,145 g de N,N-dimetil, para-toluidina.
La formulacion 1-a), una vez homogeneizada, se pone en la oscuridad a 20°C y se mide la evolucion de su viscosidad con el tiempo por reometna. La viscosidad vana de 100 Pa.s a 1300Pa.s al cabo de unas pocas semanas.
Formulacion 1-b)
Se anaden 200 ppm de hidroquinona, como aceptores de radicales libres iniciadores, a la formulacion a), y se sigue la evolucion de la viscosidad de la formulacion con el tiempo (conservada a 20°C en la oscuridad) por reometna. La viscosidad vana de 100 Pa.s a 800 Pa.s al cabo de tres meses.
Formulacion 1-c)
En la formulacion 1-a), el PMMA, (Degalan LP6311, masa molar 30 000 g/mol) se trata previamente a 120°C durante 24 h antes de solubilizarla en MMA. La formulacion correspondiente c) obtenida, una vez homogeneizada, se pone en la oscuridad a 20°C y se mide la evolucion de su viscosidad con el tiempo por reometna. La viscosidad vana de 100 Pa.s a 400 Pa.s al cabo de un ano.
Formulacion 1-d)
En la formulacion 1-a), el PMMA, (Degalan LP6311, masa molar 30 000 g/mol) se trata previamente a 120°C durante 24 h antes de solubilizarla en MMA. Se anaden igualmente 200 ppm de hidroquinona, como aceptores de radicales libres. La formulacion 1-d), una vez homogeneizada, se pone en la oscuridad a 20°C y se mide la evolucion de su viscosidad con el tiempo por reometna. La viscosidad vana de 100 Pa.s a 300 Pa.s al cabo de 3 anos.
La activacion y la implementacion de las formulaciones correspondientes segun el protocolo operativo de la invencion muestran que, despues de diferentes tiempos de almacenamiento, las cineticas de polimerizacion y las caractensticas mecanicas de los cementos no han experimentado ninguna modificacion significativa y presentan los criterios requeridos.
Formulacion 1-e)
El polfmero PMMA, 14 g, (Degalan 6606F, masa molar 300000 g/mol) se ha tratado previamente durante 24 h a 120°C antes de solubilizarlo en 42 g de MMA. Despues de la solubilizacion, se anaden entonces con agitacion 44 g de oxido de zirconio (Minchen UK DKK Japon) y 100 ppm de un aceptor de radicales libres, hidroquinona. La formulacion una vez homogeneizada se pone en la oscuridad a 20°C.
Ejemplo 2 comparativo: disoluciones que contienen el monomero y el iniciador (correspondiente al proceso denominado multi-disoluciones)
Este ejemplo ilustra la evolucion con el tiempo, a 20°C, de la viscosidad de una disolucion que contiene a la vez el monomero (MMA), el iniciador (BPO) asf como un polfmero, un agente radioopacificante y, opcionalmente, un aceptor de radicales libres. El copolfmero estadfstico PMMA-MABu, 31 g, (Degalan LP6311, masa molar 30000 g/mol) se ha tratado previamente durante 24 h a 120°C antes de solubilizarlo en 10 g de MMA. Despues de la solubilizacion, se anaden entonces con agitacion 31 g de oxido de zirconio (Minchen UK DKK Japon), 0,25 g de peroxido de benzoflo (BPO), y 200 ppm de un aceptor de radicales libres, hidroquinona. La formulacion una vez homogeneizada se pone en la oscuridad a 20°C y se mide la evolucion de su viscosidad con el tiempo por reometna. La viscosidad vana de 100 Pa.s a 30000 Pa.s al cabo de 7 meses.
Este ejemplo muestra que las formulaciones monofasicas segun la invencion presentan propiedades ventajosas de conservacion en el tiempo, al contrario que las formulaciones "multi-disoluciones", cuya viscosidad aumenta de manera importante con el tiempo.
Ejemplo 3: Preparacion de formulaciones monofasicas segun la invencion 3.1 ) Formulacion a base de PMMA y de MMA.
Se solubilizan 10 g de polimetacrilato de metilo (PMMA, Degalan M825, de masa molar 80000 g/mol), pretratado a 120°C, en 10 g de MMA. Se anaden entonces a la mezcla 16,02 g de oxido de zirconio (Minchen UK DKK Japon) de granulometna 0,53 pm, 0,145 g de N,N-dimetil,para-toluidina, y finalmente 200 ppm de hidroquinona. La formulacion monofasica presenta una viscosidad inicial, determinada por reometna, del orden de 1000 Pa.s, a 20°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3.2) Formulacion a base de un copoKmero de bloques PMMA-b-MABu y de MMA.
Se solubilizan 31 g de un copoKmero de bloques de poli(metacrilato de metilo-bloque-metacrilato de butilo) (PMMA- b-MaBu, preparado por polimerizacion por radicales controlada, de masa molar aparente 30000 g/mol) y pretratado a 120°C, en l0 g de MmA. Se anaden entonces a la mezcla 22 g de oxido de zirconio (Minchen UK DKK Japon) de granulometna 0,53 pm, 0,145 g de N,N-dimetil,para-toluidina, y finalmente 200 ppm de hidroquinona. La formulacion monofasica presenta una viscosidad inicial del orden de 100 Pa.s, a 20°C.
Ejemplo 4: Preparacion y aplicacion de Polfmeros cemento (activacion/inyeccion)
4.1) Revestimiento de un elemento del dispositivo mediante una pelfcula de iniciador: ejemplo con un mezclador de paletas
Las paletas internas de un mezclador estatico se sumergen en una disolucion de acetona y de BPO purificado (50% masico), con el fin de revestir su superficie. El disolvente se elimina entonces por evaporacion y secado a vado, dejando una pelfcula homogenea de BPO sobre las paredes de las paletas del mezclador. La cantidad de BPO depositada, determinada por el aumento de la masa del mezclador, puede ajustarse centrandose en la concentracion de la disolucion. Estas contienen, tfpicamente, entre 30 y 70% de BPO.
Una alternativa consiste en utilizar una disolucion de acetona y de iniciador con un polfmero o un copolfmero formador de pelfcula. Pueden utilizarse, por ejemplo, copolfmeros p(MMA-MABu) de composicion parecida a la utilizada en las formulaciones monofasicas. Asf, en el caso de una disolucion al 50% masico de copolfmero p(MMA- MaBu) (Degalan LP6311, masa molar 30 000 g/mol) y de BPO (proporcion masica polfmero:iniciador 1:2) en acetona, la cantidad de BPO depositada es del orden de 200 mg, cantidad mas que suficiente para obtener cineticas rapidas de polimerizacion.
4.2) Activacion/pre-polimerizacion
Se utiliza un dispositivo tal como el representado en la Figura 1.
Se inyectan lentamente 10 cm3 de la formulacion monofasica (formulaciones 1-a) a 1-e) del ejemplo 1) contenida en la camara de la jeringa (Figura 1-A) en un elemento del dispositivo constituido por un mezclador estatico equipado con paletas sobre las paredes del cual se ha depositado una pelfcula que contiene 200 mg de iniciador (Figura 1-B). Durante el llenado del mezclador con la formulacion monofasica y de su puesta en contacto con la pelfcula de BPO depositada, esta se solubiliza rapidamente (2 min), lo que permite la interaccion entre el BPO y la N,N dimetilamino para toluidina y el comienzo rapido, desde temperatura ambiente, de la polimerizacion de los monomeros acnlicos. Esto se desarrolla entonces segun una cinetica similar a la observada en el caso de las formulaciones bi- o polifasicas. En funcion de la proporcion de iniciador y de activador introducido, el maximo de la exotermia de polimerizacion vana de 65 a 85°C. Esto se logra entre 10 a 15 min despues de la puesta en contacto de la formulacion con la pelfcula de iniciador.
En la Figura 2 se representa la curva del aumento de la temperatura en funcion del tiempo, observado despues de la inyeccion de la formulacion 1-b) del ejemplo 1.
4.3) Inyeccion
La formulacion activada al pasar sobre la pelfcula de polfmero que contiene el iniciador se inyecta directamente a traves de un conector simple, de una canula, o de un trocar, en la cavidad osea o debe fijarse a la protesis (en el hueso o la vertebra que se va a reparar o a reconstruir).
4.4) Propiedades mecanicas
Los cementos obtenidos con las formulaciones ensayadas pueden presentar bien modulos mas parecidos a aquellos de los huesos esponjosos vertebrales humanos o bien modulos equivalentes a los modulos de los cementos obtenidos con productos comerciales.
Las propiedades mecanicas de las formulaciones segun la invencion se han medido segun la norma ISO 5833.
Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuacion:
Tabla 1
Formulacion utilizada
Razon masica BPO/PMMA Masa de BPO depositada (mg) n ^moy (desviacion 2%) MPa Emoy (MPa)
Formulaciones 1-a) a 1-d) del ejemplo 1
4 200 20 21,9 ±4,0 910 ± 80
Formulacion 1-e) del ejemplo 1
4 200 6 80 ± 5,0 1870 ±352
Hueso esponjoso vertebral humano
Datos bibliograficos / 2,1 ± 1,8 187 ±143
Cemento oseo comercial (tipo Biomet Bone Cement V)
Ensayos realizados en condiciones identicas 15 72 ± 4,2 1665 ±327
n = numero de ensayos realizados tfmoy = resistencia media a la compresion Emoy = modulo de flexion
Los resultados muestran que las propiedades mecanicas de las formulaciones 1-a) a 1-d) estan particularmente adaptadas a la vertebroplastia, mientras que la formulacion 1-e), que cumple la norma ISO5833, puede utilizarse sin restriccion en el campo de las intervenciones ortopedicas (cadera, rodilla, etc....).
5

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Proceso de preparacion de PoKmeros cemento para la cirugfa reparadora o de reconstruccion osea, que comprende la puesta en contacto de una formulacion monofasica Kquida, comprendiendo dicha formulacion una fase Kquida que contiene, al menos, un polfmero o copoUmero en disolucion o en suspension en al menos un monomero, y al menos un activador de polimerizacion, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte.
  2. 2. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte, permite la solubilizacion de dicha capa delgada o pelfcula que contiene el iniciador, la puesta en contacto del iniciador y del activador de polimerizacion por radicales y el inicio de la polimerizacion del monomero o monomeros.
  3. 3. Proceso segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida con al menos un iniciador de polimerizacion por radicales se efectua por el paso de dicha formulacion monofasica lfquida sobre un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene un iniciador de polimerizacion por radicales.
  4. 4. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida con al menos un iniciador de polimerizacion por radicales se realiza en un dispositivo de inyeccion en el que dicha formulacion monofasica lfquida esta contenida en el deposito unico de un dispositivo de inyeccion equipado en la salida con un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene el iniciador de polimerizacion.
  5. 5. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la puesta en contacto de dicha formulacion monofasica lfquida, con un iniciador de polimerizacion por radicales depositado en forma de capa delgada o de pelfcula sobre un soporte, tiene lugar en el momento de la intervencion quirurgica.
  6. 6. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que dicha formulacion monofasica lfquida contiene al menos un agente radioopacificante.
  7. 7. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la formulacion monofasica lfquida contiene al menos un monomero acnlico, preferiblemente (met)acnlico, uno o varios polfmeros o copolfmeros, al menos un activador de polimerizacion por radicales, al menos un agente radioopacificante y al menos un aditivo.
  8. 8. Proceso segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que dicho aditivo se selecciona entre inhibidores de radicales libres y antibioticos.
  9. 9. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el(los) polfmero(s) o el(los) copolfmero(s) se selecciona(n) entre poli(metacrilato de metilo) y el(los) copolfmero(s) estadfstico(s) o de bloques de metacrilato de metilo con un monomero de tipo acrilato o metacrilato.
  10. 10. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que las cadenas de polfmero o de copolfmero tienen una estructura lineal, ramificada o huper-ramificada, o incluso forman partfculas constituidas por un conjunto de cadenas reticuladas o no reticuladas.
  11. 11. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que el polfmero o el copolfmero es de tipo bloques y posee al menos un bloque no miscible con los otros polfmeros y copolfmeros, y donde dicho bloque no miscible tiene una temperatura de transicion vftrea inferior a 35°C.
  12. 12. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que el polfmero o el copolfmero se ha tratado termicamente a 120°C durante varias horas antes de introducirlo en la formulacion.
  13. 13. Proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que la pelfcula depositada sobre el soporte y que contiene el iniciador de polimerizacion por radicales esta constituida por una mezcla del iniciador y un polfmero o copolfmero formador de pelfcula.
  14. 14. Proceso segun una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que comprende una etapa de pre- polimerizacion de la formulacion monofasica en un elemento de un dispositivo de inyeccion que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada (o pelfcula) que contiene un iniciador de polimerizacion, realizada por activacion del iniciador de polimerizacion por el activador contenido en la formulacion monofasica.
  15. 15. Polfmeros cemento para la cirugfa reparadora o de reconstruccion osea a base de formulaciones monofasicas lfquidas cuya rigidez esta modulada bien por la utilizacion de copolfmeros de baja masa molar o de mezclas de (co)polfmeros de diferentes masas, o bien por la incorporacion de un copolfmero de bloques que contiene un bloque que tiene una baja Tg no miscible en la matriz de polfmero ngida.
  16. 16. Dispositivo para la inyeccion de un poUmero cemento para la cio^a reparadora o de reconstruccion osea, que comprende
    - un sistema de inyeccion de un compartimento que contiene la formulacion monofasica Kquida que comprende una fase Kquida que contiene al menos un poKmero o copolfmero en disolucion o en suspension en al menos un
    5 monomero, y al menos un activador de polimerizacion por radicales, descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
    - un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene un iniciador de polimerizacion.
  17. 17. Dispositivo segun la reivindicacion 16, caracterizado por que esta conectado a un sistema inyector que permite 10 inyectar directamente el cemento pre-polimerizado, durante el transcurso del fraguado, al lugar de tratamiento.
  18. 18. Dispositivo segun las reivindicaciones 16 o 17, caracterizado por que el sistema de inyeccion tiene un compartimento que contiene la formulacion monofasica lfquida, un elemento que comprende un soporte sobre el cual se ha depositado una capa delgada o una pelfcula que contiene un iniciador de polimerizacion y, de manera opcional, el sistema inyector, se acondicionan por separado, en vista de una utilizacion conjunta.
    15
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