ES2642789T3

ES2642789T3 - Método de control de hemípteros resistentes a neonicotinoides usando derivados de pirrolidindiona espiroheterocíclicos

Info

Publication number: ES2642789T3
Application number: ES11723035.9T
Authority: ES
Inventors: Russell Slater; Alfred Rindlisbacher; Peter Maienfisch; Philippe Camblin; Alain Gaume
Original assignee: Syngenta Participations AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2017-11-20
Anticipated expiration: 2031-05-26
Also published as: US20140057930A1; US9485989B2; BR112012030356A2; WO2011151249A3; AU2011260387A1; AR081829A1; CN103002739A; AU2011260387B2; WO2011151249A2; EP2575472B1; EP2575472A2; CN103002739B

Abstract

Un método de control de insectos del orden Hemiptera, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho método aplicar a dichos insectos resistentes a neonicotinoides un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde Q es **(Ver fórmula)** X, Y y Z independientemente unos de los otros son alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-4, halógeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, halógeno o ciano; m y n son, independientemente uno del otro, 0, 1, 2 o 3 y m+n es 0, 1, 2 o 3; G es hidrógeno, un metal, un amonio, un sulfonio o un grupo protector, donde el grupo protector se selecciona de - C(Xa)-Ra o -C(Xb)-Xc-Rb, donde Xa, Xb, y Xc son independientemente unos de los otros oxígeno o azufre; y Ra es H, alquiloC1-C18, alqueniloC2-C18, alquiniloC2-C18, haloalquiloC1-C10, cianoalquiloC1-C10, nitroalquiloC1-C10, aminoalquiloC1-C10, alquilaminoC1-C5alquiloC1-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloC1-C5, cicloalquilC3-C7alquiloC1-C5, alcoxiC1-C5alquiloC1-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquinilC3-C5oxialquiloC1-C5, alquiltioC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfinilC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfonilC1-C5alquiloC1-C5, alquilidenoaminoxiC2-C8alquiloC1-C5, alquilcarbonilC1- C5alquiloC1-C5, alcoxicarbonilC1-C5alquiloC1-C5, aminocarbonilalquiloC1-C5, alquilC1-C5aminocarbonilalquiloC1-C5, dialquilaminocarbonilC2-C8alquiloC1-C5, alquilC1-C5carbonilaminoalquiloC1-C5, N-alquilC1-C5carbonil-N-alquilC1- C5aminoalquiloC1-C5, trialquilsililC3-C6alquiloC1-C5, fenilalquiloC1-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halógeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloC1-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halógeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC2-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halógeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halógeno, ciano o nitro; y Rb es alquiloC1-C18, alqueniloC3-C18, alquiniloC3-C18, haloalquiloC2-C10, cianoalquiloC1-C10, nitroalquiloC1-C10, aminoalquiloC2-C10, alquilaminoC1-C5alquiloC1-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloC1-C5, cicloalquilC3-C7alquiloC1-C5, alcoxiC1-C5alquiloC1-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquiniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquiltioC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfinilC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfonilC1-C5alquiloC1-C5, alquilidenoaminoxiC2-C8alquiloC1-C5, alquilcarbonilC1- C5alquiloC1-C5, alcoxicarbonilC1-C5alquiloC1-C5, aminocarbonilalquiloC1-C5, alquilC1-C5aminocarbonilalquiloC1-C5, dialquilaminocarbonilC2-C8alquiloC1-C5, alquilC1-C5carbonilaminoalquiloC1-C5, N-alquilC1-C5carbonil-N-alquilC1- C5aminoalquiloC1-C5, trialquilsililC3-C6alquiloC1-C5, fenilalquiloC1-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halógeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloC1-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halógeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC3-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halógeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halógeno, ciano o nitro; R es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, bencilo, (alcoxi C1-4)alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)(alcoxi C1- 4)alquilo C1-4 o un grupo seleccionado de G; y A es alquiloC1-6; o una sal agroquímicamente aceptable o un N-óxido del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Metodo de control de hemnpteros resistentes a neonicotinoides usando derivados de pirrolidindiona espiroheterodclicos

La presente invencion se refiere a un metodo de control de heirnpteros que son resistentes a insecticidas neonicotinoides.

Las plantas que muestran danos por afidos pueden tener una diversidad de smtomas, tales como tasas de crecimiento disminuidas, hojas moteadas, amarilleo, crecimiento frenado, hojas rizadas, oscurecimiento, marchitamiento, baja produccion y muerte. La extraccion de savia crea una ausencia de vigor en la planta y la saliva de los afidos es toxica para las plantas. Los heirnpteros, en particular los afidos, frecuentemente transmiten organismo que causan enfermedad como virus de plantas a sus hospedadores. El pulgon verde del melocotonero (Myzus persicae) es un vector para mas de 110 virus de plantas. El pulgon algodonero (Aphis gossypii) a menudo infecta la cana de azucar, la papaya y los cacahuetes con virus. Los afidos contribuyeron a la propagacion del tizon tardfo (Phytophthora infestans) entre las patatas en la Gran Hambruna Irlandesa de las Patatas de la decada de 1840.

El pulgon del cerezo o pulgon negro del cerezo, Myzus cerasi, es responsable de parte del rizado de las hojas de los cerezos. Este puede distinguirse facilmente del "rizado de las hojas" causado por la especie de hongo Taphrina debido a la presencia de afidos por debajo de las hojas.

El recubrimiento de las plantas con melaza puede contribuir a la propagacion de los hongos que puede danar las plantas. Se ha observado que la melaza producida por los afidos tambien reduce la eficacia de los fungicidas.

El dano de las plantas y, en particular, los cultivos comerciales, ha provocado que se consuman grandes cantidades de recursos y esfuerzo intentando controlar las actividades de los hemipteros.

Los neonicotinoides representan las clase de crecimiento mas rapido de los insecticidas introducidos en el mercado desde la comercializacion de los piretroides (Nauen & Denholm, 2005: Archives of Insect Biochemistry and Physiology 58:200-215) y son agentes de control de insectos extremadamente valiosos entre otras razones porque habfan mostrado poca o ninguna resistencia cruzada a las clases anteriores de insecticidas, que padecen notablemente de problemas de resistencia. Sin embargo, los informes de resistencia de insectos a la clase neonicotinoide de insecticidas estan en aumento.

El aumento en la resistencia de dichos insectos a los insecticidas neonicotinoides, por tanto, plantea una amenaza importante al cultivo de varios cultivos comercialmente importantes y existe, por tanto, una necesidad de encontrar insecticidas alternativos capaces de controlar los insectos resistentes a neonicotinoides (es decir, encontrar insecticidas que no muestren ninguna resistencia cruzada con la clase neonicotinoide).

Bayer CropScience Journal, 61/2008, 2, 403 - 417 divulga el control eficaz observado de las especies de insectos resistentes a neonicotinoides B. tabaci y T. vaporariorum cuando se tratan con spirotetramat.

La presente invencion se basa en el descubrimiento de que un compuesto seleccionado de la clase qmmica de dionas dclicas puede usarse satisfactoriamente para controlar las poblaciones resistentes a neonicotinoides de insectos del orden Hemiptera.

Por tanto, en el primer aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de control de insectos del orden Hemiptera, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho metodo aplicar a dichos insectos resistentes a neonicotinoides un compuesto de formula I

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donde Q es

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X, Y y Z independientemente unos de los otros son alquiloC-M, cicloalquiloC3-6, haloalquiloC-M, alcoxiCi-4, halogeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, halogeno o ciano; m y n son, independientemente uno del otro, 0, 1, 2 o 3 y m+n es 0, 1, 2 o 3;

G es hidrogenoun metal, un amonio, un sulfonio o un grupo protector, donde el grupo protector se selecciona de - C(Xa)-Ra o -C(Xb)-Xc-Rb, donde Xa, Xb, y Xc son independientemente unos de los otros oxfgeno o azufre; y Ra es H, alquiloCi-Ci8, alqueniloC2-Ci8, alquiniloC2-Ci8, haloalquiloCi-Cio, cianoalquiloCi-Cio, nitroalquiloCi-Cio, aminoalquiloCi-Cio, alquilaminoCi-CsalquiloCi-Cs, dialquilaminoC2-C8alquiloCi-C5, cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5,

alcoxiCi-CsalquiloCi-Cs, alqueniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquinilC3-C5oxialquiloCi-C5, alquiltioCi-C5alquiloCi-C5,

alquilsulfinilCi-C5alquiloCi-C5, alquilsulfonilCi-C5alquiloCi-C5, alquilidenoaminoxiC2-C8alquiloCi-C5, alquilcarbonilCi- C5alquiloCi-C5, alcoxicarbonilCi-C5alquiloCi-C5, aminocarbonilalquiloCi-C5, alquilCi-C5aminocarbonilalquiloCi-C5, dialquilaminocarbonilC2-C8alquiloCi-C5, alquilCi-C5carbonilaminoalquiloCi-C5, A/-alquilCi-C5carbonil-W-alquilCi-

C5aminoalquiloCi-C5, trialquilsililC3-C6alquiloCi-C5, fenilalquiloCi-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloCi-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC2-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro; y Rb es alquiloCi-Ci8, alqueniloC3-Ci8, alquiniloC3-Ci8, haloalquiloC2-Cio, cianoalquiloCi-Cio, nitroalquiloCi-Cio, aminoalquiloC2-Cio, alquilaminoCi-C5alquiloCi-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloCi-C5, cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5,

alcoxiCi-C5alquiloCi-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquiniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquiltioCi-C5alquiloCi-C5,

C5aminoalquiloCi-C5, trialquilsililC3-C@alquiloCi-C5, fenilalquiloCi-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloCi-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC3-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro;

R es hidrogeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, cianoalquiloCi-6, bencilo, alcoxiCi-4alquilo(Ci-4), alcoxiCi-4alcoxi(Ci- 4)alquilo(Ci-4) o un grupo seleccionado de G;

A es alquiloCi-6;

o una sal agroqmmicamente aceptable o un N-oxido del mismo.

Preferiblemente, los insectos del orden Hemiptera, que se controlan por el metodo de acuerdo con la presente invencion, son insectos de la familia Aphididae.

En virtud de la sorprendente capacidad de un compuesto de formula I de controlar dichos insectos resistentes a neonicotinoides, la invencion tambien proporciona un metodo de proteccion de un cultivo de plantas utiles, donde dicho cultivo es susceptible a y/o esta bajo el ataque de dichos insectos. Dicho metodo implica aplicar a dicho cultivo, tratar un material de propagacion vegetal de dicho cultivo con y/o aplicar a dichos insectos, un compuesto de formula I.

Como el compuesto de formula I no muestra resistencia cruzada a heirnpteros resistentes a neonicotinoides, puede usarse en una estrategia de gestion de la resistencia con vistas a controlar la resistencia a la clase neonicotinoide de insecticidas. Dicha estrategia puede implicar la alternancia de aplicaciones de un compuesto de formula I y un insecticida neonicotinoide, en una base de aplicacion por alternancia de aplicaciones (incluyendo diferentes tipos de aplicacion, tal como tratamiento de material de propagacion vegetal y pulverizacion foliar), o en una base de alternancia estacional/de cultivo (por ejemplo, uso de un compuesto de formula I en un primer cultivo/para el control en una primera temporada de cultivo, y uso de un insecticida neonicotinoide para un posterior cultivo/temporada de cultivo, o viceversa), y esto forma un aspecto adicional mas de la invencion.

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Como se menciona en este documento, no solamente los insectos del orden Hemiptera son plagas de varios cultivos comercialmente importantes, los virus que estos insectos portan tambien plantean una amenaza. Con la aparicion de la resistencia a insecticidas neonicotinoides, ha aumentado la importancia de esta amenaza. Por tanto, un aspecto adicional de la invencion proporciona un metodo de control de un virus de plantas en un cultivo de plantas utiles susceptibles a y/o bajo el ataque por insectos resistentes a neonicotinoides que portan dicho virus de plantas, comprendiendo dicho metodo aplicar a dicho cultivo, tratar un material de propagacion vegetal de dicho cultivo con y/o aplicar a dichos insectos, un compuesto de formula I.

Los ejemplos de virus de plantas que pueden controlarse de acuerdo con este aspecto de la invencion incluyen Sobemovirus, Caulimovirus (Caulimoviridae), Closterovirus (Closteroviridae), Sequivirus (Sequiviridae), Enamovirus (Luteoviridae), Luteovirus (Luteoviridae), Polerovirus (Luteoviridae), Umbravirus, Nanovirus (Nanoviridae), Cytorhabdovirus (Rhabdoviridae), Nucleorhabdovirus (Rhabdoviridae).

Estos virus se propagan preferiblemente por insectos que son uno o mas de, como un ejemplo, Acyrthosiphum pisum, Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis frangulae, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis nasturtii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aulacorthum solani, Brachycaudus helichrysi, Brevicoryne brassicae, Diuraphis noxia, Dysaphis devecta, Dysaphis plantaginea, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus pruni, Lipaphis erysimi, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum rosae, Myzus cerasi F., Myzus nicotianae, Myzus persicae, Nasonovia ribisnigri, Pemphigus bursarius, Phorodon humuli, Rhopalosiphum insertum Wa, Rhopalosiphum maidis Fitch, Rhopalosiphum padi L., Schizaphis graminum Rond., Sitobion avenae, Toxoptera aurantii, Toxoptera citricola, Phylloxera vitifoliae, Bemisia tabaci, Nilaparvata lugens, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.

Los metodos de la invencion que se describe en este documento tambien pueden implicar una etapa de evaluacion de si los insectos son resistentes a insecticidas neonicotinoides y/o si dichos insectos portan un virus de plantas. Esta etapa, en general, implicara recoger una muestra de insectos del area (por ejemplo, cultivo, campo, habitat) a tratar, antes de aplicar realmente un compuesto de formula I, y ensayar (por ejemplo, usando cualquier tecnica biologica fenotipica, bioqmmica o molecular adecuada aplicable) para la resistencia/sensibilidad y/o la presencia o ausencia de un virus.

La expresion insecticida neonicotinoide, como se usa en este documento, se refiere a cualquier compuesto insecticida que actua en el receptor nicotmico de acetilcolina del insecto y, en particular, se refiere a aquellos compuestos clasificados como insecticidas neonicotinoides de acuerdo con Yamamoto (1996, Agrochem Jpn 68:1415). Los ejemplos de insecticidas neonicotinoides incluyen aquellos del grupo 4A del esquema de clasificacion del modo de accion del IRAC (Insecticide Resistance Action Committee, Crop Life), por ejemplo, acetamiprid, clotianidina, dinotefuran, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam, asf como cualquier compuesto que tenga el mismo modo de accion.

Por los terminos "controlar" o "control" aplicados a insectos, se entiende que los insectos diana se repelen de o atacan menos a los cultivos a proteger. Ademas, aplicados a insectos, los terminos "controlar" o "control" tambien pueden hacer referencia a la incapacidad, o capacidad reducida, de los insectos de alimentarse o poner huevos. Estos terminos pueden incluir ademas que se eliminan los insectos diana.

Por tanto, el metodo de la invencion puede implicar el uso de una cantidad del principio activo que es suficiente para repeler los insectos (es decir, una cantidad repelentemente eficaz de principio activo), una cantidad del principio activo que es suficiente para detener la alimentacion de los insectos o puede implicar el uso de una cantidad insecticidamente eficaz de principio activo (es decir, una cantidad suficiente para eliminar insectos), o cualquier combinacion de los efectos anteriores. Cuando los terminos "controlar" o "control" se aplican a virus, se entiende que el nivel de infeccion vmca de un cultivo de plantas utiles es inferior al que se observana en ausencia de cualquier aplicacion de un compuesto de formula I.

Se entiende que los terminos "aplicar" y "aplicacion" indican la aplicacion directa al insecto a controlar, asf como la aplicacion indirecta a dicho insecto, por ejemplo, a traves de la aplicacion al cultivo o planta sobre la que actua el insecto como plaga, o a la ubicacion de dicho cultivo o insecto o, de hecho, a traves del tratamiento del material de propagacion vegetal de dicho cultivo o planta.

Por tanto, un compuesto de formula I puede aplicarse por cualquiera de los medios conocidos de aplicacion de compuestos pesticidas. Por ejemplo, puede aplicarse, formulado o no formulado, a las plagas o a una ubicacion de las plagas (tal como un habitat de las plagas, o una planta en crecimiento susceptible a infestacion por las plagas) o a cualquier parte de la planta, incluyendo el follaje, los tallos, las ramas o las rafces, al material de propagacion vegetal, tal como semillas, antes de plantarla o a otros medios en que las plantas estan creciendo o se tienen que plantar (tal como el suelo que rodea las rafces, el suelo en general, agua de arrozal o sistemas de cultivo hidroponico), directamente o puede pulverizarse, espolvorearse, aplicarse por inmersion, aplicarse como una formulacion de crema o pasta, aplicarse como un vapor o aplicarse a traves de distribucion o incorporacion de una composicion (tal como una composicion granular o una composicion envasada en una bolsa hidrosoluble) en el suelo o en el entorno acuoso.

Los metodos de la invencion son particularmente aplicables al control de insectos resistentes a neonicotinoides (y

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resistencia neonicotinoide en insectos) del orden Hemiptera, tales como: Acyrthosiphum pisum, Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis frangulae, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis nasturtii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aulacorthum solani, Brachycaudus helichrysi, Brevicoryne brassicae, Diuraphis noxia, Dysaphis devecta, Dysaphis plantaginea, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus pruni, Lipaphis erysimi, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum rosae, Myzus cerasi F., Myzus nicotianae, Myzus persicae, Nasonovia ribisnigri, Pemphigus bursarius, Phorodon humuli, Rhopalosiphum insertum Wa, Rhopalosiphum maidis Fitch, Rhopalosiphum padi L., Schizaphis graminum Rond., Sitobion avenae, Toxoptera aurantii, Toxoptera citricola, Phylloxera vitifoliae, Acyrthosiphon dirhodum, Acyrthosiphon solani, Aphis forbesi, Aphis grossulariae, Aphis idaei, Aphis illinoisensis, Aphis maidiradicis, Aphis ruborum, Aphis schneideri, Brachycaudus persicaecola, Cavariella aegopodii Scop., Cryptomyzus galeopsidis, Cryptomyzus ribis, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus amygdali, Hyperomyzus pallidus, Macrosiphoniella sanborni, Metopolophium dirhodum, Myzus malisuctus, Myzus varians, Neotoxoptera sp, Nippolachnus piri Mats., Oregma lanigera Zehnter, Rhopalosiphum fitchii Sand., Rhopalosiphum nymphaeae, Rhopalosiphum sacchari Ze, Sappaphis piricola Okam. + T, Schizaphis piricola, Toxoptera theobromae Sch, y Phylloxera coccinea,

Aleurodicus dispersus, Aleurocanthus spiniferus, Aleurocanthus woglumi, Aleurodicus cocois, Aleurodicus destructor, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Bemisia tabaci, Bemisia argentifolli, Dialeurodes citri, Dialeurodes citrifolli, Parabemisia myricae, Trialeurodes packardi, Trialeurodes ricini, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes variabilis,

Agonoscena targionii, Bactericera cockerelli, Cacopsylla pyri, Cacopsylla pyricola, Cacopsylla pyrisuga, Diaphorina citri, Glycaspis brimblecombei, Paratrioza cockerelli, Troza erytreae,

Amarasca biguttula biguttula, Amritodus atkinsoni, Cicadella viridis, Cicadulina mbila, Cofana spectra, Dalbulus maidis, Empoasca decedens, Empoasca biguttula, Empoasca fabae, Empoasca vitis, Empoasca papaya, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax striatellus, Myndus crudus, Nephotettix virescens, Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Peregrinus maidis, Perkinsiella saccharicida, Perkinsiella vastatrix, Recilia dorsalis, Sogatella furcifera, Tarophagus Proserpina, Zygina flammigera,

Acanthocoris scabrator, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus leucopterus, Clavigralla tomentosicollis, Edessa meditabunda, Eurydema pulchrum, Eurydema rugosum, Eurygaster Maura, Euschistus servus, Euschistus tristigmus, Euschistus heros Helopeltis antonii, Horcias nobilellus, Leptocorisa acuta, Lygus lineolaris, Lygus hesperus, Murgantia histrionic, Nesidiocoris tenuis, Nezara viridula, Oebalus insularis, Scotinophara coarctata,

Los ejemplos espedficos de heirnpteros resistentes a neonicotinoides incluyen Bemisia tabaci, Myzus persicae, Nilaparvata lugens, Aphis gossypii, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.

Preferiblemente, los insectos son uno o mas de, como un ejemplo, Acyrthosiphum pisum, Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis frangulae, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis nasturtii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aulacorthum solani, Brachycaudus helichrysi, Brevicoryne brassicae, Diuraphis noxia, Dysaphis devecta, Dysaphis plantaginea, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus pruni, Lipaphis erysimi, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum rosae, Myzus cerasi F., Myzus nicotianae, Myzus persicae, Nasonovia ribisnigri, Pemphigus bursarius, Phorodon humuli, Rhopalosiphum insertum Wa, Rhopalosiphum maidis Fitch, Rhopalosiphum padi L., Schizaphis graminum Rond., Sitobion avenae, Toxoptera aurantii, Toxoptera citricola, Phylloxera vitifoliae, Bemisia tabaci, Myzus persicae, Nilaparvata lugens, Aphis gossypii, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.

Mas preferiblemente, los insectos son uno o mas de, como un ejemplo, Bemisia tabaci, Myzus persicae, Nilaparvata lugens, Aphis gossypii, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.

Como los metodos de la invencion tienen el efecto de controlar plagas de insectos y/o la infestacion vmca en cultivos de plantas utiles, dichos metodos tambien pueden verse como metodos de mejora y/o mantenimiento de la salud en dichos cultivos o como metodos de aumento/mantenimiento del bienestar de un cultivo.

Los cultivos de plantas utiles que pueden protegerse de acuerdo con la invencion, y a los que puede aplicarse un compuesto de formula I de acuerdo con la invencion, incluyen: cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, mafz (mafz forrajero y mafz azucarero/dulce y mafz de campo) o sorgo; remolacha, tal como remolacha azucarera o forrajera; frutas, por ejemplo, frutas de pepita, futas con hueso, frutos secos o frutas sin semilla, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones, platanos, almendras, nueces, pistachos, cerezas o bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas o moras; cultivos leguminosos, tales como judfas, lentejas, guisantes o soja; cultivos oleaginosos, tales como colza oleaginosa, mostaza, amapolas, olivos, girasoles, cocos, ricino, cacao o cacahuetes; cucurbitaceas, tales como calabazas, calabacm, pepinos o melones; plantas textiles, tales como algodon, lino, canamo o yute; frutas cftricas, tales como naranjas, limones, clementinas, pomelos o mandarinas; hortalizas, tales como espinacas, lechuga, esparragos, coles, repollo, zanahorias, cebollas, tomates, pimenton, patatas o pimientos dulces; lauraceas, tales como aguacate, canela o alcanfor; y tambien tabaco, frutos secos, cafe, berenjenas, cana de azucar, te, pimiento, vides, lupulos, la familia de los platanos, plantas de latex, grama, cesped, pasto forrajero y plantas ornamentales, tales como petunias, geranios/pelargonios, pensamientos e impaciencias; y arbustos, arboles de hoja ancha y perennifolios, tales como comferas.

Los cultivos de plantas utiles tienen que entenderse como incluyendo aquellos que son/se han hecho tolerantes a

herbicidas o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, imidazolinonas tales como imazamox, como es el caso con arroz Clearfield®) y/o insecticidas o clases de insecticidas, y/o que han adquirido un llamado rasgo "productivo" (por ejemplo, estabilidad mejorada en almacenamiento, mayor valor nutritivo, rendimiento mejorado, etc.) por metodos convencionales hibridacion de plantas o de ingeniena genetica.

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Por tanto, las plantas utiles incluyen aquellas donde las plantas son transgenicas, o donde las plantas han heredado un rasgo como consecuencia de la introduccion de al menos un transgen en su linaje.

La siguiente tabla enumera afidos clave (como un ejemplo de una familia de heirftpteros) y cultivos que abordan.

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PLAGA: NOMBRE COMUN EJEMPLOS DE CULTIVOS

Acyrthosiphum pisum: Pulgon del guisante guisante

Aphis citricola: Pulgon de los cftricos cftricos

Aphis craccivora: Pulgon negro de las leguminosas hortalizas, judfas, remolacha azucarera

Aphis fabae: Pulgon negro de las habas hortalizas, judfas, remolacha azucarera

Aphis frangulae: Pulgon del aliso mafz, patata

Aphis glycines: Pulgon de la soja soja

Aphis gossypii: Pulgon del algodon algodon, hortalizas, cftricos, patata

Aphis nasturtii: Pulgon del arraclan patata

Aphis pomi: Pulgon verde del manzano manzana

Aphis spiraecola: Pulgon verde de los cftricos manzana, cftricos, papaya

Aulacorthum solani: Pulgon amarillo cftricos, remolacha azucarera

Brachycaudus helichrysi: Pulgon del ciruelo melocoton, frutas con hueso

Brevicoryne brassicae: Pulgon de la col crudferas

Diuraphis noxia: Pulgon ruso del trigo cereales

Dysaphis devecta: Pulgon rizador de las hojas frutas de pepita

Dysaphis plantaginea: Pulgon ceniciento del manzano frutas de pepita, frutas con hueso

Eriosoma lanigerum: Pulgon larngero del manzano frutas de pepita, frutas con hueso

Hyalopterus pruni: Pulgon harinoso del ciruelo frutas con hueso

Lipaphis erysimi: Falso pulgon de la col crudferas

Macrosiphum avenae: Pulgon de la espiga cereales

Macrosiphum euphorbiae: Pulgon de la patata patata, remolacha azucarera, hortalizas

Macrosiphum rosae: Pulgon del rosal plantas ornamentales

Myzus cerasi F.: Pulgon negro del cerezo cerezas, frutas con hueso

Myzus nicotianae: Pulgon del tabaco tabaco

Myzus persicae: Pulgon del melocotonero melocoton, frutales caducifolios, hortalizas, remolacha azucarera, patata, cereales, cana de azucar, mafz, plantas ornamentales

Myzus persicae: Pulgon verde del melocotonero melocoton, frutales caducifolios, hortalizas, remolacha azucarera, patata, cereales, cana de azucar, mafz, plantas ornamentales

Nasonovia ribisnigri: Pulgon de la lechuga hortalizas

Pemphigus bursarius: Pulgon de la rafz de la lechuga hortalizas

Phorodon humuli: Pulgon del lupulo lupulos

Rhopalosiphum insertum Wa: Pulgon migrador del manzano frutales caducifolios, plantas ornamentales

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Rhopalosiphum maidis Fitch: Pulgon de las hojas del mafz mafz, cereales

Rhopalosiphum padi L.: Pulgon del trigo mafz, cereales

Schizaphis graminum Rond.: Pulgon verde de los cereales cereales

Sitobion avenae: Pulgon del trigo cereales

Toxoptera aurantii: Pulgon de los cftricos cftricos

Toxoptera citricola: Pulgon negro de los cftricos cftricos

Phylloxera vitifoliae: Filoxera de la vid vid

Se entiende que la expresion "material de propagacion vegetal" indica todas las partes reproductoras de la planta, tales como semillas, trasplantes, plantas jovenes, que pueden usarse para la multiplicacion de los materiales vegetales posteriores y vegetativos tales como esquejes y tuberculos (por ejemplo, patatas).

Por lo tanto, como se usa en este documento, una parte de la planta incluye material de propagacion. Se pueden mencionar, por ejemplo, las semillas (en sentido estricto), las rafces, los frutos, los tuberculos, los bulbos, los rizomas y partes de las plantas. Tambien pueden mencionarse las plantas germinadas y las plantas jovenes, que tienen que trasplantarse despues de la germinacion o despues de aflorar del suelo. Estas plantas jovenes se pueden proteger antes de trasplantarlas mediante un tratamiento total o parcial de inmersion.

Las partes de la planta y los organos de la planta que crecen mas tarde constituyen secciones de una planta que se desarrollan de un material de propagacion vegetal, tal como una semilla. Las partes de la planta, los organos de la planta y las plantas tambien pueden beneficiarse de la proteccion contra el dano por plagas conseguida por la aplicacion del compuesto sobre el material de propagacion vegetal. En una realizacion, ciertas partes de una planta y ciertos organos de la planta que crecen mas tarde tambien pueden considerarse como material de propagacion vegetal, a los que en sf mismos se les puede aplicar (o tratarse con) el compuesto; y por consiguiente, la planta, partes adicionales de la planta y organos adicionales de la planta que se desarrollan a partir de las partes tratadas de la planta y organos tratados de la planta tambien se pueden beneficiar de la proteccion contra el dano de plagas conseguida por la aplicacion del compuesto sobre esas determinadas partes de la planta y determinados organos de la planta.

Los metodos para aplicar a o tratar con los principios activos pesticidas el material de propagacion vegetal, especialmente las semillas, son conocidos en la tecnica, e incluyen metodos de revestimiento, recubrimiento, granulado y remojo del material de propagacion. Se prefiere que el material de propagacion vegetal sea una semilla.

A pesar de que se cree que el metodo de la presente puede aplicarse a una semilla en cualquier estado fisiologico, se prefiere que la semilla este en un estado suficientemente duradero que no implique dano alguno durante el proceso de tratamiento. Lo habitual es que la semilla sea una semilla que se ha cosechado del campo; se ha extrafdo de la planta; y se ha separado de la mazorca, el tallo, la cascara externa y la pulpa que la rodea u otro material vegetal no seminal. La semilla preferiblemente sena biologicamente estable en la medida en que el tratamiento no cause dano biologico alguno en la semilla. Se cree que el tratamiento puede aplicarse a la semilla en cualquier momento entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla, o durante el proceso de siembra (aplicaciones dirigidas a la semilla). La semilla tambien se puede acondicionar antes o despues del tratamiento.

Se desea que la distribucion del compuesto y su adhesion a las semillas sean uniformes durante el tratamiento del material de propagacion. El tratamiento podna variar desde una peftcula fina (revestimiento) de una formulacion que contenga el compuesto, por ejemplo, una mezcla de principio(s) activo(s), en un material de propagacion vegetal tal como una semilla, donde el tamano y/o la forma originales son reconocibles en un estado intermedio (tal como un recubrimiento) y posteriormente hasta una peftcula mas gruesa (tal como un granulado con muchas capas de materiales diferentes (tales como vetftculos, por ejemplo, arcillas; formulaciones diferentes, por ejemplo, de otros principios activos; poftmeros y colorantes), donde la forma y/o el tamano originales de la semilla ya no se reconocen en el material de liberacion controlada o se aplica entre capas de materiales, o ambos.

El tratamiento de semillas se aplica a una semilla sin sembrar y se pretende que la expresion "semilla sin sembrar" incluya una semilla en cualquier periodo entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla en el suelo para la germinacion y crecimiento de la planta.

No se pretende que el tratamiento de una semilla sin sembrar incluya aquellas practicas en las que el principio activo se aplique al suelo, sino que incluina cualquier practica de aplicacion que tenga como objetivo la semilla durante el proceso de plantacion.

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Preferiblemente, el tratamiento se lleva a cabo antes de sembrar la semilla de modo que la semilla sembrada se haya tratado previamente con el compuesto. En particular, se prefiere el recubrimiento de semillas o el granulado de semillas en el tratamiento del compuesto. Como resultado del tratamiento, el compuesto se adhiere a la semilla y, por lo tanto, esta disponible para el control de plagas.

Las semillas tratadas se pueden almacenar, manipular, sembrar y cultivar del mismo modo que una semilla tratada con cualquier otro principio activo.

En los compuestos de formula I, cada resto alquilo en solitario o como parte de un grupo mas grande es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n- pentilo, isopentilo y n-hexilo.

Los grupos alcoxi preferiblemente tienen una longitud de cadena preferida de 1 a 4 atomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Estos grupos pueden formar parte de un grupo mas grande tal como alcoxialquilo y alcoxialcoxialquilo. Los grupos alcoxialquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 atomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo o isopropoximetilo.

Halogeno es, en general, fluor, cloro, bromo o yodo. Esto tambien se aplica, por consiguiente, a halogeno en combinacion con otros significados, tales como haloalquilo.

Los grupos haloalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 atomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo.

Los grupos cicloalquilo preferiblemente tienen de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En estos anillos, un grupo metileno puede remplazarse con un atomo de oxfgeno y/o azufre, que da lugar, por ejemplo, a anillos oxetanilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidropiranilo, furanilo, tetrahidrotiofuranilo y tetrahidrotiopiranilo.

El fenilo, tambien como parte de un sustituyente tal como bencilo, puede sustituirse, preferiblemente con grupos alquilo, haloalquilo o halogeno. En este caso, los sustituyentes pueden estar en posicion orto, meta y/o para. Las posiciones preferidas de los sustituyentes son las posiciones orto y para respecto al punto de union del anillo.

Los grupos protectores G se seleccionan para permitir su eliminacion por uno o una combinacion de procesos bioqmmicos, qmmicos o ffsicos para producir compuestos de formula I donde G es hidrogeno antes, durante o despues de su aplicacion al area o las plantas tratadas. Los ejemplos de estos procesos incluyen escision enzimatica, fotolisis e hidrolisis qmmica. Los compuestos que contienen dichos grupos G pueden ofrecer ciertas ventajas tales como una penetracion mejorada de la cutfcula de las plantas tratadas, un aumento de la tolerancia de los cultivos, una compatibilidad o estabilidad mejorada en mezclas formuladas que contienen otros herbicidas, protectores contra herbicidas, reguladores del crecimiento vegetal, fungicidas o insecticidas, o una reduccion de la filtracion en los suelos.

Dichos grupos protectores son conocidos en la tecnica, por ejemplo, de los documentos WO08/071405, WO09/074314, WO09/049851, WO10/063670 y WO10/066780.

El grupo protector G es un grupo -C(Xa)-Ra o -C(Xb)-Xc-Rb, y los significados de Xa, Xb y Xc son independientemente unos de los otros oxfgeno o azufre; y

Ra es H, alquiloCi-Ci8, alqueniloC2-Ci8, alquiniloC2-Ci8, haloalquiloCi-Cio, cianoalquiloCi-Cio, nitroalquiloCi-Cio, aminoalquiloCi-Cio, alquilaminoCi-CsalquiloCi-Cs, dialquilaminoC2-C8alquiloCi-C5, cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5, alcoxiCi-CsalquiloCi-Cs, alqueniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquinilC3-C5oxialquiloCi-C5, alquiltioCi-C5alquiloCi-C5,

C5aminoalquiloCi-C5, trialquilsililC3-C@alquiloCi-C5, fenilalquiloCi-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloCi-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC2-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro, y Rb es alquiloCi-Ci8, alqueniloC3-Ci8, alquiniloC3-Ci8, haloalquiloC2-Cio, cianoalquiloCi-Cio, nitroalquiloCi-Cio, aminoalquiloC2-Cio, alquilaminoCi-C5alquiloCi-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloCi-C5, cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5, alcoxiCi-C5alquiloCi-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquiniloxiC3-C5alquiloCi-C5, alquiltioCi-C5alquiloCi-C5,

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CsaminoalquiloCi-Cs, trialquilsililC3-C6alquiloCi-C5, fenilalquiloCi-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloCi-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, alquiltioCi-C3, alquilsulfiniloCi-C3, alquilsulfoniloCi-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC3-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halogeno, ciano o nitro.

Se prefiere que G sea hidrogeno, un metal, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinoterreo, o un grupo sulfonio o amonio, con especial preferencia por el hidrogeno.

En particular, el grupo protector G es un grupo -C(Xa)-Ra o -C(Xb)-Xc-Rb, y los significados de Xa, Ra, Xb, Xc y Rb son como se define anteriormente.

Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, los compuestos de formula I pueden existir en diferentes formas isomericas. Cuando G es hidrogeno, por ejemplo, los compuestos de formula I pueden existir en formas tautomericas diferentes:

imagen3

O—R

imagen4

O—R

imagen5

Esta invencion abarca todos los isomeros y tautomeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Ademas, cuando los sustituyentes contienen dobles enlaces, pueden existir isomeros cis y trans. Estos isomeros, tambien, estan dentro del alcance de los compuestos reivindicados de formula I.

La invencion tambien se refiere a las sales agncolamente aceptables que los compuestos de formula I son capaces de formar con bases de metales de transicion, metales alcalinos y metales alcalinoterreos, aminas, bases de amonio cuaternario o bases de sulfonio terciario.

Entre los formadores de sales de metales de transicion, metales alcalinos y metales alcalinoterreos, cabe destacar especialmente los hidroxidos de cobre, hierro, litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, y preferiblemente los hidroxidos, bicarbonatos y carbonatos de sodio y potasio.

Los ejemplos de aminas adecuadas para la formacion de sales de amonio incluyen amoniaco, asf como alquilaminasCi-Ci8 primarias, secundarias y terciarias, hidroxialquilaminasCi-C4 y alcoxialquilaminasC2-C4, por ejemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, i-propilamina, los cuatro isomeros de butilamina, n-amilamina, i- amilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexilamina, metilnonilamina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina, etilbutilamina, etilheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina,

hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-i-propilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, di-i- amilamina, dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, i-propanolamina, N,N- dietanolamina, N-etilpropanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-but-2-enilamina, n-pent-2-enilamina, 2,3- dimetilbut-2-enilamina, dibut-2-enilamina, n-hex-2-enilamina, propilendiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n- propilamina, tri-i-opropilamina, tri-n-butilamina, tri-i-butilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, metoxietilamina y etoxietilamina; aminas heterodclicas, por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina y azepina; arilaminas primarias, por ejemplo, anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- y p- toluidinas, fenilendiaminas, bencidinas, naftilaminas y o-, m- y p-cloroanilinas; pero especialmente trietilamina, isopropilamina y diisopropilamina.

Las bases de amonio cuaternario preferidas adecuadas para la formacion de sales corresponden, por ejemplo, con la formula [N(Ra Rb Rc Rd)]OH, donde Ra, Rb, Rc y Rd son, cada uno independientemente de los demas, hidrogeno o alquiloCi-C4. Se pueden obtener otras bases de tetraalquilamonio adecuadas con otros aniones, por ejemplo, mediante reacciones de intercambio anionico.

Las bases de sulfonio terciario preferidas adecuadas para la formacion de sales corresponden, por ejemplo, a la formula [SReRfRg]OH, donde Re, Rf y Rg son cada uno independientemente de los demas alquiloCi-C4. Se prefiere especialmente el hidroxido de trimetilsulfonio. Las bases de sulfonio adecuadas se pueden obtener a partir de la reaccion de tioeteres, en particular sulfuros de dialquilo, con haluros de alquilo, seguida de la conversion en una base adecuada, por ejemplo, un hidroxido, mediante reacciones de intercambio anionico.

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Los compuestos de la invencion se pueden sintetizar mediante diversos metodos como los que se describen detalladamente, por ejemplo, en los documentos WO09/049851, WO10/063670 y WO10/066780.

Se debe sobreentender que en aquellos compuestos de formula I, en los que G es un metal, amonio o sulfonio como se menciona anteriormente y por tanto representa un cation, la carga negativa correspondiente estara deslocalizada en gran parte en la unidad O-C=C-C=O.

Los compuestos de formula I de acuerdo con la invencion tambien incluyen hidratos que pueden formarse durante la formacion de sales.

Preferiblemente, en los compuestos de formula I, el sustituyente R es hidrogeno, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, alqueniloC2-C6, alquiniloC3-C6, bencilo o alcoxiCi-4alquilo(Ci-4), en particular hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, alilo, propargilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo.

Preferiblemente, X, Y y Z indican alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, alcoxiCi-C4 o halogeno, en particular metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, bromo o cloro, cuando m+n es i-3, en particular, cuando m+n es i-2.

Como alternativa, Y y Z, independientemente uno del otro, indican alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, alcoxiCi-C4, halogeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-4 o halogeno, en particular metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halogeno, en particular fluor o cloro, en particular en posicion 4, cuando m+n es i-3, en particular, cuando m+n es i-2.

En los compuestos de formula I, el sustituyente A es alquiloCi-6, en particular metilo, etilo, isopropilo.

En otro grupo preferido de compuestos de formula (I), R es hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, bromo o cloro, Y y Z, independientemente uno del otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halogeno o alquiloCi-C2, G es hidrogeno y A tiene los significados asignados al mismo anteriormente.

En un grupo particularmente preferido de compuestos de formula (I), R es metilo, etilo, metoximetilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, bromo o cloro, Y y Z, independientemente uno del otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halogeno o alquiloCi-C2, G es hidrogeno y A tiene los significados asignados al mismo anteriormente.

Q es (i).

En un grupo mas preferido de compuestos de formula (I), R es metilo, etilo, metoximetilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, bromo o cloro, Y y Z, independientemente uno del otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halogeno o alquiloCi-C2, G es hidrogeno y A es metilo, etilo, isopropilo.

En otro grupo preferido de compuestos de formula (I), R es metilo, X es metilo o metoxi, Y y Z, independientemente uno del otro, son metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, G es hidrogeno, metoxicarbonilo o propeniloxicarbonilo, y A es metilo o etilo.

Los compuestos de acuerdo con las siguientes tablas pueden prepararse de acuerdo con los metodos divulgados en la tecnica mencionada anteriormente.

Tabla i: Esta tabla divulga los i32 compuestos Ti.00i a Ti.i32 de formula Ia:

imagen6

donde R es CH3, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen a continuacion:

N.°: Ra Rb Rc Rd

Ti.00i: Br H H H

Ti.002: Cl H H H

Ti.003: CH3 H H H

N.°: Ra Rb Rc Rd

T1.004: CH2CH3 H H H

T1.005: OCH3 H H H

T1.006: Br Cl H H

T1.007: Cl Br H H

T1.008: Cl Cl H H

T1.009: Cl CH3 H H

T1.010: CH3 Cl H H

T1.011: CH3 CH3 H H

T1.012: Cl H Cl H

T1.013: Cl H CH3 H

T1.014: Cl H CH2CH3 H

T1.015: Cl H OCH3 H

T1.016: CH3 H CH3 H

T1.017: CH3 H CH2CH3 H

T1.018: CH3 H OCH3 H

T1.019: CH2CH3 H CH2CH3 H

T1.020: CH2CH3 H OCH3 H

T1.021: OCH3 H OCH3 H

T1.022: Br H H Cl

T1.023: Br H H CH3

T1.024: Br H H 4-Cl-CaH4

T1.025: Cl H H Cl

T1.026: Cl H H CH3

T1.027: Cl H H 4-Cl-CaH4

T1.028: CH3 H H Br

T1.029: CH3 H H Cl

T1.030: CH3 H H CH3

T1.031: CH3 H H C6H5

T1.032: CH3 H H 4-Cl-CaH4

T1.033: CH2CH3 H H CH3

T1.034: CH2CH3 H H 4-Cl-CaH4

T1.035: OCH3 H H CH3

T1.036: OCH3 H H 4-Cl-CaH4

T1.037: Cl H Cl Br

T1.038: CH3 H CH3 Br

T1.039: CH3 H CH3 Cl

T1.040: CH3 H CH3 4-Cl-CaH4

T1.041: Br Cl H CH3

N.°: Ra Rb Rc Rd

T1.042: Br CH3 H CH3

T1.043: Cl Cl H Cl

T1.044: Cl Br H CH3

T1.045: Cl Cl H CH3

T1.046: Cl CH3 H Cl

T1.047: Cl CH3 H CH3

T1.048: CH3 Br H CH3

T1.049: CH3 Cl H CH3

T1.050: CH3 CH3 H CH3

T1.051: CH3 CH3 H 4-Cl-C6H4

T1.052: Br Br CH3 H

T1.053: Br Cl CH3 H

T1.054: Br CH3 Br H

T1.055: Br CH3 Cl H

T1.056: Cl Br CH3 H

T1.057: Cl Cl Cl H

T1.058: Cl Cl CH3 H

T1.059: Cl CH3 Cl H

T1.060: Cl CH3 CH2CH3 H

T1.061: Cl CH3 OCH3 H

T1.062: Cl 4-Cl-C6H4 Cl H

T1.063: Cl 4-Cl-C6H4 CH3 H

T1.064: Cl 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H

T1.065: Cl 4-Cl-C6H4 OCH3 H

T1.066: CH3 Br CH3 H

T1.067: CH3 Cl CH3 H

T1.068: CH3 CH3 Br H

T1.069: CH3 CH3 Cl H

T1.070: CH3 CH3 CH3 H

T1.071: CH3 CH3 CH2CH3 H

T1.072: CH3 CH3 OCH3 H

T1.073: CH3 4-Cl-C6H4 CH3 H

T1.074: CH3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H

T1.075: CH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H

T1.076: CH2CH3 Br Br H

T1.077: CH2CH3 Br Cl H

T1.078: CH2CH3 Br CH3 H

T1.079: CH2CH3 Br CH2CH3 H

N.°: Ra Rb Rc Rd

T1.080: CH2CH3 Br OCH3 H

T1.081: CH2CH3 Cl Br H

T1.082: CH2CH3 Cl Cl H

T1.083: CH2CH3 Cl CH3 H

T1.084: CH2CH3 Cl CH2CH3 H

T1.085: CH2CH3 Cl OCH3 H

T1.086: CH2CH3 CH3 Br H

T1.087: CH2CH3 CH3 Cl H

T1.088: CH2CH3 CH3 CH2CH3 H

T1.089: CH2CH3 CH3 OCH3 H

T1.090: CH2CH3 CH2CH3 CH3 H

T1.091: CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 H

T1.092: CH2CH3 4-Cl-C6H4 Br H

T1.093: CH2CH3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H

T1.094: CH2CH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H

T1.095: OCH3 Br CH3 H

T1.096: OCH3 Cl CH3 H

T1.097: OCH3 CH3 Br H

T1.098: OCH3 CH3 Cl H

T1.099: OCH3 CH3 OCH3 H

T1.100: OCH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H

T1.101: CH3 CH3 CH3 F

T1.102: CH3 CH3 CH3 Cl

T1.103: CH3 CH3 CH3 Br

T1.104: CH3 CH3 CH3 CH3

T1.105: CH3 CH3 CH3 4-Cl-C6H4

T1.106: Cl CH3 CH3 CH3

T1.107: CH3 Cl CH3 CH3

T1.108: CH3 CH3 Cl CH3

T1.109: CH2CH3 CH3 CH3 CH3

T1.110: OCH3 CH3 CH3 CH3

T1.111: Cyclo-C3 CH3 CH3 CH3

T1.112: CH3 CH3 Cyclo-C3 H

T1.113: CH3 F H Br

T1.114: CH3 CH3 H Br

T1.115: CH2CH3 CH3 H CH3

T1.116: OCH3 CH3 H CH3

T1.117: Cyclo-C3 CH3 H CH3

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N.°: Ra Rb Rc Rd

T1.118: CH2CH3 Cl H CH3

T1.119: OCH3 Cl H CH3

T1.120: Cyclo-C3 Cl H CH3

T1.121: Cl H CH3 CH3

T1.122: CH3 H CH3 CH3

T1.123: CH2CH3 H CH3 CH3

T1.124: OCH3 H CH3 CH3

T1.125: Cyclo-C3 H CH3 CH3

T1.126: F H Cl CH3

T1.127: Cl H F CH3

T1.128: H CH3 CH3 CH3

T1.129: Br CH3 CH3 CH3

T1.130: CH3 H Cl CH3

T1.131: CH3 H Br CH3

T1.132: Br H CH3 CH3

Ciclo-C3 significa ciclopropilo.

Tabla 2: Esta tabla divulga los 132 T2.001 a T2.132 de formula la, donde R es CH3, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 3: Esta tabla divulga los 132 T3.001 a T3.132 de formula la, donde R es CH3, A es n-C3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 4: Esta tabla divulga los 132 compuestos T4.001 a T4.132 de formula la, donde R es CH3, A es EC3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 5: Esta tabla divulga los 132 compuestos T5.001 a T5.132 de formula la, donde R es CH3, A es n-C4Hg, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 6: Esta tabla divulga los 132 compuestos T6.001 a T6.132 de formula la, donde R es CH3, A es i-C4Hg, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 7: Esta tabla divulga los 132 compuestos T7.001 a T7.132 de formula la, donde R es CH3, A es t-C4Hg, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 40: Esta tabla divulga los 132 compuestos T40.001 a T40.132 de formula la, donde R es hidrogeno, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 41: Esta tabla divulga los 132 compuestos T41.001 a T41.132 de formula la, donde R es hidrogeno, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 42: Esta tabla divulga los 132 compuestos T42.001 a T42.132 de formula la, donde R es hidrogeno, A es i- C3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 53: Esta tabla divulga los 132 compuestos T53.001 a T53.132 de formula la, done R es CH2CH3, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 54: Esta tabla divulga los 132 compuestos T54.001 a T54.132 de formula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 55: Esta tabla divulga los 132 compuestos T55.001 a T55.132 de formula la, donde R es CH2CH3, A es EC3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

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Tabla 66: Esta tabla divulga los 132 compuestos T66.001 a T66.132 de formula la, donde R es CH2OCH3, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 67: Esta tabla divulga los 132 compuestos T67.001 a T67.132 de formula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 68: Esta tabla divulga los 132 compuestos T68.001 a T68.132 de formula la, donde R es CH2OCH3, A es i- C3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 79: Esta tabla divulga los 132 compuestos T79.001 a T79.132 de formula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 80: Esta tabla divulga los 132 compuestos T80.001 a T80.132 de formula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 81: Esta tabla divulga los 132 compuestos T81.001 a T81.132 de formula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es EC3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 92: Esta tabla divulga los 132 compuestos T92.001 a T92.132 de formula la, donde R es bencilo, A es CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 93: Esta tabla divulga los 132 compuestos T93.001 a T93.132 de formula la, donde R es bencilo, A es CH2CH3, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Tabla 94: Esta tabla divulga los 132 compuestos T94.001 a T94.132 de formula la, donde R es bencilo, A es EC3H7, G es hidrogeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la tabla 1.

Las sales agroqmmicamente aceptables de los compuestos de formula l son, por ejemplo, sales de adicion de acido. Esas sales se forman, por ejemplo, con acidos inorganicos fuertes, tales como acidos minerales, por ejemplo, acido perclorico, acido sulfurico, acido mtrico, acido nitroso, un acido fosforico o un acido hidracido, con acidos carboxflicos organicos fuertes, tales como sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, acidos alcanocarboxflicosC-i-C4 sustituidos con halogeno, por ejemplo, acido formico, acido acetico o acido trifluoroacetico, acidos dicarboxflicos insaturados o saturados, por ejemplo, acido oxalico, malonico, succmico, maleico, fumarico o ftalico, acidos hidroxicarboxflicos, por ejemplo, acido ascorbico, lactico, malico, tartarico o cftrico, o acido benzoico, o con acidos sulfonicos organicos, tales como sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, acidos alcano- o arilsulfonicosC1-C4 sustituidos con halogeno, por ejemplo, acido metano- o p-toluenosulfonico.

Para aplicar un principio activo a insectos (en particular insectos resistentes a neonicotinoides) y/o cultivos de plantas utiles como requieren los metodos de la invencion, dicho principio activo puede usarse en forma pura o, mas tfpicamente, puede formularse en una composicion que incluye, ademas de dicho principio activo, un diluyente o vehfculo inerte adecuado y, opcionalmente, una agente tensioactivo (AT). Los AT son agentes qrnmicos que son capaces de modificar las propiedades de una superficie de contacto (por ejemplo, superficies de contacto de lfquido/solido, lfquido/aire o lfquido/lfquido) disminuyendo la tension superficial y dando lugar de ese modo a cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersion, emulsion y humectacion). Los AT incluyen tensioactivos no ionicos, cationicos y/o anionicos, asf como mezclas de tensioactivos. Son ejemplos fosfatos adecuados, tales como sales de ester fosforico de un aducto de p-nonilfenol/oxido de (4-14)etileno, o fosfolfpidos. Fosfatos adecuados adicionales son tris-esteres de acido fosforico con alcoholes alifaticos o aromaticos y/o bis-esteres de acidos alquilfosfonicos con alcoholes alifaticos o aromaticos, que son un adyuvante de tipo oleoso de alto rendimiento. Estos tris-esteres se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO0147356, WO0056146, EP-A-0579052 o EP-A-1018299, o se pueden adquirir de proveedores comerciales con su nombre qrnmico. Los tris-esteres de acido fosforico preferidos para su uso en las nuevas composiciones son fosfato de tris-(2-etilhexilo), fosfato de tris-n-octilo y fosfato de tris-butoxietilo, donde el fosfato de tris-(2-etilhexilo) es el mas preferido. Algunos bis-esteres de acidos alquilfosfonicos adecuados son 2-etilhexilfosfonato de bis(2-etilhexilo), n-octilfosfonato de bis(2-etilhexilo), butilfosfonato de dibutilo y tripropilenfosfonato de bis(2-etilhexilo), donde el n-octilfosfonato de bis(2-etilhexilo) se prefiere de forma particular.

Las composiciones de acuerdo con la invencion pueden incluir ademas preferiblemente un aditivo que comprende un aceite de origen animal o vegetal, un aceite mineral, esteres alqrnlicos de dichos aceites o mezclas de dichos aceites y derivados oleosos. La cantidad de aditivo oleoso usada en la composicion de acuerdo con la invencion es generalmente de un 0,01 a un 10%, basada en la mezcla de pulverizacion. Por ejemplo, el aditivo oleoso se puede anadir a un tanque de pulverizacion con la concentracion deseada despues de haber preparado una mezcla de pulverizacion. Los aditivos oleosos preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza tal como ADlGOR® y MERO®, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado tal como AMlGO® (Rhone-Poulenc Canada lnc.), esteres alqrnlicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo, derivados metflicos, o un aceite de origen animal tal como aceite de pescado o sebo bovino.

Un aditivo preferido contiene, por ejemplo, como componentes activos esencialmente un 80% en peso de esteres

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alqmlicos de aceites de pescado y un 15% en peso de aceite de colza metilado, y tambien un 5% en peso de emulsionantes y modificadores del pH habituales. Los aditivos oleosos especialmente preferidos comprenden esteres alqmlicos de acidos grasos C8-C22, siendo especialmente importantes los derivados metflicos de acidos grasos C12-C18, por ejemplo, los esteres metilicos del acido laurico, acido palmttico y acido oleico. Estos esteres se conocen como laurato de metilo (CAS-111-82-0), palmitato de metilo (CaS-112-39-0) y oleato de metilo (CAS-112- 62-9). Un derivado preferido de ester metflico de acido graso es Emery® 2230 y 2231 (Cognis GmbH). Estos y otros derivados oleosos tambien se encuentran en el Compendium of Herbicide Adjuvants, 5.a edicion, Universidad del Sur de Illinois, 2000. Ademas, se pueden emplear acidos grasos alcoxilados como aditivos en las composiciones de la invencion, asf como aditivos con base de polimetilsiloxano, que se han descrito en el documento WO08/037373.

Por tanto, en realizaciones adicionales de acuerdo con cualquier aspecto de la invencion mencionado anteriormente en este documento, el principio activo estara en forma de una composicion que comprende adicionalmente un vetnculo o diluyente agncolamente aceptable.

Se prefiere que todas las composiciones (formulaciones tanto solidas como lfquidas) para su uso en la invencion comprendan, en peso, de un 0,0001 a un 95% (incluidos), mas preferiblemente de un 1 a un 85% (incluidos), por ejemplo, de un 5 a un 60% (incluidos) de principio activo. La composicion generalmente se usa en metodos de la invencion de manera que el principio activo se aplica a una concentracion de 0,1 a 1000 ppm, preferiblemente de 0,1 a 500 ppm de principio activo. En particular, se usan mezclas de pulverizacion con concentraciones de principio activo de 50, 100, 200, 300 o 500 ppm.

Las tasas de aplicacion (uso) del compuesto vanan, por ejemplo, de acuerdo con el tipo de uso, el tipo de cultivo, el tipo de material de propagacion vegetal (si es apropiado), pero es tal que el principio activo esta en una cantidad eficaz para proporcionar el control (tal como el control de una plaga) y puede determinarse por ensayos y experimentacion rutinaria conocida para los expertos en la materia.

Las tasas de aplicacion por hectarea son generalmente de 1 a 2000 g de principio activo por hectarea, especialmente de 10 a 1000 g/ha, preferiblemente de 20 a 600 g/ha, mas preferiblemente de 12,5 a 500 g/ha, especialmente de 25 a 400 g/ha. Se prefieren tasas de aplicacion de 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 o 400 g de principio activo por hectarea. En el caso de que el compuesto se usara para tratamiento sobre el material de propagacion vegetal, se aplicanan las tasas correspondientes.

Las composiciones se pueden seleccionar entre varios tipos de formulaciones, que incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), granulos solubles en agua (GS), granulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), granulos (GR) (de liberacion lenta o rapida), concentrados solubles (SL), lfquidos miscibles en aceite (LAc), lfquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspension (CS), aerosoles, formulaciones en forma de humo/niebla, suspensiones de capsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulacion elegido, en cualquier caso, dependera del proposito particular previsto y de las propiedades ffsicas, qmmicas y biologicas del compuesto de formula I.

Los polvos espolvoreables (PE) pueden prepararse mezclando el principio activo con uno o mas diluyentes solidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolm, pirofilita, bentonita, alumina, montmorillonita, diatomita, carbonato de calcio, tierras diatomaceas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehfculos solidos organicos e inorganicos) y moliendo mecanicamente la mezcla hasta un polvo fino.

Los polvos solubles (PS) pueden prepararse mezclando un compuesto de formula I con una o mas sales inorganicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o mas solidos organicos solubles en agua (tales como un polisacarido) y, opcionalmente, uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuacion, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos solubles en agua (GS).

Los polvos humectables (PH) pueden prepararse mezclando el principio activo con uno o mas diluyentes o vehfculos solidos, uno o mas agentes humectantes y, preferiblemente, uno o mas agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o mas agentes de suspension para facilitar la dispersion en lfquidos. A continuacion, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos dispersables en agua (GD).

Los granulos (GR) puede formarse granulando una mezcla del principio activo y uno o mas diluyentes o vehfculos solidos en polvo, o a partir de granulos sin tratar preformados por absorcion del principio activo (o una solucion del mismo, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pomez, arcillas de atapulgita, tierra de batan, harina fosil, tierras diatomaceas o mazorcas de mafz molidas) o adsorbiendo el principio activo (o una solucion del mismo, en un agente adecuado) sobre un material a basico (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando si fuera necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorcion o adsorcion incluyen disolventes (tales como alcoholes, eteres, cetonas, esteres y disolventes del petroleo aromaticos y alifaticos) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivimlicos,

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dextrinas, azucares y aceites vegetales). Tambien se pueden incluir uno o mas aditivos diferentes en los granulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).

Los concentrados dispersables (CD) pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua o un disolvente organico, tal como una cetona, alcohol o eter de glicol. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilucion en agua o evitar la cristalizacion en un tanque de pulverizacion).

Los concentrados emulsionables (CE) o emulsiones de aceite en agua (EAg) pueden prepararse disolviendo el principio activo en un disolvente organico (que opcionalmente contiene uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes organicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOlVeSSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bendlico, alcohol furfunlico o butanol), N- alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de acidos grasos (tales como dimetilamida de un acido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo CE puede emulsionar espontaneamente al anadir agua, para producir una emulsion con una estabilidad suficiente para permitir la aplicacion por pulverizacion con un equipo adecuado. La preparacion de una EAg implica obtener un compuesto de formula I como un lfquido (si no es lfquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, tfpicamente por debajo de 70°C) o en solucion (disolviendolo en un disolvente apropiado) y despues emulsionando el lfquido o solucion resultante en agua que contiene uno o mas AT, a alta cizalla, para producir una emulsion. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes organicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.

Las microemulsiones (ME) pueden prepararse mezclando agua con una combinacion de uno o mas disolventes con uno o mas AT para producir espontaneamente una formulacion lfquida isotropica termodinamicamente estable. El principio activo inicialmente esta presente en el agua o la mezcla de disolvente/AT. Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos anteriormente en este documento para su uso en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (que dicho sistema este presente puede determinarse por mediciones de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulacion. Una ME es adecuada para dilucion en agua, quedando como una microemulsion o formando una emulsion convencional de aceite en agua.

Los concentrados en suspension (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partfculas solidas insolubles finamente divididas del principio activo. Los CS pueden prepararse por molienda con bolas o lecho del principio activo solidos en un medio adecuado, opcionalmente con uno o mas agentes dispersantes, para producir una suspension de partfculas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o mas agentes humectantes en la composicion y se puede incluir un agente de suspension para reducir la velocidad a la que sedimentan las partfculas. Como alternativa, el principio activo puede molerse en seco y anadirse a agua, que contiene agentes descritos anteriormente en este documento, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones de aerosol comprenden el principio activo y un gas propulsor adecuado (por ejemplo n-butano). Los principios activos tambien pueden disolverse o dispersarse en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un lfquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para su uso en bombas de pulverizacion no presurizadas, accionadas manualmente.

El principio activo puede mezclarse en estado seco con una mezcla pirotecnica para formar una composicion adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contiene el compuesto.

Las suspensiones de capsulas (SC) pueden prepararse de una manera similar a la preparacion de formulaciones de EAg pero con una fase de polimerizacion adicional de modo que se obtiene una dispersion acuosa de gotas de aceite, en que cada gota de aceite esta encapsulada por una cubierta polimerica y contiene el principio activo y, opcionalmente, un vehfculo o diluyente para el mismo. La cubierta polimerica se puede producir tanto mediante una reaccion de policondensacion interfacial como mediante un procedimiento de coacervacion. Las composiciones pueden proporcionar liberacion controlada del compuesto del principio activo. Los principios activos tambien pueden formularse en una matriz polimerica biodegradable para proporcionar una liberacion lenta y controlada del compuesto.

Una composicion puede incluir uno o mas aditivos para mejorar el rendimiento biologico de la composicion (por ejemplo, mejorando la humectacion, retencion o distribucion sobre las superficies; la resistencia a la lluvia sobre superficies tratadas; o la captacion o movilidad del principio activo. Dichos aditivos incluyen agentes tensioactivos, aditivos de pulverizacion basados en aceites, por ejemplo, ciertos aceites minerales, aceites vegetales naturales (tales como aceite de soja y de colza) y/o aceites vegetales modificados (por ejemplo, aceites vegetales esterificados) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden favorecer o modificar la accion del principio activo.

Las composiciones preferidas para su uso en los metodos de la invencion estan compuestos, en particular, de los

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siguientes constituyentes (todo el tiempo, los porcentajes son en peso):

Concentrados emulsionables (CE):

principio activo: de un 1 a un 90%, preferiblemente de un 5 a un 20%

AT: de un 1a un 30%, preferiblemente de un 10 a un 20% disolvente: de un 5 a un 98%, preferiblemente de un 70 a un 85%

Polvos finos (PE):

principio activo: de un 0,1 a un 10%, preferiblemente de un 0,1 a un 1%

veldculo solido/diluyente: de un 99,9 a un 90%, preferiblemente de un 99,9 a un 99%

Concentrados de suspension (CS):

principio activo: de un 5 a un 75%, preferiblemente de un 10 a un 50% agua: de un 94 a un 24%, preferiblemente de un 88 a un 30%

AT: de un 1 a un 40%, preferiblemente de un 2 a un 30%

Polvos humectables (PH):

principio activo: de un 0,5 a 90%, preferiblemente de un 1 a un 80%, mas preferiblemente de un 20 a un 30%

AT: de un 0,5 a un 20%, preferiblemente de un 1 a un 15% veldculo solido: de un 5 a un 99%, preferiblemente de un 15 a un 98%

Granulos (GR, GS, GD):

principio activo: de un 0,5 a un 60%, preferiblemente de un 5 a un 60%, mas preferiblemente de un 50 a un 60% veldculo solido/diluyente: de un 99,5 a un 40%, preferiblemente de un 95 a un 40%, mas preferiblemente de un 50 a un 40%

Un compuesto de formula I puede aplicarse a un insecto resistente a neonicotinoides o un cultivo de plantas utiles usando cualquier metodo de aplicacion convencional con el que los expertos en la materia esta familiarizado, tal como pulverizacion foliar o tratamiento de los materiales de propagacion vegetal del cultivo. Asimismo, para metodos de control de la resistencia de insectos, los insecticidas neonicotinoides pueden aplicarse a un insecto/cultivo/material de propagacion vegetal de partes utiles usando cualquier metodo de aplicacion conocido. Pueden encontrarse directrices adicionales en la tecnica, que incluyen, por ejemplo, consejos sobre la aplicacion aportada en las etiquetas de los productos disponibles en el mercado.

En otro aspecto de la invencion, el insecticida neonicotinoide se aplica al material de propagacion vegetal (tal como semillas, plantas jovenes, trasplantes, etc.) de los cultivos respectivos seguido de la aplicacion foliar de un compuesto de formula (I) empezando en la fase de cultivo de 3 a 5 hojas hasta la fructificacion. Se ha descubierto que empezando con la fase de cultivo de 3 a 5 hojas, cuando el nivel de control de los insectos por el insecticida neonicotinoide empieza a disminuir, puede conseguirse otro impulso en el control de los insectos por la aplicacion foliar de un compuesto de formula (l) que, sorprendentemente, viene acompanada por pronunciados efectos de potenciacion del cultivo tales como un aumento en la formacion de rafces finas, sincronizacion de la floracion, resistencia a seqrna y, en particular, un aumento en la produccion.

A continuacion se proporcionan ejemplos de formulaciones tfpicas (todo el tiempo, los porcentajes son en peso)

Ejemplo F1: Soluciones: a) b) c) d)

principio activo: 80% 10% 5% 95%

eter monomedlico de etilenglicol: 20% - - -

polietilenglicol (peso mol.: - 70% - -

N-metil-2-pirrolidona: - 20% - -

aceite de coco epoxidado: - - 1% 5%

fraccion de petroleo (intervalo de ebullicion de 160-190 grados): - - 94% -

Estas soluciones son adecuadas para aplicacion en forma de microgotas.

Ejemplo F2: Granulos: a) b) c) d)

principio activo: 5% 10% 8% 21%

caolm: 94% - 79% 54%

acido sidcico muy disperso: 1% - 13% 7%

atapulgita: - 90% - 18%

El principio activo se disuelve en diclorometano, la solucion se pulveriza sobre el veldculo y el disolvente posteriormente se retira por evaporacion al vado.

Ejemplo F3: Polvos finos____________________________________ai_____bj_

principio activo 2% 5%

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10

15

20

25

acido siKcico muy disperso

talco

caolm

1% 5%

97% -

- 90%

Las partmulas listas para su uso se obtienen mezclando muy bien los vehmulos con el principio activo.

Ejemplo F4: Polvos humectables_____________________________________________________

principio activo 25%

sulfato de sodio 5%

polietilenglicol eter de aceite de ricino (36-37 mol de oxido de etileno) 10%

aceite de silicona 1%

Agridex 2%

acido silfcico muy disperso 10%

polvo de caolm 37%

polvo de agua alcalina el sulfito agotado 5%

Ultravon W-300% (sal disodica de acido 1-bencil-2 heptadecilbencimidazol-X,X'-disulf6nico) 5%

El principio activo se mezcla con los otros componentes de la formulacion y la mezcla se muele en un molino adecuado para producir polvos humectables que pueden diluirse con agua para proporcionar suspensiones con la concentracion deseada.

Ejemplo F5: Polvos finos: a) b)

principio activo: 5% 8%

talco: 95% -

caolm: - 92%

Los polvos listos para su uso se obtienen mezclando el principio activo con el vehmulo y moliendo la mezcla en un molino adecuado.

Ejemplo F6: Granulos de extrusion

principio activo 10%

lignosulfonato de sodio 2%

carboximetilcelulosa 1%

caolm 87%

El principio activo se mezcla y muele con los otros componentes de la formulacion y la mezcla posteriormente se humedece con agua. La mezcla humedecida se extruye y se granula y despues los granulos se secan en una corriente de aire.

Ejemplo F7: Granulos recubiertos

principio activo: 3%

polietilenglicol (peso mol. 200): 3%

caolm: 94%

El principio activo finamente molido se aplica uniformemente, en una mezcladora, sobre el caolm humedecido con polietilenglicol. De esta forma se obtienen granulos recubiertos que no generan polvo.

Ejemplo F8: Concentrado en suspension________________________________________________

principio activo 40%

etilenglicol 10%

nonilfenol polietilenglicol 6%

eter (15 mol de oxido de etileno)

lignosulfonato de sodio 10%

carboximetilcelulosa 1%

solucion acuosa de formaldel'ndo (37%) 0,2%

emulsion acuosa de aceite de silicona (75%) 0,8%

agua________________________________________________________________________32%

El principio activo finamente molido se mezcla muy bien con los otros componentes de la formulacion proporcionando un concentrado de suspension del que pueden obtenerse suspensiones de cualquier concentracion deseada por dilucion con agua.

Ejemplo F9: Concentrados emulsionables_______________________a_____b)______c)

principio activo 25% 40% 50%

dodecilbencenosulfonato de calcio 5% 8% 6%

5

10

15

20

25

30

35

40

polietilenglicol eter de aceite de ricino (36 mol de oxido de etileno) tristirilfenol polietilenglicol eter (30 mol de oxido de etileno) ciclohexanona mezcla de xileno

5%: - -

-: 12% 4%

-: 15% 20%

65%: 25% 20%

Pueden producirse emulsiones de cualquier concentracion deseada a partir de estos concentrados mediante dilucion con agua.

Ejemplo F10: Polvos humectables: a) b) c)

principio activo: 25% 50% 75%

lignosulfonato de sodio: 5% 5% -

laurilsulfato de sodio: 3% - 5%

diisobutilnaftaleno-sulfonato de sodio: - 6% 10%

octilfenol polietilenglicol eter (7-8 mol de oxido de etileno): - 2% -

acido silfcico muy disperso: 5% 10% 10%

caolm: 62% 27% -

Ejemplo F11: Concentrado emulsionable_______________________________________________

principio activo 10%

octilfenol polietilenglicol eter (4-5 mol de oxido de etileno) 3%

dodecilbencenosulfonato de calcio 3%

poliglicol eter de aceite de ricino (36 mol de oxido de etileno) 4%

ciclohexanona 30%

mezcla de xileno 50%

Pueden obtenerse emulsiones de cualquier concentracion requerida a partir de este concentrado mediante dilucion con agua.

A continuacion se ilustraran diversos aspectos y realizaciones de la presente invencion mas detalladamente a modo de ejemplo. Se comprendera que se pueden realizar modificaciones de los detalles sin alejarse del alcance de la invencion.

EJEMPLO 1: Preparacion de 8-metoxi-1-metil-2-oxo-3-(2.4.6-trimetil-fenil)-1.8-diaza-espiror4.51dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1.2)

Etapa 1: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona

(compuesto P2.2)

[dos etapas (N-alquilacion y ciclacion de amida), procedimiento en un recipiente]

imagen7

N—O

\

O

imagen8

O

A una solucion de ester metilico del acido 1-metoxi-4-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetilamino]-piperidin-4-carboxflico [preparado de acuerdo con el documento WO09/049851] (850 mg, 2,44 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a 0°C se le anadio hidruro de sodio (122 mg, dispersion al 55% p/p en aceite mineral, 2,81 mmol) en dos porciones. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora, se trato gota a gota con yoduro de metilo (0,175 ml, 398 mg, 2,81 mmol) y se agito adicionalmente a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla enfriada de nuevo a 0°C se le anadio metoxido de sodio (198 mg, 3,66 mmol) en una porcion, y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 2 horas, a 40°C durante 30 minutos y despues de la adicion adicional de metoxido de sodio (~20 mg) a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en cloruro de amonio acuoso enfriado en hielo, se acidifico a pH 5-6 con una solucion acuosa de HCl y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto oleoso en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo) y ademas se trituro con eter dietflico frio, se filtro y se seco. Rendimiento: 338 mg de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3- (2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2.2) como un solido, p.f. 241-243°C.

"h-RMN (CD3OD): 1,44 (m a, 1H), 1,72 (m a, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (m a, 1H), 2,48 (m a, 1H), 2,89

5

10

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20

25

30

35

40

45

(senal a, 3H), 3,20 (m a, 1H), 3,27-3,43 (senales a, total 3H), 3,54 (s, 3H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 331 (M+H)+, LC/MS (ES-): 329 (M-H)"

Etapa 2: Preparacion de 8-metoxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1.2)

imagen9

O

A una solucion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (238 mg, 0,72 mmol), trietilamina (0,15 ml, 109 mg, 1,08 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se le anadio gota a gota cloroformiato de etilo (0,075 ml, 85 mg, 0,79 mmol). La suspension se agito a 0°C durante una hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano 5:1). Rendimiento: 145 mg de 8-metoxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etflico del acido carbonico (compuesto del tttulo P1.2) como un solido blanco, p.f. 134-136°C.

1H-RMN (CDCla): 1,05 (t, 3H), 1,59 (m a, 1H), 1,83 (m a, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,36 (m a, 2H), 2,88 (m a, 1H), 2,95 (s a, 3H), 3,22 (m a, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 6,84 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

EJEMPLO 2: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4.6-trimetil-fenil)-1.8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2.2)

Etapa 1: Preparacion de 4-benciloxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.4)

imagen10

A una suspension de 4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec

-3-en-2-ona [preparada de acuerdo con el documento WO09/049851] (67,0 g, 211,7 mmol) en acetona (900 ml) se le anadio gota a gota carbonato de potasio (35,1 g, 254,1 mmol), seguido de bromuro de bencilo (35,3 ml, 50,7 g, 296,4 mmol). La suspension se agito a reflujo durante una hora, despues se vertio en agua enfriada en hielo y acetato de etilo. El precipitado resultante se retiro por filtracion, se disolvio en cloruro de metileno, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se seco sobre pentoxido de fosforo al vacfo a 50°C durante una noche para producir un primer cultivo de producto como un solido blanco (55,8 g). Las capas de las aguas madre se separaron, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendio en eter dietflico, se filtro y se seco para suministrar adicionalmente 22,6 g de producto. Rendimiento: 78,4 g de 4-benciloxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)- 1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.4) como un solido, p.f. 184-186°C.

1H-RMN (CDCla): 1,66 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,13 (s a, 1H), 6,87 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 407 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 4-benciloxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.5)

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A una solucion de 4-benciloxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (40,0 g, 98,4 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (108,3 ml, 108,3 mmol) durante una hora. La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues se trato gota a gota con yoduro de metilo (6,75 ml, 15,4 g, 108,2 mmol) a 0°C durante 10 minutos. La agitacion se continuo a temperatura ambiente durante una noche y la mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado frio. Las capas se separaron, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendio en eter dietflico, se agito durante 30 minutos, se filtro y se seco. Rendimiento: 28,6 g de 4-benciloxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.5) como un solido, p.f. 139-141°C.

"h-RMN (CDCla): 1,52 (m a, 1H), 1,74 (m a, 1H), 2,11 (s a, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (m a, 2H), 2,92 (senal a, 3H), 3,12 (m a, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,67 (senal a, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 421 (M+H)+

Etapa 3: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona

(compuesto del tftulo P2.2)

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O

A una solucion de 4-benciloxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (22,6 g, 53,7 mmol) en metanol (226 ml) y agua (22,6 ml) en un hidrogenador de tipo agitador Parr se le anadio Pd al 5%/C (22,6 g). Despues de la hidrogenacion a 400 kPa (4 bares) de H2 a 36°C durante 22 horas, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro. El residuo se diluyo con acetato de etilo y se extrajo con carbonato de sodio acuoso saturado en refrigeracion con hielo. La capa organica se descarto, se acidifico la fase alcalina acuosa con refrigeracion hasta pH 5-6 con una solucion acuosa de HCl y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 13,0 g de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2.2) como un solido, p.f. 239-241°C.

Los datos espectrales fueron identicos a los descritos anteriormente en el ejemplo de preparacion 1, etapa 1.

EJEMPLO 3 (ejemplo de referencia): Preparacion de 1-ciclopropilmetil-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2.8)

Etapa 1: Preparacion de 4-benciloxi-1-ciclopropilmetil-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en- 2-ona (compuesto P3.8)

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A una solucion de 4-benciloxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.4) (1,0 g, 2,46 mmol) en dioxano (40 ml) se le anadio bromometil-ciclopropano (1,257 ml, 1,78 g, 13,16 mmol) y terc- butoxido de potasio (1,50 g, 13,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 5 d^as, despues se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendio en acetato de etilo/heptano 1:5, se agito durante una noche, se filtro y se seco para producir un primer cultivo de producto como un solido blanco (350 mg). Las aguas madre se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/acetona 10:1) para suministrar adicionalmente 205 mg de producto. Rendimiento: 555 mg de 4-benciloxi-1 -ciclopropilmetil-8- metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P3.8) como un solido, p.f. 119-121°C. 1H-RMN (CD3OD): 0,34 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 1,48 (m a, 1H), 1,83 (m a, 1H), 2,11 (s a, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (m a, 1H), 2,60 (m a, 1H), 3,12 (m a, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,24-3,41 (senales a, total 3H), 3,50 (s, 3H), 4,72 (senal a, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 461 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 1-ciclopropilmetil-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2- ona (compuesto del tftulo P2.8)

imagen14

Se realizo la desbencilacion usando un hidrogenador de flujo continuo H-Cube®: se disolvio 4-benciloxi-1- ciclopropilmetil-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (546 mg, 1,34 mmol) en metanol (47 ml) y esta solucion de sustrato (0,029 M) se bombeo dos veces a traves de un cartucho relleno de Pd al 5%/C a un caudal de 1 ml/min, una temperatura de 35°C y una presion de 200-300 kPa (2-3 bares). La solucion de producto recogida se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano 1:1). Rendimiento: 215 mg de 1-ciclopropilmetil-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2- ona (compuesto del tftulo P2.8) como un solido blanco, p.f. 223-225°C.

1H-RMN (CD3OD): 0,34 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 1,43 (m a, 1H), 1,78 (m a, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,41 (m a, 1H), 2,62 (m a, 1H), 3,23 (senal a, total 3H), 3,28-3,45 (senales a, total 3H), 3,55 (s, 3H), 6,90 (s, 2H). LC/MS (ES+): 371 (M+H)+, 369 (M-H)‘

EJEMPLO 4: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4.6-trimetil-fenil)-1.8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2.2)

Etapa 1: Preparacion de 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P5.1)

HN

N—O

A una solucion de 1-metoxi-piperidin-4-ona [preparada de acuerdo con Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (100 g, 0,77 mol), metilamina acuosa (40% en peso en H2O, 86 ml) y clorhidrato de metilamina (57,5 g,

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0,85 mol) en agua (700 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cianuro de potasio (55,5 g, 0,85 mol) en agua (150 ml) durante una hora. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos d^as. Durante los cinco dfas siguientes, la mezcla se trato adicionalmente con clorhidrato de metilamina (5 x 2,6 g, total 13,0 g), metilamina acuosa (5 x 4,3 ml, total 21,5 ml) y cianuro de potasio (5 x 2,5 g, total 12,5 g), y la agitacion se continuo a temperatura ambiente hasta que la reaccion se considero completa por cromatograffa en capa fina. La mezcla de reaccion acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 500 ml y 4 x 200 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 113,0 g de 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P5.1) como un lfquido rojo. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

"h-RMN (CDCla): 1,36 (s a, 1H), 1,62-2,22 (senales a, total 4H), 2,51 (s, 3H), 2,63-3,41 (senales a, total 4H), 3,51 (s, 3H).

IR (CN): v 2220 cm-1. LC/MS (ES+): 170 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (compuesto P4.1)

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N-O

\

Metodo A: A una solucion de 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (20,0 g, 118,2 mmol), trietilamina (24,6 ml, 17,9 g, 177,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,1 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0-5°C se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetilo (25,6 g, 130,0 mmol) en THF (25 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante un total de tres horas, durante las que se trato adicionalmente con cloruro de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetilo (5,4 g) y trietilamina (7 ml). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se lavaron las fases organicas combinadas dos veces con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo solido se suspendio en eter dietflico (500 ml), se agito durante una noche a temperatura ambiente, se filtro y se seco. Rendimiento: 27,5 g de N-(4-ciano-1-metoxi- piperidin-4-il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (compuesto P4.1) como un solido blanco, p.f. 171-178°C. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

1H-RMN (CDCla): 2,01 (m a, 1H), 2,11 (m a, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (m a, 1H), 2,57 (m a, 1H), 2,83 (m a, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,20 (m a, 1H), 3,34 (m a, 2H), 3,50 (s a, 3H), 3,66 (s, 2H), 6,85 (s, 2H).

IR (CN): v 2231 cm'1. LC/MS (ES+): 330 (M+H)+

Metodo B: A una solucion de 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (20,0 g, 118,2 mmol) en piridina (250 ml) se le anadio gota a gota cloruro de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetilo (25,6 g, 130,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una noche, se vertio en agua enfriada en hielo y se acidifico hasta pH 7 con una solucion acuosa de HCl 2 N. El precipitado espeso resultante se filtro, se lavo con agua fria, se disolvio en diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo solido se suspendio en hexano, se agito a temperatura ambiente, se filtro y se seco. Rendimiento: 32,7 g de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4- il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (compuesto P4.1) como un solido amarillo palido, p.f. 175-177°C. Los datos espectrales de este material fueron identicos a los descritos anteriormente en el ejemplo de preparacion 4, etapa 2, metodo A.

Etapa 3: Preparacion de ester metflico del acido 1-metoxi-4-{metil-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidin-4- carboxflico (compuesto P4.2)

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N-O

\

O

A una suspension de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (106,0 g, 0,322 mol) en metanol (222 ml) a 15-20°C se le anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (85,7 ml, 157,8 g, 1,609 mol) durante 75 minutos y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se vertio en hielo (1 kg), se agito durante una hora, despues se neutralizo cuidadosamente con hidroxido de sodio acuoso al 30% hasta pH 5-5,5 (refrigeracion externa con hielo). La mezcla pastosa espesa se diluyo con agua (1000 ml) y se filtro. El residuo solido se lavo con agua y hexano, se seco al aire y se seco adicionalmente sobre pentoxido de fosforo al vacfo a 40°C durante dos horas. Para eliminar las impurezas inorganicas (sulfato de sodio), el material solido se diluyo con diclorometano (600 ml), se lavo con agua (2 x 300 ml), se extrajeron las fases acuosas una vez con diclorometano, se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento:

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85,4 g de ester metflico del acido 1-metoxi-4-{metil-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidin-4-carbox^lico (compuesto P4.2) como un solido blanco, p.f. 133-135°C.

Y-RMN (CDCls): 1,92 (m a, 1H), 2,04 (m a, 1H), 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,27-2,49 (m a, 2H), 2,82 (m a, 2H), 3,14 (m a, 2H), 3,22 (s a, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s a, 5H), 6,82 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 363 (M+H)+

Etapa 4: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona

(compuesto del tftulo P2.2)

imagen17

O

A una solucion de ester metilico del acido 1-metoxi-4-{metil-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidin-4- carboxflico (85,0 g, 234,5 mmol) en dimetilformamida (800 ml) a 0°C se le anadio metoxido de sodio (38,0 g, 703,5 mmol) en cuatro porciones y la agitacion se continuo a 0°C durante 30 minutos, despues a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en hielo y cloruro de amonio acuoso saturado, se acidifico hasta pH 5-6 con HCl concentrado y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se concentraron y el residuo se seco al vado. Rendimiento: 72,7 g de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2.2) como un solido.

Los datos espectrales de este material en bruto fueron identicos a los descritos anteriormente en el ejemplo de preparacion 1, etapa 1.

EJEMPLO 5: Preparacion de 4-ciclopropilamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P5.2)

Y

HN

,Y/

N—O

A una solucion de ciclopropilamina (1,4 ml, 1,14 g, 20,0 mmol) en metanol (20 ml) a 0°C se le anadio gota a gota acido clorlddrico 1 N (20 ml, 20,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues se le anadio gota a gota 1-metoxi-piperidin-4-ona [preparada de acuerdo con Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (2,58 g, 20,0 mmol), seguida 10 minutos despues por cianuro de potasio (1,3 g, 20,0 mmol) en agua (10 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante una noche, se diluyo con agua y eter dietflico, separaron las capas y la fase acuosa se extrajo completamente con eter dietflico. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 3,19 g de 4-ciclopropilamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto del tftulo P5.2) como un aceite. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

1H-RMN (CDCla): 0,42 (m a, 2H), 0,56 (m, 2H), 1,57-2,30 (senales a, total 5H), 2,31 (m, 1H), 2,63-3,41 (senales a, total 4H), 3,51 (s a, 3H).

IR (CN): v 2223 cm'1. LC/MS (ES+): 196 (M+H)+

EJEMPLO 6: Preparacion de ester medico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxilico (compuesto P5.4) Etapa 1: Preparacion de 8-metoxi-1-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (compuesto P5.6)

O

imagen18

HN

N—O

\

O

A una solucion de 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P5.1) (10,0 g, 59,09 mmol) en diclorometano (180 ml) se le anadio gota a gota isocianato de clorosulfonilo (5,14 ml, 8,36 g, 59,05 mmol) durante 15 minutos a 20-30°C. La suspension amarillenta se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro

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para generar un solido amarillo palido. Este material se disolvio en acido clorhffdrico 1 N (180 ml) acuoso, se calento a reflujo durante una hora, se enfrio hasta 0°C y se acidifico hasta pH 5,5 con una solucion acuosa de NaOH 4 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x), se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano 1:1). Rendimiento: 3,86 g de 8-metoxi-1-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (compuesto P5.6) como un solido.

"h-RMN (CDCl3): 1,33-2,41 (senales a, total 4H), 2,86 (s a, 3H), 3,09-3,42 (senales a, total 4H), 3,52 (s a, 3H), 7,76 (s a, 1H).

LC/MS (ES+): 214 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (compuesto del fftulo P5.4)

HN

O

/

O

N—O

A una suspension de 8-metoxi-1-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (3,36 g, 15,76 mmol) en agua (100 ml) se le anadio hidroxido de sodio (0,63 g, 15,75 mmol) y la mezcla se calento en un aparato de microondas a 190°C durante 30 minutos, a 200°C durante una hora y adicionalmente a 210°C durante una hora hasta que se considero completa por analisis de CL-EM. La mezcla de reaccion se acidifico hasta pH 3 (refrigeracion con hielo) con una solucion acuosa de HCl, se concentro al vado, el residuo solido se recogio en metanol caliente (40°C), se filtro y el filtrado se evaporo. El residuo se seco sobre pentoxido de fosforo a 40°C durante una noche. Rendimiento: 2,08 g de sal clorhidrato del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico.

LC/MS (ES+): 189 (M+H)+ de la base libre.

A una suspension de sal clorhidrato del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (2,08 g, 9,26 mmol) en metanol (20 ml) a 0-5°C se le anadio cloruro de tionilo (2,41 ml, 3,97 g, 33,40 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 7 dfas. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se concentro, el residuo se diluyo con agua enfriada en hielo y se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x), se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol 20:1). Rendimiento: 76 mg de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (compuesto del fftulo P5.4) como un aceite.

^H-RMN (CDCla): 1,46-2,33 (senales a, total 5H), 2,22 (s a, 3H), 2,51-3,31 (senales a, total 4H), 3,51 (s, 3H), 3,72 (s a, 3H).

IR (COOMe): v 1726 cm'1. LC/MS (ES+): 203 (M+H)+

EJEMPLO 7: Preparacion de 3-(2-cloro-4,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2- ona (compuesto P2.26)

imagen19

A una solucion de 2-(2-cloro-4,5-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-metil-acetamida (compuesto P4.27) (1,15 g, 3,29 mmol) en metanol (~3 ml) a 10°C se le anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (0,876 ml, 16,43 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de tratamiento adicional con acido sulfurico concentrado (0,876 ml, 16,43 mmol) y agitacion a 80°C durante una noche, se le anadio acido sulfurico concentrado adicional (0,876 ml, 16,43 mmol) y la agitacion se continuo a 90°C durante otra noche. La mezcla se vertio en hielo, se neutralizo cuidadosamente con hidroxido de sodio acuoso al 30% hasta pH 5-6, el precipitado resultante se filtro y se seco para producir un primer cultivo de producto como un solido beige (225 mg). Las aguas madre se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo) para suministrar adicionalmente 462 mg de producto como un solido amarillento. Rendimiento: 687 mg de 3-(2-cloro-4,5- dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del fftulo P2.26) como un solido, p.f. 191-192°C.

1H-RMN (CDsCla): 1,49-2,57 (senales a, total 4H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,79-3,46 (senales a, total 4H), 3,00 (s a, 3H), 3,52 (s a, 3H), 4,40 (s a, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).

LC/MS (ES+): 351/353 (M+H)+

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EJEMPLO 8: Preparacion alternativa de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-f2.4.6-trimetil-fenil)-1.8-diaza-espiror4.5ldec-3- en-2-ona (compuesto P2.2)

imagen20

'O

A una solucion de 4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona [material de partida (MP) preparado de acuerdo con el documento WO09/049851] (500 mg. 1,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexanos (3,32 ml, 3,32 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agito una hora a 0°C, se trato gota a gota con yoduro de metilo (0,099 ml, 225 mg, 1,59 mmol) durante 10 minutos y se agito adicionalmente a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se inactivo sobre cloruro de amonio acuoso saturado frio y se extrajo con eter metilico de ferc-butilo (3 x), se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (210 mg) se suspendio en hexano, se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtro y se seco. Rendimiento: 171 mg de una mezcla limpia de material de partida (MP) y 4-hidroxi-8- metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tttulo P2.2) como un solido beige. El analisis por RMN de 1H y CL-EM del material en bruto indico una relacion ~1:2,5 de esta mezcla de MP/compuesto P2.2.

RMN de 1H (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 6,86 (s, 2H, Harom MP), 6,89 (s, 2H, Harom compuesto P2.2); ambas senales en una relacion de 1:2,6.

CL/EM (EN+): 317 (M+H)+; Tr = 1,40 min para MP. CL/EM (EN+): 331 (M+H)+; Tr = 1,46 min para compuesto P2.2. Ambas senales en una relacion de 1:2,5 consideran las areas de pico de UV a 220 nm.

EJEMPLO 9: Preparacion de 8-metoxi-1-metil-2-oxo-3-(2.4.6-trimetil-fenil)-1.8-diaza-espiro[4.5ldec-3-en-4-il ester del acido 2,2-dimetil-propionico (compuesto P1.31)

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A una solucion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2.2) (350 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (0,221 ml, 160,7 mg, 1,59 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se le anadio gota a gota cloruro de pivaloflo (0,143 ml, 140,1 mg, 1,16 mmol). La suspension se agito a 0°C durante dos horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo). Rendimiento: 344 mg de 8-metoxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido 2,2-dimetil- propionico (compuesto P1.31) como una goma incolora.

'h-RMN (CDCla): 1,02 (s a, 9H), 1,46-2,51 (senales a, total 4H), 2,14 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,70-3,46 (senales a, total 4H), 2,95 (s a, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,82 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 415 (M+H)+

EJEMPLO 10: Preparacion de ester metilico del acido 4-{[2-(2.5-dimetil-fenil)-acetill-metil-amino}-1-metoxi-piperidin- 4-carboxilico (compuesto P4.46)

Etapa 1: Preparacion de acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (compuesto P5.7)

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HN

HO

N—O

O

Se anadio 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P5.1) (3,0 g, 17,73 mmol) en dos porciones a acido sulfurico concentrado (30 ml) a 0°C. Despues de agitar durante 20 minutes, se obtuvo una solucion amarilla que se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo cuidadosamente con agua enfriada en hielo (60 ml), se calento a reflujo durante 4 horas, despues se vertio en hielo (50 g) y se neutralizo con amoniaco acuoso al 25% en refrigeracion a pH 7-8. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo solido blanco se trituro con metanol caliente (40°C) (3 x 50 ml), se filtro y se concentraron las fases de metanol combinadas. El residuo se trato con tolueno (3 x 50 ml) para retirar el agua de forma azeotropica hasta un peso constante, despues se trituro con tetrahidrofurano, se filtro y se seco. Rendimiento: 2,30 g de acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4- carboxflico (compuesto P5.7) como un solido blanco, p.f. >250°C.

1H-RMN (D2O): 1,73 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,54 (d ap., 3H), 2,69 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,49 (d ap., 3H). Los datos espectrales estan sugiriendo dos conformeros principales en una relacion de 1:1.

LC/MS (ES+): 189 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de ester metflico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (compuesto P5.4)

HN

O

/

O

N—O

A una suspension de acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (2,0 g, 10,63 mmol) en metanol (50 ml) a 0- 10°C se le anadio cloruro de tionilo (2,29 ml, 3,76 g, 31,57 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante una noche. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se concentro, el residuo se diluyo con agua enfriada en hielo (20 ml) y se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml) y diclorometano (4 x 50 ml), se lavaron las capas organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 0,76 g de ester metilico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (compuesto P5.4) como un aceite naranja viscoso. Los datos espectrales de este material en bruto fueron identicos a los descritos anteriormente en el ejemplo de preparacion 6, etapa 2.

LC/MS (ES+): 203 (M+H)+

Etapa 3: Preparacion de ester metilico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-metil-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carboxflico (compuesto del tftulo P4.46)

imagen22

N—O

\

O

A una solucion de ester metflico del acido 1-metoxi-4-metilamino-piperidin-4-carboxflico (200 mg, 0,99 mmol) en piridina (5 ml) se le anadio gota a gota cloruro de (2,5-dimetil-fenil)-acetilo (240 mg, 1,31 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 6 horas, se vertio en agua enfriada en hielo, se acidifico hasta pH 7 con una solucion acuosa de HCl 2 N y se diluyo con acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 25 ml), se lavaron las fases organicas combinadas con agua (3 x 15 ml) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Rendimiento: 170 mg de ester metflico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-metil-amino}-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto del tftulo P4.46) como una goma incolora.

1H-RMN (CD3OD): 1,99 (m a, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (m a, 2H), 2,79 (m a, 1H), 2,93 (m a, 1H), 3,06 (d ap., 3H), 3,21 (m a, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (s a, 2H), 6,91 (s a, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 349 (M+H)+

Los compuestos de formula I de la tabla P1, los compuestos de formula II de la tabla P2 y los intermedios

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enumerados en las tablas P3, P4 y P5 pueden prepararse por procedimientos analogos. Se uso cualquiera de los siguientes metodos de CL-EM para caracterizar los compuestos:

Metodo A

EM: espectrometro de masas ZQ de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo simple); metodo de ionizacion: electronebulizacion; polaridad: iones positivos/negativos; capilar (kV) 3,00, cono (V) 30,00, extractor (V) 2,00, temperatura de la fuente (°C) 100, temperatura de desolvatacion (°C) 250, flujo de gas de cono (l/h) 50, flujo de gas de desolvatacion (l/h) 400; intervalo de masa: de 150 a 1000 o de 100 a 900 Da.

CL: HPLC HP 1100 de Agilent: desgasificador de disolventes, bomba cuaternaria (ZCQ) / bomba binaria (ZDQ), compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm de tamano de partfcula, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, temp: 60°C; intervalo de longitud de DAD (nm): de 200 a 500; gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v de HCOOH, B= acetonitrilo/metanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v de HCOOH.

Tiempo: (min) A% B% Flujo (m

0,00: 95,0 5,0 1,700

2,00: 0,0 100,0 1,700

2,80: 0,0 100,0 1,700

2,90: 95,0 5,0 1,700

3,00: 95,0 5,0 1,700

Metodo B

EM: espectrometro de masas ZMD de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo simple); metodo de ionizacion: electronebulizacion; polaridad: iones positivos/negativos; capilar (kV) 3,80, cono (V) 30,00, extractor (V) 3,00, temperatura de la fuente (°C) 150, temperatura de desolvatacion (°C) 350, flujo de gas de cono (l/h) INACTIVO, flujo de gas de desolvatacion (l/h) 600; intervalo de masa: 150 a 1000 (100 a 1500 para masa baja) o 100 a 900 Da. CL: HP 1100 HPLC de Agilent: desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm de tamano de partfcula, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, temp: 60°C; intervalo de longitud de DAD (nm): de 200 a 500; gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v de HCOOH, B= acetonitrilo/metanol (4:1, v:v) + 0,04% v/v de HCOOH.

Tiempo (min) A%: B% Flujo (ml/min)

0,00: 95,0 5,0 1,700

2,00: 0,0 100,0 1,700

2,80: 0,0 100,0 1,700

2,90: 95,0 5,0 1,700

3,00: 95,0 5,0 1,700

Los valores caractensticos obtenidos para cada compuesto fueron el tiempo de retencion ("Tr", registrado en minutos) y el ion molecular enumerado en la tabla P1, la tabla P2, la tabla P3, la tabla P4 y en la tabla P5.

imagen23

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1.3*: ... O"" X O O goma 1H-RMN (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 1,03 (t, 3H, OCH2CH3), 2,14 (s, 6H, mesitilo CH3), 2,26 (s, 3H, mesitilo CH3), 3,34 (s a, 3H, CH2OCH3), 3,55 (s, 3H, NOCH3), 4,01 (c, 2H, OCH2CH3), 6,89 (s, 2H, Harom).

P1.4*: / O 7 O k O > o— / —° \ ^ \ / o solido LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1.5*: ....... 7 M O O goma 1H-RMN (CD3OD): 0,38 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,54 (m a, 1H), 1,88 (m a, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,48 (m a, 1H), 2,66 (m a, 1H), 2,83 (m a, 1H), 3,18 (m a, 1H), 3,30 (m a, 2H), 3,41 (m a, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 6,87 (s, 2H). LC/MS (ES+): 443 (M+H)+; TR = 2,06 min

P1.6: oAXJ-o....... o 1/ O O 164-167°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,82 min

P1.7*: O \V 7 O O ) O O goma LC/MS: 429 (M+H)+ TR = 1,93 min

P1.8: O k 7 O O ) \ /N^ O O 101-103°C LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,91 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1.9: Cl O \v \ / N yry ' F O )= O ) ■j O O solido LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,75 min

P1.10: F O \v \ /"r yry ' Cl O )= O ) ■J O O 47-50°C LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,73 min

P1.11: oXXo-V... m \ /N^ O 3 163-167°C LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,83 min

P1.12: ro .......°'ir°-?r° / N \ „-N^ O O 126-127°C LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,89 min

P1.13: / O / v \ /N ^ O )= O > / \ _,N^ O O 106-109°C LC/MS: 389 (M+H)+ TR = 1,74 min

P1.14: o-Q..0^0....... LL \ /N^ O 3 goma LC/MS: 471/473 (M+H)+ TR = 1,81 min

P1.15: oAA-o^o....... m / N \ „-N^ O O 87-89°C LC/MS: 473/475/477 (M+H)+ TR = 1,80 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1.16*: / o \v VJT^%r ''' O A > Nl O O goma LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1.17*: O / °a /^\ /N Ary ' O Y O > O-. \ A-. O O goma LC/MS: 477 (M+H)+ TR = 1,89 min

P1.18*: .. O^ \ A-* O goma LC/MS: 477 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1.19: / O AA /N YYy / \ O A ; O O solido LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,86 min

P1.20: ,Ai..A... \ A-- O O 158-159°C 1H-RMN (CDCI3, senales seleccionadas solamente): 1,16 (t, 3H, OCH2CH3), 2,20 (s, 3H, fenilo CH3), 2,22 (s, 3H, fenilo CH3), 2,94 (s a, 3H, N-CH3; senal solapante con H de piperidinilo), 3,56 (s, 3H, NOCH3), 4,09 (c, 2H, OCH2CH3), 7,07 (s, 1H, Harom), 7,35 (s, 1H, Harom).

P1.21: __! o^ /=\ / \ 1 L ,N^ 0 Yo O > goma LC/MS: 403 (M+H)+ TR = 1,81 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1.22: ...'Yir 0 0 149-150°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1.23: / 0 /^X /N y^Ty- ' 0 0“ ; 0 0 goma LC/MS: 403 (M+H)+ TR = 1,83 min

P1.24: \v \ / N \J^\r Br O )= 0 ; \ /N^ 0 0 solido LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,88 min

P1.25: cX^o-V... \ /N^ 0 0 solido LC/MS: 389 (M+H)+ TR = 1,77 min

P1.26*: -Ytr.. ~ 0 ■i 0 0 goma LC/MS: 473 (M+H)+ TR = 1,96 min

P1.27: 0— X5o ..<Ao...... 0 goma LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,84 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1.28: ....... o N \ _-N^ O O goma LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,86 min

P1.29: ....... o N \ _-N^ O O 130-132°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,86 min

P1.30: / O /"N A^yk. ^ O \ O LC/MS: 345 (M+H)+ TR = 1,77 min

P1.31: / O /"N Ayy \ O ^y< EJEMPLO 9 O 3 goma LC/MS: 415 (M+H)+ TR = 2,00 min

* No de acuerdo con la invencion.

Tabla P2: Datos fisicos de compuestos de formula II:

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2.1: / o / v y/A ' HO O 121-123°C LC/MS: 317 (M+H)+ TR = 1,49 min

P2.2: / o /=\ yy EJEMPLO 1, etapa 1 ejemplo 2, etapa 3 EJEMPLO 4, etapa 4 241-243°C LC/MS: 331 (M+H)+ TR = 1,44 min

P2.3*: F Cl O ^ k vyy Cl OH ''J^F i O solido 1H-RMN (400MHz, CDCla): 1,75 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 6,30 (s a, 1H), 7,257,32 (m, 2H), 7,40 (m, 1H).

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2.4*: Cl O Cl^Z/y HO R/F N^ \ /N^ O solido 1H-RMN (400MHz, CDCla, senales seleccionadas solamente): 3,57 (s, 3H, NOCH3), 5,85 (m, 1H, CHF2), 6,52 (s a, 1H) , 7,27-7,35 (m, 2H, Harom), 7,49 (d, 1H, Harom).

P2.5*: R/F / O | /=\ /^n^ solido 'H-RMN (400MHz, CDCl3, senales seleccionadas solamente): 2.18 (s, 3H, fenilo CH3), 2,31 (s, 3H, fenilo CH3), 3,39 (s, 3H, NOCH3), 5,78 (m, 1H, CHF2), 6.19 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H, Harom), 7,08 (d, 1H, Harom), 7,12 (d, 1H, Harom).

P2.6*: / O k \ /N ^ HO ox O 205-207°C LC/MS: 361 (M+H)+ TR = 1,47 min

P2.7*: / O x /^ \ /N v^A/ ^ HO ^O \ /N^ O solido LC/MS: 375 (M+H)+ TR = 1,58 min

P2.8*: / O x Ary ^ HO EJEMPLO 3, etap T \ ,NS O a 2 223-225°C LC/MS: 371 (M+H)+ TR = 1,76 min

P2.9: Cl O /^X /"N ^ HO / \ „-N^ O >240°C LC/MS: 351/353 (M+H)+ TR = 1,48 min

P2.10*: / o ^ HO \ ^Ns O 208-211°C LC/MS: 357 (M+H)+ TR = 1,61 min

P2.11: / O X X^\ / N %:-A%r '' HO \ ^Ns o 218-221°C LC/MS: 345 (M+H)+ TR = 1,58 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2.12: Cl O /N yyA/ ' F HO O solido LC/MS: 355/357 (M+H)+ TR = 1,52 min

P2.13: F O /^X /N yyA/ ' Cl OH O 54-57°C LC/MS: 355/357 (M+H)+ TR = 1,49 min

P2.14: Br O X=\ /N Ary ^ HO / o solido LC/MS: 395/397 (M+H)+ TR = 1,48 min

P2.15: / O Cl ' HO / N O 191-195°C LC/MS: 351/353 (M+H)+ TR = 1,58 min

P2.16: / o Br vyy ^ HO / N o 234-235°C LC/MS: 395/397 (M+H)+ TR = 1,54 min

P2.17: / o X=\ /N yy ^ HO O 202-204°C LC/MS: 317 (M+H)+ TR = 1,36 min

P2.18: / o X=\ / N yxy Br HO / \ ^Ns o goma LC/MS: 399/401 (M+H)+ TR = 1,54 min

P2.19*: / O x v X^\ /"N yxy^ ' HO ^ / O l /- ° Y \ 80-82°C 'H-RMN (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 2,12 (s, 6H, mesitilo CH3), 2,27 (s, 3H, mesitilo CH3), 3,37 (s, 3H, CH2CH2OCH3), 3,47 (t, 2H, CH2CH2OMe), 3,55 (s, 3H, NOCH3), 3,65 (t, 2H, CH2CH2OMe), 6,91 (s, 2H, Harom).

P2.20*: / o X=\ /"N vyy- ^ HO L /~^X"O O 79-81°C LC/MS: 389 (M+H)+ TR = 1,62 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2.21*: / O A K ,A=\ /"N AAa ' HO __7O-^ s /Ns AA o 181-183°C LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2.22: / o /^X /"N AyA- ' ' HO s /Ns AA o solido LC/MS: 345 (M+H)+ TR = 1,55 min

P2.23: Br O ' HO / M / /Ns aa o 191-193°C LC/MS: 395/397 (M+H)+ TR = 1,59 min

P2.24: / o /^X /"N yyA- ' '' HO \ /Ns AA o 192-194°C LC/MS: 331 (M+H)+ TR = 1,41 min

P2.25: / O A v. xyy Ax y, 7 HO N / /Ns aa o 183-186°C LC/MS: 331 (M+H)+ TR = 1,56 min

P2.26: Cl O X=\ AA ' HO ejemplo 7 / 'J / /Ns AA o 191-192°C LC/MS: 351/353 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2.27: / o A v. AA Cl ' HO N / /Ns A/ O 138-142°C LC/MS: 351/353 (M+H)+ TR = 1,49 min

P2.28: / O X=\ ^yAA Br HO / 'J / /Ns AA o 182-183°C LC/MS: 395/397 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2.29: / o X=\ /" AAy HO / M / /Ns aa o solido LC/MS: 317 (M+H)+ TR = 1,47 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2.30*: / o /N X HO O o 180-182°C LC/MS: 401 (M+H)+ TR = 1,50 min

P2.31: / o /^X /"N Cl ^ HO / \ /Nk O goma LC/MS: 365/367 (M+H)+ TR = 1,59 min

P2.32*: / O \V / \ /N ^ HO . O \ /N^ O 211-213°C LC/MS: 401 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2.33: / O /=/ 1 Cl v^y ^ HO / N O solido LC/MS: 351/353 (M+H)+ TR = 1,50 min

P2.34: Cl O Br vyy ^ HO / N O >200°C LC/MS: 415/417/419 (M+H)+ TR = 1,54 min

* No de acuerdo con la invencion.

Los intermedios de formula XIII o XIV de la tabla P3 pueden prepararse por procedimientos analogos. 5 Tabla P3: Datos fisicos de intermedios de formula XIII o XIV:

imagen24

Compuesto

n.°

Estructuras

Punto de fusion

MS/RMN

P3.2*

imagen25

180-183°C

Descrito en el documento WO09/049851

P3.3*

Cl O

imagen26

111-113°C

Descrito en el documento WO09/049851

P3.4*

imagen27

184-186°C

EJEMPLO 2, etapa 1

LC/MS: 407 (M+H)+ TR = 2,02 min

P3.5

imagen28

'O

139-141°C

EJEMPLO 2, etapa 2

LC/MS: 421 (M+H)+ TR = 2,04 min

O

P3.6*

imagen29

LC/MS: 451 (M+H)+ TR = 2,08 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3.7*: / O / v. ^ O O y \ /N^ o solido LC/MS: 465 (M+H)+ TR = 2,05 min

P3.8*: ^Y ov ^ o EJEMPLO 3, etap 7 M \ /N^ o a 1 119-121°C LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 2,19 min

P3.9*: / o \ A|v ' o \ /N^ o 134-136°C LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 2,14 min

P3.10: / O \ / \ / ^ O J M \ /N^ o solido LC/MS: 435 (M+H)+ TR = 2,07 min

P3.11*: / O / k /^ \ /"N Y/v' ^ O o^o-. o 90-92°C LC/MS: 495 (M+H)+ TR = 2,06 min

P3.12*: / O / v. Y|Y' ' O L / O l /- O 68-70°C LC/MS: 495 (M+H)+ TR = 2,05 min

imagen30

* No de acuerdo con la invencion.

Los intermedios de formula IV o XI de la tabla P4 pueden prepararse por procedimientos analogos. 5 Tabla P4: Datos fisicos de intermedios de formula IV o XI:

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion EM/RMN

P4.1: / °\ / _x^vJ7 V \ —\ /—/ X.N-O \ N7 EJEMPLO 4, etapa 2 175-177°C LC/MS: 330 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.2: / Ox / Nv^ —\ /—^X,^ ' '/ ^° EJEMPLO 4, etapa 3 133-135°C LC/MS: 363 (M+H)+ TR = 1,79 min

P4.3: Cl ° / —\ /— X.n-o \ N7 LC/MS: 350/352 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.4: ----( /----7 X N-O \=// o^X7—/ X' ^ / O LC/MS: 383/385 (M+H)+ TR = 1,79 min

P4.5: Cl O / /----/ \—N j---- \'y— Xr\ F n/ LC/MS: 354/356 (M+H)+ TR = 1,71 min

P4.6: Cl O / \ /— x n-° \=/ °^i''—/ x- / F / ° LC/MS: 387/389 (M+H)+ TR = 1,73 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion EM/RMN

P4.7: F O / v^/— /\ /N~°\ / Ql N7 LC/MS: 354/356 (M+H)+ TR = 1,70 min

P4.8: /F °\ / \ )— X n-o \=^ O^----/ 7 7 ci 7 o LC/MS: 387/389 (M+H)+ TR = 1,71 min

P4.9: Br O / —\ /— /V/^0\ \ N7 LC/MS: 394/396 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.10: Br 0 / ----( /----7 X N-0 \=/ o^\—/ \ 7 / 0 LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,81 min

P4.11: / v / ci—x 'y—7 X/NA / n 7 LC/MS: 350/352 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.12: X °w / ci—y—7 /~0\ / // ^O LC/MS: 383/385 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.13: / °\\ / jK/vx Br—XX---- X N-° \ N7 solido LC/MS: 394/396 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.14: X °w / Br—\ X---- X ^-°\ 7 ,/ 7° solido LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,80 min

P4.15: X °w / X\7 1V/ \ \ N7 171-174°C LC/MS: 316 (M+H)+ TR = 1,64 min

P4.16: X °w / X X— X n-o \=/ o^A—/ \ X ,/ ° 139-141°C LC/MS: 349 (M+H)+ TR = 1,64 min

P4.17: X °\\ / f—\ x— Ar\ Br N 7 goma LC/MS: 398/400 (M+H)+ TR = 1,71 min

P4.18: / ° / Vn7m F^X X----7 X N-° ^>=/ °AA—7 7 Br 7 O solido LC/MS: 431/433 (M+H)+ TR = 1,75 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion EM/RMN

P4.19: / °w / v \ —\ /—/ A7-^ / \ N7 'H-RMN (CDCI3, senales seleccionadas solamente): 3,15 (s, 3H, N-CH3), 3,50 (s a, 3H, NOCH3), 3,75 (s, 2H, PhCH2C°), 6,89 (s, 1H, Harom).

P4.20: / / fi/Vi ----X /---- X N-O )=/ °^i''—/ X / \ / ° LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,81 min

P4.21: \=/ o^X—/ x goma LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,82 min

P4.22: /Br°w / X----( y—N /----\ —\ x— A^-\ X N7 123-126°C LC/MS: 394/396 (M+H)+ TR = 1,82 min

P4.23: X °\\ / XX— /\ ^~°\ / \ N7 'H-RMN (CDCI3, senales seleccionadas solamente): 2,13 (s, 3H, fenilo CH3), 2,22 (s, 3H, fenilo CH3), 2,25 (s, 3H, fenilo CH3), 3,14 (s, 3H, N- CH3), 3,51 (s a, 3H, NOCH3), 3,73 (s, 2H, PhCH2C°).

P4.24: / V / XX—^ __/X /^°\ X \ / 'o 1H-RMN (CDCI3, senales seleccionadas solamente): 3,52 (s a, 3H, NOCH3).

P4.25: X °w / xl/V^ —\ x— Aj-\ X N7 LC/MS: 330 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.26: X °w / xl/\xi —X x>— X n-° X=X O^i''----/ X X X ° LC/MS: 363 (M+H)+ TR = 1,77 min

P4.27: Cl O / x^lJ^V x —\ X—/ X(,N~°\ X N7 solido LC/MS: 350/352 (M+H)+ TR = 1,54 min

P4.28: —\ X—7 _)(n-o 77 / ^0

P4.29: x V_ / XX— Xx-°x c X N 7

P4.30: / °W / \_J—7 _y\ c/ X / ^0

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion EM/RMN

P4.31: ( O / O J / \ hv x- —\ /— A7-O, \ N7 134-136°C LC/MS: 400 (M+H)+ TR = 1,87 min

P4.32: ( O —( )— X n-o \ ^ O 132-134°C LC/MS: 433 (M+H)+ TR = 1,87 min

P4.33: / Ow / —\ /—^ Ax^ Br N 7 144-146°C LC/MS: 394/396 (M+H)+ TR = 1,82 min

P4.34: / O / ----X /----X n-o )=^ O^(\----/ \ goma LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,84 min

P4.35: / °\ / —\ /—^ A\ /^Q\ N 7 solido LC/MS: 316 (M+H)+ TR = 1,66 min

P4.36: ----( /---- X N-O \=/ oA'—/ \ // O solido LC/MS: 349 (M+H)+ TR = 1,67 min

P4.37: / Q\\ / /----( A—n /----\ Cl---\ /---- /\ \ N7 188-192°C LC/MS: 350/352 (M+H)+ TR = 1,75 min

P4.38: / / H/Vx ci—\ /—7 ^Xx A~°\ \ // A 150-152°C LC/MS: 383/385 (M+H)+ TR = 1,77 min

P4.39: Cl O / AA1 Br—\ /---- Xn^ \ N7 solido LC/MS: 414/416/418 (M+H)+ TR = 1,78 min

P4.40: /Cl X / Br—XX----7 X N-O A=/ °A----/ \ ^ / O goma LC/MS: 447/449/451 (M+H)+ TR = 1,82 min

P4.41: ^AvJax/ \ ----\ X----7 )(^-° \ N7 LC/MS: 356 (M+H)+ TR = 1,87 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion EM/RMN

P4.42: / —\ /— _/V_/^°\ \ '/ ^° LC/MS: 389 (M+H)+ TR = 1,89 min

P4.43: , VP —\ /—^ )(n-° \ N7 goma LC/MS: 370 (M+H)+ TR = 1,99 min

P4.44: / O, p /----y—N /-----------\ ----\ /----^ __/\ /^°\ ^ '/ ^°

P4.45: / V/ \'y— / N7

P4.46: A^J^Naa \=/ °—/ \----/ \ / '/ ° ejemplo 10, etapa 3 goma LC/MS: 349 (M+H)+ TR = 1,66 min

Los intermedios de formula V, VII, VIII o IX de la tabla P5 pueden prepararse por procedimientos analogos. 5 Tabla P5: Datos fisicos de intermedios de formula V, VII, VIII o IX:

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN/IR

P5.1: HN /------\ Yn-°x N 7 EJEMPLO 4, etapa 1 lfquido 'H-RMN (CDCl3): 1,36 (s a, 1H), 1,62-2,22 (senales a, total 4h), 2,51 (s, 3H), 2,63-3,41 (senales a, total 4H), 3,51 (s, 3H). LC/MS (ES+): 170 (M+H)+; TR = 0,25 min

P5.2: Y HN /------\ y n-°x N 7 EJEMPLO 5 LC/MS: 196 (M+H)+ TR = 1,14 min IR (CN): v 2223 cm-1

P5.3: HN /------\ A N-° N 7 aceite LC/MS: 240 (M+H)+ TR = 1,18 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN/IR

P5.4: HN /----\ A N-O o-/^—/ \ /! EJEMPLO 6. etapa 2 ejemplo 10. etapa 2 aceite 1H-RMN (CDCla): 1.46-2.33 (senales a. total 5H). 2.22 (s a. 3H). 2.51-3.31 (senales a. total 4h). 3.51 (s. 3H). 3.72 (s a. 3H). LC/MS (ES+): 203 (M+H)+; TR = 0.20 min

P5.5: —\ X n-o N 7 LC/MS: 210 (M+H)+ TR = 1.10 min IR (CN): v 2222 cm'1

P5.6: O. ./ 'V'N /—\ 1 X n-o HNA\J \ O EJEMPLO 6. etapa 1 solido LC/MS: 214 (M+H)+ TR = 0.75 min

P5.7: hN /—\ X N-O HO—/ \------/ \ O EJEMPLO 10. etapa 1 > 250°C 'H-RMN (D2O): 1.73 (m. 1H). 2.02 (m. 2H). 2.32 (m. 1H). 2.54 (d ap.. 3H). 2.69 (m. 1H). 2.99 (m. 1H). 3.18 (m. 1H). 3.33 (m. 1H). 3.49 (d ap.. 3H). LC/MS (ES+): 189 (M+H)+; TR = 0.21 min

EJEMPLO 11 (ejemplo de referenda): Preparacion de ester etilico del 3-(2.5-dimetil-fenil)-8-metoxi-1-metoxi-metoxi- 2-oxo-1.8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto P1ii.2)

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Etapa 1: Preparacion de oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona

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10 A una solucion de 1-metoxi-piperidin-4-ona [preparada de acuerdo con Journal of Organic Chemistry (1961). 26. 1867-74] (258 g. 2.0 mol) y trietilamina (305.2 ml. 221.9 g. 4.4 mol) en metanol (3000 ml) se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (277.6 g. 4.0 mol) y la mezcla de reaccion calento a reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se evaporo. el residuo se diluyo con eter dietflico y se filtro la suspension. El filtrado se lavo con agua y salmuera. se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Rendimiento: 286.25 g de oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona como un aceite viscoso 15 incoloro. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

1H-RMN (CDCl3): 2.2-3.45 (senales a. total 8H). 3.55 (s. 3H). 8.65 (s a. 1H).

LC/MS (ES+): 145 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P4ii.1)

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H

HOAA^

XVA

N

A una suspension de oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona (240 g. 1.66 mol) y dihidrogenofosfato de potasio (792.9 g. 5.83 mol) en agua (200 ml) a 0-5°C se le anadio gota a gota (hay que tener precaucion) una solucion de cianuro de 25 potasio (195.1 g. 3.0 mol) en agua (200 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche (matraz con tapon). se trato con otra porcion de dihidrogenofosfato de potasio (79.3 g. 0.58 mol) y se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante otra noche. La mezcla se lavo abundantemente con nitrogeno. se retiro el semisolido por filtracion y se disolvio en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. se combinaron todas las capas organicas. se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre sulfato de

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sodio y se concentraron. El residuo se trituro con eter dietilico fno, se filtro y se seco. Rendimiento: 230,8 g de 4- hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo como un solido castano, p.f. 130-131°C.

1H-RMN (CDCI3): 1,55-2,35 (senales a, total 4H), 2,60-3,45 (senales a, total 4H), 3,52 (s, 3H), 5,19 (s a, 1H) , 5,42 (s a, 1H).

IR (CN): v 2227,8 cm'1. LC/MS (ES+): 172 (M+H)+

Etapa 3: Preparacion de ester metilico del acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-pipendin-4-carboxflico (compuesto 4ii.2)

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A una suspension de 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (230 g, 1,34 mol) en diclorometano (2400 ml) a temperatura ambiente se le anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (358 ml, 658,8 g, 6,72 mol) y la mezcla de reaccion se agito a 40°C durante una hora. Se anadio gota a gota metanol (925,1 ml, 731,7 g, 22,8 mol) a 40°C y la mezcla se agito a 40°C durante 4 horas. El diclorometano se retiro por destilacion permitiendo que se calentara la mezcla de reaccion a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo (3 kg) y se neutralizo por la adicion cuidadosa de hidroxido de sodio acuoso concentrado en primer lugar, seguido de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se saturo con cloruro de sodio, se extrajo con eter metflico de ferc-butilo (10 x 300 ml), se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir un primer cultivo de producto (163,8 g). La extraccion adicional de la capa acuosa con acetato de etilo suministro otros 35 g de producto en bruto. Rendimiento: 198,8 g de ester metflico del acido 4- hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico como un aceite viscoso pardo rojizo. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

'h-RMN (CDCla): 1,50-2,40 (senales a, total 4H), 2,76 (m a, 2H), 3,01-3,32 (m a, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,58 (s a, 2H).

IR (COOMe): v 1731,3 cm-1. LC/MS (ES+): 205 (M+H)+

Etapa 4: Preparacion de ester metflico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carboxflico (compuesto P3ii.1)

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A una solucion de ester metflico del acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (50 g, 244,8 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C se le anadio gota a gota hidrogenocarbonato de sodio (34,96 g, 416,2 mmol), seguido de una solucion de cloruro de (2,5-dimetil-fenil)-acetilo [preparado por tratamiento de acido (2,5-dimetil- fenil)-acetico con cloruro de oxalilo en diclorometano en condiciones convencionales] (44,72 g, 244,8 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporo, el residuo diluyo con agua y acetato de etilo y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 x 250 ml), se lavaron las capas organicas combinadas con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto se trituro con una solucion fna de eter dietflico/hexano 1:1, se filtro y se seco para producir 36,4 g como un solido blanco. Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:1) para producir adicionalmente 4,2 g de producto. Rendimiento: 40,6 g de ester metflico del acido 4- {[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.1), p.f. 137-139°C. 1H-RMN (CDCla): 1,99-3,32 (senales a, total 8H), 2,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,43 (s a, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 351 (M+H)+

Etapa 5: Preparacion de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.2)

[dos etapas (O-alquilacion y ciclacion de acido hidroxamico), procedimiento en un recipiente]

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O

A una solucion de ester mefflico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil1-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carboxflico (35 g, 100,0 mmol) en dimetilformamida (300 ml) a 0°C se le anadio hidruro sodico (5,02 g, dispersion al 55% p/p en aceite mineral, 115,0 mmol) en 5 porciones. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos, se trato gota a gota con eter mefflico de clorometilo (8,96 ml, 9,5 g, 118,0 mmol) y se agito adicionalmente a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla enfriada de nuevo a 0°C se le anadio metoxido de sodio (8,1 g, 150 mmol) en una porcion, y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo (500 ml), se acidifico hasta pH 5-6 con una solucion acuosa de HCl y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto oleoso en bruto se trituro con una solucion fffa de eter diefflico/hexano 1:1, se filtro y se seco para producir 15,8 g como un solido blanco. Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 2:1) para producir adicionalmente 2,1 g de producto. Rendimiento: 17,9 g de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1- metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.2), p.f. 136-138°C.

1H-RMN (CDCla): 1,44-2,72 (senales a, total 4H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78-3,48 (senales a, total 4H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,41 (s, 1H), 5,12 (m a, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H) (mezcla de tautomeros ceto- enol, senales del isomero de forma diceto principal mostradas).

LC/MS (ES+): 363 (M+H)+, LC/MS (ES-): 361 (M-H)‘

Etapa 6: Preparacion de ester efflico del 3-(2,5-dimetil-fenil)-8-metoxi-1-metoxi-metoxi-2-oxo-1,8-diaza-

espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto del fftulo P1ii.2)

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O

A una solucion de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (9,0 g, 24,83 mmol), trietilamina (6,9 ml, 5,0 g, 49,66 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de etilo (3,09 ml, 3,5 g, 32,28 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La suspension se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se evaporo, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para retirar las sales. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 100 ml) y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo oleoso se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:1). Rendimiento: 9,63 g de ester efflico del 3-(2,5-dimetil-fenil)-8-metoxi-1-metoximetoxi-2-oxo-1,8- diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto del fftulo P1ii.2) como un solido blanco, p.f. 109- 111°C.

1H-RMN (CDCla): 1,06 (t, 3H), 1,75-2,05 (m a, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47 (m a, 2H), 2,89 (m a, 1H), 3,153,45 (m a, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,99 (c, 2H), 5,07 (s a, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,09 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 435 (M+H)+

EJEMPLO 12 (ejemplo de referencia): Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-prop-2-iniloxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.8)

(O-alquilacion y ciclacion por etapas de acido hidroxamico)

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Etapa 1: Preparacion de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-{prop-2-iniloxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}- piperidin-4-carbox^lico (compuesto P3ii.4)

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A una solucion de ester mefflico del acido 4-{hidroxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carbox^lico (compuesto P3ii.3 obtenido en analogfa al ejemplo de preparacion 11, etapa 4) (500 mg, 1,37 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0°C se le anadio hidruro de sodio (66 mg, dispersion al 55% p/p en aceite mineral, 1,51 mmol) en 2 porciones. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora, se trato gota a gota con bromuro de propargilo (202 mg, 1,65 mmol) y se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para retirar las sales. El filtrado se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo oleoso se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:2). Rendimiento: 321 mg de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-{prop-2-iniloxi-[2- (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.4) como una goma incolora.

"h-RMN (CDCla): 1,90-3,34 (senales a, total 8H), 2,21 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,68 (t, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,65-4,89 (m a, 2H), 6,84 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-prop-2-iniloxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2- ona (compuesto del fftulo P2ii.8)

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O

A una solucion de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-{prop-2-iniloxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidin-4- carboxflico (150 mg, 0,41 mmol) en dimetilformamida (2 ml) a 0°C se le anadio metoxido de sodio (33 mg, 0,62 mmol) en una porcion y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo, se acidifico hasta pH 5-6 con una solucion acuosa de HCl, se saturo con cloruro de sodio y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 2:1). Rendimiento: 14 mg de 4-hidroxi-8-metoxi-1-prop-2-iniloxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del fftulo P2ii.8) como un solido castano.

1H-RMN (CD3OD): 1,97-2,08 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 2H), 3,04 (s a, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,76 (s a, 2H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 371 (M+H)+

EJEMPLO 13 (ejemplo de referencia): Preparacion de 8-metoxi-2-oxo-1-(tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-(2,4.6-trimetil- fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1ii.9)

Etapa 1: Preparacion de 1-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester efflico del acido carbonico (compuesto P1ii.11)

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A una solucion de 8-metoxi-1-metoximetoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etflico del acido carbonico (compuesto P1ii.7 obtenido en analogfa al ejemplo de preparacion 11, etapa 6) (1,0 g, 2,23 mmol) en bromotrimetilsilano (4,33 ml, 5,12 g, 33,44 mmol) en atmosfera de argon se le anadieron tamices moleculares de 3A (0,5 g) y la mezcla de reaccion se agito a 75°C durante una noche. La mezcla se diluyo con diclorometano, se filtro, el filtrado se evaporo, el residuo se trituro con eter dietilico fno, se filtro y se seco. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de diclorometano ^ diclorometano/metanol 20:1 ^ 10:1). Rendimiento: 580 mg de 1-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etflico del acido carbonico (compuesto P1ii.11) como un solido blanco, p.f. 154-155°C.

'h-RMN (CDaOD): 1,03 (t, 3H), 2,03 (m a, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,22 (m a, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,94 (m a, 1H), 3,28 (m a, 2H), 3,44 (m a, 1H), 3,54 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 6,87 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 405 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 8-metoxi-2-oxo-1-(tetrahidro-furan-2-iloxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3- en-4-il ester del ester etflico del acido carbonico (compuesto del tttulo P1ii.9)

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A una solucion de 1-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etflico del acido carbonico (150 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmosfera de argon se le anadio 2,3- dihidrofurano (56 pl, 52 mg, 0,74 mmol) y una cantidad catalttica de acido p-toluenosulfonico monohidrato (2 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyo con diclorometano, se lavo dos veces con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 2:1). Rendimiento: 114 mg de 8-metoxi-2-oxo-1-(tetrahidro-furan-2-iloxi)-3- (2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester efflico del acido carbonico (compuesto del fftulo P1ii.9) como una goma incolora.

1H-RMN (CD3OD): 1,02 (t, 3H), 1,70-2,22 (senales a, total 6H), 2,12 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31-2,68 (m a, 2H), 2,86 (m a, 1H), 3,20 (m a, 1H), 3,39 (m a, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,00 (c, 2H), 4,18 (c, 1H), 5,62 (s a, 1H), 6,88 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 475 (M+H)+

EJEMPLO 14 (ejemplo de referencia): Preparacion de 1,4-dihidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza- espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.4)

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A una solucion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.6 obtenido en analog^a al ejemplo de preparacion 11, etapa 5) (500 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (10 ml) en atmosfera de argon a 0°C se le anadieron tamices moleculares de 3A (0,5 g), seguido de bromotrimetilsilano (1,72 ml, 2,03 g, 13,28 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertio en agua fria, la capa acuosa se saturo con cloruro de sodio y se extrajo completamente con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice (acetato de etilo). Rendimiento: 40 mg de 1,4-dihidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec- 3-en-2-ona (compuesto del titulo P2ii.4) como un solido blanco, p.f. 152-154°C.

1H-RMN (CDCla): 1,82-2,58 (senales a, total 4H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,93-3,46 (senales a, total 4H), 3,57 (s a, 3H), 6,89 (s, 2H), 9,97 (s a, 1H).

LC/MS (ES+): 333 (M+H)+

EJEMPLO 15 (ejemplo de referencia): Preparacion de 8-metoxi-1-metoxicarboniloxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1ii.13)

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A una solucion de 1-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (ejemplo de preparacion 13, etapa 1; compuesto P1ii.11) (140 mg, 0,33 mmol), trietilamina (93 |jl, 68 mg, 0,67 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (33 jl, 41 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La suspension se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se evaporo, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para retirar las sales. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo oleoso se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:2). Rendimiento: 30 mg de 8- metoxi-1-metoxicarboniloxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto del titulo P1ii.13) como una goma incolora.

1H-RMN (CDCla): 1,06 (t, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,20 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75-3,16 (m a, total 2H), 3,34 (m a, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (c, 2H), 6,85 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 463 (M+H)+

EJEMPLO 16: Preparacion alternativa de ester metilico del acido 4-ti2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil1-hidroxi-amino}-1- metoxi-piperidin-4-carboxilico (compuesto P3ii.1)

Etapa 1: Preparacion de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetil-fenil)-N-hidroxi-acetamida (compuesto P3ii.2)

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A una solucion de 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (ejemplo de preparacion 11, etapa 2) (4,0 g, 23,4 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (3,0 g, 35,7 mmol) en acetato de etilo (35 ml) y agua (25 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de (2,5-dimetil-fenil)-acetilo (4,2 g, 23,0 mmol) en acetato de etilo (35 ml) durante una hora. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante dos horas. Las capas del sistema bifasico se separaron, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x), se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo oleoso se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de acetato de etilo/hexano 1:2 ^ 1:1 ^ 2:1). Rendimiento: 1,55 g de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetil-fenil)-N-hidroxi-acetamida (compuesto P3ii.2) como un solido blanco, p.f. 153-156°C.

1H-RMN (CDCla): 2,11 (m a, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m a, 2H), 2,77 (m a, 1H), 3,10 (m a, 2H), 3,31 (m a, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 6,83 (s a, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).

IR (CN): v 2238,0 cm-1. LC/MS (ES+): 318 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de ester mefflico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carboxflico (compuesto del fftulo P3ii.1)

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A una solucion de N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetil-fenil)-N-hidroxi-acetamida (1,5 g, 4,73 mmol) en metanol (15 ml) a 0°C se le anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (1,26 ml, 2,3 g, 23,64 mmol) lentamente y la mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 40 horas. La mezcla se vertio en hielo (50 g), se neutralizo cuidadosamente con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (5 x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo oleoso se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 2:1) para producir 136 mg de un solido blanquecino. Este material se trituro con una solucion de eter mefflico de terc- butilo/hexano 1:4 (2-3 ml), se filtro y se seco. Rendimiento: 82 mg de ester mefflico del acido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)- acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto del fftulo P3ii.1) como un solido blanco, p.f. 140- 142°C.

Los datos espectrales fueron identicos a los descritos anteriormente en el ejemplo de preparacion 11, etapa 4.

EJEMPLO 17 (ejemplo de referencia): Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-(2,4,6-trimetil- fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.18)

(O-tetrahidrofuranoilacion y ciclacion por etapas de acido hidroxamico)

Etapa 1: Preparacion de ester mefflico del acido 1-metoxi-4-{(tetrahidrofuran-2-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]- amino}-piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.6)

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A una solucion de ester mefflico del acido 4-{hidroxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carboxflico (compuesto P3ii.3 obtenido en analogfa al ejemplo de preparacion 11, etapa 4) (70 g, 192,1 mmol) en diclorometano (1500 ml) en atmosfera de argon se le anadio 2,3-dihidrofurano (29,1 ml, 26,9 g, 384,1 mmol) y una cantidad catafftica de acido p-toluenosulfonico monohidrato (1,94 g, 19,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a

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reflujo durante 7 horas, se filtro y se concentro. El residuo se trituro con hexano, se filtro y el solido se seco al vado. Rendimiento: 70,0 g de ester metilico del acido 1-metoxi-4-{(tetrahidrofuran-2-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]- amino}-piperidin-4-carbox^lico (compuesto P3ii.6) como un solido, p.f. 107-109°C. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

^H-RMN (CD3OD): 1,79-2,36 (senales a, total 6H), 2,15 (s a, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,26 (m a, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,68 (m a, 1H), 6,80 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 435 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 4-hidroxi-8-metoxi-1-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec- 3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2ii.18)

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A una solucion de ester metflico del acido 1-metoxi-4-{(tetrahidrofuran-2-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}- piperidin-4-carbox^lico (70 g, 161,1 mmol) en dimetilformamida (350 ml) a 10°C se le anadio metoxido de sodio (26,9 g, 483,3 mmol) en cuatro porciones y la agitacion se continuo a 10°C durante 30 minutos, despues a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado frro y se extrajo completamente con acetato de etilo (6 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron al vado. El residuo se trituro con hexano, se filtro y el solido se seco. Rendimiento: 51,0 g de 4-hidroxi-8-metoxi-1-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza- espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2ii.18) como un solido castano, p.f. 144-146°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,75-2,19 (senales a, total 6H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,28-2,55 (m, 2H), 3,13-3,30 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,87 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

EJEMPLO 18 (ejemplo de referencia): Preparacion de 1-ciclohexiloxi-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.26)

(O-alquilacion mediante Mitsunobu y ciclacion por etapas de acido hidroxamico)

Etapa 1: Preparacion de ester metflico del acido 4-{ciclohexiloxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi- piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.8)

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A una solucion de trifenilfosfina (0,81 g, 3,09 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se le anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,64 ml, 0,66 g, 3,10 mmol) y el precipitado resultante se agito a 0°C durante 30 minutos. El ester metflico del acido 4-{hidroxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.3 obtenido en analogfa al ejemplo de preparacion 11, etapa 4) (1,0 g, 2,74 mmol) se anadio adicionalmente en una porcion, seguido de una solucion de ciclohexanol (0,33 ml, 0,31 g, 3,10 mmol) en THF (2 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/ciclohexano 1:3). Rendimiento: 690 mg de ester metflico del acido 4-{ciclohexiloxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto P3ii.8)

como una goma incolora.

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1H-RMN (CD3OD): 1,17-1,59 (senales a, total 7H), 1,68 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (s a, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,92-4,12 (m, 2H), 6,80 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 447 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 1-ciclohexiloxi-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2ii.26)

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A una solucion de ester metilico del acido 4-{ciclohexiloxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metoxi-piperidin-4- carbox^lico (600 mg, 1,34 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 0°C se le anadio metoxido de sodio (217 mg, 4,02 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado fno y se extrajo completamente con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/ciclohexano 1:1). Rendimiento: 329 mg de 1-ciclohexiloxi-4-hidroxi-8-metoxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto del tftulo P2ii.26) como una espuma un poco castana. La trituracion con hexano dio un solido blanco, p.f. 115-118°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,20-1,38 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,12-3,29 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 6,90 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 415 (M+H)+.

EJEMPLO 19: Preparacion de ester metilico del acido 1-metoxi-4-{(1-metoxi-piperidin-4-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)- acetil1-amino}-piperidin-4-carboxilico (compuesto P3ii.26)

Etapa 1: Preparacion de 1-metoxi-piperidin-4-ol

HO

N-O^

A una solucion de 1-metoxi-piperidin-4-ona [preparada de acuerdo con Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (15,0 g, 116,1 mmol) en etanol (430 ml) se le anadio borohidruro de sodio al 96% (2,29 g, 58,1 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas, se evaporo a la mitad de su volumen, se vertio sobre cloruro de amonio acuoso saturado fno y se extrajo completamente con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo). Rendimiento: 10,9 g de 1-metoxi-piperidin- 4-ol como un ftquido.

1H-RMN (CDCl3): 1,46-2,06 (senales a, total 5H), 2,34-3,40 (senales a, total 4H), 3,53 (s, 3H), 3,59-3,96 (senales a, total 1H).

LC/MS (ES+): 132 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de ester metflico del acido 1-metoxi-4-{(1-metoxi-piperidin-4-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]- amino}-piperidin-4-carboxflico (compuesto del tftulo P3ii.26)

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A una solucion de trifenilfosfina (1,11 g, 4,23 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se le anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,83 ml, 0,85 g, 4,24 mmol) y el precipitado resultante se agito a 0°C durante 30 minutos. El ester metilico del acido 4-{hidroxi-[2-(2,4,6-tnmetil-feml)-acetil]-amino}-1-metoxi-pipendin-4-carboxflico (compuesto P3ii.3 obtenido en analogfa al ejemplo de preparacion 11, etapa 4) (1,3 g, 3,57 mmol) se anadio adicionalmente en una porcion, seguido de una solucion de 1-metoxi-piperidin-4-ol (0,53 g, 4,04 mmol) en THF (6 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas y se concentro al vado. El residuo se trituro con hexano y se filtro para retirar parte del oxido de trifenilfosfina insoluble. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de acetato de etilo/heptano 3:7 ^ acetato de etilo). Rendimiento: 861 mg de ester metflico del acido 1-metoxi-4-{(1-metoxi-piperidin-4-iloxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]- amino}-piperidin-4-carboxflico puro (compuesto del tttulo P3ii.26) como una goma incolora, seguido de una segunda fraccion de compuesto P3ii.26 (701 mg) contaminado ligeramente con oxido de trifenilfosfina.

1H-RMN (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 2,19 (s, 6H, mesitilo CH3), 2,23 (s, 3H, mesitilo CH3), 3,52 (s a, 3H, NOCH3), 3,54 (s a, 3H, NOCH3), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 6,82 (s, 2H, mesitilo Harom).

LC/MS (ES+): 478 (M+H)+

EJEMPLO 20 (ejemplo de referencia): Preparacion de ester etilico del 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1-etoxicarboniloxi- 8-metoxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto P1ii.115)

Etapa 1: Preparacion de ester metflico del acido 4-{[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi- piperidin-4-carbox^lico (compuesto P3ii.34)

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A una solucion de cloruro de (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetilo (2,90 g, 13,4 mmol) en THF (25 ml) se le anadio gota a gota hidrogenocarbonato de sodio (1,90 g, 22,7 mmol) a 0°C, seguido de ester metflico del acido 4-hidroxiamino-1- metoxi-piperidin-4-carboxflico (ejemplo de preparacion 11, etapa 3; compuesto P4ii.2) (2,73 g, 13,4 mmol) disuelto en THF (25 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos, despues 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Despues de completarse la reaccion, indicada por CCP y CL/EM, la mezcla de reaccion se filtro y el residuo (NaCl) se lavo con THF. El filtrado se concentro a sequedad y se agito varias veces con pequenas cantidades de una mezcla de eter/hexano (1:1) para retirar los productos secundarios. Finalmente, el compuesto se lavo con eter para producir ester metflico del acido 4-{[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetil]-hidroxi-amino}-1-metoxi- piperidin-4-carboxflico puro (compuesto P3ii.34) como un solido blanco. Rendimiento: 3,7 g, p.f. 228-231°C.

'h-RMN (DMSO-d6): 1,77-1,91 (m a, 1H), 1,91-2,05 (m a, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,30-2,42 (m a, 1H), 2,45-2,55 (m a, 1H; cubierto por el pico de disolvente DMSO), 2,62-2,80 (m a, 2H), 3,05-3,21 (m a, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,703,85 (m a, 2H), 7,05 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 385/387 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1,4-dihidroxi-8-metoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.103)

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A una suspension de ester mefflico del acido 4-{[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetil1-hidroxi-amino}-1-metoxi-piperidin- 4-carbox^lico (0,40 g, 1,04 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (0,35 g, 3,12 mmol) en porciones. Despues de completarse la adicion, se continuo la agitacion a 0°C durante 30 minutos y a temperature ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua fffa (0°C), el pH se ajusto hasta aprox. 5,5 anadiendo HCl 1 N y despues se extrajo completamente con acetato de etilo (tres veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material en bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente de acetato de etilo/ciclohexano 1:1 ^ acetato de etilo). Rendimiento: 0,14 g de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1,4-dihidroxi-8-metoxi- 1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.103) como un solido blanco.

1H-RMN (CD3OD): 1,95-2,10 (m a, 2H), 2,15-2,30 (m a, 2H), 2,18 (s, 6H), 3,20-3,50 (m a, total 4H), 3,55 (s, 3H), 7,14 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 353/355 (M+H)+

Etapa 3: Preparacion de eter efflico del 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1-etoxicarboniloxi-8-metoxi-2-oxo-1,8-diaza- espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto del fftulo P1ii.115)

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A una solucion de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1,4-dihidroxi-8-metoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (140 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 72 mg, 0,71 mmol) en THF (3 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de etilo (0,05 ml, 52 mg, 0,48 mmol) disuelto en THF (2 ml). La suspension se agito a 0°C durante 30 minutos. Entonces, la mezcla de reaccion se vertio en agua fna (0°C) y se extrajo completamente tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material de partida se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/ciclohexano 1:4). Rendimiento: 70 mg de eter efflico del 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1-etoxicarboniloxi-8- metoxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido carbonico (compuesto del fftulo P1ii.115) como una goma incolora.

Yl-RMN (CDCla): 1,09 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,08-2,30 (m a, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,70-3,13 (m a, total 2H), 3,20-3,42 (m a, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,03 (c, 2H), 4,38 (c a, 2H), 7,05 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 497/499 (M+H)+

EJEMPLO 21 (ejemplo de referencia): Preparacion de 3-(2,5-dimetil-fenil)-8-metoxi-1-metoximetoxi-2-oxo-1,8-diaza- espiro[4.51dec-3-en-4-il ester del acido ciclopropanocarboxilico (compuesto P1ii.4)

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A una solucion de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.2) (200 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,153 ml, 111 mg, 1,10 mmol) y una cantidad catalftica de 4- dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano (6 ml) a 0°C se le anadio gota a gota cloruro del acido ciclopropanocarboxflico (0,066 ml, 75 mg, 0,72 mmol). La suspension se agito a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se evaporo, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para retirar las sales. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:2) para producir 200 mg de un producto oleoso. Este material se trituro con eter dietilico, se filtro y se seco. Rendimiento: 190 mg de 3-(2,5-dimetil-fenil)-8-metoxi-1-metoximetoxi-2-oxo-1,8-diaza- espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del acido ciclopropanocarboxflico (compuesto del titulo P1ii.4) como un solido blanco, p.f. 114-116°C.

'h-RMN (CDCla): 0,75-0,92 (m a, 4H), 1,63 (m a, 1H), 1,72-2,03 (m a, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47 (m a, 2H), 2,88 (m a, 1H), 3,16-3,45 (m a, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,07 (s a, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,08 (d, 1H). LC/MS (ES+): 431 (M+H)+

EJEMPLO 22 (ejemplo de referencia): Preparacion de 1-(2-metanosulfinil-etoxi)-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil- fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1ii.111)

imagen53

A una solucion de 8-metoxi-1-(2-metilsulfanil-etoxi)-2-oxo-

3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto P1ii.110) (400 mg, 0,84 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C se le anadio acido 3-cloroperbenzoico (210 mg, MCPBA ~70%, 0,85 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues se vertio sobre metabisulfito de sodio acuoso saturado y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x), despues se lavaron las capas organicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol 20:1). Rendimiento: 220 mg de 1-(2-metanosulfinil-etoxi)-8-metoxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8- diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-il ester del ester etilico del acido carbonico (compuesto del titulo P1ii.111) como una goma incolora.

Yl-RMN (CD3OD): 1,03 (t, 3H), 2,05 (m a, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,96 (m a, 1H), 3,09-3,46 (m a, total 5H), 3,55 (s, 3H), 4,01 (c, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 495 (M+H)+

EJEMPLO 23: Preparacion de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-etoxi-acetamida (compuesto P3ii.49)

Etapa 1: Preparacion de O-etil-oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona

5

10

15

20

25

30

35

40

45

O

N

N—O

Obtenida de 1-metoxi-piperidin-4-ona (20 g, 154,85 mmol), trietilamina (47,4 ml, 34,5 g, 340,66 mmol) y clorhidrato de O-etil-hidroxilamina (30,2 g, 309,69 mmol) en metanol (300 ml) de acuerdo con el procedimiento "ejemplo 11, etapa 1". Rendimiento: 22,02 g de O-etil-oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona como un lfquido viscoso incoloro. Este material se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

1H-RMN (CDCla): 1,25 (t, 3H), 2,20-3,40 (senales a, total 8H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (c, 2H).

LC/MS (ES+): 173 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de 4-etoxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P4ii.3)

imagen54

N

Obtenido de O-etil-oxima de 1-metoxi-piperidin-4-ona (10 g, 58,06 mmol), dihidrogenofosfato de potasio (31,6 g, 232,20 mmol) en agua (50 ml) a 0-5°C a lo que se le anadio una solucion de cianuro de potasio (6,81 g, 104,58 mmol) en agua (50 ml) de acuerdo con el procedimiento "ejemplo 11, etapa 2". La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas [tratada entremedias con otra porcion de dihidrogenofosfato de potasio (7,9 g) y cianuro de potasio (1,9 g)] y a 40°C durante 4 dfas [tratada de nuevo entremedias con otra porcion de dihidrogenofosfato de potasio (7,9 g) y cianuro de potasio (1,9 g)]. La mezcla se lavo abundantemente con nitrogeno, la capa acuosa se saturo con cloruro de sodio y se extrajo con eter dietflico (4 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/ciclohexano 1:2). Rendimiento: 5,1 g de 4-etoxiamino-1-metoxi- piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P4ii.3) como un aceite amarillo palido.

'h-RMN (CDCla): 1,19 (t, 3H), 1,59-2,29 (senales a, total 4H), 2,64-3,43 (senales a, total 4H), 3,52 (s, 3H), 3,80 (c, 2H), 5,37 (s a, 1H).

IR (CN): v 2235,3 cm'1. LC/MS (ES+): 200 (M+H)+

Etapa 3: Preparacion de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-etoxi-acetamida

(compuesto del tftulo P3ii.49)

imagen55

A una solucion de 4-etoxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (2,0 g, 10,04 mmol), trietilamina (3,49 ml, 2,54 g, 25,09 mmol) y una cantidad catalftica de 4-dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetilo (2,18 g, 10,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La suspension se agito a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo, se diluyo con acetato de etilo y agua, y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material en bruto se trituro con eter diisopropflico, se filtro y el filtrado se concentro. El residuo oleoso se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo/hexano 1:1). Rendimiento: 1,53 g de 2-(4- cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1-metoxi-piperidin-4-il)-N-etoxi-acetamida (compuesto del tftulo P3ii.49) como un aceite incoloro, que solidifico despues de un periodo de reposo, p.f. 100-103°C.

1H-RMN (CDCh): 1,36 (t, 3H), 2,00-3,44 (senales a, total 8H), 2,24 (s, 6H), 3,51 (s a, 3H), 3,63 (br d, 1H), 4,04 (br d, 1H), 4,13 (c a, 2H), 7,04 (s, 2H).

IR (CN): v 2243,4 cm'1. LC/MS (ES+): 380/382 (M+H)+

EJEMPLO 24 (ejemplo de referencia): Preparacion de 3-(4'-cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-4-hidroxi-8-metoxi-1- metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (compuesto P2ii.15)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen56

A una suspension de 3-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-

2- ona (compuesto P2ii.14) (500 mg, 1,13 mmol) en dimetoxietano (22 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (65 mg, 0,056 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 minutos. Despues de la adicion adicional de agua (4,3 ml), acido 4-clorofenilboronico (213 mg, 1,36 mmol) y carbonato de sodio (410 mg, 3,87 mmol), la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se acidifico a temperatura ambiente con acido clorltidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano 5:3) para producir 150 mg de un producto pegajoso. Este material se trituro con metanol, se filtro y se seco.

Rendimiento: 90 mg de 3-(4'-cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metoximetoxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-

3- en-2-ona (compuesto P2ii.15) como un solido blanco, p.f. 128°C (desc.).

1H-RMN (cDcla, senales seleccionadas solamente ): 2,27 (s a, 6H, mesitilo CH3), 3,60 (s a, 3H, OCH3), 3,62 (s a, 3H, OCH3), 5,05 (s, 2H, OCH2OCH3), 7,26 (s, 2H, Harom), 7,39 (d, 2H, Harom), 7,49 (d, 2H, Harom).

LC/MS (ES+): 473/475 (M+H)+

EJEMPLO 25: Preparacion alternativa de ester metilico del acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxilico (compuesto P4ii.2)

Etapa 1: Preparacion de acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto P4ii.4)

H

HO—N

HO

imagen57

N—O

\

O

Se anadio 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carbonitrilo (compuesto P4ii.1) (1,5 g, 8,76 mmol) en dos porciones a acido sulfurico concentrado (15 ml) a 0°C. Despues de agitar durante 20 minutos, se obtuvo una solucion amarilla que se mantuvo a temperatura ambiente durante dos dfas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua enfriada en hielo (30 ml), se calento a reflujo durante 4 horas, despues se vertio en hielo (25 g) y se neutralizo con amoniaco acuoso al 25% en refrigeracion a pH 7-8. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo solido blanco se trituro con metanol caliente (40°C) (3 x 50 ml), se filtro y se concentraron las fases de metanol combinadas. El residuo se trato con tolueno (3 x 50 ml) para retirar el agua de forma azeotropica hasta un peso constante, despues se trituro con tetrahidrofurano, se filtro y se seco. Rendimiento: 1,58 g de acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto P4ii.4) como un solido blanco, p.f. 180°C (desc.).

"h-RMN (CD3OD): 1,54-2,29 (senales a, total 4H), 2,82 (m a, 2H), 3,07-3,26 (senales a, total 2H), 3,49 (s, 3H).

LC/MS (ES+): 191 (M+H)+

Etapa 2: Preparacion de ester metilico del acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (compuesto del titulo P4ii.2)

H

HO—N

O—d / O

N-O^

A una suspension de acido 4-hidroxiamino-1-metoxi-piperidin-4-carboxflico (1,0 g, 5,26 mmol) en metanol (25 ml) a 0-10°C se le anadio cloruro de tionilo (1,14 ml, 1,88 g, 15,77 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 48 horas. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se concentro, el residuo se diluyo con agua enfriada en hielo (20 ml) y se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con eter

5

10

15

20

25

30

35

40

45

dietilico (3 x 25 ml), se lavaron las capas organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 0,53 g de ester metflico del acido 4-hidroxiamino-1- metoxi-piperidin-4-carbox^lico (compuesto del tftulo P4ii.2) como un aceite amarillento viscoso. Este material fue identico al compuesto descrito anteriormente en "ejemplo de preparacion 11, etapa 3'.

LC/MS (ES+): 205 (M+H)+

Los compuestos de formula I de la tabla P1ii, los compuestos de la tabla P2ii y los intermedios enumerados en las tablas P3ii y P4ii pueden prepararse por procedimientos analogos. Se uso cualquiera de los siguientes metodos de CL-EM para caracterizar los compuestos:

Metodo A

CL: HPLC HP 1100 de Agilent: desgasificador de disolventes, bomba cuaternaria (ZCQ) / bomba binaria (ZDQ), compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Phenomenex Gemini tamano de partroula, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, temp: 60°C; intervalo de longitud de onda DAD (nm): gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v de HCOOH, B= acetonitrilo/metanol (4:1, v/v) +

HCOOH.

Tiempo (min) A%: B% Flujo (ml/min)

0,00: 95,0 5,0 1,700

2,00: 0,0 100,0 1,700

2,80: 0,0 100,0 1,700

2,90: 95,0 5,0 1,700

3,00: 95,0 5,0 1,700

Metodo B

EM: espectrometro de masas ZMD de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo simple); metodo de ionizacion: electronebulizacion; polaridad: iones positivos/negativos; capilar (kV) 3,80, cono (V) 30,00, extractor (V) 3,00, temperatura de la fuente (°C) 150, temperatura de desolvatacion (°C) 350, flujo de gas de cono (l/h) INACTIVO, flujo de gas de desolvatacion (l/h) 600; intervalo de masa: 150 a 1000 (100 a 1500 para masa baja) o 100 a 900 Da. CL: HP 1100 HPLC de Agilent: desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm de tamano de partroula, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, temp: 60°C; intervalo de longitud de onda DAD (nm): de 200 a 500; gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v de HCOOH, B= acetonitrilo/metanol (4:1, v:v) + 0,04% v/v de HCOOH.

Tiempo (min) A%: B% Flujo (ml/min)

0,00: 95,0 5,0 1,700

2,00: 0,0 100,0 1,700

2,80: 0,0 100,0 1,700

2,90: 95,0 5,0 1,700

3,00: 95,0 5,0 1,700

Los valores caractensticos obtenidos para cada compuesto fueron el tiempo de retencion ("Tr", registrado en minutos) y el ion molecular enumerado en la tabla P1ii, la tabla P2ii, la tabla P3ii y en la tabla P4ii.

Tabla P1ii: Datos fisicos de compuestos de formula I (no de acuerdo con la invencion):

C18, 3 pm de de 200 a 500; 0,04% v/v de

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.1: / O __/ \\ ,O y ' O /=O I O > goma LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,88 min

imagen58

Punto de fusion

MS/RMN

O

109-111°C

LC/MS: 435 (M+H) TR = 1,90 min

+

EJEMPLO 11, etapa 6

imagen59

imagen60

imagen61

LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 2,12 min

P1ii.6

O

imagen62

goma

LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.7

n

imagen63

109-111°C

LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.8

imagen64

96-97°C

LC/MS: 419 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1ii.9

imagen65

100-102°C

EJEMPLO 13, etapa 2

LC/MS: 475 (M+H)+ TR = 1,97 min

O

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.10: /=\ /" ' O > Y° ,O ^N'° O 1 130-132°C LC/MS: 489 (M+H)+ TR = 2,05 min

P1ii.11: / O /=\ / ' ' O > EJEMPLO 13, etapa .OH ^N'° O 1 1 154-155°C LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,79 min

P1ii.12: / O __/ \\ ^OH yjyJr^ ' °x )=o i O > 78-81°C LC/MS: 391 (M+H)+ TR = 1,67 min

P1ii.13: O / O /=\ /"h ' O ; EJEMPLO 15 1 r° O \ O 1 goma LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 1,98 min

P1ii.14: O / v /^\ /N ^ O H O ) ^O O D goma LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 2,07 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.15: =^A=-...... c i \ /N^ c c 84-86°C LC/MS: 433 (M+H)+ TR = 1,98 min

P1ii.16: c / c ' c c^ ; Y* ,c \T c 1 goma LC/MS: 473 (M+H)+ TR = 2,03 min

P1ii.17: / c / v. ^ c c:= ) c \ \ /Nk c c goma LC/MS: 445 (M+H)+ TR = 2,04 min

P1ii.18: AAAa-...... c c goma LC/MS: 459 (M+H)+ TR = 2,09 min

P1ii.19: 1 rc / c 1 __/ \\ c \ c ^c i c > 83-85°C LC/MS: 513/515 (M+H)+ TR = 2,03 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.20: / ° rO „ \\ ° /T^\ /^\ /"N Cl^^H^YYx^ \ A L /N-^ °\ ^ O Y° O > 110-113°C LC/MS: 545/547 (M+H)+ TR = 2,20 min

P1ii.21: / ° /=\ /"N y/y- Br O L O > °— / —o 118-121°C LC/MS: 499/501 (M+H)+ TR = 1,96 min

P1ii.22: o ......"Y°xr ° y> xz_/ o — / —o goma LC/MS: 531/533 (M+H)+ TR = 2,15 min

P1ii.23: ..... r° O \l" \ /N^ O ° 132-134°C LC/MS: 489 (M+H)+ TR = 1,99 min

P1ii.24: / O /=( Y X O ; O N /N^ O ° 53-55°C LC/MS: 489 (M+H)+ TR = 2,04 min

P1ii.25

imagen66

imagen67

goma

LC/MS: 533 (M+H)+ TR = 2,12 min

P1ii.26

imagen68

74-76°C

LC/MS: 503 (M+H)+ TR = 2,10 min

P1ii.27

imagen69

57-59°C

LC/MS: 493 (M+H)+ TR = 1,96 min

P1ii.28

imagen70

goma

'O

LC/MS: 473 (M+H)+ TR = 2,17 min

P1ii.29

imagen71

goma

LC/MS: 443 (M+H)+ TR = 1,99 min

O

P1ii.30

imagen72

goma

LC/MS: 487 (M+H)+ TR = 2,19 min

P1ii.31

imagen73

91-93°C

LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,79 min

P1ii.32

imagen74

goma

LC/MS: 469/471 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1ii.33

O

imagen75

goma

O

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,93 min

P1ii.34

imagen76

goma

LC/MS: 439/441 (M+H)+ TR = 1,91 min

O

P1ii.35

O

imagen77

solido

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,87 min

P1ii.36

O

imagen78

goma

'O

LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1ii.37

imagen79

O

goma

LC/MS: 439/441 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1ii.38

imagen80

solido

LC/MS: 469/471 (M+H)+ TR = 1,90 min

P1ii.39

imagen81

goma

LC/MS: 439/441 (M+H)+ TR = 1,84 min

O

P1ii.40

imagen82

'O

goma

LC/MS: 487/489 (M+H)+ TR = 1,84 min

P1ii.41

imagen83

solido

LC/MS: 443/445 (M+H)+ TR = 1,82 min

P1ii.42

imagen84

119-123°C

LC/MS: 473/475 (M+H)+ TR = 1,85 min

P1ii.43

imagen85

135-137°C

LC/MS: 499/501 (M+H)+ TR = 1,89 min

P1ii.44

imagen86

122-125°C

LC/MS: 477 (M+H)+ TR = 1,97 min

O

P1ii.45

imagen87

goma

LC/MS: 459 (M+H)+ TR = 2,07 min

P1ii.46

imagen88

goma

LC/MS: 477 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.47

imagen89

goma

LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 1,92 min

P1ii.48

imagen90

goma

LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,83 min

P1ii.49

n

imagen91

polvo

'O

LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 1,95 min

O

P1ii.50

n

imagen92

128-130°C

LC/MS: 435 (M+H)+ TR = 1,87 min

P1ii.51

imagen93

goma

1H-RMN (CDCla):

1,17 (t, 3H), 2,02-2,31 (m a, total 4H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,91-3,47 (m a, total 4H), 3,43 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,72 (m a, 2H), 4,08 (c, 2H), 4,35 (m a, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).

P1ii.52

imagen94

goma

LC/MS: 513/515 (M+H)+ TR = 1,92 min

P1ii.53

imagen95

O

goma

LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 1,90 min

P1ii.54

imagen96

goma

LC/MS: 475 (M+H)+ TR = 1,96 min

O

imagen97

P1ii.60

imagen98

goma

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,86 min

P1ii.61

imagen99

116-119°C

LC/MS: 473/475 (M+H)+ TR = 1,80 min

P1ii.62

imagen100

goma

LC/MS: 513/515 (M+H)+ TR = 2,01 min

P1ii.63

imagen101

goma

LC/MS: 539/541 (M+H)+ TR = 2,01 min

O

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.64: Cl O /=\ /"N ' O O^ > ^O i' O goma LC/MS: 495/497 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.65: / O ^ __/ o c^^^CXo )=O 1 O ; goma LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1ii.66: Br O /=\ /"N ' O > ,O i' ^O O 90-94°C LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,89 min

P1ii.67: Br O /=\ / 'N ' O > o' / O i' O goma LC/MS: 527/529 (M+H)+ TR = 1,92 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.68: Br O /=\ /"N Ary ' O O^ > 1 r° O i' O 1 goma LC/MS: 513/515 (M+H)+ TR = 1,91 min

P1ii.69: Br O /=\ /"N ' O O= O r O i' O 1 goma LC/MS: 539/541 (M+H)+ TR = 1,97 min

P1ii.70: Cl O /=\ / 'N ' O > xO i' O 1 goma LC/MS: 439/441 (M+H)+ TR = 1,88 min

P1ii.71: F O ^ /ci^^C^n-o H 1 O > goma LC/MS: 443/445 (M+H)+ TR = 1,79 min

P1ii.72: / O /=\ /"'N Br O O^ > o"" ,O O I goma LC/MS: 527/529 (M+H)+ TR = 1,97 min

O

P1ii.73

P1ii.74

P1ii.75

P1ii.76

imagen102

imagen103

"O

imagen104

imagen105

goma

LC/MS: 449 (M+H) TR = 1,84 min

+

goma

LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,81 min

goma

LC/MS: 543/545 (M+H) TR = 1,97 min

+

O

goma

LC/MS: 489 (M+H)+ TR = 1,93 min

O

imagen106

goma

LC/MS: 485 (M+H) TR = 2,02 min

LC/MS: 489 (M+H) TR = 1,95 min

+

imagen107

LC/MS: 461 (M+H) TR = 1,87 min

LC/MS: 519 (M+H) TR = 2,14 min

+

P1ii.81

P1ii.82

P1ii.83

imagen108

imagen109

imagen110

O

goma

LC/MS: 485 (M+H) TR = 2,03 min

LC/MS: 503 (M+H) TR = 1,98 min

LC/MS: 487 (M+H) TR = 2,23 min

+

imagen111

LC/MS: 503 (M+H)+ TR = 2,03 min

P1ii.85

imagen112

goma

LC/MS: 539/541 (M+H)+ TR = 2,03 min

P1ii.86

imagen113

goma

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1ii.87

n

imagen114

goma

LC/MS: 513/515 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.88

imagen115

113-116°C

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,96 min

P1ii.89

O

imagen116

goma

O

LC/MS: 527/529 (M+H)+ TR = 1,98 min

O

imagen117

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.94: O ' / \ /N ^0< °anj / —o goma LC/MS: 487 (M+H)+ TR = 2,12 min

P1ii.95: W 0 ' / \ /N O 0^ > ^0 i' ^0 0 goma LC/MS: 475 (M+H)+ TR = 1,95 min

P1ii.96: 0 ' / \ /N 0 0^ /> r ^0 i' 0 1 goma LC/MS: 473 (M+H)+ TR = 2,00 min

P1ii.97: 0 ' / \ /N 0 0^ h r ^0 i' ^0 0 Cl goma LC/MS: 509/511 (M+H)+ TR = 2,02 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.98: / 0 /^O. /"N Br O > O'"' r° O i' O goma LC/MS: 531/533 (M+H)+ TR = 1,92 min

P1ii.99: / O /==\ /"N Fy^r Br O > ,O i' ^O O goma LC/MS: 487/489 (M+H)+ TR = 1,93 min

P1ii.100: / O /==\ /~~N F Br O O= ) rO ^O j' ^O O 1 goma LC/MS: 517/519 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1ii.101: Br O /=\ /"N ' O \ o— -0,0 goma LC/MS: 425/427 (M+H)+ TR = 1,83 min

P1ii.102: o— / cOx-O^o o'^- u- „0 134-138°C LC/MS: 499/501 (M+H)+ TR = 1,90 min

imagen118

P1ii.104

P1ii.105

P1ii.106

0

1

imagen119

imagen120

imagen121

goma

LC/MS: 495/497 (M+H) TR = 2,03 min

LC/MS: 518 (M+H)+ TR = 1,97 min

LC/MS: 501 (M+H)+ TR = 2,26 min

LC/MS: 473 (M+H)+ TR = 2,15 min

+

P1ii.107

P1ii.108

P1ii.109

imagen122

imagen123

O

imagen124

S

goma

LC/MS: 495/497 (M+H) TR = 1,95 min

LC/MS: 475 (M+H)+ TR = 1,94 min

LC/MS: 503 (M+H)+ TR = 2,04 min

+

P1ii.110

imagen125

O

goma

LC/MS: 479 (M+H)+ TR = 2,03 min

P1ii.111

Ov

imagen126

goma

O

EJEMPLO 22

LC/MS: 495 (M+H)+ TR = 1,74 min

P1ii.112

O

O=V

imagen127

O

P1ii.113

O

imagen128

goma

LC/MS: 483/485 (M+H)+ TR = 1,94 min

P1ii.114

imagen129

122-125°C

LC/MS: 439/441 (M+H)+ TR = 1,92 min

S

O

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P1ii.115: C / c /~N\ /"N ci—c y—<\ ' C ch > EJEMPLC 20, etapa r v O 3 goma LC/MS: 497/499 (M+H)+ TR = 2,02 min

P1ii.116: / c /~N\ /"N Cl—\ /—\ ' C > 1 rO O 1 goma LC/MS: 469/471 (M+H)+ TR = 1,97 min

P1ii.117: O /"n Cl----\ /----N\ ' O O^ > °a^ / —o goma LC/MS: 495/497 (M+H)+ TR = 2,02 min

imagen130

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.3: O'" 7O ^ ' HO 1 goma LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,58 min

P2ii.4: / o /=\ /" A/y ' HO EJEMPLO 14 O— 152-154°C LC/MS: 333 (M+H)+ TR = 1,40 min

P2ii.5: / o /==\ /'"h ' HO O'" r0 ,0 1 139-142°C LC/MS: 391 (M+H)+ TR = 1,61 min

P2ii.6: / o /=\ /"N ' HO 1 r° ^O \ 1 163-165°C LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,64 min

P2ii.7: / o /=\ /'~'N ' HO 1 ,0 1 70°C (dec) LC/MS: 347 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2ii.8: / o /=\ /''■N ' HO EJEMPLO 12, etapa ,0 / 1 2 167-169°C LC/MS: 371 (M+H)+ TR = 1,66 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.9: / 0 /=\ /"N ' HO O— ^_o 168-170°C LC/MS: 361 (M+H)+ TR = 1,67 min

P2ii.10: / O /=\ /"N A/y ' HO ■z.—/ °—\ / \ —o goma LC/MS: 391 (M+H)+ TR = 1,71 min

P2ii.11: O ' /=\ /"N Ary ' HO r O i' 1 153-156°C LC/MS: 375 (M+H)+ TR = 1,78 min

P2ii.12: / O /=\ /"N A/y ' HO o— ^°_C> 162-164°C LC/MS: 373 (M+H)+ TR = 1,73 min

P2ii.13: / O /=\ /"N A/y ' HO O i' —% 1 150-153°C LC/MS: 387 (M+H)+ TR = 1,81 min

P2ii.14: / O Br vyy ' HO o— “AO 190-191°C LC/MS: 441/443 (M+H)+ TR = 1,62 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.15: / o rO __/ V\ O \ HO^ A/% EJEMPLO 24 128°C (desc.) LC/MS: 473/475 (M+H)+ TR = 1,97 min

P2ii.16: 1 rO / O 1 __/ y o Br HO \'"N'"O 1 goma LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,63 min

P2ii.17: / O / i /=\ HO yj Cl /---------V---- / \ o— / —o 68-71°C LC/MS: 459/461 (M+H)+ TR = 1,93 min

P2ii.18: o ' /=\ /""N ' HO EJEMPLO 17, etapa r O j' 1 2 144-146°C LC/MS: 403 (M+H)+ TR = 1,66 min

P2ii.19: / o /=\ /""N ' HO r ,O HD —o Lo 108-111°C LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,68 min

P2ii.20: / o /=\ /"-t Ary ' HO O 1 goma LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,72 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.21: ' HO x>xf 124-126°C LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2ii.22: / O \v /^ \ /"N ' HO ^ ^y-'o /—O o—* ^ O 135-137°C LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 1,87 min

P2ii.23: / o yry ' HO ,0 O N 1 90-93°C LC/MS: 431 (M+H)+ TR = 1,81 min

P2ii.24: / o /^X /~N Vyy- ' HO ^ / ^O O—* O—/ O 98-100°C LC/MS: 421 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2ii.25: / o /=\ /" A/y ' HO 9 O N 1 144-147°C LC/MS: 401 (M+H)+ TR = 1,92 min

P2ii.26: O A/y ' HO EJEMPLO 18, etap o— (~y°jO ^ 115-118°C LC/MS: 415 (M+H)+ TR = 1,98 min

imagen131

imagen132

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.41: Br O^ /^X /N yjy- ' HO O X x /Nx O solido LC/MS: 441/443 (M+H)+ TR = 1,64 min

P2ii.42: Cl O ^ K. ' HO X O X x /Nx O solido LC/MS: 395/397 (M-H)' TR = 1,64 min

P2ii.43: Cl O /^X /N ' HO o X x /Nx O solido LC/MS: 367/369 (M+H)+ TR = 1,64 min

P2ii.44: Cl O /^X /N ' F O x _-O c..,.......X \ /Nv O goma 1H-RMN (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 1,29 (t, 9H, N(CH2CH3)3), 2,23 (d, 4J(H,F) = 1,9Hz, 3H, mesitilo CH3), 3,17 (c, 6H, N(CH2CH3)3), 3,54 (s, 3H, NOCH3), 5,62 (m a, 1H, tetrahidrofuranilo CH).

P2ii.45: Cl O \v \ / N ' F HO x O O X x xN-x O solido LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2ii.46: Cl O /^X /N \J(Sr ' F HO r° O X x /Nx O solido LC/MS: 401/403 (M+H)+ TR = 1,54 min

P2ii.47: Cl O /^X /N V^r ' F HO O^ O X x /Nx O goma LC/MS: 415/417 (M+H)+ TR = 1,57 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.48: Cl O /^X yYY^ ' F HO O X O solido LC/MS: 371/373 (M+H)+ TR = 1,55 min

P2ii.49: / O / v ' ' HO o A \ /N-^ O goma LC/MS: 361 (M+H)+ TR = 1,63 min

P2ii.50: Cl O \v V^<v ' F O O'' L.......n;:i O goma 1H-RMN (CD3OD, senales seleccionadas solamente): 1,29 (t, 9H, N(CH2CH3)3), 2,22 (d, 4J(H,F) = 2,2Hz, 3H, mesitilo CH3), 3,17 (c, 6H, N(CH2CH3)3), 3,39 (s, 3H, CH2CH2OCH3), 3,54 (s, 3H, NOCH3).

P2ii.51: O / v A/y HO ,O X \ /N-^ O polvo LC/MS: 333 (M+H)+ TR = 1,53 min

P2ii.52: O / v Y/Y HO rO O X O 133-136°C

P2ii.53: Br O ^ K. Y/Y ' HO o'' O X \ _-N^ O solido LC/MS: 455/457 (M+H)+ TR = 1,67 min

P2ii.54: / o /^X /N YY / ' HO rO O A O goma LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,57 min

P2ii.55: Cl O^ z^x Yr YrY ^ HO ,O X \ /N-^ O 176-180°C LC/MS: 367/369 (M+H)+ TR = 1,55 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.56: Br /^X /N HO ,O \ /N^ O 185-190°C LC/MS: 411/413 (M+H)+ TR = 1,56 min

P2ii.57: Br O ^ K. ' HO O^ O ' \ _-N^ O 148-153°C LC/MS: 455/457 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2ii.58: F O /^X /N ' Cl OH ,O X \ /N-^ O 83-86°C LC/MS: 371/373 (M+H)+ TR = 1,52 min

P2ii.59: F O /^X /N V^r ' Cl OH O’^ O X O 55-57°C LC/MS: 415/417 (M+H)+ TR = 1,53 min

P2ii.60: F O \v /^X / N ' Cl OH r° O X O 155-158°C LC/MS: 401/403 (M+H)+ TR = 1,51 min

P2ii.61: O / v AiV HO r... r° O ' O polvo LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,66 min

P2ii.62: / O /=\ K BrATy ^ HO (^}o O N \ /N-^ O 91-92°C LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,71 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.63: Cl /^X /N ' HO \/O O X \ /N^ O 84-85°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,71 min

P2ii.64: / o /^X /N Y^YY^ ''' HO ^Qo O X O 154-157°C LC/MS: 413 (M+H)+ TR = 1,77 min

P2ii.65: O Y Y Y^YY- ' HO \/O O X O 103-106°C LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,77 min

P2ii.66: / O Y v /^X /N Y^YY- ^ HO O O X \ /N^ O 88-91°C LC/MS: 389 (M+H)+ TR = 1,54 min

P2ii.67: / o /^X Y^YY- ' HO ^Qo O X O 69-72°C LC/MS: 417 (M+H)+ TR = 1,64 min

P2ii.68: O / X /^X /N YYY- ' ' HO O'"" O X O goma LC/MS: 405 (M+H)+ TR = 1,65 min

P2ii.69: Br O Y /^X / N YfY ^ HO x O O X \ /N-^ O goma LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,66 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.70: O / v /^\ /N V^r Cl ' HO O^ O •i' O goma LC/MS: 411/413 (M+H)+ TR = 1,61 min

P2ii.71: O / v yYY/ Cl ' HO rO O O goma LC/MS: 397/399 (M+H)+ TR = 1,60 min

P2ii.72: Br O /^Y, /N ' HO O / O 167-171°C LC/MS: 441/443 (M+H)+ TR = 1,58 min

P2ii.73: / O Y Y Y/Y Br HO O^ O •i' \ _-N^ O 63-64°C LC/MS: 455/457 (M+H)+ TR = 1,72 min

P2ii.74: O / Y /^ \ /N yjy- Br HO r O / O 79-80°C LC/MS: 441/443 (M+H)+ TR = 1,70 min

P2ii.75: / O / Y /=\ /"r ^yYY- Br HO ,O \ /Nx. O 86-87°C LC/MS: 411/413 (M+H)+ TR = 1,69 min

P2ii.76: / O Y Y \J^%r Br HO X O O / \ /Nx O 96-97°C LC/MS: 467/469 (M+H)+ TR = 1,78 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.77: / 0 /^X vYy- ' HO P X 0 141-144°C LC/MS: 377 (M+H)+ TR = 1,49 min

P2ii.78: / 0 /^X /N YYy- ^ HO ,0 X 0 153-155°C LC/MS: 333 (M+H)+ TR = 1,44 min

P2ii.79: / O BHifX ^ HO ,0 N \ /N-^ 0 188-191°C LC/MS: 411/413 (M+H)+ TR = 1,63 min

P2ii.80: / O BrA^y ' HO V. r<~ 163-167°C LC/MS: 455/457 (M+H)+ TR = 1,67 min

P2ii.81: / O / N fYM/ Br HO O p \ /N-^ 0 goma LC/MS: 471/473 (M+H)+ TR = 1,70 min

P2ii.82: 1 95-98°C LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 1,89 min

P2ii.83: / o /^X /"N ' HO fQ o ' 0 155-157°C LC/MS: 413 (M+H)+ TR = 1,75 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.84: 1 100-103°C LC/MS: 431 (M+H)+ TR = 1,70 min

P2ii.85: / O ' HO O 74-77°C LC/MS: 415 (M+H)+ TR = 1,98 min

P2ii.86: / O / v /^\ /N Ary ^ HO O X 0 88-91°C LC/MS: 431 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2ii.87: / O / v KM/ Br HO O^ O X 0 71-74°C LC/MS: 459/461 (M+H)+ TR = 1,66 min

P2ii.88: / O / v /^\ / N F y^Yx Br HO ,0 X 0 solido LC/MS: 415/417 (M+H)+ TR = 1,63 min

P2ii.89: / O / v /^\ / N fY>V Br HO r O X 0 64-67°C LC/MS: 445/447 (M+H)+ TR = 1,65 min

P2ii.90: \ / O YY v Y/y HO O^ O X 0 solido LC/MS: 391 (M+H)+ TR = 1,62 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.91: \ / o W v \ /N HO \/O O i' O espuma LC/MS: 403 (M+H)+ TR = 1,68 min

P2ii.92: lo F O 1 \Y o Z~\ /^N ' Cl OH \-/N'O 86-89°C LC/MS: 427/429 (M+H)+ TR = 1,61 min

P2ii.93: O / 1 Cl ' HO O N \ „-N^ O 88-91°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,74 min

P2ii.94: ClO ^ y yyy ^ HO O O Y \ _,N^ O 84-88°C LC/MS: 423/425 (M+H)+ TR = 1,63 min

P2ii.95: O / v /^\ /N yyy ^ HO O^ ^N\ O i O solido LC/MS: 446 (M+H)+ TR = 1,62 min

P2ii.96: / O y y|y ' HO \ o 169-172°C LC/MS: 429 (M+H)+ TR = 2,05 min

P2ii.97: / o /^X /N Yfy ^ HO \ \ /N^ O 113-115°C LC/MS: 401 (M+H)+ TR = 1,89 min

imagen133

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P2ii.105: / O ,__/ 1 o ^ HO ^/^o 137-139°C LC/MS: 421/423 (M-H)- TR = 1,69 min

Los intermedios de la tabla P3ii pueden prepararse por procedimientos analogos. 5 Tabla P3ii: Datos fisicos de intermedios

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.1: / O OH ^>P-o, ' ' O EJEMPLO 11, etapa 4 EJEMPLO 16, etapa 2 140-142°C LC/MS: 351 (M+H)+ TR = 1,59 min

P3ii.2: / O OH ' N EJEMPLO 16, etapa 1 153-156°C LC/MS: 318 (M+H)+ TR = 1,66 min

P3ii.3: / O OH x ' O 199-200°C LC/MS: 365 (M+H)+ TR = 1,68 min

P3ii.4: / \ O x ' O EJEMPLO 12, etapa 1 108-110°C LC/MS: 403 (M+H)+ TR = 1,98 min

P3ii.5: oYN\ / \ O x ' O goma LC/MS: 436 (M+H)+ TR = 1,91 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.6: 9° / O O P9pA x ' O EJEMPLO 17, etapa 1 107-109°C LC/MS: 435 (M+H)+ TR = 2,03 min

P3ii.7: 9 / O O P9pA x ' O goma LC/MS: 433 (M+H)+ TR = 2,19 min

P3ii.8: 9 / O O x ' O EJEMPLO 18, etapa 1 goma LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 2,23 min

P3ii.9: / O O p9pA x ' O goma LC/MS: 379 (M+H)+ TR = 1,89 min

P3ii.10: 9 / O O x ' O goma LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 1,89 min

P3ii.11: ,—/ 9^9 /—^ —\ /— Kj~O\ X / 0 55-57°C LC/MS: 437 (M+H)+ TR = 1,95 min

P3ii.12: 9 / O O P99>. x ' O goma LC/MS: 419 (M+H)+ TR = 2,09 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.13: O^ ,Ao / o o x 7 o goma LC/MS: 437 (M+H)+ TR = 1,86 min

P3ii.14: / o OH 7 o solido LC/MS: 351 (M+H)+ TR = 1,59 min

P3ii.15: Br o oH AAp. 7 7 O 166-167°C LC/MS: 429/431 (M+H)+ TR = 1,71 min

P3ii.16: Q / o o x 7 o goma LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 2,08 min

P3ii.17: o Y x 7 o goma LC/MS: 421 (M+H)+ TR = 1,80 min

P3ii.18: r° / o o -cB£a x 7 o goma LC/MS: 449 (M+H)+ TR = 1,88 min

P3ii.19: A / o o -cB£a x 7 o goma LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 2,25 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.20: P / O O x ' O goma LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 1,93 min

P3ii.21: n> ["'O / O O x ' O goma LC/MS: 445 (M+H)+ TR = 2,05 min

P3ii.22: P / O O -cB£* x ' O goma LC/MS: 445 (M+H)+ TR = 1,98 min

P3ii.23: F / O O ^8p-a x x O goma LC/MS: 447 (M+H)+ TR = 2,03 min

P3ii.24: p / O O x ' O goma LC/MS: 479 (M+H)+ TR = 2,10 min

P3ii.25: O * / O O 1 pP>A x ' O goma LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 1,94 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.26: 0 / O O x ' O EJEMPLO 19, etapa 2 goma LC/MS: 478 (M+H)+ TR = 1,97 min

P3ii.27: / O O x ' O goma LC/MS: 461 (M+H)+ TR = 2,31 min

P3ii.28: r° / O O x ' O goma LC/MS: 433 (M+H)+ TR = 2,17 min

P3ii.29: 9 / O O x ' O 115-117°C LC/MS: 435 (M+H)+ TR = 1,85 min

P3ii.30: P / O O x ' O goma LC/MS: 463 (M+H)+ TR = 2,01 min

P3ii.31: S^ . r1 x ' O goma LC/MS: 439 (M+H)+ TR = 2,03 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.32: / 0\ /0H ' / 0 solido LC/MS: 429/431 (M+H)+ TR = 1,73 min

P3ii.33: / O OH ^pp-. Br / O solido LC/MS: 415/417 (M+H)+ TR = 1,67 min

P3ii.34: / O /OH x / O EJEMPLO 20, etapa 1 228-231°C LC/MS: 385/387 (M+H)+ TR = 1,71 min

P3ii.35: / ^ OH ' / 0 LC/MS: 385/387 (M+H)+ TR = 1,86 min

P3ii.36: F O OH 0pp-<, x Cl ' O LC/MS: 389/391 (M+H)+ TR = 1,59 min

P3ii.37: / O OH P^P~o LC/MS: 379 (M+H)+ TR = 1,91 min

P3ii.38: / 0 OH P^P-o Br ' 0 162-163°C LC/MS: 429/431 (M+H)+ TR = 1,76 min

P3ii.39: / 0 OH mP>0' Cl x x 0 LC/MS: 385/387 (M+H)+ TR = 1,67 min

P3ii.40: / 0 OH F^-pA Br / 0 LC/MS: 433/435 (M+H)+ TR = 1,69 min

P3ii.41: Cl 0 OH ^PP-O x ' 0 LC/MS: 385/387 (M+H)+ TR = 1,69 min

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P3ii.42: / O OH ' ' O LC/MS: 365 (M+H)+ TR = 1,67 min

P3ii.43: / O OH CPP-"' x / O LC/MS: 351 (M+H)+ TR = 1,55 min

P3ii.44: Cl O OH ' F ' O LC/MS: 389/391 (M+H)+ TR = 1,62 min

P3ii.45: / O OH / \ / O LC/MS: 365 (M+H)+ TR = 1,66 min

P3ii.46: Br O OH X / O LC/MS: 429/431 (M+H)+ TR = 1,67 min

P3ii.47: Cl O OH PPP" ' ' O LC/MS: 385/387 (M+H)+ TR = 1,71 min

P3ii.48: \ / O OH ' O LC/MS: 365 (M+H)+ TR = 1,65 min

P3ii.49: r / O O C,^>X}A EJEMPLO 23, etapa 3 100-103°C LC/MS: 380/382 (M+H)+ TR = 1,99 min

Los intermedios de la tabla P4ii pueden prepararse por procedimientos analogos. 5 Tabla P4ii: Datos fisicos de intermedios

Compuesto n.°: Estructuras Punto de fusion MS/RMN

P4ii.1: HO_N\/^ X N-O x N EJEMPLO 11, etapa 2 130-131°C ‘H-RMN (CDCl3): 1,55-2,35 (senales a, total 4H), 2,60-3,45 (senales a, total 4H), 3,52 (s, 3H), 5,19 (s a, 1H) , 5,42 (s a, 1H). IR (CN): v 2227,8 cm-1. LC/MS (ES+): 172 (M+H)+; TR = 0,31 min.

P4ii.2: HOA/^ X N-O O^ X O EJEMPLO 11, etapa 3 aceite 'H-RMN (CDCl3): 1,50-2,40 (senales a, total 4H), 2,76 (m a, 2H), 3,01-3,32 (m a, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,58 (s a, 2H). IR (COOMe): v 1731,3 cm'1. LC/MS (ES+): 205 (M+H)+; TR = 0,31 min.

P4ii.3: \ H o"VVo N EJEMPLO 23, etapa 2 aceite 'H-RMN (CDCl3): 1,19 (t, 3H), 1,59-2,29 (senales a, total 4H), 2,64-3,43 (senales a, total 4H), 3,52 (s, 3H), 3,80 (c, 2H), 5,37 (s a, 1H). IR (CN): v 2235,3 cm-1. LC/MS (ES+): 200 (M+H)+ ; TR = 1,21 min.

P4ii.4: HOA/^ X N-O HO—1|'----^ \ O ejemplo 25, etapa 1 180°C 1H-RMN (CD3OD): 1,54-2,29 (senales a, total 4H), 2,82 (m a, 2H), 3,07-3,26 (senales a, total 2H), 3,49 (s, 3H). LC/MS (ES+): 191 (M+H)+; TR = 0,22 min.

Ejemplos de compuestos de formula I donde Q es iii como se divulga en el documento WO2009/049851.

EJEMPLOS BIOLOGICOS 5

Ejemplo B1:

Myzus persicae (pulgon verde del melocotonero): poblacion variada, actividad de alimentacion/contacto residual, preventivo

10 Se colocaron discos foliares de girasol en agar en una placa de microvaloracion de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba. Tras secarse, los discos foliares se infestaron con una poblacion de afidos de edades variadas. Tras un periodo de incubacion de 6 DDT, se inspeccionan las muestras para determinar la mortalidad. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

15 TABLA B1:


: A | B

: Concentracion Mortalidad

Comp. T1iii.067* de la tabla T1iii, donde G es CO2C2H5: 200 ppm 50% 80%

Comp. P1.2 de la tabla P1: 200 ppm 95% 90%

* no de acuerdo con la invencion.

A: Myzus persicae susceptible a insecticidas neonicotinoides (poblacion de edades variadas)

B: Myzus persicae resistente a insecticidas neonicotinoides (poblacion de edades variadas)

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Ejemplo B2:

Determinacion del estado de resistencia cruzada de compuestos de formula I cuando se aplican contra especies de plagas agronomicamente importantes resistentes a una o mas clases de insecticidas disponibles en el mercado.

La resistencia puede definirse como "un cambio hereditario en la sensibilidad de una poblacion de una plaga que se

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refleja en el fracaso repetido de un producto por conseguir el nivel esperado de control cuando se usa de acuerdo con las recomendaciones de la etiqueta para esa especie de plaga". (IRAC)

Se produce resistencia cruzada cuando la resistencia a un insecticida confiere resistencia a otro insecticida mediante el mismo mecanismo bioqmmico. Esto puede suceder dentro de los grupos qmmicos del insecticida o entre los grupos qmmicos del insecticida. La resistencia cruzada puede producirse incluso si el insecto resistente nunca se ha expuesto a una de las clases qmmicas de insecticidas.

El nivel de resistencia y, por lo tanto, el efecto sobre el rendimiento del insecticida puede medirse por el uso de un "factor de resistencia". Este factor de resistencia puede calcularse dividiendo la concentracion de un insecticida que proporciona un nivel establecido de mortalidad (es decir, un 80%) a la cepa "resistente" por la concentracion del mismo insecticida que proporciona el mismo nivel de mortalidad para el insecto "susceptible" de la misma especie y fase biologica. Aunque no hay normas establecidas, un valor bajo (1-10) indica ausencia de resistencia cruzada y niveles unicamente naturales de variacion, y un valor alto (50+) proporciona fuertes evidencias de resistencia cruzada.

a) Cepa resistente a neonicotinoides y piretroides del pulgon verde del melocotonero (Myzus persicae)

Cepas de Myzus persicae utilizadas:

• Cepa de cribado convencional de Myzus persicae (susceptible a neonicotinoides)

• Cepa FRC-P de Myzus persicae (resistente a neonicotinoides)

Metodo de bioensayo:

Myzus persicae: poblacion variada, actividad de contacto, curativa sobre plantulas de guisante Se tratan plantulas de guisante, infestadas con una poblacion de afidos de edades variadas, con las soluciones de prueba en una camara de pulverizacion. Unos 6 dfas despues del tratamiento, se comprueban las muestras para la mortalidad.

Tabla B2a:

Compuesto de formula I: Factor de resistencia (FR80)*

O ^ 0: 1

/ O / \ X~NH q-( V— / 0 ^o: < 1

\ /O . O |: <1

/ o ^ ,__/ V ^O XO O >: 4

imagen134

*Factor de resistencia (FR80) = concentracion mas baja ensayada que proporciona mas de un 80% de mortalidad de los afidos resistentes / concentracion mas baja ensayada que proporciona mas de un 80% de mortalidad de los afidos susceptibles.

5 No hay evidencias de resistencia cruzada entre los compuestos de formula I ensayados y el neonicotinoide en esta poblacion de Myzus persicae resistente a neonicotinoides. Esto se demuestra por el alto FR observado para tiametoxam y los bajos factores de resistencia para los compuestos de formula I. Esto indica que el nivel esperado de control proporcionado por los compuestos de formula I ensayados es poco probable que sea muy diferente cuando se aplica contra Myzus persicae resistente y susceptible a neonicotinoides.

10 Aunque no se presenta, tambien se sabe que la cepa FRC es resistente a piretroides y, por lo tanto, los datos sugieren que tampoco hay resistencia cruzada con la qmmica de este insecticida en esta cepa.

b) Cepa resistente a neonicotinoides del saltamontes pardo del arroz (Nilaparvata lugens)

Cepas de Nilaparvata lugens utilizadas:

15 • Cepa de cribado convencional de Nilaparvata lugens (susceptible a neonicotinoides)

•Xsna IND3 de Nilaparvata lugens (resistente a neonicotinoides)

Metodo de bioensayo:

Nilaparvata lugens: larvicida, actividad de alimentacion/contacto, preventivo 20 Se tratan plantulas de arroz con las soluciones de prueba diluidas en una camara de pulverizacion de mesa giratoria. Tras secarse, se infestan con 20 ninfas N3. Unos 6 y 12 dfas despues del tratamiento, se comprueban las muestras de tratamiento para la mortalidad, la regulacion del crecimiento y los efectos sobre la generacion F1.

Tabla B2b:

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*Factor de resistencia (FR80) = concentracion mas baja ensayada que proporciona mas de un 80% de mortalidad de los saltamontes resistentes / concentracion mas baja ensayada que proporciona mas de un 80% de mortalidad de los saltamontes susceptibles.

No hay evidencias de resistencia cruzada entre los compuestos de formula I ensayados y el neonicotinoide en esta poblacion de Nilaparvata lugens resistente a neonicotinoides. Esto se demuestra por el alto FR observado para tiametoxam y los bajos factores de resistencia para los compuestos de formula I ensayados. Esto indica que el nivel esperado de control proporcionado por los compuestos STAR es poco probable que sea muy diferente cuando se aplica contra Nilaparvata lugens resistente y susceptible a neonicotinoides.

c) Cepa resistente a neonicotinoides y piretroides de la mosca blanca del tabaco (Bemisia tabaci)

Cepas de Bemisia tabaci utilizadas:

• Cepa de cribado convencional de Bemisia tabaci (susceptible a neonicotinoides)

• Cepa ALM07 de Nilaparvata lugens (resistente a neonicotinoides y piretroides) y originalmente proporcionada por Rothamsted Research, RU. (>250 FR en bioensayo de mortalidad residual de la mosca blanca adulta con tiametoxam).

Metodo de bioensayo:

Bemisia tabaci: actividad residual, preventivo, deposicion de huevos

Se tratan plantulas de algodon, con todas las hojas salvo una retiradas, con las soluciones de prueba diluidas en una camara de pulverizacion de mesa giratoria. Unas 24 horas despues del secado, se infestaron con 20 moscas blancas adultas. Unos 3 dfas despues de la exposicion, se cuenta la cantidad total de moscas blancas adultas y la cantidad total de huevos de mosca blanca depositados sobre la hoja. Se calcula el porcentaje de control de deposicion de huevos y se corrige respecto a la mortalidad de control.

Tabla B2c:

imagen137

*Factor de resistencia (FR50) = concentracion ensayada que proporciona un 50% de control de la deposicion de huevos de mosca blanca resistente / concentracion que proporciona un 50% de control de la deposicion de huevos de mosca blanca susceptible.

5

No hay evidencias de resistencia cruzada entre el compuesto ensayado y el neonicotinoide en esta poblacion de Bemisia tabaci resistente a neonicotinoides. Esto demuestra que el bajo factor de resistencia para el compuesto de formula I ensayado en el bioensayo de deposicion de huevos, en comparacion con el alto FR observado para tiametoxam en bioensayos de mortalidad en adultos. No es posible una comparacion directa de la resistencia 10 cruzada para estos compuestos, ya que actuan sobre fases biologicas diferentes.

Claims

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1. Un metodo de control de insectos del orden Hemiptera, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho metodo aplicar a dichos insectos resistentes a neonicotinoides un compuesto de formula (I):

Q

imagen1

donde Q es (i)

imagen2

(I)

i

(i)

X, Y y Z independientemente unos de los otros son alquiloC-M, cicloalquiloC3-6, haloalquiloC-M, alcoxiC-M, halogeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC-M, haloalquiloC-M, halogeno o ciano; m y n son, independientemente uno del otro, 0, 1, 2 o 3 y m+n es 0, 1, 2 o 3;

G es hidrogenoun metal, un amonio, un sulfonio o un grupo protector, donde el grupo protector se selecciona de - C(Xa)-Ra o -C(Xb)-Xc-Rb, donde Xa, Xb, y Xc son independientemente unos de los otros oxfgeno o azufre; y Ra es H, alquiloC-i-C18, alqueniloC2-C18, alquiniloC2-C18, haloalquiloC1-C10, cianoalquiloC1-C10, nitroalquiloC1-C10, aminoalquiloC1-C10, alquilaminoC1-CsalquiloC1-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloC1-C5, cicloalquilC3-C7alquiloC1-C5, alcoxiC1-C5alquiloC1-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquinilC3-C5oxialquiloC1-C5, alquiltioC1-C5alquiloC1-C5,

alquilsulfinilC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfonilC1-C5alquiloC1-C5, alquilidenoaminoxiC2-C8alquiloC1-C5, alquilcarbonilCr C5alquiloC1-C5, alcoxicarbonilC1-C5alquiloC1-C5, aminocarbonilalquiloC1-C5, alquilC1-C5aminocarbonilalquiloC1-C5, dialquilaminocarbonilC2-C8alquiloC1-C5, alquilC1-C5carbonilaminoalquiloC1-C5, A/-alquilC1-C5carbonil-W-alquilC1-

C5aminoalquiloC1-C5, trialquilsililC3-C6alquiloC1-C5, fenilalquiloC1-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloC1-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC2-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halogeno, ciano o nitro; y Rb es alquiloC1-C18, alqueniloC3-C18, alquiniloC3-C18, haloalquiloC2-C10, cianoalquiloC1-C10, nitroalquiloC1-C10, aminoalquiloC2-C10, alquilaminoC1-C5alquiloC1-C5, dialquilaminoC2-C8alquiloC1-C5, cicloalquilC3-C7alquiloC1-C5, alcoxiC1-C5alquiloC1-C5, alqueniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquiniloxiC3-C5alquiloC1-C5, alquiltioC1-C5alquiloC1-C5,

alquilsulfinilC1-C5alquiloC1-C5, alquilsulfonilC1-C5alquiloC1-C5, alquilidenoaminoxiC2-C8alquiloC1-C5, alquilcarbonilCr C5alquiloC1-C5, alcoxicarbonilC1-C5alquiloC1-C5, aminocarbonilalquiloC1-C5, alquilC1-C5aminocarbonilalquiloC1-C5, dialquilaminocarbonilC2-C8alquiloC1-C5, alquilC1-C5carbonilaminoalquiloC1-C5, A/-alquilC1-C5carbonil-W-alquilC1-

C5aminoalquiloC1-C5, trialquilsililC3-C6alquiloC1-C5, fenilalquiloC1-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halogeno, ciano o con nitro), heteroarilalquiloC1-C5 (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, alquiltioC1-C3, alquilsulfiniloC1-C3, alquilsulfoniloC1-C3, halogeno, ciano o con nitro), haloalqueniloC3-C5, cicloalquiloC3-C8, fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halogeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido con alquiloC1-C3, haloalquiloC1-3, alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3, halogeno, ciano o nitro;

R es hidrogeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1.6, bencilo, (alcoxi C1-4)alquilo C1.4, (alcoxi C1-4)(alcoxi C1- 4)alquilo C1.4 o un grupo seleccionado de G; y A es alquiloC1-6;

o una sal agroqmmicamente aceptable o un N-oxido del mismo.

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2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 de control de insectos de la familia Aphididae, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho metodo aplicar a dichos insectos resistentes a neonicotinoides un compuesto de formula (I).
3. Un metodo de proteccion de un cultivo de plantas utiles bajo el ataque por insectos del orden Hemiptera, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho metodo aplicar a dicho cultivo, tratar un material de propagacion vegetal de dicho cultivo con y/o aplicar a dichos insectos resistentes a neonicotinoides, un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1.
4. Un metodo de control de la resistencia a uno o mas insecticidas neonicotinoides en insectos del orden Hemiptera, que comprenden aplicar de forma alternativa un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 y un insecticida neonicotinoide a dichos insectos o a un cultivo de plantas utiles susceptible a y/o bajo el ataque de dichos insectos.
5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, donde dicho insecto es uno o mas de, como un ejemplo, Acyrthosiphum pisum, Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis frangulae, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis nasturtii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aulacorthum solani, Brachycaudus helichrysi, Brevicoryne brassicae, Diuraphis noxia, Dysaphis devecta, Dysaphis plantaginea, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus pruni, Lipaphis erysimi, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum rosae, Myzus cerasi F., Myzus nicotianae, Myzus persicae, Nasonovia ribisnigri, Pemphigus bursarius, Phorodon humuli, Rhopalosiphum insertum Wa, Rhopalosiphum maidis Fitch, Rhopalosiphum padi L., Schizaphis graminum Rond., Sitobion avenae, Toxoptera aurantii, Toxoptera citricola, Phylloxera vitifoliae, Bemisia tabaci, Nilaparvata lugens, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.
6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, donde dicho insecto es uno o mas de Bemisia tabaci, Myzus persicae, Nilaparvata lugens, Aphis gossypii, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.
7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3 o 4, donde dicho cultivo de plantas utiles es cereales, remolacha, frutas, cultivos leguminosos, cucurbitaceas, plantas textiles y hortalizas; y tambien tabaco, frutos secos, cafe, berenjenas, cana de azucar, te, pimiento, vides, lupulos, la familia de los platanos, plantas de latex, grama, cesped, pasto forrajero y plantas ornamentales.
8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, donde el principio activo esta en forma de una composicion, comprendiendo adicionalmente dicha composicion un diluyente o vehfculo agncolamente aceptable.
9. Un metodo de control de virus de plantas propagados por insectos del orden Hemiptera, que comprende aplicar un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 a insectos resistentes a neonicotinoides del orden Hemiptera, que son insectos portadores de dichos virus de plantas.
10. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 9 de control de un virus de plantas en un cultivo de plantas utiles bajo el ataque por insectos resistentes a neonicotinoides del orden Hemiptera, que son insectos portadores de dicho virus de plantas, comprendiendo dicho metodo aplicar a dicho cultivo, tratar un material de propagacion vegetal de dicho cultivo con y/o aplicar a dichos insectos, un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1.
11. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, donde dicho virus es uno o mas de Sobemovirus, Caulimovirus (Caulimoviridae), Closterovirus (Closteroviridae), Sequivirus (Sequiviridae), Enamovirus (Luteoviridae), Luteovirus (Luteoviridae), Polerovirus (Luteoviridae), Umbravirus, Nanovirus (Nanoviridae), Cytorhabdovirus (Rhabdoviridae), Nucleorhabdovirus (Rhabdoviridae).
12. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, donde dicho insecto es uno o mas de Acyrthosiphum pisum, Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis frangulae, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis nasturtii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aulacorthum solani, Brachycaudus helichrysi, Brevicoryne brassicae, Diuraphis noxia, Dysaphis devecta, Dysaphis plantaginea, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus pruni, Lipaphis erysimi, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum rosae, Myzus cerasi F., Myzus nicotianae, Myzus persicae, Nasonovia ribisnigri, Pemphigus bursarius, Phorodon humuli, Rhopalosiphum insertum Wa, Rhopalosiphum maidis Fitch, Rhopalosiphum padi L., Schizaphis graminum Rond., Sitobion avenae, Toxoptera aurantii, Toxoptera citricola, Phylloxera vitifoliae, Bemisia tabaci, Nilaparvata lugens, Trialeurodes vaporariorum, Bactericera cockerelli.
13. Un metodo de proteccion de un cultivo de plantas utiles bajo el ataque por insectos de la familia Hemiptera, que son insectos resistentes a un insecticida neonicotinoide, comprendiendo dicho metodo aplicar al material de propagacion de dicho cultivo un insecticida neonicotinoide, seguido de la aplicacion foliar de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, empezando con la fase del cultivo de 3 a 5 hojas.