ES2636468T3 - Método y aparatos para predecir los efectos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), y para determinar una dosis a administrar - Google Patents

Abstract

Un método implementado por ordenador para predecir o evaluar la concentración o la masa de hemoglobina (Hb) o una aproximación de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorpórea del mismo en un segundo punto de tiempo posterior, habiéndose administrado teóricamente o en la práctica al paciente una dosis determinada de un agente estimulante de eritropoyesis (ESA) en un primer momento de tiempo anterior, caracterizándose el método por las etapas siguientes: - proporcionar los resultados de una medición de la sobrehidratación del paciente, medida mediante técnicas de bioimpedancia o dilución; - corregir un valor de concentración de hemoglobina medido o una aproximación del mismo, respectivamente, para la sobrehidratación del paciente con el fin de obtener un valor de masa o concentración de hemoglobina corregido; y - predecir o evaluar la masa o la concentración de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir de o con base en el valor de masa o concentración corregido.

Description

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DESCRIPCION

Metodo y aparatos para predecir los efectos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), y para determinar una dosis a administrar

La presente invencion se refiere a un metodo implementado por ordenador para predecir o evaluar la concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal y/o una muestra extracorporea del mismo de un paciente en un segundo punto de tiempo posterior, habiendose administrado al paciente, teoricamente o en la practica, una dosis determinada de un agente estimulador de eritropoyesis en un primer punto de tiempo anterior, de acuerdo con el preambulo de la reivindicacion 1. Se refiere ademas a un metodo implementado por ordenador para determinar la dosis de un agente estimulante de eritropoyesis a ser administrado a un paciente de acuerdo con el preambulo de la reivindicacion 7, a un metodo implementado por ordenador para determinar si un paciente esta afectado por circunstancias que conducen a la perdida de hemoglobina de acuerdo con la reivindicacion 13, a los dispositivos correspondientes y a un medicamento estimulador de eritropoyesis para uso en el tratamiento de la anemia. Finalmente, la presente invencion se refiere a medios de almacenamiento digital, un producto del programa informatico y un programa de ordenador.

En ciertas situaciones, la masa o la concentracion de una hemoglobina (Hb, tambien conocida como Hgb, que es la metaloprotelna de transporte de oxlgeno que contiene hierro en los globulos rojos) que esta presente en el cuerpo de un paciente, tiene que ser verificada o controlada, por ejemplo, por el medico responsable, por estar en posicion de determinar lo mas apropiadamente posible la dosis o la dosificacion de un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) a administrar.

En la practica, la concentracion de hemoglobina se mide por medio de muestras de sangre para evaluar el estado de anemia del paciente. Los valores por debajo de umbrales dados se consideran generalmente como un signo para la manifestacion de "anemia" que se define como una disminucion en el numero normal de globulos rojos (RBC) o una cantidad menor que la cantidad normal de hemoglobina en la sangre. Con base en estos hallazgos, se determina, calcula o fija, la dosis o la dosificacion de un agente estimulante de eritropoyesis (ESA). Puesto que, por ciertas razones, tales como razones medicas y tambien economicas, la dosis de ESA debe adaptarse en la medida de lo posible a las necesidades, es de gran interes saber de antemano como el ESA, una vez administrado, afectara la concentracion futura de hemoglobina.

Sin embargo, el mantenimiento de la hemoglobina (Hb) en forma estable dentro de pautas definidas por dosis exogenas de eritropoyetina (EPO) y hierro, es diflcil de conseguir en el entorno cllnico.

Cuando hay un cambio en la dosis de eritropoyetina (EPO) administrada, el numero de globulos rojos comienza a cambiar casi inmediatamente. Si se puede administrar la cantidad correcta de hierro para la produccion de globulos rojos, la masa de hemoglobina cambiara casi inmediatamente. Sin embargo, la masa de eritrocitos no alcanza el estado estacionario hasta que ha transcurrido un perlodo de tiempo que depende de la vida util de los eritrocitos (tlpicamente 120 dlas en salud), en lo sucesivo denominado "tiempo de respuesta". La vida util de los eritrocitos puede ser mas corta en diversas enfermedades, especialmente en presencia de condiciones inflamatorias.

La Hb suele controlarse en la practica cllnica mediante muestreo de sangre en forma mensual. Si, un mes despues de administrar la nueva dosis de EPO, se encuentra que el valor de Hb esta fuera del objetivo o del intervalo objetivo, a menudo se cambia nuevamente la dosis de EPO. Haciendo cambios en la dosis de EPO antes del final del tiempo necesario para una respuesta, no solo el valor de Hb tiende a oscilar, sino que el valor de Hb puede oscilar hasta valores fuera del intervalo objetivo.

Desde una perspectiva practica, gran parte de los recursos cllnicos se consumen para controlar continuamente los niveles de Hb en la sangre ajustando las dosis de EPO. Gran parte de este recurso podrla ahorrarse mediante el control automatico de la Hb con tecnologla y metodos adecuados para encontrar la dosis optima de EPO para mantener valores estables de concentracion de Hb durante un perlodo de meses.

A partir del documento WO 2006/002685 A1 se conoce un metodo y un dispositivo para determinar el estado de hidratacion y/o nutricion de un paciente.

A partir del documento EP 0 419 223 A2 se conoce un metodo para caracterizar materia biologica en una condicion dinamica usando espectroscopia de infrarrojo cercano.

A partir del documento WO 02/10725 A2 se conoce un metodo para la determinacion no invasiva de la concentracion de un analito mediante la compensacion por el efecto de la hidratacion del tejido.

A partir del documento WO 2010/053626 A2 se conoce un sistema para adquirir, gestionar y analizar datos de pacientes con hemodialisis.

Por lo tanto, por medio de la presente invencion se sugiere un metodo implementado por ordenador para predecir o evaluar la concentracion o la masa de hemoglobina y un metodo para determinar la dosis de un agente estimulador de eritropoyesis (ESA) que incluye EPO y la dosificacion de hierro a administrar para conseguir una concentracion o

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masa objetivo de Hb. Tambien se proporcionan dispositivos para llevar a cabo los metodos de acuerdo con la invencion, asi como medios de almacenamiento digital, un producto del programa informatico y un programa de ordenador. Finalmente, se propone un medicamento estimulador de la eritropoyesis para su uso segun un cierto esquema de administracion.

El metodo para predecir o evaluar de acuerdo con la invencion se define por la combinacion de caracteristicas de la reivindicacion 1.

Por consiguiente, en un aspecto de la invencion, se sugiere un metodo implementado por ordenador para predecir la concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea del mismo, tal como una muestra de sangre, en un segundo punto de tiempo posterior, habiendose administrado al paciente, teoricamente o en la practica, una cierta dosis, es decir, conocida, de un agente estimulante de eritropoyesis en un primer momento de tiempo anterior.

El metodo comprende la etapa de corregir parcial o totalmente un valor medido o calculado de masa o concentracion de hemoglobina o una aproximacion de los mismos, que puede medirse en el primer o en cualquier otro punto del tiempo, tal como un tercer punto de tiempo, respectivamente, para una sobrehidratacion o hiperhidratacion, respectivamente, del paciente o para partes de la sobrehidratacion, o su distorsion efectuada por la sobrehidratacion, con el fin de obtener un valor corregido de masa o concentracion de Hb.

El metodo comprende ademas la etapa de predecir la masa o concentracion de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir de, o con base en el valor corregido de la masa o concentracion.

El aparato o dispositivo de acuerdo con la invencion para la prediccion se define por la combinacion de caracteristicas de la reivindicacion 4. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, se propone un dispositivo para predecir la concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto de tiempo posterior, habiendose administrado al paciente teoricamente o en realidad una cierta dosis de un agente estimulante de eritropoyesis en un primer momento de tiempo anterior. El dispositivo comprende unos medios de correccion configurados para corregir de manera informatica un valor de masa o concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion de los mismos, respectivamente, para una sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener una masa o concentracion corregida de hemoglobina (Hb). Tambien comprende un medio de prediccion configurado para predecir la masa o concentracion de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir del valor corregido de la masa o concentracion.

El metodo para la determinacion de acuerdo con la invencion se define por la combinacion de caracteristicas de la reivindicacion 7. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, se sugiere un metodo implementado por ordenador para determinar la dosis de un agente estimulante de eritropoyesis que se administra a un paciente en un primer punto de tiempo anterior, para estar en posicion de encontrar una concentracion o la masa deseada de hemoglobina y una aproximacion de la misma (tambien denominada concentracion o masa objetivo), respectivamente, en un fluido corporal del paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto del tiempo posterior. El metodo comprende la etapa de corregir un valor de masa o concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion de los mismos, respectivamente, por o mediante una sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener una masa o concentracion corregida. Comprende ademas la etapa de determinar la dosis del agente a administrar partiendo del valor corregido de la masa o concentracion de hemoglobina.

El dispositivo para determinar la dosis de acuerdo con la invencion se define por la combinacion de caracteristicas de la reivindicacion 10. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, el dispositivo para determinar la dosis de un agente estimulador de eritropoyesis a administrar a un paciente en un primer punto de tiempo anterior, para estar en posicion de encontrar una concentracion deseada o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea de la misma en un segundo punto de tiempo posterior, comprende un medio de correccion configurado para corregir un valor de masa o concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion de los mismos, respectivamente, para una sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener un valor corregido de masa o concentracion de Hb. Tambien comprende un medio de determinacion configurado para determinar la dosis del agente que se va a administrar partiendo de, o con base en el valor corregido de masa o concentracion de hemoglobina.

Otro metodo implementado por ordenador para determinacion de acuerdo con la invencion se define por la combinacion de caracteristicas de la reivindicacion 13. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, se propone un metodo para determinar si un paciente esta afectado por circunstancias que conducen a la perdida de hemoglobina ya sea por perdida, sangrado, degradacion no fisiologica o por cualquier causa no fisiologica. El metodo comprende la etapa de comparar una concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, medida en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto de tiempo con una concentracion predicha para el segundo punto de tiempo por medio del metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

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El dispositivo correspondiente de acuerdo con la invencion se define adicionalmente mediante la combinacion de caracterlsticas de la reivindicacion 14. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, el dispositivo para determinar si un paciente esta afectado por circunstancias que conducen a la perdida de hemoglobina, ya sea por perdida, sangrado, degradacion no fisiologica o por cualquier causa no fisiologica comprende un medio de comparacion configurado para comparar una concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, medida en un fluido corporal y/o una muestra extracorporea del mismo de un paciente en un segundo punto de tiempo con una concentracion prevista para el segundo punto de tiempo por medio del metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

De acuerdo con otro aspecto mas de la invencion, se sugiere un agente o medicamento estimulante de la eritropoyesis expresamente destinado para uso en el tratamiento de la anemia o para aumentar la concentracion de hemoglobina en la sangre de un paciente de acuerdo con la reivindicacion 15. Se caracteriza porque la dosis y/o el esquema de administracion o el esquema de prescripcion del medicamento se calcula o establece con base en el metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9. Este medicamento podrla ser EPO o hierro; tambien podrla ser interesante la prescripcion/ dosificacion combinada de al menos dos medicamentos diferentes.

El paciente puede ser un ser humano o un animal. El paciente puede estar sano o enfermo. El paciente puede necesitar atencion medica o no.

El medio de almacenamiento digital implementado por ordenador de acuerdo con la invencion esta definido por la combinacion de caracterlsticas de la reivindicacion 16. En consecuencia, en otro aspecto de la invencion, el medio de almacenamiento digital, en particular un disco, CD o DVD, tiene senales de control legibles electricamente que son capaces de interactuar con un sistema informatico programable de tal manera que se ejecute un metodo de acuerdo con la invencion.

El producto del programa informatico implementado por ordenador de acuerdo con la invencion esta definido por la combinacion de caracterlsticas de la reivindicacion 17. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, el producto del programa de ordenador tiene un codigo de programa almacenado en un medio de datos legible por maquina para ejecutar un metodo de acuerdo con la invencion cuando se ejecuta el producto del programa en un ordenador.

El programa informatico de acuerdo con la invencion esta definido por la combinacion de caracterlsticas de la reivindicacion 18. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, el programa de ordenador tiene un codigo de programa para la ejecucion de un metodo de acuerdo con la invencion al ejecutar el programa en un ordenador.

Las realizaciones de acuerdo con la invencion pueden incluir una o mas de las siguientes caracterlsticas.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se crea un objetivo o intervalo objetivo para evaluar los valores de la masa o concentracion de hemoglobina con base en los valores de la masa o concentracion de hemoglobina corregidos para una sobrehidratacion del paciente.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, la masa o concentracion de hemoglobina predicha en el segundo punto es un valor corregido para la sobrehidratacion. En ciertas realizaciones, es un valor no corregido.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se contempla matematicamente o se considera matematicamente al menos un factor, seleccionado de un grupo que comprende al menos:

- una produccion de ESA endogeno;

- una funcion renal residual;

- una saturacion de transferrina;

- un modo de administracion de como EPO o ESA ha sido o va a ser administrado;

- una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

- un factor indicativo de la existencia y/o grado de control fisiologico endogeno de EPO o ESA;

- un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

- un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de EPO o ESA exogeno;

- un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

- un factor que representa un programa de dosis;

- un factor que representa o refleja ferritina y/o hepcidina; y

- un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.

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En ciertas realizaciones de la invencion, algunos o todos los factores mencionados anteriormente tienen que indicarse expresamente al utilizar el metodo o dispositivo de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, puede proporcionarse un valor dado por el usuario de los metodos o los dispositivos de acuerdo con la presente invencion para los factores en cuestion. En algunas realizaciones, se pueden estimar algunos de los factores. En ciertas realizaciones, algunos de los factores pueden ser reemplazados por valores predeterminados. En ese caso, el usuario no tiene que fijar o proporcionar ningun valor para el factor en cuestion; en vez de eso, se pueden usar valores conocidos en la literatura o de una fuente de referencia buscada o similar.

Con respecto a la presente invencion, el ESA es cualquier agente administrado exogenamente que se pueda usar en el tratamiento de la anemia - puede ser EPO o, por ejemplo, hierro o similar.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, el dispositivo comprende medios para crear un objetivo o intervalo objetivo para evaluar los valores de masa o concentration de hemoglobina, siendo el objetivo o intervalo objetivo creado con base en los valores de masa o concentracion de hemoglobina corregidos para una sobrehidratacion del paciente.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, el dispositivo comprende medios para contemplar matematicamente o considerar matematicamente al menos un factor seleccionado de un grupo que comprende al menos:

- una production de ESA endogeno;

- una funcion renal residual;

- una saturation de transferrina;

- un modo de administration de como EPO o ESA ha sido o va a ser administrado;

- una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

- un factor indicativo de la existencia y/o grado de control fisiologico endogeno de EPO o ESA;

- un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

- un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de EPO o ESA exogeno;

- un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

- un factor que representa un programa de dosis;

- un factor que representa o refleja ferritina y/o hepcidina; y

- un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.

En algunas realizaciones de la presente invencion, la deficiencia de hierro se puede predecir de la siguiente manera: a) se mide la carne magra; b) se estima el volumen sangulneo; se calcula la dosis de hierro que falta con base, por ejemplo, en el siguiente algoritmo:

Deficiencia total de hierro [mg] = peso corporal [kg] x (Hb objetivo - Hb real) [g/l) x 0,24 + hierro depositado [mg];

En el algoritmo anterior, el factor 0,24 = 0,0034 x 0,07 y 1.000 (contenido en hierro de la hemoglobina) = 0,34%; el volumen de sangre equivale aproximadamente al 7% del peso corporal; El factor 1.000 se utiliza para convertir de g en mg. Por lo general, para personas con menos de 35 kg de peso corporal, la Hb objetivo se fija en 130 g/l, el hierro depositado es de 15 mg/kg de peso corporal; para las personas con 35 kg de peso corporal y superior, la Hb objetivo se fija en 150 g/l, el hierro depositado es de 500 mg. Ademas, en el algoritmo anterior, tanto la Hb real como la Hb objetivo pueden ser el valor de concentracion de Hb normohidratada. Para estimar el volumen de sangre, se puede utilizar el siguiente algoritmo: BVo = 0,1 x LTM + 0,01 x ATM, donde LTM se refiere a masa de tejido magro y ATM a masa de tejido adiposo.

En ciertas realizaciones de la presente invencion, corregir un valor medido de masa o concentracion de hemoglobina o una aproximacion de los mismos, respectivamente, para una sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener un valor corregido de masa o concentracion significa o comprende - meramente o no - la valoracion de la masa o concentracion medida de hemoglobina o una aproximacion de la misma (medida en el primero o en cualquier otro punto de tiempo, tal como un tercero), respectivamente, a la luz de una sobrehidratacion.

En algunas realizaciones, los dispositivos de acuerdo con la invencion incluyen ademas medios para detectar la deficiencia funcional de hierro con base en la evaluation de la Hb y HCT medidas/corregidas y/o medios para la detection y cuantificacion de la deficiencia de hierro con base en un calculo corregido y/o medios para la evaluacion de TSAT, tambien denominado Tsat, globulos rojos hipocromaticos, Hb y similares.

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En ciertas realizaciones de la presente invencion, el metodo comprende una o mas etapas para detectar la deficiencia funcional de hierro con base en la evaluacion de la Hb y hCt medidas/corregidas y/o para la deteccion y cuantificacion de la deficiencia de hierro con base en un calculo corregido y/o para la evaluacion de TSAT, globulos rojos hipocromaticos, Hb y similares.

En algunas realizaciones de la presente invencion, la prediccion de un valor tambien puede entenderse como aproximacion, interpolacion, extrapolacion o calculo del valor.

En ciertas realizaciones de la presente invencion, se aplican principios farmacocineticos.

En ciertas realizaciones de la presente invencion, la concentracion de Hb objetivo se calcula o determina basandose tambien en el efecto esperado de la dosis administrada del agente.

En algunas realizaciones de la presente invencion, el agente estimulador de la eritropoyesis es eritropoyetina (EPO) o comprende la misma. En ciertas realizaciones, el agente estimulante de la eritropoyesis es hierro (Fe).

En algunas realizaciones de la presente invencion, el fluido corporal es sangre. En el caso de una muestra de sangre, en ciertas realizaciones, se ha tomado la muestra de sangre de un circuito extracorporeo de sangre, en otras realizaciones de un vaso sangulneo del paciente. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de orina.

En algunas realizaciones de la presente invencion, la determinacion de la dosis se hace mediante aproximacion o calculo.

En ciertas realizaciones, la concentracion o la masa de hemoglobina se mide directamente, por ejemplo, a partir de muestras de sangre o por medio de metodos opticos, por ejemplo, sin haber extraldo sangre de un vaso sangulneo tal como se conoce en la tecnica. Ademas, o alternativamente, los valores en cuestion pueden derivarse de otros valores, parametros, etc. que permiten un calculo correcto o por lo menos una aproximacion suficiente de la hemoglobina (Hb) o del estado de hemoglobina (Hb).

En determinadas realizaciones, se aproxima, calcula o define la sobrehidratacion (OH) con base en los valores medidos y/o calculos que reflejan la sobrehidratacion (OH) o la sobrehidratacion relativa (relOH: sobrehidratacion (OH) sobre agua extracelular (ECW)), etc. del paciente. En cuanto a la definition de sobrehidratacion (OH), se hace referencia al documento WO 2006/002685 A1 donde OH es igual a *ECW + b*ICW + c*peso corporal. Debe entenderse que OH se puede determinar de diferentes maneras, todas las cuales son conocidas por el experto en la tecnica. Uno de estos metodos comprende la medicion de una dilution y calcular OH con base en la misma.

En algunas realizaciones, para considerar una sobrehidratacion, los valores o calculos predialisis (pre-Dx) son datos obtenidos inmediatamente, es decir, momentos o minutos, antes de iniciar el siguiente tratamiento de dialisis. Sin embargo, la invencion no esta limitada a esto. Los datos tambien se pueden obtener en cualquier otro punto del tiempo. Los datos de pre-Dx parecen ser mas estables que otros. Por lo tanto, su uso puede ser ventajoso.

En ciertas realizaciones, un objetivo o un intervalo objetivo se define por medio de un umbral o una combination de mas de un umbral.

Para determinar el estado de hidratacion o la sobrehidratacion puede utilizarse cualquier monitor apropiado, tal como monitores basados en tecnicas de bioimpedancia o dilucion.

El monitor para obtener datos relacionados con el estado de hidratacion puede ser un monitor como se describe en el documento WO 2006/002685 A1. Por supuesto, no debe entenderse que la presente invencion esta limitada a monitores que determinan el estado de hidratacion del paciente por mediciones de bioimpedancia como se describe en el documento WO 2006/002685 A1. Otros metodos conocidos en la tecnica tales como mediciones de dilucion y tambien cualquier otro metodo conocido por el experto en la materia tambien se contemplan y son abarcados por la presente invencion.

En ciertas realizaciones, el aparato comprende un monitor para medir las concentraciones de Hb (por ejemplo, en [g/dl]) y/o para determinar el volumen de sangre por medio de cualquier monitor como se describe en " Replacement of Renal Function by Dialysis" por Drukker, Parson y Maher, Kluwer Academic Publisher, 5a edition, 2004, Dordrecht, Palses Bajos, en las paginas 397 a 401 ("Maquinas y monitores de hemodialisis"), cuya description respectiva se incorpora a modo de referencia.

En algunas realizaciones, el monitor esta configurado para medir el volumen de sangre y/o la concentracion de Hb mediante la medicion de una conductividad electrica.

En ciertas realizaciones, el monitor esta configurado para medir el volumen de sangre y/o la concentracion de Hb mediante la medicion de una densidad optica.

En algunas realizaciones, HCT y Hb pueden medirse independientemente para detectar la deficiencia funcional de hierro.

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En ciertas realizaciones, puede usarse una combinacion de resultados de laboratorio (por ejemplo, porcentaje de globulos rojos hipocromaticos, TSAT, Hb, HCT, hepcidina...) para detectar deficiencia funcional de hierro o deficit de hierro.

En algunas realizaciones, el monitor esta configurado para medir el volumen de sangre y/o la concentracion de Hb mediante la medicion de una viscosidad.

En ciertas realizaciones, el monitor esta configurado para medir el volumen de sangre y/o la concentracion de Hb mediante la medicion de una densidad.

En algunas realizaciones, el monitor comprende una o mas sondas correspondientes y/o uno o mas sensores para llevar a cabo las mediciones tales como sensores de conductividad electrica, sensores opticos, sensores de viscosidad, sensores de densidad y similares.

En ciertas realizaciones, el dispositivo puede usarse tambien para tratar a un paciente por medio de dialisis.

En otras realizaciones, el dispositivo puede usarse para tratar a un paciente (o la sangre del paciente) mediante hemofiltracion, ultrafiltracion, hemodialisis, etc.

Las realizaciones pueden proporcionar una o mas de las siguientes ventajas.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invention, se pueden eliminar los efectos del estado cambiante del fluido de las mediciones de Hb (frecuentemente realizadas) (por ejemplo, calculando la Hb normohidratada).

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se alcanza correctamente un intervalo objetivo de Hb predefinido.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se logra un control predictivo de Hb en un intervalo objetivo dado.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se evita la variabilidad (fluctuaciones) de Hb.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, es posible predecir la meseta de Hb en estado estacionario (Hb en estado estacionario con una dosis dada y constante de EPO).

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, los cambios en la degradation de Hb, las perdidas de Hb, por ejemplo, a traves de sangrado, hemolisis y similares, se vuelven predecibles.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion permite predecir de antemano cuando el paciente alcanzara un estado estacionario en el intervalo objetivo.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, el conocimiento previo de la dinamica del sistema permite interactuar oportunamente con la administration de ESA.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se proporciona un sistema para conseguir la estabilidad de Hb en el tiempo de una manera predictiva, teniendo en cuenta los procesos fisiologicos subyacentes.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, por primera vez se propone un sistema o modelo que combina los efectos del estado de fluido, estado de hierro, administracion de ESA (EPO, en particular), EPO y/o administracion de hierro y cinetica de Hb.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se modela un bucle cerrado de ESA o EPO y Hb.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se propone una combinacion de efectos tanto de hierro como de EPO y posibles interacciones. Por lo tanto, pueden considerarse efectos sobre Hb debidos al equilibrio de hierro del cuerpo del paciente tras la administracion de EPO.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se puede predecir ventajosamente una meseta de Hb en estado estacionario.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se puede prever ventajosamente una dosis de ESA requerida para conseguir la Hb objetivo.

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, la variabilidad de Hb puede ser ventajosamente eliminada.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se pueden prever ventajosamente cambios no fisiologicos en la masa de Hb. Por lo tanto, se pueden detectar ventajosamente eventos tales como hemorragia interna, perdida de sangre, coagulation, infecciones y similares.

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En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, pueden incluirse cineticas de diversos tipos de ESA o EPO. Por lo tanto, se pueden explicar caracteristicas tales como diferentes vidas medias.

En ciertas realizaciones de acuerdo con la invencion, se pueden tener en cuenta los horarios de dosificacion (semanal, diaria, mensual ...).

En algunas realizaciones de acuerdo con la invencion, se puede encontrar una dosificacion optima de hierro y, en consecuencia, EPO con base en el entendimiento de que TSAT puede ser el factor limitante para la absorcion de hierro o ferritina en las celulas. La evaluacion de la saturacion de transferrina puede prevenir la sobredosis de hierro. Dado que el hierro puede contribuir a procesos inflamatorios dentro del cuerpo del paciente, aplicando o calculando una dosis adecuada de hierro de acuerdo con los principios de la presente invencion, se puede prevenir ventajosamente una sobredosificacion adversa de hierro. La saturacion de transferrina puede ser facilmente evaluada por el numero de globulos rojos hipocromaticos (globulos rojos con un bajo contenido de hemoglobina).

Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se puede proponer un esquema de tiempo en el que el hierro y la EPO se aplican en diferentes puntos de tiempo, tomando en cuenta ventajosamente la interaccion particular de EPO (que influye en el numero de globulos rojos generados) y hierro (responsable por la calidad de los globulos rojos con respecto a la capacidad de union al oxigeno).

Otros aspectos, caracteristicas y ventajas seran evidentes a partir de la descripcion, las figuras y las reivindicaciones. Sin embargo, la invencion no debe entenderse limitada a este ejemplo.

La Figura 1 muestra un primer aparato que comprende un controlador para llevar a cabo el metodo de acuerdo con la invencion;

La Figura 2 muestra un segundo aparato que comprende un controlador para llevar a cabo el metodo de acuerdo con la invencion;

La Figura 3 muestra el concepto de dos intervalos de referencia;

La Figura 4 muestra el concepto de regulacion de Hb en condicion saludable;

La Figura 5 muestra la regulacion de Hb con funcion renal parcial (RF) o funcion renal cero;

La Figura 6 representa la masa fraccional por gramo de eritrocitos sobre la vida util de los eritrocitos en dias;

La Figura 7 muestra la acumulacion de masa de Hb debido a cada nuevo pulso de eritrocitos generado diariamente;

La Figura 8 representa la masa de Hb en circulacion usando una matriz de reguladores FIFO;

La Figura 9 ilustra la conversion de eritroblastos sobre la saturacion de transferrina;

La Figura 10 revela una funcion de transferencia de proeritroblastos;

La Figura 11 muestra una seccion expandida de EPO para la funcion de transferencia de proeritroblastos de la Figura 10;

La Figura 12 muestra la ganancia de EPO en funcion de la funcion renal;

La Figura 13 muestra la derivacion de la concentracion de EPO que aparece en el espacio vascular en un esquema; La Figura 14 muestra un esquema para la infusion intravenosa de EPO; y La Figura 15 muestra la funcion renal sobre la eliminacion de creatinina renal.

La Figura 1 muestra un aparato 9 que comprende un controlador 11 para llevar a cabo el metodo de acuerdo con la invencion. El aparato 9 esta conectado a una base de datos 13 externa que contiene los resultados de las mediciones y los datos necesarios para el metodo de acuerdo con la invencion. La base de datos 13 tambien puede ser un medio interno. El aparato 9 puede tener opcionalmente medios 14 para introducir datos en el controlador 11 o en el aparato 9. Estos datos pueden ser informacion sobre la masa, el volumen, la concentracion de Hb como se ha indicado anteriormente. Tales datos introducidos en el aparato 9 pueden, adicionalmente o en vez de eso, ser tambien informacion sobre la sobrehidratacion del paciente o una aproximacion de la misma. Los resultados de la prediccion, la evaluacion, calculo, comparacion, valoracion, etc. realizados por el controlador 11 y/o el aparato 9 pueden visualizarse en el monitor 15 o ser representados graficamente por medio de un grafico o no mostrado, pero opcionalmente tambien abarcado o almacenado por medio de una base de datos 13 o cualquier otro medio de almacenamiento. La base de datos 13 tambien puede comprender un programa informatico que inicie el metodo de acuerdo con la invencion cuando se ejecute.

En particular, el controlador 11 puede configurarse para llevar a cabo cualquier metodo de acuerdo con la invencion.

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Como puede observarse en la Figura 2, para las mediciones correspondientes, el aparato 9 puede conectarse (mediante cables o en forma inalambrica) con un medio 17 de medicion de bioimpedancia como un ejemplo de un medio para medir o calcular el estado de hidratacion o un estado de sobrehidratacion. En general, los medios para medir o calcular el estado de hidratacion o un estado de sobrehidratacion pueden proporcionarse ademas de la base de datos 13 externa que comprende los resultados de las mediciones y los datos necesarios para el metodo de acuerdo con la invention o en lugar de la base de datos 13 externa (es decir, como un sustituto).

Los medios 17 de medicion de bioimpedancia pueden ser capaces de compensar automaticamente las influencias sobre los datos de impedancia como las resistencias de contacto.

Un ejemplo para tales medios 17 de medicion de bioimpedancia es un dispositivo de Xitron Technologies, distribuido bajo la marca registrada HydraMR que se describe adicionalmente en el documento WO 92/19153, cuya divulgation se incorpora expllcitamente en la presente solicitud por referencia.

Los medios 17 de medicion de bioimpedancia pueden comprender varios electrodos. En la Figura 2, solo se muestran dos electrodos 17a y 17b que estan unidos a los medios 17 de medicion de bioimpedancia. Tambien se contemplan, por supuesto, electrodos adicionales.

Cada electrodo impllcito puede comprender a la vez dos o mas ("sub")electrodos. Los electrodos pueden comprender un ("sub")electrodo de inyeccion de corriente y un ("sub")electrodo de medicion de voltaje. Es decir, los electrodos 17a y 17b mostrados en la Figura 2 puede comprender dos electrodos de inyeccion y dos electrodos de medicion de voltaje (es decir, cuatro electrodos en total).

Generalmente hablando, los medios para medir o calcular el estado de hidratacion o un estado de sobrehidratacion pueden ser proporcionados por medio de medios de pesaje, un teclado, una pantalla tactil, etc. para introducir los datos, sensores, interconexiones o enlaces de comunicacion requeridos con un laboratorio, cualquier otro medio de entrada, etc.

De manera similar, el aparato 9 puede tener medios 19 para medir o calcular medios para obtener un valor que refleja la masa, el volumen o la concentracion de la sustancia que se puede proporcionar de nuevo ademas de la base de datos 13 externa que ya incluye los resultados de las mediciones y los datos necesarios para el metodo de acuerdo con la invencion, o en lugar de la base de datos 13 externa (es decir, como sustituto).

Los medios 19 pueden proporcionarse como un medio de pesaje, un teclado, pantalla tactil, etc. para introducir los datos, sensores, interconexiones o enlaces de comunicacion requeridos con un laboratorio, una sonda de concentracion de Hb, cualquier otro medio de entrada, etc.

De nuevo, se observa que las figuras se refieren a ejemplos que muestran como puede llevarse a cabo una realization de acuerdo con la invencion. No deben entenderse como limitantes.

Ademas, las realizaciones de acuerdo con la invencion pueden comprender una o mas caracterlsticas como se expone a continuation que se pueden combinar con cualquier caracterlstica descrita en algun otro lugar de la presente memoria descriptiva dondequiera que tal combination sea tecnicamente posible.

A continuacion, se describen en detalle tres formas diferentes de conseguir el objetivo de la invencion. Sin embargo, no deben entenderse como destinados a limitar la invencion de ninguna manera.

Una primera realizacion de la invencion se denomina enfoque directo y se explicara a continuacion sin hacer referencia a ninguna figura. El enfoque directo comprende o consta de los siguientes pasos, hallazgos o consideraciones:

En el enfoque directo, si se encuentra que una o mas mediciones previas (es decir, medidas antes de llevar a cabo el metodo de acuerdo con la presente invencion) de los valores de concentration o valores de masa de hemoglobina (en forma corta: Hb) estan por debajo del intervalo objetivo sugerido por directrices o solicitados por el medico a cargo de un paciente en particular con base en el conocimiento del estado de la tecnica, la prescription de la dosis de ESA (o EPO, en particular) del paciente se aumenta paulatinamente, particularmente en forma de acto mental o academico, por ejemplo, en forma de sugerencias relativas a la prescripcion de EPO.

Ademas, los valores de concentracion o masa de Hb obtenidos mediante mediciones frecuentes (en ciertas realizaciones se trata de valores que se hablan obtenido antes y/o despues de cada tratamiento de dialisis, es decir, no como parte del presente metodo) se consideran en el presente enfoque directo.

Ademas, se consideran los valores que reflejan la sobrecarga de fluido del paciente, que en particular se han obtenido de la medicion de forma irregular o regular antes de llevar a cabo el presente metodo. Los valores que reflejan la sobrecarga de fluido del paciente pueden haberse obtenido en el momento en que tambien se han obtenido los valores de concentracion o masa de Hb.

En otra etapa, algunos o todos los valores de Hb medidos se corrigen computacional o matematicamente para la sobrecarga de fluido para obtener los niveles de Hb normohidratados.

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Ademas, en otra etapa mas, se solicitan o contemplan medidas al menos para corregir el estado del fluido como otro paso mental o academico, por lo menos, se pretende corregir el estado del fluido a niveles de, por ejemplo, TAFO (tiempo promedio de sobrecarga del fluido, vease tambien mas adelante) = 0,3-0,5 litros (L). Se observa que una etapa de correction del estado del fluido por terapia no hace parte en ciertas realizaciones de la invention, del metodo de acuerdo con la invencion, mientras que en otras puede hacer parte. Desde luego, una correccion del estado del fluido puede contemplarse o tener lugar independientemente del metodo descrito aqul. TAFO, el tiempo promedio de sobrecarga del fluido, significa el tiempo promedio de sobrecarga del fluido que indica el estado medio del fluido durante una semana, compensando as! la sobrehidratacion maxima antes de la sesion de hemodialisis y la posible deshidratacion despues de la sesion de hemodialisis. El TAFO tambien puede utilizarse cuando se comparan pacientes de hemodialisis y dialisis peritoneal, el estado del fluido medido en pacientes con dialisis peritoneal esta muy cerca del TAFO. Los estudios han demostrado que puede lograrse un TAFO de 0,3-0,5 L.

Un tiempo altamente adecuado para llevar a cabo esta correccion puede en ciertas realizaciones estar en el intervalo de retraso de tiempo entre el cambio de dosis de EPO y el comienzo esperado de cambio en la masa de Hb. Por lo general, este retraso es de unos 20 dlas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la correccion se lleva a cabo aproximadamente 20 dlas despues de la ultima administration exogena de EPO. La EPO debe entenderse solamente como un ejemplo de un agente estimulador de la eritropoyesis.

Una curva (una llnea o una funcion de primer orden) esta en algunas realizaciones ajustada en un diagrama adecuado (por ejemplo, Hb normohidratada a traves del tiempo) a traves de los valores de Hb normohidratada y extrapolada.

De cualquier manera, la aproximacion directa puede finalmente comprender una comprobacion de si y cuando esta extrapolation cumplira el objetivo o el intervalo objetivo de Hb del estado de la tecnica. La pendiente del aumento de Hb dependera de la concentration de EPO. El tiempo de vida de los eritrocitos determinara que nivel de Hb en estado estacionario se alcanzara. A este respecto, se observa que ciertas enfermedades o estados flsicos pueden influir en el tiempo de vida de los globulos rojos (RBC) de una manera negativa - por ejemplo, Las situaciones inflamatorias agudas pueden disminuir significativamente la vida util de los RBC, como se indica en la literatura. En sujetos generalmente sanos, se puede suponer que la vida media de RBC es constante y alrededor de 120 dlas. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad renal cronica (CKD) pueden tener tiempos de vida mas cortos de los RBC.

Una de las ventajas proporcionadas por la aproximacion directa de acuerdo con la invencion es que no se necesita necesariamente un modelo sofisticado que de cuenta de la cinetica de EPO o Hb. Por lo tanto, este enfoque es facil de manejar y no necesita ni un esfuerzo particular ni recursos informaticos.

Un dispositivo destinado a llevar a cabo el metodo descrito anteriormente con respecto a la aproximacion directa, comprendera medios para que al menos cada paso se lleve a cabo.

Con respecto a la Fig. 3, una segunda realization de la invencion, denominada control simplificado de Hb basado en Hb normohidratada, se explicara a continuation.

Una caracterlstica principal de esta segunda realizacion es la definition de un intervalo objetivo basado en la Hb normohidratada. En lo sucesivo, este intervalo objetivo se denomina un segundo intervalo objetivo, independientemente de si existe o no un primer intervalo objetivo, para destacar que este segundo intervalo objetivo puede ser diferente del que se observa comunmente y, por lo tanto, se denomina como un "primer" intervalo objetivo de Hb propuesto, por ejemplo, como pautas.

El segundo intervalo objetivo de la Hb normohidratada sera en la mayorla de los casos superior a los (primeros) valores de pauta para la Hb medida - las pautas se refieren a una situation tlpica previa a la dialisis para establecer el objetivo, una situacion en la que el paciente es sobrecargado con aproximadamente 2 L de fluido.

En la segunda realizacion o modelo, la concentracion de Hb se mide con frecuencia. El estado del fluido tambien se mide con frecuencia. En ciertas realizaciones, "frecuente" se refiere, por ejemplo, a una vez por semana o incluso en cada tratamiento - en pacientes agudos la frecuencia de la medicion podrla ser varias veces al dla.

De acuerdo con la presente invencion, el control de Hb se basa en el segundo intervalo de referencia (Hb normohidratada).

El segundo intervalo de referencia tambien podrla permitir comparar diferentes centros de dialisis con diferentes estados del fluido por razones de control de calidad. En la actualidad, es diflcil comparar las concentraciones de Hb entre los centros de tratamiento - la mayorla de los centros tienen actualmente diferentes pollticas con respecto al manejo de los fluidos, y las concentraciones medidas de Hb (encontradas antes o despues de la dialisis) se veran influenciadas por este efecto. Sin embargo, si se comparan los valores de Hb normohidratada entre los centros, el efecto del fluido ya esta compensado; por lo tanto, la comparacion es mucho mas facil.

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La Fig. 3 revela el concepto de tener dos intervalos de referencia, uno para la Hb normohidratada, uno para el intervalo de concentracion de Hb sugerido por las pautas observadas en la actualidad, o para tener incluso solo un intervalo de referencia, el de la Hb normohidratada.

Como puede observarse a partir de la Fig. 3, que muestra el desarrollo de la concentracion de Hb [g/dl] de un paciente de dialisis particular durante el tiempo t [en dlas (d)]. Una curva de Hb medida 31 (curva continua) representa la concentracion de Hb medida en el tiempo. Una curva de Hb normohidratada 33 (curva en negrita) representa la concentracion de Hb medida despues de haber corregido los valores de concentracion de Hb para la sobrecarga de fluido (por lo tanto, la curva 33 se llama "normohidratada").

La Fig. 3 revela ademas un primer intervalo objetivo 35, tambien denominado el intervalo objetivo para la Hb segun se midio. Puede establecerse de acuerdo con las pautas actualmente consideradas. Con referencia a la figura 3, el primer intervalo objetivo 35 solo se muestra para ilustrar las diferencias y ventajas del modelo de acuerdo con la presente realizacion de la invencion cuando se compara con los metodos del estado de la tecnica. La Figura 3 revela tambien un segundo intervalo objetivo 37 como el propuesto por medio de la presente invencion para la concentracion corregida de Hb o la Hb normohidratada, respectivamente, vease la curva 33.

Como puede verse en la Fig. 3, se evalua una prediccion de modelo simplificada, expresada mediante una curva de prediction de modelo punteada 39, mediante un segundo intervalo objetivo 37 proporcionado para los valores previstos de concentracion de Hb.

En la Fig. 3, la dosis aumentada 40 de ESA, aplicada el dla 0, ha conducido a un aumento tanto de la curva de Hb medida 31 como de la curva de Hb normohidratada 33.

Como se puede ver ademas en la Fig. 3, la curva 33 de Hb corregida o "normohidratada" es mucho mas suave cuando se compara con la curva de Hb medida 31. Por lo tanto, la tentacion para el medico de modificar la dosis de ESA sin necesidad debido a fluctuaciones dadas de la concentracion de Hb tal como se observa en el numeral de referencia 41 que representa un valor de Hb maximo medido el dla 240 es mucho menor cuando se considera la curva de Hb normohidratada 33 y su position dentro del segundo intervalo objetivo en lugar de la curva de Hb medida 31 y su correspondiente intervalo objetivo 35.

Como se puede ver ademas en la Fig. 3, tambien debido a la caracterlstica mas suave de la curva de Hb normohidratada 33, cuando se compara con la curva de Hb medida 31, eventos tales como la ocurrencia de perdida de sangre debido, por ejemplo, a sangrado, cuyo inicio se representa con el numero de referencia 43 en el dla 320, se descubren con anterioridad como se entiende facilmente por medio de la Fig. 3.

En la Fig. 3, la flecha 45 muestra una diferencia entre la curva de prediccion del modelo 39 y la curva de Hb normohidratada medida 33. Como se explico anteriormente, en el ejemplo particular de la Fig. 3, esta diferencia o desviacion encuentra su razon en un sangrado interno.

Una tercera realizacion de la invencion es llamada por los inventores un modelo cinetico de Hb y se explicara a continuation con respecto a las Figs. 4 a 14.

La idea general del modelo puede describirse como sigue:

En salud, los receptores que hacen seguimiento a la administration de oxlgeno controlan la secretion de eritropoyetina (tambien conocida como EPO como un agente estimulante de eritrocitos, ESA) que regula la production de proeritroblastos de unidades formadoras de colonias. Dependiendo del nivel de hierro disponible (por ejemplo, medido con el nivel de TSAT) se influye sobre el contenido de hemo o hemoglobina en los globulos rojos (RBC). TSAT no tiene impacto en el numero de RBC; mas bien, es necesario equipar completamente los RBC con hemoglobina. Niveles bajos de TSAT y altos de ferritina son, por ejemplo, un marcador de posible deficiencia de hierro. El suministro y la destruction de eritrocitos determina en ultima instancia la masa de Hb que se mantiene en un sujeto. Normalmente, cuando los niveles de Hb disminuyen esto causa un aumento en la concentracion de EPO para estimular mas la produccion de eritrocitos.

La Fig. 4 muestra el concepto de regulation de Hb en estado saludable. El modelo subyacente puede explicarse de la siguiente manera:

Como puede verse por el operador representado en el numeral de referencia 51, la regulacion de Hb en estado saludable se controla tambien por medio de un bucle de retroalimentacion 53.

La produccion de eritrocitos se estimula a partir de una produccion de EPO endogena basal 55 solamente. La concentracion de EPO intravasal o intravascular total, respectivamente (o la parte de la misma que se puede medir a partir, por ejemplo, de muestras de sangre venosa se indica con el numero de referencia 57. La concentracion de EPO esta influenciada por la cinetica de EPO, indicada por el numero de referencia 58.

Dependiendo de una funcion f1 que describe la produccion de proeritroblastos a partir de una concentracion de EPO dada, se producen/generan proeritroblastos 59 en el modelo en cuestion.

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Una saturation 61 dada de transferrina (TSAT) en el cuerpo tiene una cierta influencia a traves de otra funcion f2 sobre la tasa de generation G*Hb(t) de la hemoglobina 64 producida. TSAT no influira en el numero de celulas que contengan Hb (HCT), sino en el contenido en hemo (hemoglobina) de estas celulas. Este efecto es modelado por un indicador de calidad Q, que depende de TSAT.

La masa de Hb resultante, indicada como MHb(t), tambien esta influenciada por la cinetica de eritrocitos 65. La relation u/v permite calcular la concentration de Hb correspondiente Hb (t) y viceversa. Vp se calcula porque la EPO se distribuye en el volumen de plasma. Vp esta influenciado por el estado del fluido (hidratacion) - la tasa de cambio de Vp es, por lo tanto, relevante para la dosificacion EPO - por ejemplo, si Vp disminuye, la concentration de EPO aumentara - vease tambien la ecuacion 34 y la Fig. 5.

Un numero de los elementos referidos con respecto a la Fig. 4 se explica a continuation con mas detalle.

Por el contrario, en caso de enfermedad puede haber solo una funcion renal parcial y se pierde parte de la capacidad para regular la Hb fisiologicamente (Kepo se reduce), vease la Fig. 5 que muestra la regulation de Hb con funcion renal parcial (RF) o funcion renal cero, que requiere la administration de EPO exogena. Con la funcion renal cero no hay regulation fisiologica de la Hb porque el bucle de retroalimentacion se ve obstaculizado. En cualquier caso, los niveles de EPO normalmente necesitan ser complementados con EPO 71 exogeno y/o con hierro 72, que es, por ejemplo, administrado en forma iv. El bucle de retroalimentacion 53 tiene entonces que ser restablecido o sustituido, por ejemplo, midiendo la Hb mensualmente en la cllnica, por ejemplo, mediante la evaluation de una muestra de sangre, y ajustando en consecuencia la dosis de EPO exogena o administrada. La cinetica en plasma se representa en 74, BV(t) indica la fuente de sangre.

Ahora con el advenimiento de tecnologla tal como los medios 73 para controlar el volumen corporal del paciente y los medios 75 para medir la concentration o masa de Hb comprendida en el cuerpo del paciente, existe la posibilidad de un seguimiento mas frecuente. Los medios 73 para controlar el volumen corporal podrfan utilizarse cada dos semanas, por ejemplo, para obtener information del volumen. Los medios 75 para medir la concentration de Hb pueden controlar facilmente la Hb en cada tratamiento. Tales medios son bien conocidos por el experto en la materia. Ejemplos de medios adecuados para los fines discutidos en este parrafo se describen, por ejemplo, en la Fig. 1 y la Fig. 2.

El uso de los medios 73 y 75 como sensores de retroalimentacion contribuye a determinar el nivel de EPO y/o hierro exogeno que permite que la Hb objetivo sea alcanzada manteniendo una estabilidad de Hb razonable por medio del control de ESA 76 (con ESA que hace referencia a EPO y hierro en el ejemplo de la Fig. 5).

En este modelo de acuerdo con la tercera realization de acuerdo con la invention, la vida util de los eritrocitos y la masa de Hb se pueden determinar como se explica a continuation:

Los eritrocitos tienen una vida util tfpica de 120 dfas antes de ser destruidos y gran parte de los componentes constituyentes se estan reciclando. El tiempo de vida de los eritrocitos se distribuye normalmente como se muestra en la Fig. 6 que representa la masa fraccional por gramo de eritrocitos que se eliminan del circuito o cuerpo del paciente. Como puede verse en la Fig. 6, los primeros RBC producidos en el dfa "0" se eliminan el dfa 67, los ultimos en el dfa 174; la vida media es de 120 dfas. Conocer el intervalo de tiempo de vida tfpico puede permitir en ciertas realizaciones calcular la tasa de production (si se conoce Hb). Esto se aplica al menos para el estado estacionario.

Con el fin de comprender como el tiempo de vida variable afecta a la acumulacion de masa de hemoglobina, es conveniente considerar un proceso de production discreto, aunque la production de eritrocitos sea continua.

Cada dfa, se genera un "pulso" de eritrocitos, representado por la tasa de generation diaria GHb(t). Dentro de este pulso, se generan subunidades de eritrocitos con vidas especlficas tales que

N

G»(<) = l>,«

<=i Ecuacion 1,

donde N es el numero de elementos de tiempo de vida considerados en la distribution e i es el Indice de tiempo de vida. "i" es una unidad de tiempo - puede referirse a horas, dfas, semanas y similares. En el caso de dfas, "i" puede ir desde, por ejemplo, 1 a 180.

La Fig. 7 muestra la acumulacion de masa de Hb debida a cada nuevo pulso de eritrocitos generados diariamente. La suma de las subunidades con tiempos de vida especlficos, gi, bajo la distribution de pulsos se denomina tasa de generation diaria.

El valor de las subunidades gi puede calcularse a partir de una funcion gaussiana:

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donde |j es el tiempo de vida media de los eritrocitos y a es la desviacion estandar de la distribution y por lo tanto el tiempo de vida de los eritrocitos (eLT), tiene el intervalo

ju - 3<j < eLT < /u + 3a

Ecuacion 3

Tomando tres desviaciones estandar del tiempo de vida media permite considerar el 99,7% de la distribucion mientras permite reducir la sobrecarga informatica. Fijando j = 120 dlas y a = 15 dlas produce una distribucion tlpica.

La masa de Hb, MHb(t), se puede calcular considerando una matriz de reguladores FIFO (primero en llegar, primero en salir), representando la longitud de cada regulador un tiempo de vida especlfico de los eritrocitos, vease la Fig. 8 que representa la masa de Hb en circulation usando una matriz de reguladores FIFO con reguladores FIFOi hasta FIFOn que forman una memoria de FIFO 81. En la Fig. 8, se representan diferentes tiempos de vida de eritrocitos como eLTi hasta eLTn. Un distribuidor de impulsos esta representado por gi y la suma de masa de Hb 83 se calcula con base en suma 85 relacionada con cada regulador FIFO ponderado por p.

A medida que se genera cada pulso de eritrocitos como se muestra en la Fig. 7, el pulso pasa a traves de los reguladores FIFO. La masa total 83 de Hb en circulacion es la suma de todos los elementos de almacenamiento FIFOi hasta FIFOn en el regulador FIFO.

La masa total 83 es en consecuencia:

N eLT,

^™(0 = EZ&('-77)Ar V/>/7

,=1 ^=0 Ecuacion 4

Sin embargo, la masa cambia dependiendo solamente de la masa que entra y sale del regulador FIFO en un instante dado. Por lo tanto, la masa se calcula preferiblemente de manera mas eficientemente como

N

=£&(')'Ar Vt<=eLT,

,=1 Ecuacion 5

y

N

MmU) = ’Zd‘)^T-g,(t-eLTl)-AT Vr > eLT,

'=1 Ecuacion 6

Production de eritrocitos 64

Los procesos implicados en la produccion de eritrocitos, que se denomina como parte de la cinetica 65 de los eritrocitos de la Fig. 4 y la Fig. 5, abarcan tres elementos principales, a saber, la produccion de proeritroblastos a partir de una concentration de EPO dada con base en la funcion f1 de las Figs. 4 y 5, la "carga" de los proeritroblastos con hemo - influenciado por TSAT (f2) - y un retraso de transporte en la produccion 63.

En la mayorla de los casos practicos, la tasa de produccion de eritrocitos 64 se puede determinar facilmente a partir de mediciones. Ademas, la tasa de produccion se puede calcular a partir de la concentracion de Hb (conocida), el tiempo de vida segun una distribucion de Gauss (tambien conocido, por ejemplo, a traves de la literatura); con base en esto, la tasa de produccion puede calcularse de manera inversa. Una vez calculado, la tasa de produccion se puede comparar con datos conocidos de la literatura. Con respecto a la tasa de produccion, el modelo puede adaptarse al paciente en particular.

La presente invention contribuye a calcular la concentracion de EPO que es necesaria para soportar la tasa de produccion dada. Siguiendo tres procesos, mostrados en la Figura 4 y la Figura 5 como f1, f2 y la constante de tiempo de produccion 63, son relevantes para hacerlo en ciertas realizaciones. Por lo tanto, se explican a continuation en el orden inverso, o, con referencia a la Fig. 4 o 5, de derecha a izquierda:

Constante del tiempo de produccion 63

La produccion de eritrocitos implica varios procesos desde el momento en que las dosis de EPO cambian hasta que se puede observar (o tiene lugar) un cambio en la tasa de generation. Segun Guyton, despues de un cambio en las dosis de EPO, los nuevos eritrocitos no aparecen en la circulacion durante 2 a 4 dlas y la tasa maxima de nueva produccion se observa despues de 5 dlas o mas. Este efecto se puede caracterizar por un retraso de primer orden con una constante de tiempo, t del orden de 2,5 dlas. Esto podrla ser un retraso en el transporte, pero lo estamos simplificando con un retraso de primer orden.

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Gm(t) = -\G*Hb(t)-GHb(t)dt

T 0

Ecuacion 7

GHb(t) representa la tasa de generacion de eritrocitos. G * Hb (t) se utiliza para indicar la tasa de production antes del retraso de primer orden y GHb (t) despues del retardo de primer orden. En otras palabras, GHb (t) se queda atras de G* Hb (t) y GHb (t) en estado estacionario = G* Hb (t).

La saturation de transferrina 61 (TSAT)

La carga de los proeritroblastos 59 con hemo depende de la disponibilidad de hierro, lo que puede simplificarse usando TSAT. De este modo, TSAT define la calidad de los eritrocitos; indica o explica la cantidad de hemoglobina que hay en los RBC. Se supone que la relation entre TSAT y ko (que es el indicador de calidad de los RBC) es no lineal lo que requiere algun efecto de saturacion. Esto es modelado con una funcion exponencial como una primera propuesta. Por lo tanto, la generacion de Hb, GHb(t), esta relacionada con la tasa de generacion de proeritroblastos GHCT(t) a traves de f1 y la carga de hemo en los RBC (f2).

Ecuacion 8

En la forma inversa la generacion de proeritroblastos es:

Ghct{1:) =

oy(o

(i-<'*")

Ecuacion 9

donde ko es la constante que describe el llenado de los eritrocitos con hemo - en funcion de la tasa de saturacion de transferrina - (e g, directrices de mejores practicas europeas) las pautas proponen un TSAT> umbral del 20% para los pacientes de dialisis (vease la flecha en la Fig. 9).

Generacion de proeritroblastos 59

La tasa de produccion de proeritroblastos depende de la concentration de EPO en el espacio vascular. Para los propositos de las derivaciones que siguen, la concentracion de EPO vascular se denotara mediante [EPOaggjv. El subindice "v" distingue las concentraciones vasculares (o plasmaticas) de EPO de las concentraciones subcutaneas como se discute mas adelante con respecto al tema de la administration exogena de EPO. El subindice "agg" indica la concentracion agregada de EPO formada a partir de fuentes tanto endogenas como exogenas. Con base en su origen, a continuation, la EPO se denomina respectivamente [EPOe]v y [EPOx]v procedentes de diferentes fuentes. Esta diferenciacion parece util porque la EPO endogena puede tener una semivida diferente que la EPO exogena.

Para evitar confusion, se desarrolla el siguiente argumento con la variable [EPOagg]v, independientemente de que sea EPO exclusivamente endogena o una combination de EPO tanto endogena como exogena. El intervalo fisiologico de [EPOagg]v dentro del volumen plasmatico es de 10 a 30 [u/L]. En casos extremos, la concentracion puede aumentar de 100 a 1000 veces en un sujeto sano. Oue esto se traduzca en un aumento proporcional de la tasa de produccion de proeritroblastos parece improbable, como puede verse por el siguiente argumento:

En primer lugar, la masa de Hb en circulation en estado estacionario es el producto del tiempo de vida de los eritrocitos y la tasa de produccion y esto tambien es igual al producto de la Hb corriente y el volumen de sangre, es decir,

Ecuacion 10

imagen2

con "SS" indicando el "estado estacionario".

Tomando un volumen de sangre tipico de 50 dl, una Hb de 14 g/dl conduce a

_ BV-Hb

^ Hb ~

Ecuacion 11

En el estado estacionario GHb es igual a Gery. Por lo tanto, si la saturacion de transferrina TSAT es del 20%, entonces la generacion correspondiente de proeritrocitos de la Ecuacion 9 es de 11,68 ml/dia.

Un aumento de 100 veces en Gpro a 1,168 kg/dia es altamente improbable y un aumento de 1.000 veces en Gpro a 11,68 kg/dia es completamente no plausible. Esto seria la base por lo tanto para una funcion de la saturacion, modelada en la forma mas simple como un exponencial de la forma:

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Ecuacion 12

Considerando que la mitad del intervalo fisiologico es una concentracion de EPO en el espacio vascular [EPOaggjv de 20 u/L y asumiendo que este puede aumentar 100 veces. Suponiendo, por tanto, que 2000 u/L conducen al 99,99% de la tasa de produccion maxima de proeritrocitos entonces

Ecuacion 13

imagen3

imagen4

A partir de lo cual k = 0,002

imagen5

Ecuacion 14

La Fig. 10 revela una funcion de transferencia proeritroblastos f1, ilustrando Proeritroblastos [g/d, es decir, gramo/dfa] sobre [EPOaggjv en unidades por mililitro [u/ml] ("ml" se refiere al volumen de sangre). En la Fig. 10, se hace referencia al intervalo fisiologico normal mediante el numero de referencia 101.

La tasa de produccion maxima de 298 ml/dfa puede ser plausible, pero debe recordarse que esto representa una condicion extrema. Para intervalos fisiologicos normales incluso con desviaciones significativas de 10 veces, la funcion es en gran medida lineal.

La Fig. 11 muestra una seccion expandida de EPO para la funcion de transferencia proeritroblastos f1. La funcion lineal es una buena aproximacion incluso para un aumento de 10 veces en EPO.

Produccion de EPO endogena basal 55

Utilizando los mismos principios que antes, es posible estimar la tasa de produccion de EPO endogena de lfnea de base. En este caso, la fuente de EPO es clara y por lo tanto el uso de la variable [EPOejv es apropiado. La forma mas facil de lograr esto es considerar un sujeto sano que luego desarrolla anemia debido a la sobrecarga de fluidos. El volumen de sangre se incrementa en un litro adicional de 5 L a 6 L, y la Hb estacionaria del paciente cae a 8 g/dl.

En algunas realizaciones, se supone que el tiempo de vida de los eritrocitos permanece normal a los 120 dfas. En ciertas realizaciones, se supone que TSAT se mantiene en el intervalo saludable del 40% por terapia de hierro adecuada.

Combinando la ecuacion 9 y la ecuacion 11, la tasa de produccion de proeritroblastos viene dada por:

GHcr(t) =

Hb-BV

Ml-e-'4)

Ecuacion 15

Sustituyendo los valores anteriores, la tasa de produccion de proeritroblastos es de 6,66 g/dfa. Reordenando la Ecuacion 12 produce:

imagen6

Ecuacion 16

De este modo, la concentracion de EPO correspondiente a la tasa de generacion de proeritroblastos de 8 g/dfa es de 13,61 u/L. "L" se refiere al volumen de plasma.

El flujo de lfnea base de la EPO (tasa de generacion) en el sistema vascular FEPojinea base debe equilibrar el flujo fuera del sistema vascular causado por la depuracion hepatica. El flujo saliente es el producto de la concentracion de EPO y la eliminacion del hfgado:

EPO Imea base

= [EPOe\-K

Hfgado

Ecuacion 17

A partir de la cual Fepo_ linea base = 0, 0136 x 1,75 = 0,0238 U/min (veanse las secciones posteriores para la determinacion de la eliminacion del hfgado). En otras palabras, en ausencia de regulacion fisiologica, el flujo de EPO endogena de lfnea base apoya una Hb en estado estacionario de 8 g/dl. Esto es valido para un sujeto con un volumen sangufneo normal de 50 dl. Los sujetos con BV mayores y menores tendran que ser escalados en consecuencia. Por lo tanto,

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imagen7

BV

— 0.0238 50

U/min

Ecuacion 18

Observese que FEPojmea base se ha acortado hasta F1 en las Figs. 13 y 14. Produccion de EPO controlada fisiologicamente

Siempre que se hace referencia a "produccion de EPO controlada fisiologicamente", se contempla la produccion total - incluyendo el rinon. Sin embargo, la "produccion de EPO endogena basal" se refiere a cualquier EPO producida endogenamente que provenga de cualquier organo (incluyendo, por ejemplo, el hfgado), excepto los rinones.

Se asume un control proporcional simple de manera que se genera un flujo denotado por el factor de control proporcional F3 que es proporcional a la diferencia entre el punto establecido de Hb y la Hb medida. Esto puede ser representado como:

imagen8

Ecuacion 19

donde KEPO_ganada representa la ganancia proporcional. KEPO_ganada se puede determinar facilmente en estado saludable, ya que es la ganancia que se requiere para restaurar la Hb de nuevo a los niveles normales dentro de un lapso de tiempo de x dfas, despues de la perdida de sangre. Cuando un sujeto tiene funcion renal parcial, se puede esperar un valor reducido de KEPO_ganada. Esto se puede modelar facilmente con la expresion:

^ EPO _ ganada ^EPO _ Max

(1

-krf R,

Ecuacion 20

donde R (una mejora, sin dimension, vease tambien la Fig. 12) es la funcion renal y krf es la constante de desintegracion.

La Fig. 12 muestra la ganancia de Kepo en funcion de la funcion renal en [%].

Cinetica de EPO 65

Administracion subcutanea de EPO

La derivacion de la concentracion de EPO que aparece en el espacio vascular aplica el esquema mostrado en la Fig. 13. La dinamica de la EPO se determina de acuerdo con dos depositos, a saber, el compartimento subcutaneo 131 y el compartimento vascular 133, el coeficiente de transferencia de masa Kscv de EPO (desde el subcutaneo al espacio vascular) y la Khigado de eliminacion de EPO por el hfgado. La concentracion de EPO endogena de lfnea de base [EPOe] v, vease el numeral de referencia 135, se tiene en cuenta en el presente modelo por la funcion F1, su regulacion fisiologica, vease el numero de referencia 137, se tiene en cuenta en el presente modelo por la funcion F2.

Por ejemplo, el coeficiente de transferencia de masa Kscv puede ser de 0,005 ml/min. Aunque los inventores recomiendan 0,005 ml/min, Kscv, sin embargo, no se limita, a este valor. Por el contrario, tambien se puede usar cualquier valor adecuado para Kscv. Los inventores han encontrado valores adecuados entre 0,0001 ml/min y 0,1 ml/min, ademas en el intervalo entre 0,001 ml/min y 0,01 ml/min y en el intervalo entre 0,0025 ml/min y 0,0075 ml/min.

Se asume una generacion de lfnea de base estable de EPO endogena como se ha explicado anteriormente. Observese que la concentracion de EPO se indica mediante el uso de corchetes para diferenciar la concentracion de la masa.

La Figura 13 muestra el parametro que influye en la administracion subcutanea 139 de EPO de acuerdo con el modelo de 2 depositos.

La masa de EPO en el compartimiento vascular 133 es la suma de los componentes endogeno y exogeno de EPO:

Ecuacion 21

Para evitar expresiones poco manejables en las derivaciones siguientes, se permite que M = M_EPOagg_v, Ce = [EPOe]v y Cx = [EPOx]v. Sin embargo, sera necesario cambiar el uso del nombre de la variable original y las sustituciones para mayor claridad. Reescribiendo la ecuacion 21 con las sustituciones hechas:

imagen9

imagen10

5

10

15

20

25

Como Ce y Cx y Vp son todas variables entonces un cambio en la masa de EPO es

dM DM

SM ------SC„ +----

dC. dC„

sc, + ™sv„

dVp ’

Ecuacion 23

A partir de la cual la tasa de cambio de masa con respecto al tiempo es

5M__m_sc^ m_ sc^ sm svp

St ~ 8Ce ' St + dCx ' St + 8Vp ‘ St

Ecuacion 24

Por lo tanto

M = v.8C^ + v.^ + <c+c).^

a p a p a ^ ’ ’’a

Ecuacion 25

En el llmite como 5t ^ 0 entonces

dM

dt

= V_

dt p

dC , x dVn

+(c.+cj.—^

dt

dt

Ecuacion 26

Asumiendo la mezcla instantanea de EPO dentro del compartimento vascular, aplicando despues principios simples de equilibrio de masa, los flujos de EPO (masa transferida por unidad de tiempo) son

dM

dt

= Fl+F2+Fi-F4

Ecuacion 27

El flujo F1 representa la tasa de generacion de EPO endogena de llnea de base. Observese que F3 es el caso del flujo de EPO regulado fisiologicamente en el que se asume un cierto grado de funcion renal (puede evaluarse mediante la funcion de eliminacion de creatinina renal, representada como "C" en la Figura 15). En la insuficiencia renal cronica esto puede fijarse como cero. El flujo F2 depende de la concentracion de EPO dentro de los depositos subcutaneos y vasculares. Sin embargo, mas especlficamente, se asume que el gradiente de concentracion entre los dos depositos no se ve afectado por la composicion de EPO en el espacio vascular, sino simplemente la concentracion agregada, es decir:

imagen11

Ecuacion 28.

Observese los signos menos que indican la direccion del flujo fuera del deposito subcutaneo.

El flujo a traves del hlgado depende de la concentracion y la tasa de depuracion, pero difiere dependiendo de la semivida del componente EPO. En consecuencia, se definen dos constantes de tiempo del hlgado para componentes endogenos y exogenos. Esto puede representarse como

Ecuacion 29

imagen12

Combinando la Ecuacion 26 y 27 y reordenando para la tasa endogena de cambio de la concentracion conduce a

imagen13

Ecuacion 30

y para la concentracion de EPO exogena:

imagen14

Ecuacion 31

5

10

15

20

25

d[EPO\c {[EPOl-[EPO\c)-Kscv

dt Vsc Ecuacion 32

La semivida de la EPO endogena cuando es descompuesta por el hlgado es de 8 h. Esto puede estar relacionado con la elimination por el hlgado, Khigado_e de la siguiente manera

"^higado e _ ln(2)

“ th

Ecuacion 33

Cuando el volumen de plasma Vp es Ecuacion 34

Por lo tanto, convirtiendo a minutos y asumiendo un volumen de sangre de 5.000 ml y Hct de 0,36 entonces

imagen15

vhigado_

• 5000 • (1 - Hct) = 4.62 ml / min

8x60

Ecuacion 35

La eliminacion exogena por el hlgado Khigado_x se puede determinar de la misma manera. Con algunos agentes de la ESA la vida media es de 21 horas, lo que conduce a un valor de Khigado_x de 1,76 ml/min. El tiempo de la concentration maxima de [EPOagg]v en la sangre despues de la administration de EPO se rige por el coeficiente de transferencia de masa Kscv y la eliminacion por el hlgado. Este pico se produce tlpicamente 5-24 horas despues de la inyeccion. Tomando un valor de 12 horas, Kscv puede ser determinado facilmente a partir de la simulation.

Administracion intravenosa de EPO

El esquema para infusion intravenosa (iv) se muestra en la Fig. 14. La derivation de la cinetica es similar a aquella de la subcutanea, pero simplificada sin la presencia de un flujo F2.

La Figura 14 muestra la cinetica de EPO de la aplicacion intravenosa (IV). La cinetica IV es identica a la cinetica subcutanea de la Fig. 13 con F2 fijado en cero,

imagen16

Ecuacion 36

imagen17

Ecuacion 37

F2 se fija en cero ya que no tiene sentido considerar un flujo de EPO como tal, que se administra como un impulso. En su lugar, el efecto de la inyeccion IV es restablecer la [EPOagg]v a un nuevo valor causado por la masa de EPO exogena inyectada. Por lo tanto, en el instante de la inyeccion de EPO

L agg JvV / V +V.

Ecuacion 38

Viny es tlpicamente 1 ml para inyeccion. Aunque esto es crucialmente importante en el establecimiento de la dosis de EPO administrada, tiene claramente un efecto insignificante sobre el volumen de plasma.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo implementado por ordenador para predecir o evaluar la concentracion o la masa de hemoglobina (Hb) o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto de tiempo posterior, habiendose administrado teoricamente o en la practica al paciente una dosis determinada de un agente estimulante de eritropoyesis (ESA) en un primer momento de tiempo anterior, caracterizandose el metodo por las etapas siguientes:

   - proporcionar los resultados de una medicion de la sobrehidratacion del paciente, medida mediante tecnicas de bioimpedancia o dilucion;

   - corregir un valor de concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion del mismo, respectivamente, para la sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener un valor de masa o concentracion de hemoglobina corregido; y

   - predecir o evaluar la masa o la concentracion de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir de o con base en el valor de masa o concentracion corregido.
2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que se crea un objetivo o intervalo objetivo para evaluar los valores de masa o concentracion de hemoglobina con base en los valores de masa o concentracion de hemoglobina corregidos para una sobrehidratacion del paciente.
3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que al menos un factor se considera o contempla matematicamente, seleccionado de un grupo que comprende al menos:

   - una produccion de ESA endogeno;

   - una funcion renal residual;

   - una saturacion de transferrina;

   - un modo de administracion de como ESA ha sido o va a ser administrado;

   - una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

   - un factor indicativo de la existencia y/o grado de control fisiologico endogeno de ESA o EPO;

   - un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

   - un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de ESA o EPO exogeno;

   - un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

   - un factor que representa un programa de dosis;

   - un factor que representa o refleja ferritina y/o hepcidina; y

   - un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.
4. 4. Un dispositivo para predecir la concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal de un paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto de tiempo posterior, habiendose administrado al paciente teoricamente o en realidad una cierta dosis de un agente estimulador de eritropoyesis en un primer punto de tiempo anterior, comprendiendo el dispositivo:

   - un monitor de tecnicas de bioimpedancia o dilucion adaptado para determinar una sobrehidratacion del paciente;

   - medios de correccion configurados para corregir un valor de concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion de los mismos, respectivamente, para la sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener una masa o concentracion corregida; y

   - un medio de prediccion configurado para predecir la masa o concentracion de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir de o con base en el valor de la masa o concentracion corregida.
5. 5. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende medios para crear un objetivo o intervalo objetivo para evaluar los valores de masa o concentracion de hemoglobina, siendo el objetivo o intervalo objetivo creado con base en valores de masa o concentracion de hemoglobina corregidos para una sobrehidratacion del paciente.
6. 6. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, que comprende medios para contemplar matematicamente o considerar al menos un factor seleccionado de un grupo que comprende al menos:

   5

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   20

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   - una produccion de ESA o EPO endogeno;

   - una funcion renal residual;

   - una saturacion de transferrina;

   - un modo de administracion de como EPO o ESA ha sido o va a ser administrado;

   - una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

   - un factor indicativo de la existencia y/o grado de control fisiologico de ESA o EPO endogeno;

   - un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

   - un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de ESA o EPO exogeno;

   - un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

   - un factor que representa un programa de dosis;

   - un factor que representa o refleja ferritina y/o hepcidina; y

   - un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.
7. 7. Un metodo implementado por ordenador para determinar la dosis de un agente estimulante de eritropoyesis que se va a administrar a un paciente en un primer punto de tiempo anterior para estar en posicion de encontrar un objetivo o concentracion deseada o la masa de hemoglobina o una aproximacion de los mismos, respectivamente, en un fluido corporal del paciente y/o una muestra extracorporea del mismo en un segundo punto de tiempo posterior, estando caracterizado el metodo por las etapas:

   - proporcionar los resultados de una medicion de la sobrehidratacion del paciente, medida mediante tecnicas de bioimpedancia o dilucion;

   - corregir un valor de concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion del mismo, respectivamente, para la sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener una masa o concentracion corregida; y

   - determinar la dosis del agente que se va a administrar partiendo de o con base en el valor corregido de masa o concentracion de hemoglobina.
8. 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que al menos un factor se contempla o considera matematicamente, seleccionado de un grupo que comprende al menos:

   - una produccion de ESA endogeno o EPO;

   - una funcion renal residual;

   - una saturacion de transferrina;

   - un modo de administracion de como ESA o EPO ha sido o va a ser administrado;

   - una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

   - un factor indicativo de la existencia y/o del grado de control fisiologico de ESA o EPO endogeno;

   - un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

   - un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de ESA o EPO exogeno;

   - un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

   - un factor que representa un programa de dosis;

   - un factor que representa o refleja la ferritina y/o la hepcidina; y

   - un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.
9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en el que se define un intervalo objetivo para la concentracion o masa de Hb corregida para una sobrehidratacion del paciente.
10. 10. Un dispositivo para determinar la dosis de un agente estimulante de eritropoyesis que se va a administrar a un paciente en un primer punto de tiempo anterior para estar en posicion para encontrar una concentracion objetivo o

    5

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    deseada o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, en un fluido corporal y/o una muestra extracorporea del mismo de un paciente en un segundo punto de tiempo posterior, comprendiendo el dispositivo:

    - un monitor de tecnicas de bioimpedancia o dilucion adaptado para determinar una sobrehidratacion del paciente;

    - medios de correccion configurados para corregir un valor de concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion de los mismos, respectivamente, para la sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener un valor de masa o concentracion corregida; y

    - un medio de determination configurado para determinar la dosis del agente que se va a administrar partiendo de o con base en el valor corregido de la masa o concentracion de hemoglobina.
11. 11. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 10, que comprende medios para crear un objetivo o intervalo objetivo para evaluar los valores de la masa o concentracion de hemoglobina, estando el objetivo o intervalo objetivo creado con base en los valores de masa o concentracion de hemoglobina corregidos para una sobrehidratacion del paciente.
12. 12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, que comprende medios para contemplar matematicamente o considerar al menos un factor seleccionado de un grupo que comprende al menos:

    - una production de ESA o EPO endogeno;

    - una funcion renal residual;

    - una saturation de transferrina;

    - un modo de administration de como ESA o EPO ha sido o va a ser administrado;

    - una tasa de eritrocitos producidos a partir de proeritroblastos presentes;

    - un factor indicativo de la existencia y/o del grado de control fisiologico de ESA o EPO endogeno;

    - un factor indicativo de un proceso de absorcion de hierro;

    - un factor indicativo de la cinetica de diversos tipos de ESA o EPO exogeno;

    - un factor que refleja la sobrehidratacion del paciente;

    - un factor que representa un programa de dosis;

    - un factor que representa o refleja la ferritina y/o la hepcidina; y

    - un factor que describe la deficiencia funcional o absoluta de hierro.
13. 13. Un metodo implementado por ordenador para determinar si un paciente esta afectado por circunstancias que conducen a la perdida de hemoglobina, ya sea por perdida, sangrado, degradacion no fisiologica o sobre cualquier causa no fisiologica, comprendiendo el metodo la etapa de:

    - comparar una concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, medida en un fluido corporal y/o una muestra extracorporea del mismo de un paciente en un segundo punto de tiempo con una concentracion prevista para el segundo punto de tiempo; en donde la concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma se predice o se evalua por el metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
14. 14. Un dispositivo para determinar si un paciente esta afectado por circunstancias que conducen a la perdida de hemoglobina, ya sea por perdida, sangrado, degradation no fisiologica o en cualquier causa no fisiologica, comprendiendo el dispositivo:

    - un medio de comparacion configurado para comparar una concentracion o la masa de hemoglobina o una aproximacion de la misma, respectivamente, medida en un fluido corporal y/o una muestra extracorporea del mismo de un paciente en un segundo punto de tiempo con una concentracion prevista para el segundo punto de tiempo mediante el metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; comprendiendo el dispositivo:

    - un monitor de bioimpedancia o dilucion adaptado para determinar una sobrehidratacion del paciente;

    - un medio de correccion configurado para corregir un valor de concentracion de hemoglobina medido o una aproximacion del mismo, respectivamente, para la sobrehidratacion del paciente con el fin de obtener un valor de masa o concentracion corregida; y

    - un medio de prediccion configurado para predecir la masa o concentracion de hemoglobina en el segundo punto de tiempo a partir de o con base en el valor de la masa o concentracion corregida.
15. 15. Un medicamento estimulante de la eritropoyesis para uso en el tratamiento de la anemia o para aumentar la concentracion de hemoglobina en la sangre de un paciente, caracterizado porque la dosis y/o el esquema de

    5 administracion del medicamento se calculan o fijan con base en el metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9
16. 16. Un medio de almacenamiento digital legible por ordenador, en particular un disco, CD o DVD, con senales de control legibles electricamente adaptadas para interactuar con un sistema informatico programable de tal manera que se ejecute un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de metodo anteriores.

    10 17. Un producto del programa informatico legible por ordenador que tiene un codigo de programa almacenado en un

    medio de datos legible por maquina adaptado para ejecutar un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de metodo anteriores cuando se ejecuta el producto del programa en un ordenador.
17. 18. Un programa informatico adaptado para llevar a cabo el metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de metodo anteriores.

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