ES2604036T3 - Sistema y método de determinación mejorada de un estado de respuesta del cerebro - Google Patents
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Abstract
Un método para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto, en donde dicho método comprende: presentar repetidamente (1100) a dicho sujeto un estímulo sonoro para provocar una respuesta cerebral; detectar (1200) una señal de respuesta cerebral provocada (20) en relación con cada uno de dichos estímulos sonoros, en donde dicha señal de respuesta cerebral provocada (20) es una señal electrofisiológica y dicha señal de respuesta cerebral provocada (20) comprende al menos un pico, relacionado con una respuesta provocada de al menos una neurona; determinar (1300) una ventana temporal, teniendo dicha ventana temporal una anchura temporal (21, 31, 41) que cubra al menos parcialmente uno de dichos al menos un pico (32a-32g, 42a-42h) en dicha señal de respuesta cerebral provocada; calcular (1400) una señal de respuesta provocada promedio (33, 43) basándose en dichas señales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar dichas señales de respuesta cerebral provocada sobre a lo largo de ventana temporal con dicha señal de respuesta provocada promedio, o calcular un valor promedio basándose en una de dichas señales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar subpartes de dicha señal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicho valor promedio; y determinar (1500) una varianza y/o una volatilidad de la respuesta provocada de la al menos una neurona, basándose en una de las dos comparaciones.
Description
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DESCRIPCION
Sistema y metodo de determinacion mejorada de un estado de respuesta del cerebro Antecedentes la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere, en general, al campo de la respuesta cerebral a estimulos, en particular auditivos, y a los dispositivos, sistemas y metodos relacionados. Mas en particular, la invencion se refiere a un sistema y un metodo mejorados para analizar el desarrollo de la respuesta del cerebro y, mas en particular, la invencion se refiere a una determinacion mejorada del desarrollo de la respuesta del tronco encefalico.
Descripcion de la tecnica anterior
Es sabido que se puede utilizar la audiometria de respuesta auditiva troncoencefalica en ensayos para monitorizar la perdida de audicion o la sordera. Si se utilizan estimulos sonoros complejos, la respuesta auditiva troncoencefalica puede usarse para evaluar trastornos del tronco encefalico. Cuando se utilizan metodos auditivos de tronco encefalico para diagnosticar trastornos del tronco encefalico, dependen de conjuntos de datos de sujetos sanos normales para efectuar comparaciones como una etapa de las evaluaciones. Las evaluaciones pueden llevar mucho tiempo y, en la mayoria de los casos, no se pueden realizar a tiempo real. El analisis a tiempo real puede ser una herramienta importante a la hora de evaluar el desarrollo del estado de respuesta troncoencefalica, por ejemplo mediante la afectacion por ciertos estimulos, tales como compuestos psicoactivos o sustancias que incluyen los psicofarmacos, el alcohol y las drogas, pero tambien los tratamientos terapeuticos.
En el documento US 2009/0220425 se da a conocer un metodo para evaluar el efecto de un compuesto psicotropico o de un tratamiento de la actividad neuronal de un animal, que incluye determinar un cambio en la cantidad de informacion generada por las neuronas, en respuesta a al menos un estimulo aplicado repetidamente. Tambien se proporciona un metodo para probar en un animal compuestos psicotropicos para determinar su eficacia, que implica el uso de un cambio en la discriminacion sensorial de una poblacion de neuronas del animal, en el que la discriminacion sensorial se obtiene en respuesta a uno o mas estimulos aplicados repetidamente en el animal.
Las senales se registraron utilizando conjuntos de electrodos implantados quirurgicamente. Todas las pruebas dadas a conocer se refieren a investigaciones somatosensitivas y, en especial, a investigaciones de la estructura espacial y temporal del campo receptivo mediante el contacto en diferentes localizaciones. Aunque en la descripcion se mencionan estimulos auditivos, no se da a conocer como utilizar estimulos sonoros para llevar a cabo estas investigaciones.
El histograma de tiempo posterior a la aplicacion del estimulo (PSTH) no se utiliza habitualmente en los seres humanos. No se puede aplicar para determinar la actividad inducida por estimulos en diversas partes del cerebro de forma simultanea, ya que exige el registro de una estructura elegida determinada. Asi, el PSTH es adecuado para la investigacion con animales cuando el investigador sabe en que parte del cerebro ha de buscar, pero no es una buena opcion cuando el investigador quiere ver que partes del cerebro reaccionan en relacion con un compuesto psicoactivo.
Por lo tanto, resultaria ventajosa una tecnica cuya finalidad sea orientar al investigador, no solo acerca de la amplitud del efecto de las drogas psicoactivas, sino tambien de donde afectan al tronco encefalico. Resulta deseable comparar diferentes partes del tronco encefalico sin tener que posicionar el dispositivo en neuronas especificas, como es habitualmente el caso en el PSTH.
El documento US 6.743.183 B1 da a conocer un metodo para medir una respuesta electrofisiologica de un sistema sensorial usando dos cadenas de estimulos. Se muestrea una senal de respuesta a una primera frecuencia, correspondiente a un primer intervalo entre los estimulos, obteniendo de esta manera una primera cadena de respuesta. Se procesa entonces la primera cadena de respuesta para suprimir un contaminante causado por la segunda cadena de estimulo.
El documento US 2003/0185408 A1 da a conocer un metodo y un aparato para eliminar el ruido en senales biologicas debiles que tengan una relacion entre senales y ruido relativamente baja, que utiliza un proceso iterativo de tren de ondas que elimina el ruido de un conjunto de datos.
El documento US 6.200.273 B1 da a conocer un metodo para determinar la probabilidad estadistica de la presencia de una respuesta auditiva troncoencefalica (ABR) a un estimulo acustico en un sujeto de un estudio humano.
Por lo tanto, resultaria ventajoso un dispositivo mejorado, y un metodo del mismo, para diagnosticar trastornos del tronco encefalico y/o la influencia de compuestos o sustancias psicoactivos en un sujeto, y, en particular, seria ventajoso un dispositivo que permita un procedimiento de prueba que no este basado en el esfuerzo cognitivo del
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sujeto. Ademas, serian mas ventajosas una especificidad y fiabilidad mejoradas del diagnostico.
Sumario de la invencion
De acuerdo con ello, los ejemplos de la presente divulgacion buscan preferentemente mitigar, aliviar o eliminar una o mas deficiencias, inconvenientes o problemas de la tecnica, tales como los anteriormente identificados, por separado o en cualquier combination, proporcionando un dispositivo y un metodo de acuerdo con las reivindicaciones de patente adjuntas.
Se determina un estado de respuesta provocada de un sujeto a traves de una serie de respuestas provocadas, como una funcion de la varianza y/o la volatilidad celulares. Mas en particular, la divulgacion proporciona la obtencion de un perfil complejo de incertidumbres celulares en las respuestas provocadas. Los estimulos sonoros son, en este caso, estimulos auditivos que pueden denominarse "pulsos sonoros", pero en algunos ejemplos pueden ser picos, chasquidos, rafagas de tonos transitorios, u otros tipos adecuados de estimulos auditivos adecuados para su presentation repetitiva.
De acuerdo con aspectos de la divulgacion, se proporciona un metodo para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto, mediante la determination de la varianza y/o la volatilidad celulares de la respuesta provocada de al menos una neurona. Esto se lleva a cabo mediante:
La presentacion repetida al sujeto de un estimulo sonoro, para provocar una respuesta cerebral.
La detection de la senal de respuesta provocada del cerebro, en relation con cada uno de los estimulos sonoros.
La determinacion de una ventana temporal con una anchura que cubra, al menos parcialmente, una zona de la respuesta provocada de al menos una neurona en la senal de respuesta del cerebro.
El calculo de una senal de respuesta media en funcion de la ventana.
La comparacion de la respuesta provocada de al menos una neurona con la senal de respuesta promedio, para determinar una varianza y/o una volatilidad celulares.
El termino "una neurona" o "un grupo de neuronas" se refiere en el presente documento a una neurona o un grupo de neuronas que pertenezcan al mismo conglomerado o estructura, tales como un nucleolo, nucleos interconectados o una capa. Una respuesta provocada de esta neurona o grupo de neuronas puede formar un pico en una senal de respuesta registrada. Si no se provoca ninguna respuesta no se puede formar ningun pico relacionado con esta neurona o grupo de neuronas.
La respuesta del cerebro es preferentemente la respuesta provocada del tronco encefalico. La senal de respuesta del tronco encefalico se obtiene de 0 a 10 ms despues de presentar un estimulo sonoro al sujeto.
En algunos ejemplos de la divulgacion del metodo, la varianza y/o la volatilidad celulares se determinan en funcion de la diferencia de amplitud.
En ejemplos adicionales del metodo, la varianza y/o la volatilidad celulares se determinan en funcion de la diferencia de latencia.
En ejemplos adicionales del metodo, la media se calcula en funcion de un numero de senales de respuesta.
La varianza de una respuesta provocada tambien puede calcularse usando solo un promedio, calculado a partir de la misma respuesta provocada dentro de la ventana. A continuation, se comparan subpartes de la respuesta provocada con este promedio calculado. Esto puede utilizarse para estimar la oscilacion o desplazamiento en la zona de respuesta provocada seleccionada.
En ejemplos adicionales del metodo, se utiliza el metodo para determinar un trastorno cerebral, tal como un trastorno del tronco encefalico.
En ejemplos adicionales del metodo, se utiliza el metodo para detectar el efecto de una sustancia o compuesto en el cerebro de un sujeto.
En ejemplos adicionales del metodo, el efecto es detectable a tiempo real. Esto puede ser importante al evaluar o valorar el efecto que tienen en un sujeto ciertos compuestos o sustancias psicoactivos.
De acuerdo con otro aspecto de la divulgacion se proporciona un dispositivo, para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto mediante la determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la respuesta provocada de al menos una neurona. El dispositivo comprende una unidad de generation de estimulos sonoros que
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puede operarse para presentar al sujeto un estimulo sonoro, de manera repetida, para provocar una respuesta cerebral. El dispositivo comprende adicionalmente una unidad de deteccion que puede operarse para detectar la senal de respuesta cerebral provocada, relacionada con cada uno de los estimulos sonoros y una unidad de almacenamiento para almacenar informacion en funcion de la senal de respuesta cerebral provocada. Adicionalmente, el dispositivo comprende una unidad de control para determinar una ventana que tenga una anchura temporal que cubra al menos parcialmente una zona de la respuesta provocada de la al menos una neurona, y para calcular una senal de respuesta promedio en funcion de la ventana, y para comparar la respuesta provocada de la al menos una neurona con la senal de respuesta promedio para determinar una varianza y/o una volatilidad celular.
En algunos ejemplos del dispositivo, la varianza y/o la volatilidad celulares se determinan en funcion de la diferencia de amplitud de la zona.
En ejemplos adicionales del dispositivo, la varianza y/o la volatilidad celulares se determinan basandose en la diferencia de latencia de la zona.
En ejemplos adicionales del dispositivo, la respuesta del cerebro es una respuesta del tronco encefalico.
En ejemplos adicionales del dispositivo, la varianza y/o la volatilidad celulares se utilizan para determinar un trastorno cerebral; y/o el efecto de una sustancia o compuesto sobre el cerebro de un sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la divulgacion, se proporciona un medio legible por ordenador que tiene incorporado en el mismo un programa informatico para su procesamiento por parte de un ordenador, para detectar un estado de respuesta cerebral de un sujeto mediante la determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la respuesta provocada de al menos una neurona. El programa de ordenador comprende segmentos de codigo para:
Presentar de manera repetida al sujeto un estimulo sonoro para provocar una respuesta cerebral.
Detectar la senal de respuesta cerebral provocada relacionada con cada uno de los estimulos sonoros.
Determinar una ventana temporal que tenga una anchura que cubra al menos parcialmente una zona de la respuesta provocada de al menos una neurona en la senal de respuesta cerebral.
Calcular una senal de respuesta promedio de la ventana.
Comparar la respuesta provocada de al menos una neurona con la senal de respuesta promedio, para determinar una varianza y/o una volatilidad celular.
El programa de ordenador puede ejecutarse en un ordenador o microprocesador, que por ejemplo sea parte de una unidad de control.
Los estimulos auditivos pueden definirse o denominarse "pulsos sonoros" o senales, que incluyen pero no estan limitados a, picos, chasquidos, rafagas de tonos, transitorios, u otros tipos adecuados de estimulos auditivos adecuados para la presentacion repetitiva. Los estimulos deben ser auditivamente perceptibles por el sujeto al que se presenten los estimulos. Asi, segun lo definido en el area de la psicoacustica, los estimulos sonoros presentados a un sujeto humano pueden tener cualquier frecuencia entre 20 Hz y 20.000 Hz, y la amplitud puede ir desde el limite inferior de audibilidad definido en 0 dB, o mas, pero preferentemente estara por debajo del nivel perjudicial para las frecuencias utilizadas. Preferentemente, la amplitud utilizada sera una amplitud umbral minima, o superior, para las frecuencias particulares usadas, pero estara por debajo del nivel perjudicial para tales frecuencias. Preferentemente, la amplitud puede ser de entre 0 y 120 dB aproximadamente, preferentemente de entre 0 y 100 dB aproximadamente, preferentemente de entre 0 y 90 dB aproximadamente, preferentemente de aproximadamente 70 dB.
La anchura temporal o duracion de cada pulso sonoro puede ir de 0,1 a 1000 ms. Preferentemente, la anchura temporal o duracion de cada pulso sonoro puede ser aproximadamente el tiempo de deteccion de la respuesta provocada del tronco encefalico, por lo que preferentemente sera de entre 0 y 100 ms, por ejemplo de 0 a 50 ms, por ejemplo de 0 a 10 ms.
La varianza y/o la volatilidad celulares detectables de la respuesta provocada del tronco encefalico se pueden usar para detectar el efecto que los farmacos/medicamentos pueden tener en un sujeto, para el tratamiento, disminucion o alivio de un trastorno y/o enfermedad. En el que el sujeto podria sufrir, por ejemplo, de trastornos del tronco encefalico; trastornos del sistema nervioso o de estados neuronales, u otra forma de enfermedades o trastornos que presenten estados de respuesta del tronco encefalico lateral detectables. Algunos ejemplos, pero sin limitacion, pueden ser farmacos relacionados con: TDAH, depresion, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia, sindrome de Asperger, epilepsia, estres, relajacion, dolor, respuesta inmune, alostasis; hipnosis, analgesia o similares.
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Un compuesto o sustancia psicoactivo, quimico, o a base de hierbas, puede referirse a diferentes tipos de drogas tales como drogas terapeuticas, drogas psicoactivas, psicofarmacos, psicotropicos, controladores de la anestesia, controladores del dolor, medicacion psiquiatrica, drogas ilegales, drogas de abuso y farmacos asociados a las mismas. Compuestos o sustancias pueden referirse a compuestos o sustancias que tengan una influencia en el sistema nervioso central de un sujeto o paciente, o que puedan afectar al funcionamiento del cerebro, resultando en cambios en la percepcion, el estado de animo, la conciencia, la cognicion o el comportamiento.
En el presente documento, terapia puede hacer referencia al uso de un farmaco o de asistencia psicologica, tal como diferentes tipos de psicoterapia, para el tratamiento, diagnostico o alivio de ciertos sintomas, pero tambien puede referirse a un farmaco o asistencia psicologica para terapia preventiva o terapia de apoyo.
Debe hacerse hincapie en que el termino "comprende/que comprende", cuando se utiliza en la presente memoria, especifica la presencia de caracteristicas, numeros enteros, etapas o componentes, pero no excluye la presencia o adicion de una o mas caracteristicas, numeros enteros, etapas, componentes, o grupos de los mismos.
Breve descripcion de los dibujos
Estos aspectos, caracteristicas y ventajas, y otros, de los que son capaces los ejemplos de la divulgacion, seran evidentes y se aclararan a partir de la siguiente descripcion de ejemplos de la presente divulgacion, haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales
La Fig. 1 es una ilustracion esquematica de un dispositivo de acuerdo con un ejemplo de la presente divulgacion; La Fig. 2 ilustra audiogramas de respuesta troncoencefalica durante un intervalo de tiempo de 0 a 10 ms;
La Fig. 3A es un grafico que ilustra un principio de determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la latencia de la respuesta provocada una neurona, en una ventana que tiene una anchura temporal;
La Fig. 3B es un grafico que ilustra un principio de determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la amplitud de la respuesta provocada de una neurona, en una ventana que tiene una anchura temporal;
Las Figs. 4A y 4B son graficos ilustrativos con fines ilustrativos de la varianza y/o la volatilidad celulares de la latencia o la amplitud de la respuesta provocada de una neurona, en una ventana que tiene una anchura temporal;
La Fig. 5 es una ilustracion esquematica de un metodo para detectar un estado de respuesta cerebral de un sujeto;
Las Figs. 6A y 6B ilustran un ejemplo de las mediciones realizadas en un sujeto de referencia (Fig. 6A) y en un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH (Fig. 6B), siendo la zona seleccionada de la senal de respuesta la zona del puente de Varolio;
Las Figs. 7A y 7B ilustran un ejemplo de mediciones realizadas en un sujeto de referencia (Fig. 7A) y en un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH (Fig. 7B), siendo la zona seleccionada de la senal de respuesta la zona del talamo;
Las Figs. 8A a 8C representan un ejemplo de mediciones clasicas de la respuesta auditiva troncoencefalica mediante el uso de un promedio de un sujeto de referencia y de un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH, siendo la zona utilizada el puente de Varolio; y
Las Figs. 9A y 9B ilustran un ejemplo de las ventajas de usar la varianza de cada respuesta individual, en lugar de usar un promedio. Los datos utilizados son los mismos que en el ejemplo de las Figs. 8A a 8C.
Descripcion de los ejemplos preferidos
Se describiran ahora ejemplos especificos de la divulgacion, con referencia a los dibujos adjuntos. Sin embargo, la presente divulgacion puede realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a los ejemplos expuestos en el presente documento; mas bien, estos ejemplos se proporcionan de modo que la presente divulgacion sea minuciosa y completa, y transmita completamente el alcance de la divulgacion a los expertos en la materia. La terminologia utilizada en la descripcion detallada de los ejemplos ilustrados en los dibujos adjuntos no pretende ser limitativa de la divulgacion. En los dibujos, los mismos numeros se refieren a los mismos elementos.
La presente divulgacion utiliza, de acuerdo con algunos ejemplos, la respuesta auditiva troncoencefalica (ABR) para detectar trastornos cerebrales, tales como trastornos del tronco encefalico o trastornos del sistema nervioso, o de estados neuronales u otras formas de enfermedades o trastornos que presenten estados de respuesta troncoencefalica detectables. Tambien puede utilizarse para detectar un desarrollo del estado de la respuesta troncoencefalica, para establecer el efecto de un compuesto, sustancia, alimento o farmacos/medicamentos psicoactivos.
El termino "respuesta auditiva troncoencefalica" se utiliza comunmente para definir la medicion electrofisiologica de la actividad del tronco encefalico, dentro de un lapso de tiempo de entre 0 y 10 ms aproximadamente. Por supuesto, este lapso de tiempo puede variar ligeramente, pero no se desviara abiertamente de este lapso de tiempo, estando aun dentro del alcance de la presente divulgacion, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
La Fig. 1 ilustra un dispositivo a modo de ejemplo de acuerdo con la presente divulgacion. El dispositivo comprende
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una unidad generadora de estimulos sonoros 1, tal como un generador de tonos, para generar y enviar un estimulo sonoro de manera repetida. El estimulo sonoro generado se presenta a un sujeto 4, a traves de un elemento de comunicacion 2, a un dispositivo transmisor de sonido 3, tal como un telefono.
Al mismo tiempo que se presenta el estimulo sonoro, se transmite un pulso de accionamiento desde la unidad generadora de estimulos sonoros 1 a un dispositivo de activacion (5), tal como una caja excitadora, y adicionalmente a una unidad de almacenamiento 6 para almacenar informacion, tal como la actividad del tronco encefalico, en la que se inicia el registro de la actividad cerebral electrofisiologica desde la unidad de deteccion 7, por ejemplo mediante electrodos. A continuacion, se representa visualmente la actividad y se analiza en una unidad de control 8, tal como un equipo informatico. De este modo se inicia la activacion del registro al comienzo de cada estimulo. El analisis realizado por la unidad de control 8 puede llevarse a cabo de acuerdo con los principios descritos en lo sucesivo.
Los electrodos utilizados para detectar las senales del tronco encefalico se situan sobre la cabeza del sujeto. Preferentemente, los electrodos se sujetan de manera desmontable a la piel de la cabeza del sujeto. Por ejemplo, pueden sujetarse los electrodos en el hueso mastoideo, la frente y detras de las orejas. Tambien pueden ser posibles otras posiciones, dependiendo de las senales a detectar y registrar.
Una caracteristica comun a las pruebas usadas es que los estimulos sonoros se presentan al sujeto en secuencias repetidas; normalmente los estimulos sonoros se repiten aproximadamente entre 500 y 1500 veces. Se proporciona una prueba completa con una alta fiabilidad, que apenas tarda unos minutos. Debido al hecho de que cada estimulo se registra cuando el pulso de accionamiento inicia el aparato de formacion de imagenes, la actividad cerebral causada por la estimulacion se muestra de manera mas significativa, en continuo, en relacion con otras actividades del tronco encefalico. De esta forma se registran las respuestas especificas del tronco encefalico a los estimulos.
Alternativamente, en algunos ejemplos de la divulgacion, el estimulo sonoro puede comprender una primera cadena de pulsos sonoros y al menos una segunda cadena consecutiva de los mismos pulsos sonoros, pero modificados. La primera cadena de pulsos sonoros puede provocar una primera senal de respuesta, como una respuesta a la primera cadena de pulsos sonoros sin modificar. La segunda cadena de pulsos sonoros modificados puede provocar una segunda senal de respuesta, como una respuesta a la segunda cadena de pulsos sonoros modificados. Se compara la senal de respuesta de la segunda cadena con la senal de respuesta de la primera cadena, para cada estimulo. Asi, la referencia del sujeto de prueba es el propio sujeto, y pueden evitarse los problemas asociados con los valores absolutos. El metodo se da a conocer en el documento PCT/EP2011/065340, de los mismos solicitantes que la presente solicitud, que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia para todos los propositos. El uso de un estimulo que comprende una primera cadena de pulsos sonoros no modificados, seguida de una segunda cadena consecutiva de pulsos sonoros modificados anade una dimension extra, al correlacionar la alteracion de la actividad cerebral del sujeto con la modificacion sonora especifica.
La Figura 2, ilustra unos audiogramas 20 de respuesta troncoencefalica durante un intervalo de tiempo de 0 a 10 ms. Cada curva ilustra una respuesta a un unico estimulo. Los picos de las curvas ilustran las diferentes zonas de respuesta provocada de una neurona, o la respuesta provocada de un grupo de neuronas, a los estimulos presentados. Se conocen unos trece tipos diferentes de estimulo sonoro, tales como pulsos o chasquidos, para provocar una respuesta del tronco encefalico. En el documento WO 2006/062480, de los mismos solicitantes que la presente solicitud, se describen dichos pulsos sonoros en mas detalle.
Las lineas discontinuas ilustran una ventana 21 que presenta una anchura temporal. La ventana 21 tiene una zona 22 que cubre, al menos parcialmente, la respuesta provocada de al menos una neurona, tal como la respuesta provocada de un grupo de neuronas. En la ilustracion, se ha seleccionado una ventana con una anchura temporal 21 que cubre la respuesta provocada de al menos una neurona.
Adicionalmente, para determinar la varianza y/o la volatilidad de mas de un grupo o estructura de la respuesta provocada de al menos una neurona, cada una de las respuestas provocadas de al menos una neurona, que pertenezca al mismo grupo o estructura, puede tener su propia ventana con una anchura temporal 21 determinada.
Para evaluar las respuestas auditivas troncoencefalicas normales, se utilizan todas las curvas para obtener una curva promedio. Se utiliza solo esta curva promedio para detectar un trastorno, por ejemplo. Para la presente divulgacion, tal como se presentara, se utiliza individualmente la informacion de cada curva de respuesta provocada, para obtener mas datos e informacion. Esto puede aumentar la probabilidad de obtener un mayor grado de seguridad al proporcionar un diagnostico correcto. Tambien puede permitir obtener mas rapidamente los resultados de un ensayo. Tambien puede ampliar la capacidad de uso de la aBr a otras areas, tales como el analisis a tiempo real de la respuesta de un sujeto a compuestos o sustancias psicoactivas, a base de hierbas, o quimicos.
La Fig. 3A, muestra un grafico 30 para ilustrar un principio de determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la latencia de respuesta provocada de al menos una neurona, tal como la respuesta provocada de un grupo de neuronas, en una ventana con una anchura temporal 31. La anchura de la ventana puede ir desde 1 a 4 ms, preferentemente desde 2 a 3 ms aproximadamente, tal como 2,5 ms aproximadamente. La anchura tiene que ser lo
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suficientemente amplia para cubrir un area suficiente de una respuesta provocada de al menos una neurona seleccionada, pero no tan amplia que pueda solapar un area de las respuestas provocadas de una neurona colindante. La varianza y/o la volatilidad celulares de la latencia son una medida de la incertidumbre en las celulas de la neurona seleccionada. El pico 33 ilustra la latencia promedio determinada de una serie de respuestas provocadas de al menos una neurona, tal como un grupo de neuronas que pertenezcan al mismo grupo o estructura. Al comparar la latencia de cada pico 32a-32h con la latencia de la respuesta provocada promedio del pico 33, pueden calcularse la varianza y/o la volatilidad para cada respuesta provocada de al menos una neurona, con respecto a la latencia. La latencia promedio puede calcularse usando todas las respuestas provocadas a partir de una serie de estimulos sonoros repetidos.
Alternativamente, por ejemplo cuando se hacen evaluaciones a tiempo real, puede calcularse la latencia promedio a partir de una primera subserie de respuestas provocadas, por ejemplo las primeras 50-200 respuestas provocadas, aproximadamente, de una serie de entre aproximadamente 500 y 2000 estimulos sonoros consecutivos.
Alternativa y/o adicionalmente, en algunos ejemplos, la variacion de la latencia se puede calcular utilizando solo una respuesta provocada, de al menos una neurona, a un estimulo. Se calcula un valor promedio para la respuesta dentro de una ventana con la que se compara una subparte de la respuesta provocada. Esto dara una medida de cuanto oscila y/o se desplaza la curva.
La Fig. 3B muestra un grafico 40 para ilustrar un principio de determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la amplitud de respuesta provocada de al menos una neurona, en una ventana con una anchura temporal 41. La anchura de la ventana puede ir desde 1 a 4 ms, preferentemente 2,5 ms aproximadamente. La anchura tiene que ser lo suficientemente amplia para cubrir un area suficiente de una respuesta provocada de al menos una neurona seleccionada. Preferentemente, el area de la ventana no debera solapar las areas de respuesta de una neurona colindante. La varianza y/o la volatilidad celulares de la amplitud son una medida de la incertidumbre en las celulas de la neurona seleccionada. El pico 43 ilustra la amplitud promedio determinada de una serie de respuestas provocadas de al menos una neurona, tal como un grupo de neuronas que pertenezcan al mismo grupo o estructura. Al comparar la amplitud de cada pico 42a-42h con la amplitud de la respuesta provocada promedio del pico 43, pueden calcularse la varianza y/o la volatilidad para cada respuesta provocada con respecto a la amplitud. El promedio puede calcularse usando todas las respuestas provocadas a partir de una serie de estimulos sonoros.
Alternativamente, por ejemplo cuando se hacen evaluaciones a tiempo real, puede calcularse la amplitud promedio a partir de una primera subserie de respuestas provocadas, por ejemplo las primeras 50-200 respuestas provocadas, aproximadamente, de una serie de entre aproximadamente 500 y 2000 estimulos sonoros consecutivos.
Alternativa y/o adicionalmente, en algunos ejemplos, la variacion de la amplitud se puede calcular utilizando solo una respuesta provocada a un estimulo. Se calcula un valor promedio para la respuesta dentro de una ventana con la que se compara una subparte de la respuesta provocada. Esto dara una medida de cuanto oscila y/o se desplaza la curva.
La Fig. 4A ilustra un grafico 50 con fines ilustrativos de la varianza y/o la volatilidad celulares determinadas de la latencia o la amplitud de la respuesta provocada de al menos una neurona, en una ventana con anchura temporal. A partir de un conjunto registrado de respuestas provocadas de al menos una neurona, pueden obtenerse tanto un grafico que ilustre la varianza y/o la volatilidad celulares de la latencia como un grafico que muestre la varianza y/o la volatilidad celulares de la amplitud. Cada linea del grafico 50 ilustra la varianza de la respuesta provocada de una neurona, como una respuesta a un estimulo sonoro presentado a un sujeto. Cuanto mas alta es una linea en el grafico, mayor es la varianza para esa respuesta provocada especifica como resultado de un unico estimulo. En el grafico ilustrativo 50, t1 marca el comienzo de la prueba y tn es un tiempo posterior arbitrario.
La Fig. 4B ilustra un grafico 60, con fines ilustrativos, similar al grafico 50 de la Fig. 4A. En este grafico, t1 ilustra el comienzo de una prueba a un sujeto. En t2, se suministra al sujeto un compuesto o sustancia psicoactivo, quimico o a base de plantas, que puede tener un efecto en la varianza y/o la volatilidad de la respuesta provocada de al menos una neurona seleccionada, en este caso ilustrado como un aumento en la varianza y/o la volatilidad. El efecto puede reducirse posteriormente. La linea de tendencia 61 se puede usar para determinar la habituacion, que puede utilizarse como una medida del comportamiento de la varianza de la al menos una neurona seleccionada.
Adicionalmente, en algunos ejemplos, estas mediciones pueden llevarse a cabo a tiempo real. Esto puede lograrse calculando un promedio utilizando solo las respuestas entre t1 y t2, cuando el sujeto no esta sometido a la influencia de un compuesto o sustancia psicoactivo, quimico o a base de plantas. En t2, se calcula el promedio. Tras el tiempo t2, cuando se ha suministrado al sujeto un compuesto o sustancia psicoactivo, quimico o a base de plantas, se puede utilizar el promedio calculado entre t1 y t2 para determinar a tiempo real la varianza y/o la volatilidad tras el tiempo t2.
La Fig. 5 ilustra esquematicamente un metodo 1000 para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto, preferentemente una respuesta del tronco encefalico. La deteccion se lleva a cabo mediante la determinacion de la varianza y/o la volatilidad celulares de la respuesta provocada de al menos una neurona.
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En 1100, un generador de estimulos presenta repetidamente al sujeto un estimulo sonoro, para provocar una respuesta del cerebro. En 1200, una unidad de deteccion detecta la senal de respuesta provocada del cerebro relacionada con cada uno de los estimulos sonoros presentados.
En 1300, se lleva a cabo la determinacion de una ventana con una anchura temporal que cubra, al menos parcialmente, un area de la respuesta provocada de la al menos una neurona seleccionada. La anchura temporal de la ventana se puede determinar de forma automatica, o se puede tener una anchura temporal predeterminada.
A continuacion, en 1400, una unidad de control calcula primero una senal de respuesta promedio sobre la ventana determinada. A continuacion, la unidad de control puede determinar, en 1500, la varianza y/o la volatilidad celulares en el area de la respuesta provocada de la al menos una neurona seleccionada, mediante la comparacion con la senal de respuesta promedio.
Las Figs. 6A y 6B ilustran ejemplos de mediciones realizadas sobre un sujeto de referencia y sobre un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. Los sujetos de prueba son dos hombres, ambos nacidos en 1988.
En el grafico 70 de la Fig. 6A, se han trazado los valores de referencia del sujeto. La medicion se realizo usando 1400 estimulos sonoros, y una ventana temporal de 2,5 ms, que cubre la respuesta provocada en el puente de Varolio. En el eje Y se han trazado los microvoltios de los valores de la varianza celular de la amplitud en el puente de Varolio. El circulo pone en relieve un aumento en la varianza con aproximadamente 300 estimulos sonoros, que es una reaccion normal.
En el grafico 80 de la Fig. 6B, se trazan los valores del sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. La medicion se realizo con 1400 estimulos sonoros y una ventana temporal de 2,5 ms, que cubre la respuesta provocada en el puente de Varolio. En el eje Y se han trazado los microvoltios de los valores de la varianza celular de la amplitud en el puente de Varolio. La ampliacion global de la varianza y la falta de la evolucion normal de la varianza con aproximadamente 300 estimulos sonoros, como sucede con una persona normal, pueden ser rasgos de TDAH.
Los valores k calculados de la linea de tendencia son -2,075 para el sujeto de referencia y -1,081 para el sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. El valor k implica que la habituacion, segun lo revelado por todos los analisis, se altera ante el TDAH. El grupo con TDAH presenta la mitad del efecto de habituacion, en comparacion con los controles de referencia sanos.
Las Figs. 7A y 7B ilustran ejemplos de mediciones realizadas sobre un sujeto de referencia y sobre un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. Los sujetos de prueba son dos hombres, ambos nacidos en 1988, los mismos sujetos que en las Figs. 6A y B.
En el grafico 90 de la Fig. 7A se han trazado los valores de referencia del sujeto. La medicion se realizo usando nuevamente 1400 estimulos sonoros y una ventana temporal de 2,5 ms, que cubre la respuesta provocada en el talamo. En el eje Y se han trazado los microvoltios de los valores de la varianza celular de la amplitud en el talamo. El circulo pone en relieve un aumento en la varianza con aproximadamente 300 estimulos sonoros, que es una reaccion normal.
En el grafico 100 de la Fig. 6B se han trazado los valores del sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. La medicion se realizo con 1400 estimulos sonoros y una ventana temporal de 2,5 ms, que cubre la respuesta provocada en el talamo. En el eje Y se han trazado los microvoltios de los valores de la varianza celular de la amplitud en el talamo. La ampliacion global de la varianza y la falta de la evolucion normal de la varianza con aproximadamente 300 estimulos sonoros, como sucede con una persona normal, pueden ser rasgos de TDAH.
Los valores k calculados de la linea de tendencia son, en este caso, -2,159 para el sujeto de referencia y -1,181 para el sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. Los valores k implican que la habituacion, segun lo revelado por todos los analisis, se altera ante el TDAH. El grupo con TDAH presenta la mitad del efecto de habituacion, en comparacion con los controles de referencia sanos.
En las Figs. 6A y 6B, asi como en las Figs. 7A y 7B, la inclinacion de la varianza desde los primeros chasquidos a los ultimos se redujo ante el TDAH, lo que implica que estas deficiencias podrian ser rasgos del TDAH. Un metodo y un dispositivo para hacer tales calculos resultarian muy utiles para evaluar rapidamente los estados de los pacientes. Se pueden lograr una precision adicional y mejorada en la prestacion de un diagnostico. El metodo y el dispositivo pueden llevar a cabo en un par de minutos un registro completo de la information de un sujeto, y el analisis de la informacion para determinar la varianza en el tiempo. Asi, el metodo y el sistema pueden detectar rapidamente anomalias, como se ha demostrado para el TDAH en los ejemplos anteriores.
Las Figs. 8A a 8C ilustran un ejemplo de una evaluation estandar anterior
La Fig. 8A representa un ejemplo de un resultado 110 de ABR completamente promediado a partir de una medicion
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35
40
clasica de ABR. El promedio se ha efectuado a partir de una serie de respuestas provocadas. El intervalo de los espectros totales de respuestas es de 0 a 10 ms. La lmea 112 es de un sujeto normal de referencia, mientras que la lmea continua 113 es de un sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. Los dos picos 111 muestran la zona del puente de Varolio, y una anchura temporal de aproximadamente 2 ms.
La Fig. 8B representa una ampliacion visual de la actividad 120 del sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. La varianza dentro de esta zona se establece en 100.
La Fig. 8C representa una ampliacion visual de la actividad 130 del sujeto al que no se ha diagnosticado TDAH. La varianza dentro de esta zona se establece en 100.
Para ambos sujetos se observa una varianza de 100, dentro de la zona. Por lo tanto, se puede concluir que, al promediar, no existe diferencia en la varianza entre un sujeto con TDAH y un sujeto de referencia.
La Fig. 9A y la Fig. 9B son ejemplos del uso de la varianza de cada respuesta individual. Los datos son los mismos que para el ejemplo de promediacion de las Figs. 8A a 8C. La zona mostrada es nuevamente la zona del puente de Varolio, utilizando una anchura temporal de ventana de 2 ms. El numero de respuestas provocadas son 500, ilustradas por lineas.
La Fig. 9A representa el grafico de varianza 140 del sujeto al que se ha diagnosticado TDAH. Para una mayor claridad, se ha trazado la linea de tendencia 141. Como en el ejemplo de las Figs. 6A y 6B, este metodo no revela habituacion para el sujeto con TDAH. Por lo tanto, queda muy claro que el sujeto con TDAH esta caracterizado por una varianza no cambiante.
La Fig. 9B representa el grafico de varianza 150 del sujeto de referencia al que no se ha diagnosticado TDAH. Para una mayor claridad, se ha trazado la linea de tendencia 151. Como en el ejemplo de las Figs. 6A y 6B, este metodo muestra habituacion para el sujeto de referencia. Por lo tanto, queda muy claro que el sujeto de referencia sin TDAH esta caracterizado por un cambio en la varianza.
Estos ejemplos presentados ilustran la mejora sobre el anterior metodo de promediacion, asi como el aumento de las posibilidades de una evaluacion y diagnostico rapidos de un sujeto. La necesidad de utilizar bases de datos normalizadas con sujetos sanos para la evaluacion, como en el anterior metodo de promediacion, puede ser redundante para el metodo de varianza ya que la informacion puede obtenerse directamente a partir de la determinacion de la varianza y/o la volatilidad.
La presente divulgacion se ha descrito anteriormente con referencia a ejemplos especificos. Sin embargo, dentro del alcance de la divulgacion son igualmente posibles otros ejemplos diferentes a los anteriormente descritos. Dentro del alcance de la divulgacion se pueden proporcionar etapas de procedimiento diferentes a las descritas anteriormente, llevando a cabo el metodo por hardware o software. Las diferentes caracteristicas y etapas de la divulgacion pueden combinarse en otras combinaciones diferentes a las descritas. El alcance de la divulgacion solo esta limitado por las reivindicaciones de patente adjuntas.
Claims (13)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un metodo para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto, en donde dicho metodo comprende:presentar repetidamente (1100) a dicho sujeto un estimulo sonoro para provocar una respuesta cerebral; detectar (1200) una senal de respuesta cerebral provocada (20) en relacion con cada uno de dichos estimulos sonoros, en donde dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) es una senal electrofisiologica y dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) comprende al menos un pico, relacionado con una respuesta provocada de al menos una neurona;determinar (1300) una ventana temporal, teniendo dicha ventana temporal una anchura temporal (21, 31,41) que cubra al menos parcialmente uno de dichos al menos un pico (32a-32g, 42a-42h) en dicha senal de respuesta cerebral provocada;calcular (1400) una senal de respuesta provocada promedio (33, 43) basandose en dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar dichas senales de respuesta cerebral provocada sobre a lo largo de ventana temporal con dicha senal de respuesta provocada promedio, o calcular un valor promedio basandose en una de dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar subpartes de dicha senal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicho valor promedio; ydeterminar (1500) una varianza y/o una volatilidad de la respuesta provocada de la al menos una neurona, basandose en una de las dos comparaciones.
- 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dichas varianza y/o volatilidad celulares se determinan sobre la base de la diferencia en la amplitud (42a-42h); y/o, en el que dichas varianza y/o volatilidad celulares se determinan sobre la base de la diferencia en la latencia (32a-32g).
- 3. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el calculo de dicho promedio se basa en el uso de una subserie de dichas senales de respuesta cerebral provocada.
- 4. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho estimulo sonoro comprende una primera cadena y al menos una segunda cadena consecutiva de pulsos sonoros modificados para provocar una primera senal de respuesta mediante dicha primera cadena de pulsos sonoros y para provocar una segunda senal de respuesta mediante dicha segunda cadena de pulsos sonoros modificados.
- 5. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha senal de respuesta cerebral provocada es una senal de respuesta troncoencefalica provocada; y/o en el que dicho metodo se puede utilizar para determinar un trastorno cerebral.
- 6. Un dispositivo para detectar un estado de respuesta del cerebro de un sujeto, que comprende:una unidad generadora de estimulos sonoros (1), que puede operarse para presentar de manera repetida a dicho sujeto un estimulo sonoro para provocar una respuesta cerebral;una unidad de deteccion (7), que puede operarse para detectar una senal de respuesta cerebral provocada (20) en relacion con cada uno de dichos estimulos sonoros, en donde dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) es una senal electrofisiologica y dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) comprende al menos un pico relacionado con una respuesta provocada de al menos una neurona;una unidad de almacenamiento (6) que puede operarse para almacenar informacion basandose en dicha senal de respuesta cerebral provocada;una unidad de control (8) para determinar una ventana temporal, teniendo dicha ventana temporal una anchura temporal (21, 31, 41) que cubre al menos parcialmente uno de dichos al menos un pico de dicha senal de respuesta cerebral provocada (32a-32g, 42a-42h), y para calcular una senal de respuesta provocada promedio (33, 43) basandose en dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar dicha senal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicha senal de respuesta provocada promedio, o para calcular un valor promedio basado en una de dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar subpartes de dicha senal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicho valor promedio, y para determinar una varianza y/o una volatilidad de la respuesta provocada de la al menos una neurona basandose en dicha una de ambas comparaciones.
- 7. El dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dichas varianza y/o volatilidad celulares se determinan sobre la base de la diferencia en la amplitud (42a-42h); y/o en el que dichas varianza y/o volatilidad celulares se determinan sobre la base de la diferencia en la latencia (32a-32g).
- 8. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que el calculo de dicho promedio se basa en una subserie de dichas senales de respuesta cerebral provocada.
- 9. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho estimulo sonoro comprende5101520253035una primera cadena y al menos una segunda cadena consecutiva de pulsos sonoros modificados para provocar una primera senal de respuesta mediante dicha primera cadena de pulsos sonoros y para provocar una segunda senal de respuesta mediante dicha segunda cadena de pulsos sonoros modificados.
- 10. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicha senal de respuesta cerebral provocada es una senal de respuesta troncoencefalica provocada; y/o en el que dichas varianza y/o volatilidad celulares se utilizan para determinar un trastorno cerebral; y/o el efecto de una sustancia o un compuesto en el cerebro de un sujeto; y/o en donde se puede determinar una habituacion a partir de una linea de tendencia basada en dichas varianza y/o volatilidad.
- 11. Un programa para detectar un estado de respuesta cerebral de un sujeto, que cuando se ejecuta en el dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 6 lleva a cabo operaciones para:presentar repetidamente (1100) a dicho sujeto un estimulo sonoro para provocar una respuesta cerebral; detectar (1200) una senal de respuesta cerebral provocada (20) en relacion con cada uno de dichos estimulos sonoros, en donde dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) es una senal electrofisiologica y dicha senal de respuesta cerebral provocada (20) comprende al menos un pico relacionado con una respuesta provocada de al menos una neurona;determinar (1300) una ventana temporal, teniendo dicha ventana temporal una anchura temporal (21, 31,41) que cubre, al menos parcialmente, uno de dichos al menos un pico (32a-32g, 42a-42h) en dicha senal de respuesta cerebral provocada;calcular (1400) una senal de respuesta provocada promedio (33, 43) basandose en dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar dichas senales de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicha senal de respuesta provocada promedio, o calcular un valor promedio sobre la base de una de dicha senal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal y comparar subpartes de dicha senal de respuesta cerebral provocada a lo largo de dicha ventana temporal con dicho valor medio; ydeterminar (1500) una varianza y/o una volatilidad de la respuesta provocada de la al menos una neurona basandose en una de las dos comparaciones.
- 12. El programa de ordenador de acuerdo con la reivindicacion 11, que lleva a cabo cualquiera de las reivindicaciones de metodo 2 a 5.
- 13. Un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene el programa de ordenador de cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12 almacenado en el mismo.
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