ES2589953T3 - Composiciones y métodos para tratar la diabetes y la disfunción neuropsicológica - Google Patents

Composiciones y métodos para tratar la diabetes y la disfunción neuropsicológica Download PDF

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Abstract

Uso de un ligando del canal de potasio sensible al ATP seleccionado de sulfamidas y glinidas, o cualquier combinación de las mismas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la diabetes mellitus y/o un trastorno neuropsicológico, muscular y/o neurológico en un sujeto que tiene un polipéptido SUR1 mutado, defectivo, en donde el polipéptido SUR1 mutado exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoácidos: L213R, I1424V, C435R, L582V, H1023Y, R1182Q y R1379C.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para tratar la diabetes y la disfuncion neuropsicologica
La presente invencion se refiere a composiciones para uso en metodos para tratar diabetes mellitus, trastornos neuropsicologicos, musculares y neurologicos en un grupo particular de pacientes. Mas espedficamente, la invencion se refiere a metodos para tratar diabetes mellitus, trastornos neuropsicologicos, musculares y neurologicos en pacientes que tienen canales de potasio defectivos. La invencion puede usarse en sujetos humanos, particularmente adultos o ninos, y es apropiada para tratar diversos trastornos neurologicos.
Introduccion
Los canales de potasio sensibles al ATP (Katp) acoplan el metabolismo celular a la actividad electrica regulando el movimiento del potasio a traves de la membrana. Estos canales son complejos octamericos con dos clases de subunidades: cuatro receptores de sulfonilurea regulatorios (SUR) que engloban cuatro canales de potasio rectificadores interiormente formadores de poros (Kir). Existen varias isoformas para cada tipo de subunidades: SUR1 se encuentra en la celula p pancreatica y las neuronas, mientras que SUR2A esta en las celulas del corazon y SUR2B en el musculo liso; Kir6.2 esta en la mayona de los tejidos, como la celula p pancreatica, el cerebro, el corazon y el musculo esqueletico, y Kir6.1 puede encontrarse en el musculo vascular liso y los astrocitos. Los canales Katp juegan multiples papeles fisiologicos en la regulacion del metabolismo de la glucosa, especialmente en la celula p, donde regula la secrecion de insulina, en respuesta al aumento en la concentracion de ATP. Tambien parecen ser sensores metabolicos cnticos en la proteccion contra el estres metabolico, como hipo o hiperglicemia, hipoxia, isquemia.
La hipoglicemia hiperinsulinemica persistente de la infancia (HI) es un trastorno heterogeneo que puede dividirse en dos formas en base a la lesion histopatologica (difusa y focal). Han sido implicadas diferentes mutaciones inactivadoras en ambas formas: la inactivacion permanente de los canales KATP provoca una secrecion de insulina inapropiada, a pesar de un ATP bajo. El diazoxido, usado eficazmente en ciertas Hi, abre los canales de KATP y por lo tanto supera al efecto de las mutaciones sobre la secrecion de insulina. En cambio, varios estudios reportaron la secuenciacion de KCNJ11, que codifica Kir6.2, en pacientes con diabetes mellitus neonatal permanente, y encontraron diferentes mutaciones para el 30 al 50% de los casos. Se han identificado ahora aproximadamente 28 mutaciones activadoras heterocigoticas, estando la mutacion mas frecuente en el aminoacido R201. Estas mutaciones dan como resultado una sensibilidad al ATP reducida de los canales Katp en comparacion con los tipos salvajes, y el nivel de bloqueo de los canales es responsable de diferentes caractensticas clmicas: la forma “leve” confiere diabetes neonatal permanente aislada, mientras que la forma grave combina diabetes y smtomas neurologicos tales como epilepsia, retraso en el desarrollo, debilidad muscular y caractensticas dimorficas leves. Las sulfonilureas cierran los canales Katp por union con alta afinidad al SUR.
Compendio de la invencion
Aqrn, los autores de la invencion mostraron por primera vez que puede usarse terapia con sulfonilurea en un grupo de sujetos que tienen un canal de potasio defectivo, mutado, en particular un canal de potasio sensible al ATP. Mas espedficamente, la invencion mostro que puede usarse terapia con sulfonilurea para tratar sujetos que tienen polipeptidos SUR1 mutados, y puede reemplazar a la insulina en esos pacientes diabeticos.
Sorprendentemente, los autores de la invencion tambien mostraron que puede usarse terapia con sulfonilurea en tal grupo de pacientes para el tratamiento de trastornos neuropsicologicos, musculares y neurologicos, incluyendo trastornos oculares. Mas espedficamente, los autores de la invencion disenaron un protocolo para transferir y evaluar ninos que tienen diabetes tratada con insulina debido a una mutacion de KCNJ11, de insulina a sulfonilurea. Los resultados de los autores de la invencion muestran que la transferencia de inyecciones de insulina a terapia oral con glibenclamida es sumamente eficaz para la mayona de los pacientes, y segura.
Ademas, los autores de la invencion cribaron recientemente los 39 exones de ABCC8 en 34 pacientes diagnosticados con diabetes neonatal (ND) permanente o transitoria de origen desconocido en una serie de casos de 73 pacientes con ND. Los autores de la invencion identificaron siete mutaciones sin sentido en nueve pacientes. Cuatro mutaciones eran familiares y mostraban transmision vertical, con diabetes neonatal y de comienzo en edad adulta; las mutaciones restantes eran de novo. A pesar de ser el receptor de las sulfonilureas, los resultados de los autores de la invencion muestran inesperadamente que el tratamiento con sulfonilureas en pacientes con SUR1 mutado consiguieron euglicemia.
Esto ilumina como el entendimiento molecular de alguna forma monogenica de diabetes puede conducir a un cambio inesperado del tratamiento en ninos. Este es un ejemplo espectacular por el cual una estrategia farmacogenomica mejora de manera extraordinaria la calidad de vida de nuestros pacientes jovenes.
Un objeto de la presente invencion se refiere al uso de un ligando del canal de potasio para la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar la diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico, muscular y neurologico en un sujeto que tiene una subunidad del canal de potasio (canales de K+ sensibles a ATP) defectiva, mutada.
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La presente invencion se refiere al uso de un ligando del canal de potasio seleccionado de sulfamidas y glinidas, o cualquier combinacion de las mismas, para la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar la diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico, muscular y neurologico en un sujeto que tiene una subunidad SUR1 del canal de potasio defectiva, mutada, en donde el polipeptido SUR1 mutado exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: L213R, I1424V, C435R, L582V, H1023Y, R1182Q, y R1379C.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para tratar diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico, muscular y neurologico en un sujeto que tiene una subunidad SUR1 del canal de potasio defectiva, mutada, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un ligando del canal de potasio. Preferiblemente, la cantidad eficaz es una cantidad que reduce la apertura del canal, o cierra el canal, preferiblemente durante un periodo de tiempo suficiente para inducir o restaurar la despolarizacion de la membrana.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para tratar diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico, muscular y neurologico en un sujeto, comprendiendo el metodo una etapa de determinacion de si el sujeto tiene una subunidad SUR1 del canal de potasio defectiva, mutada, siendo la presencia de tal subunidad mutada una indicacion de que el sujeto puede beneficiarse de un tratamiento con un ligando del canal de potasio.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para determinar si un paciente que padece diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico, muscular y neurologico puede ser tratado con un ligando del canal de potasio, comprendiendo el metodo determinar si el sujeto tiene una subunidad SUR1 del canal de potasio defectiva, mutada.
La subunidad SUR1 presenta una mutacion activadora que aumenta la probabilidad de la apertura del canal, impidiendo de este modo la despolarizacion y limitando la secrecion de insulina. El polipeptido SUR1 mutado exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: L213R, I1424V, C435R, l582V, H1023Y, R1182Q, y R1379C. Opcionalmente, el canal de potasio tambien puede presentar un polipeptido Kir6.2 mutado. Preferiblemente, el canal de potasio no presenta un polipeptido Kir6.2 mutado.
Segun la presente invencion, el sujeto tiene un polipeptido SUR mutado, que exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: L213R, I1424V, C435R, L582V, H1023Y, R1182Q, y R1379C.
En una realizacion adicional, el sujeto puede tener tambien un polipeptido Kir6.2 mutado, que exhibe preferiblemente al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: F35V, F35L, H46Y, R50Q, Q52R, G53N, G53R, G53S, V59G, V59M, L164P, K170T, I182V, R201C, R201H, R201L, I296L, E322K, Y330C, Y330S, y F333I. Preferiblemente, el polipeptido Kir6.2 mutado exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: F35V, F35L, H46Y, R50Q, Q52R, G53N, G53R, G53S, V59G, V59M, K170T, I182V, R201C, R201H, R201L, E322K, Y330C, Y330S, y F333I.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para tratar un trastorno neuropsicologico, muscular y/o neurologico en un sujeto, que tiene preferiblemente una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un ligando del canal de potasio. Preferiblemente, la cantidad eficaz es una cantidad que reduce la apertura del canal, o cierra el canal, preferiblemente durante un periodo de tiempo suficiente para inducir o restaurar la despolarizacion de la membrana.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para tratar un trastorno neuropsicologico, muscular y/o neurologico en un sujeto, que tiene preferiblemente una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, comprendiendo el metodo una etapa de determinacion de si el sujeto tiene una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, siendo la presencia de tal subunidad mutada una indicacion de que el sujeto puede beneficiarse de un tratamiento con un ligando del canal de potasio. En una realizacion particular, la etapa de determinacion de si el sujeto tiene una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, comprende la etapa de determinacion de la presencia de un polipeptido SUR1 mutado. Opcionalmente, la etapa de determinacion de si el sujeto tiene una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, comprende adicionalmente la etapa de determinacion de la presencia de un polipeptido Kir6.2 mutado.
Un objeto adicional de la presente invencion es un metodo para determinar si un paciente que padece un trastorno neuropsicologico, muscular y/o neurologico puede ser tratado con un ligando del canal de potasio, comprendiendo el metodo determinar si el sujeto tiene una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, determinando la presencia de un polipeptido SUR1 mutado. Opcionalmente, la etapa de determinacion de si el sujeto tiene una subunidad del canal de potasio defectiva, mutada, comprende adicionalmente la etapa de determinacion de la presencia de un polipeptido Kir6.2 mutado.
Preferiblemente, el trastorno neuropsicologico, muscular y/o neurologico se selecciona de epilepsia, retraso en el desarrollo, debilidad muscular, dispraxia, dislexia, distoma, disfasia, y trastornos oculares que incluyen trastornos coriorretinales. Por ejemplo, los trastornos coriorretinales pueden ser neovascularizaciones coriorretinales, edema retinal, trastornos de permeabilidad y/o trastornos oculares degenerativos. Para los trastornos coriorretinales, el ligando puede administrarse al sujeto por via oral o intraocular. En particular, la dispraxia visiomotora puede ser mejorada por el ligando del canal de potasio. Los trastornos musculares incluyen trastornos neuromusculares, miopatfa, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, atrofias musculares espinales (AME), esclerosis
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lateral primaria (ELP), ataxia heredada, atrofia muscular progresiva, smdrome postpolio, y distrofia muscular, etc.
El ligando es un ligando del canal de potasio sensible al ATP, seleccionado de sulfamidas y glinidas, bien solas o bien en cualquier combinacion. En particular, el ligando puede seleccionarse entre los siguientes tipos de farmacos: sulfamida hipoglicemica (p.ej. carbutamida (Glucidoral), glibenclamida o gliburida (EE.UU.) (Daonil, Daonil Faible, Euglucan, Hemi-Daonil, Miglucan), glibomurida (Glutril), glicazida (Diamicron), glimepirida (Amarel), y glipizida (Glibenese, Minidiab, Ozidia)), glinidas (p.ej. repaglinida (NovoNorm); y asociaciones (p.ej. metformina + glibenclamida (Glucovance)). Tales ligandos incluyen las sulfonilureas. Una dosis preferida esta comprendida entre aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,5 mg/kg/dfa. Mas preferiblemente, la dosis preferida esta comprendida entre aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,2 mg/kg/dfa, aun mas preferiblemente de 0,30 a 0,8 o 1 mg/kg/dfa. Estas dosis estan en el extremo alto de, o exceden, las dosis recomendadas por la Administracion de Alimentos y Farmacos para tratar la diabetes tipo 2 en adultos. Ademas, la dosificacion puede ser disminuida despues del cese de la insulina. La dosis diaria se administra preferiblemente en dos, tres o cuatro veces. En una realizacion preferida, el ligando se administra por via oral.
El sujeto puede ser cualquier mairnfero, preferiblemente un sujeto humano, tal como un adulto o un nino. En una realizacion particular, el sujeto es un nino. En una realizacion preferida, el sujeto no tiene anticuerpos antiislotes detectables, y la ultrasonograffa no revela anormalidades pancreaticas. La presente invencion puede aplicarse tambien para animales y usarse en medicina veterinaria, por ejemplo para patologfas oculares y/o musculares. Por consiguiente, el sujeto puede ser un animal, tal como un perro, un gato o un caballo, o un animal de granja tal como una vaca, un cerdo, una oveja y una cabra.
Un objeto particular de esta invencion se refiere al uso de un compuesto de sulfamida o glinida para la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar la diabetes mellitus o/y un trastorno neuropsicologico y/o muscular y/o neurologico (incluyendo uno ocular) en donde el sujeto es un nino, que tiene un polipeptido SUR1 mutado.
La protema SUR1 es el receptor de sulfonilurea codificada por el gen ABCC8 (uniGene Hs.54470; Genbank NP_000343 y NM_000352). Por lo tanto, se considero la posibilidad de que la mutacion alterara la union y de que no pudiera estar presente la union a sulfonilurea en el paciente. Sin embargo, y pesar de esta posibilidad teorica, despues de la identificacion de sus mutaciones, se inicio una terapia con glibenclamida (gliburida) y se encontro inesperadamente que era exitosa en los pacientes humanos de PND (diabetes neonatal permanente): la insulina fue interrumpida despues de 2 y 15 dfas en los pacientes PND12 y 16, respectivamente. Las dosis actuales de glibenclamida (gliburida) son 0,59 y 0,22 mg/kg/dfa en los pacientes PND12 y PND16, respectivamente. Estos resultados son inesperados y demuestran, en sujetos humanos, la eficacia de la presente invencion.
Leyenda a las figuras
Figura 1. Diferentes formas de canales Katp y regulacion metabolica. Varias isoformas de subunidades tanto Kir como SUR se encuentran en los diferentes organos y confieren a los canales su especificidad, pero todas interfieren con el metabolismo de la glucosa. Los canales Kir6.2/SUR1 se encuentran en las neuronas y el pancreas, mientras que los Kir6.2/SUR2 se encuentran en el corazon y el musculo esqueletico.
Figura 2. Metabolismo celular de acoplamiento de los canales Katp a la actividad electrica en la celula pancreatica p. En presencia de baja glucosa y baja relacion ATP/ADP, los canales Katp se abren y la membrana celular se hiperpolariza. Cuando la concentracion de glucosa y por lo tanto la relacion ATP/ADP aumentan, los canales Katp se cierran, provocando la despolarizacion de la membrana, la apertura de los canales de Ca2+ regulados por voltaje y la exocitosis de insulina.
Figura 3. Secrecion anormal de insulina por mutacion activadora de KCNJ11. La mutacion activadora es responsable de una sensibilidad al ATP reducida del canal, y por lo tanto la apertura permanente del canal inhibe la liberacion de insulina cuando la glucosa aumenta.
Figura 4. Monitorizacion continua de la glicemia durante 3 dfas de un paciente de 37 anos de edad con mutacion R201H, primero bajo insulina y despues bajo glibenclamida. Vease la disminucion en la variabilidad del nivel glicemico despues de la transferencia a glibenclamida.
Descripcion detallada de la invencion
Introduccion
Los canales de potasio sensibles al ATP (Katp) son canales ubicuos que acoplan el metabolismo celular a la actividad electrica regulando los movimientos del potasio a traves de la membrana celular. Numerosos estudios fisiologicos de estos canales permitieron entender su papel esencial en muchos organos, y especialmente en el metabolismo de la glucosa. Estos canales estan compuestos de 2 tipos de subunidades: las subunidades Kir formadoras de poros englobadas por las subunidades SUR regulatorias. Existen varias isoformas de estos canales en diferentes tipos celulares. El entendimiento de su papel en la secrecion de insulina en la celula beta pancreatica ha permitido identificar numerosas mutaciones responsables de hiperinsulinismo persistente o diabetes mellitus neonatal, y por lo tanto cambiar los aspectos terapeuticos de estos pacientes.
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Fisiologfa del canal de potasio
Los canales de potasio sensibles al ATP (Katp) acoplan el metabolismo celular a la actividad electrica regulando el movimiento del potasio a traves de la membrana. Estos canales son complejos octamericos con dos clases de subunidades: cuatro receptores de sulfonilurea regulatorios (SUR) que engloban cuatro canales de potasio rectificadores interiormente formadores de poros (Kir) [1, 2]. Una estequiometna SUR1:KIR6.2 1:1 es tanto necesaria como suficiente para el ensamblaje de canales Katp activos [3 4]. SUR, un miembro de la familia de transportadores ABC, se origina a partir de 2 genes independientes, y por lo tanto aparece en varias isoformas empalmadas. SUR1 se encuentra en la celula p pancreatica y las neuronas [5], mientras que SUR2A esta en las celulas del corazon y SUR2B en el musculo liso [6]. La subunidad Kir6.2 forma el poro del canal en la mayona de los tejidos, como la celula p pancreatica, el cerebro, el corazon y el musculo esqueletico [3], mientras que Kir6.1 puede encontrarse en el musculo vascular liso y los astrocitos. Estas diferentes formas del canal tienen diferentes propiedades de poro y sensibilidad a los nucleotidos de adenina [3] (Figura 1). El gen KCNJ11, que codifica Kir 6.2, y el gen ABCC8, que codifica SUR1, estan situados en 11p15 [7], cerca del pico grande de enlace IDDM2.
Los canales Katp juegan multiples papeles fisiologicos en la regulacion del metabolismo de la glucosa: secrecion de insulina por las celulas beta pancreaticas, liberacion de glucagon por las celulas alfa pancreaticas [8], secrecion de somatostatina desde las celulas D [9], y secrecion de GLP1 desde las celulas L [10]. Cuando esta cerrado, el canal Katp se dice que esta inactivado, ya que el eflujo de potasio esta bloqueado (pero paradojicamente este cierre permite la despolarizacion de la membrana y por lo tanto el efecto metabolico). En cambio, cuando esta abierto, el canal esta activado, ya que el eflujo de potasio es efectivo. Las subunidades de sulfonilurea sienten los cambios en la concentracion de ATP y ADP y de este modo afectan a la actividad del canal Katp [11-13]. Estos nucleotidos tienen efectos opuestos sobre la actividad del canal: el ATP actua como bloqueador del canal y el MgADP como abridor del canal. En la celula p pancreatica, a baja concentracion de glucosa, el eflujo de potasio a traves de los canales Katp abiertos (“activados”) establece una hiperpolarizacion de la membrana (con un potencial de aproximadamente -70 mV). El aumento en la concentracion de ATP (y la disminucion concomitante en MgAD) en respuesta al metabolismo de la glucosa cierra los canales Katp y es responsable de una despolarizacion de la
membrana. Es|a desp°larizaci°n causa la apertura de los canales de Ca + regulados p°r voltaje, permitiendo la entrada de Ca , que desencadena la exocitosis de granulos que contienen insulina [14] (Figura 2). Ademas, los canales Katp son importantes para la supervivencia de la celula pancreatica de insulina y regulan la diferenciacion de las celulas de los islotes en los ratones desprovistos de Kir6.2 [15, 16].
En el musculo cardiaco, liso y esqueletico, los tejidos neuronales cerebrales, los canales Katp normalmente se abren y cierran en respuesta al estres metabolico, y de este modo conducen a la inhibicion de la actividad electrica [17]. Ademas, estudios en ratones nulos en Kir6.1 o Kir6.2 muestran que los canales Katp son sensores metabolicos cnticos en la proteccion contra el estres metabolico, como hiper o hipoglucemia, isquemia o hipoxia [18]. Las celulas que expresan mARN de Kir6.2 estan distribuidas ampliamente en todo el cerebro [19], pero la expresion mas alta de los canales Katp esta en la pars reticulada de la sustancia negra, que juega un papel crucial en la supresion de la propagacion de ataques epilepticos generalizados [20, 21]. La apertura de los canales Katp ejerce un fuerte efecto supresor sobre la actividad neuronal durante la hipoxia cambiando los potenciales de la membrana en la direccion hiperpolarizada [22]. Los ratones que carecen de Kir6.2 son extremadamente susceptibles al ataque epileptico generalizado despues de una breve hipoxia, y los canales Katp podnan participar por lo tanto en un mecanismo de proteccion neuronal inducido por precondicionamiento [20, 21]. La neuroglicopenia estimula la secrecion de hormonas contrarregulatorias, entre las cuales esta la secrecion de glucagon por las celulas a pancreaticas mediante la activacion de neuronas autonomas. Los canales Katp tienen un papel principal para la deteccion de glucosa en las neuronas del hipotalamo ventromedial, y esta danada en los ratones nulos en Kir6.2, conduciendo a una secrecion de glucagon notablemente reducida [23]. Ademas, en ensayos de comportamiento, los ratones desprovistos de Kir6.2 son menos activos, con una coordinacion danada y una reactividad emocional diferente en comparacion con el tipo salvaje, especialmente en situaciones nuevas [24].
En el musculo cardiaco y esqueletico, la isoforma SUR2A coexpresada con Kir6.2 es menos sensible al ATP [5]. El canal Katp conecta el estado energetico de las fibras musculares con la actividad electrica de la membrana celular: impide el desarrollo de tension de reposo durante la fatiga y mejoran la recuperacion de fuerza despues de la fatiga [25]. Expresados en alta densidad en el sarcolema cardiaco [5], los canales Katp estan asociados probablemente, cono en el cerebro, con el mecanismo cardioprotector de precondicionamiento relacionado con isquemia [26-29]. Bajo un aumento rapido de catecolaminas, se requiere una actividad apropiada de los canales Katp para las funciones celulares normales dependientes de la membrana, tales como la perdida celular de potasio y la gestion adecuada del calcio [26, 27, 29, 30]. Un deficit en la funcion de los canales Katp en ratones nulos en Kir6.2 es reconocido como un factor de riesgo de arritmia bajo estimulacion simpatica [26, 31] y de mayor susceptibilidad a la isquemia bajo condiciones basales [32]. Sin embargo, la rapida velocidad del corazon del raton puede magnificar la importancia relativa de los canales Katp en comparacion con el ser humano. No obstante, se han identificado mutaciones en el receptor de sulfonilurea cardiaco en pacientes con cardiomiopatfa y arritmia ventricular [33]. En el musculo vascular liso, los canales Katp estan implicados en el tono del vaso [34, 35]. Se han descrito dos clases de mutaciones en las subunidades Kir6.2 o SUR1. Primero, las mutaciones inactivadoras (como en el hiperinsulinismo) son responsables del cierre permanente de los canales Katp y por lo tanto la exocitosis incontrolada de insulina. En cambio, las mutaciones activadoras (como en la diabetes mellitus neonatal) provocan la apertura permanente de los canales y por lo tanto la hiperpolarizacion de la membrana y la no exocitosis de insulina.
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Canal de potasio e hiperinsulinismo
La hipoglicemia hiperinsulinemica (HI) persistente de la infancia es un trastorno heterogeneo que puede ser dividido en dos formas en base a la lesion histopatologica (difusa y focal), pero que son clmicamente indistinguibles. Las formas difusas se caracterizan por una secrecion de insulina no regulada del pancreas entero, mientras que las formas focales corresponden a hiperplasia somatica de las celulas de los islotes [36-38]. La HI focal es esporadica y esta asociada con hemi u homocigosidad de una mutacion inactivadora heredada paternalmente de SUR1 o Kir6.2 y perdida del alelo materno en los islotes hiperplasicos [39, 40]. La HI difusa es un trastorno heterogeneo [41] que puede ser causado por diversos defectos en la regulacion de la secrecion de insulina: mutacion inactivadora de Kir6.2 o SUR1, mutaciones de glucocinasa [42], glutamato deshidrogenasa [43, 44], L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta [45], y modificaciones en el receptor de insulina [46]. Las mutaciones de SUR1 o Kir6.2 homocigoticas o doble heterocigoticas recesivas [47-51] son responsables de la mayona de los casos de HI neonatal difusa y grave (80%) resistentes al tratamiento medico, y requieren a menudo pancreatectomfa subtotal. Las mutaciones de SUR1 y Kir6.2 dominantes son responsables de reducir el 50% de la actividad de los canales Katp y causan una HI menos grave, que aparece durante el primer ano de vida y es sensible al diazoxido [52].
Deteccion de una mutacion en un gen o polipeptido del canal de potasio
Pueden usarse diversas tecnicas conocidas en la tecnica para detectar la presencia de una mutacion particular en un gen del canal de potasio (KCNJ11 o ABCC8) o polipeptido (kir6.2 o SUR1). En particular, tales tecnicas se realizan tfpicamente in vitro o ex vivo, sobre una muestra biologica derivada del sujeto, tal como una muestra de sangre.
Los ejemplos de tecnicas conocidas per se por el experto en la materia que pueden usarse para determinar el genotipo incluyen secuenciacion, cualquier metodo que emplee amplificacion (p.ej., PCR), cebadores espedficos, sondas espedficas, migracion, etc., tfpicamente ensayos de RT-PCR cuantitativa, LCR (Reaccion en Cadena de Ligasa), TMA (Amplificacion Mediada por Transcripcion), PCE (un inmunoensayo amplificado por enzimas), DHPLC (Cromatograffa Lfquida de Alta resolucion desnaturalizante), MLPA (Amplificacion con Sonda dependiente de Ligacion Multiple) y bDNA (amplificacion de senal de ADN ramificado).
En una realizacion particular, la determinacion de un residuo de aminoacido en cualquier posicion en un polipeptido comprende una etapa de secuenciacion del gen del canal o ARN o una porcion del mismo que comprende los nucleotidos que codifican dicho residuo de aminoacido.
En otra realizacion particular, la determinacion de un residuo de aminoacido comprende una etapa de amplificar el gen o ARN o una porcion del mismo que comprende los nucleotidos que codifican dicho residuo de aminoacido. La amplificacion puede realizarse por reaccion en cadena de la polimerasa (PCR), tal como PCR simple, RT-PCR o PCR anidada, por ejemplo, usando metodos y cebadores convencionales.
En otra realizacion particular, la determinacion de un residuo de aminoacido comprende una etapa de digestion con enzimas de restriccion espedficas a alelos. Esto puede hacerse usando enzimas de restriccion que escinden la secuencia codificante de un alelo particular y que no escinden el otro alelo.
En una realizacion particular adicional, la determinacion de un residuo de aminoacido comprende una etapa de hibridacion del gen o ARN o una porcion del mismo que comprende los nucleotidos que codifican dicho residuo de aminoacido con una sonda de acido nucleico espedfica para el genotipo, y determinar la presencia o ausencia de hfbridos.
Subunidad Kir6.2 del canal de potasio y diabetes
Conociendo el papel fundamental de los canales Katp en la secrecion de insulina y las mutaciones de Kir6.2 implicadas en el hiperinsulinismo de la infancia, se buscaron mutaciones en Kir6.2 codificado por KCNJ11 en diabetes tipo 1 y tipo 2, asumiendo que la sobreactividad del canal Katp podna causar diabetes inhibiendo la secrecion de insulina [53] (Figura 3). En efecto, se encontro que el polimorfismo E23 comun en Kir6.2 estaba fuertemente asociado a la diabetes tipo 2 [54, 55], con secrecion de insulina disminuida en el ensayo de tolerancia a la glucosa [56] y supresion disminuida de la secrecion de glucagon en respuesta a hiperglicemia [57]. Una cohorte basada en una poblacion grande de ninos diabeticos sugiere que la diabetes permanente de comienzo temprano que se establece antes de 6 meses de edad difiere de casos de comienzo mas tardfo por genotipo HLA “protector” frecuente para la diabetes tipo 1, autoinmunidad menos frecuente y peso al nacer mas pequeno de lo normal [58].
Asf, varios estudios reportaron la secuenciacion de KCNJ11, que codifica Kir6.2, en pacientes con diabetes mellitus neonatal permanente sin etiologfa conocida (mutaciones en glucocinasa, factor 1 promotor de insulina, PTF1a, FOXP3 y EIF2AK3 [59-63]) y encontraron diferentes mutaciones para el 30 al 50% de los casos [14, 64, 65] (vease la Tabla 2). En el estudio de los autores de la invencion de pacientes de la Red Francesa para el Estudio de la Diabetes Neonatal, los autores de la invencion cribaron el gen KCNJ11 para 17 bebes nacidos a termino con una mediana de edad en la diagnosis de diabetes de 64 dfas (intervalo 1-260). Los autores de la invencion identificaron en nueve pacientes siete mutaciones heterocigoticas: 3 ya descritas (V59M, R201H, R201C) y 4 mutaciones nuevas (F35L, G53N, E322K, Y330C). La mayona de los pacientes tuvieron un peso al nacer pequeno, debido
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probablemente a insuficiencia secretora de insulina en el utero [64]. Tambien se identificaron mutaciones en KCNJ11, pero con menos frecuencia, en casos de diabetes neonatal transitoria [66]. La mayona de las mutaciones descritas (aproximadamente 80% [14]) son de novo, pero se ha reportado un caso con un mosaicismo de lmea germinal demostrado que sugiere que esta posibilidad debe ser considerada cuando se trata riesgo de recurrencia [67]. Estas mutaciones dan como resultado una sensibilidad al ATP reducida de los canales Katp en comparacion con los tipos salvajes, y el nivel de bloqueo de los canales es responsable de diferentes caractensticas clmicas: la forma “leve” confiere diabetes neonatal permanente aislada, mientras que la forma grave combina diabetes y smtomas neurologicos tales como epilepsia, retraso en el desarrollo, debilidad muscular y caractensticas dismorficas leves [14, 64, 65, 68]. Las mutaciones mas frecuentes estan situadas en el R201 (situado en el termino C) debido a la presencia de un dinucleotido CpG, que es un punto caliente de mutacion. La sustitucion en este aminoacido por otro residuo cargado positivamente tiene solamente efectos pequenos sobre la sensibilidad al ATP, mientras que la sustitucion con un aminoacido neutro o cargado negativamente causa un dano mayor en la funcion del canal [l4, 6971]. Sin embargo, la disminucion en sensibilidad al ATP debida a la mutacion R20l sigue siendo pequena, y por lo tanto es responsable de diabetes neonatal aislada, mientras que las que causan mayor reduccion, como V59M, V59G, Q52R, estan asociadas con enfermedad grave [14, 64, 65, 68]. Las 4 mutaciones identificadas [66, 72] en la diabetes neonatal transitoria (R201H, G53S, G53R y I182V) dan como resultado una reduccion mas leve en sensibilidad al ATP, pero el fenotipo asociado es variable, ya que las madres de los probandos teman diabetes neonatal permanente o diabetes revelada despues de 5 anos de edad para 3 de 4. La debilidad muscular observada puede ser de origen tanto muscular como neurologico, ya que Kir6.2 se expresa en ambas celulas. El retraso en el desarrollo y la epilepsia resultan de los canales Katp presentes en el sistema nervioso central, como se describio anteriormente. En cambio, no se ha descrito un efecto marcado sobre la funcion del corazon o el ECG, y esto puede ser explicado por la mayor inhibicion de ATP de Kir6.2/SUR2A mutante que de Kir6.2/SUR1 [68, 73, 74].
Uso de sulfonilurea en adultos y ninos con una mutacion de KCNJ11
El efecto de las sulfonilureas sobre las celulas p pancreaticas fue descubierto en 1942 por Janbon porque los pacientes tratados para fiebre tifoidea teman hipoglicemia severa. Desde entonces, la familia de sulfonilureas se desarrollo rapidamente y se uso como tratamiento para diabeticos que no requenan insulina desde 1956 [75]. Las sulfonilureas cierran los canales Katp uniendose con alta afinidad a SUR [74, 76, 77]. En ausencia de nucleotidos anadidos, la inhibicion con alta afinidad de la corriente de Katp por sulfonilurea alcanza solo 60-80% [17].
SUR1 posee dos sitios de union para la glibenclamida, mientras que la tolbutamida se une solo a uno [2, 74, 75]. Esta doble union puede explicar el largo tiempo de eliminacion de la glibenclamida [78]. Ademas de unirse al canal Katp pancreatico, la glibenclamida inhibe la actividad del canal de tipo cardiaco y de musculo esqueletico o liso [78] pero tambien canales mitocondriales por union a SUR2. Sin embargo, esta afinidad de la glibenclamida por SUR2 es 300 a 500 veces mas baja que por SUR1. No obstante, pueden tenerse que tomar precauciones cuando se tratan pacientes con enfermedad cardiaca isquemica a alta dosis de glibenclamida [78], ya que los canales Katp intervienen en el mecanismo cardioprotector de precondicionamiento relacionado con isquemia como se describio anteriormente. Sin embargo, la ausencia de efectos laterales de este tipo reportada en la diabetes de tipo 2 sugiere que los efectos de una inhibicion extra del canal pancreatico podnan ser sutiles.
La alta afinidad de la sulfonilurea por los canales Katp pancreaticos sugirio que estos farmacos pueden usarse para reemplazar a la insulina en estos pacientes. La inyeccion intravenosa de tolbutamida pudo estimular la secrecion de insulina en pacientes con una mutacion de KCNJ11 incluso cuando no respondfan a glucosa intravenosa [14]. Posteriormente, 6 pacientes han sido cambiados con exito de inyecciones subcutaneas de insulina a terapia con sulfonilurea oral [14, 79-81]. La dosis de glibenclamida requerida ha sido hasta 0,8 mg/kg/d, esto es, dosis mucho mas altas que las usadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La demora necesitada para detener la insulina es entre 3 dfas y 8 semanas, con un seguimiento de casi 2 anos ya. Estos resultados muestran gran heterogeneidad entre los pacientes, incluso con las mismas mutaciones de KCNJ11. La propia experiencia de los autores de la invencion muestra una transferencia exitosa de insulina a glibenclamida oral para 5 pacientes de 7, siendo las ultimas dos ninas incapaces de transferir gemelas con caractensticas neurologicas relacionadas probablemente con otra patologfa no entendida aun, y para las que el cumplimiento probablemente no fue optimo.
El reciente estudio colaborativo europeo de los autores de la invencion reportara un total de 49 pacientes consecutivos (de 3 meses a 36 anos de edad) de 40 familias que tienen una diabetes neonatal permanente por mutacion heterocigotica de KCNJ11 [82]. De estos 49 pacientes tratados con dosis adecuadas de sulfonilureas (0,8 mg/kg/dfa de glibenclamida equivalente), 44 (90%) pudieron detener el tratamiento con insulina. La mediana de dosis de glibenclamida requerida inicialmente fue 0,45 mg/kg/dfa (0,05 a 1,5 mg/kg/dfa). El control glicemico fue mejorado en todos los 38 pacientes ensayados, con un nivel de hemoglobina glicosilada medio que cayo de 8,1% antes de la sulfonilurea a 6,4% a las 12 semanas despues del cese de insulina, sin aumentar la frecuencia de hipoglicemia. El ochenta por ciento (4 de 5) de los pacientes incapaces de detener la insulina teman smtomas neurologicos, en contraste con solo 14% (6 de 44) en el grupo exitoso. Cinco pacientes tuvieron diarrea transitoria, no se reporto ningun otro efecto secundario. Algunos estudios han mostrado que el cierre de los canales Katp mediante sulfonilurea podna inducir la apoptosis de las celulas p en los islotes humanos y precipitar por tanto la disminucion en la masa de celulas p en pacientes con diabetes tipo 2, pero esta responsabilidad debe ser confirmada aun [83, 84]. Sin embargo, respecto a los pacientes con mutaciones de KCNJ11, si bien la eficacia de la glibenclamida es transitoria durante varios anos, esto significa anos sin inyecciones subcutaneas diarias y la
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consiguiente mejora de la calidad de vida (vease el testimonio personal de un chico joven despues de un cambio con exito a terapia oral en Diabetes UK Careline Journal, 2006). Los autores de la invencion, por lo tanto, disenaron un protocolo para transferir y evaluar ninos que tienen diabetes tratada con insulina debido a mutacion de KCNJ11, de insulina a sulfonilurea. Los autores de la invencion obtuvieron la aprobacion de la Direccion de Investigacion Clmica de su institucion (AP-HP, Pans, Francia), asf como el consentimiento del comite etico y de las autoridades francesas para el cuidado de la salud (AFSSAPS), para incluir a los ninos identificados hasta ahora (n=12).
Transferencia de insulina a glibenclamida: un estudio de un caso
Los autores de la invencion reportamos aqu el caso de una paciente de 37 anos con diabetes neonatal permanente descubierta a los 2 meses de edad, durante una monitorizacion sistematica de glucosa cuando fue hospitalizada por otitis bilateral. El control metabolico fue bueno, bajo dieta apropiada, hasta que tuvo 5 anos, cuando se inicio la terapia con insulina. Sin embargo, a pesar de muchas retiradas de las inyecciones durante varios dfas, nunca tuvo cetoacidosis. Tuvo 2 hijos, siendo el primero una nina que revelo una diabetes neonatal permanente el primer dfa de vida y fue tratada inmediatamente con inyecciones de insulina. En 2004 se encontro la mutacion de Kir6.2 R201H tanto para la madre como la hija, y los autores de la invencion empezaron la terapia con glibenclamida en enero de 2005 [82]. La transferencia fue un gran exito, ya que el primer comprimido tomado fue suficiente para detener permanentemente las inyecciones de insulina para ambas, con una dosis requerida por debajo de 0,1 mg/kg/dfa de glibenclamida (la madre a los 36 anos, la hija a los 15 anos). Ambas mejoraron su control glicemico y su HbA1c (de 7,4% a 6% para la madre y de 9,5 a 7,9% para la hija) con 18 meses de seguimiento ahora y sin efectos secundarios, particularmente sin hipoglicemia recurrente. Como se muestra en la figura 4, los valores glicemicos fueron mucho mas estables bajo glibenclamida que bajo terapia de insulina.
SUR1, diabetes mellitus y caractensticas neuropsicologicas
Muy recientemente, los autores de la invencion observaron siete mutaciones ABCC8 heterocigoticas en 9 de 34 pacientes con diabetes neonatal: L213R y I1424V en dos personas con PND, y C435R, L582V, H1023Y, R1182Q o R1379C en personas con TND (Diabetes Neonatal Transitoria). Los aminoacidos afectados se conservan en la rata, raton, pollo, y el pez Fugu japones, sugiriendo que son cnticos para la funcion del canal. Los autores de la invencion no observaron estas mutaciones tras secuenciar los exones relevantes de 180 sujetos diabeticos y 140 individuos blancos no diabeticos sin parentesco de origen frances. Ademas, los autores de la invencion no detectaron cambios no sinonimos adicionales en los exones de ABCC8 no afectados por mutaciones en un subconjunto de 110 sujetos diabeticos, incluyendo 24 probandos diagnosticados con diabetes de comienzo en la madurez de los jovenes (MODY) de familias sin mutaciones asociadas a MODY conocidas.
Se han llevado a cabo las genealogfas parciales de familias que portan las mutaciones. Las mutaciones de L213R, L582V (TND36), H1023Y, I1424V y R1379C (TND19) son mutaciones de novo (las mutaciones de L582V, TND16, y R1397C, TND17, tambien eran heredadas). En las familias C435R, L582V (TND16), R1182Q y R1379C (TND17), los padres eran heterocigotos y los alelos mutantes co-segregados con la diabetes. El padre de TND13 (C435R) fue diagnosticado con diabetes mellitus a la edad de 13; despues de la identificacion de su mutacion, interrumpio la insulina (despues de 24 anos de tratamiento) tras la respuesta exitosa a la glibenclamida (10 mg/dfa). Un ensayo de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) mostro que el padre de TND34 (R1182Q) tiene diabetes; esta siendo tratado actualmente con dieta sola. En la familia TND16, los individuos II-3 y II-4 fueron diagnosticados con diabetes despues de la edad de 30 por OGTT y estan tratados actualmente con dieta sola. A la edad de 32, el padre de TND17 (R1379C) desarrollo diabetes, y esta tratado con glibenclamida. El alelo R1379C tambien se identifico en una abuela, diagnosticada previamente con diabetes gestacional y tratada actualmente con dieta, y una tfa abuela diagnosticada con diabetes a la edad de 44 y tratada actualmente con sulfonilureas.
Por lo tanto, los autores de la invencion encontraron mutaciones de ABCC8 en 9 de los 34 casos ND en su serie de casos, en los que no se identifico previamente ningun defecto genetico. Estos 9 pacientes representan el 12% de los 73 casos ND incluidos en el estudio. De los 29 pacientes PND en el estudio, 12 casos de KCNJ11 representan el 41%, 2 casos ABCC8 el 7%, mientras que casi el 52% siguen sin explicacion. Casi el 57% de los 44 casos TND son atribuibles a anomalfas en el cromosoma 6q (n=25), 2% a mutaciones de KCNJ11 (n=1) y ~15% a mutaciones de ABCC8 (n=7). La etiologfa de once casos TND queda por determinar.
Diabetes
La Tabla I proporciona un resumen de las caractensticas clmicas de pacientes con SUR1 mutante. La diabetes mellitus se diagnostico a una mediana de edad de 32 dfas (intervalo: 3 a 125 dfas) con hiperglicemia que condujo a poliuria y polidipsia en 5 casos y cetoacidosis en 2 casos. TND 17 y 34 tuvieron bajos pesos al nacer e hiperglicemia. No hubo anticuerpos antiislotes detectables, y la ultrasonograffa no revelo anormalidades pancreaticas. Se requirio tratamiento inicial con insulina durante 1, 2,5, 3, 4, 4, 8,5 y 10 meses en los probandos TND16, 34, 17, 19, 13, 36 y 28, respectivamente. La ultima dosis documentada de insulina vario de 0,12 a 1,2 U/kgMa, con una media de 0,67 U/kg/dfa.
La protema SUR1 es el receptor de sulfonilurea. Por lo tanto se considero la posibilidad de que la mutacion alterara la union y de que no pudiera estar presente union a sulfonilurea en el paciente. Sin embargo, y a pesar de esta
posibilidad teorica, despues de la identificacion de sus mutaciones, se inicio la terapia con glibenclamida (gliburida) y se encontro que fue exitosa en los pacientes PND: la insulina se interrumpio despues de 2 y 15 dfas en los pacientes PND12 y 16, respectivamente. Las dosis actuales de glibenclamida (gliburida) son 0,59 y 0,22 mg/kg/dfa en los pacientes PND12 y PND16, respectivamente. Dos de las personas con TND requirieron insulina de nuevo mas 5 adelante en su vida. TND28 se volvio hiperglicemico de nuevo a la edad de 16, se trato con insulina y despues se cambio a glipizida (0,16 mg/kgMa). TND 19 requirio insulina a la edad de 11, y a la edad de 16 se cambio a glibenclamida (0,28 mg/kg/dfa). Estas dosis son el extremo alto de, o exceden, las dosis de glipizida y glibenclamida recomendadas actualmente por la FDA de Estados Unidos para tratar la diabetes tipo 2 en adultos.
Tabla 1.
Caractensticas clmicas de probandos con diabetes neonatal con SUR1 mutante*
Familia N°
Mutacion Sexo Semanas de gestacion Peso al nacer En diagnosis En ensayo metabolico Tratamiento actual
Diabetes neonatal permanente
g (percentil) Edad d^as Peso g Presentacion Glucosa mmol/litro Edad anos Altura cm (DE)f Peso kg (percentil) Insulina U/kg/dfa
12
L213R Varon 41 3.065 (22) 125 5.320 Poliuria, polidipsia 28,6 4,75 107,8 (0) 17 (50) 0,12 Glb, 10 mg/dfa
16
I1424V Varon 40 3.080 (25) 13 3.360 Cetoacidosis 66 16,5 178 (+0,9) 69 (85) 0,88 Glb, 15 mg/dfa
Diabetes neonatal transitoria
13
C435R Varon 40 3.040 (25) 32 3.575 Poliuria, polidipsia 44,5 4,75 108,8 (+0,5) 17,5 (75)
16
L582V Varon 40 3.310 (50) 15 3.210 Poliuria, polidipsia 51,4 5,25 117 (+1,9) 18,4 (50)
17
R1379C Mujer 40 2.010 (<3) 3 2.100 Hiperglicemia 6,9 5,25 114,5 (+1,6) 19,5 (82)
19
R1379C Mujer 40 2.310 (<3) 60 4.900 Poliuria, polidipsia 22 15,7 158 (-0,8) 54 (70) 1,2 Glb, 10 mg/dfa
28
H1023Y Varon 40 3.400 (55) 21 ND Cetoacidosis 37,8 16 180 (+1,2) 59,5 (60) 0,5 Glp, 10 mg/dfa
34
R1182Q Varon 34 1.830 (8) 4 1.680 Hiperglicemia 13,6 2 82 (-1,5) 10,3 (8)
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L582V Varon 40 3.570 (67) 74 6.100 Poliuria, polidipsia 34 1,8 92 (+2) 14 (90)
* Glb denota glibenclamida, ND no disponible, y Glp glipizida. Para convertir valores para glucosa a miligramos por decilitro, dividir por 0,05551. f Los valores en parentesis son la desviacion estandar de la norma.
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Caractensticas neurologicas, musculares y neuropsicologicas
El paciente PND12 presento retraso en el desarrollo, pero, en contraste con algunos individuos que portan una mutacion de KCNJ11, no tuvo ataques epilepticos ni debilidad muscular. Sus padres reportaron retraso motor y en el desarrollo, el cual se documento posteriormente que inclma dispraxia. TND17 presento distoma menor. TND16 mostro ideacion lenta y TND13 presento dispraxia visual-espacial menor. Ninguno tema los rasgos faciales asociados con algunas mutaciones de KCNJ11. Ninguno de los otros casos indexados presento funcion cognitiva ni desarrollo anormales.
Ensayos metabolicos
Los niveles en ayunas de lmea base de peptido C en los pacientes PND12 y 16 fueron bajos (0,24 y 0,63 nM), pero aumentaron 358 y 222% a 1,1 y 1,4 nM, respectivamente, 2 horas despues del tratamiento con glibenclamida oral. Consistentemente con la disfuncion de las celulas beta, la estimulacion por glucagon fue afectada, con incrementos de 79% (0,19 nM) y 106% (0,67 nM) sobre los niveles de la lmea base. (Una respuesta normal es un aumento de al menos 150%).
Caractensticas clmicas de ND segun la etiologfa genetica
Los pesos al nacer para casos TND relacionados con anomalfas del cromosoma 6 (TND-6q; n=25) fueron bajos, a menudo en el tres por ciento mas bajo de la poblacion (20/25 frente a 2/7, P=0,014), cuando se comparan con los de personas con TND causada por SUR1 mutante (Tabla I y Suplemento). Estuvo presente macroglosia en 4 de 25 probandos TND-6q24, pero no en los pacientes TND-SUR1. Se diagnostico diabetes mas pronto en pacientes TND- 6q24 en comparacion con TND-SUR1 (media de 4 dfas frente a 29,9 dfas, P<0,05), lo que probablemente refleja, al menos en parte, los pesos al nacer mas bajos de los pacientes TND-6q24 (20 casos frente a 2, respectivamente, P=0,019), dando una probabilidad mayor de monitorizacion sistematica de glucosa. Otras caractensticas clmicas no difirieron, incluyendo el retraso en el desarrollo, la frecuencia y momento de recurrencia de la diabetes. Las anomalfas del cromosoma 6 no estuvieron asociadas con PND.
Tabla S1. Comparacion de caractensticas clmicas* de pacientes ND con KCNJ11, ABCC8 mutantes o 6q24 anormal.
PND-KCNJ11 (n=12) PND-ABCC8 (n=2) TND-ABCC8 (n=7) TND-6q24 (n=25)
GESTACION
Semanas
38,2 (38-41) 40,5 (40-41) 38,4 (34-40) 38 (36-41)
Peso (g)
2.860,7 (2.110- 3.260)<3-60 3.072 (3.065- 3.080)22-25 2.795 (1.830- 3.570)<3-67 1.830 (1.200- 3.570)<3-26
DIAGNOSIS AT
Edad (dfas)
67 (1-127) 70 (33-125) 29,9 (3-74) 4 (1-34)
Peso (g)
3.581 (2.1105.040) 4.340 (3.3605.320) 3.594,2 (1.6806.100) 1.994 (1.2006.100)
Glucosa (mmol/litro)
37,5 (9,5-55) 47,3 (28,6-58) 34 (5,9-51,4) 22 (7,3-43,6)
% de pacientes con
cetoacidosis
75 50 14 4
poliuria y polidipsia
8 50 57 8
monitorizacion de glucosa
17 0 29 88
Meses de terapia inicial con insulina
no aplicable no aplicable 4 (1-10) 2,8 (0-35)
% de pacientes con caractensticas neurologicas
retraso en el desarrollo
25 50 0 12
ataques de epilepsia
8 0 0 0
dispraxia
17 0 14 0
* Las caractensticas promediadas se expresan como media(intervalo)percentil.
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
La comparacion de personas con ND causada por SUR1 mutante (n=9) con aquellas con ND causada por Kir6.2 mutante (n=13) no mostro diferencia significativa en distribucion de peso al nacer bajo, edad de diagnosis, o niveles de glucosa en la presentacion. La cetoacidosis estuvo asociada mas frecuentemente con diabetes causada por Kir6.2 mutante que con diabetes causada por SUR1 mutante (9/13 frente a 2/9), pero esta diferencia (P=0,09) no fue estadfsticamente significativa, debido posiblemente al pequeno tamano de la muestra. La prevalencia de retraso en el desarrollo no fue diferente (3/13 frente a 1/9) y la epilepsia se diagnostico en 1/13 casos de ND-Kir6.2, pero ninguno de los casos de ND-SUR1. La dispraxia se observo en dos casos de ND-Kir6.2 y uno de ND-SUR1. En la serie de casos de los autores de la invencion, las mutaciones de KCNJ11 estan asociadas principalmente con PND (12/13), mientras que la mayona de mutaciones de ABCC8 (7/9) estan relacionadas con TND.
Los resultados de los autores de la invencion indican que las mutaciones activadoras, heterocigoticas, en ABCC8, que codifica la subunidad regulatoria SUR1 de los canales de K+ sensibles al ATP encontrados en las celulas beta, causan diabetes neonatal tanto permanente como transitoria. La comparacion de los pacientes ND-SUR1 frente a ND-Kir6.2 no revelo diferencias significativas en la prevalencia de bajo peso al nacer, edad de diagnosis o gravedad de la hiperglicemia o cetoacidosis acompanante. Las mutaciones de KCNJ11 estan asociadas tipicamente con PND, mientras que la mayona de las mutaciones de ABCC8 estan asociadas con TND, reflejando quizas una forma menos grave de diabetes.
Los informes previos han resaltado una heterogeneicidad de smtomas asociados con ND causada por Kir6.2 mutante, lo que puede reflejar la comparticion del poro Kir6.2 tanto por canales neuroendocrinos SUR1/Kir6.2 como canales SUR2A/Kir6.2 sarcolemales. Las caractensticas neurologicas de varias personas con ND-SUR1 implican que los canales Katp que contienen SUR1 pueden controlar el potencial de la membrana de celulas neuronales, tales como neuronas motoras inhibitorias.
La diagnosis de diabetes en los padres con mutaciones de ABCC8 es consistente con la diabetes tipo 2 de comienzo en adultos o con una forma leve de TND. El cribado de sangre sistematico en neonatos franceses hace a esto ultimo improbable, y los autores de la invencion proponen que las mutaciones de ABCC8 pueden dar lugar a una nueva forma monogenica de diabetes tipo 2, con expresion y edad de comienzo variables. La contribucion potencial de mutaciones de ABCC8 sobreactivas a diabetes tipo 2 de comienzo temprano familiar queda por evaluar, pero el presente informe pone enfasis en como el entendimiento molecular de una forma pediatrica rara de diabetes puede iluminar la forma mas comun de la enfermedad.
En la practica clmica no hay manera de distinguir entre pacientes con mutaciones de ABCC8 o KCNJ11 frente a anormalidades en el cromosoma 6q24. Se requiere secuenciacion de genes, y una estrategia util es cribar el cromosoma 6 y el KCNJ11 sin intron corto primero, a menos que los padres presenten hiperglicemia en ayunas, en cuyo caso se analiza GCK. Si no se identifican mutaciones, se analiza ABCC8. El ensayo genetico tiene claramente profundas implicaciones para la atencion y terapia de los pacientes con ND. En efecto, inesperadamente, en presencia de una mutacion en su receptor, las sulfonilureas demostraron ser eficaces en detener el tratamiento con insulina en los pacientes jovenes y adultos.
Caractensticas neuropsicologicas, Kir6.2, SUR1 y tratamiento con sulfonilurea
Los siguientes resultados adicionales muestran que las moleculas que se unen al canal de potasio (como las sulfonilureas) pueden impactar positivamente sobre los aspectos de neurodesarrollo de ninos que portan una mutacion en la subunidad Kir6.2.
Se vio una nina de 5 meses con espasmos infantiles, retraso en el desarrollo, diabetes de comienzo temprano. Tema una mutacion activadora heterocigotica en Kir6.2. Los espasmos infantiles con hipsarritmia en el electroencefalograma eran severos, y refractarios a esteroides. La adicion de sulfonilurea oral permitio un control parcial y transitorio de la epilepsia.
Un sujeto que tiene una mutacion de KCNJ11 privada desarrollo dificultades en el desarrollo leves, asociadas con diabetes mellitus permanente. Despues de un tratamiento con sulfonilureas, la insulina pudo ser detenida y los eventos neuropsicologicos mejoraron. Los padres reportaron que la capacidad de concentracion y las habilidades motoras finas mejoraron.
Ademas, el resto de los pacientes (10 con ABCC8 (Sur1) o bien KCNJ11 (KIR6.2)) mostraron una mejora en el funcionamiento neuropsicologico como consecuencia de la transferencia a sulfonilureas. Fue obvio que el tono muscular mejoro, asf como las caractensticas de comportamiento globales.
En base a esos dos casos y esas observaciones, esta en camino un ensayo clmico futuro, tanto en pacientes con mutaciones Kir6.2 como SUR1, para corroborar adicionalmente los efectos beneficiosos de las sulfonilureas sobre el desarrollo neuropsicologico en los ninos con una mutacion en el canal de potasio. Se ha mostrado que los farmacos cruzan la barrera sangre cerebro.
Ensayo clmico
Los inventores iniciaron un ensayo clmico para cambiar a ninos con diabetes mellitus neonatal permanente debida a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mutacion activadora de Kir6.2 o mutacion de SUR1, de insulina subcutanea a terapia con glibenclamida oral.
Este ensayo incluyo 10 pacientes. El proposito de este ensayo es en primer lugar terapeutico, cambiando a los pacientes de insulina subcutanea a terapia con glibenclamida oral, y cognitivo, evaluando la mejora potencial bajo terapia con glibenclamida del estado neurologico y de desarrollo de los pacientes. Un paciente ha sido excluido del ensayo. Los pacientes recibieron una cantidad creciente de glibenclamida, de 0,3 mg/kg/dfa el primer dfa hasta 0,8 mg/kg/dfa o la dosis que permitia detener el tratamiento con insulina y obtener una glicemia correcta. La dosis se administra en 2, 3 o 4 veces dependiendo del habito de comidas.
Se establece un estado neurologico y de desarrollo justo antes del cambio, y dos, seis, doce y dieciocho meses despues del comienzo del tratamiento con glibenclamida.
Cada paciente ha sido sometido a una fina evaluacion del neurodesarrollo, en particular segun las escalas que evaluan de una manera cuantitativa el desarrollo neuropsicomotor en ninos (
www.ecpa.fr/defaultsite.asp?id=33). Mas especificamente, el ensayo neuropsicomotor incluyo los estudios del tono, lateralizacion, coordinacion motora (estatica y dinamica), praxis y gnosis, capacidades de atencion, capacidades espaciales (bateria de ensayos: NP- MOT, ECPA-Elsevier Editor, Vaivre-Douret, 2006, y ensayo EMG, editor ECPA, Vaivre-Douret, 1997). Para ninos jovenes (0 a 4 anos de edad) se uso la escala de desarrollo motor (DF-MOT, ECPA editor, Vaivre-Douret, 1999) asf como habilidades motoras globales y finas para dar una edad de desarrollo motor. El ensayo neuropsicologico incluyo: habilidades oculo-motoras primero, despues escritura (ensayo BHK, ECPA), habilidades para el tiempo (Stambak), diferentes habilidades de memoria, habilidades visuales (ensayo de Rey), coordinacion visual-motora (ensayo Beery), habilidades visuo-espaciales (ensayo Khos, imagen Rey), habilidades ejecutivas (ensayo del laberinto Portheus y/o de la torre de Londres del NEPSY), habilidad de atencion visuo-espacial, velocidad de escritura y habilidades de lenguaje.
Para la evaluacion oftalmologica, se determinan varios criterios. Para ninos menores de 6 anos, se determinan el electrorretinograma (ERG) fotopico y los potenciales evocados visuales (PEV). Para ninos de mas de 6 anos, se realizan EERG de conos, ERG de Flash Unico, PEV y electro-oculografia sensorial.
La hipotonfa solo tiene que ser establecida en pacientes que tienen una mutacion de Kir6.2.
8 de los 9 pacientes tienen un tratamiento de cambio exitoso para la diabetes.
3 de los 9 pacientes han sido evaluados despues de un tratamiento de cambio, y todos ellos mostraron una clara mejora oftalmologica o neuropsicologica.
En particular, un nino de 15 meses y que tenia una mutacion de Kir6.2 mostro VEP (potenciales evocados visuales) alargados (>150 ms). Despues de 6 meses de tratamiento de cambio, mostro una clara mejoria para VEP de 20 ms.
Otro nino que tenia 5 meses y que tenia una mutacion Kir6.2 mostro una hipotonfa del axis, y un significativo retraso en el desarrollo de 1 mes. Despues de 6 meses de tratamiento de cambio, ya no mostro hipotonfa del axis ni retraso en el desarrollo. Por lo tanto, este paciente permite la demostracion de una mejora del tono y el desarrollo.
Finalmente, un nino que tenia una mutacion de SUR1 L213R y que tenia siete anos mostro despues de 18 meses de tratamiento de cambio una mejor planificacion, una mejora del trastorno de atencion, una mejora en el lenguaje y una disminucion de la angustia.
Conclusiones generales
En conclusion, los canales Katp tienen un papel central en la respuesta celular a cambios metabolicos en muchos organos, y especialmente en la celula p pancreatica. Los avances en la comprension de la funcion fisiologica de estos canales, y en particular de las subunidades Kir6.2 y SUR1, han encontrado una aplicacion clfnica importante para pacientes que tienen diabetes neonatal permanente y recurrente o diabetes de comienzo tardfo debido a mutaciones de KCNJ11 y ABCC8. El cambio de inyecciones de insulina a terapia con glibenclamida oral es sumamente eficaz para la mayorfa de los pacientes y para la seguridad.
Esto ilumina como el entendimiento molecular de alguna forma monogenica de diabetes puede conducir a un cambio inesperado del tratamiento en ninos. Este es un ejemplo espectacular por el que una estrategia farmacogenomica mejora de una manera extraordinaria la calidad de vida de nuestros pacientes jovenes.
Tabla 2
Mutaciones del gen KCNJ11 identificadas en diabetes neonatal permanente y caractensticas fenotipicas asociadas
Mutacion
Sexo Edad de diabetes Caractensticas clmicas Referencia
R201C De novo
M 37 dfas Normales Vaxillaire et al Diabetes 53:2719-2722, 2004
R201H De novo
M 17 dfas Normales
V59M De novo
M 127 dfas Leucodistrofia Retraso en el desarrollo Esofagia
E322K De novo
F 3 dfas Normales
R201C De novo
F 1,25 meses Normales Edghill et al Diabetes 53:2998-3001, 2004
R176C Hermanas y madre con mutacion pero sin diabetes
F 17 meses Normales
R201H Hijo debajo
F 6 semanas Normales Gloyn et al [14]
R201H
M Nacimiento Normales
R201H
F 6 semanas Normales
R201C
M 4 semanas Normales
V59M
M Nacimiento Normales
R201H Padre de 2 debajo
M 12 semanas Normales
R201H
M < 4 semanas Normales
R201H
M < 3 semanas Normales
V59M
M 5 semanas Debilidad muscular Retraso en el desarrollo
V59G
M 1 semana Debilidad muscular Retraso en el desarrollo
Mutacion
Sexo Edad de diabetes Caractensticas clmicas Referencia
R201C De novo
M 37 dfas Normales Vaxillaire et al Diabetes 53:2719-2722, 2004
R201H De novo
M 17 dfas Normales
V59M De novo
M 127 dfas Leucodistrofia Retraso en el desarrollo Esofagia
E322K De novo
F 3 dfas Normales
R201C De novo
F 1,25 meses Normales Edghill et al Diabetes 53:2998-3001, 2004
R176C Hermanas y madre con mutacion pero sin diabetes
F 17 meses Normales
Epilepsia Caractensticas dismorficas
Q52R
M 5 semanas Debilidad muscular Retraso en el desarrollo Epilepsia Caractensticas dismorficas
I296L
F 26 semanas Debilidad muscular Retraso en el desarrollo Epilepsia Caractensticas dismorficas
R201H
M 68 dfas Normales Zung et al [73]
F35V
12 semanas Normales Sagen et al [74]
V59M
1 semana Smtomas dismorficos
V59M
6 semanas Caractensticas dismorficas
V59M
6 semanas Caractensticas dismorficas
Mutacion
Sexo Edad de diabetes Caractensticas clmicas Referencia
R201C De novo
M 37 dfas Normales Vaxillaire et al Diabetes 53:2719-2722, 2004
R201H De novo
M 17 dfas Normales
V59M De novo
M 127 dfas Leucodistrofia Retraso en el desarrollo Esofagia
E322K De novo
F 3 dfas Normales
R201C De novo
F 1,25 meses Normales Edghill et al Diabetes 53:2998-3001, 2004
R176C Hermanas y madre con mutacion pero sin diabetes
F 17 meses Normales
R201H Madre del de debajo
F 24 semanas Normales
R201H
2 semanas Normales
Y330C Padre del de debajo
M < 1 semana Smtomas neurologicos
Y330C
6 semanas Normales
F333I
10 semanas Normales
R201H
M 3 semanas Normales Klupa et al Diabetologia 48:1029-31, 2005
R201L
F 4,1 meses Codner et al [75]
V59M
M 3 dfas Massa et al [65]
K170R
M 40 dfas
R201C
M 49 dfas Debilidad muscular Retraso en el desarrollo
Mutacion
Sexo Edad de diabetes Caractensticas clmicas Referencia
R201C De novo
M 37 dfas Normales Vaxillaire et al Diabetes 53:2719-2722, 2004
R201H De novo
M 17 dfas Normales
V59M De novo
M 127 dfas Leucodistrofia Retraso en el desarrollo Esofagia
E322K De novo
F 3 dfas Normales
R201C De novo
F 1,25 meses Normales Edghill et al Diabetes 53:2998-3001, 2004
R176C Hermanas y madre con mutacion pero sin diabetes
F 17 meses Normales
V59M
M 58 dfas Retraso en el desarrollo
V59M
F 60 dfas Debilidad muscular Retraso en el desarrollo
K170N
F 63 dfas Retraso en el desarrollo
R50P
M 87 dfas Retraso en el desarrollo
V59M
M 182 dfas
C42R
M 6 semanas a 12 meses Normales Yorifuji et al JCEM 90:3174-78, 2005
C42R padre de probando
M 22 anos Normales
C42R Abuelo de probando
M 3 anos Sulfonilurea a los 23 anos Normales
C42R Tfa paterna de probando
F 28 anos Sulfonilurea despues de 4 Normales
Mutacion
Sexo Edad de diabetes Caractensticas clmicas Referencia
R201C De novo
M 37 dfas Normales Vaxillaire et al Diabetes 53:2719-2722, 2004
R201H De novo
M 17 dfas Normales
V59M De novo
M 127 dfas Leucodistrofia Retraso en el desarrollo Esofagia
E322K De novo
F 3 dfas Normales
R201C De novo
F 1,25 meses Normales Edghill et al Diabetes 53:2998-3001, 2004
R176C Hermanas y madre con mutacion pero sin diabetes
F 17 meses Normales
meses
H46Y, R50Q, G53D, L164P, C166Y, K170T, Y330S
Flanagan et al Diabetologia 49:1190-97, 2006
F35L
Proks et al Diabetes 55:1731-1737, 2006
R50Q
Normales Shimomura et al Diabetes 55:1705-12, 2006
C166F
F 3 meses Retraso en el desarrollo Epilepsia grave Hipotoma Bahi-buisson et al Am J Hum Genet Suppl 1 : 323, 2004
Tabla 3
Lista de ligandos de canales de potasio (incluyendo las sulfonilureas) disponibles en Francia, (Source Vidal) Sulfamidas hipoglicemicas Carbotamida = Glucidoral
5 Glibenclamida (gliburida EE.UU.) = Daonil et Daonil faible, Euglucan, Hemi-Daonil, Miglucan Glibornurida = Glutril Glicazida = Diamicron Glimepirida = Amarel Glipizida = Glibenese, Minidiab, Ozidia 10 Glinidas (se unen al canal de potasio)
Repaglinida = NovoNorm Asociaciones
Metformina + glibenclamida = Glucovance
5
10
15
20
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30
35
40
45
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Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un ligando del canal de potasio sensible al ATP seleccionado de sulfamidas y glinidas, o cualquier combinacion de las mismas, para la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar la diabetes mellitus y/o un trastorno neuropsicologico, muscular y/o neurologico en un sujeto que tiene un polipeptido SUR1 mutado,
    5 defectivo, en donde el polipeptido SUR1 mutado exhibe al menos una de las siguientes mutaciones de aminoacidos: L213R, I1424V, C435R, L582V, H1023Y, R1182Q y R1379C.
  2. 2. El uso de la reivindicacion 1, en donde el ligando se selecciona de Carbutamida (Glucidoral); Glibenclamida; gliburida; Glibornurida (Glutril); Glicazida (Diamicron); Glimepirida (Amarel); Glipizida (Glibenese, Minidiab, Ozidia); Repaglinida (NovoNorm), solos o bien en combinaciones.
    10 3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto es un nino o un adulto.
  3. 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el trastorno neuropsicologico y/o muscular y/o neurologico se selecciona de epilepsia, retraso en el desarrollo, debilidad muscular, dispraxia, dislexia, distoma, disfasia, y trastornos oculares que incluyen trastornos coriorretinales.
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