ES2583830T3 - Terapias sinérgicas de cannabidiol con hipotermia para la neuroprotección - Google Patents

Terapias sinérgicas de cannabidiol con hipotermia para la neuroprotección Download PDF

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Abstract

La combinación del fitocannabinoide cannabidiol (CDB) con hipotermia terapéutica para su uso en el tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica en el recién nacido (HIE).

Description

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DESCRIPCION
Terapias sinergicas de cannabidiol con hipotermia para la neuroproteccion
La presente invencion se refiere al uso del fitocannabinoide cannabidiol (CDB) en combinacion con la hipotermia terapeutica en el tratamiento de la encefalopatfa hipoxico-isquemica en el recien nacido (NHIE). Preferentemente, el CDB esta en forma de un extracto de planta, alternativamente el CDB esta en una forma pura o aislada.
Antecedentes de la invencion
La asfixia perinatal que resulta de la encefalopatfa hipoxico-isquemica (NHIE) en el recien nacido se produce entre 2 a 9/1000 recien nacidos a termino vivos. Un numero muy alto de bebes prematuros (60/1000 bebes prematuros vivos) tambien sufren de esta afeccion. Ademas de infligir un dano cerebral directo, lo que lleva a una disfuncion cerebral aguda, tal agresion puede interferir ademas con el desarrollo del cerebro, lo que determina una morbilidad a largo plazo.
En todo el mundo aproximadamente 2 millones de ninos mueren o quedan con discapacidad de larga duracion debido a la NHIE cada ano.
A pesar de los continuos progresos en Neonatologfa y Perinatologfa recientemente, los numeros antes mencionados no han cambiado sustancialmente. Asf, la NHIE sigue siendo la principal causa de deterioro neurologico neonatal adquirido de los bebes en todo el mundo.
El manejo de la NHIE es determinado por su fisiopatologfa compleja. Despues de la disminucion temprana de energfa durante la hipoxia-isquemia, el fallo de las bombas ionicas neuronales conduce a un aumento toxico del calcio intracelular, activando las enzimas degradantes. Tambien hay un aumento de las sustancias excitotoxicas extracelulares tales como glutamato, lo que aumenta aun mas la afluencia de calcio.
Durante la reperfusion, la reoxigenacion y las respuestas inflamatorias inician una segunda oleada de danos, lo que conducen a un fallo de energfa secundario y al dano del ADN, con activacion de la apoptosis.
Las sustancias dentro del cuerpo, tales como protemas de choque termico, protemas anti apoptoticas, factores de crecimiento neuronal y endocannabinoides son capaces de actuar como neuroprotectores naturales y sustancias neuro regenerativas. Sin embargo, en la mayona de los casos, la falta de tratamiento da como resultado un severo dano cerebral o la muerte.
El cerebro inmaduro es particularmente susceptible al dano hipoxico-isquemico debido a una mayor sensibilidad al glutamato, las citocinas y el estres oxidativo, y la preponderancia de mecanismos pro-apoptoticos.
El dano hipoxico-isquemico (HI) puede afectar al feto en las diversas etapas del desarrollo fetal, o puede afectar al recien nacido durante el parto y en el penodo postnatal.
Los problemas durante el embarazo pueden incluir la preeclampsia, la diabetes materna con la enfermedad vascular, infecciones fetales congenitas, abuso de alcohol/farmacos, anemia fetal grave, enfermedad cardiaca, malformaciones pulmonares, o problemas con el flujo sangumeo a la placenta.
Los problemas durante el parto pueden incluir la oclusion del cordon umbilical, torsion o prolapso, ruptura de la placenta o del utero, sangrado excesivo de la placenta, posicion anormal del feto tal como la posicion de nalgas, ultimas etapas del parto prolongadas, o presion arterial muy baja en la madre.
Los problemas despues del parto pueden incluir prematuridad grave, enfermedades graves del corazon o del pulmon, infecciones graves, traumatismo en el cerebro o el craneo, malformaciones congenitas del cerebro, o presion arterial muy baja en el bebe.
Existe una "ventana terapeutica temporal" entre la agresion por HI y el fallo de energfa secundario irreversible, lo que determina la posibilidad de una estrategia terapeutica que conduce a la reduccion del dano cerebral por HI. Esta estrategia tiene que actuar sobre varios factores, incluyendo la excitotoxicidad, el estres oxidativo y la inflamacion.
La hipotermia terapeutica ha demostrado ser un tratamiento util del NHIE y se ha convertido en la unica terapia con un efecto neuroprotector demostrado en los recien nacidos humanos. Desafortunadamente, estos beneficios son parciales y solo tiene exito en los casos leves.
Ensayos clmicos recientes en los recien nacidos han demostrado que la hipotermia moderada inducida reduce el resultado combinado de la mortalidad y la discapacidad en el neurodesarrollo a largo plazo a los 12-24 meses de edad. Aparte de la hipotermia, existen terapias no establecidas.
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La hipotermia no protege completamente un cerebro lesionado; los reden nacidos con las formas mas graves de lesion por HI a menudo no son tratadas con exito.
Se necesita la adicion de otras terapias anadidas durante o despues de la hipotermia que puedan mejorar la neuroproteccion, mediante la ampliacion de la ventana terapeutica o la provision de aditivos de larga duracion o la proteccion sinergica (Cilio y Ferriero, 2010). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los farmacos administrados durante el penodo neonatal pueden ser toxicos para el cerebro inmaduro. La excrecion de muchos farmacos y sus metabolitos puede modificarse por la hipotermia, y por lo tanto el fallo del hngado y el aclaramiento renal debido a una lesion por HI podnan exacerbar cualquier toxicidad.
Los farmacos antiepilepticos (AED) se han usado en combinacion con la hipotermia principalmente porque los ataques se asocian comunmente con la HIE. El AED topiramato ha mostrado cierta sinergia con hipotermia en modelos animales si se usa inmediatamente despues del evento HI, sin embargo, la dosis usada fue muy superior a la que se usa para el tratamiento de la epilepsia en ninos.
De hecho Cilio y Ferriero sugieren que agentes tales como xenon; N-acetilcisterna; eritropoyetina, melatonina y cannabinoides pueden aumentar la proteccion de la hipotermia.
El solicitante propone que, dado que los cannabinoides reducen el influjo de calcio y la liberacion de glutamato, son sustancias antioxidantes y antiinflamatorias, modulan las vfas de MAP quinasa, inducen la hipotermia y promueven la neuro-regeneracion podnan ser usados en el tratamiento de la NHIE. Muchos de estos efectos, sin embargo, se deben a la activacion de los receptores CB1. En los cerebros inmaduros, se sabe que la sobre activacion de los receptores CB1 aumenta la apoptosis. Por lo tanto, los agonistas de CB1 no son adecuados para la neuroproteccion en NHIE.
El cannabinoide no psicoactivo cannabidiol (CDB) es de gran interes porque sus efectos son independientes de CB1. De hecho, el CDB ha demostrado reducir el dano cerebral histologico y bioqmmico en modelos de NHIE in vivo e in vitro (Alvarez y otros, 2008). Este cannabinoide ha demostrado ademas que proporciona efectos beneficiosos durante al menos 3 dfas despues del evento HI (Lafeunte y otros, 2011).
Ademas, la patente del Reino Unido GB 2,434,312 describe las propiedades neuroprotectoras de un extracto de planta de CBD.
Actualmente la falta de tratamientos utiles para aumentar la hipotermia terapeutica representa una considerable carga financiera y personal de toda la vida para la sociedad y las familias afectadas con recien nacidos que sufren de NHIE. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de mejorar los resultados para estos bebes.
Sorprendentemente, la combinacion de la hipotermia terapeutica con el cannabinoide CDB ha demostrado ser sinergica en la neuroproteccion despues de la lesion por HI en un modelo animal de NHIE, y como tal ofrece una opcion de tratamiento beneficiosa para la NHIE.
Resumen de la descripcion
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una combinacion de la cannabidiol (CDB) fitocannabinoide con hipotermia terapeutica para usar en el tratamiento de la encefalopatfa hipoxico-isquemica en el recien nacido (NHIE).
Preferentemente, el CDB esta en forma de un extracto de planta. Alternativamente el CBD esta en una forma pura o aislada.
Breve Descripcion de las Figuras
Varias modalidades no limitantes se describen ademas con referencia a los dibujos acompanantes en los cuales:
la Figura 1 muestra la histologfa de los cerebros de lechones tratados despues de la lesion por HI; la Figura 2 muestra una comparacion de lesiones cerebrales en ratas despues de la lesion por HI; y la Figura 3 muestra el desempeno neuroconductual de ratas despues de la lesion por HI.
Descripcion Detallada
El ejemplo 1 mas abajo muestra la tecnica anterior y detalla las propiedades neuroprotectoras de la CDB en dos modelos diferentes. Se demuestra que el CDB permite la reparacion del tejido cerebral despues de una lesion por HI.
El ejemplo 2 demuestra el efecto neuroprotector sinergico de CDB con hipotermia terapeutica.
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Ejemplo 1: Propiedades neuroprotectoras del cannabidiol (CBD) despues de la hipoxia-isquemica (HI)
Materiales y Metodos
Se uso un modelo de lechones de HI como se describe en (Alvarez y otros, 2008). En resumen, se indujo una agresion por HI en lechones anestesiados de 1-3 dfas de edad, mediante la oclusion de ambas arterias carotidas y la disminucion de ox^geno inspirado de 21 a 10% durante 30 min.
Treinta minutos despues de la recuperacion de la HI, el compuesto de prueba se administro a traves de ruta i.v. Los compuestos de prueba son:
Vehnculo;
CBD (1 mg/kg);
CBD (1 mg/kg) mas AM630 que es un antagonista de CB2 (1 mg/kg);
CBD (1 mg/kg) mas WAY100635 que es un antagonista de 5HT1A (0.1 mg/kg); o
CBD (1 mg/kg) mas cafema que es un antagonista del receptor de adenosina no espedfico (10 mg/kg).
Los parametros hemodinamicos (gasto cardfaco, la presion arterial, la frecuencia cardfaca y el contenido de agua pulmonar extravascular), temperatura, parametros respiratorios (distensibilidad pulmonar, resistencia de las vfas respiratorias, mdice de oxigenacion) se registraron durante 6 horas a partir del final de HI.
Las muestras de sangre se obtuvieron por hora y se recogio la orina. La actividad cerebral se registro por EEG de amplitud integrada.
Al final del experimento, los lechones se sacrificaron y se retiro el cerebro; un hemisferio se congelo inmediatamente y se almaceno a -80 °C mientras que el otro se conservo en 4% de paraformaldehndo. Se obtuvo una muestra de cerebro congelado para realizar una espectroscopia de resonancia magnetica de protones (H+-MRS). Del mismo modo, los lechones manipulados pero sin Hi sirvieron como controles.
Se usaron muestras de sangre de los lechones tratados con CDB para determinar la concentracion serica de CDB.
Se uso un modelo de rata de HI como se describe por (Fernandez-Lopez y otros, 2007). En resumen, se indujo una agresion por HI en ratas Wistar de 7-10 dfas de edad por electrocoagulacion de la arteria carotida izquierda bajo anestesia seguido por la exposicion a 10% de oxfgeno durante 120 min.
Al final de la HI, las cnas se trataron con 0.1 ml s.c. de vehnculo o CDB (1 mg/kg) en una dosis unica.
Cnas con operacion simulada sin hipoxia sirvieron como controles, y se trataron con vetnculo o CDB como se indica. Las cnas fueron devueltas despues a sus madres.
En el dfa 35, las ratas se sometieron a pruebas de comportamiento neurologico: el cilindro giratorio (para probar la coordinacion), cilindro (para poner a prueba los deficits unilaterales) y preferencia por nuevo objeto (para probar alteraciones de la memoria).
Las ratas se sacrificaron despues y se extrajo el cerebro y se almaceno en 4% de paraformaldehndo. Imagenes de resonancia magnetica se tomaron del cerebro para evaluar el area danada. En algunas ratas, la MRI se realizo 7 dfas despues de la HI.
Resultados
Modelo de lechones
La Figura 1 a) y b) muestran el tejido cerebral obtenido 6 h despues del final de la hipoxia-isquemia (HI). La Figura 1 a) compara la tincion de Nissl de las secciones de cerebro de lechones simulados con los expuestos a HI y tratados con vehnculo o CBD 1 mg/kg i.v., solo o con el antagonista de CB2 AM630 (AM), el antagonista de 5HT1A WAY100630 (WAY) o la cafema antagonista de la adenosina (CAF).
Como se puede apreciar, el CDB reduce el porcentaje de tejido necrotico, en la corteza y en el hipocampo. La reduccion inducida por CDB de la muerte neuronal es mitigada por AM o WAY, pero no por la cafema.
La Figura 1 b) muestra la concentracion de interleucina 1 en el tejido cerebral determinado por micromatrices. Nuevamente, el CBD reduce la produccion de IL-1, que se mitiga por AM pero no por WAY o cafema.
Modelo de rata
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La Figura 2 muestra las imagenes de resonancia magnetica (MRI) de los cerebros de ratas, estos revelaron que el volumen de la lesion fue similar en HI + VEH e HI + CDB 7 dfas despues de la HI, lo que sugiere que la gravedad del dano cerebral fue igualmente fuerte en ambos grupos.
Un mes mas tarde (P37), el volumen del cerebro se mantuvo similar en HI+VEH pero se redujo significativamente por CDB.
La Figura 3 muestra el efecto protector del CBD incluido no solamente en el volumen de la lesion sino tambien el rendimiento neuroconductual de la rata. La administracion de CBD condujo a la normalizacion de las pruebas motoras (prueba del cilindro trasero), de coordinacion (RotaRod) y de memoria (reconocimiento de un nuevo objeto) mientras que las ratas sin tratar tuvieron un mal desempeno en las pruebas neuroconductuales.
Conclusion
El modelo de los lechones mostro que el CDB fue capaz de reducir la cantidad de areas necroticas en el cerebro causado por HI.
El modelo de rata mostro que el CBD es neuroprotector y ademas de este efecto se observo una reduccion de dano cerebral despues de un mes. El cannabinoide cDb es un estimulante de la neurorreparacion.
Ejemplo 2: Administracion sinergica de cannabidiol (CBD) con hipotermia terapeutica despues de la hipoxia-isquemia (HI)
Materiales y Metodos
Lechones sedados y ventilados (1-2 dfa de edad) se sometieron a dano cerebral HI (hipoxia -FiO2 10% + compresion de la arteria carotida bilateral durante 30 min).
Los lechones normotermicos (NT) se mantuvieron a 37-38°C con el uso de una manta de aire caliente.
Los lechones hipotermicos (HT) se enfriaron mediante un colchon de agua fna a 33-34 ° C.
Treinta minutos despues de la HI los lechones recibieron a traves de la ruta i.v. el vetuculo (VEH) o CBD (1 mg/kg).
Los cerebros HI se obtuvieron para cuantificar por estudios histologicos el numero de neuronas (Nissl), astrocitos (GFAP) y celulas microgliales (mGC) (IBA-1) en la corteza parietal 6 horas despues de la lesion por HI.
Al dividir el porcentaje de area de los procesos de GFAP e IBA-1 inmunorreactiva y los cuerpos celulares (ImageJ) por el numero de celulas, se obtuvo un tamano medio de los astrocitos o mGC.
Del mismo modo los animales estudiados sin agresion por HI sirvieron como controles (Sham, SHM).
Resultados
Se encontro que la proteccion neuronal es mejor en los animales tratados con CBD mas hipotermia, (p<0.05).
El CBD previno la reduccion del numero de astrocitos inducida por la HI, particularmente los animales tratados con hipotermia.
El CBD mejoro ademas la actividad de los astrocitos (el aumento de los procesos equivale a un aumento del tamano medio), particularmente en el CBD mas hipotermia.
El tratamiento de hipotermia redujo el numero de celulas microgliales, sin diferencias entre los animales tratados con vehfculo y los tratados con CDB.
La Tabla 2.1 demuestra el tamano medio de las celulas microgliales despues de la agresion por HI Tabla 2.1 Tamano de las celulas microgliales despues de la lesion por HI
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Tamano medio (pixeles)
Control 102
Normotermico
Lesion por HI + Vehfculo 134
Lesion por HI + CBD 127
Control 164
Hipotermico
Lesion por HI + Vehfculo 219
Lesion por HI + CBD 176
Como se puede apreciar a partir de la tabla anterior, las celulas microgliales se activa despues de HI, lo que aumenta su tamano, esto se demuestra en los animales tratados con el vetnculo mas normotermicos donde el tamano de los pfxeles aumento de 102 a 134 pfxeles, un aumento de 32 pfxeles. El tratamiento con el CDB e hipotermia produjo el menor incremento 164 a 176 pfxeles un aumento de solo 12 pfxeles, en comparacion con el CDB solo (102 a 127 pfxeles, un aumento de 25 pfxeles) e hipotermia sola (164 a 219 pfxeles, un aumento de 55 pfxeles)
La Tabla 2.2 mas abajo detalla el porcentaje de neuronas necroticas que se encuentran en la corteza de los animales de prueba.
Tabla 2.2 Porcentaje de neuronas necroticas en la corteza de animales de prueba
MEDIA (%)
Control 5.64
Normotermico
Lesion por HI + Vehfculo 26.46
Lesion por HI + CBD 8.41
Control 1.67
Hipotermico
Lesion por HI + Vehfculo 13.19
Lesion por HI + CBD 4.51
Como puede observarse, el tratamiento con una combinacion de hipotermia y CDB produjo el menor porcentaje de neuronas necroticas (4.5%) en comparacion con la hipotermia sola (13.2%) y el tratamiento con el CDB solo (8.4%).
Conclusion
La administracion de CDB despues de la HI protege las neuronas y astrocitos y modula la activacion microglial.
Ademas, el CDB es ligeramente mas eficaz que la hipotermia, pero cuando ambos terapias se usan en combinacion estadfsticamente significativas se producen efectos neuroprotectores.
Esta sinergia ofrece una opcion de tratamiento util en los recien nacidos que sufren de NHIE. Ademas, estos tratamientos podnan usarse con eficacia en el tratamiento de otros pacientes humanos que sufren de episodios isquemicos hipoxicos o enfermedades tales como el accidente cerebrovascular o un paro cardfaco.
Referencias
CILIO y FERRIERO, Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia, Semin Fetal Neonatal Med. octubre 2010; 15(5): 293-298.

Claims (3)

  1. 10
    Reivindicaciones
    1. La combinacion del fitocannabinoide cannabidiol (CDB) con hipotermia terapeutica para su uso en el tratamiento de la encefalopatia hipoxico-isquemica en el recien nacido (HIE).
  2. 2. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el CBD esta en forma de un extracto de la planta.
  3. 3. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el CBD esta en una forma pura o aislada.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
PL3389653T3 (pl) 2015-12-16 2024-02-26 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotyna do zastosowania w leczeniu uszkodzeń komórek mózgowych
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
GB2597281A (en) * 2020-07-20 2022-01-26 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to brain injury

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2434312B (en) 2006-01-18 2011-06-29 Gw Pharma Ltd Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents
WO2009071096A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Neurokey A/S Combination of medical and physical cooling treatment of ischemic effects

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