ES2562656T3

ES2562656T3 - Sistemas de calibración y normalización y métodos para sintetizadores radiofarmacéuticos

Info

Publication number: ES2562656T3
Application number: ES12787173.9T
Authority: ES
Inventors: Torgrim Engell; Julian Grigg
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2016-03-07
Anticipated expiration: 2032-09-28
Also published as: JP6018637B2; EP2760808A1; AU2012315757A1; EP2760808B1; US20140243500A1; AU2012315757B2; WO2013049577A1; AU2012315757B9; CN103958445B; CN103958445A; US9523778B2; AU2012315757A9; JP2015504412A

Abstract

Un método para realizar radiosíntesis con un radiosintetizador automatizado, teniendo el radiosintetizador un número de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este, que comprende las etapas de: proporcionar un patrón de calibración que comprende una fuente de radiación gamma que tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlación de desintegración con el tiempo conocido en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos; registrar los datos de actividad de cada detector de actividad puesto que dicho patrón de calibración está en las proximidades de los mismos; determinar el factor de correlación Cf para cada detector de actividad individual como Cf >= (x/y) * z donde x es la actividad conocida de dicho patrón de calibración, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegración definida por el factor de correlación de desintegración con el tiempo para dicho patrón de calibración; y sintetizar un trazador con el radiosintetizador, en el que la etapa de síntesis incluye además la etapa de aplicar el factor de correlación Cf determinado para cada detector de actividad individual a lecturas de actividad de ese detector de actividad individual que se detectan a medida que se sintetiza el trazador.

Description

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DESCRIPCION

Sistemas de calibracion y normalizacion y metodos para sintetizadores radiofarmaceuticos Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a sistemas de calibracion y normalizacion y a metodos para asegurar la calidad de los productos radiofarmaceuticos durante la smtesis de los mismos, tal como los productos radiofarmaceuticos usados en Tomograffa de Emision de Positrones (PET) y Tomograffa Computarizada de Emision Monofotonica (SPECT).

Antecedentes de la invencion

Los sistemas de formacion de imagenes PET y SPECT se usan cada vez mas para la deteccion de enfermedades y son utiles para proporcionar deteccion temprana y un diagnostico definitivo para tales enfermedades (por ejemplo, patologfas dentro del sector oncologico y neurologico). Por ejemplo, actualmente, un gran porcentaje de pruebas PET y SPECT estan relacionadas con la deteccion del cancer y la deteccion temprana del Alzheimer. Estas enfermedades requieren un diagnostico temprano para permitir un tratamiento a tiempo y efectivo.

Los sistemas de formacion de imagenes PET y SPECT crean imagenes basandose en la distribucion de isotopos emisores de positrones e isotopos emisores gamma, respectivamente, en el tejido de un paciente. Los isotopos ffpicamente se administran a un paciente por inyeccion de productos radiofarmaceuticos que incluyen una molecula de sonda que tiene un isotopo emisor de positrones, por ejemplo, carbono-11, nitrogeno-13, oxfgeno-15, ofluor-18, o un isotopo emisor de radiacion gamma, por ejemplo tecnecio-99m. El producto radiofarmaceutico se metaboliza facilmente, se localiza en el cuerpo o se une qmmicamente a sitios receptores dentro del cuerpo. Una vez que el producto radiofarmaceutico se localiza en el sitio deseado (por ejemplo, se une qmmicamente a los sitios receptores), se genera una imagen PET o SPECT.

■A Q A Q A Q

Los ejemplos de productos radiofarmaceuticos conocidos incluyen F-FLT ([ F]fluorotimidina), F-FDDNP (2-(1-{6- [(2-[18F]fluoroetil)(metil)amino]2-naftil}etiliden)malonitrilo), 18F-FHBG (9-[4-f8F]fluoro-3-(hidroximetil)butil]guanina o [l8F]-penciclovir), 18F-FESP ([18F]-fluoroetilespiperona), 18F-p-MPPF (4-(2-metoxifenil)-1-[2-(N-2-piridinil)-p-

[l8p]fluorobenzamido]etilpiperazina) y 18F-FDG ([l8F]-2-desoxi-2-fluoro-D-glucosa).

Los isotopos radiactivos en productos radiofarmaceuticos son isotopos que presentan desintegracion radiactiva, por ejemplo, positrones emisores. Tales isotopos ffpicamente se denominan radioisotopos o radionuclidos. Los

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radioisotopos ejemplares incluyen F, I, C, N y O, que tienen semividas de 110 minutos, 4,2 dfas, 20 minutos, 10 minutos, y 2 minutos, respectivamente.

Debido a que los radioisotopos tienen estas semividas tan cortas, la smtesis y purificacion del producto radiofarmaceutico correspondiente debe ser rapida y eficiente. Cualquier evaluacion de control de calidad (CC) sobre el producto radiofarmaceutico debe tener lugar tambien en un corto periodo de tiempo. Preferiblemente, estos procesos (es decir, smtesis, purificacion y evaluacion de CC) deben completarse en un tiempo bastante por debajo de la semivida del radioisotopo en el producto radiofarmaceutico. Actualmente, las evaluaciones de CC (por ejemplo, rendimiento qmmico y pureza qmmica) pueden ser relativamente lentas, principalmente debido al hecho de que se realizan manualmente. Por consiguiente, hay una necesidad de sistemas, componentes y metodos para capturar, analizar e interpretar los datos obtenidos durante los procesos de smtesis y purificacion de un producto radiofarmaceutico, para asegurar que esta smtesis y purificacion estan transcurriendo eficientemente para producir productos radiofarmaceuticos de calidad en una cantidad deseada. A partir de este analisis, pueden implementarse cambios antes, durante o despues de la smtesis y/o purificacion del producto radiofarmaceutico para corregir cualquier deficiencia que pudiera ocurrir durante la smtesis del producto radiofarmaceutico. Las realizaciones de la presente invencion proporcionan tales sistemas, componentes y metodos, que permiten la captura y analisis de datos reales, asf como la correccion de deficiencias, durante la smtesis del producto radiofarmaceutico. Puede realizarse tambien una comparacion sitio a sitio para posibilitar la comparacion entre sitios geograficamente diversos cuando se realiza la smtesis de un producto radiofarmaceutico.

El documento WO2004/100490 describe un dispositivo y un metodo para la radiofluoracion de nucleofilos. Compendio de la invencion

Una realizacion ejemplar incluye un metodo de supervision de un proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico. Los datos relacionados con el proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico se reciben desde un sintetizador de producto radiofarmaceutico. Los datos se analizan. Se identifican una o mas caractensticas de los datos en las que la una o mas caractensticas estan relacionadas con factores de control de calidad que se refieren al proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico. Se extraen la una o mas caractensticas de los datos. Se analizan los datos extrafdos.

Otra realizacion ejemplar incluye un metodo para realizar la radiosmtesis con un radiosintetizador automatizado que tiene un numero de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este. El metodo incluye

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proporcionar un patron de calibracion que tiene una fuente de radiacion gamma, deseablemente un isotopo emisor de positrones, donde la fuente de gamma tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido, en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos. Los datos de actividad de cada detector de actividad se registran puesto que el patron de calibracion esta en las proximidades del mismo. El factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual se determina como:

Cf = (x/y) * z

donde x es la actividad conocida del patron de calibracion, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegracion definida por el factor de correlacion de desintegracion con el tiempo para el patron de calibracion. El metodo sintetiza un trazador con el radiosintetizador, donde la smtesis incluye la etapa de aplicar el factor de correlacion Cf determinado para cada detector de actividad individual para las lecturas de actividad de ese detector de actividad individual que se detectan a medida que se sintetiza el trazador.

Otra realizacion ejemplar mas de la presente invencion incluye un metodo de calibrado de un radiosintetizador automatizado que tiene un numero de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este. El metodo incluye proporcionar un patron de calibracion que tiene una fuente de radiacion gamma, deseablemente un isotopo emisor de positrones, donde la fuente de gamma tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido, en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos. Los datos de actividad de cada detector de actividad se registran puesto que el patron de calibracion esta en las proximidades del mismo. El factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual se determina como:

Cf = (x/y) * z

donde x es la actividad conocida del patron de calibracion, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegracion definida por el factor de correlacion de desintegracion con el tiempo para el patron de calibracion.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 representa un metodo para producir y usar un agente de formacion de imagenes PET o SPECT y extraer los datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la invencion.

La Figura 2A representa una primera parte ejemplar de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la invencion.

La Figura 2B representa una segunda parte ejemplar de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la invencion.

La Figura 3 representa un grafico de los datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 4 representa un grafico de los datos de un archivo de recogida de datos con una superposicion de componentes del sintetizador de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 5 representa un grafico de datos de un archivo de recogida de datos que muestra las etapas de rendimiento de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 6 representa un conjunto de predicciones de rendimiento y rendimientos informados de acuerdo con una realizacion ejemplar.

Las Figuras 7A y 7B representan una seccion de un grafico de datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 8 representa una seccion de una representacion de una serie de lmeas de trazado de datos de un archivo de recogida de datos durante la etapa de purificacion final de acuerdo con una realizacion ejemplar.

Las Figuras 9A, 9B, y 9C representan lmeas de trazado de datos de un archivo de recogida de datos a partir de diferentes sitios de smtesis de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 10 representa una tabla de datos correspondiente a las lmeas de trazado de las Figuras 9A-C de acuerdo con una realizacion ejemplar.

La Figura 11 representa un grafico o lmea de trazado de actividad para un sintetizador automatizado despues de la calibracion de los detectores del sintetizador de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion.

Estas y otras realizaciones y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion

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detallada, tomada junto con los dibujos adjuntos, que ilustran a modo de ejemplo los principios de las diversas realizaciones ejemplares de la invencion.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Los expertos en la materia entenderan facilmente que las realizaciones de las invenciones descritas en la presente memoria son susceptibles de una amplia utilidad y aplicacion. Por consiguiente, aunque la invencion se describe en la presente memoria en detalle en relacion con las realizaciones ejemplares, debe entenderse que esta descripcion es ilustrativa y ejemplar de las realizaciones, y se hace para proporcionar una descripcion que haga posible las realizaciones ejemplares. La descripcion no pretende interpretarse como que limita las realizaciones de la invencion ni, por otro lado, excluye ninguna otra de tales realizaciones, adaptaciones, variaciones, modificaciones y disposiciones equivalentes.

Las siguientes descripciones se proporcionan con diferentes configuraciones y caractensticas de acuerdo con las realizaciones ejemplares de la invencion. Estas configuraciones y caractensticas pueden estar relacionadas con proporcionar sistemas y metodos para control de calidad de productos radiofarmaceuticos y otros compuestos o formulaciones que contienen radioisotopos. Aunque se describe cierta nomenclatura y tipos de aplicaciones o hardware, es posible el uso de otros nombres y aplicacion o hardware y la nomenclatura proporcionada se da a modo de ejemplos no limitativos unicamente. Ademas, aunque se describen realizaciones particulares, se entiende que estas realizaciones particulares son ejemplares y no limitativas, y debe apreciarse ademas que las caractensticas y funciones de cada realizacion pueden combinarse en cualquier combinacion, cuestion que esta dentro de las habilidades de un experto habitual en la materia.

Las figuras representan diversas funcionalidades y caractensticas asociadas con las realizaciones ejemplares. Aunque solo se muestra un bloque, sub-sistema, dispositivo o componente ilustrativo, estos bloques, sub-sistemas, dispositivos o componentes ilustrativos pueden multiplicarse para diversas aplicaciones o diferentes entornos de aplicacion. Ademas, los bloques, sub-sistemas, dispositivos o componentes pueden combinarse adicionalmente en una unidad consolidada. Ademas, aunque se muestra una estructura o tipo de bloque, sub-sistema, dispositivo o componente particular, se pretende que esta estructura sea ejemplar y no limitativa, puesto que podna sustituirse por otra estructura para realizar las funciones descritas.

Las realizaciones ejemplares de la invencion se refieren a sistemas de smtesis automatizados para productos radiofarmaceuticos, tales sistemas se denominan y se usan en la presente memoria como 'sintetizadores' o 'radiosintetizadores'. El termino 'automatizado' se refiere a que el sintetizador esta programado para provocar la realizacion de ciertas etapas durante la operacion de radiosmtesis para producir un trazador. El sistema de smtesis puede producir productos radiofarmaceuticos para su uso con cualquiera de los escaneres PET o SPECT. Por ejemplo, el sistema de smtesis puede ser el sistema FASTlab® de GE Healthcare, Liege, Belgica. El uso del sistema FASTlab en los ejemplos descritos en la presente memoria pretende ser ejemplar y no limitativo. Debe apreciarse que las realizaciones descritas en la presente memoria pueden usarse con una diversidad de sistemas de smtesis fabricados por compares distintas de GE Healthcare. Debe apreciarse tambien que el uso de los terminos “producto radiofarmaceutico”, “radiotrazador”, “trazador PET”, o “trazador SPECT” en la presente memoria pretende ser ejemplar y no limitativo y la mencion de un termino no excluye la sustitucion de los otros terminos en la realizacion descrita. Ademas, el termino “detector de actividad” se refiere a un instrumento de deteccion incorporado en un sintetizador automatizado que detecta la radiactividad desde la fuente de gamma, por ejemplo, el isotopo emisor de positrones, en las proximidades del mismo. Tales detectores de actividad se conocen bien en la tecnica.

La presente invencion mejora la smtesis automatizada de productos radiofarmaceuticos normalizando los detectores de actividad en el dispositivo de smtesis automatizada usado. Esta normalizacion puede realizarse antes de la

smtesis de un producto radiofarmaceutico hacienda pasar, por ejemplo, un isotopo radioactivo inactivado,

deseablemente el mismo isotopo que el usado en el radiotrazador, por cada detector y despues dando cuenta de las perdidas durante la transferencia del isotopo durante un ciclo de smtesis. Puesto que se han observado variaciones en el comportamiento para un dispositivo de smtesis automatizada, tal como un sintetizador FASTlab, en diferentes sitios de fabricacion/smtesis locales, la presente invencion proporciona un metodo para asegurar que la smtesis en cada dispositivo de smtesis este optimizada para sus ciclos de produccion. La presente invencion proporciona, por tanto, tanto un metodo para realizar la radiosmtesis con un radiosintetizador automatizado, como tambien un metodo de calibrado de un radiosintetizador automatizado, en cada caso donde el radiosintetizador incluye uno o mas detectores de actividad en el mismo.

En un metodo de la presente invencion para realizar radiosmtesis con un radiosintetizador automatizado que tiene uno o mas detectores de actividad individuales asociados operativamente con este, incluyendo el metodo

proporcionar un patron de calibracion que tiene una fuente de radiacion gamma, tal como un isotopo emisor de

positrones, donde el isotopo tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido, en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos. Los datos de actividad de cada detector de actividad se registran puesto que el patron de calibracion esta en las proximidades del mismo. El factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual se determina como

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Cf = (x/y) * z

donde x es la actividad conocida del patron de calibracion, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegracion definida por el factor de correlacion de desintegracion con el tiempo para el patron de calibracion. El metodo sintetiza un trazador con el radiosintetizador, donde la smtesis incluye la etapa de aplicar el factor de correlacion Cf determinado para cada detector de actividad individual a las lecturas de actividad de ese detector de actividad individual que se detectan a medida que se sintetiza el trazador.

En un metodo de la presente invencion para el calibrado de un radiosintetizador automatizado que tiene un numero de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este, el metodo incluye proporcionar un patron de calibracion que tiene un isotopo emisor de positrones, donde el isotopo tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido, en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos. Los datos de actividad de cada detector de actividad se registran puesto que el patron de calibracion esta en las proximidades del mismo. El factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual se determina como:

Cf =(x/y) * z

La presente invencion pretende que la frase “en las proximidades de” denote que el patron de calibracion esta dentro del intervalo de deteccion de un detector de actividad. Deseablemente, el patron de calibracion se lleva tan cerca de cada detector de actividad como sea posible. Mas deseablemente, el patron de calibracion se lleva tan cerca de cada detector de actividad que se provoca la actividad durante un ciclo de smtesis. Por ejemplo, la presente invencion contempla que la calibracion podna realizarse usando un modulo de smtesis normal o un modulo disenado especialmente que solo proporciona el calibrado de detectores de actividad en el sintetizador automatizado. Como la localizacion del detector de actividad en el sintetizador es fija, es deseable proporcionar el patron en una localizacion relativa respecto al detector que emule donde la proporcionana un modulo de smtesis durante una operacion de smtesis, limitando asf los efectos geometricos de una localizacion imprecisa del patron respecto al detector. A modo de ilustracion y sin que ello pretenda ser limitante, cuando el detector de actividad se colima, la presente invencion deseablemente adapta la localizacion del patron de calibracion para que este en las mismas proximidades del detector de actividad para que el modulo de smtesis proporcionara la fuente de gamma durante las operaciones de smtesis del trazador en el sintetizador para minimizar la desviacion en la cantidad de actividad detectada a partir del valor real.

Para cualquier metodo de la presente invencion, el patron de calibracion deseablemente incluye el mismo radioisotopo que el que se usa en el producto radiofarmaceutico que se sintetiza o se va a sintetizar, incluyendo, a modo de ilustracion y sin que ello pretenda ser limitante, un radioisotopo seleccionado del grupo de 18F, 11C, 99mTc, 67Ga, 99Mo y 123I. El sintetizador de producto radiofarmaceutico esta configurado para producir un producto radiofarmaceutico particular para su uso junto con la realizacion de una exploracion SPECT o a PET. Deseablemente, el metodo incluye ademas la etapa de construir un archivo de recogida de datos que tiene un conjunto de datos registrado en un intervalo de tiempo conocido, por ejemplo, intervalos de un segundo, en cada detector de actividad durante la smtesis de un producto radiofarmaceutico. La presente invencion proporciona la calibracion de todos los detectores unos con respecto a los otros en un unico sintetizador automatizado. La presente invencion proporciona, por tanto, un calculo de rendimiento mas preciso a la hora de dispensar el producto asf como en los puntos clave durante el proceso de smtesis.

En cualquier metodo de la presente invencion, el calculo de los factores de correlacion Cf para cada detector de actividad puede realizarse manualmente y aplicarse a las lecturas de actividad del detector, aunque el calculo se realiza deseablemente de forma automatica. Analogamente, la aplicacion del factor de correlacion para cada detector de actividad puede realizarse manualmente, ya sea calculando una lectura de actividad corregida y/o un calculo de rendimiento corregido, o introduciendo el factor de correlacion ya sea manual o automaticamente en un ordenador que controla el sintetizador. Ademas, la aplicacion del factor de correlacion puede realizarse automaticamente mediante un ordenador incluido en el sintetizador. Es decir, la presente invencion contempla ademas proporcionar un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio con un programa ejecutable para realizar la etapa de calculo del factor de correlacion para un detector de actividad de acuerdo con cualquier metodo de la presente invencion, de manera que la ejecucion del codigo de programa legible por ordenador provoca que un procesador realice la etapa de determinar el factor de correlacion para un detector de actividad en un radiosintetizador para cualquier metodo de la presente invencion. Alternativamente, la presente invencion proporciona un medio de almacenamiento legible por ordenador que incluye un codigo de programa legible por ordenador que incluye instrucciones para aplicar un factor de correlacion a la salida de un detector de actividad de un radiosintetizador, de manera que la ejecucion del codigo de programa legible por ordenador provoca que un procesador realice la etapa de aplicacion del metodo de smtesis de la presente invencion.

La presente invencion contempla que la provision del patron de calibracion puede realizarse conectando un modulo

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al radiosintetizador. Tal modulo, deseablemente, emula el modulo empleado por el sintetizador. A modo de ilustracion y sin que ello pretenda ser limitante, cuando el radiosintetizador es un sintetizador FASTlab, el diseno emula el de un modulo FASTlab de modo que incluye valvulas y conductos para conducir el patron de calibracion a traves de cada detector de actividad. Tal modulo es operable, deseablemente, por el radiosintetizador de una manera similar a un modulo de smtesis real. Es decir, el modulo incluye un colector, conductos, valvulas de paso que se acoplan al sintetizador FASTlab, asf como bombas de jeringa y puertos de movimiento de fluido que, cuando funcionan gracias al sintetizador, dirigen el patron de calibracion a cada detector de actividad. Por lo tanto, el patron de calibracion puede dirigirse en el modulo de la misma manera que el radioisotopo usado en un producto radiofarmaceutico. El patron de calibracion puede suministrarse desde un ciclotron, donde puede determinarse su actividad y perfil de desintegracion de actividad. Por ejemplo, el patron de calibracion puede dirigirse al puerto de entrada del modulo y dirigirse a un cartucho QMA en las proximidades de un primer detector de actividad del sintetizador. El patron de calibracion puede dirigirse tambien, despues de pasar mas alla o en las proximidades de cada uno de los detectores de actividad en el tiempo deseado, fuera del modulo a traves de un puerto de salida del modulo. Por lo tanto, el modulo y el metodo de la presente invencion son capaces de dirigir el patron de calibracion a cada uno de los detectores de actividad del dispositivo de smtesis como hana ese dispositivo de smtesis durante una operacion de smtesis normal.

La presente invencion puede cambiarse de escala a los dispositivos de smtesis reales usados, y podra dirigir el patron de calibracion cerca de, o en las proximidades de, cada detector de actividad del dispositivo de smtesis, incluya este o no uno o mas detectores de actividad. Es decir, la presente invencion puede cambiarse de escala para emplearla con un radiosintetizador que tiene, a modo de ilustracion y sin que ello pretenda ser limitante, cuatro, cinco, seis o mas detectores de actividad.

Durante la smtesis automatizada del producto radiofarmaceutico, generalmente se produce un archivo de recogida de datos para la smtesis. Por ejemplo, para cada ciclo de smtesis de un producto radiofarmaceutico en un sistema FASTlab, se produce un unico archivo de registro para el ciclo. Este archivo consiste en datos recogidos en diversos puntos en la smtesis usando diversos sensores y detectores de actividad que son una parte del proceso, tal como radiodetectores de actividad. Los datos en el archivo de recogida de datos pueden recogerse en ciertos intervalos de tiempo. Por ejemplo, en un sistema FASTlab, un archivo de registro consiste en datos recogidos a intervalos de un segundo durante toda la smtesis, midiendose los datos con hasta seis radiodetectores de actividad diferentes, asf como los valores de consigna y los valores medidos para los parametros de proceso programables en el archivo de secuencia FASTlab (por ejemplo, temperatura del reactor, presion y posiciones de la jeringa). Debe entenderse que los intervalos de recogida de datos pueden ajustarse y pueden medirse a diferentes intervalos distintos de cada segundo (por ejemplo, cada cinco segundos o cada diez segundos). Los datos pueden recogerse de diferentes sensores o radiodetectores de actividad a diferentes intervalos para cada uno (por ejemplo, cada segundo en un detector y cada cinco segundos en otro).

Los datos en el archivo de recogida de datos, tales como un archivo de registro, cuando se presenta graficamente, representan una “huella digital” de diagnostico para cualquier ciclo de smtesis FASTlab dado. La huella digital de un ciclo de smtesis exitoso puede establecerse basandose en los datos establecidos. Los ciclos de smtesis posteriores pueden compararse entonces con la huella digital del ciclo de smtesis exitoso para comparar el comportamiento del sistema de smtesis. Pueden identificarse entonces las zonas con deficiencias o problemas en el proceso de smtesis y tomarse una accion apropiada. Por ejemplo, pueden determinarse las desviaciones de una huella digital “buena” o “aceptable” y pueden identificarse zonas con problemas potenciales en el proceso de smtesis, tal como que etapa del proceso esta experimentando un problema o cual no se realiza hasta alcanzar los estandares esperados. Usando esta tecnica, pueden compararse los procesos del sintetizador a traves de multiples sitios. Como parte de esta comparacion, puede ser necesario calcular un factor de correlacion o normalizacion, como se describe a continuacion, para posibilitar que los datos de cada ciclo se muevan a una lmea de referencia comun para asegurar una comparacion precisa entre diferentes sintetizadores en diferentes localizaciones.

Por consiguiente, el archivo de recogida de datos puede proporcionar informacion valiosa sobre cada ciclo de smtesis, y puede usarse, por ejemplo, para supervisar variaciones entre ciclos identicos; para ver el efecto de las modificaciones a los ciclos de smtesis; para solucionar problemas; y como una herramienta durante el montaje de fabricacion de un trazador PET. Por lo tanto, puede obtenerse informacion util mediante analisis y correlacion de los datos de un archivo de recogida de datos. Por ejemplo, puede obtenerse informacion sobre control de calidad, tal como, por ejemplo, rendimiento y pureza, a partir de los datos de un archivo de recogida de datos, y analizarse. Mediante dicho analisis, el proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico puede ajustarse basandose en esta informacion sobre control de calidad. Este proceso de analisis puede simplificar los procedimientos de control de calidad a traves de la eliminacion potencial de las pruebas de control de calidad post-produccion, puesto que los resultados pueden determinarse a partir del propio proceso de smtesis.

Ademas de la informacion desde los sensores y detectores de actividad, tal como los radiodetectores de actividad, el archivo de recogida de datos puede contener valores de consigna y reales, o medidos, valores para los parametros de proceso programables en el archivo de la secuencia del sintetizador. Por ejemplo, un archivo de registro de FASTlab contiene mediciones de datos a partir de los siguientes parametros de proceso programables: temperatura del calentador del reactor, presion de nitrogeno, vacm, y posicion de la jeringa. Por consiguiente, el uso de la informacion a partir de los detectores de actividad junto con los parametros del proceso en el archivo de recogida de

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datos, anade informacion valiosa respecto a las etapas y acciones dadas en el proceso.

De acuerdo con otras realizaciones ejemplares, usando lecturas de actividad del detector obtenidas a partir de los archivos de recogida de datos, puede supervisarse el rendimiento de reaccion del sintetizador. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, es necesario corregir y correlacionar las mediciones del radiodetector de actividad para tener en cuenta la variacion en las lecturas entre los diferentes sintetizadores localizados en diferentes localizaciones o sitios. Para realizar dicha correccion, se usa un proceso de calibracion o normalizacion para normalizar los datos del proceso para posibilitar la comparacion con una lmea de referencia equivalente. De acuerdo con una realizacion ejemplar, se usa una secuencia basica para el sintetizador donde una muestra con una cantidad conocida de radiactividad se hace pasar a traves del sintetizador en las proximidades de los diferentes radiodetectores de actividad. Se calcula entonces un factor de correlacion para cada detector, basandose en los resultados comparados con la cantidad de radiactividad conocida, y se usa para el analisis de los datos para supervisar el rendimiento del proceso del sintetizador. Una vez que se han calibrado o normalizado los instrumentos en las diferentes localizaciones, pueden recogerse los datos resultantes y normalizarse adicionalmente para tener en cuenta variaciones en las diferentes localizaciones. Haciendo esto, los datos recogidos de las diferentes localizaciones pueden compararse de forma significativa. Estos datos recogidos pueden analizarse centralmente y almacenarse para proporcionar diversas funciones de soporte a las diferentes localizaciones, tal como resolucion de problemas y atencion al cliente.

Durante el proceso anterior, la muestra se hace pasar a traves de la trayectoria de fluido del sintetizador y se lee la actividad en cada radiodetector de actividad. Durante el proceso, cuando se comparan dos sitios, por ejemplo los sitios A y B, cada uno de los cuales tiene un sintetizador, el archivo de recogida de datos puede mostrar que todos los detectores en A leen como era de esperar, pero un detector, por ejemplo, el detector 5 en B lee un 10% por debajo de lo esperado. Si se sabe que el detector esta funcionando apropiadamente y que esta alineado apropiadamente, entonces se presupone que hay un error sistematico asociado con este detector que provoca que este de una lectura baja. Los datos se recogen de los sitios A y B en un sitio de recogida de datos central. El sitio de recogida central usara los datos para normalizar los datos de los detectores en el sitio B al alza en un 10%, de manera que los datos para el mismo detector en el sitio A puedan compararse con los datos del sitio B. Una vez calibrados, los sitios A y B continuan con la smtesis.

Cada sintetizador tipicamente genera un archivo de recogida de datos durante la produccion de un producto radiofarmaceutico. Los contenidos del archivo de recogida de datos se transmiten al mismo sitio de recogida de datos central, ya sea en tiempo real o en algun punto despues de que se haya completado el ciclo de smtesis. Siempre y cuando se sintetice el mismo producto radiofarmaceutico en cada sitio, podnan compararse los datos generados a partir de los sitios A y B. Los datos para el sitio B, por supuesto, tendnan que normalizarse para tener en cuenta el hecho de que se sabe que su detector 5 da una lectura baja. Los datos pueden mostrar las tendencias de produccion o cuestiones a tener en cuenta en cada sitio. Por ejemplo, los datos de un archivo de recogida de datos podnan mostrar que habfa una buena recuperacion por extraccion en fase solida (SPE), pero un bajo rendimiento informado en el sintetizador en el sitio A. Estos datos, despues, pueden formar la base para la resolucion de problemas el sintetizador en el sitio A. Tras el analisis de los datos, puede sacarse una conclusion con respecto al problema en el sitio A. Por ejemplo, la conclusion podna ser que habfa un bajo rendimiento para la etapa de radiomarcado o alguna otra etapa en el sintetizador.

Los datos de un archivo de recogida de datos pueden servir para un numero de usos. Los usos ejemplares, no limitativos, pueden incluir:

• Desarrollo de procesos, incluyendo ajuste de procesos de purificacion en un sintetizador, incluyendo el(los) proceso(s) SPE;

• Ensayo de robustez: un proceso robusto mostrana escasa desviacion de un ciclo a otro, puesto que la representacion grafica de los datos para cada uno de los radiodetectores de actividad son “huellas digitales” similares del proceso;

• Resolucion de problemas: pueden detectarse y senalarse problemas en la radiosmtesis a partir de las tendencias de los radiodetectores de actividad que se desvfan de una produccion exitosa basandose en datos establecidos;

• Soporte para el montaje de un sitio de fabricacion del trazador PET;

• Asegurar que la cantidad de produccion coincide con las necesidades del paciente (por ejemplo, asegurar que se produce el numero apropiado de dosis para el paciente);

• Identificacion de tendencias de los radiodetectores de actividad en diversos sitios para determinar el comportamiento de diferentes sintetizadores;

• Identificacion de problemas en el hardware del sintetizador;

• Identificacion de cuestiones de programacion en el archivo de secuencia del sintetizador;

• Control de calidad post-smtesis simplificado;

• Proporcionar soporte remoto para el cliente; y

• Normalizacion de archivos de recogida de datos, por ejemplo, archivos de registro.

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La Figura 1 representa un diagrama de flujo de un metodo para sintetizar y usar un agente de formacion de imagenes PET o SPECT y extraer datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la invencion. El metodo 100 como se muestra en la Figura 1, puede ejecutarse o realizarse de otra manera mediante uno o una combinacion de diversos sistemas, componentes y sub-sistemas, incluyendo un sistema implementado en un ordenador. Cada bloque mostrado en la Figura 1 representa uno o mas procesos, metodos, y/o subrutinas llevados a cabo en el metodo 1O0 ejemplar.

En el bloque 102, se produce un radioisotopo. El radioisotopo (por ejemplo, 18F o 11C) se produce tipicamente usando un ciclotron (por ejemplo, el ciclotron PETtrace 700 de GE) para radioisotopos PET o usando un generador para radioisotopos SPECT (por ejemplo, para producir el 99mTc). El ciclotron o generador puede estar localizado en un sitio de fabricacion o puede estar localizado cerca del escaner. La localizacion del ciclotron o generador en el sitio con el escaner PET o SPECT minimiza el tiempo de transporte para el radioisotopo. Debe apreciarse que, aunque se mencionan “PET” y “SPECT” en la presente memoria, tales ejemplos son ejemplares, y la mencion de uno no impide la aplicacion al otro.

En el bloque 104, se sintetiza un producto radiofarmaceutico usando el radioisotopo. Se usa un sintetizador para combinar el radioisotopo con un radioligando. El resultado es un producto radiofarmaceutico. El sintetizador puede operarse manualmente, tener una operacion semi-automatizada o estar totalmente automatizado. Por ejemplo, el sistema FASTlab de GE Healthcare es un sintetizador totalmente automatizado. El sintetizador generalmente opera en una “celda caliente” para proteger al operario de la radiactividad del radioisotopo. Durante la smtesis del producto radiofarmaceutico, pueden recogerse datos durante el proceso. Los datos corresponden a las mediciones del radiodetector o sensor en diversos puntos en el proceso de smtesis. Los datos se recogen a diversos intervalos de tiempo y pueden almacenarse electronicamente. Los datos pueden extraerse o salvarse en forma de un archivo de recogida de datos. El sintetizador puede emplear un modulo que se empareja con el mismo y contiene los diversos reactivos y otros equipos, tales como bombas de jeringa y viales, requeridos para la smtesis del producto radiofarmaceutico. El modulo puede ser extrafble y desechable. Los modulos pueden configurarse para soportar la smtesis de uno o mas productos radiofarmaceuticos.

En el bloque 106, se suministra el producto radiofarmaceutico sintetizado. Las dosis del producto radiofarmaceutico se suministran en viales de recogida para administracion al paciente y para CC. Una muestra del producto radiofarmaceutico sintetizado a granel puede suministrarse directamente a un sistema de CC y/o un modulo para ensayo de CC. Se muestran sistemas y metodos de ensayo de CC en la Solicitud PCT n° Us 11/2011/048564 presentada el 22 de agosto de 2011, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.

En el bloque 108, se realizan comprobaciones de control de calidad sobre una muestra de producto radiofarmaceutico. Puede realizarse una o mas comprobaciones de CC. Estas comprobaciones de CC pueden estar automatizadas. El sistema de CC puede incluir un modulo que tiene una pluralidad de componentes para realizar los ensayos. El modulo puede estar configurado para su insercion en un sistema de cC para llevar a cabo las comprobaciones de Cc. El sistema de CC puede ser un sistema autonomo o puede estar integrado con el sintetizador descrito anteriormente. Se suministran dosis de productos radiofarmaceuticos desde el sintetizador. Puede seleccionarse una muestra o muestras de uno o mas viales suministrados para las comprobaciones de CC. Estas muestras pueden introducirse en el sistema de CC. Alternativamente, el sistema de CC puede conectarse o acoplarse al sintetizador, de manera que puede dirigirse una muestra apropiada directamente del sintetizador al sistema de CC.

En el bloque 110, se administra a un paciente una dosis del mismo lote de produccion que la muestra sobre la que se realizaron los ensayos de CC.

En el bloque 112, se realiza una exploracion PET o SPECT al paciente que recibio la dosis.

En el bloque 114, se produce un archivo de recogida de datos a partir del sintetizador. Este archivo, que contiene datos recogidos durante la smtesis de un producto radiofarmaceutico, se produce. El archivo de recogida de datos puede formatearse y contener datos como se describe en la presente memoria. Alternativamente, pueden usarse otros formatos para el archivo. Por ejemplo, el archivo puede ser un archivo de registro, tal como el producido por el sistema FASTlab de GE Healthcare como se ha descrito anteriormente. El uso de la expresion “archivo de recogida de datos” o “archivo de registro” en la presente memoria pretende ser ejemplar y no limitativo, como lo son otras expresiones que pueden usarse para dicho archivo de recogida de datos con los datos recogidos durante un proceso radiofarmaceutico. Debe apreciarse que el archivo de recogida de datos puede producirse en cualquier punto durante el proceso de smtesis.

El archivo de recogida de datos puede producirse en un formato en papel y/o puede almacenarse electronicamente. Por ejemplo, el archivo de recogida de datos puede imprimirse mediante un dispositivo de impresion acoplado comunicativamente al sintetizador, tal como una impresora. Alternativamente, el archivo de recogida de datos puede extraerse o almacenarse en un formato electronico. Por ejemplo, el sintetizador puede tener una pantalla electronica

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o estar acoplado a un sistema informatico para mostrar el archivo de recogida de datos en un formato electronico. El archivo de recogida de datos puede salvarse electronicamente usando un almacenamiento electronico, ya sea interno al sintetizador o externo al mismo. Por ejemplo, el sintetizador puede tener un almacenamiento en estado solido, tanto temporal, tal como una memoria de acceso aleatorio, como mas permanente, tal como una memoria flash o un almacenamiento de tipo disco duro.

Debe apreciarse que el sintetizador puede tener dispositivos de entrada para permitir la interaccion del usuario con el sistema. Estos dispositivos de entrada pueden estar acoplados comunicativamente al sistema. Por ejemplo, el sintetizador puede tener un teclado de tipo QWERTY, un teclado alfanumerico y/o un raton de bola. Son posibles combinaciones de dispositivos de entrada. El sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a una red informatica. Por ejemplo, el sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a una red de area local o una red similar. A traves de dicha conexion a la red, el sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a uno o mas ordenadores externos, sistemas informaticos y/o servidores. En algunas realizaciones, el sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a Internet. El sintetizador puede estar conectado inalambricamente a la red informatica o puede estar conectado a una interfaz por cable. El sintetizador puede transmitir y recibir datos por la red informatica. Por ejemplo, el archivo de recogida de datos puede transmitirse por la red informatica a otro sistema informatico o servidor. Este otro sistema informatico o servidor puede estar localizado remotamente en una localizacion geograficamente separada del sintetizador.

Adicionalmente, el sintetizador puede implementarse en un ordenador, de manera que ese sintetizador incluye uno o mas procesadores informaticos, fuentes de alimentacion, memoria del ordenador y programas. Como se ha indicado anteriormente, el sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a uno o mas sistemas informaticos externos. Por ejemplo, el sintetizador puede estar acoplado comunicativamente a traves de una red informatica, ya sea conectado por cable o inalambricamente, o una combinacion de ambos, a un sistema informatico externo. El sistema informatico externo puede proporcionar ordenes para provocar que el sintetizador funcione, asf como recoger y analizar datos del archivo de recogida de datos. Esta combinacion de hardware y software del ordenador puede posibilitar que el sintetizador opere automaticamente y realice cierta recogida de datos, analisis de los datos, e implementacion de correcciones o factores derivados de los datos.

En el bloque 116, se analiza los datos recogidos. De acuerdo con las realizaciones ejemplares, el archivo de recogida de datos se analiza como se describe en la presente memoria. Como parte del analisis, pueden obtenerse ciertos factores e informacion del archivo de recogida de datos. Usando estos factores e informacion, el proceso radiofarmaceutico puede alterarse, modificarse y/o ajustarse. Por ejemplo, el analisis de los datos puede determinar que el proceso no esta operando eficientemente debido a que se indica un bajo rendimiento. A modo de ejemplo no limitativo, esto puede ser indicativo de un problema en la vasija de reaccion. Puede implementarse un ajuste o modificacion. Tal ajuste o modificacion puede aplicarlo manualmente un operario o puede implementarse automaticamente por el sintetizador basandose en la orden expedida a traves de un sistema informatico. En algunas realizaciones, el sistema puede ser completamente automatico y no es necesaria una intervencion externa para realizar un analisis e implementar una correccion o modificacion al proceso.

Las Figuras 2A y 2B representan un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar. Por ejemplo, las Figuras 2A y 2B pueden representar un archivo de registro de un sistema FASTlab. La Figura 2A representa una primera parte 200A del archivo de recogida de datos y la Figura 2B representa una segunda parte 200B del archivo de recogida de datos. La primera y segunda partes son partes del archivo de recogida de datos; es decir, las Figuras 2A y 2B pueden ponerse juntas lado a lado para formar un archivo de recogida de datos ejemplar. Alternativamente, el archivo de recogida de datos puede repartirse como se representa, es decir, dividido en multiples secciones. Debe apreciarse que el archivo de recogida de datos puede estar dividido en secciones diferentes de las mostradas. Este archivo de recogida de datos puede representar el archivo de recogida de datos que contiene datos producidos como se muestra en el metodo 100, por ejemplo.

El archivo de recogida de datos tiene una fila 202 de encabezado con etiquetas en cada una de las columnas de datos que tiene debajo, como se muestra en las Figuras 2A y 2B. En las Figuras 2A y 2B se representan etiquetas de columna ejemplares en la fila 202 de encabezado. Debe apreciarse que pueden estar contenidas mas o menos etiquetas de columna en el archivo de recogida de datos. Adicionalmente, los datos y el formateo de los datos representados en cada una de las columnas pretende ser ejemplar y no limitativo. Estos datos pretenden representar los datos recogidos durante un proceso de smtesis ejemplar de un producto radiofarmaceutico para FACBC, que se usa como un ejemplo no limitativo. Como se muestra en la Figura 2a, se muestran datos puntuales a intervalos de un segundo. Cada una de las columnas de datos (etiquetadas como fila 202 de encabezado) representa un punto o estado en el proceso radiofarmaceutico. Se muestran datos recogidos de diferentes radiodetectores de actividad (etiquetados como “Detector de Actividad N° N,” donde “N” es el numero de detector). Estos radiodetectores de actividad miden la radiactividad en sus proximidades. Debe apreciarse que los Detectores de Actividad descritos en la presente memoria estan situados en posiciones ejemplares. Pueden usarse mas o menos Detectores de Actividad y la ubicacion de los Detectores de Actividad puede personalizarse con respecto al sintetizador y el modulo.

La Figura 3 representa un grafico de datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar. El grafico 300 representa un grafico de datos de un archivo de recogida de datos, tal como los datos

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representados en el archivo de recogida de datos ejemplar de las Figuras 2A y 2B. El grafico 300 tiene una leyenda 302. Como puede verse, el grafico 300 es un grafico de los datos del Detector de Actividad para los Detectores de Actividad N° 1, 2, 4 y 5. El grafico 300 puede ser un grafico de Actividad Medida 304 frente al Tiempo Transcurrido 306. Se proporciona una explicacion detallada de un grafico de un archivo de recogida de datos en la Figura 4 a continuacion. Los detalles son igualmente aplicables a otros graficos de archivo de recogida de datos, tales como el grafico 300.

La Figura 4 representa un grafico 400 con una superposicion de los componentes del proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico. Como se muestra con la leyenda 402, el grafico 400 es una representacion de la actividad en tres detectores diferentes. El grafico 400 representa los mismos datos que los representados en el grafico 300 descrito anteriormente. Los graficos 300 y 400 representan la actividad durante el proceso de smtesis de un producto radiofarmaceutico. Espedficamente, a modo de ejemplo no limitativo, los graficos 300 y 400 representan un archivo de recogida de datos obtenido durante la smtesis de Fluciclatida.

Se superpone un proceso de smtesis ejemplar de un producto radiofarmaceutico en el grafico 400, como se muestra en la Figura 4. Debe apreciarse que aunque este proceso ejemplar se describe en terminos de produccion de Fluciclatida usando 18F, pueden usarse las bases del proceso y los componentes en la produccion de otros productos radiofarmaceuticos con las modificaciones apropiadas, como se entiende en la tecnica. El proceso comienza con la purificacion del [18F1 obtenido, por ejemplo, mediante la reaccion nuclear 18O(p,n)18F por irradiacion de una diana enriquecida con agua18al a 95% con un haz de protones de 16,5 MeV en un ciclotron. La radiactividad se recoge en un cartucho QMA 404 donde el 18F queda atrapado; las impurezas se retiran; y el 18F se eluye posteriormente en la trayectoria 406 en una vasija 408 de reaccion. En la vasija 408 de reaccion, el 18F se acondiciona en primer lugar a traves de una etapa de secado para retirar disolventes incluyendo agua residual, haciendo asf al 18F mas reactivo. A continuacion, en 408a, tambien en la vasija 408 de reaccion, el benzaldelddo de 4-trimetilamonio se marca usando el 18F, reemplazando de esta manera el resto 4-trimetilamonio con un 18F. El 4-[18F]benzaldetndo (FBA) resultante se transfiere por la trayectoria 410 a un cartucho MCX 412 para purificacion de fBa como se muestra en 412a. El FBA se transfiere por la trayectoria 414 de vuelta a la vasija 408 de reaccion y se conjuga en 408b con un precursor de Fluciclatida AH111695 para formar Fluciclatida como se muestra en 408c. Esta reaccion se muestra en detalle en el Esquema I, a continuacion.

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Seguidamente, usando la trayectoria 416, la Fluciclatida se transfiere a y se hace pasar a traves del primero de los dos cartuchos SPE 418. La Fluciclatida obtenida a partir del primer cartucho SPE 418 posteriormente migra a un segundo cartucho SPE 420 para purificacion adicional (los cartuchos SPE 418 y 420 pueden denominarse tambien cartuchos tC2 SPE). La Fluciclatida se transfiere en 422 a una jeringa 424 a traves de la cual se transfiere en 426 a un vial de recogida de produccion (PCV) 428. Aunque en la Figura 4 se muestran dos cartuchos SPE, el sintetizador puede tener uno o mas de dos cartuchos SPE y los cartuchos SPE pueden ser de diferentes tipos y configuraciones.

De acuerdo con las realizaciones ejemplares, el Detector de Actividad N° 1 esta situado en las proximidades del cartucho QMA, el Detector de Actividad N° 2 esta situado en las proximidades de la Vasija del Reactor y el Detector de Actividad N° 5 esta situado en las proximidades de la salida del proceso que conduce a una jeringa o un vial de recogida de produccion.

La elucion de 18F fuera del cartucho QMA y en el reactor se ilustra por la cafda repentina de la lmea de trazado del Detector de Actividad N° 1 y el rapido aumento de la lmea de trazado del Detector de Actividad N° 2 en la seccion 450 del grafico. El “salto” en la lmea de trazado del Detector de Actividad N° 2 despues de aproximadamente 1000 s (en la seccion 452 del grafico) esta provocado por el aumento de volumen en el reactor cuando el precursor se transfiere al reactor despues de la evaporacion del disolvente. Este salto ocurre porque la actividad se mueve mas cerca del detector cuando aumenta el volumen dentro del reactor. Durante el proceso de marcado, el volumen permanece constante y la pendiente de esta meseta (en la seccion 454 del grafico) ilustra la desintegracion del fluoruro [18F]. El detector de actividad es suficientemente sensible para detectar incluso el “salpicado” dentro del reactor cuando se anade el precursor. La purificacion de FBA mediante el cartucho MCX se ilustra por la cafda en la lmea de trazado del Detector de Actividad N° 2 seguido de una meseta mas pequena durante el periodo en el que el FBA queda atrapado dentro del cartucho MCX, en la seccion 456 del grafico. En otras palabras, no hay un detector localizado en las proximidades del cartucho MCX. La lmea de trazado aumenta de nuevo cuando la actividad se transfiere se vuelta al reactor. Debe apreciarse que el tiempo transcurrido representado se refiere al comienzo de la secuencia, no al comienzo de la smtesis global. Despues de comenzar una secuencia, un sintetizador puede dejarse al ralenti durante un periodo de tiempo en una etapa dada en espera de fluoruro con retraso eventual. Puede ser necesario comprobar un cuadro de dialogo en el sintetizador antes de proceder. El comienzo del tiempo de la secuencia es cuando se comprueba este cuadro.

Despues de la segunda etapa sintetica la lmea de trazado del Detector de Actividad N° 2 cae cuando el producto se transfiere fuera de los dos cartuchos SPE para la purificacion final, como se muestra en la seccion 458 del grafico. Cuando el producto se eluye del cartucho SPE, y se transfiere al vial de recogida de produccion, pasa por el Detector de Actividad N° 5.

La Figura 5 representa una representacion que muestra como cierta informacion, espedficamente la informacion sobre rendimiento, puede obtenerse a partir de los datos de un archivo de recogida de datos de acuerdo con una realizacion ejemplar. El grafico 500 representa una representacion similar a la de la Figura 4. El rendimiento 502 global es la suma de la primera etapa 504 de rendimiento y la segunda etapa 506 de rendimiento. Estos valores de rendimiento pueden usarse para evaluar el comportamiento del proceso global, asf como para identificar las areas con problemas del proceso. De acuerdo con las realizaciones ejemplares, puede determinarse un proceso ejemplar o “estandar” con un rendimiento ejemplar para el sistema. Se representan graficamente los datos resultantes recogidos durante el proceso ejemplar, por ejemplo, las mediciones de los Detectores de Actividad. Puede determinarse el rendimiento como se muestra en la Figura 5.

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Este grafico resultante puede formar una “huella digital” ejemplar para el sistema. Los ciclos posteriores realizados usando el sistema pueden compararse entonces con este proceso ejemplar. Las desviaciones respecto a la huella digital pueden observarse mediante graficos de los datos de un archivo de recogida de datos como se ha descrito anteriormente. A partir de los analisis de los graficos en esta comparacion, los problemas con el sistema y su proceso pueden identificarse facilmente y corregirse posteriormente. De acuerdo con las realizaciones ejemplares, si la lmea de trazado mostrada en la Figura 3 se considera como la huella digital de un proceso que es optimo, una lmea de trazado posterior (por ejemplo, a partir de un ciclo de smtesis posterior o partir de un instrumento en un sitio diferente) puede compararse con esta. Si la huella digital de la lmea de trazado posterior vana significativamente (por ejemplo, mas de 2%; mas de 5%; mas de 10% o mas de 15%) en cualquier region (por ejemplo, la region que esta cubierta por los detectores 1,2, 3, 4 o 5), el operario (o el sintetizador automaticamente) puede diagnosticar la etapa de la smtesis que no esta transcurriendo apropiadamente. De acuerdo con las realizaciones ejemplares, pueden usarse las variaciones en la primera etapa 504 de rendimiento y la segunda etapa 506 de rendimiento para identificar donde puede estar ocurriendo un problema en el proceso, ya sea en la etapa de marcado que forma [18F]FBA; la etapa de conjugacion que forma [18F]fluciclatida; o en cualquier etapa de purificacion implicada en el proceso de smtesis.

La Figura 6 representa un conjunto de predicciones de rendimiento de acuerdo con una realizacion ejemplar. Una tabla 600 representa datos y predicciones de rendimiento. Los datos son ejemplares y no limitativos. De acuerdo con las realizaciones ejemplares, se recopilan datos de varios ciclos de smtesis en la misma maquina, como se muestra en la columna 602. Alternativamente, o concurrentemente, estos datos pueden recopilarse tambien de varias localizaciones o sitios. Estos sitios pueden estar separados geograficamente y cada sitio opera un proceso radiofarmaceutico en su sintetizador. Los rendimientos predichos, en este caso de varios ciclos en la misma maquina, se dan en la columna 604. Los rendimientos informados se dan en la columna 606. Los rendimientos predichos se calculan basandose en los rendimientos obtenidos a partir de un grafico, tal como el grafico 500.

Puede reconocerse que los datos de rendimiento obtenidos a partir de los datos de un archivo de recogida de datos coinciden con el rendimiento informado para el producto radiofarmaceutico. El rendimiento informado se determina por una comparacion del primer y segundo rendimientos con el rendimiento global, como se muestra en la Figura 5 anterior. La diferencia entre estas cantidades es el rendimiento porcentual. Debe apreciarse que el proceso puede tener varias etapas y acciones y esta es una comparacion ejemplar, puesto que puede necesitarse tener en cuenta etapas y acciones adicionales para determinar el rendimiento global. Es ventajoso poder obtener los datos globales de rendimiento del archivo de recogida de datos del sintetizador, porque esta determinacion puede significar que tiene que realizarse en la muestra una menor evaluacion de CC, antes de la post-produccion para administrar cualquier producto radiofarmaceutico producido a un paciente, ahorrando asf tiempo y recursos.

Ademas, para producir datos se pueden obtener datos de pureza del archivo de recogida de datos. Uno de los detectores no mostrados en las Figuras 4 y 5 es el Detector de Actividad N° 4. Este detector esta localizado en las proximidades de los dos cartuchos SPE, como los cartuchos SPE 418 y 420 representados en la Figura 4. Aunque no se muestran los datos de este detector en las Figuras 4 y 5, estos se recogen no obstante durante el ciclo de smtesis. Cuando estos datos se representan graficamente, pueden obtenerse las lmeas de trazado mostradas en las Figuras 7A y 7B. Debe entenderse que estas lmeas de trazado son solo ejemplares.

Las Figuras 7A y 7B representan las lmeas de trazado 702 y 704, respectivamente, de la actividad del Detector de Actividad N° 4 para una parte de la reaccion de smtesis. Ambas figuras contienen graficos de multiples lmeas de trazado de diferentes ciclos. Por ejemplo, la Figura 7A representa lmeas de trazado de multiples ciclos en un sitio particular, como se indica por la leyenda 702. La Figura 7B muestra tres lmeas de trazado diferentes obtenidas mientras los cartuchos SPE se manteman a tres temperaturas diferentes, como se muestra mediante la leyenda 704. A partir de estas lmeas de trazado, puede observarse que los cambios en la actividad medidos a partir de la actividad mas alta, o maxima, lefda por el Detector de Actividad N° 4 y la actividad minima lefda por el detector, pueden correlacionarse con el nivel de impurezas presente en el producto radiofarmaceutico producido en cualquier ciclo de smtesis dado (hagase referencia a la parte a mano derecha de las lmeas de trazado, mostrada mediante la seccion 706 de las lmeas de trazado). Por ejemplo, en la Figura 7A, cuanto mas pequeno es el cambio en la actividad entre el valor maximo de cualquier lmea de trazado dada, tal como la seccion 710, y el valor mmimo para cualquier lmea de trazado dada, tal como la seccion 712, se correlaciona con los altos niveles de impurezas. A diferencia de esto, cuanto mayor es el cambio en la actividad entre el valor maximo de cualquier lmea de trazado dada, tal como la seccion 714, y el valor mmimo para cualquier lmea de trazado dada, tal como la seccion 716, se correlaciona con los menores niveles de impurezas.

La Figura 7B tambien representa este comportamiento, en este caso de la smtesis del producto radiofarmaceutico acido anf/-1-amino-3-[18F]fluorociclobutano-i-carboxflico, conocido tambien como FACBC. La lmea de trazado 720, que representa la actividad a 27°C, tiene unas impurezas totales de 106 pg/ml. La lmea de trazado 722, que representa la actividad a 30°C, tiene unas impurezas totales de 56 pg/ml, mientras que la lmea de trazado 724, que representa la actividad a 28°C, tiene unas impurezas totales de 79 pg/ml. El comportamiento de la lmea de trazado representa estos niveles de impureza. A partir de la Figura 7B, puede verse que la distancia desde el punto 730 de la lmea de trazado 720 hasta su valor 732 mas bajo, es mucho menor que la de cualquiera de los puntos similares de las lmeas de trazado 722 y 724 (tal como, por ejemplo, la distancia desde el punto 734 en la lmea de trazado 722 y el valor 736 mas bajo es mayor que la de la lmea de trazado 720. Puede realizarse un analisis similar para la lmea

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de trazado 724 (estando marcados el punto mas alto y el punto mas bajo como 738 y 740, respectivamente). Una parte espedfica de la lmea de trazado en un momento espedfico puede designarse para la medicion de los puntos alto y bajo para asegurar la consistencia entre las lecturas para lmeas de trazado diferentes.

A partir del archivo de recogida de datos pueden obtenerse datos respecto a como de efectivos son ciertos procesos durante el ciclo de smtesis. La Figura 8 representa un grafico 800 de una serie de lmeas de trazado que representan una parte de los ciclos que muestran actividad en el Detector de Actividad N° 5 durante la etapa de purificacion final de SPE en un sitio particular. El grafico 800 es ejemplar y no limitativo. Se proporciona una leyenda 802. Una tabla 804 proporciona un resumen del numero de ciclo frente al % de recuperacion de SPE frente al porcentaje de rendimiento informado.

Puede analizarse el comportamiento de las lmeas de trazado mostradas en el grafico 800 y sacarse conclusiones a partir del mismo. Por ejemplo, centrandose en la lmea de trazado y los datos correspondientes al ciclo J181 (marcado como 806 en la leyenda 802 y la tabla 804), puede observarse cierto comportamiento. Por ejemplo, la gran variacion entre el % de Recuperacion SPE y el % de Rendimiento Informado, normalmente es indicativa de un problema en el proceso de smtesis, espedficamente en la etapa de marcado (por ejemplo, la etapa que produce [18F]FBA, cuando el producto radiofarmaceutico en cuestion es [18F]fluciclatida). En el caso del ciclo J181, en la smtesis de [18F]fluciclatida, una variacion tan grande es indicativa de un problema en la etapa de marcado que produce [18F]FBA. Debe apreciarse que, en la practica, se supervisa cada etapa y accion, y pueden detectarse indicaciones anormales. Por ejemplo, puede detectarse un movimiento atfpico de la jeringa mediante los archivos de recogida de datos. Los detectores de actividad son capaces de captar la consecuencia o el resultado de una etapa o accion particular durante el proceso de smtesis. De esta manera, puede verse si la accion, por ejemplo, un movimiento atfpico de la jeringa, afecta al resultado de la produccion.

Pueden verse tambien datos correspondientes a este ciclo en la Figura 6 en 610. Los datos 610 muestran que el ciclo tiene una baja fluoracion en la etapa de 45% (representado en la columna de Etiquetado de Rendimiento de la tabla 600). Basandose en esto, la lmea de trazado 808 correspondiente a este ciclo en la Figura 8 se comporta de una cierta manera. Por ejemplo, la lmea de trazado 808 tiene una mayor actividad que los otros ciclos en la ultima parte de la Figura 800. Observando un comportamiento de este tipo, pueden hacerse perspicaces observaciones en un proceso de smtesis particular y lo que esta sucediendo en cada etapa. Estas y otras observaciones pueden hacerse a partir de un analisis de los datos y las lmeas de trazado a partir de los mismos.

Cada una de las Figuras 9A-C representa graficos o lmeas de trazado de actividad a partir de tres sitios de produccion diferentes basandose en los datos de un archivo de recogida de datos. A modo de ejemplo no limitativo, la Figura 9A representa un ciclo de produccion en un sitio en Noruega, la Figura 9B representa un ciclo de produccion en un sitio en Suecia y la Figura 9C representa un ciclo de produccion en un sitio en Reino Unido. Cada ciclo es un ciclo de produccion de Fluciclatida usando un sintetizador que, a modo de ejemplo no limitativo, son los sistemas FASTlab de la presente memoria. Como puede verse en cada Figura, se representan graficamente los datos correspondientes a los Detectores de Actividad N° 1, 2, 4 y 5, para cada uno. Las leyendas 902, 904 y 906 en cada Figura 9A-C, respectivamente, proporcionan referencia a las lmeas de trazado para cada Detector de Actividad. Como puede verse, cada grafico tiene una estructura y forma similares a las mostradas en las Figuras 3 y 4 descritas anteriormente, puesto que estos graficos se obtuvieron usando el mismo equipo y proceso que el representado en esas Figuras.

Cuando se comparan las Figuras 9A-C, puede verse que hay diferencias en las alturas relativas del pico; por ejemplo, entre las lecturas del Detector de Actividad N° 1 (QMA) y el Detector de Actividad N° 2 (reactor) entre los diferentes sitios de produccion y sus sintetizadores espedficos. En un caso ideal, las lecturas de los Detectores de Actividad N° 1 y 2 debena ser casi igual, puesto que la cantidad de actividad que entra en el reactor despues de la elucion de QMA se supone que es casi la misma, puesto que la recuperacion de actividad a partir de QMA es > 99%. Se observan tambien las mismas variaciones entre los Detectores de Actividad N° 2 y 5. Las diferencias entre los Detectores de Actividad N° 2 y 5 se usan para las predicciones de rendimiento global (como se ha descrito anteriormente). Por lo tanto, la imprecision de estos dos detectores afecta a la precision de la prediccion de rendimiento. En los datos dados en la Figura 6 (que representan datos correspondientes a la Figura 9A), se observa la correlacion entre los rendimientos estimados e informados. Sin embargo, cuando se realizan las mismas estimaciones en otros sintetizadores, por ejemplo, las Figuras 9B y 9C, se observa el efecto de las variaciones entre los Detectores de Actividad N° 2 y 5. La Figura 10 incluye estos datos. La Figura 10 representa una tabla de datos correspondiente a los graficos de las Figuras 9A-C. Los datos 1002 etiquetados como “NMS” corresponden a la Figura 9A; los datos 1004 etiquetados como “UI” corresponden a la Figura 9B; y los datos 1006 etiquetados como “TGC” corresponden a la Figura 9C. Las diferencias en los datos de rendimiento pueden atribuirse a las diferencias en las mediciones del Detector de Actividad.

Como se observa en la Figura 10, la precision de la prediccion del rendimiento vana entre sitios y sintetizadores particulares. Para usar los datos para el analisis de la produccion del sintetizador para resolucion de problemas u otras investigaciones, se extraen del sintetizador los datos de los archivos de recogida de datos, por ejemplo, archivos de registro (como se ha descrito anteriormente) y se analizan. Se crean graficos, tales como los de las Figuras 9A-C. Sin embargo, puesto que hay variaciones entre los sintetizadores, incluso en el mismo sitio, el analisis de los datos puede que no sea directamente comparable. La tendencia de la actividad puede ser una herramienta

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util para supervisar el comportamiento de la reaccion.

Se describe un metodo para corregir las mediciones del detector de actividad en una secuencia de sintetizador basica donde se hace pasar una cantidad de actividad conocida por las proximidades de los diferentes Detectores de Actividad. Esto se consigue emparejando un modulo con el sintetizador (como se hana si se estuviera realizando un ciclo de produccion). El modulo puede ser un modulo configurado espedficamente para soportar las mediciones requeridas o puede usarse un modulo de produccion, posiblemente con modificaciones. No se requieren reacciones qmmicas. Las operaciones requeridas son atrapamiento y elucion del cartucho QMA con un volumen conocido de forma precisa, seguido del movimiento de la disolucion de 18F-fluoruro eluida alrededor del modulo usando los movimientos de la jeringa y presion de gas. Puede calcularse entonces un factor de correlacion para cada detector como se muestra en el siguiente ejemplo.

Cuando llega la actividad desde el ciclotron, la actividad se mide de forma precisa en una camara de iones. Para fines de ilustracion, la actividad neta transferida al sintetizador en este ejemplo es de 100 GBq. En el sintetizador, el Detector de Actividad N° 1 lee 80 GBq, el Detector de Actividad N° 2 lee 110 GBq y el Detector de Actividad N° 5 lee 90 GBq. Las lecturas se ajustan entonces para desintegracion. Para simplificar el presente ejemplo, no se incluye la correccion de la desintegracion. Basandose en las lecturas, los factores de correlacion para este sintetizador particular entonces senan:

• Factor de correlacion para el Detector de Actividad N° 1: 100/80 = 1,25

• Factor de correlacion para el Detector de Actividad N° 2: 100/110 = 0,91

• Factor de correlacion para el Detector de Actividad N° 5: 100/90 = 1,11

Por supuesto, pueden obtenerse datos para los otros detectores, incluyendo cualquier detector adicional situado de

forma personalizada, de la misma manera, y pueden calcularse sus factores de correlacion. Los factores de correlacion pueden usarse entonces durante el analisis de los datos del archivo de recogida de datos. Esta metodologfa no requiere una modificacion en la programacion del sistema del sintetizador, aunque se contempla que la programacion pueda modificarse para que los factores de correlacion se determinen y apliquen automaticamente. Debe apreciarse que el calculo podna ser una parte de un montaje de fabricacion de un trazador PET, puesto que la comprobacion del detector es sencilla. Esta operacion podna repetirse en una base regular para observar si fuera necesario calibrar los detectores. Esta operacion puede repetirse con diferentes actividades para controlar la linealidad del radiodetector. Ademas, esta operacion puede realizarse a traves de multiple sitios y, usando los factores de correlacion, pueden compararse las lecturas de actividad del detector a traves de estos multiples sitios. Debe apreciarse tambien que pueden calcularse factores de correlacion adicionales para comparar los datos de los sintetizadores con otras lmeas de referencia o patrones.

La Figura 11 representa un grafico o lmea de trazado de actividad para un sintetizador automatizado en un sitio de produccion despues de la calibracion de los detectores del sintetizador. Puede observarse que las alturas relativas del pico, por ejemplo, entre las lecturas del Detector de Actividad N° 1 (QMA) y el Detector de Actividad N° 2 (reactor), dan lecturas del detector despues de la calibracion que son consistentes con la transferencia de actividad a traves del proceso de smtesis. La lectura a partir del Detector de Actividad N° 1 es mayor que la lectura para el Detector de Actividad N° 2, que muestra tanto desintegracion radiactiva como perdidas de actividad cuando se realiza el proceso de smtesis. Esta calibracion relativa correcta de los detectores permite calculos de rendimiento mas precisos u otras deducciones basadas en las lecturas de actividad del detector.

Aunque la descripcion anterior incluye detalles y ejemplos espedficos, debe entenderse que estos se han incluido con fines de explicacion unicamente, y que no deben interpretarse como limitaciones de la presente invencion.

Aunque anteriormente se han mostrado y descrito particularmente algunas realizaciones, se apreciara que un experto en la materia podra efectuar variaciones y modificaciones sin alejarse del alcance de la invencion. Adicionalmente, un experto habitual en la materia reconocera que tales procesos y sistemas no necesariamente estan restringidos a las realizaciones espedficas descritas en la presente memoria. Otras realizaciones, combinaciones de las presentes realizaciones, y usos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para los expertos en la materia tras la consideracion de la memoria descriptiva y la realizacion practica de la invencion descrita en la presente memoria. La memoria descriptiva y los ejemplos deben considerarse ejemplares.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo para realizar radiosmtesis con un radiosintetizador automatizado, teniendo el radiosintetizador un numero de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este, que comprende las etapas de:

proporcionar un patron de calibracion que comprende una fuente de radiacion gamma que tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos;

registrar los datos de actividad de cada detector de actividad puesto que dicho patron de calibracion esta en las proximidades de los mismos;

determinar el factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual como

Cf = (x/y) * z

donde x es la actividad conocida de dicho patron de calibracion, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegracion definida por el factor de correlacion de desintegracion con el tiempo para dicho patron de calibracion; y

sintetizar un trazador con el radiosintetizador, en el que la etapa de smtesis incluye ademas la etapa de aplicar el factor de correlacion Cf determinado para cada detector de actividad individual a lecturas de actividad de ese detector de actividad individual que se detectan a medida que se sintetiza el trazador.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que dicha fuente de radiacion gamma es un isotopo emisor de positrones.
3. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas la etapa de construir un archivo de recogida de datos que comprende un conjunto de datos registrados a intervalos de un segundo en cada detector de actividad durante la smtesis de un producto radiofarmaceutico.
4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el calculo de los factores de correlacion Cf para cada detector de actividad se realiza automaticamente.
5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la etapa de proporcionar el patron de calibracion comprende ademas la etapa de conectar un modulo al sintetizador, incluyendo dicho modulo valvulas y conductos para conducir el patron de calibracion a traves de cada detector de actividad, en el que dicho modulo es operable por el radiosintetizador.
6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que dicho patron de calibracion se dirige a un cartucho QMA en las proximidades de un primer detector de actividad del sintetizador.
7. Un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio que comprende un codigo de programa legible por ordenador que incluye instrucciones para determinar el factor de correlacion de al menos un detector de actividad en un radiosintetizador, en el que la ejecucion del codigo de programa legible por ordenador provoca que un procesador lleve a cabo la etapa de aplicacion de la reivindicacion 1.
8. Un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio de la reivindicacion 7, que comprende ademas un codigo de programa legible por ordenador que incluye instrucciones para aplicar el factor de correlacion determinado por el al menos un detector de actividad en un radiosintetizador, en el que la ejecucion del codigo de programa legible por ordenador provoca que un procesador lleve a cabo la etapa de determinacion de la reivindicacion 1.
9. Un metodo para calibrar un radiosintetizador automatizado, teniendo el radiosintetizador un numero de detectores de actividad individuales asociados operativamente con este, que comprende las etapas de:

proporcionar un patron de calibracion que comprende una fuente de radiacion gamma que tiene tanto una actividad conocida como un factor de correlacion de desintegracion con el tiempo conocido en las proximidades de cada detector de actividad del radiosintetizador a intervalos de tiempo definidos;

registrar los datos de actividad de cada detector de actividad puesto que dicho patron de calibracion esta en las proximidades de los mismos;

determinar el factor de correlacion Cf para cada detector de actividad individual como

Cf = (x/y) * z

donde x es la actividad conocida de dicho patron de calibracion, y son los datos de actividad registrados en el detector de actividad individual particular, y z es una desintegracion definida por el factor de correlacion de desintegracion con el tiempo para dicho patron de calibracion.
10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que dicha fuente de gamma es un isotopo emisor de positrones.
11. El metodo de la reivindicacion 9, que comprende ademas la etapa de aplicar el factor de correlacion a las lecturas de actividad de cada detector de actividad individual registradas durante una operacion de smtesis en la que se sintetiza un trazador.
12. El metodo de la reivindicacion 9, que comprende ademas la etapa de construir un archivo de recogida de datos que comprende un conjunto de datos registrados a intervalos de un segundo en cada detector de actividad durante la smtesis de un producto radiofarmaceutico.
13. El metodo de la reivindicacion 9, en el que la etapa de proporcionar el patron de calibracion comprende ademas 5 la etapa de conectar un modulo al sintetizador, incluyendo dicho modulo valvulas y conductos para conducir el

patron de calibracion a traves de cada detector de actividad, en el que dicho modulo es operable por el radiosintetizador.
14. El metodo de la reivindicacion 9, en el que dicho patron de calibracion se dirige a un cartucho QMA en las proximidades de un primer detector de actividad del sintetizador.

10 15. Un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio que comprende un codigo de programa legible

por ordenador que incluye instrucciones para determinar el factor de correlacion de al menos un detector de actividad en un radiosintetizador, en el que la ejecucion del codigo de programa legible por ordenador provoca que un procesador lleve a cabo la etapa de determinacion de la reivindicacion 9.

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