ES2556606T3 - Metodología de pronóstico - Google Patents

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Abstract

Un método de pronóstico para determinar la progresión de una enfermedad o condición que incluye o se caracteriza por el acortamiento de telómeros que comprende: i) utilizar el análisis de alta resolución de longitud de telómeros para determinar la longitud promedio más larga de los telómeros en la que los eventos de fusión de extremo a extremo de los telómeros se puedan detectar en muestras de tejido de un número de individuos que se presentan con la misma enfermedad o condición, con el fin de identificar un valor umbral que represente una indicación de la longitud promedio de los telómeros a la que los telómeros se vuelven disfuncionales y capaces de fusión; ii) determinar la longitud promedio de pronóstico de muestras de tejido de un número de individuos que se presentan con la misma enfermedad o condición, mediante la adopción de aquellas muestras cuya longitud promedio de los telómeros es inferior a dicho valor umbral y promediando la longitud promedio de los telómeros de esas muestras; iii) determinar la longitud promedio del telómero de ensayo de una muestra tomada de un paciente sospechoso de tener o presentar dicha enfermedad o condición y, cuando dicha longitud promedio del telómero de ensayo es menor que dicha longitud promedio del telómero de pronóstico esto indica que el tiempo hasta el primer tratamiento es malo y/o la respuesta al tratamiento es deficiente y/o la supervivencia general es mala; o iv) determinar la longitud promedio del telómero de ensayo de una muestra tomada de un paciente sospechoso de tener o presentar dicha enfermedad o condición y, cuando dicha longitud promedio del telómero de ensayo es mayor que dicha longitud promedio del telómero de pronóstico esto indica que el tiempo hasta el primer tratamiento es bueno y/o la respuesta al tratamiento es buena y/o la supervivencia general es buena.

Description

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pacientes de la etapa A solamente basados en un punto de corte de 2,5 kb derivados del particionamiento recursivo de los datos. El panel G muestra un gráfico del promedio de la longitud del telómero 17p frente a coeficientes de riesgo para la supervivencia en general. El particionamiento recursivo ilustra que 2,5 kb es el valor umbral óptimo para definir el pronóstico usando este telómero.
La figura 5 muestra que la longitud de los telómeros es superior a otros parámetros de pronóstico conocidos. Curvas de Kaplan Meier con la longitud de los telómeros junto con la citogenética [AB], estado de IGHV [CD], estado de CD38 [EF] y estado de ZAP-70 [GH] como una función tanto del tiempo hasta el primer tratamiento como de la supervivencia en general.
La figura 6 muestra que el valor umbral de los telómeros de 2,26 kb, derivado del cromosoma XpYp, es altamente pronóstico para la respuesta al tratamiento de los pacientes con CLL. Curvas de Kaplan Meier para un subconjunto de pacientes con CLL que recibieron tratamiento (n = 75). El tiempo de supervivencia se calculó a partir del tiempo hasta el primer tratamiento. Los valores de P y el coeficiente de riesgo (HR) se indican en los gráficos, junto con los números en cada brazo.
La figura 7 muestra que la longitud de los telómeros, tal como se definió por la fusión, también es pronóstica en el cáncer de mama. Curvas de Kaplan Meier [AD] de toda la cohorte, para la supervivencia general. Los valores de P y el coeficiente de riesgo (HR) se indican en los gráficos, junto con los números en cada brazo. El particionamiento recursivo [E] del conjunto de datos muestra que 2,26 kb es el valor umbral óptimo del telómero como una herramienta de pronóstico para la definición de la supervivencia en el conjunto de datos.
Figura 8. La figura de MDS muestra que el valor umbral de los telómeros de 2,26 kb ofrece poder pronóstico limitado en MDS. Curvas de Kaplan Meier [AD] de toda la cohorte, para la supervivencia general. Los valores de P y el coeficiente de riesgo (HR) se indican en los gráficos, junto con los números en cada brazo. D muestra el valor umbral del telómero de 2,5 kb que ofrece mejor poder de pronóstico en MDS. [E] El particionamiento recursivo del conjunto de datos muestra que 2,5 kb es el valor umbral óptimo de los telómeros como una herramienta de pronóstico para la definición de la supervivencia en el conjunto completo de datos.
Métodos
Pacientes con CLL
Se tomaron muestras de sangre periférica de 184 pacientes con CLL que consintieron, de conformidad con la Declaración de Helsinki y como se aprobó por el Comité de Ética de Investigación Local del Sureste de Gales (LREC # 02/4806). CLL se definió por criterios clínicos, así como por la morfología celular, y también la co-expresión de CD19 y CD5 en los linfocitos que simultáneamente mostraban restricción de la reordenación de la cadena ligera. Información clínica completa estuvo disponible para todos los pacientes con una mediana de seguimiento de 5,8 años. Todas las muestras se recogieron en, o cerca de, el momento del diagnóstico en dos centros, Cardiff y Birmingham, y la estratificación se basó en el sistema de clasificación de Binet24. Las características clínicas de la cohorte de pacientes con CLL se presentan en la Tabla 2.
Pacientes con cáncer de mama
Se obtuvo el ADN genómico, junto con los datos de seguimiento clínico, a partir de un panel de 28 carcinomas ductales de mama invasivos del banco de cáncer de Gales, en virtud de la aprobación del MREC del País de Gales
Pacientes con MDS
Se obtuvieron muestras de médula ósea de 63 pacientes con diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS), según la clasificación de acuerdo con el sistema franco-americano-británico. De ellos, 40 pacientes eran hombres y 23 eran mujeres, con una edad media al diagnóstico de 67,5 años; la mediana de seguimiento de la cohorte fue de 5,6 años. Criterios IPSS estuvieron disponibles para 55/63 pacientes con 15 de criterio alto, 20 medio y 20 bajo.
Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con CLL
Se aislaron las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de sangre venosa EDTA de los 184 pacientes con CLL por centrifugación de densidad utilizando centrifugación Ficoll-Hypaque (Invitrogen). Posteriormente, las células B se aislaron positivamente usando Dynabeads marcadas con CD19 (Invitrogen)25 . Las células se almacenaron a -20° C como gránulos secos antes de la extracción del ADN.
Extracción de ADN y PCR
Se extrajo el ADN a partir de células humanas utilizando protocolos estándar de proteinasa K, ARNasa A, y fenol/cloroformo26. Para el análisis de la longitud de los telómero en los telómeros XpYp, 17p, 2p, 16p y 18q, se utilizó una modificación del ensayo de análisis de la longitud de un telómero único (ESTELA) como se ha descrito anteriormente16,20. Brevemente, el ADN genómico se solubilizó mediante dilución con 10 mM Tris-HCl (pH 7,5), se cuantificó mediante el uso de la fluorometría de Hoechst 33258 (BioRad, Hercules, Estados Unidos), y se diluyó a 10 ng/µl en 10 mM Tris-HCl (pH 7,5). El ADN (10 ng) se diluyó adicionalmente a 250 pg/µl en un volumen de 40 µl, que
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contenía enlazador Telorette2 (1 µM) y Tris-HCl (1 mM; pH 7,5). Se llevaron a cabo múltiples reacciones de PCR (típicamente 6 reacciones por muestra) para cada prueba de ADN, en volúmenes de10 µl. La mezcla de reacción consistió en ADN (250 pg), telómero adyacente y primers Teltail (0,5 µM), Tris-HCl (75 mM; pH 8,8), (NH4)2SO4 (25 mM), 0,01% de Tween-20, MgCl2 (1,5 mM), y 0,5 U de Taq (ABGene, Epsom, Reino Unido) y polimerasa Pwo (Roche Molecular Biochemicals, Lewes, Reino Unido) en una proporción de 10:1. Las reacciones se ciclaron con un termociclador MJ PTC-225 (MJ Research, Watertown, Estados Unidos). Los fragmentos de ADN se resolvieron mediante electroforesis en gel de agarosa TAE 0,5%, y se detectaron por dos hibridaciones Southern separadas, con la sonda de repetición TTAGGG cebada al azar marcada con α-33P (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Reino Unido) y una sonda adyacente al telómero, junto con una sonda para detectar los marcadores de peso molecular de 1 kb (Stratagene, La Jolla, Estados Unidos) y 2,5 kb (BioRad). Los fragmentos hibridados se detectaron por imagen de fósforo con un Molecular Dynamics Storm 860 Phosphorimager (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Reino Unido). Los pesos moleculares de los fragmentos de ADN se calcularon usando el cuantificador Phoretix 1D (Nonlinear Dynamics, Newcastle-upon-Tyne, Reino Unido).
La fusión de los telómeros se detectó mediante los ensayos de fusión de una sola molécula de telómero16,17 que se han descrito anteriormente. Se realizaron reacciones de PCR que contenían 100 ng de ADN, cada una conteniendo los primers de PCR XpYpM, 17p6 y 21q1. Se detectaron las moléculas de fusión, y las frecuencias se cuantificaron por transferencia de Southern y la hibridación con las sondas adyacentes al telómero XpYp como se ha descrito anteriormente15. Con el fin de determinar los cromosomas que participaban en los eventos de fusión para la posterior caracterización de la secuencia, se llevaron a cabo hibridaciones adicionales con las sondas adyacentes al telómero 17p y 21q; la sonda 21q produce productos no específicos adicionales y por lo tanto no se utilizó para la cuantificación. Cualquier producto de fusión fue luego re-amplificado para el análisis directo de secuencia usando primers de PCR anidados (XpYpO, 17p7 y 21qseq1).
Los oligonucleótidos utilizados fueron: XpYpM (5'-ACCAGGTTTTCCAGTGTGTT-3'), 17p6 (5'-GGCTGAACTATAGCCTCTGC-3'), 21q1 (5'-CTTGGTGTCGAGAGAGGTAG-3') para la PCR de fusión; XpYpO (5'-CCTGTAACGCTGTTAGGTAC-3'), 17p7 (5'-CCTGGCATGGTATTGACATG-3'), 21qseq1 (5'-TGGTCTTATACACTGTGTTC-3´) para re-amplificación de productos de fusión; 21qseq1 (5'-TGGTCTTATACACTGTGTTC-3'), 21qseq1rev (5'-AGCTAGCTATCTACTCTAACAGAGC-3'), XpYpO (5'-CCTGTAACGCTGTTAGGTAC-3'), XpYpB2 (5'-TCTGAAAGTGGACC(A/T)ATCAG-3'), 17p7 (5'-CCTGGCATGGTATTGACATG-3'), 17pseq3 (5'-AGAATCCTGTCCTCAACAAGT-3') para generar sondas de hibridación para el análisis de fusión.
Primers que se pueden utilizar para el análisis STELA (los que normalmente se utilizan están en negrita): 5
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Métodos estadísticos
El análisis estadístico se realizó utilizando Prism 3.0 (Graphpad) y el software SAS versión 9.1.3 (SAS Institute).
La relación entre la longitud de los telómeros, los factores de pronóstico conocidos, el tiempo hasta el primer tratamiento (TTFT) y la supervivencia en general (OS) se exploró a través de las pruebas de la suma de rango de Wilcoxon para las variables categóricas de la etapa de Binet, CD38, ZAP-70, estado de la mutación del gen IGHV, β2-microglobulina y citogenética FISH. Se realizaron comparaciones univariantes no estratificadas de supervivencia entre los subconjuntos de pronóstico con el test log-rank, con los datos de supervivencia mostrados utilizando curvas de Kaplan-Meier. El análisis multivariante, que ajusta por otros factores de pronóstico, se realizó utilizando la selección hacia adelante para definir covariables significativas con regresión de Cox. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Longitud de los telómeros y análisis de fusión
Analizamos la distribución de la longitud de los telómeros en 184 pacientes con CLL utilizando el análisis de la longitud de un telómero único (ESTELA) en el telómero XpYp (Fig. 1A). Dado que hemos demostrado anteriormente que los eventos de fusión de extremo a extremo de los telómeros pueden ser detectados en pacientes con CLL con telómeros cortos15, sistemáticamente buscamos fusiones de telómeros en las muestras de CLL con el promedio menor de longitud del telómero (n = 88). Sólo se consideró un evento de fusión como de bona fide cuando pudo ser totalmente caracterizado por el análisis de secuencias de ADN directo (Figs. 1B, 1C). Las fusiones de telómeros fueron detectables en muestras derivadas de todas las etapas de Binet, lo que sugiere que no son meramente una característica de la enfermedad avanzada (Fig. 1D; las fusiones están marcadas en rojo). Sin embargo, las fusiones sólo se detectaron en las muestras con una longitud promedio de los telómeros de ≤ 3,81 kb. Por lo tanto, utilizamos esta longitud de los telómeros como un valor umbral para definir el límite superior del intervalo “fusogénico” para nuestra cohorte usando este cromosoma. La Fig. 1E muestra que 98/184 (53,3%) de las muestras de CLL tenían una longitud promedio de los telómeros XpYp igual o menor que 3,81 kb con una longitud promedio de los telómeros fusogénicos de 2,26 kb. Por lo tanto, se utilizó 2,26 kb como una manera de definir dos subconjuntos de muestras de pacientes con CLL en nuestra cohorte y se determinó el valor de pronóstico de este valor umbral de longitud promedio de los telómeros en nuestra cohorte. Un total de 33/184 (17,9%) de las muestras tuvo una longitud promedio de los telómeros ≤2,26 kb.
La disfunción de los telómeros es muy pronosticadora en la CLL
Según estudios anteriores, la longitud promedio de los telómeros fue de pronóstico en nuestra cohorte de pacientes para TTFT (P <0,001; HR = 5,5) y OS (p = 0,0017; HR 4,2) (Fig. 2). Sin embargo, la clasificación de las muestras basada en la disfunción de los telómeros (longitud de telómero ≤ 2,26 kb del telómero XpYp) reveló una discriminación del pronóstico notablemente mejorada. Las Figs. 3A y 3B muestran que una longitud promedio de los telómeros ≤2,26 kb fue altamente de pronóstico para TTFT y OS. La mediana de TTFT fue de 1,8 años (p <0,0001; HR = 23,2) y la mediana de OS fue de 7,5 años (p <0,0001; HR = 71,3). Por el contrario, no se llegó a la mediana de TTFT y OS en el subconjunto de los telómeros más largos. Especialmente llamativo fue el impacto de la longitud de los telómeros en OS en nuestra cohorte; la curva de Kaplan Meier para los pacientes con longitud de los telómeros > 2,26 kb no mostró casi ninguna erosión durante el período de seguimiento de 10 años; 98% de supervivencia a los 5 años y 96% de supervivencia a los 10 años. Mientras que, sólo el 36% del grupo de los telómeros cortos estaba vivo en el momento censor de 10 años lo que indica que los pacientes con ≤ 2,26 kb tuvieron más de 70 veces más probabilidades de morir en la unidad de tiempo. Estos datos se resumen en la Tabla-2.
Los pacientes de etapa A con telómeros cortos tienen una enfermedad más agresiva
Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes con CLL se presentan con enfermedad en estadio temprano y que este grupo representa el mayor desafío en términos de pronóstico, realizamos un análisis de subgrupo de sólo los pacientes de etapa A de Binet. De nuestra cohorte 130/184 (70,6%) fue de etapa A de Binet en los que en el diagnóstico 15 (11,5%) tenían ≤2,26 kb de longitud de telómero para el telómero XpYp. Las Figs. 3C y 3D muestran el impacto pronóstico de los telómeros cortos en la enfermedad en estadio temprano. La mediana de TTFT fue de 2,1 años (p <0,0001; HR = 33,0) y la mediana de OS fue de 9,0 años (p <0,0001; HR = 994,2). Una vez más, no se llegó a la mediana de TTFT y OS en el grupo de los telómeros más largos. El notable coeficiente de riesgo para OS sugiere que estos pacientes tienen casi 1000 veces más probabilidades de sucumbir a su enfermedad en la unidad de tiempo que los pacientes con telómeros más largos. Una vez más, la curva superior de Kaplan Meier reveló que los pacientes con telómeros más largos tenían una tasa de supervivencia del 96% a los 10 años.
La expansión de la base de datos a 144 pacientes de etapa A, proporcionó verificación adicional de que la longitud de telómero específica de 2,26 kb proporciona el poder máximo de pronóstico para este ensayo en la CLL y el HR con la supervivencia en general aumentada a 1353 (Fig. 3E).
El particionamiento recursivo identifica el valor umbral de 2,26 kb como el de mejor pronóstico de supervivencia
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Aunque habíamos determinado experimentalmente la longitud de los telómeros para la disfunción de los telómeros en la CLL y demostrado que esta era altamente pronóstica, hemos querido establecer si esto representaba el corte óptimo de longitud de telómero para predecir la supervivencia en nuestra cohorte. Mediante la realización del particionamiento recursivo en nuestro conjunto de datos, se encontró que 2,26 kb representaba la longitud óptima de telómero, y era el valor umbral más pronóstico para toda la cohorte y la cohorte de etapa A (Fig. 3E). Teniendo en cuenta que nuestra cohorte era de muestras procedentes de dos centros diferentes (Cardiff y Birmingham), se repitió el análisis en estas dos poblaciones separadas y se derivó esencialmente el mismo resultado (Fig. 3F). Este enfoque proporciona evidencia circunstancial adicional de que 2,26 kb representa el límite biológico de la estabilidad de los telómeros y confirma la importancia clínica de esta longitud promedio de telómero fusogénico en la CLL.
Consideramos que esta longitud promedio de telómero fusogénico puede ser conservada en otros extremos de cromosomas y por lo tanto analizamos la longitud del telómero en 17p (Fig. 4A) en 149/184 (81%) de la cohorte de pacientes. La longitud promedio del telómero 17p de las muestras en las que pudimos detectar fusiones fue similar a la observada en XpYp (2,57 kb, ± 0,79; p = 0,21; Fig. 4B). El particionamiento recursivo reveló que la longitud óptima de los telómeros para determinar el pronóstico era 2,5 kb; esto fue altamente pronóstico en toda la cohorte (OS P <0,0001, HR = 72) y pacientes de la etapa A (OS p = 0,009, HR = 71, Figs. 4C-G).
La longitud del telómero es superior a otros parámetros de pronóstico
A continuación investigamos el impacto de los telómeros disfuncionales en otros marcadores de pronóstico conocidos en la CLL, incluyendo la citogenética, estado de mutación IGHV, expresión de CD38, expresión de ZAP70 y Beta-2 microglobulina (β2M). El análisis combinado de longitud de los telómeros con citogenética FISH, estado de mutación IGHV, expresión de CD38, y expresión de ZAP-70 se muestra en la Fig. 5. Como se muestra, la longitud corta de los telómeros define subconjuntos de pacientes con mal pronóstico en grupos de riesgo citogenético, grupos con IGHV no mutada y mutada, grupos CD38+ y grupos CD38-, grupos ZAP-70+ y ZAP-70-y grupos de β2M alta y baja, en términos de TTFT y OS. La combinación de estos marcadores con la longitud del telómero mejoró el poder pronóstico aún más; por ejemplo, el análisis de los conjuntos de datos concordantes reveló que la alta expresión de CD38 en conjunción con la longitud del telómero ≤ 2,26 kb produjo un HR de 2915 (P <0,0001, Tabla-4).
La longitud de los telómeros es la co-variable dominante en el análisis multivariante
En el análisis multivariante la selección hacia adelante identificó la disfunción de los telómeros (≤ 2,26 kb) como el parámetro más importante para TTFT (HR = 4,2; CI 1,9-8,8; p = 0,0002) y OS (HR = 10,9; CI 3,8-31,2, P <0,0001). Sólo el estatus de mutación IGHV y la etapa de Binet conservaron importancia pronóstica independiente como covariables en el modelo para TTFT y sólo CD38 en términos de OS. Es de particular interés que el estatus de mutación IGHV y citogenética `de alto riesgo` no fueran independientemente pronósticas en términos de OS. A nuestro entender, esta es la primera vez que estos parámetros no se han podido probar como significativos para OS en esta enfermedad.
La longitud de los telómeros define la respuesta al tratamiento en CLL
Dado que hemos mostrado que la longitud de los telómeros ofrece información poderosa pronóstica en CLL, consideramos, además, que la longitud de los telómeros también puede ofrecer información acerca de la capacidad de los pacientes para responder al tratamiento. Por ello, realizamos un análisis de subgrupo (n = 75) de nuestra cohorte de pacientes con CLL para aquellos que habían recibido tratamiento. La longitud de los telómeros fue altamente pronóstica de la respuesta al tratamiento con HR de 6,4 (P = 0,0002) (Fig. 6).
Los parámetros teloméricos definidos en CLL son de pronóstico en otras indicaciones.
Examinamos una cohorte de 28 pacientes con carcinoma ductal invasivo de la mama. Analizamos la longitud del telómero XpYp usando STELA y categorizamos a los pacientes en función del corte de longitud de 2,26 kb de los telómeros definido en CLL. A pesar de un período de seguimiento limitado de 4,6 años, la longitud promedio telomérica fusogénica de 2,26 kb proporcionó niveles notables de pronóstico en cuanto a la supervivencia general en esta enfermedad con una relación de riesgo de 112 (p = 0,0056), y una mediana de supervivencia en el grupo de mal pronóstico de 301 días (Fig. 7A-C). Ampliación de la base de datos a 120 pacientes con cáncer de mama, proporcionó verificación adicional de que la longitud específica de 2,26 kb de los telómeros proporcionó el poder pronóstico máximo para este ensayo en el cáncer de mama y el HR para la supervivencia en general aumentó a 87080 (Fig. 7D).
Como con CLL, particionamiento recursivo de los datos de la cohorte de cáncer de mama mostró que la longitud óptima de los telómeros definida por HR fue de 2,26 kb (Fig. 7E).
También examinamos la longitud de los telómeros en MDS usando STELA y utilizamos la longitud promedio de los telómeros fusogénicos definida en CLL para proporcionar información pronóstica en MDS. Analizamos un panel de 63 pacientes con MDS para los que teníamos los datos de supervivencia. La longitud promedio de los telómeros fusogénicos de 2,26 kb como se definió en CLL, proporcionó algún poder pronóstico en MDS con un HR de 4,7 (p = 0,09) para la supervivencia en general (Figs. 8 A-C). A diferencia de las muestras de CLL y de cáncer de mama, las
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Tabla 2. Comparación de los factores pronósticos en el análisis univariante en términos del tiempo hasta el primer tratamiento y supervivencia en general
Parámetro
Tiempo hasta el primer tratamiento Supervivencia en general
Mediana (años)
HR (95% IC) Valor de p Mediana (años) HR (95% IC) Valor de p
TL (promedio de la fusión)
23,2 (11,0-48,7) <0,0001 71,3 (20,0-253,7) <0,0001
≤2,26 kb
1,8 7,5
>2,26 kb
No alcanzó No alcanzó
Estatus de IGHV
4,6 (2,4-8,8) <0,0001 2,9 (1,0-8,1) 0,04
≥98%
2,9 No alcanzó
<98%
No alcanzó No alcanzó
CD38
3,0 (1,7-5,3) 0,0003 3,2 (1,1-9,1) 0,03
≥20%
3,0 No alcanzó
<20%
No alcanzó No alcanzó
ZAP-70
1,7 (1,0-2,9) 0,07 2,3 (0,9-6,2) 0,08
≥20%
6,0 No alcanzó
<20%
No alcanzó No alcanzó
β2-M
3,1 (1,6-6,2) 0,001 3,1 (0,99-9,5) 0,05
≥4 g/dl
3,0 12,7
<4 g/dl
No alcanzó No alcanzó
Genética
7,7 (3,1-18,9) <0,0001 10,1 (2,7-36,9) 0,0004
11q” / 17p”
2,0 6,9
N / O
No alcanzó No alcanzó
TL (promedio de la fusión): la longitud promedio de los telómeros de las muestras en las que se detectaron eventos
5 de fusión Estatus de IGHV: <98% de homología de secuencia con la secuencia de la línea germinal más cercana (mutada); ≥ 98% de homología de secuencia con la secuencia de la línea germinal más cercana (no mutada)
β2-M: beta 2 microglobulina
11q” y 17p”: cualquier anormalidad FISH o anormalidad cariotípica de 11q o 17p 10 N: ninguna aberración citogenética detectable por FISH
O: Otra anomalía citogenética (excluyendo 11q” o 17p”) HR = coeficiente de riesgo 95% CI = intervalo de confianza del 95%
Tabla 3. Características clínicas de la cohorte de 184 pacientes con CLL
Factor
Subconjunto Número
Mediana de la edad
64 años
Intervalo
27 – 95 años
Mediana del seguimiento
5,8 años
Requirieron tratamiento
Tratados 75
No tratados
104
CD38
<20% 105
≥20%
53
No determinado
26
Genética
11q” / 17p” 21
N / O
125
No determinado
38
Estatus de IGHV
<98% 93
≥98%
45
No determinado
46
ZAP-70
<20% 95
≥20%
59
No determinado
30
β2-microglobulina
<4 mg/dl 81
≥4 mg/dl
37
No determinado
56
Tabla 4. Análisis de conjuntos de datos concordantes combinando la longitud de los telómeros con los marcadores de pronóstico conocidos.
Parámetro
n TTFT OS
HR (IC 95%)
Valor de p HR (IC 95%) Valor de p
TL + IGHV
141,2 (40,5-492,1) <0,0001 72,4 (14,4-365,5) <0,0001
TL≤2,26 kb + UM IGHV
16
TL>2,26 kb + M IGHV
79
TL + CD38
134,7 (35,5-512,1) <0,0001 2915 (261,1-32550) <0,0001
TL≤2,26 kb + CD38+
14
TL>2,26 kb + CD38
88
TL + ZAP-70
29,3 (9,9-86,0) <0,0001 681,2 (99,9-4645) <0,0001
TL≤2,26 kb + ZAP-70+
16
imagen10

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