ES2537841A1

ES2537841A1 - Prepared based on a synergistic combination of polyphenols with antibiotic activity (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

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Publication number: ES2537841A1
Application number: ES201301181A
Authority: ES
Inventors: Laura TOMÁS MENOR; Enrique Barrajón Catalán; Juan Carlos RODRÍGUEZ DÍAZ; María AZNAR CERDÁN; Nuria Martí Bruñá; Domingo Saura López; Vicente Micol Molina
Original assignee: Universidad Miguel Hernandez de Elche UMH
Current assignee: Universidad Miguel Hernandez de Elche UMH
Priority date: 2013-12-11
Filing date: 2013-12-11
Publication date: 2015-06-12
Anticipated expiration: 2033-12-11
Also published as: ES2537841B1

Abstract

The present invention includes the use of the following pure compounds: ellagic acid, punicalin, punicalagin, punicalagin gallate, quercetin, myricetin and kemferol, glycosylated or in aglycone form and which, mixed in a manner and in specific proportions, provide a synergistic activity as new antibiotics against bacterial microorganisms, or are able to reduce the resistance of microorganisms resistant to current treatments. The preparations based on the aforementioned combinations possess antimicrobial activity and can be used as ingredients in pharmaceutical, cosmetic and hygiene products. Preparations from plant extracts obtained by extraction with organic solvents, as described in this invention, can also be used as ingredients capable of reducing resistance to antibiotics. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Description

conocida como MRSA (meticillin resistant S. aureus) es el principal causante de infecciones resistentes a antibióticos en todo el mundo y uno de los principales agentes infecciosos nosocomiales. La aparición de cepas MRSA en hospitales está asociada serios problemas de salud pública en los mismos, obligando a medidas excepcionales que provocan un aumento del gasto sanitario muy importante. Según informes de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el gasto sanitario adicional provocado por los microorganismos resistentes a antibióticos excede el billón y medio de euros en Europa (Unión Europea más Noruega e Islandia), [2]. Así mismo, la infección de pacientes por MRSA está asociado con un aumento de la estancia hospitalaria y de la mortalidad estadísticamente significativo [1]. known as MRSA (meticillin resistant S. aureus) is the main cause of antibiotic resistant infections worldwide and one of the main nosocomial infectious agents. The emergence of MRSA strains in hospitals is associated with serious public health problems in them, forcing exceptional measures that cause a very significant increase in health expenditure. According to reports from the European Medicines Agency (EMA), the additional health expenditure caused by antibiotic-resistant microorganisms exceeds one and a half million euros in Europe (European Union plus Norway and Iceland), [2]. Likewise, infection of MRSA patients is associated with an increase in hospital stay and statistically significant mortality [1].

Existen informes técnicos de la EMA y del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) que reconocen este claro problema relacionado con las resistencias y alientan a aumentar el esfuerzo para disminuir la distancia entre la actividad de los nuevos antibióticos y la supervivencia/resistencia de estas cepas bacterianas [2]. There are technical reports from the EMA and the European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) that recognize this clear problem related to resistance and encourage increased efforts to reduce the distance between the activity of new antibiotics and survival. resistance of these bacterial strains [2].

Por lo tanto, la situación actual precisa de nuevas formulaciones que permitan mejorar los tratamientos existentes hoy por hoy. Es aquí en donde ahonda la presente invención. Therefore, the current situation requires new formulations to improve existing treatments today. It is here that the present invention deepens.

El campo de investigación de nuevos agentes antibióticos, a pesar del problema anteriormente presentado, está sin embargo en una situación de escasa productividad. Si se observa la aparición de las diferentes familias de antibióticos en el tiempo (figura 1, extraída de [2]). Se puede ver como la gran mayoría de familias fueron descubiertas en el siglo pasado y que aunque a comienzos del siglo XXI hubo un nuevo empuje con la aparición de los Iipopéptidos y las oxazolidinonas, hay un hueco de casi 30 años vacío, sin resultados. En aquel momento, el problema de las resistencias no estaba tan candente como en la actualidad y no había necesidad de seguir investigando en este campo, lo que había funcionaba y por lo tanto la industria y la investigación tomaron otros rumbos de trabajo. Ese tiempo sin resultados, junto con la evolución de las diferentes cepas bacterianas y el mal uso de los antibióticos existentes es lo que nos ha llevado a la situación actual de necesidad de nuevos antibióticos que palien el problema de las resistencias. The research field of new antibiotic agents, despite the problem presented above, is nevertheless in a situation of low productivity. If the appearance of the different families of antibiotics is observed over time (figure 1, extracted from [2]). It can be seen how the great majority of families were discovered in the last century and that although at the beginning of the 21st century there was a new push with the appearance of the Ipopeptides and oxazolidinones, there is a gap of almost 30 years empty, with no results. At that time, the problem of resistance was not as hot as it is today and there was no need to continue investigating in this field, what had worked and therefore the industry and research took other directions of work. That time without results, together with the evolution of the different bacterial strains and the misuse of existing antibiotics is what has led us to the current situation of need for new antibiotics that alleviate the problem of resistance.

Llegados a este punto, surge la necesidad perentoria de encontrar nuevos compuestos y/o estrategias de trabajo que permitan mejorar los tratamientos actuales. Para la búsqueda de nuevos compuestos, el reino vegetal constituye una fuente casi ilimitada de nuevas moléculas bioactivas. Las plantas tienen un metabolismo secundario muy desarrollado y muchas de las moléculas que sintetizan tienen actividades biológicas diversas, entre ellas la antimicrobiana. Muchos son los ejemplo de moléculas de origen vegetal que han demostrado su actividad antimicrobiana, valgan estas revisiones como mero ejemplo de la cantidad de estudios científicos que versan sobre este tema [3-5]. Sin embargo, aunque la bibliografia es muy extensa, el uso de plantas como agentes antibacterianos, todavía queda muy distante de la clínica y está más relacionado con la etnofarmacología y la etnomedicina. Este hecho es debido fundamentalmente a la falta de estudios clínicos con humanos de los preparados obtenidos, a la escasa actividad in vivo de los productos, o a la falta de estrategias de uso, bien desde un punto de vista galénico o bien desde un punto de vista meramente farmacológico. At this point, there is an urgent need to find new compounds and / or work strategies to improve current treatments. For the search for new compounds, the plant kingdom constitutes an almost unlimited source of new bioactive molecules. Plants have a highly developed secondary metabolism and many of the molecules they synthesize have diverse biological activities, including antimicrobial. Many are the examples of molecules of plant origin that have demonstrated their antimicrobial activity, these reviews are worthwhile as a mere example of the amount of scientific studies dealing with this topic [3-5]. However, although the bibliography is very extensive, the use of plants as antibacterial agents is still very distant from the clinic and is more related to ethnopharmacology and ethnomedicine. This fact is mainly due to the lack of clinical studies with humans of the preparations obtained, the low in vivo activity of the products, or the lack of use strategies, either from a Galenic point of view or from a point of view. merely pharmacological.

Sin embargo, no cabe duda de que las plantas son hoy por hoy la principal fuente de moléculas bioactivas de que disponemos y que por lo tanto, la clave es encontrar aquellas moléculas más interesantes y saber combinarlas de la manera adecuada. En este sentido, el uso de compuestos que tengan una actividad antibiótica sinérgica entre sí o con otros antibióticos ya existentes, es sin duda alguna una de las estrategias más prometedoras [6, 7]. La sinergia es la propiedad que poseen determinadas mezclas en las cuales, la actividad de la mezcla es mayor que la suma de las actividades de sus componentes por separado. Las mezclas sinérgicas no son nuevas en el campo del desarrollo de nuevos antibióticos, de hecho, una de las mezclas de fármacos con actividad sinérgica más famosa es la combinación de betalactámicos (penicilinas) con ácido clavulánico (un inhibidor de las betalactamasas). Otro ejemplo de mezclas de antibióticos sinérgicas es el clotrimoxazol, que es el nombre con el que se conoce la mezcla de sulfametoxazol con la trimetroprima, ambos pertenecientes a los inhibidores de la síntesis del folato. La clave por lo tanto, es la elección de las moléculas correctas y de la proporción adecuada para maximizar la actividad a la vez que se minimizan los efectos secundarios que del tratamiento se pudieran derivar. La sinergia entre compuestos de origen natural ha demostrado su relevancia en otros campos de estudio como la prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas [8] y en la lucha contra el cáncer [9] However, there is no doubt that plants are today the main source of bioactive molecules that we have and therefore, the key is to find those most interesting molecules and know how to combine them in the appropriate way. In this sense, the use of compounds that have synergistic antibiotic activity with each other or with other existing antibiotics is undoubtedly one of the most promising strategies [6,7]. Synergy is the property that certain mixtures possess in which the activity of the mixture is greater than the sum of the activities of its components separately. Synergistic mixtures are not new in the field of the development of new antibiotics, in fact, one of the most famous drug mixtures with synergistic activity is the combination of beta-lactams (penicillins) with clavulanic acid (a beta-lactamase inhibitor). Another example of mixtures of synergistic antibiotics is clotrimoxazole, which is the name by which the mixture of sulfamethoxazole with trimetroprim is known, both belonging to folate synthesis inhibitors. The key, therefore, is the choice of the right molecules and the right proportion to maximize the activity while minimizing the side effects that could be derived from the treatment. The synergy between compounds of natural origin has demonstrated its relevance in other fields of study such as the prevention of obesity and related diseases [8] and in the fight against cancer [9]

Para el estudio de la sinergia entre compuestos, existen diferentes técnicas, desde el estudio de los halos de inhibición del crecimiento (figura 2) en cultivos de bacterias en placas con el medio de crecimiento adecuado, al uso del método del isobolol (figura 3, descrito en [7] y [lO]) . La gran mayoría de estos métodos son cualitativos o semicuantitativos, pero existe uno que es totalmente cuantitativo y que permite la comparación entre las diferentes mezclas que es el FICI (Fractional Inhibitory Concentration Index), descrito por el European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) de la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) [10]. Este método, además de otorgar un valor numérico que puede compararse con las tabla al uso reconocidas por organismos oficiales (tabla 1, extraída de [lO]), tal y como se ha dicho, permite comparar la actividad sinérgica de diferentes muestras. En este sentido, cuando dos mezclas se comparan, la sinergia entre sus componentes es tanto mayor cuanto menor es el valor de FICI, yeso se puede conseguir de dos maneras: For the study of synergy between compounds, there are different techniques, from the study of growth inhibition halos (figure 2) in bacterial cultures in plates with the appropriate growth medium, to the use of the isobolol method (figure 3, described in [7] and [10]]. The vast majority of these methods are qualitative or semi-quantitative, but there is one that is fully quantitative and allows comparison between the different mixtures that is the FICI (Fractional Inhibitory Concentration Index), described by the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) [10]. This method, in addition to granting a numerical value that can be compared with the tables for use recognized by official bodies (table 1, extracted from [10]), as stated, allows comparing the synergistic activity of different samples. In this sense, when two mixtures are compared, the synergy between its components is all the greater the lower the FICI value, gypsum can be achieved in two ways:

l. Mezclando diferentes compuestos. l. Mixing different compounds.

2. Mezclando compuestos en diferentes proporciones. 2. Mixing compounds in different proportions.

En cualquiera de los dos casos, se puede llegar a una condición ideal en la cual dos o más compuestos concretos, mezclados en unas proporciones concretas, tengan una actividad sinérgica máxima y por lo tanto, la actividad antibiótica sea máxima para una dosis dada. In either case, an ideal condition can be reached in which two or more specific compounds, mixed in concrete proportions, have a maximum synergistic activity and therefore, the antibiotic activity is maximum for a given dose.

Índice Index: Sinergia Aditividad Indiferencia Antagonismo Synergy Additivity Indifference Antagonism

FICI FICI: SO.5 > 0.5-1 >la<2 ~2 SO.5 > 0.5-1 > the <2 ~ 2

Tabla 1: valores proporcionados por EUCAST para el índice FICI en función del tipo de interacción existente entre los componentes 10 de una mezcla concreta. Table 1: values provided by EUCAST for the FICI index based on the type of interaction between the components 10 of a particular mixture.

Existen datos previos de la actividad individual de los compuestos recogidos en la presente invención como antibióticos/antimicrobianos, pudiéndose encontrar referencias sobre el ácido elágico [11-14], la quercetina [5,14-16], la miricetina [14,17,18], el kaempferol [14,19-21] Y las punicalaginas [14, 22-25], siendo éstas una selección las referencias más significativas para There are previous data on the individual activity of the compounds collected in the present invention as antibiotics / antimicrobials, and references can be found on ellagic acid [11-14], quercetin [5,14-16], myricetin [14,17, 18], kaempferol [14,19-21] and punicalagines [14, 22-25], these being a selection the most significant references for

15 cada compuesto. 15 each compound.

Dentro del campo de las patentes, existen ejemplos de patentes basadas en compuestos puros y/o extractos vegetales que reivindican una actividad antibiótica. Algunos ejemplos relevantes son los siguientes: Within the field of patents, there are examples of patents based on pure compounds and / or plant extracts that claim an antibiotic activity. Some relevant examples are the following:

• Dentro de las patentes que reivindican la actividad antibióticalantimicrobiana de • Within the patents that claim the antibiotic-antimicrobial activity of

20 extractos vegetales encontramos muchos géneros, como por ejemplo, el género Cístus (patentes W02011032707, W02010125171, DEI02009011152, DE202006004872, US2011244041, RU2l38279 y ES2373184(Bl») y el género Citrus (patentes KR101106053(Bl), W02012US71451 20121221, JP20080302618 20081127, KR20080082257 20080822). Ya hablando de especies concretas, podemos encontrar 20 plant extracts are found in many genera, such as the genus Cístus (patents W02011032707, W02010125171, DEI02009011152, DE202006004872, US2011244041, RU2l38279 and ES2373184 (Bl ») and the genus Citrus (patents KR10110601307, 2012, 2012, 1227, 2012, 2012, 2012, 217, 2012, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 2012, 217, 2012, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 217, 2012, 2012, 217, 2012 KR20080082257 20080822) Already talking about specific species, we can find

25 mucha información sobre la hoja de loto y Eriobotrya japónica (patente KR20110108483 20111024), la uva (patentes US2012l3348751 20120112, KR20030006028 20030123 y KR20 11 00 15712 20110222), el pino (KR20 II O 133187 20111212), la Scutellariae radix (patentes KR20110061274 20110623 Y KR20090082241 20090902), la Indigofera tinctoria (patente KR20 11 0025466 20110322), la hoja de té (patentes KR200900 15249 20090224, JP20080302618 20081127, KR20030024658 20030418, KR20020028116 20020521), el romero y el ajo (patentes JP20050262021, W02012US7145 y US201113197131). 25 much information about the lotus leaf and Eriobotrya japan (patent KR20110108483 20111024), the grape (patents US2012l3348751 20120112, KR20030006028 20030123 and KR20 11 00 15712 20110222), the pine (KR20 II O 133187 20111212), the Scutel7411 rad (patents) 20110623 AND KR20090082241 20090902), the Indigofera tinctoria (patent KR20 11 0025466 20110322), the tea leaf (patents KR200900 15249 20090224, JP20080302618 20081127, KR20030024658 20030418, KR20020028116 200205197207201207207201207201201201207201201201201201207201201201201201201207201201207201207201201201201201207201207201207201207207201201207201207201207201207117207117207117207117207117207117207111207111207111206111206111206201201206111, and KR20090082241 .

o De manera complementaria a la actividad antibiótica/antimicrobiana, hay que destacar que existen numerosas patentes que reclaman la actividad antimicrobiana como conservante de alimentos y alimentos funcionales, algunos ejemplos son el extracto de Rosa rugosa (patente KR20110131931 20111209), de hoja de arce y Pinus thunbergii, (patente KR20 11 O1 04330 20111012) Y Siegesbeckia glabrescens (patente KR20100080575 20100820). o In a complementary way to the antibiotic / antimicrobial activity, it should be noted that there are numerous patents that claim antimicrobial activity as a preservative of food and functional foods, some examples are Rosa rugosa extract (patent KR20110131931 20111209), maple leaf and Pinus thunbergii, (patent KR20 11 O1 04330 20111012) and Siegesbeckia glabrescens (patent KR20100080575 20100820).

• En cuanto a los compuestos puros, podemos destacar las que recogen la actividad antimicrobiana de kaempferol (patente KR20070095740 20070920) y quercetina (patentes KR20050022885 20050318, CN20091162376 20090814 Y KR20090 111 021 20091117) • Regarding pure compounds, we can highlight those that include the antimicrobial activity of kaempferol (patent KR20070095740 20070920) and quercetin (patents KR20050022885 20050318, CN20091162376 20090814 and KR20090 111 021 20091117)

Existen trabajos que muestran actividad antimicrobiana/antibiótica sinérgica de compuestos entre sí (terpenos, flavonoides y ácidos fenólicos) frente a diferentes cepas bacterianas [5, 2628]. También hay datos previos de la sinergia entre diferentes extractos, o lo que es lo mismo, entre extractos de diferente origen vegetal. Entre dichas fuentes vegetales se encuentran el granado (Punica granatum), el tomillo (Thymus vulgaris), la mirra (Commiphora molmol) y otras menos conocidas como Achillea fragrantissima, Salvia chamelaeagnea y Leonotis. leonurus [29, 30]. There are works that show synergistic antimicrobial / antibiotic activity of compounds with each other (terpenes, flavonoids and phenolic acids) against different bacterial strains [5, 2628]. There are also previous data on the synergy between different extracts, or what is the same, between extracts of different plant origin. Among these vegetable sources are pomegranate (Punica granatum), thyme (Thymus vulgaris), myrrh (Commiphora molmol) and others less known as Achillea fragrantissima, Salvia chamelaeagnea and Leonotis. leonurus [29, 30].

Sin embargo, los trabajos sobre la actividad antibiótica/antimicrobiana en los que las mezclas estén basadas en dos o más compuestos de origen exclusivamente polifenólico son casi inexistentes [28]. La gran mayoría de trabajos versan sobre mezclas de un polifenol con otro tipo de compuestos [5, 26, 27], o entre varios extractos de origen vegetal. También hay ejemplos de combinaciones sinérgicas entre extractos de origen vegetal y antibióticos obteniendo como resultado, bien un aumento de la actividad, o bien la disminución de la resistencia a dichos antibióticos en el caso de que ésta existiera. [29, 31-37]. Pero, en ningún caso, existe constancia previa de la mezcla de los compuestos previstos en la presente invención ni entre ellos, ni entre sus mezclas y ningún antibiótico conocido. No existe, ningún trabajo científico ni patente que hable de la mezcla de los compuestos que en esta invención se proponen, y menos aún, de que esa mezcla sea hecha con el fin de producirse una interacción sinérgica entre los mismos integrantes de la mezcla. However, work on antibiotic / antimicrobial activity in which the mixtures are based on two or more compounds of exclusively polyphenolic origin are almost nonexistent [28]. The vast majority of works deal with mixtures of a polyphenol with other types of compounds [5, 26, 27], or between various extracts of plant origin. There are also examples of synergistic combinations between extracts of plant origin and antibiotics, resulting in either an increase in activity, or a decrease in resistance to said antibiotics in the event that it exists. [29, 31-37]. But, in no case, is there a previous record of the mixture of the compounds provided for in the present invention or between them, or between their mixtures and any known antibiotic. There is no scientific work or patent that speaks of the mixture of the compounds that are proposed in this invention, and even less, that this mixture is made in order to produce a synergistic interaction between the same members of the mixture.

Además, hay que concluir de la revisión del estado del arte que a pesar de los resultados obtenidos, hasta el momento, ninguno de los compuestos de origen vegetal (ni ningún extracto) ha llegado a la práctica clínica diaria y los resultados han quedado en etapas que, como mucho, llegan a la fase preclínica o a pequeños ensayos piloto. Por ello, la necesidad de nuevos enfoques y/o compuestos sigue plenamente vigente y el problema clínico del aumento de la resistencias no hace sino crecer de manera continua. In addition, we must conclude from the review of the state of the art that despite the results obtained, so far, none of the compounds of plant origin (or any extract) has reached daily clinical practice and the results have been in stages which, at most, reach the preclinical phase or small pilot trials. Therefore, the need for new approaches and / or compounds remains fully in force and the clinical problem of increasing resistance only grows continuously.

Por lo tanto, la novedad de la presente invención radica en la elección de unos compuestos concretos, y en su mezcla en unas proporciones determinadas, que son capaces de proporcionar una actividad antibiótica/antimicrobiana sinérgica o bien son capaces de reducir la resistencia a los tratamientos antibióticos conocidos. Therefore, the novelty of the present invention lies in the choice of specific compounds, and in their mixing in certain proportions, which are capable of providing a synergistic antibiotic / antimicrobial activity or are capable of reducing resistance to treatments. known antibiotics

DESCRIPTION OF THE INVENTION

La presente invención resuelve los problemas planteados mediante el uso de compuestos puros, combinados de manera específica y en las proporciones adecuadas, presentan actividad antibiótica sinérgica. Se seleccionan los compuestos entre una amplia batería de compuestos de origen natural y la mezcla de los mismos en las proporciones que dan como resultado una actividad sinérgica máxima como antibióticos. The present invention solves the problems posed by the use of pure compounds, specifically combined and in the appropriate proportions, exhibit synergistic antibiotic activity. The compounds are selected from a large battery of compounds of natural origin and the mixture thereof in the proportions that result in maximum synergistic activity as antibiotics.

La selección de los compuestos se ha llevado teniendo en cuenta tres aspectos The selection of the compounds has been carried out taking into account three aspects

primordiales: primordial:

1.-Los datos previos de actividad antibiótica de los compuestos 1.-Previous data on antibiotic activity of the compounds

2.-La actividad sinérgica entre ellos. 2.-The synergistic activity between them.

3.-La fuente de obtención de los mismos, es decir la materia prima vegetal de 3.-The source of obtaining them, that is the vegetable raw material of

la cual pueden aislarse de manera pura o bien la posibilidad de obtenerlos which can be isolated in a pure way or the possibility of obtaining them

mediante síntesis química by chemical synthesis

Teniendo en cuenta estos preceptos, los compuestos seleccionados dentro de la presente invención son los siguientes: Taking into account these precepts, the compounds selected within the present invention are the following:

1.-Ácido elágico. 1.-Ellagic acid.

2.-Elagitaninos, en concreto, la punicalina, la punicalagina y la punicalagina 2.-Elagitannins, specifically, punicalin, punicalagina and punicalagina

galato. gallate

3.-Flavonoles, en concreto la quercetina, miricetina y kaempferol, tanto en su forma glicosilada, independientemente del azúcar que forme parte de la estructura final, como en su forma aglicona. 3.-Flavonols, specifically quercetin, myricetin and kaempferol, both in its glycosylated form, regardless of the sugar that forms part of the final structure, as in its aglycone form.

La presente invención recoge la combinación de dos o más de los compuestos, mezclados en proporciones en las que al menos uno de ellos esté entre el 10 Y el 90% en peso. Estas proporciones aseguran que ninguno de los compuestos estará presente en forma pura. The present invention includes the combination of two or more of the compounds, mixed in proportions in which at least one of them is between 10 and 90% by weight. These proportions ensure that none of the compounds will be present in pure form.

Las mezclas así obtenidas tienen una actividad antimicrobiana/antibiótica sinérgica, es decir, mayor que la suma de la actividad de sus compuestos por separado. Los autores han comprobado que dichas mezclas presentan actividad antibiótica sinérgica, mediante el cálculo del índice FIC o FICI, descrito anteriormente. The mixtures thus obtained have a synergistic antimicrobial / antibiotic activity, that is, greater than the sum of the activity of their compounds separately. The authors have verified that these mixtures have synergistic antibiotic activity, by calculating the FIC or FICI index, described above.

El origen o fuente de la los compuestos puros puede ser de origen vegetal, pudiendo ser ésta muy variable, ya que son compuestos ampliamente distribuidos en el reino vegetal por ser metabolitos secundarios comunes en las plantas. Pero también pueden ser obtenidos mediante síntesis química. A modo de ejemplo, se recoge a continuación una lista de las principales fuentes vegetales de dichos compuestos: The origin or source of the pure compounds can be of plant origin, which can be very variable, since they are compounds widely distributed in the plant kingdom because they are common secondary metabolites in plants. But they can also be obtained by chemical synthesis. As an example, a list of the main plant sources of these compounds is listed below:

1.-Ácido elágico: granado (Punica granatum) y plantas del género Cistus. 2.-Elagitaninos (punicalagina y punicalagina galato): plantas del género Cistus y granado (Punica granatum). 3.-Flavonoles y flavonoles glicosilados: 1.-Ellagic acid: pomegranate (Punica granatum) and plants of the genus Cistus. 2.-Elagitannins (punicalagina and punicalagina gallate): plants of the genus Cistus and pomegranate (Punica granatum). 3.-Glycosylated flavonols and flavonols:

a).-Miricetina y sus derivados glicosilados: plantas de los géneros Cistus, uva (Vitis vinífera) y arándano rojo (Vaccinium macrocarpon). b).-Quercetina, kemferol y sus derivados glicosilados: cebolla (AI/ium cepa), lechuga (Lactuca sativa) , endivia (Cichorum endivia), manzana (Malus domestica), brócoli (Brassica oleracea) y almendra (Prunus dulcis). a) .- Myricetin and its glycosylated derivatives: plants of the genus Cistus, grape (Vitis vinifera) and cranberry (Vaccinium macrocarpon). b) .- Quercetin, kemferol and its glycosylated derivatives: onion (AI / ium strain), lettuce (Lactuca sativa), endive (Cichorum endivia), apple (Malus domestica), broccoli (Brassica oleracea) and almond (Prunus dulcis).

Así mismo, y dado que los compuestos de origen natural presentan en muchos casos sinergia con los antibióticos ya disponibles, la presente invención también recoge la posible combinación de dichos compuestos en las proporciones sinérgicas citadas, con antibióticos de cualquier familia con el fin de: 1.-Aumentar la actividad de la mezcla mediante la sinergia entre los compuestos y el antibiótico y por consiguiente reducir la dosificación de la mezcla. 2.-Disminuir, a través de la acción sinérgica de los compuestos naturales, la Likewise, and given that the compounds of natural origin have in many cases synergy with the antibiotics already available, the present invention also includes the possible combination of said compounds in the synergistic proportions cited, with antibiotics of any family in order to: 1 .-Increase the activity of the mixture by synergy between the compounds and the antibiotic and therefore reduce the dosage of the mixture. 2.-Decrease, through the synergistic action of natural compounds, the

5 resistencia al antibiótico por parte del microorganismo. 5 resistance to the antibiotic by the microorganism.

10 DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Figura 1: Muestra la fecha de descubrimiento de las diferentes familias de antibióticos teniendo los acrónimos los siguientes significados: SUl (sulfamidas), AMI (aminoglucósidos), BET (betalactámicos), elO (cloranfenicol), TET (tetraciclinas), Figure 1: Shows the date of discovery of the different families of antibiotics with the acronyms having the following meanings: SUl (sulfonamides), AMI (aminoglycosides), BET (beta-lactams), elO (chloramphenicol), TET (tetracyclines),

15 MAe (macrólidos), GU (glicopéptidos), STR (estreptomicina), QUI (quinolonas), UN (Iincosamidas), TRI (trimetropín), UP (Iipopéptidos) y OXA (oxazolidndionas). 15 MAe (macrolides), GU (glycopeptides), STR (streptomycin), QUI (quinolones), UN (Iincosamides), TRI (trimetropin), UP (Ipopeptides) and OXA (oxazolidinediones).

Figura 2: muestra imágenes de placas de cultivo bacteriano en el que se aprecian los diferentes comportamientos de interacción entre compuestos con actividad antibiótica, 20 incluyendo la sinergia (S), la indiferencia (1) y el antagonismo (A). Figure 2: shows images of bacterial culture plaques showing the different interaction behaviors between compounds with antibiotic activity, 20 including synergy (S), indifference (1) and antagonism (A).

Figura 3: muestra una representación gráfica del método del isobololm para determinar el comportamiento antagonista (Ant), el comportamiento aditivo (Adi) y el comportamiento sinérgico (Sin). Figure 3: shows a graphic representation of the isobololm method to determine the antagonistic behavior (Ant), the additive behavior (Adi) and the synergistic behavior (Sin).

Figura 4: muestra la estructura química de los principales compuestos químicos fenólicos que son objeto de esta invención: quercetina glucósido (A), miricetina (B), punicalagina (e) y ácido elágico (O). Figure 4: shows the chemical structure of the main phenolic chemical compounds that are the object of this invention: quercetin glycoside (A), myricetin (B), punicalagina (e) and ellagic acid (O).

30 PREFERRED MODE OF EMBODIMENT

A continuación se muestran algunos ejemplos sobre cómo se lleva concretamente a la práctica la invención, describiendo la actividad sinérgica de los compuestos fenólicos en el control de cepas de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, que Below are some examples of how the invention is specifically put into practice, describing the synergistic activity of the phenolic compounds in the control of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa strains, which

35 ilustran la descripción de la invención aunque no pretenden ser limitativos de su alcance: 35 illustrate the description of the invention but are not intended to limit its scope:

EJEMPLO 1: actividad antimicrobiana sinérgica de una mezcla de ácido elágico y quercetina glucósido EXAMPLE 1: synergistic antimicrobial activity of a mixture of ellagic acid and quercetin glycoside

Se partió de la mezcla de dos compuestos puros, en este caso ácido elágico y la quercetina glucósido, mezclados en una proporción en la que el ácido elágico supone el 12,5% en peso de la mezcla y la quercetina glucósido el 87,5%. La actividad antimicrobiana de dicha mezcla fue probada utilizando el método descrito por TomásMenor, L., et aL, (2013) en el artículo" Correlation between the antibacterial activity and the composition of extracts derived from various Spanish Cistus species". Se utilizó una cepa control de S. aureus (cepa CECT) obtenida de la Colección Española de Cultivos Tipo de la Universitat de Valencia. Se determinó el valor de MIC50 tanto para la mezcla como para los compuestos puros, y a partir de los mismos se calculó el valor del FICI. Dichos resultados se muestran a continuación: From the mixture of two pure compounds, in this case ellagic acid and quercetin glycoside, mixed in a proportion in which the ellagic acid accounts for 12.5% by weight of the mixture and quercetin glucoside 87.5% . The antimicrobial activity of said mixture was tested using the method described by TomásMenor, L., et aL, (2013) in the article "Correlation between the antibacterial activity and the composition of extracts derived from various Spanish Cistus species". A control strain of S. aureus (CECT strain) obtained from the Spanish Type Culture Collection of the University of Valencia was used. The MIC50 value was determined for both the mixture and pure compounds, and the FICI value was calculated from them. These results are shown below:

• •: MIC50 (ácido elágico puro)= 12.35±4.29 ¡.Jg/mL MIC50 (pure ellagic acid) = 12.35 ± 4.29¡Jg / mL

• •: MIC50 (quercetina glucósido pura)= 14.37±4.10 ¡.Jg/mL MIC50 (pure quercetin glycoside) = 14.37 ± 4.10¡Jg / mL

• •: MIC50 (mezcla)= 2.71±0.73 ¡.Jg/mL MIC50 (mixture) = 2.71 ± 0.73 .Jg / mL

• •: FICI (mezcla)= 0.21 -7 sinergia (según tabla 1). Por lo tanto, la mezcla de los compuestos en las citadas proporciones, reduce el valor del MIC50 en un orden de magnitud cuando se compara con el de los compuestos puros y proporciona un valor de FICI que entra dentro de los valores que, según EUCAST, se considera como interacción sinérgica. FICI (mixture) = 0.21 -7 synergy (according to table 1). Therefore, the mixture of the compounds in the aforementioned proportions, reduces the value of MIC50 by an order of magnitude when compared with that of pure compounds and provides a FICI value that falls within the values that, according to EUCAST, It is considered as synergistic interaction.

EJEMPLO 2: actividad antimicrobiana sinérgica de una mezcla de ácido elágico y punicalagina Se partió de la mezcla de dos compuestos puros, en este caso ácido elágico y la punicalagina, mezclados en una proporción en la que el ácido elágico supone el 25% en peso de la mezcla y la punicalagina el 75%. La actividad antimicrobiana de dicha mezcla fue probada utilizando el método descrito en el ejemplo anterior frente a la misma cepa control de S. aureus (cepa CECT). Se determinó el valor de MIC50 tanto para la mezcla como para los compuestos puros, y a partir de los mismos se calculó el valor del FICI. Dichos resultados se muestran a continuación: EXAMPLE 2: synergistic antimicrobial activity of a mixture of ellagic acid and punicalagina It was split from the mixture of two pure compounds, in this case ellagic acid and punicalagina, mixed in a proportion in which ellagic acid accounts for 25% by weight of the mixture and punicalagina 75%. The antimicrobial activity of said mixture was tested using the method described in the previous example against the same S. aureus control strain (CECT strain). The MIC50 value was determined for both the mixture and pure compounds, and the FICI value was calculated from them. These results are shown below:

• •: MIC50 (punicalagina pura)= 42.11 ±9.33 ¡.Jg/mL MIC50 (pure punicalagina) = 42.11 ± 9.33 ¡.Jg / mL

• •: MIC50 (mezcla)= 1.16±0.49 ¡.Jg/mL MIC50 (mix) = 1.16 ± 0.49 ¡.Jg / mL

• •: FICI (mezcla)= 0.08 -7 sinergia (según tabla 1). FICI (mixture) = 0.08 -7 synergy (according to table 1).

Por lo tanto, la mezcla de los compuestos en las citadas proporciones, reduce el valor del MIC50 en más de un orden de magnitud cuando se compara con el de los compuestos puros y proporciona un valor de FICI que entra dentro de los valores que, según EUCAST, se considera como interacción sinérgica. Therefore, the mixing of the compounds in the aforementioned proportions reduces the value of MIC50 by more than one order of magnitude when compared with that of pure compounds and provides a FICI value that falls within the values that, according to EUCAST, is considered as synergistic interaction.

EJEMPLO 3: actividad antimicrobiana sinérgica de una mezcla de quercetina y miricetina EXAMPLE 3: synergistic antimicrobial activity of a mixture of quercetin and myricetin

Se partió de la mezcla de dos compuestos puros, en este caso quercetina glucósido y la miricetina, mezclados en una proporción en la que la quercetina glucósido supone el 75% en peso de la mezcla y la miricetina el 25%. La actividad antimicrobiana de dicha mezcla fue probada utilizando el método descrito en los dos ejemplos anteriores y con la misma cepa control de S. aureus obtenida de la Colección Española de Cultivos Tipo de la Universitat de Valencia. Se determinó el valor de MIC50 tanto para la mezcla como para los compuestos puros, y a partir de los mismos se calculó el valor del FICI. Dichos resultados se muestran a continuación: The mixture of two pure compounds, in this case quercetin glycoside and myricetin, was mixed in a proportion in which quercetin glycoside accounts for 75% by weight of the mixture and 25% myricetin. The antimicrobial activity of said mixture was tested using the method described in the two previous examples and with the same control strain of S. aureus obtained from the Spanish Type Culture Collection of the University of Valencia. The MIC50 value was determined for both the mixture and pure compounds, and the FICI value was calculated from them. These results are shown below:

• •: MIC50 (querceina glucósido pura)= 14.37±4.1 O IJg/mL MIC50 (pure quercein glycoside) = 14.37 ± 4.1 OR IJg / mL

• •: MIC50 (miricetina pura)= 15.76±3.41 IJg/mL MIC50 (pure myricetin) = 15.76 ± 3.41 IJg / mL

• •: MIC50 (mezcla)= 6.03±4.14 IJg/mL MIC50 (mixture) = 6.03 ± 4.14 IJg / mL

• •: FICI (mezcla)= 0.41 -7 sinergia (según tabla 1). Por lo tanto, la mezcla de los compuestos en las citadas proporciones, reduce el valor del MIC50 en un orden de magnitud cuando se compara con el de los compuestos puros y proporciona un valor de FICI que entra dentro de los valores que, según EUCAST, se considera como interacción sinérgica. FICI (mixture) = 0.41 -7 synergy (according to table 1). Therefore, the mixture of the compounds in the aforementioned proportions, reduces the value of MIC50 by an order of magnitude when compared with that of pure compounds and provides a FICI value that falls within the values that, according to EUCAST, It is considered as synergistic interaction.

EJEMPLO 4 EXAMPLE 4

Se partió de la mezcla de dos compuestos puros, en este caso miricetina y la punicalagina, mezclados en una proporción en la que la miricetina supone el 25% en peso de la mezcla y la punicalagina el 75%. La actividad antimicrobiana de dicha mezcla fue probada usando el mismo procedimiento descrito en los ejemplos anteriores y con la misma cepa S. aureus (cepa CECT). Se determinó el valor de MIC50 tanto para la mezcla como para los compuestos puros,y a partir de los mismos se calculó el valor del FICI. Dichos resultados se muestran a continuación: The mixture of two pure compounds, in this case myricetin and punicalagina, was mixed in a proportion in which myricetin accounts for 25% by weight of the mixture and 75% punicalagina. The antimicrobial activity of said mixture was tested using the same procedure described in the previous examples and with the same S. aureus strain (CECT strain). The MIC50 value was determined for both the mixture and pure compounds, and the FICI value was calculated from them. These results are shown below:

• •: MIC50 (punicalagina pura)= 42.11 ±9.33 IJg/mL MIC50 (pure punicalagina) = 42.11 ± 9.33 IJg / mL

• •: MIC50 (mezcla)= 6.06±0.58 IJg/mL MIC50 (mixture) = 6.06 ± 0.58 IJg / mL

• •: FICI (mezcla)= 0.17 -7 sinergia. Por lo tanto, la mezcla de los compuestos en las citadas proporciones, reduce el valor del MIC50 en un orden de magnitud cuando se compara con el de los compuestos puros y proporciona un valor de FICI que entra dentro de los valores que, según FICI (mixture) = 0.17 -7 synergy. Therefore, the mixing of the compounds in the aforementioned proportions, reduces the value of MIC50 by an order of magnitude when compared with that of pure compounds and provides a FICI value that falls within the values that, according to

5 EUCAST (tabla 1), se considera como interacción sinérgica. 5 EUCAST (table 1), is considered as a synergistic interaction.

EJEMPLO 5 EXAMPLE 5

Se partió de una mezcla de los compuestos ácido elágico con punicalagina mezclados en una proporción en la que el ácido elágico supone el 25% en peso de la mezcla y la 10 punicalagina el 75%. Dicha mezcla se probó a tres concentraciones diferentes (100, 500 Y 1000 IJg/mL) en un panel de cepas microbianas obtenidas de pacientes hospitalarios humanos infectados: Dicho panel consistió en 52 cepas de S. aureus, de las cuales 29 (56% del total) resultaron ser resistentes a meticilina (SAMR) y 61 cepas de P. aeruginosa, de las cuales 20 (33% del total) eran resistentes a carbapemenes y It was based on a mixture of the compounds ellagic acid with punicalagina mixed in a proportion in which ellagic acid accounts for 25% by weight of the mixture and 10 punicalagina 75%. This mixture was tested at three different concentrations (100, 500 and 1000 IJg / mL) in a panel of microbial strains obtained from infected human hospital patients: This panel consisted of 52 strains of S. aureus, of which 29 (56% of total) were found to be resistant to methicillin (SAMR) and 61 strains of P. aeruginosa, of which 20 (33% of the total) were resistant to carbapemia and

15 12 resistentes a quinolonas (20% del total). Los resultados de este ensayo de actividad in vivo de la mezcla se muestran en la siguiente tabla, en donde S indica que el 100% de las cepas fueron sensibles al tratamiento, I que el tratamiento tuvo un efecto intermedio y R que el 100% de las cepas probadas fueron resistentes al tratamiento. 15 12 resistant to quinolones (20% of the total). The results of this in vivo activity test of the mixture are shown in the following table, where S indicates that 100% of the strains were sensitive to treatment, I that the treatment had an intermediate effect and R that 100% of The strains tested were resistant to treatment.

:Concentración de la mezcla : Concentration of the mixture: S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa

1000 IJg/mL 1000 IJg / mL: S S S S

500 IJg/mL 500 IJg / mL

100 IJg/mL 100 IJg / mL: R R R R

20 De este ejemplo se deduce que las mezclas descritas en la presente invención son capaces de funcionar in vivo frente a microorganismos Gram positivos y negativos, tanto sensibles como resistentes a los tratamientos antibióticos convencionales. From this example it follows that the mixtures described in the present invention are capable of functioning in vivo against Gram positive and negative microorganisms, both sensitive and resistant to conventional antibiotic treatments.

25 EJEMPLO 6 25 EXAMPLE 6

Se partió de la mezcla descrita en el ejemplo 5 y se realizó un ensayo en el cual, dicha mezcla se añadió a diferentes concentraciones a un tratamiento basado en cloxacilina (CLOX). La combinación de la mezcla de compuestos y el antibiótico, se probó en un panel de 15 cepas de S. aureus resistentes a meticilina obteniéndose los siguientes The mixture described in Example 5 was started and an assay was carried out in which said mixture was added at different concentrations to a cloxacillin-based treatment (CLOX). The combination of the mixture of compounds and the antibiotic was tested in a panel of 15 strains of S. aureus resistant to methicillin, obtaining the following

30 resultados: 30 results:

Concentración CLOX (pg/mL) CLOX concentration (pg / mL): CLOX. (sln ., mezcl,) ~ CLOX+ •.. rí1ez:cla f5Q ,\ .. I pgtril1.;j'::". I.;~~)f~'< ...... <·tc ,. &[0)(..~.riléíeli q~;~~)~i~~~~~';~'~ ...... CLOX+ .~.•. 'rilé2:~á400 "glmL . CLOX (sln., mezcl,) ~ CLOX + • .. rí1ez: cla f5Q, \ .. I pgtril1.; J ':: ". I.; ~~) f ~ '<...... <· tc,. & [0) (.. ~ .riléíeli q ~; ~~) ~ i ~~~~~ '; ~' ~ ...... CLOX +. ~. •. 'rilé2: ~ á400 "glmL.

128 128: 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100% 8 100% 8 100% 8 100% 8 100% 8

64 64: 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100% 8 100% 8 100% 8 100% 8 100% 8

32 32: 60%8 40%R 100 % 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 60% 8 40% R 100% 8 100% 8 100% 8 100% 8

16 16: 60%8 40%R 20% R 40% I 40% 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 60% 8 40% R 20% R 40% I 40% 8 100% 8 100% 8 100% 8

8 8: 30%8 70% R 40% R 20% I 40% 8 100 % 8 100 % 8 100 % 8 30% 8 70% R 40% R 20% I 40% 8 100% 8 100% 8 100% 8

4 4: 30%8 70% R 60% R 20% I 20% 8 60% R 20% I 20% 8 100 % 8 100 % 8 30% 8 70% R 60% R 20% I 20% 8 60% R 20% I 20% 8 100% 8 100% 8

2 2: 30% I 70% R 75% R 25% I 75% R 25% I 100 % 8 100 % 8 30% I 70% R 75% R 25% I 75% R 25% I 100% 8 100% 8

1 one: 30% I 70% R 80% R 20% I 70% R 30% I 100 % 8 100 % 8 30% I 70% R 80% R 20% I 70% R 30% I 100% 8 100% 8

0.5 0.5: 100% R 86% R 14% I 86% R 14% I 25% R 75% 8 100 % 8 100% R 86% R 14% I 86% R 14% I 25% R 75% 8 100% 8

0.25 0.25: 100% R 100% R 100% R 25% R 75%8 100 % 8 100% R 100% R 100% R 25% R 75% 8 100% 8

0.125 0.125: 100% R 100% R 100% R 25% R 75%8 100 % 8 100% R 100% R 100% R 25% R 75% 8 100% 8

0.06 0.06: 100% R 100% R 100% R 75% R 25%8 100 % 8 100% R 100% R 100% R 75% R 25% 8 100% 8

En la tabla anterior se puede apreciar como en ausencia del extracto, todas las cepas probadas son resistentes al antibiótico hasta llegar a una concentración del mismo de 64 IJg/mL. Cuando se añade al ensayo una concentración de la mezcla de 50 IJg/mL, 5 las bacterias que antes eran resistentes hasta 64, ahora lo son sólo hasta 32 IJg/mL. Se puede observar en la tabla como conforme la concentración de la mezcla aumenta, la resistencia de las bacterias disminuye hasta prácticamente desaparecer en presencia de 400 IJg/mL de la mezcla, concentración en la cual, la presencia conjunta de 0,06 IJg/mL de cloxacilina es suficiente para matar el 100% de las cepas resistentes In the previous table it can be seen that in the absence of the extract, all strains tested are resistant to the antibiotic until they reach a concentration of 64 IJg / mL. When a mixture concentration of 50 IJg / mL is added to the test, 5 bacteria that were previously resistant to 64, now are only up to 32 IJg / mL. It can be seen in the table as the concentration of the mixture increases, the resistance of the bacteria decreases until practically disappearing in the presence of 400 IJg / mL of the mixture, concentration in which, the joint presence of 0.06 IJg / mL Cloxacillin is enough to kill 100% of resistant strains

10 probadas. 10 tested.

Además, de conseguir esta disminución de la resistencia, este ensayo pone de manifiesto la sinergia entre la propia mezcla y el antibiótico ya que la unión de ambos componentes, proporciona un resultado mejor que cualquiera de los dos por separado. In addition, if this resistance decrease is achieved, this test shows the synergy between the mixture itself and the antibiotic since the union of both components provides a better result than either of them separately.

EJEMPLO 7 EXAMPLE 7

Se partió de un kg de la planta Cistus salviifolius de la cual se descartaron las partes más leñosas quedándose finalmente con 700 g de la misma. Dicha cantidad fue sometida a una extracción hidroalcohólica con una cantidad de 3,6L de una mezcla agua:etanol (15% agua y 85% etanol). Se incubó durante 4 horas a una temperatura de 40°C y posteriormente se tamizó y filtró para eliminar los restos de planta. El producto líquido final filtrado se secó mediante el uso de un secador por nebulación obteniéndose un extracto en seco cuyos componentes mayoritarios fueron la punicalagina y la miricetina. La cuantificación por HPLC de los mismos demostró que ambos compuestos estaban presentes en una proporción en peso que suponía un 35% en peso de punicalaginas y un 25% en peso de miricetina (proporciones incluidas y descritas en la presente invención). Dicho extracto se probó en un ensayo como el descrito en los ejemplos del 1 al 4 obteniéndose los siguientes valores: It started from one kg of the Cistus salviifolius plant from which the most woody parts were discarded, finally remaining with 700 g of it. This amount was subjected to a hydroalcoholic extraction with an amount of 3.6L of a water: ethanol mixture (15% water and 85% ethanol). It was incubated for 4 hours at a temperature of 40 ° C and subsequently screened and filtered to remove plant debris. The filtered final liquid product was dried by the use of a nebulizer dryer to obtain a dry extract whose main components were punicalagina and myricetin. The HPLC quantification of the same showed that both compounds were present in a weight ratio that represented 35% by weight of punicalagins and 25% by weight of myricetin (proportions included and described in the present invention). Said extract was tested in an assay as described in examples 1 to 4, obtaining the following values:

• •: MIC50 (extracto)= 5.83±1.79 IJg/mL MIC50 (extract) = 5.83 ± 1.79 IJg / mL

• •: FICI (mezcla)= 0.19 -7 sinergia (según tabla 1). De nuevo se demostró que las mezclas descritas, independientemente de si son obtenidas como mezcla de compuestos puros, u obtenidas mediante la mezcla de uno FICI (mixture) = 0.19 -7 synergy (according to table 1). Again it was shown that the described mixtures, regardless of whether they are obtained as a mixture of pure compounds, or obtained by mixing one

o más extractos, tienen actividad antimicrobiana/antibiótica sinérgica. or more extracts, have synergistic antimicrobial / antibiotic activity.

Para facilitar la compresión de la invención y el alcance de la misma, a continuación se describen una serie de ejemplos que describen las diversas combinaciones sinérgicas y su utilización. Se describen las aplicaciones prácticas de la presente invención,sin prejuicio del desarrollo de otros ejemplos diferentes de los aquí presentados pero que quedarían recogidos/protegidos dentro de las reivindicaciones de la presente invención. In order to facilitate the compression of the invention and the scope thereof, a series of examples describing the various synergistic combinations and their use are described below. The practical applications of the present invention are described, without prejudice to the development of other examples different from those presented herein but which would be collected / protected within the claims of the present invention.

EJEMPLO 8: prevención de la colonización de quemaduras por S. aureus y P. aeruginosa en grandes quemados. EXAMPLE 8: Prevention of the colonization of burns by S. aureus and P. aeruginosa in large burns.

Uno de los principales problemas asociados a los grandes quemados es la infección por estos dos tipos de microorganismos. Esta infección agrava significativamente su pronóstico y es una de las principales causas de muerte en este tipo de enfermos, especialmente cuando la infección es por cepas resistentes a los antibióticos. Dada la actividad antibiótica sinérgica de las mezclas recogidas en la presente invención la utilización de una mezcla de los compuestos quercetina 3-glucósido y punicalagina, en una proporción en peso del 12,5% de la primera y 87,5% de la segunda y con una concentración final en el gel de 1 mg/mL, incluida en un gel hidrófilo de carbopol como forma farmacéutica, evita la infección al ser administradas de manera tópica a los pacientes. One of the main problems associated with large burns is infection by these two types of microorganisms. This infection significantly aggravates its prognosis and is one of the leading causes of death in these patients, especially when the infection is caused by antibiotic resistant strains. Given the synergistic antibiotic activity of the mixtures collected in the present invention, the use of a mixture of the compounds quercetin 3-glycoside and punicalagina, in a weight ratio of 12.5% of the first and 87.5% of the second and With a final gel concentration of 1 mg / mL, included in a carbopol hydrophilic gel as a pharmaceutical form, it prevents infection by being administered topically to patients.

EJEMPLO 9: prevención de infecciones en pacientes entubados en VeIs. EXAMPLE 9: prevention of infections in patients intubated in VeIs.

Uno de los principales problemas de los enfermos ingresados en la Unidades de Cuidados Intensivos (UCls), es la infección por microorganismos resistentes a antibióticos. A modo de ejemplo sirva que la mortalidad en pacientes ingresados en una UCI si son infectados por P. aeruginosa resistente a antibióticos, es del 50% debido a dicha infección. Una de las vías de entrada de la infección es la a través de tubos usados para la respiración asistida y/o catéteres que se utilizan para la administración de la medicación. Esta vía de entrada se podría minimizar mediante la impregnación y/o lavado de los tubos y catéteres con una solución de la mezcla miricetina y punicalagina en una proporción en peso del 25% de la primera y 75% de la segunda a una concentración de 1 mg/mL, la cual ha demostrado inhibir el 100% de las cepas de P. aeruginosa probadas, independientemente de si son o no resistentes a los antibióticos habituales. One of the main problems of patients admitted to the Intensive Care Units (UCls) is infection by antibiotic-resistant microorganisms. As an example, the mortality in patients admitted to an ICU if they are infected by antibiotic-resistant P. aeruginosa is 50% due to such infection. One of the routes of entry of the infection is through tubes used for assisted breathing and / or catheters that are used for medication administration. This route of entry could be minimized by impregnating and / or washing the tubes and catheters with a solution of the mixture myricetin and punicalagina in a 25% weight ratio of the first and 75% of the second at a concentration of 1 mg / mL, which has been shown to inhibit 100% of the P. aeruginosa strains tested, regardless of whether or not they are resistant to usual antibiotics.

EJEMPLO 10: prevención de infección de pacientes tras recibir una prótesis o cualquier otro dispositivo plástico. Otro ejemplo con gran relevancia clínica es la prevención de la infección por S. aureus y P. aeruginosa de enfermos a los que les ha sido implantada una prótesis. El lavado y/o impregnación de la misma con una solución de la mezcla entre ácido elágico y la quercetina 3-glucósido en una proporción en peso del 12,5% del primero y un 87,5% de la segunda a una concentración de 1 mg/mL, la cual ha demostrado inhibir el 100% de las cepas de P. aeruginosa y S. aureus probadas, independientemente de si son o no resistentes a los antibióticos habituales, conseguiría evitar el 100% de estas infecciones según los datos obtenidos por los autores en cepas de dichos microorganismos obtenidos de pacientes infectados como se detalla en apartados anteriores. EXAMPLE 10: prevention of infection of patients after receiving a prosthesis or any other plastic device. Another example with great clinical relevance is the prevention of infection by S. aureus and P. aeruginosa of patients who have had a prosthesis implanted. Washing and / or impregnation thereof with a solution of the mixture between ellagic acid and quercetin 3-glycoside in a weight ratio of 12.5% of the first and 87.5% of the second at a concentration of 1 mg / mL, which has been shown to inhibit 100% of the P. aeruginosa and S. aureus strains tested, regardless of whether or not they are resistant to usual antibiotics, would prevent 100% of these infections based on data obtained by the authors in strains of said microorganisms obtained from infected patients as detailed in previous sections.

EJEMPLO 11: prevención de la infección por s. Aureus y p. Aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. EXAMPLE 11: prevention of infection by s. Aureus and p. Aeruginosa in patients with cystic fibrosis.

La fibrosis quística es una grave enfermedad respiratoria relacionada con factores genéticos y que es especialmente relevante en la población infantil. En la actualidad no existe tratamiento curativo para la enfermedad, pero además de los síntomas respiratorios, ésta está asociada con la infección oportunista de microorganismos, especialmente de los géneros Pseudomonas o Staphylococcus. Para evitar dicha infección oportunista, una de las posibles aplicaciones de la presente invención es un spray de aplicación nasal y/o bucal con una solución de la mezcla ácido elágico con punicalagina en una proporción en peso del 75 % del primero y 25% de la segunda a a una concentración final de 1 mg/mL. Dicha concentración conseguiría prevenir la infección oportunista de estos microorganismos, mejorando significativamente el pronóstico y calidad de vida de los enfermos con esta enfermedad. Cystic fibrosis is a serious respiratory disease related to genetic factors and that is especially relevant in the child population. At present there is no curative treatment for the disease, but in addition to respiratory symptoms, it is associated with opportunistic infection of microorganisms, especially of the Pseudomonas or Staphylococcus genera. To avoid such opportunistic infection, one of the possible applications of the present invention is a nasal and / or oral application spray with a solution of the ellagic acid mixture with punicalagina in a 75% by weight proportion of the first and 25% of the second to a final concentration of 1 mg / mL. This concentration would prevent opportunistic infection of these microorganisms, significantly improving the prognosis and quality of life of patients with this disease.

BIBLlOGRAFIA BIBLOGRAPHY

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Claims

1. one.: Composición hecha a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica eficaz frente a cepas de bacterias resistentes a antibióticos caracterizada porque comprende al menos 2 los siguientes compuestos puros: ácido elágico, punicalagina, quercetina y miricetina, mezclados en las proporciones, en las que al menos uno de ellos, esté en un porcentaje de entre el 10 Yel 90% en peso. Composition made from a synergistic combination of polyphenols with effective antibiotic activity against strains of antibiotic resistant bacteria characterized in that it comprises at least 2 the following pure compounds: ellagic acid, punicalagina, quercetin and myricetin, mixed in proportions, in which At least one of them is in a percentage of between 10 and 90% by weight.

2. 2.: Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque las combinaciones binarias comprenden preferiblemente: quercetina 3-glucósido y punicalagina o punicalina; miricetina y punicalagina o punicalina; ácido elágico y quercetina 3-glucósido. Composition according to claim 1 characterized in that the binary combinations preferably comprise: quercetin 3-glycoside and punicalagina or punicalin; myricetin and punicalagina or punicalin; ellagic acid and quercetin 3-glycoside.

3. 3.: Composición según la reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque las combinaciones comprenden alguno de los compuestos descritos y el otro es un elagitanino. Composition according to claims 1 and 2 characterized in that the combinations comprise one of the described compounds and the other is an elagitannin.

4. Four.: Composición según las reivindicaciones 1, 2 Y 3 caracterizada porque los compuestos pueden estar en forma glicosilada o no. Composition according to claims 1, 2 and 3 characterized in that the compounds may be in glycosylated form or not.

5. 5.: Composición según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque la preparación además comprende un antibiótico eficaz frente a los microorganismos sobre los que se aplique, disminuyendo su resistencia e incrementado su eficacia. Composition according to claims 1 to 4 characterized in that the preparation further comprises an antibiotic effective against the microorganisms on which it is applied, reducing its resistance and increasing its effectiveness.

6. 6.: Composición hecha a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por estar compuesto de quercetina 3-glucósido y punicalagina, en una proporción en peso del 12,5% de la primera y 87,5% de la segunda. Composition made from a synergistic combination of polyphenols with antibiotic activity, according to claim 1, characterized in that it is composed of quercetin 3-glycoside and punicalagina, in a weight ratio of 12.5% of the first and 87.5% of the second.

7. 7.: Uso de la composición según la reivindicación 6 caracterizada por ser eficaz para el tratamiento tópico en grandes quemados para prevención de la colonización de quemaduras por S. aureus y P. aeruginosa. Use of the composition according to claim 6 characterized in that it is effective for topical treatment in large burns for prevention of colonization of burns by S. aureus and P. aeruginosa.

8. 8.: Preparado hecho a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por, estar compuesto de Preparation made on the basis of a synergistic combination of polyphenols with antibiotic activity, according to claim 1, characterized by being composed of

a solution of the mixture myricetin and punicalagina in a weight ratio of 25% of the first and 75% of the second.

9. 9.: Uso de una composición según la reivindicación 8 caracterizada por ser eficaz para la inhibición de P. aeruginosa para su empleo en tubos usados para la respiración asistida y/o catéteres en pacientes ingresados en UCls. Use of a composition according to claim 8 characterized in that it is effective for the inhibition of P. aeruginosa for use in tubes used for assisted breathing and / or catheters in patients admitted to UCls.

10. 10.: Preparado hecho a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por, estar compuesto de una solución de la mezcla de ácido elágico y la quercetina 3-glucósido en una proporción en peso del 12,5% del primero y un 87,5% de la segunda. Preparation made from a synergistic combination of polyphenols with antibiotic activity, according to claim 1, characterized in that it is composed of a solution of the mixture of ellagic acid and quercetin 3-glycoside in a weight ratio of 12.5% of the first and 87.5% of the second.

11. eleven.: Uso de una composición según la reivindicación 10 caracterizada por ser eficaz para inhibir cepas de P. aeruginosa y S. aureus evitando la infección de pacientes tras recibir una prótesis o cualquier otro dispositivo plástico. Use of a composition according to claim 10 characterized in that it is effective in inhibiting strains of P. aeruginosa and S. aureus preventing infection of patients after receiving a prosthesis or any other plastic device.

12. 12.: Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a fines de higiene y/o limpieza. Use of the preparation comprising a composition according to claims 1 to 6 characterized in that it is intended for hygiene and / or cleaning purposes.

13. 13.: Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso con fines cosméticos. Use of the preparation comprising a composition according to claims 1 to 6 characterized in that it is intended for use for cosmetic purposes.

14. 14.: Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso como antiséptico. Use of the preparation comprising a composition according to claims 1 to 6 characterized in that it is intended for use as an antiseptic.

15. fifteen.: Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso como antibiótico. Use of the preparation comprising a composition according to claims 1 to 6 characterized in that it is intended for use as an antibiotic.