ES2536503T3 - Formas cristalinas de inhibidores de cinasas - Google Patents

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Abstract

El compuesto dihidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3- il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida.

Description

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microARNs, inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos (MEK), proteínas de unión multivalente, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), inhibidores de poli-ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasas de tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositida-3-cinasa (PI3K), inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de tirosina cinasa, retinoides, deltoides, alcaloides vegetales, ácidos ribonucleicos pequeños de interferencia (ARNip), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubicuitina ligasa, y similares.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen linfocitos T para atacar células cancerosas mediante la unión simultánea a las dos células. A continuación, el linfocito T ataca la célula cancerosa diana. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno de los mecanismos por el cual los linfocitos T provocan la apoptosis de la célula cancerosa diana es mediante exocitosis de los componentes de gránulos citolíticos, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis tanto con la perforina como con la granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos inducidos por los linfocitos T cuando se dirigen a las células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol.
158: 5783-5790).
Los ARNip son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no inhiben la actividad celular, sino que confieren una mayor estabilidad y/o aumento de la potencia celular. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, ribonucleótidos-2'-F, ribonucleótidos-2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (por ejemplo, 10-200 pbs) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/espacios, falta de emparejamiento) y son procesados en células para proporcionar un silenciamiento activo de los genes. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (protuberantes). La protuberancia de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la cadena sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una cadena dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los ARNip que se dirigen a Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263 o ABT-737 en varias líneas de células tumorales (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68: 3421-3428 y las referencias en dicha publicación).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Las proteínas de unión multivalentes están diseñadas genéticamente de modo que tengan los tres o más sitios de unión al antígeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. La expresión "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas que se unen al dominio variable dual (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera se conocen como Ig DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs implicadas en la unión al antígeno por sitio de unión al antígeno.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, Cloretazina® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de la tirosina cinasa del receptor específico del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 matricial (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa-9 matricial (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen Alimta® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda® (capecitabina), carmofur, Leustat® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, Gemzar® (gemcitabina), hidroxiurea, Alkerán® (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la Aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de
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aurora cinasa A, inhibidores específicos de aurora cinasa B, inhibidores de pan-aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de proteínas de la familia de Bcl-2 distintos de ABT-263 o compuestos de Fórmula I en este documento incluyen AT-101 ((-)gosipol), Genasense® oligonucleótido antisentido que se dirige a Bcl-2 (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la Bcr-Abl cinasa incluyen dasatinib (BMS-354825), Gleevec® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202 o R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia® (etoricoxib), Bextra® (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4sulfamoilfenil)-1H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S2474, T-614, Vioxx® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna para EGF, EMD-7200, Erbitux® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa® (gefitinib), Tarceva® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, Tykerb® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), Tykerb® (lapatinib), Omnitarg® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna para HER2), APC-8024 (vacuna para HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la desacetilasa de histonas incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 y similares.
Los inhibidores de las proteínas de la apoptosis incluyen HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL y anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o a los receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE tales como GSK-923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB-018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, que incluyen PI-103, PP242, PP30 y Torin 1, y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen Amigesic® (salsalato), Dolobid® (diflunisal), Motrin® (ibuprofeno), Orudis® (ketoprofeno), Relafen® (nabumetona), Feldene® (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve® y Naprosyn® (naproxeno), Voltaren® (diclofenaco), Indocin® (indometacina), Clinoril® (sulindac), Tolectin® (tolmetina), Lodine® (etodolac), Toradol® (ketorolac), Daypro® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxatin® (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatin® (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de la fosfoinositida-3 cinasa incluyen wortmanina, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
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Los inhibidores de la ligasa de ubicuitina incluyen inhibidores de MDM2 tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Una composición que comprende la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato cristalina de N(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea (o preparada para usar como API) también se puede usar como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia con rayos externos (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia con fuentes selladas, radioterapia con fuentes no selladas y similares.
Adicional o alternativamente, una composición que comprende la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato cristalina de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea (o preparada para usar como API) se puede administrar en terapia de combinación con uno o varios agentes quimioterapéuticos o antitumorales seleccionados entre Abraxane® (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), Advexin® (vacuna para Ad5CMV-p53 o contusugene ladenovec), Altocor® o Mevacor® (lovastatina), Ampligen® (poli(I)-poli(C12U), un ARN sintético), Aptosyn® (exisulinda), Aredia® (ácido pamidrónico), arglabina, Lasparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin® (vacuna contra el melanoma), CeaVac® (vacuna contra el cáncer), Celeuk® (celmoleucina), histamina que incluye Ceplene® (dihidrocloruro de histamina), Cervarix® (vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) adsorbido en adyuvante AS04), CHOP (Cytoxan® (ciclofosfamida) + Adriamycin® (doxorrubicina) + Oncovin® (vincristina) + prednisona), combretastatina A4P, Cypat® (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina diftérica fusionada a través de un enlazador His-Ala con el factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine® (loción liposomal T4N5), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX8951f (mesilato de exatecán), eniluracilo (etiniluracilo), escualamina que incluye Evizon® (lactato de escualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil® (vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune®, Genasense® (oblimersen), GMK (vacuna de conjugado de gangliósidos), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-α, interferón-γ, Junovan® y Mepact® (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat® (AE-941), Neutrexin® (trimetrexato glucuronato), Nipent® (pentostatina), Onconase® (ranpirnasa, una enzima ribonucleasa), Oncophage® (vitespen, tratamiento de vacuna contra el melanoma), OncoVAX® (vacuna IL-2), Orathecin® (rubitecán), Osidem® (fármaco celular basado en anticuerpos), Ovarex® AcMo (anticuerpo monoclonal murino), nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, paclitaxel, Pandimex® (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)-protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac®-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab® (catumaxomab), Revlimid® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline® LA (lanreótida), Soriatane® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), Targretin® (bexaroteno), Taxoprexin® (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta® (canfosfamida, TLK-286), Temodar® (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope® (vacuna STn-KLH), Thymitaq® (dihidrocloruro de nolatrexed), TNFerade® (adenovector: vehículo de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral-α), Tracleer® o Zavesca® (bosentán), TransMID-107R® (KSB-311, toxinas diftéricas), tretinoína (retina-A), Trisenox® (trióxido de arsénico), Ukrain® (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), Virulizin®, Vitaxin® (anticuerpo anti-αvβ3), Xcytrin® (motexafin gadolinio), Xinlay® (atrasentán), Xyotax® (paclitaxel poliglumex), Yondelis® (trabectedina), ZD-6126 (N-acetil-colchinol-O-fosfato), Zinecard® (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorrubicina y similares.
En una realización, una composición que comprende la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato cristalina de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea (o preparada para usar como API), se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que la requiere para tratar un cáncer.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de linfocitos T, carcinoma de células basales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de linfocitos B grandes, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno, trombocitopenia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (Hodgkin y no Hodgkin), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, enfermedades malignas linfoides originarias de linfocitos T o de linfocitos B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mieloide, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata,
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cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms en un mamífero,
En una realización más particular, una composición que comprende la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato cristalina de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea (o preparada para usar como API), se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiere para tratar un síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovario.
En todavía otras realizaciones de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende disolver la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en un disolvente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de disolventes, y administrar la solución resultante en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que padece la enfermedad.
En todavía otras realizaciones de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende dispersar la Forma I de dihidrógeno citrato o la Forma II de hidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en un vehículo polímero farmacéuticamente aceptable, y administrar la dispersión sólida resultante en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que padece la enfermedad.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripción en modo alguno.
Los datos de la PXRD se recogieron usando un difractómetro G3000 (Inel Corp., Artenay, Francia) equipado con un detector sensible a la posición curva y una óptica de rayos paralelos. El difractómetro se operó con un tubo anódico de cobre (con un foco fino de 1,5 kW) a 40 kV y 30 mA. Un monocrómetro con rayos incidentes de germanio proporcionó una radiación monocromática. El difractómetro se calibró usando el rayo directo atenuado a intervalos de un grado. La calibración se verificó utilizando un patrón de referencia de la posición en forma de una línea de polvo de silicio (NIST 640c). El instrumento se controló por ordenador mediante el programa informático Symphonix (Inel Corp., Artenay, Francia) y los datos se analizaron utilizando el programa informático Jade (versión 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). La muestra se cargó sobre un soporte de muestras de aluminio y se niveló con un portaobjetos de vidrio.
Ejemplo 1
Preparación de la Forma I de dihidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea sólida como base libre (399,87 mg) se añadió a 20 ml de mezcla de acetona:agua (75:25 v:v) y se calentó con agitación a 70°C durante 30 minutos. La muestra permaneció en forma de suspensión. Se añadió una solución en agua de ácido cítrico (1,2 ml, 1 M) con agitación continua a 70°C. Al final de aproximadamente una hora, la muestra se disolvió casi completamente. La muestra se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,22 micrómetros. El filtrado se enfrió por evaporación mediante la aplicación de vacío. Precipitó un material amorfo formando una suspensión lechosa, que se convirtió en un material "gomoso" (masa pegajosa) después de varios minutos. La muestra se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente treinta minutos, después de lo cual se produjo la cristalización. El sólido cristalino se recogió mediante filtración al vacío.
Ejemplo 2
Preparación de la Forma I de dihidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea sólida como base libre (398,06 mg) se añadió a 20 ml de mezcla de acetona:agua (75:25 v:v) y se calentó con agitación a 70°C durante 30 minutos. La muestra permaneció en forma de suspensión. Se añadió una solución en agua de ácido cítrico (1,2 ml, 1 M) con agitación continua a 70°C. Después de añadir la solución de ácido cítrico, se observó que se disolvía un poco más del sólido. Al cabo de 12 minutos después de la adición de ácido cítrico, se formó una suspensión. La suspensión se agitó a 70°C durante aproximadamente una hora. El sólido se aisló mediante filtración al vacío.
Tabla 1. Lista de picos de PXRD: Forma I de dihidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
E11726597
08-05-2015
Posición del Pico (° 2θ)
7,560
7,959
11,797
12,421
13,435
14,587
15,657
15,953
16,686
21,381
22,396
22,815
23,983
24,504
24,993
26,122
Ejemplo 3
Preparación de la Forma II de hidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
5 N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea sólida como base libre (102,65 mg) se disolvió en 5 ml de mezcla de THF/agua (80/20 v/v) a 70°C. Se añadió a la solución ácido cítrico (21,94 mg) seguido de la adición lenta de heptano (7,5 ml). Se observó la aparición de una pequeña cantidad de precipitado formado en la capa de heptano. El precipitado se disolvió al caer en la capa de agua/THF. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se formaron sólidos cristalinos después de varios días a temperatura ambiente. El
10 sólido se recogió mediante filtración al vacío.
Tabla 2. Lista de picos de PXRD: Forma II de hidrógeno citrato de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
Posición del Pico (° 2θ)
5,71
6,30
7,27
8,65
9,80
13,06
14,31
15,18
15,92
16,68
17,71
20,17
21,98
E11726597
08-05-2015
Posición del Pico (° 2θ)
23,30
24,47
26,11
28,08

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  1. imagen1
    imagen2
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