ES2530022T3

ES2530022T3 - Firma genética de células T CD4+ para la artritis reumatoide (AR)

Info

Publication number: ES2530022T3
Application number: ES12709357.3T
Authority: ES
Inventors: John D. ISAACS; Arthur G. PRATT
Original assignee: University of Newcastle, The; Newcastle University of Upon Tyne
Current assignee: University of Newcastle, The; Newcastle University of Upon Tyne
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2012-02-13
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2032-02-13
Also published as: EP2675915A2; WO2012110793A2; WO2012110793A3; PT2675915E; EP2675915B1; DK2675915T3; US20130345086A1

Abstract

Un método para diagnosticar Artritis reumatoide en un paciente, comprendiendo el método: obtener una muestra de células T CD4+ del paciente; y determinar los niveles de expresión de todos los genes del grupo que consiste en BCL3 SOCS3 PIM1 SBNO2 LDHA CMAH NOG PDCD1 IGFL2 LOC731186 MUC1 GPRIN3; y comparar dichos niveles de expresión con niveles de expresión de referencia, en donde una diferencia en la expresión de dichos genes indica una mayor probabilidad de que el paciente tenga Artritis reumatoide (AR)

Description

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Opcionalmente el conjunto de sondas comprende adicionalmente un cebador específico para CD40LG.

El uso de un conjunto de sondas que comprende cebadores específicos para los genes seleccionados de la lista;

BCL3

SOCS3

PIM1

SBNO2

LDHA

CMAH

NOG

PDCD1

IGFL2

LOC731186

MUC1

GPRIN3

para determinar el riesgo de un individuo de padecer artritis reumatoide.

Muy preferiblemente el uso de un conjunto de sondas es para determinar el riesgo de un individuo de padecer artritis reumatoide negativa para el anticuerpo anti-péptido citrulinado (AAPC).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un bloqueador del receptor de IL-6 para el tratamiento de la AR.

Se esperaría que esta clase de biomarcador tuviera utilidad en la estratificación de pacientes con AR temprana en subgrupos de trascendencia terapéutica. Por ejemplo, los pacientes con una IL-6 de partida elevada (y potencialmente también genes inducibles por STAT3 relativamente muy desregulados en las células T CD4+ circulantes, como consecuencia), podrían ser potencialmente manejados de manera más eficaz utilizando un bloqueador de la señalización de IL-6 (tal como tocilizumab) o un inhibidor de Jak1/3.

Opcionalmente el bloqueador del receptor de IL-6 es tocilizumab.

Opcionalmente el bloqueador del receptor de IL-6 es un inhibidor de Jak1/3.

Con el fin de proporcionar una mejor comprensión de la presente invención, se proporcionarán detalles y ejemplos adicionales más abajo con referencia a las siguientes figuras y tablas;

Figura 1. La expresión en células T CD4+ de sangre periférica de la firma de 12 genes es discriminatoria para la AR temprana. A. Clasificación jerárquica de muestras del conjunto de entrenamiento basándose en la similitud en la expresión génica. Se representan 111 muestras por medio de columnas y se indican los genes individuales por medio de filas; el color en cada coordenada indica el cambio de expresión por genes con respecto a la mediana, de acuerdo con la escala de color a la derecha de la Figura. Las muestras de marcas de barras de color subyacentes por diagnóstico inicial, se confirmaron en cada caso con un seguimiento de >1 año. B. Gráfico ROC de un intervalo de cortes para una métrica de riesgo de AR derivada de valores de expresión génica normalizados en la cohorte de entrenamiento (véase el texto). Área bajo la curva = 0,85; Error típico de la media = 0,04; p<0,001. C. Clasificación jerárquica del conjunto de muestras de AI de validación basándose en correlaciones de patrones de expresión de los mismos genes (interpretación como para la Figura 1A). D. Curvas ROC que comparan el valor discriminatorio de la regla de predicción de Leiden original (línea de color gris) con una medida modificada que incorpora una firma de 12 genes (véase el texto). La medida modificada confiere valor añadido a la puntuación de predicción de Leiden original: AU curva ROC (regla de predicción de Leiden original) = 0,74; ETM = 0,08, frente a AU curva ROC (medida modificada que incorpora la firma génica) = 0,84; ETM = 0,06. p<0,001 en ambos casos.

Figura 2. Análisis funcional de datos de la matriz. Las listas no redundantes de genes expresados diferencialmente (cambio de expresión >1,2; p<0,05) entre OA y 3 grupos de comparadores inflamatorios separados se solaparon en un diagrama de Venn (véase el texto, y las listas de Genes 2-4 para composiciones detalladas de las listas). Los genes desregulados únicamente en la AR (negativa para AAPC, positiva para AAPC o ambas) pudieron ser

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identificados de ese modo y sometidos a análisis de la ruta utilizando el soporte lógico IPA. Se muestran las 2 principales funciones biológicas representadas en exceso identificadas para los 3 conjuntos indicados, junto con la proporción del conjunto asociado con la función en cuestión, y un valor de p relacionado con la probabilidad de que se produzcan proporciones dadas por casualidad (prueba exacta de Fisher). Las listas de genes 5 -7 resumen los genes relacionados funcionalmente identificados de ese modo. Los 3 conjuntos indicados se combinaron para identificar las rutas canónicas representadas en exceso entre los genes expresados diferencialmente entre la AR y OA en general. Se enumeran las rutas de particular interés en el contexto biológico (los genes en cuestión se enumeran en la Lista de genes 8), *valores de p hipergeométricos (exacto de Fisher) en cada caso <0,01.

Figura 3. A-B. Perfiles de expresión de células T CD4+ de PB de genes regulados por STAT3 indicados en 4 grupos de comparadores; véase la Figura 8 para más ejemplos, y la Tabla 6 para las características de los grupos de comparadores) C. Comparación de medidas de IL-6 en suero, cuando se encuentran disponibles, entre los grupos de comparadores (n=131). Cuando la lectura del ELISA fue <2,6 pg/ml de umbral de detección (línea discontinua), se registró un valor arbitrario de 1,5 pg/ml. D. Comparación de las mediciones de CRP entre los grupos de comparadores (n=173). Cuando la lectura fue <5 se registró un valor arbitrario de 2,5. A-F. Los valores de P mostrados derivan de análisis de varianza no paramétricos (Kruskall-Wallis); para los análisis post-hoc, los asteriscos 1, 2 y 3 indican p< 0,05, 0,01 y 0,001 respectivamente (análisis de comparación múltiple de Dunn).

Figura 4. (Véase la Figura 9 para más ejemplos). A-D. Las concentraciones de IL-6 en suero se corresponden con la expresión del gen inducible por STAT3 en células T CD4+ de PB. Los datos se muestran para 131 individuos en los que se encontraban disponibles muestras contemporáneas, pareadas; se muestran la R de Pearson y los valores de p asociados.

Figura 5. A. Titulación de cóctel patentado de suero no humano (Heteroblock; véase el texto) frente a recuperación de enriquecimiento de IFN-γ en muestra de suero humano RF+ ilustrativa. En ausencia de Heteroblock la diferencia en la lectura entre las muestras enriquecidas y no enriquecidas ("recuperación del enriquecimiento") es significativamente mayor que la cantidad de IFN-γ incorporada (>100%), indicando una lectura del análisis espuria debido a la presencia de RF heterófilo. La adición de ≥3 mg/ml de concentración final de Heterblock neutraliza este efecto heterófilo. B. El gráfico Bland-Altman de las lecturas de IL-6 para las muestras de suero 24 RF+ y 56 RFobtenidas utilizó la plataforma quimioluminiscente MSD, que comparaba los análisis realizados en presencia/ausencia de 3□g/ml finales [Heteroblock]. No se observa una discrepancia significativa entre las muestras RF+ y RF-en lo que se refiere a diferencia de lectura media de los 2 análisis. Esto indica que es poco probable que la presencia de anticuerpos potencialmente heterófilos afecte a la lectura del análisis en este sistema.

Figura 6. Análisis de citometría de flujo del producto aislado de selección positiva CD4+ antes (A) y después (B) de la etapa de agotamiento de monocitos descrita en Métodos. El grado de contaminación de monocitos CD4+ CD14+ varía, pero puede ser tan alto como 15%, como en este ejemplo.

Figura 7. Los rendimientos para los datos de expresión normalizada de 16.205 genes que pasaron el filtro se muestran entre 173 muestras antes y después de la corrección por lotes utilizando el método de Johnston et al. (paneles izquierdo y derecho, respectivamente) (referencia 23, texto principal). A. Clasificación jerárquica no supervisada de muestras basada en las correlaciones en los patrones de expresión génica (correlación convencional, conexión media, representada por medio de dendrograma). Se representan 173 muestras por medio de columnas y los genes individuales por medio de filas; el color en cada coordenada indica el cambio de expresión por genes con respecto a la mediana, de acuerdo con la escala de color a la derecha de la Figura. Muestras con marcas de barras de color azul, rojo y amarillo subyacentes de acuerdo con el número de miembros del lote de la fase (n=2), lote de amplificación de ARN (n=6) y categoría de resultados clínicos de interés (n=4; AR negativa para AAPC, AR positiva para AAPC, controles inflamatorios o no inflamatorios). La agrupación en relación a artefactos de acuerdo con los parámetros técnicos (fase de estudio o en el marco del lote de amplificación de ARN) se elimina por medio de la corrección del lote, que no desenmascara por sí misma la agrupación basada en el resultado clínico de interés. B. Listas de genes que variaban significativamente (ANOVA p<0,05) de acuerdo con el número de miembros de la muestra del lote de la fase (azul), lote de amplificación de ARN (rojo) o resultado clínico de interés (amarillo). Se generaron categorías entre los 16.205 genes pasados, y se solaparon en un diagrama de Venn. Sin la corrección del lote, virtualmente todos los genes parecen asociarse con el resultado clínico y están influenciados simultáneamente por los parámetros técnicos. Esta fuente potencial de sesgo técnico se elimina en 91% de los genes relacionados con el resultado mediante el procedimiento de corrección de lotes. Todos los genes nombrados y comentados en este manuscrito entran dentro de este 91%.

Figura 8. Perfiles de expresión de células T CD4+ de PB de genes indicados en 4 grupos de comparadores, continuación de la Figura 3; Véase la Tabla 6 para las características de los grupos de comparadores. Los valores de P mostrados derivan de análisis de varianza no paramétricos (Kruskall-Wallis); para los análisis post-hoc, los asteriscos 1, 2 y 3 indican p< 0,05, 0,01 y 0,001 respectivamente (análisis de comparación múltiple de Dunn).

Figura 9. Las concentraciones de IL-6 en suero se corresponden con la expresión del gen inducible por STAT3 en células T CD4+ de PB, continuación de la Figura 4.Los datos se muestran para 131 individuos en los que se encontraban disponibles muestras contemporáneas, pareadas; se muestran la R de Pearson y los valores de p asociados.

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respuesta de la fase aguda, los recuentos articulares etc. se encontraron entre las mediciones equivalentes en los conjuntos de muestras de AR y de control dentro de la cohorte de entrenamiento (Tabla 1). Para posteriores análisis de las rutas, las 173 muestras se reunieron antes de dividirlas en cuatro categorías basándose en el resultado de diagnóstico al final del estudio (Tabla 5).

5 Tabla 1. Las características clínicas de los grupos comparadores de AR y de Control se utilizaron para generar la lista de genes expresados diferencialmente, que constituyen juntos una cohorte de entrenamiento para el aprendizaje de la máquina (total n=111), y la cohorte de validación independiente de AI (n=62). Los valores son la media (1 intervalo DT), la mediana (IQR) o % para datos distribuidos normalmente, sesgados o dicótomos respectivamente. APruebas estadísticas para diferencia significativa entre grupos con AR y sin AR; prueba t, U de

10 Mann-Whitney o prueba exacta de Fisher para datos distribuidos normalmente, sesgados o dicótomos respectivamente. Espond seroneg: espondiloartropatía seronegativa; CRP: proteína C reactiva; FR: factor reumatoide; DAS28: puntuación de actividad de enfermedad (que incorpora 28 recuentos de articulaciones hinchadas/sensibles).

imagen10: Cohorte de entrenamiento Cohorte de ensayo

imagen11: AR Sin AR AI

imagen12: (n=47) (n=64) pA (n=62)

Edad (años; media, intervalo de DT): 60 (46-74) 48 (34-62) <0,01 52 (37-67)

% Mujeres: 65 61 NS 77

% Caucasianos blancos: 96 92 NS 90

Duración de los síntomas (semanas; mediana, IQR): 12 (8-24) 21 (10,5-52) 0,026 14 (12-26)

Recuento de articulaciones sensibles (mediana, IQR): 10 (4-15) 7 (2-14) 0,246 8 (3-16,5)

Recuento de articulaciones inflamadas (mediana, IQR): 6 (2-10) 0 (0-2) <0,001 1 (0-3)

Rigidez matutina (horas; mediana, IQR): 1 (0,75-2) 0,75 (0,1-2) 0,007 1 (0,5-2)

ESR (s; mediana, IQR): 56 (30-78) 24 (14-52) <0,001 30 (18-60)

CRP (g/l; mediana, IQR): 17 (9-62) 5 (2,5-19) <0,001 8,5 (0-17)

%AAPC+: 69 0 - 21

%FR+: 77 6 - 32

DAS28 (mediana, IQR): 5,37 n/a - imagen13

Puntuación de predicción de Leiden (mediana, IQR): n/a n/a 6,4 (5-7.6)

Diagnosis de resultado (%): imagen14 imagen15

AR: 100 0 - 40

Espond seroneg: -34 - 13

Inflam. auto-limitante: -19 - 15

Otra inflamación: -5 - 3

OA/sin inflam.: - 42 - 29

15 Tabla 5. Características clínicas de sujetos utilizados en el análisis de rutas de conjuntos de muestras reunidas (n=173), divididas en 4 grupos de comparadores por el resultado en un seguimiento de >1 año: grupos con AR negativa para AAPC, AR positiva para AAPC, de control inflamatorio y no inflamatorio. Los valores son la media (1 intervalo DT), la mediana (IQR) o % para datos distribuidos normalmente, sesgados o dicótomos respectivamente. Pruebas estadísticas para una varianza significativa entre 3 grupos de comparadores inflamatorios (AR negativa

20 para AAPC, AR positiva para AAPC y artritis inflamatoria distinta de AR); ANOVA, Krukskall-Wallis o prueba de Chi cuadrado de distribución normal, para datos sesgados o dicótomos respectivamente. B pruebas estadísticas para una varianza significativa entre los 4 grupos de comparadores inflamatorios; ANOVA, Krukskall-Wallis o prueba de Chi cuadrado de distribución normal, para datos sesgados o dicótomos respectivamente.

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Pureza de células T CD4+ y control de calidad. El análisis citométrico de flujo se completó para 148/173 (86%) de las muestras, y se logró una mediana de pureza de CD4+ CD14-de 98,9% (intervalo 95 -99,7%), con una 5 contaminación por monocitos CD4+ CD14+ mínima (mediana 0,32%; intervalo 0,01 -2,98%). El trabajo piloto había demostrado que la incorporación de la etapa de agotamiento de monocitos descrita era necesaria para lograr esto (Figura 6A y B). Se calcularon los números de integridad del ARN (RIN) para las 173 muestras basándose en el Agilent 2100 Bioanalyser(19), y todos tuvieron la calidad adecuada para su inclusión en los experimentos de micromatrices (mediana de número RIN 9,5). Tras la normalización de los datos brutos y la filtración de los genes

10 expresados, se eliminó con éxito el sesgo técnico relacionado con los lotes de procesamiento utilizando el método de Johnson et al. (Figura 7)(23).

"Firma" de transcripción de AR muy exacta en AI negativa para AAPC. Utilizando un umbral de significación robusto para la corrección del ensayo múltiple (tasa de descubrimiento falsa p<0,05)(25), se demostró que 12 genes no redundantes eran expresados de manera diferencial (>1,2 veces) en células T CD4+ de PB entre 47 pacientes de 15 una CAT en una "cohorte de entrenamiento" con un diagnóstico confirmado de AR, y 64 que pudieron ser asignados a diagnósticos distintos de AR (Tabla 2). Se proporciona una lista ampliada, obtenible omitiendo la corrección de ensayo múltiple en la Lista de Genes 2. El análisis de agrupación jerárquica supervisado del conjunto de datos multidimensional resultante (111 muestras, 12 genes), demostró una clara tendencia para los pacientes de la CAT con diagnóstico de AR a agruparse juntos basándose en este perfil de transcripción (Figura 1A). Se utilizó la PCR en

20 tiempo real cuantitativa (qRT-PCR) para analizar la expresión de siete de los genes expresados de manera diferencial en un subconjunto de 73 muestras. A pesar de la reducida potencia para detectar cambio en este conjunto de datos más pequeño, se confirmó la expresión diferencial robusta para seis de los siete genes (Tabla 2).

Tabla 2. Tasa de cambio y el nivel de significación para los genes expresados diferencialmente al inicio entre células T CD4+ de PB entre pacientes con CAT con diagnosis de inicio de AR y sin AR (confirmada en >1 año; mediana de 25 seguimiento de 28 meses). El símbolo del gen oficial y el número de acceso RefSeq se proporcionan como identificadores, en negrita para los 12 genes incluidos en la "firma de AR" más robusta estadísticamente, y en texto normal para los genes regulados por STAT3 adicionales referidos en el texto. NR: no realizado. |TC|: expresión de la

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tasa de cambio linealizada en la AR con respecto a No AR (es decir los valores negativos representan los genes regulados a la baja en la AR con respecto a no AR en n veces). ACálculos basados en valores de expresión normalizados de los datos de matrices; prueba t de Welch, se proporcionan valores p de partida y corregidos para pruebas múltiples (véanse los métodos). BCálculos basados en datos de expresión normalizados al gen doméstico de la beta-actina (2-□Ct); Prueba U de Mann-Whitney (véanse los métodos). Consérvese que el transcrito CR743148 (Illumina Probe ID 6370082) ha sido retirado de NCBI, pero la etiqueta de secuencia expresada corresponde a una o varias variantes de corte y empalme dentro del gen GPRIN3 (cromosoma 4.90).

imagen17: Datos de micromatrices Datos de qRT-PCR

imagen18: (47 AR vs. 64 sin AR) (32 AR vs. 41 sin AR)

Gen (Núm. Acc.): |TC|: pA no corr. pA corr. |TC|: pB

Firma AR de 12 Genes:: imagen19 imagen20 imagen21 imagen22 imagen23

BCL3 (NM_005178): 1,59 2,6x10-5 0,03 2,15 0,005

SOCS (NM_003955): 1,55 3,4x10-6 0,03 1,83 0,002

P1M1 (NM_002648): 1,52 6,8x10-6 0.03 1.67 0,001

SBNO2 (NM_014963): 1,47 1,2x10-5 0,03 1,13 0,158

LDHA (NM_005566): 1,23 3,8x10-5 0,04 1,25 0,003

CMAH (NR_002174): 1,2 1,7x10-5 0,03 1,40 0,003

NOG (NM_005450): -1,32 3,1x10-5 0,03 -1,59 0,004

PDCD1 (NM_005018): 1,42 1,0x10-5 0,03 NR NR

IGFL2 (NM-001002915): 1,31 1,1x10-7 0,002 NR NR

LOC731186 (XM_001128760): 1,28 2,3x10-5 0,03 NR NR

MUC1 (NM_001044391): 1,26 2,0x10-5 0,03 NR NR

GPRIN3 (CR743148) C: 1,32 2,1x10-4 0,049 NR NR

Regulado por STAT3 Adicional:: imagen24 imagen25 imagen26 imagen27 imagen28

ID3 (NM_002167): -1,3 5,2x10-4 0,16 NR NR

MYC (NM_002467): 1,2 0,04 0,75 1,29 0,01

Para obtener una métrica que indique riesgo de progreso de AR, se calculó la suma de los valores de expresión normalizados para la "firma" de AR de 12 genes para cada individuo en la cohorte de entrenamiento (véanse los métodos). A continuación se construyó una curva característica operativa del receptor (ROC), trazando la sensibilidad frente [1-especificidad] para un rango de cortes de esta métrica de riesgo, el área bajo la cual (0,85; error típico de la media [ETM]=0,04) sugirió una utilidad discriminatoria prometedora (Figura 1B). Cuando el valor de corte discriminatorio óptimo para esta métrica basada en la cohorte de entrenamiento se aplicó para clasificar los miembros de la cohorte de validación, la AR se podría pronosticar entre los pacientes con AI con una exactitud de sensibilidad, especificidad, razones de probabilidad positiva y negativa (IC de 95%) de 0,64 (0,45-0,80), 0,70 (0,540,82), 2,2 (1,2-3,8) y 0,5 (0,3-0,9) respectivamente. También se sometió a ensayo una metodología de aprendizaje de la máquina alternativa, una máquina de soporte vectorial (SVM), como herramienta de clasificación en las cohortes de los autores de la presente invención. El uso del modelo de predicción con SVM condujo a una modesta mejora en la exactitud de la clasificación de la AI sobre la del modelo ROC, con exactitud de sensibilidad, especificidad, razones de probabilidad positiva y negativa (IC de 95%) de 0,68 (0,48-0,83), 0,70 (0,60-0,87), 2,2 (1,23,8) y 0,4(0,2-0,8) respectivamente. Sin embargo, los autores de la presente invención observaron que de 13 pacientes de AI positivos para AAPC, 12 progresaron a AR, indicando que el estado de autoanticuerpos solo era un predictor mucho más sensible de AR en este subconjunto. En contraste, cuando se aplicó exclusivamente al subconjunto negativo para AAPC de la cohorte de validación de AI (n=49), el modelo de clasificación SVM proporcionó una sensibilidad de 0,85 (0,58-0,96) y una especificidad de 0,75 para la progresión a AR, funcionando de ese modo mejor en este grupo de pacientes diagnósticamente más difícil. El agrupamiento jerárquico de las muestras de AI negativas para AAPC basado en sus perfiles de expresión de la "firma" de AR de 12 genes ilustra adicionalmente las similitudes moleculares dentro del grupo con resultado de AR negativa para AAPC (Figura 1C).

Los autores de la presente invención han encontrado también que se podría incluir un tercer gen para producir una firma de 13 genes. Efectivamente, todos los genes están incluidos como para la firma de 13 genes original, pero

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temprana (β=0,53; p<0,001. Tabla 6). Finalmente, los autores de la presente invención no encontraron relaciones similares entre los ligandos de gp130 alternativos medibles en sueros (G-CSF y leptina) y la expresión de genes inducibles por STAT3 de células T CD4+ de PB (Figura 10).

Tabla 6. Resultados del análisis de regresión lineal estándar para identificar las variables en suero relacionadas asociadas independientemente con la expresión del gen inducible STAT-3 entre 131 pacientes clínicos con AT. La variable dependiente fue Log10 (expresión del gen SOCS3 normalizada). ET(B): error típico para B; CI: intervalo de confianza. Todas las variables experimentaron una transformación previa con el fin de satisfacer las condiciones de normalidad de la regresión lineal estándar. Solamente la [IL-6] en suero está asociada independientemente con la expresión de SOCS3 en células T CD4+ (p<0,001; Véase el texto).

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DISCUSIÓN.

Los autores de la presente invención presentan un análisis único del transcriptoma de las células T CD4+ de PB exvivo en una cohorte de inicio bien caracterizada de pacientes con artritis temprana. Los autores de la presente invención han minimizado la confusión incluyendo solamente pacientes que no habían recibido previamente terapia modificadora de la enfermedad, centrándose en un único subconjunto de células de PB, recogiendo y procesando las muestras de manera expeditiva en condiciones normalizadas, y empleando un control de calidad cuidadoso. En términos de una herramienta de diagnóstico potencial, resulta satisfactorio que la "firma de expresión de AR" de 12 genes de los autores de la presente invención (Tabla 2) funcionara mejor entre el grupo de pacientes con AI negativa para AAPC que suponía un reto desde el punto de vista del diagnóstico. Estos descubrimientos apoyan la implicación de las células T CD4+ en la enfermedad tanto positiva como negativa para AAPC. La observación de que ambos serotipos de AR diferían de un grupo de control no inflamatorio en un grado mayor que un grupo de control inflamatorio sin AR (Figura 2), apoya adicionalmente este concepto.

La sensibilidad y especificidad de la firma (0,85 y 0,75) para pronosticar una posterior AR en pacientes con AI seronegativos equivale a una razón de probabilidad positiva (LR+) de 3,4, indicando que una probabilidad previa de 25% para el progreso de la AR entre esta cohorte (13/49 pacientes progresaron a AR) se duplica a 53% para un individuo asignado a una clasificación SVM positiva (probabilidad posterior; [3,4 x {0,25/0,75}]/[1+{3,4 x (0,25/0,75)}](37)). Por otra parte, de los 13 pacientes con AI negativa para AAPC que progresaron a AR en la cohorte de los autores de la presente invención, 8 entraron en la categoría de riesgo "intermedio" para el progreso a AR de acuerdo con la puntuación de predicción de Leiden validada(4), permaneciendo de ese modo sujetos a un diagnóstico retardado. Resulta alentador que todos menos uno de estos pacientes fueran correctamente clasificados basándose en sus perfiles de expresión de 12 genes. La prueba de concepto de los autores de la presente invención de que este enfoque podría añadir valor a los algoritmos existentes en el diagnóstico de la AI negativa para AAPC está apoyada adicionalmente por la construcción de curvas ROC que comparan la regla de predicción de Leiden con una métrica de riesgo modificada que amalgama las características de la firma de genes de los autores de la presente invención con las de la regla de predicción (Figura 1D). La validación adicional de la firma de AR en poblaciones de AI negativa para AAPC bien definidas es ahora una prioridad.

Los datos de los autores de la presente invención indican que las células T CD4+ de PB en la AR temprana se caracterizan por una regulación al alza predominante de rutas biológicas implicadas en el progreso del ciclo celular (positiva para AAPC) y la supervivencia (negativa para AAPC) (Figura 2 y Listas de Genes 6 -7). El análisis de la ruta también sugirió que el desarrollo y la diferenciación de las células T eran des-regulados en ambos serotipos de AR (Lista de genes 8). Estos descubrimientos concuerdan con observaciones previas de homeostasis deteriorada de las células T en AR, caracterizada por un incremento del recambio, un acortamiento del telómero e inmunosenescencia (38). Curiosamente, tales observaciones se pueden asociar con el transporte de alelos de epítopo compartido HLA-DRB1(39), que se han definido posteriormente como factores de riesgo para la positividad

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En las diapositivas 12 y 14 (excluyendo los pacientes positivos para AAPC), se proporcionan sensibilidades/especificidades para un corte ilustrativo de 10 pg/ml de [IL-6] en suero.

Los resultados sugieren que la IL-6 es un parámetro útil para predecir el resultado en una enfermedad negativa para AAPC temprana en particular. La predicción más eficaz parase ser proporcionada por una combinación de la 5 puntuación de predicción de Leiden y la métrica de 12 genes.

En conclusión, los datos proporcionan una fuerte evidencia para la inducción del programa de transcripción de STAT3 mediado por IL-6 en células T CD4+ de PB de pacientes con AR temprana, que es muy prominente en individuos negativos para AAPC, y que contribuye a una "firma" de la expresión génica que puede tener utilidad en el diagnóstico. Semejante patrón de expresión génica entre las células T CD4+ en esta fase temprana crítica en la 10 historia natural de la artritis inflamatoria podría tener un papel definitorio en el cambio de inflamación potencialmente auto-limitante a autoinmunidad crónica perpetuada en células T -un modelo que puede no estar limitado al ejemplo de la AR. En cualquier evento, los descubrimientos podrían preparar el camino para un tratamiento novedoso paradigma en la artritis temprana, por medio del cual los fármacos que se dirigen al "eje" IL-6-gp130-STAT3 encuentren un nicho racional como agentes biológicos de primera elección en el manejo de la AR negativa 15 para AAPC. Uno de tales agentes, ya disponible en la medicina clínica, es el bloqueador del receptor de IL-6 tocilizumab, cuya eficacia ya ha sido establecida en la AR(49); otros incluyen los inhibidores de quinasas Janus actualmente experimentando pruebas clínicas de fase III para la enfermedad (50). Los estudios tales como los de los autores de la presente invención deben contribuir por último a la realización de la auténtica "medicina personalizada" en la artritis inflamatoria temprana, en la que la heterogeneidad compleja está estratificada en subconjuntos20 patofisiológicamente y terapéuticamente relevantes, con claros beneficios en términos de resultados clínicos y coste.

Lista de Genes 1 -GENES INDUCIBLES POR STAT3 sobre una MATRIZILLUMINA

imagen32

E12709357

06-02-2015 E12709357

Símbolo (Illumina): RefSeq Símbolo (base de datos de origen, si fuera diferente)

BCAM: NM_005581.3 LU

BCL2: NM_000633.2 imagen33

BCL2L1: NM_138578.1 imagen34

BCL7A: NM_001024808.1 imagen35

BIRC5: NM_001168.2 imagen36

BMI1: NM_005180.5 imagen37

BMP4: NM_130851.1 imagen38

BNC1: NM_001717.2 imagen39

BTBD1: NM_001011885.1 imagen40

C14orf179: NM_052873.1 MGC16028

C16orf85: NM_001001682.1 FLJ45530

C17orf91: NM_001001870.1 MGC 14376

C5orf41: NM_153607.1 LOC153222

CA10: NM_020178.3 imagen41

CALU: NM_001219.2 imagen42

CAPZA1: NM_006135.1 imagen43

CCL2: NM_002982.3 imagen44

CCND1: NM_053056.2 imagen45

CCND3: NM_001760.2 imagen46

CD40: NM_152854.2 TNFRSF5

CDKN1A: NM_000389.2 imagen47

CEBPB: NM_005194.2 imagen48

CENTD1: NM_139182.1 imagen49

CHRM1: NM_000738.2 imagen50

CISH: NM_145071.1 imagen51

CLDN5: NM_003277.2 imagen52

06-02-2015 E12709357

COL4A3BP: NM_005713.1 imagen53

CPA4: NM_016352.2 imagen54

CPLX2: NM_006650.3 imagen55

CRTAC1: NM_018058.4 imagen56

CSRP1: NM_004078.1 imagen57

CTGF: NM_001901.2 imagen58

CXorf36: NM_024689.1 FLJ14103

CYP19A1: NM_000103.2 imagen59

DDIT3: NM_004083.4 imagen60

DERL2: NM_016041.3 F-LANA

EGR1: NM_001964.2 imagen61

EGR3: NM_004430.2 imagen62

EHHADH: NM_001966.2 imagen63

EIF4E: NM_001968.2 imagen64

EIF4G1: NM_198244.1 imagen65

E1F5A: NM_001970.3 imagen66

ELMO1: NM_130442.2 imagen67

EPHA7: NM_004440.2 imagen68

EXOC3: NM_007277.4 SEC6L1

FAS: NM_152872.1 TNFRSF6

FASN: NM_004104.4 imagen69

FBN2: NM_001999.3 imagen70

FBXL3: NM_012158.1 FBXL3A

FCGR1A: NM_000566.2 imagen71

FLJ33387: NM_182526.1 imagen72

FLRT1: NM_013280.4 imagen73

06-02-2015 E12709357

FOS: NM_005252.2 imagen74

FOSB: NM_006732.1 imagen75

FOXO4: NM_005938.2 MLLT7

FUT8: NM_178156.1 imagen76

GABRB1: NM_000812.2 imagen77

GEN1: NM_182625.2 FLJ40869

GPC3: NM_004484.2 imagen78

GPHN: NM_001024218.1 imagen79

GRIN2D: NM_000836.2 imagen80

HEYL: NM_014571.3 imagen81

HMOX1: NM_002133.1 imagen82

HNRPR: NM_005826.2 imagen83

HOXB13: NM_006361.5 imagen84

HOXB4: NM_024015.3 imagen85

HOXB9: NM_024017.3 imagen86

HOXC4: NM_014620.4 imagen87

HOXC6: NM_153693.3 imagen88

HS6ST3: NM_153456.2 imagen89

HSP90AA1: NM_001017963.2 HSPCA

HSP90AB1: NM_007355.2 HSPCB

ICAM1: NM_000201.1 imagen90

IGF1: NM_000618.2 imagen91

IL10: NM_000572.2 imagen92

IL18BP: NM_005699.2 imagen93

IL2RA: NM_000417.1 imagen94

IL6: NM_000600.1 imagen95

06-02-2015 E12709357

IL6ST: NM_002184.2 imagen96

IRF1: NM_002198.1 imagen97

IRX5: NM_005853.4 imagen98

JAK3: NM_000215.2 imagen99

JUN: NM_002228.3 imagen100

KAZALD1: NM_030929.3 imagen101

KCNH3: NM_012284.1 imagen102

KCNN2: NM_021614.2 imagen103

KCNN3: NM_002249.4 imagen104

KCNT2: NM_198503.2 SLICK

KIAA0146: NM_001080394.1 imagen105

KIAA0913: NM_015037.2 imagen106

KIRREL3: NM_032531.2 imagen107

KPNB1: NM_002265.4 imagen108

LBP: NM_004139.2 imagen109

LRP2: NM_004525.2 imagen110

LTA: NM_000595.2 imagen111

LTBP1: NM_000627.2 imagen112

MAFF: NM_012323.2 imagen113

MAML1: XM_937023.1 imagen114

MATN4: NM_030592.1 imagen115

MBD6: NM_052897.3 imagen116

MCL1: NM_021960.3 imagen117

MEIS2: NM_172315.1 imagen118

MIA2: NM_054024.3 imagen119

MID1IP1: NM_021242.4 MIG12

06-02-2015 E12709357

MIS12: NM_024039.1 imagen120

MLL: NM_005933.2 imagen121

MNT: NM_020310.2 imagen122

MOBKL2C: NM_201403.2 imagen123

MTMR14: NM_001077525.1 FLJ22405

MUC1: NM_002456.4 imagen124

MUC4: NM_018406.3 imagen125

MYC: NM_002467.3 imagen126

MYT1: NM_004535.2 imagen127

NAPB: NM_022080.1 imagen128

NAV2: NM_145117.3 imagen129

NCAM1: NM_001076682.2 imagen130

NCOA5: NM_020967.2 imagen131

NDST2: NM_003635.2 imagen132

NELL2: NM_006159.1 imagen133

NFAM1: NM_145912.5 imagen134

NOL3: NM_003946.3 imagen135

NOS2A: NM_000625.3 imagen136

NPAS4: NM_178864.2 NXF

NR1D1: NM_021724.2 imagen137

NR4A1: NM_002135.3 imagen138

OSM: NM_020530.3 imagen139

OXTR: NM_000916.3 imagen140

PAPD1: NM_018109.2 imagen141

PCBP4: NM_033009.1 imagen142

PGF: NM_002632.4 imagen143

06-02-2015 E12709357

PIM1: NM_002648.2 imagen144

PPFIA2: NM_003625.2 imagen145

PRF1: NM_005041.4 imagen146

PROS1: NM_000313.1 imagen147

PTMS: NM_002824.4 imagen148

RBPJ: NM_203283.1 PRBPSUH

RBPJL: NM_014276.2 RBPSUHL

REG1A: NM_002909.3 imagen149

REM2: NM_173527.2 FLJ38964

RGS3: NM_134427.1 imagen150

RIMS1: NM_014989.3 imagen151

RND1: NM_014470.2 imagen152

RNF213: NM_020914.3 C17ORF27

RORA: NM_002943.2 imagen153

RPUSD4: NM_032795.1 FLJ14494

RSPO4: NM_001040007.1 R-SPONDIN

S100A14: NM_020672.1 imagen154

SCUBE3: NM_152753.2 imagen155

SDC1: NM_002997.4 imagen156

SENP3: NM_015670.4 imagen157

SERPING1: NM_001032295 imagen158

SET: NM_003011.2 imagen159

SGMS1: NM_147156.3 TMEM23

SHOX2: NM_006884.2 imagen160

SLC35A5: NM_017945.2 imagen161

SLC38A5: NM_033518.1 imagen162

06-02-2015 E12709357

SLCO5A1: NM_030958.1 imagen163

SMG7: NM_201569.1 C1ORF16

SOCS1: NM_003745.1 imagen164

SOCS3: NM_003955.3 imagen165

SOS1: NM_005633.2 imagen166

SP6: NM_199262.2 imagen167

SPON1: NM_006108.2 imagen168

SPTBN2: NM_006946.1 APG3

ST7L: NM_138729.2 imagen169

STRA13: NM_144998.2 imagen170

SV2B: NM_014848.3 imagen171

TAOK1: NM_020791.1 TAO1

TCF7L2: NM_030756.2 imagen172

TIMP1: NM_003254.2 imagen173

TIMP3: NM_000362.4 imagen174

TJAP1: NM_080604.1 TJP4

TLR2: NM_003264.3 imagen175

TM9SF1: NM_006405.5 imagen176

TMEM158: NM_015444.2 imagen177

TMEM180: NM_024789.3 C10ORF77

TMEM37: NM_183240.2 PR1

TNF: NM_000594.2 imagen178

TNFRSF8: NM_001243.3 imagen179

TNFSF18: NM_005092.2 imagen180

TNRC6A: NM_014494.2 TNRC6

TRAF4: NM_004295.3 imagen181

06-02-2015 E12709357

TRH: NM_007117.1 imagen182

TRIB2: NM_021643.1 imagen183

TRIP10: NM_004240.2 imagen184

TSC22D4: NM_030935.3 THG-1

UBE4B: NM_006048.2 imagen185

UBR1: NM_174916.1 imagen186

UBR5: NM_015902.4 DD5

UBTF: NM_14233.2 imagen187

UPK2: NM_006760.2 imagen188

VCL: NM_014000.2 imagen189

VEGFA: NM_003376.4 VEGF

VEZF1: NM_007146.2 ZNF161

VIP: NM_194435.1 imagen190

VSNL1: NM_003385.4 imagen191

WDR81: NM_152348.1 FLJ33817

WEE1: NM_003390.2 imagen192

WNT4: NM_030761.3 imagen193

YY1: NM_003403.3 imagen194

ZBTB11: NM_014415.2 imagen195

ZBTB17: NM_003443.1 ZNF151

ZBTB25: NM_006977.2 ZNF46

ZBTB9: NM_152735.3 imagen196

ZC3H18: NM_144604.2 LOC124245

ZFP112: NM_001083335.1 ZNF228

ZFYVE9: NM_007324.2 imagen197

ZHX2: NM_014943.3 imagen198

06-02-2015

ZNF296: NM_145288.1 ZNF342

ZNF395: NM_018660.2 PBF

Nota, para probabilidades hipergeométricas, el número total de genes "no redundantes" utilizado como "tamaño de población = 37.847

Lista de genes 2: AR vs No-AR, Muestras de entrenamiento (n=111)

*Entradas en Rojo/Negrita/Cursiva => p<0,05 cuando se corrigen para el ensayo múltiple (FDR)

**el transcrito CR743148 (ID de Sonda Illumina 6370082) ha sido retirado de NCBI, pero la EST corresponde a una o varias variantes de corte y empalme dentro del gen GPRIN3 (cromosoma 4.90).

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

2070168: CX3CR1 NM_001337.3 1,657 0,0308

6330725: BCL3 NM_005178.2 1,59 2,63E-05

4230102: SOCS3 NM_003955.3 1,55 3,36E-06

430438: MIAT NR_003491.1 1,531 0,000239

3130301: PIM1 NM_002648.2 1,515 6,80E-06

3190609: SBNO2 NM_014963.2 1,465 1,15E-05

6280170: PDCD1 NM_005018.1 1,423 1,04E-05

6220288: PRDM1 NM_001198.2 1,415 0,000242

60470: STX11 NM_003764.2 1,386 0,00117

6620689: MTHFD2 NM_001040409.1 1,375 7,88E-05

1510553: DACT1 NM_016651.5 1,37 0.00763

4670193: PRF1 NM_005041.4 1,351 0,0465

1710070: ITGAM NM_000632.3 1,339 0,0249

5700753: CEACAM1 NM_001024912.1 1,334 0,000235

160292: APOBEC3H NM_181773.2 1,332 0,0017

6220195: BATF NM_006399.2 1,326 0,000953

6370082: GPRIN3** CR743148 1,321 0,00021

7200301: ARID5A NM_212481.1 1,321 0,00388

E12709357

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

4730523: IGFL2 NM_001002915.1 1,307 1,12E-07

4060358: ABCA1 NM_005502.2 1,299 0,00162

6550600: MYC NM_002467.3 1,295 0,0425

6770673: SOCS2 NM_003877.3 1,287 0,011

670576: LOC731186 XM_001128760.1 1,283 2,28E-05

650452: PLCH2 NM_014638.2 1,275 0,00242

7560731: SNORA64 NR_002326.1 1,265 0,000326

1430598: FBXO32 NM_058229.2 1,264 0,00127

2070037: ICOS NM_012092.2 1,263 0,00318

5490068: MCOLN2 NM_153259.2 1,26 0,0131

3800647: UGCG NM_003358.1 1,258 0,00242

4230228: CDK5RAP3 NM_176095.1 1,257 0,0126

7650026: MUC1 NM__001044391.1.1 1,255 1,95E-05

2070288: MT1E NM_175617.3 1,253 0,0171

1410408: ARID5B NM_032199.1 1,248 0,000716

1510424: S100P NM_005980.2 1,246 0,000653

3420128: AP3M2 NM_006803.2 1,246 0,00305

3190148: DDIT4 NM_019058.2 1,245 0,0281

160494: AQP9 NM_020980.2 1,243 0,0275

870202: TNFSF10 NM_003810.2 1,24 0,00949

2320129: CSDA NM_003651.3 1,235 0,0405

2100215: MAF NM_001031804.1 1,233 0,00222

6420731: SLC20A1 NM_05415.3 1,231 9,77E-05

10333: LOC731682 XM_001129369.1 1,229 0,0356

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

4540376: FAM13A1 NM_001015045.1 1,228 0,043

1850554: NPDC1 NM_015392.2 1,227 0,000194

3190092: LDHA NM_005566.1 1,226 3,82E-05

4260372: GTSCR1 XM_496277.2 1,225 0,049

6250010: GPRIN3 NM_198281.2 1,223 0,0136

3840470: ST6GALNAC1 NM_018414.2 1,222 0,0141

4590446: MSL3L1 NM_078628.1 1,22 0,00221

5890524: LINS1 NM_181740.1 1,22 0,000796

7570600: FLJ33590 NM_173821.1 1,22 0,00361

3940390: TBXAS1 NM_001061.2 1,218 0,0186

450615: MT2A NM_005953.2 1,216 0,000379

520278: FAM100B NM_182565.2 1,214 0,00367

7050326: CDKN2D NM_079421.2 1,214 0,000125

1400601: C20orf100 NM_032883.1 1,212 0,0142

5130382: CLDN5 NM_003277.2 1,212 0,0321

5700735: PARP9 NM_031458.1 1,211 0,00126

5910364: TYMS NM_001071.1 1,211 0,00678

5900471: PTGER2 NM_000956.2 1,21 0,0115

2850291: GARNL4 NM_015085.3 1,209 0,00831

4180301: ZNF365 NM_014951.2 1,209 0,0192

4200541: FAM113B NM_138371.1 1,209 0,000487

5090754: KIAA0101 NM_014736.4 1,208 0,00994

7100372: PRPF4B NM_003913.3 1,206 0,0112

5420538: TP53INP1 NM_033285.2 1,205 0,016

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

1510364: GBP5 NM_052942.2 1,204 0,0182

3800168: SLC2A3 NM_006931.1 1,204 0,0331

3840053: UGP2 NM_006759.3 1,204 0,000214

4610201: SNORA10 NR_002327.1 1,203 8,50E-05

6200168: PIM2 NM_006875.2 1,203 0,000135

2190689: OSBPL5 NM_020896.2 1,202 0,0208

2760112: P2RY5 NM_005767.4 1,201 0,00774

4670603: ELMO2 NM_133171.2 1,201 0,0101

3460008: TMEM173 NM_198282.1 1,2 0.000813

3780161: TMEM70 NM_017866.4 1,2 0.00548

5550066: CMAH NR_002174.2 1,2 1,69E-05

3170703: LY9 NM_001033667.1 0,837 0,0043

5810746: MATN2 NM_002380.3 0,837 0,00284

5080615: IL16 NM_172217.2 0,835 0,0262

160242: C13orf15 NM_014059.2 0,834 0,00866

6200019: KLRB1 NM_002258.2 0,831 0,0393

6280504: LOC100008589 NR_003287.1 0,83 0,0364

6280243: DNTT NM_001017520.1 0,829 0,000589

5130692: DDX17 NM_030881.3 0,821 0,0105

2970730: MYADM NM_001020820.1 0,819 0,0171

870056: FAM119B NM_015433.2 0,816 0,00801

1580477: C11orf74 NM_138787.2 0,815 7,68E-05

2710309: ELA1 NM_001971.4 0,783 0,00177

50706: CD40LG NM_000074.2 0,78 0,000441

06-02-2015

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

1470762: AUTS2 NM_015570.1 0,779 0,0224

7570324: ID3 NM_002167.2 0,775 0,000522

2320253: USMG5 NM_032747.2 0,774 0,0236

6770603: NOG NM_005450.2 0,755 3,14E-05

130609: FCGBP NM_003890.1 0,707 0,00124

5080192: SERPINE2 NM_006216.2 0,657 0,00192

Lista de genes 3: AR neg para AAPC vs OA, Conjunto de datos reunidos (n=173)

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

4230102: SOCS3 NM_003955.3 1,916 9,17E-09

6330725: BCL3 NM_005178.2 1,797 1,64E-05

3130301: PIM1 NM_002648.2 1,715 4,06E-06

510079: HLA-DRB4 NM_021983.4 1,701 0,0231

3190609: SBNO2 NM_014963.2 1,618 1,06E-05

1820594: HBEGF NM_001945.1 1,607 0,00284

6220195: BATF NM_006399.2 1,594 1,40E-05

6620689: MTHFD2 NM_001040409.1 1,561 1,42E-05

6290270: MNDA NM_002432.1 1,558 0,0499

670010: LOC650298 XM_939387.1 1,555 0,033

60470: STX11 NM_003764.2 1,553 0,000765

6220288: PRDM1 NM_001198.2 1,531 0,000238

6550600: MYC NM_002467.3 1,527 0,00645

E12709357

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

6590377: RPS26 NM_001029.3 1,527 0,0216

3800647: UGCG NM_003358.1 1,518 1,99E-05

4230201: CDKN1A NM_000389.2 1,505 0,0136

1240152: CFD NM_001928.2 1,499 0,0314

4670048: RPS26L NR_002225.2 1,499 0,0372

1990300: SOCS1 NM_003745.1 1,49 0,0155

6270307: LOC644934 XM_930344.2 1,476 0,0265

6370082: GPRIN3 CR743148 1,457 8,53E-05

4060358: ABCA1 NM_005502.2 1,454 0,000771

7200301: ARID5A NM_212481.1 1,448 0,00212

3780161: TMEM70 NM_017866.4 1,442 3,84E-06

6770673: SOCS2 NM_003877.3 1,441 0,00609

2070037: ICOS NM_012092.2 1,438 0,000297

670576: LOC731186 XM_001128760.1 1,435 6,02E-06

430438: MIAT NR_003491.1 1,428 0,00396

6560376: RPS26L1 NR_002309.1 1,423 0,0367

6250010: GPRIN3 NM_198281.2 1,419 0,00082

1440736: LDLR NM_000527.2 1,415 0,00256

870202: TNFSF10 NM_003810.2 1,404 0,000859

3710397: EFNA1 NM_004428.2 1,402 0,000713

2650192: C6orf105 NM_032744.1 1,399 0,000885

5870692: GPR132 NM_013345.2 1,399 0,0278

50672: GSTM1 NM_000561.2 1,394 0,0462

1510553: DACT1 NM_016651.5 1,374 0,0373

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

670255: GADD45A NM_001924.2 1,373 0,0411

2320129: CSDA NM_003651.3 1,369 0,0161

3940438: NCF1 NM_000265.4 1,369 0,0486

6960195: LOC650646 XM_942527.2 1,369 0,0456

6280458: BCL6 NM_001706.2 1,363 0,00517

520278: FAM100B NM_182565.2 1,352 0,000191

160494: AQP9 NM_020980.2 1,349 0,0216

7400747: FAM89A NM_198552.1 1,336 0,000375

6860347: FAM46C NM_017709.3 1,334 0,0429

1430598: FBXO32 NM_058229.2 1,331 0,0017

2570291: IFNGR2 NM_005534.2 1,329 0,000131

3800168: SLC2A3 NM_006931.1 1,329 0,00763

3840470: ST6GALNAC1 NM_018414.2 1,329 0,00551

4670603: ELMO2 NM_133171.2 1,322 0,00404

270152: SLC7A5 NM_003486.5 1,321 0,0382

5700753: CEACAM1 NM_001024912.1 1,321 0,00359

1050068: F2RL1 NM_005242.3 1,316 0,00015

4810520: TRIB1 NM_025195.2 1,316 0,0366

5670465: ADM NM_001124.1 1,313 0,0187

7050326: CDKN2D NM_079421.2 1,313 2,36E-05

4730411: SFXN1 NM_022754.4 1,312 0,00143

5270097: LOC653853 XM_936029.1 1,309 0,00641

1510424: S100P NM_005980.2 1,305 0,00177

3190092: LDHA NM_005566.1 1,302 4,95E-05

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

5890524: LINS1 NM_181740.1 1,298 0,000974

3420128: AP3M2 NM_006803.2 1,296 0,00528

1030102: RGS16 NM_002928.2 1,295 0,000337

3190148: DDIT4 NM_019058.2 1,291 0,0213

3460008: TMEM173 NM_198282.1 1,287 0,000248

6280672: TMEM49 NM_030938.2 1,284 0,000283

5820020: PRDX3 NM_006793.2 1,282 0,0019

2470348: NFKBIZ NM_001005474.1 1,281 0,00621

2470358: IFNGR1 NM_000416.1 1,279 0,00205

7560731: SNORA64 NR_002326.1 1,278 0,00259

1230201: CTLA4 NM_005214.3 1,277 0,00417

450348: GNG10 NM_001017998.2 1,276 9,60E-05

380056: B3GNT2 NM_006577.5 1,274 0,000643

1990753: SLA NM_006748.1 1,271 0,0131

2600735: TLR6 NM_006068.2 1,271 0,00765

3840053: UGP2 NM_006759.3 1,271 0,000201

2070288: MT1E NM_175617.3 1,27 0,0397

6270554: LGALS8 NM_201545.1 1,27 0,000789

2640341: FKBP5 NM_004117.2 1,269 0,00778

6660630: TP53INP1 NM_033285.2 1,266 0,00444

4590446: MSL3L1 NM_078628.1 1,265 0,00248

4610201: SNORA10 NR_002327.1 1,265 0,00016

4010097: FBXO5 NM_012177.2 1,264 0,000131

1260086: ID2 NM_002166.4 1,263 0,014

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

7320041: GALNAC4S-6ST NM_015892.2 1,262 0,0289

4670414: TMEM140 NM_018295.2 1,261 0,00276

3870706: FURIN NM_002569.2 1,259 0,00518

1410408: ARID5B NM_032199.1 1,258 0,00417

4200541: FAM113B NM_138371.1 1,258 0,000767

4590228: GLRX NM_002064.1 1,258 0,00719

20446: CEBPB NM_005194.2 1,257 0,0108

1850554: NPDC1 NM_015392.2 1,257 0,00132

5550343: PDCL NM_005388.3 1,253 0,000603

840554: RYBP NM_012234.4 1,251 0,00531

1340075: BAG3 NM_004281.3 1,251 0,000391

4230554: REXO2 NM_015523.2 1,251 0,00173

5420564: NFIL3 NM_005384.2 1,251 0,0156

6220543: HIF1A NM_001530.2 1,251 0,0068

70167: LY96 NM_015364.2 1,249 0,00105

4230619: GCA NM_012198.2 1,249 0,0104

2760112: P2RY5 NM_005767.4 1,247 0,0114

6420731: SLC20A1 NM_005415.3 1,247 0,000324

7150280: LOC145853 XM_096885.9 1,247 1,21E-05

3420593: LMNB1 NM_005573.2 1,245 0,00222

4590349: ACVR2A NM_001616.3 1,245 0,0009

630167: SDCBP NM_001007067.1 1,244 0,0149

2750719: DDX21 NM_004728.2 1,243 0,00255

5130382: CLDN5 NM_003277.2 1,241 0,0235

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

1010653: POLR1C NM_203290.1 1,239 0,00639

10630: IL21R NM_181078.1 1,237 0,00733

5270167: GNL3 NM_206826.1 1,237 0,00236

6200168: PIM2 NM_006875.2 1,237 0,000751

3190112: SERPINB1 NM_0306662 1,236 0,000149

6280170: PDCD1 NM_005018.1 1,236 0,0285

670086: MXD1 NM_002357.2 1,235 0,0026

2230379: NAMPT NM_005746.2 1,232 0,0132

3890326: SOD2 NM_001024465.1 1,232 0,0147

4050681: NDUFV2 NM_21074.1 1,232 0,00154

6370414: CLECL1 NM_172004.2 1,232 0,0459

2060615: ACVR1B NM_020328.2 1,23 0,000616

2710709: FCGR1B NM_001017986.1 1,229 0,0434

5270110: EIF4A3 NM_014740.2 1,228 0,000397

4920110: GADD45B NM_015675.2 1,227 0,00136

6380112: GRAMD4 NM_015124.2 1,227 0,000299

2190452: PIM3 XM_938171.2 1,225 0,00047

5900274: EDA NM_001005611.1 1,225 0,000448

2630400: CSTF2T NM_015235.2 1,224 0,00143

7150176: MAT2A NM_005911.4 1,224 0,00517

5080021: BIRC3 NM_001165.3 1,22 0,00923

4260019: NGRN NM_016645.2 1,218 0,0008

4810615: SLC25A44 NM_014655.1 1,218 0,00342

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

5870307: LOC440359 XM_496143.2 1,218 0,0223

1990630: TRIB3 NM_021158.3 1,217 0,0221

2600059: GNPDA1 NM_005471.3 1,215 0,0146

5900471: PTGER2 NM_000956.2 1,213 0,0365

3930390: SMAP2 NM_022733.1 1,212 0,00839

3420241: SLC2A14 NM_153449.2 1,211 0,0374

5360079: GIMAP5 NM_018384.3 1,211 0,00847

130452: GP5 NM_004488.1 1,21 0,000553

5810504: METRNL NM_001004431.1 1,21 0,0219

4120131: KISS1R NM_032551.3 1,209 0,00165

1030646: FLJ43692 NM_001003702.1 1,208 0,00793

4480504: ZNF828 NM_032436.1 1,207 0,00585

270601: HIAT1 NM_033055.2 1,206 0,0116

990735: RNF149 NM_173647.2 1,205 0,0033

3170091: GIMAP7 NM_153236.3 1,203 0,00101

3390612: TLR8 NM_016610.2 1,203 0,0404

1940524: STS-1 NM_032873.3 1,202 0,00732

4900575: PTRH2 NM_016077.3 1,202 0,0103

130021: IL2RA NM_000417.1 1,2 0,00378

2100484: STAT3 NM_139276.2 1,2 0,00317

60079: DNAJB1 NM_006145.1 0,831 0,00833

3170703: LY9 NM_001033667.1 0,83 0,0178

7610440: XAF1 NM_199139.1 0,827 0,0389

4200475: MAST3 NM_015016.1 0,824 0,0359

06-02-2015

ID de Illumina: Símbolo RefSeq FC p* no corregido

770161: C10orf73 XM_096317.11 0,813 0,00616

870056: FAM119B NM_015433.2 0,811 0,0225

3610300: CCDC58 NM_001017928.2 0,811 0,0149

5080615: IL16 NM_172217.2 0,806 0,0306

3990170: IFI27 NM_005532.3 0,799 0,0267

6770603: NOG NM_005450.2 0,779 0,000954

7570324: ID3 NM_002167.2 0,75 0,00109

50706: CD40LG NM_000074.2 0,739 0,000205

2230538: LRRN3 NM_001099660.1 0,578 0,0308

Lista de genes 4: AR pos para AAPC vs OA, Conjunto de datos reunidos (n=173)

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

5080692: HLA-A29.1 NM_001080840.1 1,961 0,0149

430438: MIAT NR_003491.1 1,546 0,000406

3130301: PIM1 NM_002648.2 1,536 0,000107

6220288: PRDM1 NM_001198.2 1,485 0,000136

4230102: SOCS3 NM_003955.3 1,452 0,000601

6330725: BCL3 NM_005178.2 1,434 0,00186

6280170: PDCD1 NM_005018.1 1,427 1,73E-05

1400601: C20orf100 NM_032883.1 1,381 0,000272

4730523: IGFL2 NM_001002915.1 1,381 1,69E-08

6220195: BATF NM_006399.2 1,372 0,00029

2070037: ICOS NM_012092.2 1,37 7,70E-05

E12709357

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

3190609: SBNO2 NM_014963.2 1,369 0,000182

5090754: KIAA0101 NM_014736.4 1,337 0,000717

5910364: TYMS NM_001071.1 1,334 0,00037

6620689: MTHFD2 NM_001040409.1 1,332 0,000143

6370082: imagen199 CR743148 1,331 6,90E-05

1990300: SOCS1 NM_003745.1 .1,328 0,0283

1230201: CTLA4 NM_005214.3 1,326 0,000122

60470: STX11 NM_003764.2 1,311 0,00495

2070520: CDCA7 NM_031942.4 1,311 0,00086

3800647: UGCG NM_003358.1 1,308 0,000353

130022: CDCA5 NM_080668.2 1,305 0,000177

7560731: SNORA64 NR_002326.1 1,3 6,93E-05

5420538: TP53INP1 NM_033285.2 1,29 0,00336

6250010: GPRIN3 NM_198281.2 1,288 0,00228

2570253: BTN3A2 NM_007047.3 1,285 0,017

4060558: ASCA1 NM_005502.2 1,262 0,00522

4260368: UBE2C NM_181800.1 1,278 0,00038

10333: LOC731682 XM_001129369.1 1,274 0,00834

160292: APOBEC3H NM_181773.2 1,274 0,0101

4230228: CDK5RAP3 NM_176095.1 1,273 0,0141

5420095: MYC NM_002467.3 1,273 0,00207

670576: LOC731186 XM_001128760.1 1,272 5,19E-06

1850554: NPDC1 NM_015392.2 1,272 0,000954

3990619: TOP2A NM_001067.2 1,269 0,000693

5360070: CCNB2 NM_004701.2 1,258 0,000841

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

3840470: ST6GALNAC1 NM_018414.2 1,256 0,00534

3780161: TMEM70 NM_017866.4 1,255 0,000225

520278: FAM100B NM_182565.2 1,252 0,00317

1430598: FBXO32 NM_058229.2 1,246 0,00115

5890524: LINS1 NM_181740.1 1,246 0,000377

3610440: MAF NM_005360.3 1,245 0,00787

6350189: MGC4677 NM_052871.3 1,239 0,0214

1500010: CDC20 NM_001255.2 1,236 0,000944

2320170: CDC45L NM_003504.3 1,236 4,66E-05

5700753: CEACAM1 NM_001024912.1 1,236 0,0226

5340246: CRIP2 NM_001312.2 1,235 0,0179

1410408: ARID5B NM_032199.1 1,234 0,00269

1690692: SOCS2 NM_003877.3 1,233 0,0309

2470348: NFKBIZ NM_001005474.1 1,232 0,00421

4880646: FKSG30 NM_001017421.1 1,232 0,0191

1450056: CPA5 NM_080385.3 1,231 0,00564

1500553: NUSAP1 NM_018454.5 1,23 0,00215

1710019: ICA1 NM_004968.2 1,23 0,0016

4730411: SFXN1 NM_022754.4 1,225 0,000836

4810520: TRIB1 NM_025195.2 1,224 0,0324

4890750: DDX11 NM_030653.3 1,224 0,0376

2490161: CLEC2B NM_005127.2 1,222 0,0378

10414: PTTG1 NM_004219.2 1,219 0,00173

1510364: GBP5 NM_052942.2 1,218 0,0161

380056: B3GNT2 NM_006577.5 1,216 0,000916

06-02-2015 E12709357

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

2940110: UHRF1 NM_001048201.1 1,216 0,00165

3190092: LDHA NM_005566.1 1,215 9,71E-05

3420241: SLC2A14 NM_153449.2 1,21 0,00873

6100408: NLRC5 NM_032206.3 1,21 0,00475

7570600: FLJ33590 NM_173821.1 1,21 0,012

7650026: MUC1 NM_001044391.1 1,21 0,0017

450615: MT2A NM_005953.2 1,209 0,00164

1450280: NCAPG NM_022346.3 1,208 0,000123

160097: MELK NM_014791.2 1,207 2,95E-05

4730196: TK1 NM_003258.2 1,207 0,000283

5090528: CYorf15B NM_032576.2 1,207 0,0415

6480053: ATF4 NM_001675.2 1,206 0,0166

4610189: HERPUD1 NM_001010990.1 1,205 0,0217

4830056: ARPC5L NM_030978.1 1,204 6,82E-05

3800168: SLC2A3 NM_006931.1 1,203 0,0313

5260600: ZNF655 NM_001009957.1 1,203 0,00963

7200301: ARID5A NM_212481.1 1,202 0,0349

2600735: TLR6 NM_006068.2 1,201 0,0157

2760112: P2RY5 NM_005767.4 1,201 0,0133

2970730: MYADM NM_001020820.1 0,818 0,0113

3610300: CCDC58 NM_001017928.2 0,815 0,0182

50706: CD40LG NM_000074.2 0,81 0,00637

6770603: NOG NM_005450.2 0,802 0,00116

7570324: ID3 NM_002167.2 0,757 8,06E-05

130609: FCGBP NM_003890.1 0,688 0,00193

06-02-2015

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

2230538: LRRN3 NM_001099660.1 0,679 0,0483

5080192: SERPINE2 NM_006216.2 0,628 0,0069

7050021: PRKAR1A NM_002734.3 0,522 0,00561

Lista de genes 5: Inflam. sin AR vs OA, Conjunto de datos reunidos (n=173)

ID de Illumina: Símbolo RefSeq TC p* no corregido

3610743: SF1 NM_201997.1 1,658 0,0427

6960661: FAM118A NM_017911.1 1,595 0,0349

1430113: LOC728505 XM_001127580.1 1,366 0,000994

1690440: XIST NR_001564.1 1,358 0,013

6560376: RPS26L1 NR_002309.1 1,319 0,045

4060358: ABCA1 NM_005502.2 1,307 0,00185

5420095: MYC NM_002467.3 1,302 0,00377

6960195: LOC650646 XM_942527.2 1,301 0,0432

3710397: EFNA1 NM_004428.2 1,251 0,0055

2570253: BTN3A2 NM_007047.3 1,246 0,0272

1940632: NCAPG2 NM_017760.5 1,238 0,0261

3800647: UGCG NM_003358.1 1,233 0,00373

6590377: RPS26 NM_001029.3 1,226 0,0457

5490408: CEBPD NM_005195.3 1,222 0,0436

3130296: AMY2A NM_000699.2 1,221 0,0485

160370: TPM2 NM_213674.1 1,209 0,0474

3130301: PIM1 NM_002648.2 1,203 0,0173

1440736: LDLR NM_000527.2 1,2 0,0263

6250010: GPRIN3 NM_198281.2 0,833 0,0147

imagen200

imagen201

E12709357

06-02-2015

Subconjunto "Ciclo celular".: Subconjunto "Cáncer".

24/43 (p<10e-6): 21/43 (p<10e-6)

imagen202: imagen203

CCNB2
CCNB2

CDC20
CDC20

CDC45L: CDCA5

COCA5: CDCA7

CDCA7: FCGBP

CDK5RAP3 (incluye EG:80279): KIAA0101

DDX11: MAF

FCGBP: MELK

KIAA0101: MT2A

MAF: MUC1

MELK: NCAPG (incluye EG:64151)

MT2A: PRKAR1A

MUC1: PTTG1

NCAPG (incluye EG:64151): SERPINE2

NUSAP1: TK1

PRKAR1A: TOP2A

PTTG1: TP53INP1

SERPINE2: TYMS

TK1: UBE2C

TOP2A: UHRF1

TYMS: UHRF1

UBE2C: imagen204

UHRF1: imagen205

imagen206

E12709357

06-02-2015 E12709357

Símbolo: RefSeq TC

ADM: NM_001124.1 1,313

LOC653853: XM_936029.1 1,309

S100P: NM_005980.2 1,305

AP3M2: NM_006803.2 1,296

CDKN2D: NM_001800.3 1,296

RGS16: NM_002928.2 1,295

DDIT4: NM_019058.2 1,291

TMEM173: NM_198282.1 1,287

TMEM49: NM_030938.2 1,284

PRDX3: NM_006793.2 1,282

IFNGR1: NM_000416.1 1,279

GNG10: NM_001017998.2 1,276

UGP2: NM_006759.3 1,271

MT1E: NM_175617.3 1,27

FKBP5: NM_004117.2 1,269

MSL3L1: NM_078628.1 1,265

SNORA10: NR_002327.1 1,265

FBXO5: NM_012177.2 1,264

GALNAC4S-6ST: NM_015892.2 1,262

SLA: NM_001045556.1 1,262

TMEM140: NM_018295.2 1,261

FURIN: NM_002569.2 1,259

FAM113B: NM_138371.1 1,258

GLRX: NM_002064.1 1,258

CEBPB: NM_005194.2 1,257

PDCL: NM_005388.3 1,253

06-02-2015 E12709357

Símbolo: RefSeq TC

ELM02: NM_182764.1 1,252

BAG3: NM_004281.3 1,251

HIF1A: NM_001530.2 1,251

NFIL3: NM_005384.2 1,251

REXO2: NM_015523.2 1,251

RYBP: NM_012234.4 1,251

GCA: NM_012198.2 1,249

LY96: NM_015364.2 1,249

LOC145853: XM_096885.9 1,247

SLC20A1: NM_005415.3 1,247

ACVR2A: NM_001616.3 1,245

LMNB1: NM_005573.2 1,245

SDCBP: NM_001007067.1 1,244

DDX21: NM_004728.2 1,243

CLDN5: NM_003277.2 1,241

POLR1C: NM_203290.1 1,239

GNL3: NM_206826.1 1,237

IL21R: NM_181078.1 1,237

PIM2: NM_006875.2 1,237

SERPINB1: NM_030666.2 1,236

MXD1: NM_002357.2 1,235

CLECL1: NM_172004.2 1,232

NAMPT: NM_005746.2 1,232

NDUFV2: NM_021074.1 1,232

ACVR1B: NM_020328.2 1,23

FCGR1B: NM_001017986.1 1,229

06-02-2015

Símbolo: RefSeq TC

EIF4A3: NM_014740.2 1,228

GADD45B: NM_015675.2 1,227

GRAMD4: NM_015124.2 1,227

EDA: NM_001005611.1 1,225

PIM3: XM_938171.2 1,225

CSTF2T: NM_015235.2 1,224

MAT2A: NM_005911.4 1,224

BIRC3: NM_001165.3 1,22

LOC44035: NM_496143.2 1,218

NGRN: NM_016645.2 1,218

SLC25A44: NM_014655.1 1,218

TRIB3: NM_021158.3 1,217

GNPDA1: NM_005471.3 1,215

SOD2: NM_001024466.1 1,215

PTGER2: NM_000956.2 1,213

LGALS8: NM_006499.3 1,212

SMAP2: NM_022733.1 1,212

GIMAP5: NM_018384.3 1,211

FAM89A: NM_198552.1 1,21

GP5: NM_004488.1 1,21

METRNL: NM_001004431 1,21

KISS1R: NM_032551.3 1,209

FLJ43692: NM_001003702.1 1,208

ZNF828: NM_032436.1 1,207

HIAT1: NM_033055.2 1,206

RNF149: NM_173647.2 1,205

imagen207

E12709357

06-02-2015 E12709357

Símbolo: RefSeq AR negativa para AAPC vs OA AR positiva para AAPC vs OA

TMEM70: NM_017866.4 1,442 1,255

ICOS: NM_012092.2 1,438 1,37

LOC731186: XM_001128760.1 1,435 1,272

MIAT: NR_003491.1 1,428 1,546

SOCS2: NM_003877.3 1,403 1,233

FAM100B: NM_182565.2 1,352 1,252

FBXO32: NM_058229.2 1,331 1,246

SLC2A3: NM_006931.1 1,329 1,203

ST6GALNAC1: NM_018414.2 1,329 1,256

PRDM1: NM_182907.1 1,328 1,335

CEACAM1: NM_001024912.1 1,321 1,236

TRIB1: NM_025195.2 1,316 1,224

SFXN1: NM_022754.4 1,312 1,225

LDHA: NM_005566.1 1,302 1,215

LINS1: NM_181740.1 1,298 1,246

NFKBIZ: NM_001005474.1 1,281 1,232

SNORA64: NR_002326.1 1,278 1,3

CTLA4: NM_005214.3 1,277 1,326

B3GNT2: NM_006577.5 1,274 1,216

TLR6: NM_006068.2 1,271 1,201

TP53INP1: NM_033285.2 1,266 1,278

ARID5B: NM_032199.1 1,258 1,234

NPDC1: NM_015392.2 1,257 1,272

P2RY5: NM_005767.4 1,247 1,201

PDCD1: NM_005018.1 1,236 1,427

SLC2A14: NM_153449.2 1,211 1,21

06-02-2015

Símbolo: RefSeq AR negativa para AAPC vs OA AR positiva para AAPC vs OA

CCDC58: NM_001017928.2 0,811 0,815

NOG: NM_005450.2 0,779 0,802

ID3: NM_002167.2 0,75 0,757

CD40LG: NM_000074.2 0,739 0,81

LRRN3: NM_001099660.1 0,578 0,679

*el transcrito CR743148 (ID de Sonda Illumina 6370082) ha sido retirado de NCBI, pero EST corresponde a una o varias variantes de corte y empalme dentro del gen GPRIN3 (cromosoma 4.90).

Funciones Biológicas: Se facilita la proporción de genes de una lista de genes dada asignada a una función biológica concreta, junto con el valor de p...

Desarrollo celular: Diferenciación de linfocitos T Desarrollo de linfocitos T

14/40 (p<10e-10): 7/40 (2.6e-7) 9/40 (3.14e-7)

imagen208: imagen209 imagen210

BATF: BCL3 BCL3

BCL3: CD40LG CD40LG

CD40LG: CTLA4 CTLA4

CEACAM1: ICOS ICOS

CTLA4: ID3 ID3

ICOS: NOG NOG

ID3: SOCS3 PDCD1

NOG: imagen211 SOCS1

PDCD1: imagen212 SOCS3

PRDM1: imagen213 imagen214

SFXN1: imagen215 imagen216

SOCS1: imagen217 imagen218

SOCS2: imagen219 imagen220

SOCS3: imagen221 imagen222

E12709357

06-02-2015

Lista de Genes 9 Listas de Genes relacionados funcionalmente basándose en el Análisis de la ruta de las Listas 5, 6 y 7 combinadas (n=197) (Únicamente desregulados en AR vs OA, pero no en controles inflamatorios)

Rutas Canónicas. La proporción de genes enumerados en la ruta concreta que aparece se proporciona en cada caso, junto con el valor de p para la significación ...

Célula T Coadyuvante: Ciclo celular Señalización de Interferón

Diferenciación: imagen223 imagen224

imagen225: imagen226 imagen227

6/41 (p=2,63e-4): (regn. punto de control del daño de ADN G2/M) 4/43(p=3.25e-4) 3/30 (p=1.8e-3)

ICA1: CCB2 IFNGR1

IFNGR1: CDKN1A IFNGR2

IFNGR2: GADD45A SOCS1

SOCS1: TOP2A imagen228

SOCS2: imagen229 imagen230

SOCS3: imagen231 imagen232

imagen233: imagen234 imagen235

Señalización IL-9: Señalización JAK/STAT imagen236

imagen237: imagen238 imagen239

3/37 (p=2,44e-03): 4/64 (p=1,97e-03) imagen240

imagen241: imagen242 imagen243

BCL3: CDKN1A imagen244

SOCS2: SOCS1 imagen245

SOCS3: SOCS2 imagen246

imagen247: SOCS3 imagen248

Muerte celular (p=2,31e-23): 97/197 Supervivencia celular 79/197 (p=2,97e-7) Proliferación celular 67/197 (p=2,28e-20) Proliferación celular 17/197 (p=2,27e-7)

ACVR1B: imagen249 ACVR2A ACVR2A B3GNT2

ACVR2A: imagen250 ADM ADM BATF

E12709357

06-02-2015 E12709357

ADM: imagen251 AP3M2 ARID5B CD40LG

AP3M2: imagen252 ATF4 ATF4 CDKN1A

BAG3: imagen253 BCL3 B3GNT2 CEACAM1

BCL3: imagen254 BCL6 BATF CLECL1

BCL6: imagen255 CCNB2 BCL3 CTLA4

BIRC3: imagen256 CD40LG BCL6 F2RL1

CCNB2: imagen257 CDC20 CD40LG GADD45A

CD40LG: imagen258 CDCA5 CDC45L ICOS

CDC20: imagen259 CDCA7 CDCA7 IFNGR1

CDC45L: imagen260 CDKN1A CDKN1A IL2RA

CDCA5: imagen261 CDKN2D CDKN2D PDCD1

CDCA7: imagen262 CEACAM1 CEACAM1 PRDM1

CDK5RAP3 EG:B0279): (inct CEBPB CEBPB SOCS1

CDKN1A: imagen263 CFD CLECL1 SOCS3

CDKN2D: imagen264 CTLA4 CRIP2 TNFSF10

CEACAM1: imagen265 DDIT4 CSDA imagen266

CEBPB: imagen267 FCGBP CTLA4 imagen268

CFD: imagen269 FKBP5 DDX11 imagen270

CSDA: imagen271 FURIN DDX21 imagen272

CTLA4: imagen273 GADD45A F2RL1 imagen274

DDIT4: imagen275 GLRX FKBP5 imagen276

DNAJB1: imagen277 GPR132 FURIN imagen278

EDA: imagen279 GSTM1 GADD45A imagen280

FBXO32: imagen281 HBEGF GNL3 imagen282

FCGBP: imagen283 HERPUD1 GPR132 imagen284

06-02-2015 E12709357

FKBP5: imagen285 HIF1A GSTM1 imagen286

FURIN: imagen287 HLA-DRB4 HBEGF imagen288

GADD45A: imagen289 ICOS HIF1A imagen290

GIMAP5: imagen291 IFI27 ICOS imagen292

GLRX: imagen293 IFNGR1 ID3 imagen294

GNL3: imagen295 IFNGR2 IFNGR1 imagen296

GPR132: imagen297 IL2RA IL16 imagen298

GSTM1: imagen299 KIAA0101 IL21R imagen300

HBEGF: imagen301 LDHA IL2RA imagen302

HERPUD1: imagen303 LGALS8 KIAA0101 imagen304

HIF1A: imagen305 MAF KISS1R imagen306

HLA-DRB4: imagen307 MAT2A LDHA imagen308

ICOS: imagen309 MELK LY96 imagen310

ID3: imagen311 MT1E MT2A imagen312

IFI27: imagen313 MT2A MUC1 imagen314

IFNGR1: imagen315 MTHFD2 MXD1 imagen316

IFNGR2: imagen317 MUC1 NAMPT imagen318

IL2RA: imagen319 MXD1 NCF1 imagen320

KIAA0101: imagen321 NAMPT NOG imagen322

LDHA: imagen323 NCAPG (incluye EG:64151) NPDC1 imagen324

LGALS8: imagen325 NDUFV2 PDCD1 imagen326

LMNB1: imagen327 NFIL3 PIM2 (incluye EG:11040) imagen328

MAF: imagen329 NOG PRDM1 imagen330

MAT2A: imagen331 NPDC1 PRDX3 imagen332

MELK: imagen333 PIM2 (incluye EG:11040) PRKAR1A imagen334

MT1E: imagen335 PRDX3 PTGER2 imagen336

06-02-2015 E12709357

Muerte celular 97/197 (p=2,31e-23): Supervivencia celular 79/197 (p=2,97e-7) Proliferación celular 67/197 (p=2,28e-20) Proliferación celular 17/197 (p=2,27e-7)

MT2A: PRKAR1A PTTG1 imagen337

MTHFD2: PTGER2 S100P imagen338

MUC1: PTTG1 SERPINE2 imagen339

MXD1: S100P SLC7A5 imagen340

NAMPT: SDCBP SOCS1 imagen341

NCAPG (incluye EG:64151): SERPINB1 SOCS2 imagen342

NCF1: SERPINE2 SOCS3 imagen343

NDUFV2: SLC2A3 SOD2 imagen344

NFIL3: SLC2A14 TNFSF10 imagen345

NFKBIZ: SLC7A5 TP53INP1 imagen346

NOG: SOCS1 TRIB1 imagen347

NPDC1: SOCS2 TYMS imagen348

PDCD1: SOCS3 UBE2C imagen349

PIM2 (incluye EG:11040): SOD2 UHRF1 imagen350

PRDM1: TK1 imagen351 imagen352

PRDX3: TNFSF10 imagen353 imagen354

PRKAR1A: TOP2A imagen355 imagen356

PTGER2: TP53INP1 imagen357 imagen358

PTRH2: TRIB1 imagen359 imagen360

PTTG1: TYMS imagen361 imagen362

RYBP: UBE2C imagen363 imagen364

S100P: UHRF1 imagen365 imagen366

SDCBP: XAF1 imagen367 imagen368

SERPINB1: imagen369 imagen370 imagen371

SERPINE2: imagen372 imagen373 imagen374

06-02-2015 E12709357

SLC2A3: imagen375 imagen376 imagen377

SLC2A14: imagen378 imagen379 imagen380

SLC7A5: imagen381 imagen382 imagen383

SOCS1: imagen384 imagen385 imagen386

SOCS2: imagen387 imagen388 imagen389

SOCS3: imagen390 imagen391 imagen392

SOD2: imagen393 imagen394 imagen395

TK1: imagen396 imagen397 imagen398

TLR6: imagen399 imagen400 imagen401

TMEM173: imagen402 imagen403 imagen404

TNFSF10: imagen405 imagen406 imagen407

TOP2A: imagen408 imagen409 imagen410

TP53INP1: imagen411 imagen412 imagen413

TRIB1: imagen414 imagen415 imagen416

TRIB3: imagen417 imagen418 imagen419

TYMS: imagen420 imagen421 imagen422

UBE2C: imagen423 imagen424 imagen425

UHRF1: imagen426 imagen427 imagen428

XAF1: imagen429 imagen430 imagen431

Diferenciación de células de la sangre 25/197 (p=4,5e-12): Diferenciación células T 15/197 (p=3,3e09)

ACVR1B: BCL3

ACVR2A: BCL6

BCL3: CD40LG

BCL26: CEBPB

CD40LG: CTLA4

06-02-2015

CDKN2D: imagen432 GIMAP5

CEBPB: imagen433 ICOS

CTLA4: imagen434 ID3

GIMAP5: imagen435 IFNGR2

HIF1A: imagen436 IL21R

ICOS: imagen437 IL2RA

ID3: imagen438 MAF

IFNGR2: imagen439 MUC1

IL21R: imagen440 NOG

IL2RA: imagen441 SOCS3

MAF: imagen442 imagen443

MUC1: imagen444 imagen445

NOG: imagen446 imagen447

PDCD1: imagen448 imagen449

PRDM1: imagen450 imagen451

PRDX3: imagen452 imagen453

SFXN1: imagen454 imagen455

SOCS1: imagen456 imagen457

SOCS3: imagen458 imagen459

TNFSF10: imagen460 imagen461

imagen462

imagen463

imagen464

Claims

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