ES2484169T3 - Agent for the treatment or prevention of diseases associated with the activity of neurotrophic factors - Google Patents

Agent for the treatment or prevention of diseases associated with the activity of neurotrophic factors Download PDF

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ES2484169T3 ES10780309.0T ES10780309T ES2484169T3 ES 2484169 T3 ES2484169 T3 ES 2484169T3 ES 10780309 T ES10780309 T ES 10780309T ES 2484169 T3 ES2484169 T3 ES 2484169T3
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Junichi Ishikawa
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: en la que, R1 representa: (1) un grupo alquilo C3-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo Ra-O-, (c) un grupo Ra-O-CO-, (d) un grupo Ra-O-CO-NRa-, (e) un grupo Ra-O-CO-C2H4-CO-NH-, (f) un grupo Ra-S-, (g) un grupo Ra-SO2-, (h) un grupo Ra-CO-O-, (i) un grupo Ra-CO-NRa-, (j) un grupo Ra-NRa-, (k) un grupo Ra-NRa-CS-NRa-, (l) un grupo anular de 5 a 6 miembros, (m) un grupo carboxi, (n) un grupo hidroxi, (o) un grupo amino, (p) un grupo carbonilo heterocíclico, (q) un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH- (en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno), o (3) un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (a) un grupo oxo, y (b) un grupo alcoxicarbonilo C1-4, (4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, X representa NH, O, o S, Y representa CH o N, Z representa N o un grupo C-R2, R2 representa: (1) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo Rb-O-, (c) un grupo Rb-O-CO-, (d) un grupo Rb-O-CO-NRb-, (e) un grupo Rb-S-, (f) un grupo Rb-SO2-, (g) un grupo Rb-CO-O-, (h) un grupo Rb-CO-NRb-, (i) un grupo Rb-NRb-, (j) un grupo Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,A compound represented by the formula: wherein, R1 represents: (1) a C3-6 alkyl group, (2) a C1-6 alkyl group substituted with one or more groups of substituents selected from those consisting of: (a ) a halogen atom, (b) a Ra-O- group, (c) a Ra-O-CO- group, (d) a Ra-O-CO-NRa- group, (e) a Ra-O group -CO-C2H4-CO-NH-, (f) a Ra-S- group, (g) a Ra-SO2- group, (h) a Ra-CO-O- group, (i) a Ra-CO group -NRa-, (j) a Ra-NRa- group, (k) a Ra-NRa-CS-NRa- group, (l) a 5-6 membered ring group, (m) a carboxy group, (n) a hydroxy group, (o) an amino group, (p) a heterocyclic carbonyl group, (q) a HO-CO-C2H4-CO-NH- group (in which, each Ra is the same or different, and represents a group C1-6 alkyl optionally substituted with halogen), or (3) a non-aromatic cyclic C3-10 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group which respectively are optionally substituted with one or more groups of substituents selected two among those consisting of: (a) an oxo group, and (b) a C1-4 alkoxycarbonyl group, (4) an aromatic cyclic hydrocarbon group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-4 alkoxy group, X represents NH, O, or S, Y represents CH or N, Z represents N or a C-R2 group, R2 represents: (1) a C1-6 alkyl group, a C2 alkenyl group -6 or a C2-6 alkynyl group which respectively are optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those consisting of: (a) a halogen atom, (b) an Rb-O- group, (c) a Rb-O-CO- group, (d) one Rb-O-CO-NRb- group, (e) one Rb-S- group, (f) one Rb-SO2- group, (g) one Rb-CO group -O-, (h) a group Rb-CO-NRb-, (i) a group Rb-NRb-, (j) a group Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-,

Description

E10780309 E10780309

22-07-2014 07-22-2014

DESCRIPCIÓN DESCRIPTION

Agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la actividad de factores neurotróficos Agent for the treatment or prevention of diseases associated with the activity of neurotrophic factors

5 Campo técnico 5 Technical field

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con actividad de factores neurotróficos. The present invention relates to pharmaceutical compounds and compositions for use in the treatment or prevention of diseases associated with neurotrophic factor activity.

10 Técnica antecedente 10 Background technique

Los factores neurotróficos tales como BDNF, NGF y similares son proteínas que desempeñan un papel importante en la diferenciación de células en el sistema nervioso central y periférico, en el mantenimiento de la función y en la formación de sinapsis, y en la regeneración y reparación durante lesiones, y se sabe que son eficaces en terapias 15 tales como para enfermedades neurodegenerativas, neuropatía diabética, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad isquémica cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, depresión, neuropatía periférica debida a quimioterapia contra el cáncer y similares (documentos no de patente 2, 3, 4, y 5). Sin embargo, los factores neurotróficos son proteínas macromoleculares cuyo peso molecular en número es por encima de 10000, y como se sabe que existen limitaciones y problemas de seguridad cuando se usan dichas Neurotrophic factors such as BDNF, NGF and the like are proteins that play an important role in the differentiation of cells in the central and peripheral nervous system, in the maintenance of function and in the formation of synapses, and in regeneration and repair during lesions, and are known to be effective in therapies such as for neurodegenerative diseases, diabetic neuropathy, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, cerebral ischemic disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, depression, peripheral neuropathy due to chemotherapy against cancer and the like (non-patent documents 2, 3, 4, and 5). However, neurotrophic factors are macromolecular proteins whose molecular weight in number is above 10,000, and as it is known that there are limitations and safety problems when using such

20 proteínas macromoleculares como agentes terapéuticos (documentos no de patente 6 y 7), existe una necesidad apremiante de compuestos de pequeño peso molecular que potencien los efectos de los factores neurotróficos con pocos efectos secundarios no deseados. 20 macromolecular proteins as therapeutic agents (non-patent documents 6 and 7), there is an urgent need for small molecular weight compounds that potentiate the effects of neurotrophic factors with few unwanted side effects.

Al mismo tiempo, se sabe que la expresión de algunos tipos de factores reguladores de la transcripción se controla At the same time, it is known that the expression of some types of transcription regulatory factors is controlled

25 por factores neurotróficos (véase el documento no de patente 1), y se sabe que NXF es uno de los factores reguladores de la transcripción cuya expresión se controla por factores neurotróficos (véase documento no de patente 1). 25 by neurotrophic factors (see non-patent document 1), and it is known that NXF is one of the transcription regulatory factors whose expression is controlled by neurotrophic factors (see non-patent document 1).

Además, como aparece toxicidad neuronal inducida por glutamato más grave en ratones NXF deficientes, se sabe 30 que NXF soporta un papel importante en la acción neuroprotectora (véase el documento no de patente 2). In addition, as more severe glutamate-induced neuronal toxicity appears in NXF-deficient mice, it is known that NXF supports an important role in neuroprotective action (see non-patent document 2).

imagen1image 1

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Además, el documento de patente 6 describe compuestos representados por la estructura genérica: In addition, patent document 6 describes compounds represented by the generic structure:

imagen2image2

El documento de patente 7 se refiere a compuestos de imidazol sustituidos con heteroarilo bicíclico que son útiles como moduladores del receptor H4. Dichos compuestos se pueden usar en composiciones farmacéuticas y métodos Patent document 7 refers to imidazole compounds substituted with bicyclic heteroaryl which are useful as modulators of the H4 receptor. Such compounds can be used in pharmaceutical compositions and methods.

5 para la modulación de la actividad del receptor de histamina H4 y para el tratamiento de patologías, trastornos, y afecciones mediadas por la actividad del receptor H4, tales como alergia, asma, enfermedades autoinmunes, y prurito. 5 for the modulation of the activity of the histamine H4 receptor and for the treatment of pathologies, disorders, and conditions mediated by the activity of the H4 receptor, such as allergy, asthma, autoimmune diseases, and pruritus.

El documento de patente 8 describe bencimidazoles específicos, la producción de los mismos y su utilización como 10 inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para producir medicamentos. Patent document 8 describes specific benzimidazoles, their production and their use as inhibitors of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30) to produce medicaments.

Bibliografía de la técnica previa Bibliography of the prior art

BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES PATENT BIBLIOGRAPHY

15 Documento de patente 1: solicitud de patente no examinada publicada japonesa Nº 2007 – 282502 Documento de patente 2: solicitud de patente no examinada publicada japonesa Nº 2007 – 282501 Documento de patente 3: EP 468470, memoria descriptiva Documento de patente 4: WO 01/00213 15 Patent document 1: Japanese published unexamined patent application No. 2007 - 282502 Patent document 2: Japanese published unexamined patent application No. 2007 - 282501 Patent document 3: EP 468470, descriptive report Patent document 4: WO 01 / 00213

20 Documento de patente 5: DE 19920936, publicación abierta a inspección pública, memoria descriptiva Documento de patente 6: WO 2008/153701 Documento de patente 7: WO 2009/079001 A1 Documento de patente 8: WO 00/68206 A1 20 Patent document 5: DE 19920936, publication open for public inspection, descriptive report Patent document 6: WO 2008/153701 Patent document 7: WO 2009/079001 A1 Patent document 8: WO 00/68206 A1

25 BIBLIOGRAFÍA NO DE PATENTES 25 NON-PATENT BIBLIOGRAPHY

Documento no de patente 1: Nature 1986 322 552-555 Documento no de patente 2: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2005 2120-128 Non-patent document 1: Nature 1986 322 552-555 Non-patent document 2: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2005 2120-128

30 Documento no de patente 3: Annual Review of Neuroscience 2001 24 1217-2281 Documento no de patente 4: Brain Research Reviews 1999 30 176-188 Documento no de patente 5: Progress in Brain Research 2004 146 387-401 Documento no de patente 6: Current Medicine Japan (saishin igaku) 1999 54(7) 88-94 Documento no de patente 7: Studies on Intervention Periods for Stroke (2ª Ed revisada) Vol. 1 -From the 30 Non-patent document 3: Annual Review of Neuroscience 2001 24 1217-2281 Non-patent document 4: Brain Research Reviews 1999 30 176-188 Non-patent document 5: Progress in Brain Research 2004 146 387-401 Non-patent document 6 : Current Medicine Japan (saishin igaku) 1999 54 (7) 88-94 Non-patent document 7: Studies on Intervention Periods for Stroke (2nd revised Ed) Vol. 1 -From the

35 hyperacute phase to prevention 2006, pág. 649-654 35 hyperacute phase to prevention 2006, p. 649-654

Sumario de la invención Summary of the invention

Problema a resolver por la invención Problem to solve by the invention

40 Como se ha indicado anteriormente, existe una necesidad apremiante de compuestos de pequeño peso molecular que potencien la actividad de factores neurotróficos con pocos efectos no deseados. As indicated above, there is a pressing need for small molecular weight compounds that enhance the activity of neurotrophic factors with few unwanted effects.

Medio para resolver el problema Means to solve the problem

45 Usando la inducción de la expresión de NXF como indicador, una búsqueda de compuestos que potencien la actividad de factores neurotróficos de los presentes inventores produjo los compuestos descritos a continuación. Using the induction of NXF expression as an indicator, a search for compounds that potentiate the activity of neurotrophic factors of the present inventors produced the compounds described below.

La presente invención proporciona: 50 The present invention provides:

imagen3image3

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en la que, R1 representa: in which, R1 represents:

(1) un grupo alquilo C3-6, (1) a C3-6 alkyl group,

(2) (2)
un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que 5 consisten en: a C1-6 alkyl group substituted with one or more substituent groups selected from those consisting of:

(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,

(b)(b)
un grupo Ra-O-,  a Ra-O- group,

(c)(C)
un grupo Ra-O-CO-,  a Ra-O-CO- group,

(d)(d)
un grupo Ra-O-CO-NRa-,  a Ra-O-CO-NRa- group,

(e)(and)
un grupo Ra-O-CO-C2H4-CO-NH-,  a Ra-O-CO-C2H4-CO-NH- group,

(f)(F)
un grupo Ra-S-,  a Ra-S- group,

(g)(g)
un grupo Ra-SO2-,  a Ra-SO2- group,

(h)(h)
un grupo Ra-CO-O-, 15 (i) un grupo Ra-CO-NRa-, (j) un grupo Ra-NRa-,  a Ra-CO-O- group, 15 (i) a Ra-CO-NRa- group, (j) a Ra-NRa- group,

(k)(k)
un grupo Ra-NRa-CS-NRa-,  a Ra-NRa-CS-NRa- group,

(l)(l)
un grupo anular de 5 a 6 miembros,  an annular group of 5 to 6 members,

(m)(m)
un grupo carboxi,  a carboxy group,

(n)(n)
un grupo hidroxi,  a hydroxy group,

(o)(or)
un grupo amino,  an amino group,

(p)(p)
un grupo carbonilo heterocíclico,  a heterocyclic carbonyl group,

(q)(q)
un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH a group HO-CO-C2H4-CO-NH

(en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 25 halógeno), o (wherein, each Ra is the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with halogen), or

(3) un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (3) a non-aromatic cyclic C3-10 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group that is optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those consisting of:

(a)(to)
un grupo oxo, y  an oxo group, and

(b)(b)
un grupo alcoxicarbonilo C1-4,  a C1-4 alkoxycarbonyl group,

o, or,

(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el (4) an aromatic cyclic hydrocarbon group substituted with one or more substituents selected from the

35 grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, X representa NH, O, o S, Y representa CH o N, Z representa N o un grupo C-R2, R2 representa: A group consisting of a halogen atom and a C1-4 alkoxy group, X represents NH, O, or S, Y represents CH or N, Z represents N or a C-R2 group, R2 represents:

(1) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (1) a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group that is respectively optionally substituted with one or more substituent groups selected from those consisting of:

45 (a) un átomo de halógeno, 45 (a) a halogen atom,

(b)(b)
un grupo Rb-O-,  an Rb-O- group,

(c)(C)
un grupo Rb-O-CO-,  a Rb-O-CO- group,

(d)(d)
un grupo Rb-O-CO-NRb-,  a Rb-O-CO-NRb- group,

(e)(and)
un grupo Rb-S-,  an Rb-S- group,

(f)(F)
un grupo Rb-SO2-,  an Rb-SO2- group,

(g)(g)
un grupo Rb-CO-O-,  a Rb-CO-O- group,

(h)(h)
un grupo Rb-CO-NRb-,  a Rb-CO-NRb- group,

(i)(i)
un grupo Rb-NRb-,  an Rb-NRb- group,

(j) un grupo Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-, 55 (k) un grupo fenilo, (j) a group Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-, 55 (k) a phenyl group,

(l)(l)
un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,  a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group,

(m)(m)
un grupo hidroxi, y  a hydroxy group, and

(n)(n)
un grupo amino  an amino group

(en la que, cada Rb es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de 0 a 2), o, (wherein, each Rb is the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens, and n represents an integer from 0 to 2), or,

(2) un grupo hidrocarburo C5-6 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 (2) a C5-6 non-aromatic cyclic hydrocarbon group or a non-aromatic heterocyclic group of 5 to 6

miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo 65 que consiste en: members optionally substituted with one or more substituent groups selected from group 65 consisting of:

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(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,

(b)(b)
un grupo Rc-O-,  an Rc-O- group,

(c)(C)
un grupo Rc-O-CO-, y  an Rc-O-CO- group, and

(d)(d)
un grupo Rc-CO-NRc-,  an Rc-CO-NRc- group,

5 (en la que, cada Rc es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 5 (wherein, each Rc is the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), ring A represents a benzene ring optionally substituted with one or more groups of substituents selected from the group that consists in:

10 (a) un átomo de halógeno, 10 (a) a halogen atom,

(b)(b)
un grupo hidroxi,  a hydroxy group,

(c)(C)
un grupo carboxi,  a carboxy group,

(d)(d)
un grupo ciano,  a cyano group,

(e) un grupo sulfamoílo, 15 (f) un grupo monoalquilamida, (e) a sulfamoyl group, 15 (f) a monoalkylamide group,

(g)(g)
un grupo dialquilamida,  a dialkylamide group,

(h)(h)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,  an alkyl group optionally substituted with a halogen atom,

(i)(i)
un grupo nitro, y  a nitro group, and

(j)(j)
un grupo ariloxi,  an aryloxy group,

20 el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: Ring B represents an optionally substituted benzene ring substituents selected from the group consisting of:

(a)(to)
un átomo de halógeno, 25 (b) un grupo hidroxi,  a halogen atom, 25 (b) a hydroxy group,

(c)(C)
un grupo carboxi,  a carboxy group,

(d)(d)
un grupo ciano,  a cyano group,

(e)(and)
un grupo sulfamoílo,  a sulfamoyl group,

(f)(F)
un grupo monoalquilamida, 30 (g) un grupo dialquilamida,  a monoalkylamide group, 30 (g) a dialkylamide group,

(h)(h)
un grupo amida,  an amide group,

(i)(i)
un grupo éster,  an ester group,

con uno o más grupos de with one or more groups of

(j)(j)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (k) un grupo nitro, y  an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, (k) a nitro group, and

(l)(l)
un grupo ariloxi, 35  an aryloxy group, 35

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[2] El compuesto de acuerdo con el elemento [1], en el que Z es un grupo C-R2, e Y es N. [2] The compound according to element [1], in which Z is a C-R2 group, and Y is N.

40 [3] El compuesto de acuerdo con el elemento [1], en el que R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros. [3] The compound according to element [1], wherein R1 is a 5 to 6 membered non-aromatic heterocyclic group.

[4] El compuesto de acuerdo con el elemento [1] o [2], en el que R2 es un grupo alquilo C1-6. [4] The compound according to element [1] or [2], wherein R2 is a C1-6 alkyl group.

45 [5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los elementos [1] a [3], en el que Z es un grupo C-R2, Y es N, R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, y R2 es un grupo alquilo C1-6. [5] The compound according to any one of the elements [1] to [3], wherein Z is a C-R2 group, Y is N, R1 is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and R2 is a C1-6 alkyl group.

[6] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los elementos [1] a [4], que es un compuesto de la siguiente fórmula: [6] The compound according to any one of the elements [1] to [4], which is a compound of the following formula:

imagen4image4

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[7] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los elementos [1] a [4], que es un compuesto de la siguiente fórmula: [7] The compound according to any one of the elements [1] to [4], which is a compound of the following formula:

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imagen5image5

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[8] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los elementos [1] a [4], que es un compuesto de la siguiente fórmula: [8] The compound according to any one of the elements [1] to [4], which is a compound of the following formula:

imagen6image6

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[9] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de los elementos [1] a [8]. 10 [9] A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of the elements [1] to [8]. 10

[10] La composición farmacéutica de acuerdo con el elemento [9], en la que la composición es para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad que está relacionada con la actividad del factor neurotrófico, o para su uso al promover un efecto fisioterapéutico. [10] The pharmaceutical composition according to element [9], in which the composition is for use in the prevention or treatment of a disease that is related to the activity of the neurotrophic factor, or for use in promoting an effect physiotherapeutic

15 [11] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con el elemento [9] o [10], en la que el uso es para la prevención o tratamiento de enfermedad isquémica cerebral o neuropatía diabética [11] The pharmaceutical composition for use according to element [9] or [10], in which the use is for the prevention or treatment of cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy

Además, la presente invención también proporciona los siguientes elementos [1'] a [4']. In addition, the present invention also provides the following elements [1 '] to [4'].

20 [1'] Un compuesto representado en la fórmula: [1 '] A compound represented in the formula:

R1, X, Y, Z, el anillo A y el anillo B se definen como anteriormente. 25 R1 no es un grupo representado por la fórmula que se muestra a continuación: imagen7 R1, X, Y, Z, ring A and ring B are defined as above. R1 is not a group represented by the formula shown below: image7

en la que, Ra1 representa un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo 1H-tetrazolilo, un grupo 1-trifenilmetiltetrazolilo, o un grupo alcoxicarbonilo, y Ra2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. Además, R1 wherein, Ra1 represents a carboxy group, a cyano group, a 1H-tetrazolyl group, a 1-triphenylmethyltetrazolyl group, or an alkoxycarbonyl group, and Ra2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or an atom of bromine. In addition, R1

30 no es un grupo representado por la fórmula que se muestra a continuación: 30 is not a group represented by the formula shown below:

imagen8image8

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

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imagen9image9

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. (Además se excluyen or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. (Also excluded

ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(3-fenilpropil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(2-furanilmetil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-ciclopentil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-(2-furanilmetil)-1-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-[(4-metoxifenil)metil]-1-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-ciclopentil-1-(2-furanilmetil)-2'-fenil-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-ciclopentil-1-(2-furanilmetil)-2'-[4-(metiltio)fenil]-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 2'-ciclohexil-1'-ciclopentil-1-(2-furanilmetil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-ciclopentil-1-(2-furanilmetil)-2'-(3-tienil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico,1'-ciclopentil-2'-[4-(metiltio)fenil]-1-[3-(4-morfolinil)propil]-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 2'-(4-clorofenil)-1'-ciclopentil-1-[3-(4-morfolinil)propil]-, éster metílico, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 6-fenil-1,1'-bis(fenilmetil)-, 2,5':2',5"-ter-1H-bencimidazol, 6-fenil-1,1',1"-tris(fenilmetil)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol,1,1',2'-tris(fenilmetil)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 2'-(3-clorofenil)-1'-[(2,5-difluorofenil)metil]-1-(fenilmetilo), benzotiazol, 2-(2-metil-1-fenil-1H-bencimidazol-5-il)-, sulfonato de 4-metilbenceno (1:1), benzotiazol, 2-(2-metil-1-fenil-1H-bencimidazol-5-il)-, benzoxazol, 2-(2-metil-1-fenil-1H-bencimidazol-5-il)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 2'-metil-1'-fenil-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 1-etil-2'-metil-1'-fenil-, benzoxazol, 2-(2-metil-1-fenil-1H-bencimidazol-5-il)-, sulfonato de 4-metilbenceno (1:1), ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico, 4'-[(1,7'-dimetil-2'-propil[2,5'-bi-1H-bencimidazol]-1'-il)metil]-, 1,1-dimetiletil éster, ácido [1,2'-bifenil]-2-carboxílico, 4'-[(1,7'-dimetil-2'-propil[2,5'-bi-1H-bencimidazol]-1'-il)metil]-, ácido [2,5'-bi-1H-benzin-imidazole]-5-carboxílico, 1-ciclopentil-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-(2-metoxietil)-1-(2-metilpropil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-(1-metiletil)-1-(2-metilpropil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1'-butil-1-(2-metilpropil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-(2-metoxietil)-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, fenol, 4-[1,1'-dimetil-5-(4-metil-1-piperazinil)[2,5'-bi-1H-bencimidazol]-2'-il]-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-4,4',7,7'-tetraol, 2'-(3,4-dihidroxifenil)-1,1'-dimetil-5-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-4,4',7,7'-tetraol, 2'-(4-hidroxifenil)-1,1'-dimetil-5-(4-metil-1-piperazinil)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 4',7'-dimetoxi-2'-(metoximetil)-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-2'-metanol, 4',7'-dimetoxi-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-4',7'-diol, 2'-(hidroximetil)-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-2'-metanol, 4',7'-dimetoxi-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, 2'-acetato, 2,5'-bi-'1H-bencimidazol, 2'-(clorometil)-4',7'-dimetoxi-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-2'-metanol, 7'-hidroxi-4'-metoxi-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-4',7'-diol, 2'-(clorometil)-1'-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 2'-metil-1'-(1-metiletil)-2-(fenilmetil)-, 2,5'-bi-1H-bencimidazol, 2'-(3-clorofenil)-1-(fenilmetil)-1'-[2-[(fenilmetil)tio]etil]-, [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-6-carboximidamida, 2'-(4-fluorofenil)-1'-metil-N-(1-metiletil)-, 1H-bencimidazol-6-carboximidamida, 2-[4-[1'-butil-6-[imino[(1-metiletil)amino]metil][2,5'-bi-1H-benz-imidazole]2'-il]fenil]-N-(1-metiletil)-, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-2'-(2-fluorofenil)-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-2'-ciclohexil-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(1-metiletil)-2'-(3-tienil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(1-metiletil)-2'-(4-nitrofenil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(1 -metiletil)-2'-fenil-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 2'-(2-bromofenil)-1-butil-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, ácido [2,5'-bi-1H-bencimidazol]-5-carboxílico, 1-butil-1'-(1-metiletil)-, éster metílico, benzoxazol, 2-(1,2-dimetil[2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1-butyl-1 '- (3-phenylpropyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5 -carboxylic, 1-butyl-1 '- (2-furanylmethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1-butyl-1'-cyclopentyl) -, ester methyl, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1 '- (2-furanylmethyl) -1- (1-methyl ethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi- acid 1H-benzimidazole] -5-carboxylic, 1 '- [(4-methoxyphenyl) methyl] -1- (1-methylethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid , 1'-cyclopentyl-1- (2-furanylmethyl) -2'-phenyl-, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1'-cyclopentyl-1- (2 -furanylmethyl) -2 '- [4- (methylthio) phenyl] -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 2'-cyclohexyl-1'-cyclopentyl-1- (2-Furanylmethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1'-cyclopentyl-1- (2-furanylmethyl) -2 '- (3-thienyl) - , methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimi acid dazol] -5-carboxylic, 1'-cyclopentyl-2 '- [4- (methylthio) phenyl] -1- [3- (4-morpholinyl) propyl] -, methyl ester, [2,5'-bi- acid 1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 2 '- (4-chlorophenyl) -1'-cyclopentyl-1- [3- (4-morpholinyl) propyl] -, methyl ester, 2,5'-bi-1H-benzimidazole , 6-phenyl-1,1'-bis (phenylmethyl) -, 2,5 ': 2', 5 "-ter-1H-benzimidazole, 6-phenyl-1,1 ', 1" -tris (phenylmethyl) - , 2,5'-bi-1H-benzimidazole, 1,1 ', 2'-tris (phenylmethyl) -, 2,5'-bi-1H-benzimidazole, 2' - (3-chlorophenyl) -1 '- [ (2,5-Difluorophenyl) methyl] -1- (phenylmethyl), benzothiazole, 2- (2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -, 4-methylbenzene sulfonate (1: 1), benzothiazole, 2- (2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -, benzoxazol, 2- (2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -, 2,5 ' -bi-1H-benzimidazole, 2'-methyl-1'-phenyl-, 2,5'-bi-1H-benzimidazole, 1-ethyl-2'-methyl-1'-phenyl-, benzoxazole, 2- (2 -methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol-5-yl) -, 4-methylbenzene sulfonate (1: 1), [1,1'-biphenyl] -2-carboxylic acid, 4 '- [(1,7 '-dimethyl-2'-propyl [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -1'-yl) methyl] -, 1,1-d imethylethyl ester, [1,2'-biphenyl] -2-carboxylic acid, 4 '- [(1,7'-dimethyl-2'-propyl [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -1'-yl ) methyl] -, [2,5'-bi-1H-benzin-imidazole] -5-carboxylic acid, 1-cyclopentyl-1 '- (1-methyl ethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi acid -1 H -benzimidazole] -5-carboxylic, 1- (2-methoxyethyl) -1- (2-methylpropyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1 ' - (1-Methylethyl) -1- (2-methylpropyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazol] -5-carboxylic acid, 1'-butyl-1- (2-methylpropyl) - , methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1- (2-methoxyethyl) -1 '- (1-methyl ethyl) -, methyl ester, phenol, 4- [1, 1'-dimethyl-5- (4-methyl-1-piperazinyl) [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -2'-yl] -, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -4 , 4 ', 7,7'-tetraol, 2' - (3,4-dihydroxyphenyl) -1,1'-dimethyl-5- (4-methyl-1-piperazinyl) -, [2,5'-bi- 1H-benzimidazole] -4,4 ', 7,7'-tetraol, 2' - (4-hydroxyphenyl) -1,1'-dimethyl-5- (4-methyl-1-piperazinyl) -, 2,5 ' -bi-1H-benzimidazole, 4 ', 7'-dimethoxy-2' - (methoxymethyl) -1'-methyl -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -2'-methanol, 4 ', 7'-dimethoxy-1'-methyl-6- (4- methyl-1-piperazinyl) -, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -4 ', 7'-diol, 2' - (hydroxymethyl) -1'-methyl-6- (4-methyl-1- piperazinyl) -, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -2'-methanol, 4 ', 7'-dimethoxy-1'-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -, 2' -acetate, 2,5'-bi-'1H-benzimidazole, 2 '- (chloromethyl) -4', 7'-dimethoxy-1'-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -, [2 , 5'-bi-1H-benzimidazole] -2'-methanol, 7'-hydroxy-4'-methoxy-1'-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -, [2,5'- bi-1H-benzimidazole] -4 ', 7'-diol, 2' - (chloromethyl) -1'-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -, 2,5'-bi-1H-benzimidazole , 2'-methyl-1 '- (1-methyl ethyl) -2- (phenylmethyl) -, 2,5'-bi-1H-benzimidazole, 2' - (3-chlorophenyl) -1- (phenylmethyl) -1 ' - [2 - [(phenylmethyl) thio] ethyl] -, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -6-carboximidamide, 2 '- (4-fluorophenyl) -1'-methyl-N- (1- methylethyl) -, 1H-benzimidazol-6-carboximidamide, 2- [4- [1'-butyl-6- [imino [(1-methyl) amino] methyl] [2,5'-bi-1H-benz-imidazole ] 2'-yl] phenyl] -N- (1-methyl ethyl) -, [2,5'-bi acid -1 H -benzimidazole] -5-carboxylic, 1-butyl-2 '- (2-fluorophenyl) -1' - (1-methyl ethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] - 5-carboxylic, 1-butyl-2'-cyclohexyl-1 '- (1-methyl ethyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1-butyl-1' - (1-Methylethyl) -2 '- (3-thienyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1-butyl-1' - (1-methyl ethyl) -2 '- (4-nitrophenyl) -, methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 1-butyl-1' - (1-methyl ethyl) -2'-phenyl- , methyl ester, [2,5'-bi-1 H -benzimidazole] -5-carboxylic acid, 2 '- (2-bromophenyl) -1-butyl-1' - (1-methyl ethyl) -, methyl ester, [ 2,5'-bi-1H-benzimidazole] -5-carboxylic, 1-butyl-1 '- (1-methyl ethyl) -, methyl ester, benzoxazole, 2- (1,2-dimethyl

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1H-bencimidazol-5-il)-, benzoxazol, 2-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-, benzotiazol, 2-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-, y benzotiazol, 2-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-). 1H-benzimidazol-5-yl) -, benzoxazol, 2- (1-ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -, benzothiazole, 2- (1-ethyl-2-methyl-1H-benzimidazole- 5-yl) -, and benzothiazole, 2- (1,2-dimethyl-1 H -benzimidazol-5-yl) -).

5 [2'] Un compuesto de acuerdo con [1'] en el que R1 es: 5 [2 '] A compound according to [1'] in which R1 is:

a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo anular de 6 miembros, o a) a C1-6 alkyl group optionally substituted with a 6-membered ring group, or

10 b) un grupo anular de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes, en el que un grupo hidrocarburo C6-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo C1-4, y un grupo hidrocarburo C6-10 cíclico aromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, 10 b) a 6 to 10-membered ring group optionally substituted with one or more substituent groups, in which a non-aromatic cyclic C6-10 hydrocarbon group or a 5 to 6-membered non-aromatic heterocyclic group is optionally substituted with one or more C1-4 alkoxycarbonyl groups, and an aromatic cyclic C6-10 hydrocarbon group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-4 alkoxy group,

15 X es un grupo N-R3 (R3 es un átomo de hidrógeno), O o S, Y es CH o N, Z es N o un grupo C-R2, en el que R2 es: X is an N-R3 group (R3 is a hydrogen atom), O or S, Y is CH or N, Z is N or a C-R2 group, in which R2 is:

a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de 20 sustituyentes seleccionados entre: a) a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of 20 substituents selected from:

(1)(one)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,

(2)(2)
un grupo Rb-O-,  an Rb-O- group,

(3) un grupo Rb-CO-O-, y 25 (4) un grupo Rb-NRb-, (3) an Rb-CO-O- group, and 25 (4) an Rb-NRb- group,

en el que, cada Rb es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, o wherein, each Rb is the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen group, or

30 c) un grupo anular no aromático de 5 a 6 miembros, el anillo A es un anillo de benceno como se ha definido anteriormente, y el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alquilo C1-6. C) a 5 to 6 membered non-aromatic ring group, ring A is a benzene ring as defined above, and ring B is a benzene ring optionally substituted with one or more groups of substituents selected from an atom of halogen, a nitro group and a C1-6 alkyl group.

35 [3'] Un agente para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la actividad del factor neurotrófico, o un agente que promueve un efecto fisioterapéutico, que comprende un [3 '] An agent for use in the prevention or treatment of diseases that are related to the activity of the neurotrophic factor, or an agent that promotes a physiotherapeutic effect, comprising a

imagen10image10

40 sustituido como se ha definido anteriormente; X representa un grupo N-R3 (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno), O, o S; Y representa un grupo C-R4 (en el que R4 representa un átomo de hidrógeno), o N; Z representa N o un grupo C-R2 (en el que R2 representa un grupo hidrocarburo acíclico opcionalmente sustituido, o un grupo cíclico opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente); y 40 substituted as defined above; X represents an N-R3 group (in which R3 represents a hydrogen atom), O, or S; Y represents a C-R4 group (in which R4 represents a hydrogen atom), or N; Z represents N or a C-R2 group (in which R2 represents an optionally substituted acyclic hydrocarbon group, or an optionally substituted cyclic group as defined above); Y

45 el anillo A y el anillo B independientemente representan un anillo de benceno opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo como un ingrediente activo (cuando se denomina a continuación como un compuesto (I'). El compuesto (I') se entiende de la misma manera que de acuerdo con la explicación para el compuesto que se ha mencionado anteriormente (I)). Ring A and Ring B independently represent an optionally substituted benzene ring as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient (when referred to below as a compound (I '). The compound (I ') is understood in the same manner as in accordance with the explanation for the compound mentioned above (I)).

50 [4'] El agente de acuerdo con [3'], en el que el agente es un agente para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedad isquémica cerebral o neuropatía diabética. 50 [4 '] The agent according to [3'], wherein the agent is an agent for use in the prevention or treatment of cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy.

Efecto de la invención Effect of the invention

55 Es posible, de acuerdo con la presente invención, proporcionar un compuesto de bajo peso molecular eficaz para el tratamiento, prevención, o similares de enfermedades que están asociadas a la actividad de factores neurotróficos. It is possible, in accordance with the present invention, to provide a low molecular weight compound effective for the treatment, prevention, or the like of diseases that are associated with the activity of neurotrophic factors.

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Explicación breve de los diagramas Brief explanation of the diagrams

[Figura 1] es un gráfico que muestra el volumen de infarto (Ejemplo de ensayo 2). [Figure 1] is a graph showing the volume of infarction (Test Example 2).

[Figura 2] es un gráfico que muestra la prolongación de la latencia de la velocidad de conducción del nervio [Figure 2] is a graph showing the latency prolongation of nerve conduction velocity

motor (MNCV) (Ejemplo de ensayo 3). motor (MNCV) (Test example 3).

Modos para implementar la invención
La presente invención se explica en detalle a continuación.
A continuación se encuentran explicaciones de los términos usados en la presente memoria descriptiva.
Ejemplos de un "(grupo) arilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) arilo C6-14. Los ejemplos del "(grupo) arilo C6-14" incluyen fenilo, naftilo y antrilo.
Los ejemplos de un "(grupo) heteroarilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de un "(grupo) heteroarilo de 5 a 6 miembros" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-3 (preferiblemente 1-2) heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como átomos constituyentes del anillo.
Los ejemplos de un "(grupo) heteroarilo 5 a 6 miembros que tiene 1-3 (preferiblemente 1-2) heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como átomos constituyentes del anillo" que pueden nombrarse incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5pirimidinilo, 6-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo, oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo, triazinilo, y similares.
Los ejemplos de un "(grupo) cicloalquilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) cicloalquilo C3-10.
Los ejemplos del "(grupo) cicloalquilo C3-10" que pueden nombrarse incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
Los ejemplos de un "(grupo) cicloalquenilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) cicloalquenilo C3-10.
Los ejemplos del "(grupo) cicloalquenilo C3-10" que pueden nombrarse incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo.
Los ejemplos de un "(grupo) cicloalcadienilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) cicloalcadienilo C4-10.
Los ejemplos del "(grupo) cicloalcadienilo C4-10" que pueden nombrarse incluyen ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, ciclooctadienilo, ciclononadienilo y ciclodecadienilo.
Los ejemplos de un "grupo heterociclo no aromático" que pueden nombrarse incluyen un grupo heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros. Los ejemplos del "grupo heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros" que pueden nombrarse incluyen un grupo heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1-3 (preferiblemente 1-2) heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, y un átomo de nitrógeno como átomos constituyentes del anillo.
Los ejemplos del "grupo heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1-3 (preferiblemente 1-2) heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno como átomos constituyentes del anillo" que pueden nombrarse incluyen: pirrolidinilo (por ejemplo, 1pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), piperazinilo (por ejemplo, 2-piperazinilo, 2piperazinilo, 3-piperazinilo), hexametilenoiminilo (por ejemplo, hexametilenoimin-1-ilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo), tioxazolidinilo (por ejemplo, tioxazolidin-2-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo), dioxolilo (por ejemplo, 1,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (por ejemplo, 1,3dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo), piranilo (por ejemplo, 4-piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 4-tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo), 1-oxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1-oxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo,
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1,1-dioxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, 2-tetrahidrofurano-3-ilo, 3-tetrahidrofurano-2-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolin-1-ilo), tetrahidropirimidinilo (por ejemplo, tetrahidropirimidin-1-ilo), dihidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol1-ilo), tetrahidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3,4,5-tetra-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), dihidrooxazepinilo y similares.
Los ejemplos de un "(grupo) alquilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) alquilo C1-6. Los ejemplos del "(grupo) alquilo C1-6" que pueden nombrarse incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo y hexilo.
Los ejemplos de un "(grupo) alquenilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) alquenilo C2-6. Los ejemplos del "(grupo) alquenilo C2-6" que pueden nombrarse incluyen vinilo, 2-propenilo, 3-metil-2-butenilo y 1,3-butadienilo.
Los ejemplos del "(grupo) alquinilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) alquinilo C2-6. Los ejemplos del "(grupo) alquinilo C2-6" que pueden nombrarse incluyen etinilo, 2-propinilo y 2-penten-4-inilo.
Los ejemplos de la "(cadena) alquileno" que pueden nombrarse incluyen una (cadena) alquileno C1-3. Los ejemplos de la "(cadena) alquileno C1-3" que pueden nombrarse incluyen metileno, etileno y trimetileno.
Los ejemplos de un "(átomo) halógeno" que pueden nombrarse incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Lose ejemplos de un "(grupo) alcoxi" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) alcoxi C1-6.
Los ejemplos del "(grupo) alcoxi C1-6" que pueden nombrarse incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En otras palabras, el (grupo) alcoxi C1-6 es Ra-O-(en la que Ra es un (grupo) alquilo C1-6).
Los ejemplos de "un (grupo) alcoxicarbonilo" que pueden nombrarse incluyen un (grupo) alcoxicarbonilo C1-6.
Los ejemplos del "(grupo) alcoxicarbonilo C1-6" que pueden nombrarse incluyen un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo y n-hexiloxicarbonilo.
En otras palabras, el (grupo) alcoxicarbonilo C1-6 es Ra-O-CO-(en la que Ra es un (grupo) alquilo C1-6).
A menos que se indique otra cosa, incluso cuando se usa una porción de una única palabra en estos términos, se usará de la misma manera que en estos ejemplos.
Los símbolos que se usan en la Fórmula (I) se explican a continuación.
R1 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo cíclico opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.
El "grupo alquilo C1-6" que es el "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" representado por R1 es un grupo opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes.
Los grupos de sustituyentes que pueden nombrarse son:

(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Ra-O-,
(c)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(e)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(f)
Ra-S-,
(g)
Ra-SO2-,
(h)
Ra-CO-O-,
(i)
Ra-CO-NRa-,
(j)
Ra-NRa-,
(k)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(l)
un grupo anular de 5 a 6 miembros,
(m)
un grupo carboxilo,
(n)
un grupo hidroxilo,
(o)
un grupo amino,
(p)
un grupo carbonilo heterocíclico,
(q)
HO-CO-C2H4-CO-NH

5
15
25
35
45
55
65
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(en los que, cada Ra puede ser igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno) y se prefieren
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Ra-O-,
(c)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(e)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(f)
Ra-CO-O-,
(g)
Ra-CO-NRa-,
(h)
Ra-NRa-,
(1)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(j)
un grupo anular de 5 a 6 miembros,

(en los que, cada Ra puede ser igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos).
Además, el "grupo alquilo C1-6" que es el "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" representado por R1 también puede estar sin sustituir, lo que es preferible.
Los ejemplos del "grupo cíclico" que es el "grupo cíclico opcionalmente sustituido" representado por R1 que pueden nombrarse incluyen un grupo carbocíclico, tal como un grupo arilo (grupo carbocíclico aromático) y un grupo hidrocarburo cíclico no aromático C3-10 (grupo hidrocarburo alicíclico) y similares; y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros; junto con un grupo cíclico condensado comprendido entre los anteriores.
Ejemplos del "grupo arilo" que pueden nombrarse incluyen los ejemplos que se han mencionado anteriormente.
Los ejemplos del "grupo hidrocarburo cíclico no aromático" que pueden nombrarse incluyen un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo cicloalcadienilo.
Los ejemplos del "grupos cicloalquilo", "un grupo cicloalquenilo" y "un grupo cicloalcadienilo" que pueden nombrarse incluyen los ejemplos correspondientes que se han mencionado anteriormente.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" que pueden nombrarse incluyen los ejemplos que se han mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo cíclico que se ha mencionado anteriormente son un grupo hidrocarburo C3-10 alicíclico, tal como un C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalcadienilo C4-10, o un grupo heterocíclico de anillo no aromático de 5 a 6 miembros.
El "grupo cíclico" que es el "grupo cíclico opcionalmente sustituido" representado por R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes.
Los grupos de sustituyentes para los grupos hidrocarburos cíclicos no aromáticos que se han mencionado anteriormente (grupos hidrocarburo C3-10 alicíclicos) y los grupos heterocíclicos no aromáticos que se han mencionado anteriormente (grupos heterocíclicos no aromáticos 5 a 6 miembros) se seleccionan entre:
(a)
un grupo oxo, y
(b)
un grupo alcoxicarbonilo C1-4.

Además, los grupos de sustituyentes para el grupo arilo que se ha mencionado anteriormente (en particular, el grupo fenilo), son:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rc-O-,

(en los que, cada Rc puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4).
R1 representa:
(1)
un grupo alquilo C3-6,
(2)
un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Ra-O-,
(c)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,

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(e)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(f)
Ra-CO-O-,
(g)
Ra-CO-NRa-,

(h) Ra-NRa-, 5 (i) Ra-NRa-CS-NRa-, y
(j) un grupo C5-6 carbocíclico
(en la que, cada Ra puede ser igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos),
(3) un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a) un grupo oxo, y 15 (b) un grupo alcoxicarbonilo C1-4,
o
(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre aquellos que comprenden un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, y ejemplos aún adicionalmente preferidos son grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 6 miembros.
Además, en otra realización de la presente invención, los ejemplos preferidos de R1 incluyen:
a) un grupo hidrocarburo C1-6 acíclico sustituido con grupos anulares de 6 miembros, o
25 b) un grupo anular de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
un grupo alcoxicarbonilo C1-4, en el que un grupo hidrocarburo C6-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo C1-4, y un grupo hidrocarburo C6-10 cíclico aromático está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y ejemplos más preferidos son:

35 a) un grupo hidrocarburo C1-6 acíclico sustituido con grupos anulares de 6 miembros, o b) un grupo anular de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo C1-4,
y ejemplos aún más preferidos son:
a) grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con grupos anulares de 6 miembros, o b) un grupo anular no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos alcoxi C1-4.
45 X representa N-R3 (en la que R3 representa un átomo de hidrógeno), O o S.
Y representa C-R4 (en la que R4 representa un átomo de hidrógeno) o N.
Z representa N o C-R2.
R2 representa a
(1)
un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido 55 respectivamente con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rb-O-,
(c)
Rb-O-CO-,
(d)
Rb-O-CO-NRb-,
(e)
Rb-S-,
(f)
Rb-SO2-,
(g)
Rb-CO-O-,
(h)
Rb-CO-NRb-, 65 (i) Rb-NRb-,

(j) Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,
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(k)
un grupo fenilo,
(l)
un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,
(m)
un grupo hidroxilo, y
(n)
un grupo amino (en el que en la fórmula, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de

5 hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de 0 a 2) o,
(2) un grupo hidrocarburo C5-6 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rc-O-,
(c)
Rc-O-CO-, y
(d)
Rc-CO-NRc-,

15 (en los que, cada Rc puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6)
y preferiblemente,
(1) un grupo alquilo C1-6 sustituido opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a) un átomo de halógeno,
(b) Rb-O-, 25 (c) Rb-O-CO-,
(d)
Rb-O-CO-NRb-, y
(e)
Rb-CO-NRb-,
(f)
Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,

(en los que, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de 0 a 2), o,
(2) un grupo hidrocarburo C5-6 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros
opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden: 35
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rc-O-,
(c)
Rc-O-CO-, y
(d)
Rc-CO-NRc-,

(en los que, cada Rc puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6).
Además, en otra realización de la presente invención, Z es preferiblemente N, o C-R2 R2 es,
45 a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-O-CO-,
(4)
Rb-O-CO-NRb-,
(5)
Rb-CO-O-, y
(6)
Rb-NRb-,

55 (en los que, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno), o, b) un grupo anular de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1) grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
Ra-O-(en el que en la fórmula, Ra representa un grupo alquilo C1-6),

65 y es preferiblemente, por ejemplo, N o C-R2
5
15
25
35
45
55
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(R2 es:
a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-CO-O-, y
(4)
Rb-NRb-,

(en los que, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), o, b) un grupo anular de 5 a 6 miembros)
El anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido.
El "anillo de benceno" que es el "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo hidroxilo,
(c)
un grupo carboxilo,
(d)
un grupo ciano,
(e)
un grupo sulfamoílo,
(f)
un grupo monoalquilamida,
(g)
un grupo dialquilamida,
(h)
sustituciones de átomos opcionales,
(i)
un grupo nitro,
(j)
un grupo ariloxi.
imagen11
no tiene un sustituyente).
El anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido.
El "anillo de benceno" que es el "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo B está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo hidroxilo,
(c)
un grupo carboxilo,
(d)
un grupo ciano,
(e)
un grupo sulfamoílo,
(f)
un grupo monoalquilamida,
(g)
un grupo dialquilamida,
(h)
un grupo amida,
(i)
un grupo alcoxicarbonilo,
(j)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con átomos de halógeno,
(k)
un grupo nitro,
(l)
un grupo ariloxi.

El anillo B es preferiblemente un anillo de benceno sin sustituir.
En otra realización de la presente invención, los ejemplos preferidos del anillo B incluyen un grupo de anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
un grupo nitro,

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(3)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) átomos de halógeno,
(4)
Ra-O-CO-L-,
(5)
Ra-SO2-NRa-L-, y
(6)
Ra-NRa-L

5 (en los que, cada Ra puede ser igual o diferente, y es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) átomos de halógeno, y L es un enlace).
Los ejemplos preferidos del anillo B incluyen un grupo anular de benceno opcionalmente sustituido con uno o más 10 (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(1)
un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro),
(2)
un grupo nitro,

(3) un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo), y 15 (4) un grupo amino.
Como el compuesto (I), son más preferidos dos o más seleccionados entre los ejemplos de las estructuras parciales preferidas que se han mencionado anteriormente, o las estructuras parciales más preferidas y las estructuras parciales aún más preferidas usadas en combinación.
20 El compuesto (I) es un compuesto A que se indica a continuación. Además, el compuesto A es un compuesto novedoso.
(compuesto A) 25 imagen12
30 (1) un grupo alquilo C3-6,
(2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a)
un átomo de halógeno, 35 (b) Ra-O-,
(c)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(e)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(f)
Ra-S-, 40 (g) Ra-SO2-,
(h)
Ra-CO-O-,
(i)
Ra-CO-NRa-, (j) Ra-NRa-,
(k)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(l)
un grupo anular de 5 a 6 miembros, 45 (m) un grupo carboxilo,
(n)
un grupo hidroxilo,
(o)
un grupo amino,
(p)
un grupo carbonilo heterocíclico,
(q)
HO-CO-C2H4-CO-NH

50 (en los que, cada Ra puede ser igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno),
(3) respectivamente un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico C5-6 no aromático
opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que consisten en: 55
(a)
un grupo oxo, y
(b)
un grupo alcoxicarbonilo C1-4, o,

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(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, X representa NH, O o S, Y representa CH o N,
5 Z representa N o C-R2, R2 representa
(1) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquinilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido respectivamente con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rb-O-,
(c)
Rb-O-CO-,

(d) Rb-O-CO-NRb-, 15 (e) Rb-S-,
(f)
Rb-SO2-,
(g)
Rb-CO-O-,
(h)
Rb-CO-NRb-,
(i)
Rb-NRb-,
(j)
Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,
(k)
un grupo fenilo,
(l)
un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,
(m)
un grupo hidroxilo, y
(n)
un grupo amino,

25 (en los que, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de 0 a 2), o,
(2) un grupo hidrocarburo C5-6 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
Rc-O-,

(c) Rc-O-CO-, y 35 (d) Rc-CO-NRc-,
(en los que, cada Rc puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo hidroxilo,
(c)
un grupo carboxilo,

(d) un grupo ciano, 45 (e) un grupo sulfamoílo,
(f)
un grupo monoalquilamida,
(g)
un grupo dialquilamida,
(h)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,
(i)
un grupo nitro, y
(j)
un grupo ariloxi,

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre los que comprenden:
55 (a) un átomo de halógeno,
(b)
un grupo hidroxilo,
(c)
un grupo carboxilo,
(d)
un grupo ciano,
(e)
un grupo sulfamoílo,
(f)
un grupo monoalquilamida,
(g)
un grupo dialquilamida,
(h)
un grupo amida,
(i)
un grupo alcoxicarbonilo,

(j) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, 65 (k) un grupo nitro, y
(l) un grupo ariloxi,
5
15
25
35
45
55
65
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una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el compuesto A, preferiblemente, Z es C-R2, e Y es N.
En el compuesto A, preferiblemente, R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros.
En el compuesto A, preferiblemente, R2 es un grupo alquilo C1-6.
En el compuesto A, preferiblemente, Z es C-R2, Y es N, R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, y R2 es un grupo alquilo C1-6.
Además, como el compuesto (I'), preferiblemente, R1 es
a) grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con grupos anulares de 6 miembros, o, b) un grupo anular no aromático de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, y uno o más grupos alcoxicarbonilo C1-4, X es N-R3 (R3 es un átomo de hidrógeno), O, o S, Y es CH o N, Z es N o C-R2,
(en la que, R2 es
a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-CO-O-, y
(4)
Rb-NRb-,

(en las que, cada Rb puede ser igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo halógeno), o, b) un grupo anular de 5 a 6 miembros, el anillo A es un anillo benceno (sin sustituir), y el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente 1-3) grupos de sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo nitro.
El compuesto (I) puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dichas sales que pueden nombrarse incluyen una sal metálica, sal de amonio, sal con una base orgánica, sal con una base inorgánica, sal con un ácido orgánico, sal de un aminoácido básico o ácido, similares. Ejemplos adecuados de la sal metálica que pueden nombrarse incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales sódicas, sales potásicas, y similares; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales cálcicas, sales magnésicas, sales báricas, y similares; sales de aluminio, y similares. Ejemplos adecuados de sales con la base orgánica que pueden nombrarse incluyen sales con trietilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, y similares. Ejemplos adecuados de sales con el ácido inorgánico que pueden nombrarse incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ejemplos adecuados de sales con el ácido orgánico que pueden nombrarse incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares. Ejemplos adecuados de sales con el aminoácido básico que pueden nombrarse incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares, y ejemplos adecuados de sales con aminoácido ácido que pueden nombrarse incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares. Entre estas, se prefiere la sal farmacéuticamente aceptable. Cuando hay un grupo funcional ácido en el compuesto, los ejemplos del mismo incluyen sales inorgánicas, tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de litio, sales sódicas, sales potásicas, y similares), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales magnésicas, sales cálcicas, sales báricas, y similares), sales de amonio y similares, o cuando un grupo funcional básico en el compuesto, ejemplos del mismo incluyen sales con el ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, o sales con el ácido orgánico, tales como
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ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
Cuando son posibles tautómeros del compuesto (I), la configuración estable se toma como la preferida, aunque la 5 presente invención no se limita a estos y no se excluyen otros isómeros de estar dentro del alcance de la presente invención.
Además, cuando los isómeros, tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros posicionales, isómeros rotacionales, y similares son posibles para el compuesto (I), todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros
10 están dentro del alcance de la presente invención. Están comprendidos por los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, cuando los isómeros ópticos del compuesto (I) pueden existir, también están dentro del alcance de la presente invención isómeros ópticos separados de una mezcla racémica.
El compuesto (I) también está dentro del alcance de la presente invención, ya sea cristalino o amorfo.
15 El compuesto (I) que está marcado o sustituido con un isótopo (2H, 3H, 14C, 35S, 125I, y similares) también está dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto (I) también puede ser un solvato (por ejemplo, hidratos) o no ser un solvato. 20 Los procedimientos de fabricación para el compuesto (I) se describen a continuación.
A menos que se especifique otra cosa, los símbolos usados para los compuestos en las ecuaciones de reacción tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Adicionalmente, los compuestos en las ecuaciones 25 incluyen el caso en el que se forman sales, de manera que se nombren asimismo ejemplos de dichas sales, por ejemplo, como una sal del compuesto (I). Además, los compuestos obtenidos en cada uno de los procesos, en forma de soluciones de reacción tal cual o como materiales en bruto, pueden usarse en la reacción posterior, pero pueden aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con procedimientos convencionales usando medios que se conocen bien en su propio derecho, por ejemplo, pueden purificarse fácilmente usando medios de separación, tales como
30 extracción, concentración, neutralización, filtración, destilación, recristalización, destilación, cromatografía, y similares. Además, cuando el compuesto en las ecuaciones puede obtenerse en el mercado, pueden usarse tal cual los productos comerciales.
A menos que se especifique otra cosa, la temperatura ambiente en esta memoria descriptiva es de 35 aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 35 ºC.
El compuesto (I), por ejemplo, puede fabricarse usando los procedimientos representados en los siguientes esquemas, o mediante procedimientos que conforman los mismos.
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Las reacciones de los procesos en el esquema que ha mostrado anteriormente se describen en detalle a continuación. El compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, o una sal del mismo, puede fabricarse a través de combinaciones de dichas reacciones.
[Aminación] imagen14
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El compuesto (S-1) como se representa por la fórmula genérica
(en la que R3' representa: imagen15
un grupo carboxilo,
un átomo de halógeno, imagen16 imagen17
Xa representa un grupo saliente, 10 X, Y, el anillo A y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente),
y un compuesto (S-1') como se representa por la fórmula genérica
H2N-R1 15 (en la que R1 es como se ha proporcionado anteriormente)
20 Ejemplos del grupo saliente representado por Xa que pueden nombrarse incluyen, un átomo de halógeno; un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi, y grupos alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi); y un grupo opcionalmente sustituido con arilsulfoniloxi (por ejemplo, un grupo
25 bencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi y un grupo 2-nitrobencenosulfoniloxi), en particular se prefiere un átomo de halógeno.
En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 30 24 horas.
La cantidad del compuesto (S-1') usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-1) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
35 Ejemplos de la base usada que pueden nombrarse incluyen carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato potásico, y similares; hidróxidos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, y similares; aminas orgánicas, tales como morfolina, piperidina, piridina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. La cantidad de estos usados con respecto a 1 mol del compuesto (S-1) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
40 Los ejemplos de disolventes usados incluyen agua; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, y similares; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y similares; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, y similares, o
45 mezclas de disolventes de estos, o similares, y las aminas orgánicas que se han mencionado anteriormente pueden usarse como disolventes para el compuesto (S-1').
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[Reducción] imagen18 imagen19
El compuesto (S-2) representado por la fórmula genérica imagen20
5 (en la que R1, R3' y el anillo A son como se ha proporcionado anteriormente) se somete a un procedimiento de reducción catalítica o un agente de reducción metálico para fabricar el compuesto (S-3) representado por la fórmula genérica
10 El procedimiento de reducción catalítica puede realizarse realizando la reacción a 1 a 5 atmósfera de hidrógeno, o dependiendo del caso con formiato amónico usado para reemplazar hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y durante un tiempo de reacción de 10 minutos a 48 horas.
15 Los ejemplos de catalizadores metálicos que pueden nombrarse incluyen paladio-carbono, hidróxido de paladiocarbono, rodio-carbono, níquel Raney, óxido de platino y similares, y la cantidad usada depende del compuesto (S2). Normalmente, es del 0,01 al 100 % en peso, preferiblemente del 0,1 al 50 % en peso.
20 Los ejemplos del disolvente que pueden nombrarse incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, 2propanol; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano y similares; disolventes de éster, tales como acetato de etilo y similares; disolventes apróticos polares, tales como N,N-dimetilformamida y similares, así como mezclas de disolventes de los mismos, o similares.
25 Cuando se usan agentes reductores metálicos, la reacción se realiza a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y durante un tiempo de reacción de 10 minutos a 48 horas.
Los ejemplos de agentes reductores metálicos que pueden nombrarse incluyen cloruro de estaño (II), tricloruro de 30 titanio (III), y similares, y la cantidad usada en proporción a 1 mol del compuesto (S-2) es normalmente de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles.
Los ejemplos del disolvente que pueden nombrarse incluyen agua; ácido clorhídrico diluido; ácido acético; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares; disolventes etéreos, tales como
35 tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, y similares; disolventes de éster, tales como acetato de etilo y similares; disolventes apróticos polares, tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares, así como mezclas de disolventes de los mismos, o similares. imagen21
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La ciclación 1 se realiza mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica, tal como un procedimiento que usa un compuesto de cloruro de ácido, un procedimiento que usa un compuesto de ácido carboxílico, un procedimiento que usa un compuesto aldehído, un procedimiento que usa un compuesto triacetal, y similares.
5 Cuando se usa un compuesto de cloruro de ácido, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32(5) 1581-86 (Engl. Transl. Ver., págs. 1565-1569).
Específicamente, por ejemplo, el compuesto (S-3) representado por la fórmula genérica
10
y el compuesto de cloruro de ácido representado como
R2-COCl 15 (en la que R2 es como se ha proporcionado anteriormente)
20 En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
25 La cantidad del compuesto de cloruro de ácido usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente 1 a 2 moles.
Los ejemplos del disolvente que pueden nombrarse incluyen disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, y similares; disolventes de éster, tales como acetato de etilo y similares; disolventes apróticos 30 polares, tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares, así como mezclas de disolventes de los mismos, o similares.
Mientras tanto, cuando se usa un compuesto de ácido carboxílico, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32(5) 1581-86 (Engl. Transl. Ver., págs. 1565-1569). 35 Específicamente, por ejemplo, el compuesto (S-3) representado por la fórmula genérica imagen22
(en la que R1, R3' y el anillo A son como se ha proporcionado anteriormente) y el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula genérica R2-COOH (en la que R2 es como se ha 40 proporcionado anteriormente) se hacen reaccionar para fabricar el compuesto (S-4) representado por la fórmula genérica imagen23 imagen24 imagen25
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En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
5 La cantidad del compuesto de ácido carboxílico usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles.
Como el agente de condensación deshidratante, pueden usarse anhídridos de ácido alifático inferior, tales como anhídrido acético, propiónico anhídrido, y similares; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, 10 ácido para-toluenosulfónico, y similares; y ácidos inorgánicos, tales como oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido bórico, y similares.
Los ejemplos de disolventes que se van a usar incluyen disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; así como mezclas 15 de disolventes de los mismos, o similares, y pueden usarse los disolventes que se han descrito anteriormente para el procedimiento de ácido carboxílico.
Además, cuando se usa un compuesto de aldehído, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis 2003 (11) 1683-1692. 20
y el compuesto aldehído representado por la fórmula genérica 25 R2-CHO
(en la que R2 es como se ha descrito anteriormente, y R2' representa una cadena alquilo)
30
En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 35 24 horas.
La cantidad del compuesto de aldehído usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles.
40 Los ejemplos de agentes de oxidación que pueden nombrarse incluyen ácido m-cloroperbenzoico, 2,3-dicloro-5,6diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), oxona, benzofuroxano, permanganato potásico, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, hidróxido de terc-butilo, y similares, y normalmente se usa de 0,1 a 5 moles, preferiblemente de 0,5 a 2 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (S-3).
45 Los ejemplos de disolventes usados incluyen agua; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, y similares; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y similares; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, y similares, o mezclas de disolventes de los mismos, o similares.
50 Además, cuando se usa un compuesto de triacetal, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis 2008 (3) 387-394. imagen26 imagen27
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Específicamente, por ejemplo, el compuesto (S-3) representado por la fórmula genérica
5 R2-C(OR2')3
(en la que R2 es como se ha descrito anteriormente, y R2' representa una cadena alquilo)
10
En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente
15 24 horas.
La cantidad del compuesto de triacetal usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles.
20 Al sistema de reacción también se le puede añadir una cantidad catalítica de ácido. Los ejemplos del tipo de ácido a usar que pueden nombrarse incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y similares, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
25 Los ejemplos de disolventes usados incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, y similares; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y similares; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, y similares, o mezclas de disolventes de los mismos, o similares. Pueden usarse los disolventes que se han descrito anteriormente
30 para el procedimiento de triacetal.
Además, cuando se usa un compuesto de imidato, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Solicitud de Patente Japonesa Publicada Pendiente de Examen Nº H4-308580 (1992).
35
40 R2-C(=NH)OR2'
(en la que R2 y R2' son como se ha proporcionado anteriormente)
se hacen reaccionar para fabricar el compuesto (S-4) como se representa por la fórmula genérica imagen28 imagen29 imagen30
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En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la 5 temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
La cantidad del compuesto de imidato usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles.
10 Los ejemplos de disolventes usados incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, y similares; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y similares; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, y similares, o
15 mezclas de disolventes de los mismos, o similares. imagen32
La Ciclación 2 (específicamente, ciclación directa o una ciclación en 2 etapas) puede realizarse mediante 20 procedimientos que se conocen bien por un experto en la técnica.
La ciclación directa, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32(5) 1581-86 (Engl. Transl. Ver.: págs. 1565-1569), y el producto puede fabricarse mediante el mismo procedimiento que en la Ciclación 1 cuando se usó un ácido carboxílico.
25
y el compuesto (S-5') como se representa por la fórmula genérica imagen33
30 (en la que X y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente) se hacen reaccionar para fabricar el compuesto (S-6) como se representa por la fórmula genérica imagen34
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En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la 5 temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
La cantidad del compuesto (S-5') usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-5) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles.
10 Como el agente de condensación deshidratante, pueden usarse anhídridos de ácido alifático inferior, tales como anhídrido acético, propiónico anhídrido, y similares; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, y similares; y ácidos inorgánicos, tales como oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido bórico, y similares.
15 Los ejemplos de disolventes que se van a usar incluyen disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; así como mezclas de los mismos, y también pueden usarse los disolventes que se han descrito anteriormente para su uso con agentes de condensación deshidratantes.
20 La ciclación en 2 etapas, por ejemplo, puede realizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en Journal of Medicinal Chemistry 1988 31(9) 1778-85 o en Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 12(1) 17-21.
Específicamente, por ejemplo, el compuesto (S-5) representado por la fórmula genérica
25 imagen36
(en la que X y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente) 30 se usan para sintetizar los compuestos (S-6') como se representa por la fórmula genérica
35 imagen37
5
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La primera etapa es la reacción usando un agente de condensación o un agente de halogenación de ácido.
Cuando se usa un agente de condensación, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
La cantidad del compuesto (S-5') usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-5) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Los ejemplos de agentes de condensación que pueden nombrarse incluyen Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3benzotriazol-2-iloxi-tris(dimetil-amino)fosfonio), WSC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonil diimidazol), cianuro de dietilfosforilo, y similares. La cantidad de agente de condensación usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-5) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Además, si es necesario, con respecto al compuesto (S-5), también puede añadirse de 1 equivalente a un exceso de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los ejemplos de disolventes que pueden nombrarse incluyen hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y similares, sulfóxidos, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, y similares, ésteres, tales como, por ejemplo, acetato de etilo, y similares, éteres, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares, amidas, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares.
Cuando se usa un agente de halogenación de ácido, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
La cantidad del compuesto (S-5') usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-5) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Los ejemplos de agentes de halogenación de ácido que pueden nombrarse incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, y similares. La cantidad de agente de halogenación de ácido usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-5) es normalmente de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Al sistema de reacción también se le puede añadir una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos de disolventes que pueden nombrarse incluyen hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y similares, sulfóxidos, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, y similares, ésteres, tales como, por ejemplo, acetato de etilo, y similares, éteres, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares, amidas, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, y similares.
La segunda etapa es la reacción usando un agente de condensación deshidratante.
El intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 48 horas.
Como el agente de condensación deshidratante, pueden usarse anhídridos de ácido alifático inferior, tales como anhídrido acético, propiónico anhídrido, y similares; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, y similares; y ácidos inorgánicos, tales como oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido bórico, y similares.
Los ejemplos de disolventes que se van a usar incluyen disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; así como mezclas de los mismos, y también pueden usarse los disolventes que se han descrito anteriormente para su uso con agentes de condensación deshidratantes. imagen38
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La ciclación 3 puede realizarse usando procedimientos que se conocen bien por un experto en la técnica (por ejemplo, el procedimiento descrito en el documento WO 2005/82901).
Específicamente, por ejemplo, el compuesto (S-3) como se representa por la fórmula genérica
5
se hace reaccionar con un agente de nitración para fabricar el compuesto (S-7) como se representa por la fórmula genérica
10
En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
15 Como el agente de nitración, nitritos de metales alcalinos, tales como nitrito sódico, o compuestos de nitrito orgánico, tales como nitrito metálico o nitrito de isoamilo, y la cantidad usada con respecto a 1 mol del compuesto (S-3) es normalmente de 1 a 5 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles.
20 Como el disolvente, se usan combinaciones de agua y ácido. Los ejemplos del ácido que pueden nombrarse incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético.
[Ciclación 4]
La ciclación 4 puede realizarse usando procedimientos que se conocen bien por un experto en la técnica (por ejemplo, el procedimiento descrito en Synthetic Communications 1998 28(22) 4123-4135).
30 imagen39 imagen40 imagen41 imagen42
35 (en la que X y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente) para fabricar el compuesto (S-6) como se representa por la fórmula genérica
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En las presentes reacciones, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la 5 temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
La cantidad del compuesto (S-5') usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-8) es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
10 Como el agente de condensación deshidratante, pueden usarse anhídridos de ácido alifático inferior, tales como anhídrido acético, propiónico anhídrido, y similares; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, y similares; y ácidos inorgánicos, tales como oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido bórico, y similares.
15 Los ejemplos de disolventes que se van a usar incluyen disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; así como mezclas de los mismos, y también pueden usarse los disolventes que se han descrito anteriormente para su uso con agentes de condensación deshidratantes.
20 [Acoplamiento] imagen44
El acoplamiento puede realizarse usando procedimientos que se conocen bien por un experto en la técnica (por ejemplo, los procedimientos descritos en "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis"
25 traducidos en Japonés por Kiyoshi Tomioka, publ. Kagaku Dojin, 15 de agosto de 2006, págs. 258-259: Kumada Cross-Coupling reaction; págs. 320-311: Negishi Cross-Coupling reaction; págs. 440-441: Stille-Kelly coupling reaction; págs. 448-449: Suzuki-Miyaura coupling reaction).
30
se hace reaccionar con el compuesto (S-10) como se representa por la fórmula genérica imagen45
(en la que Yb es ácido bórico (B(OH)2) o sus ésteres, organoestaños (por ejemplo SnBu4 (tetrabutilestaño), o
35 similares), u otros metales (por ejemplo, magnesio, plomo, y similares) que forman compuestos organometálicos adecuados, y X y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente) para fabricar el compuesto (S-11) como se representa por la fórmula genérica imagen46 imagen47
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(en la que R1, R2, X, el anillo A y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente).
Estas reacciones puede realizarse en presencia de catalizadores de metales de transición, o dependiendo del caso, en presencia de ligandos, bases, aditivos o similares, a temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente 20 ºC 5 hasta el punto de ebullición del disolvente usado, y los tiempos de reacción de 10 minutos a 48 horas.
La cantidad del compuesto (S-10) usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-9) es normalmente de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles.
10 Los ejemplos de catalizadores de metales de transición que pueden nombrarse incluyen acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (0), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y similares. La cantidad del catalizador de metal de transición usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-10) es normalmente de 0,0001 a 1 moles, preferiblemente de 0,001 a 1 moles.
15 Los ejemplos de ligandos que pueden nombrarse incluyen trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-2furilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, trifenilarsina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), y similares. La cantidad del ligando usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-9) es normalmente de 0,0001 a 4 moles, preferiblemente de 0,001 a 4 moles.
20 Los ejemplos de la base que pueden nombrarse incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato potásico, y similares. La cantidad de la base usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-9) es normalmente de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 4 moles.
25 Los ejemplos de aditivos que pueden nombrarse incluyen sales inorgánicas, tales como cloruro de litio, fluoruro de cesio, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), y similares.
Los ejemplos de disolventes que pueden nombrarse incluyen agua, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, y
30 similares; Los ejemplos de disolventes que pueden nombrarse incluyen, por ejemplo, agua; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, y similares; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes hidrocarburo aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y similares; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, y similares, o mixtures de los mismos.
35 imagen48
De acuerdo con procedimientos ya conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, procedimientos descritos en el documento WO 03/053344), el compuesto (S-12) como se representa por la estructura genérica imagen49
40 (en la que R2a representa un grupo alquilcarboniloximetilo o un grupo benciloximetilo, y R1, X, Y, el anillo A y el anillo B son como se ha proporcionado anteriormente) se usa para sintetizar el compuesto (S-12') como se representa por la fórmula genérica
45 que se transforma adicionalmente para fabricar el compuesto (S-22") como se representa por la fórmula genérica imagen50
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R2a
En la primera etapa, el procedimiento de fabricación es usar la hidrólisis cuando es un grupo alquilcarboniloximetilo, y usar un procedimiento de reducción catalítica cuando R2a es un grupo benciloximetilo.
Cuando R2a es un grupo alquilcarboniloximetilo, el intervalo de temperaturas de reacción es de la temperatura ambiente habitual a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 24 horas.
Los ejemplos del tipo de álcali a usar que pueden nombrarse incluyen compuestos de hidróxido, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, y similares, y la cantidad usada con respecto a 1 mol del compuesto (S-12) es normalmente de 1 a 10 moles, preferiblemente 1 a 3 moles.
Los disolventes usados son, por ejemplo, agua, o disolventes alcohólicos, tales como, por ejemplo, metanol o etanol; sulfóxidos, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido; disolventes etéreos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares; disolventes de amida, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, y similares, así como mezclas de disolventes de los mismos, o similares.
Cuando R2a es un grupo benciloximetilo, la reacción puede realizarse de 1 a 5 atmósferas de hidrógeno, o dependiendo del caso con formiato amónico usado para reemplazar hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y durante un tiempo de reacción de 10 minutos a 48 horas.
Los ejemplos de catalizadores metálicos que pueden nombrarse incluyen paladio-carbono, hidróxido de paladiocarbono, rodio-carbono, níquel Raney, óxido de platino y similares, y la cantidad usada depende del compuesto (S12). Normalmente, es del 0,01 al 100 % en peso, preferiblemente del 0,1 al 10 % en peso.
Los ejemplos del disolvente que pueden nombrarse incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, 2propanol; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano y similares; disolventes de éster, tales como acetato de etilo y similares; disolventes apróticos polares, tales como N,N-dimetilformamida y similares, así como mezclas de los mismos.
La segunda etapa es la reacción usando un agente de halogenación de ácido.
El intervalo de temperaturas de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el intervalo de los tiempos de reacción es de normalmente un momento a aproximadamente 48 horas.
La cantidad del compuesto (S-12') usada con respecto a 1 mol del compuesto de ácido carboxílico es normalmente de 1 a 2 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Los ejemplos de agentes de halogenación de ácido que pueden nombrarse incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y similares. La cantidad de agente de halogenación de ácido usado con respecto a 1 mol del compuesto (S-12') es normalmente de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 1,5 moles.
Al sistema de reacción también se le puede añadir una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos de disolventes que pueden nombrarse incluyen hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y similares, sulfóxidos, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, y similares, ésteres, tales como, por ejemplo, acetato de etilo, y similares, éteres, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares, amidas, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, y similares.
Se han descrito anteriormente procedimientos de fabricación para el compuesto (I), pero el compuesto (I) sintetizado de acuerdo con dichos procedimientos de fabricación pueden aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como extracción rotatoria, concentración, extracción de disolvente, destilación fraccional, cristalización, recristalización, cromatografía en
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columna, y similares.
Además, cuando el compuesto (I) se obtiene en su estado libre, si así se pretende, puede convertirse en las sales que se han descrito anteriormente usando procedimientos conocidos o procedimientos que conforman los mismos; por el contrario, cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de una sal, puede convertirse en su estado libre o, si así se pretende, en otra sal usando procedimientos conocidos o procedimientos que conforman los mismos.
Por ejemplo, el compuesto purificado (I) puede usarse para reaccionar con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y similares, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares, y puede obtenerse fácilmente una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
Además, el compuesto purificado (I) puede usarse para reaccionar con, por ejemplo, una sal metálica inorgánica u orgánica, tal como hidróxido de litio, metilato de litio, hidruro sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, metilato sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, hidróxido potásico, t-butilato potásico, y puede obtenerse fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la presente invención se puede proporcionar en cualquiera forman adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen una sal farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable así como una forma de pre-fármaco y una forma de pro-fármaco del compuesto de la presente invención. Dicha forma de pre-fármaco y forma de pro-fármaco también están dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención tiene la acción de potenciar la actividad de factores neurotróficos, mediante lo cual, en particular, tiene la acción de inducir la expresión del gen NXF que desempeña un papel importante en neuroprotección. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede usarse para la prevención o tratamiento de enfermedades que están asociadas con actividad de factores neurotróficos.
Además, el compuesto de la presente invención se puede usar como agente que promueve efectos fisioterapéuticos para la recuperación de la función corporal.
En esta memoria descriptiva, el significado de "enfermedad" incluye trastornos y sus síntomas.
Además, en esta memoria descriptiva, el significado de "tratamiento" incluye el alivio de síntomas.
Las enfermedades que están asociadas con actividad de factores neurotróficos incluyen las enfermedades neurodegenerativas centrales, enfermedades degenerativas medulares, enfermedades degenerativas retinales, enfermedades degenerativas de nervios periféricos, y otras enfermedades nombradas a continuación.
Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas centrales que se pueden nombrar incluyen: enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, y similares), enfermedad isquémica cerebral (ictus, infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía isquémica, infarto cerebral (infarto lacunar, infarto cerebral aterotrombótico, infarto cerebral cardiogénico, infarto cerebral hemorrágico, y otros tipos de infarto), y similares), lesión traumática cerebral, leucoencefalopatía, y esclerosis múltiple.
Ejemplos de enfermedades degenerativas medulares que se pueden nombrar incluyen: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lesión de médula espinal, trastornos de médula espinal debidos a diversos factores, atrofia muscular progresiva medular, y encefalomielopatía degenerativa (SCD).
Ejemplos de enfermedades degenerativas retinales que se pueden nombrar incluyen: degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, retinopatía hipertensiva, y glaucoma.
Ejemplos de enfermedades degenerativas de nervios periféricos que se pueden nombrar incluyen: neuropatía diabética, lesión de nervios periféricos, neuropatía periférica traumática, daño de nervios periféricos debido a toxinas y otras sustancias tóxicas, daño de nervios periféricos debido a quimioterapia contra el cáncer, síndrome de Guillain-Barre, daño de nervios periféricos debido a deficiencias de vitaminas, neuropatía periférica amiloide, neuropatía periférica isquémica, daño de nervios periféricos asociado a tumores malignos, neuropatía periférica urémica, daño de nervios periféricos debido a factores físicos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía periférica relacionada con el alcohol, anomalías de nervios autónomos (hipoglucemia asintomática, paresia gástrica, diarrea o estreñimiento neuropático, disfunción eréctil, hipotensión ortostática, arritmia, fallo cardiaco, infarto de miocardio indoloro, dishidrosis, vejiga neurogénica, y similares), trastornos funcionales de la vejiga (por ejemplo, vejiga no inhibida, vejiga refleja, vejiga automática, vejiga paralítica sensitiva, vejiga paralítica motora, y similares).
Ejemplos de otras enfermedades que se pueden nombrar incluyen:
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depresión, esquizofrenia, ataques, autismo, enfermedad periodontal, diabetes, cardiomiopatía diabética, pie diabético, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colita ulcerosa, enfermedad de Crohn, y similares), problemas de comportamiento asociados a demencia (por ejemplo, deambulación, comportamiento agresivo, y similares), ansiedad, dolor, sordera, osteopatía (por ejemplo, osteoporosis, y similares), trastornos artríticos (por ejemplo, artropatía de Charcot, osteoartritis, reumatismo, y similares), y enfermedad de Hirschsprung.
Entre éstas, el compuesto de la presente invención es adecuado para su uso en enfermedad isquémica cerebral o neuropatía diabética.
El compuesto de la presente invención se puede administrar, directamente o como una composición formulada (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por vía oral o no oral en mamíferos tales como seres humanos para la prevención o tratamiento de enfermedades que están asociadas a la actividad de factores neurotróficos debido a su baja toxicidad. "Vía no oral" incluye administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, percutánea, mediante colirios, intracraneal, intrarrectal, intravaginal, intra-abdominal, o similares.
La composición de la presente invención contiene, por ejemplo, uno o más tipos del compuesto (I) de la presente invención, y un vehículo, carga, y /o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de las formulaciones, la composición de la presente invención puede fabricarse por métodos bien conocidos a partir de mezcla del compuesto de la presente invención con un vehículo, carga, y /o excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente farmacéutico, aditivo alimenticio, aditivo cosmético), y similares.
El vehículo, carga, y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, y similares usados con la composición de la presente invención se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con la aplicación específica de la composición mencionada anteriormente. Además, la formulación de la composición puede ser, por ejemplo, diversas formulaciones sólidas o líquidas o similares, dependiendo de la aplicación específica.
Ejemplos de formulación específica que se pueden nombrar, cuando se usa una composición farmacéutica de la presente invención o un compuesto de la presente invención como un producto farmacéutico, incluyen agentes orales tales como polvo, gránulo fino, gránulo, comprimido, jarabe, cápsula, suspensión, emulsión, extracto, píldora, y similares, agentes no orales tales como agente inyectable, agente de uso externo, pomada, agente absorbido de forma percutánea (agente para uso externo sobre la piel), supositorio, agente tópico y similares.
El agente oral puede fabricarse de acuerdo con el métodos habituales usando un vehículo o una carga tal como gelatina, alginato sódico, almidón, almidón de maíz, sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol, carboximetilcelulosa, dextrina, polivinilpirrolidina, celulosa cristalina, lecitina de soja, sacarosa, ésteres de ácidos grasos, talco, estearato de magnesio, poli(etilenglicol), silicato de magnesio, anhídrido silícico, y similares; un excipiente farmacéutico tal como un aglutinante, disgregante, tensioactivo, lubricante, agente de flujo, diluyente, conservante, colorante, fragancia, estabilizador, humectante, agente antiséptico, anti-oxidante, y similares.
La dosis administrada variará de acuerdo con las edad, sexo, peso corporal, gravedad de la enfermedad del mamífero, tipo del compuesto de la presente invención, forma de dosificación, y similares, pero normalmente para un adulto humano cuando se toma por vía oral, puede administrarse de aproximadamente 1 mg a 2 g del ingrediente activo por día, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a 1 g del ingrediente activo. Además, la dosis administrada diariamente mencionada anteriormente puede administrarse de una vez o se puede dividir y administrarse en varias veces.
Entre los agentes no orales, puede fabricarse un agente inyectable por los métodos habituales usando un disolvente de soluble en agua tal como solución salina fisiológica, agua esterilizada, solución de Ringer, y similares; disolvente no soluble en agua tal como aceite vegetal, ésteres de ácidos grasos o similares; agente de tonicidad tal como glucosa, cloruro sódico, o similares; y excipiente farmacéutico tal como agente solubilizante, agente antiséptico, agente de suspensión, emulsionante, y similares. El agente para absorción transdérmica tal como una forma líquida para uso externo, pomada en gel, y similares, así como supositorio para uso intrarrectal y similares puede fabricarse por los métodos habituales. Dicho agente no oral se puede administrar por inyección (subcutánea, intravenosa, y similares), administración percutánea o administración rectal. El agente tópico puede fabricarse, por ejemplo, por introducción del compuesto de la presente invención en un gránulo polimérico de liberación sostenida tal como polímero de acetato de etileno/vinilo y similares. Dicho gránulo puede trasplantarse quirúrgicamente en los tejidos a tratar.
La dosis administrada varía de acuerdo con las edad, sexo, peso corporal, gravedad de la enfermedad del mamífero, tipo de composición de la presente invención o el compuesto de la presente invención, forma de dosificación, y similares, pero normalmente para un adulto humano cuando se da por inyección, puede administrarse de aproximadamente 0,1 mg a 500 mg del ingrediente activo. Además, la dosis administrada diariamente mencionada anteriormente puede administrarse de una vez o se puede dividir y administrarse en varias veces.
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Ejemplos de trabajo
Los ejemplos de síntesis, ejemplos de trabajo, ejemplos de fabricación y ejemplos de ensayo de la presente invención se explican en más detalle a continuación. 5 Ejemplo de Síntesis 1
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metil-1-fenilbencimidazol
10 Ejemplo de Síntesis 1-1
Síntesis de ácido 3-nitro-4-fenilaminobenzoico imagen52
15 Un matraz con forma de berenjena se cargó con ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (2,51 g, 13,56 mmol), anilina (2,52 g, 27,12 mmol) y etanol (9,5 ml), y se calentó a reflujo con agitación durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico diluido (1 M, 50 ml), se diluyó con agua destilada (100 ml), se dejó en agitación tal cual a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados se retiraron
20 por filtración y se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico diluido (1 M, con aprox. 3 ml 3 veces), agua destilada (aprox. 5 ml 2 veces), y con éter dietílico (aprox. 3 ml). Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (3,39 g, cuant.) en forma de un sólido de color rojizo-naranja.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 7,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 2,0, 9,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,80 (s,1H), 13,00 (s a, 1H).
25 Ejemplo de Síntesis 1-2
Síntesis de ácido 3-amino-4-fenilaminobenzoico imagen53
Un matraz de 3 bocas se cargó con ácido 3-nitro-4-fenilaminobenzoico (véase el Ejemplo de Síntesis 1-1) (1,67 g, 6,70 mmol), paladio/carbono (Pd: 10 %, 0,170 g) y tetrahidrofurano (34 ml), la atmósfera se reemplazó por hidrógeno usando tres ciclos de purga de vacío/hidrógeno, y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de la 35 sustitución en nitrógeno, se añadió agua destilada (20 ml) y se agitó durante 10 minutos, el material insoluble se retiró por filtración a través de una capa de Celite (20 mm de espesor), y esta misma capa se lavó adicionalmente con tetrahidrofurano (20 ml, 3 veces). El filtrado y las soluciones de lavado se combinaron, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se extrajo sucesivamente con acetato de etilo (aprox. 50 ml, 4 veces), se lavó con agua destilada (30 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión
40 reducida, y el secado adicional a presión reducida produjo el compuesto del título (1,45 g, rendimiento del 95,3 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 4,98 (s a, 2H), 6,83 (dt, 1H, J = 7,4,1,0 Hz), 6,97 (dd, 2H, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,35 (s, 1H), 12,25 (s a, 1H).
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Ejemplo de Síntesis 1-3 Síntesis de ácido 2-metil-1-fenilbencimidazol-5-carboxílico imagen54
Un matraz de 2 bocas se cargó con ácido 3-amino-4-fenilaminobenzoico (véase el Ejemplo de Síntesis 1-2) (1,40 g, 6,35 mmol) y tolueno anhidro (15 ml) y se calentó a reflujo. A éste se le añadió gota a gota durante aprox. 15 minutos cloruro de acetilo (1,00 g, 12,70 mmol) en una solución de tolueno (aprox. 2,5 ml), y se agitó en estas 10 condiciones durante 2,5 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se extrajo con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico (10 %, 200 ml). Después de separar la capa acuosa de color naranja oscuro, se enfrió en hielo (de 5 ºC a 10 ºC), y al líquido se le añadió ácido clorhídrico concentrado (12 M) para dar aprox. un pH 4. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua destilada y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (1,34 g, rendimiento del 83,5 %) en forma de un sólido de color
15 púrpura claro.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 2,47 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,59 (dt, 1H, J = 9,1,1,5 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5,1,4 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 12,75 (s a,1H).
Ejemplo de Síntesis 1-4 20 Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metil-1-fenilbencimidazol imagen55
25 Un matraz de 2 bocas se cargó con ácido 2-metil-1-fenilbencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Síntesis 13) (1,33 g, 5,28 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y se trató gota a gota a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,70 g, 5,30 mmol). Después, la mezcla de reacción se agito a 50 ºC durante 3 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido, que se recogió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) al que se le añadió 2-aminobencenotiol
30 (0,66 g, 5,27 mmol), y se agitó durante 16 horas a 50 ºC. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo (50 ml, 3 veces) y después se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, después con salmuera (aprox. 50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente que se eliminó por destilación a presión reducida dio un residuo de color amarillo oscuro (1,84 g), que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 90 g; EtOAc/CHCl3 = 1/5 a 1/4) para producir el
35 compuesto del título (0,46 g, rendimiento del 25,5 %) en forma de un polvo de color naranja. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,55 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (dt, 1H, J = 7,1,1,1 Hz), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,48 (dt, 1H, J = 8,3,1,2 Hz), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,5,1,6 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 1,3 Hz).
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Ejemplo de Síntesis 2 Síntesis de 5-(bencimidazol-2-il)-2-metil-1-fenilbencimidazol imagen56
Un matraz de 2 bocas (20 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 2-metil-1fenilbencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Síntesis 1-3) (0,15 g, 0,59 mmol) y ácido polifosfórico (aprox. 2 g), y se calentó a 120 ºC. A éste se le añadió 1,2-diaminobenceno (0,09 g, 0,83 mmol), se calentó a 160 ºC y se
10 agitó en estas condiciones durante 20 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se añadió hielo y al líquido se le añadió amoniaco acuoso concentrado (28 %) para dar aprox. un pH 9. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, estos se lavaron con agua destilada (aprox. 3 ml, 2 veces) y después se secaron para producir el compuesto del título (0,25 g, cuant.) en forma de cristales de color verdoso-amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 2,50 (s, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58-7,65 (m, 4H), 7,65-7,73
15 (m, 3H), 8,09 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 12,87 (s a, 1H).
Ejemplo de Síntesis 3
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-fenilbencimidazol 20 imagen57
Un matraz de 2 bocas (20 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 2-metil-1fenilbencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Síntesis 1-3) (0,15 g, 0,59 mmol), 2-aminofenol (0,09 g, 0,82
25 mmol) y ácido polifosfórico (aprox. 2 g), se calentó a 160 ºC y se agitó en estas condiciones durante 20 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se añadió hielo y al líquido se le añadió amoniaco acuoso concentrado (28 %) para dar aprox. un pH 9. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, estos se lavaron con agua destilada (aprox. 3 ml, 2 veces) y después se secaron para producir el compuesto del título (0,13 g, rendimiento del 68 %) en forma de cristales de color verdoso-amarillo pálido.
30 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,56 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,5,1,6 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 1,1 Hz).
Ejemplo de Síntesis 4
35 Síntesis de 2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)amino-4-trifluorometilbenceno
Ejemplo de Síntesis 4-1
Síntesis de 1-(tetrahidropiran-4-il)amino-2-nitro-4-trifluorometilbenceno 40 imagen58
Un matraz de 3 bocas (200 ml) se cargó con 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (1,59 g, 7,61 mmol), 4aminotetrahidropirano (1,00 g, 9,89 mmol) y piridina (16 ml), y se agitó a 98 ºC durante 23 horas. El aceite de color
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amarillo producido se dejó enfriar, se añadió con agitación agua destilada (aprox. 20 ml), y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Estos se lavaron con agua destilada y se secaron con calentamiento a presión reducida para producir el compuesto del título (2,00 g, rendimiento del 90,5 %) en forma de cristales de color verde.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 1H), 4,02-4,07 (m,
5 2H), 6,97 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 9,1, 2,3 Hz), 8,33 (d a, 1H, J = 6,3 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Síntesis 4-2
Síntesis de 2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)amino-4-trifluorometilbenceno 10 imagen59
Un matraz de 3 bocas (200 ml) se cargó con 1-(tetrahidropiran-4-il)amino-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (véase el Ejemplo de Síntesis 4-1) (1,00 g, 3,45 mmol) y tetrahidrofurano (17 ml), y se agitó para dar una solución homogénea. 15 A éste se le añadió paladio-carbono (Pd: 10 %, 0,09 g), y se agitó de nuevo. El hidrógeno se sustituyó reduciendo sucesivamente la presión y purgando 3 veces con gas hidrógeno, y después de la agitación vigorosa a temperatura ambiente en estas condiciones durante 4 h, se purgó con nitrógeno, se añadió agua destilada (40 ml) y se agitó durante 10 minutos, después el material insoluble se retiró por filtración a través de una capa de Celite (20 mm de espesor), y esta misma capa se lavó adicionalmente con acetato de etilo. El filtrado y las soluciones de lavado se
20 combinaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para producir el compuesto del título (0,66 g, rendimiento del 73,6 %) en forma de un polvo de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,53-1,57 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 3,35 (s a, 2H), 3,51-3,58 (m, 3H), 3,65 (s a,1H), 4,00-4,05 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 8,3, 1,1 Hz).
25 Ejemplo de Síntesis 5
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1,2-dimetilbencimidazol
Ejemplo de Síntesis 5-1 30 Síntesis de (2-metilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen60
35 Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,2 mmol) a una solución en etanol (5 ml) que contenía carbonato potásico (50 mg, 3,5 mmol) y una solución acuosa al 40 % de monometilamina (270 mg, 3,5 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados por la adición de agua se filtraron. Después de lavar los cristales con agua, se secaron a presión reducida con calentamiento para dar cristales
40 que se añadieron a una solución de una mezcla de disolvente 1:1 de metanol:tetrahidrofurano (20 ml)) que incluía paladio al 10 %-carbono (50 mg). En el matraz se sustituyó una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 53 %) en forma de cristales de color rojo claro.
45 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,95 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,34 (3H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69-7,72 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz).
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Ejemplo de Síntesis 5-2 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1,2-dimetilbencimidazol imagen61
Se disolvió (2-metilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Síntesis 5-2) (75 mg, 0,31 mmol) en DMF (2 ml), y se le añadió una solución acuosa al 90 % de acetaldehído (46 mg, 0,94 mmol) y después oxona (192 mg, 0,31 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución
10 acuosa de carbonato potásico (0,10 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (50,3 mg, rendimiento del 61 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,66 (3H, s), 3,78 (3H, s), 7,33-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,62 (1H, m),
15 7,74-7,80 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Síntesis 6
Síntesis de metanosulfonato de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol 20 imagen62
Se agitaron ácido 2-metilbencimidazol-5-carboxílico (1,00 g, 5,7 mmol), 2-aminofenol (0,68 g, 6,2 mmol), cloroformo (20 ml), trietilamina (0,69 g, 6,8 mmol) y WSC (1,20 g, 6,2 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. 25 Después de que se completara la reacción, al residuo se le añadió agua (50 ml) de la concentración, y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se disolvieron en dioxano (30 ml), al que se le añadió ácido metanosulfónico (0,48 ml) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 10 horas. Después del enfriamiento, un sólido precipitado se retiró por filtración, y el lavado con THF y el secado a presión reducida a 50 ºC produjeron el compuesto del título (0,82 g, rendimiento del
30 42 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) : 2,36 (3H, s), 2,83 (3H, s), 7,42-7,51 (2H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, s).
Ejemplo de Síntesis 7 35 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-etil-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Síntesis 7-1
40 Síntesis de 2-(4-etilamino-3-nitrofenil)benzoxazol imagen63
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en
45 etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (321 mg, 2,32 mmol) y una solución acuosa de etilamina (aprox. 70 %,149 mg, 2,32 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (310 mg, rendimiento del 94,3 %). 1H RMN (CDCl3) :1,43
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(3H, t, J = 7,3 Hz), 3,45 (2H, ddd, J = 14,3, 7,2,5,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 8,27-8,31 (2H, m), 9,05 (1H, d, J = 2,1 Hz). Ejemplo de Síntesis 7-2 2-(2-Etilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen64
10 A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto nitro (300 mg, 1,06 mmol) se le añadió paladio al 10 %carbono (50 mg), y el matraz se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (246 mg, rendimiento del 92 %).
15 1H RMN (CDCl3) : 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,33 (2H, m), 7,507,79 (4H, m).
5-(Benzoxazol-2-il)-1-etil-2-metilbencimidazol imagen65
A una solución en metanol (5 ml) del compuesto amina (248 mg, 0,979 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (161 mg, 1,47 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa
25 orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (230 mg, rendimiento del 83 %) en forma de cristales de color rosa.1H RMN (CDCl3) : 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,26-7,43 (3H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,56 (1H, s).
30 Ejemplo de Trabajo 1
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-1-fenil-2-(fenilmetoxi)metilbencimidazol
35 Ejemplo de Trabajo 1-1
Síntesis de ácido 1-fenil-2-(fenilmetoxi)metilbencimidazol-5-carboxílico imagen66
40 Un matraz de 4 bocas equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 3-amino-4-fenilaminobenzoico (véase el Ejemplo de Síntesis 1-1) (3,09 g, 13,54 mmol) y tolueno anhidro (45 ml) y se calentó a reflujo. A éste se le añadió gota a gota cloruro de benciloxiacetilo (5 g, 27,08 mmol) en una solución de tolueno (aprox. 3 ml) durante aprox. 10 minutos. Esta se agitó en estas condiciones durante 15 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
45 extrajo con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico (10 %, 100 ml). Se lavó con tolueno, y después de la separación de la capa acuosa de color naranja oscuro, se enfrió (5 ºC a 10 ºC), y al líquido se le añadió ácido
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clorhídrico concentrado (12 M) para dar pH 4. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua destilada y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (4,21 g, rendimiento del 86,8 %) en forma de un polvo de color púrpura de color claro. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 4,46 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 7,14 (dd, 2 H, J =7,9, 1,5 Hz), 7,25-7,32 (m, 4 H), 7,58-7,68 (m, 5 H), 7,91 (dd, 1 H, J = 8,6,1,5 Hz), 8,33 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 12,90 (s a, 1H).
Ejemplo de Trabajo 1-2
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-1-fenil-2-(fenilmetoxi)metilbencimidazol imagen67
Un matraz de 4 bocas (500 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 1-fenil-2(fenilmetoxi)metilbencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 1-1) (4,00 g, 11,16 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (63 ml), y después de la adición de cloruro de oxalilo (1,65 g, 13,0 mmol), se calentó a 50 ºC y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo semisólido de color verdoso-blanco lechoso se le añadió de nuevo THF anhidro (30 ml), y después de la adición gradual de 2-aminobencenotiol (1,40 g, 11,22 mmol), se calentó a 50 ºC y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (aprox. 20 ml), y el sólido precipitado se retiró por filtración para producir una mezcla de material de partida y el compuesto del título (2,43 g, una mezcla de aprox. 1:1 de material de partida/compuesto del título, basado en 1H RMN). El filtrado se dejó en reposo durante 16 horas más a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato potásico, se lavaron con agua destilada y después se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (0,82 g, rendimiento del 16 %) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 4,48 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 7,16 (dd, 2 H, J = 7,9,1,9 Hz), 7,27-7,33 (m, 3 H), 7,38 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,46 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,55 (dt, 1H, 8,3, 1,1 Hz), 7,60-7,70 (m, 5 H), 8,06 (d, 1H J = 7,8 Hz), 8,08 (dd, 1 H, J = 8,5,1,7 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,44 (d, 1 H, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 2
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-hidroximetil-1-fenilbencimidazol imagen68
Un matraz con forma de berenjena (50 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con 5-(benzotiazol-2-il)1-fenil-2-(fenilmetoxi)metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 1-2) (0,40 g, 0,89 mmol) y ácido clorhídrico diluido (6 M, 5 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Cuando la solución transparente de color amarillo pálido obtenida se enfrió en hielo, se convirtió en una suspensión de color blanco lechosa. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua destilada, y después t-butil metil éter, y se secaron a presión reducida para producir el compuesto del título (0,30 g, rendimiento del 94 %) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 4,73-4,77 (m, 2 H), 7,49 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,49 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,58 (t, 1 H, J =
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7,2 Hz), 7,64-7,77 (m, 5 H), 8,10 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 8,15 (dd, 1, H, J = 8,6,1,6 Hz), 8,17 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,458,50 (m, 1 H). Ejemplo de Trabajo 3 Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-(N,N-dimetilamino)metil-1-fenilbencimidazol imagen69
10 Un matraz de 2 bocas (20 ml) se cargó con 5-(benzotiazol-2-il)-2-hidroximetil-1-fenilbencimidazol (Ejemplo de Trabajo 2) (0,24 g, 0,67 mmol) y diclorometano anhidro (3 ml), y se enfrió (5 ºC a 10 ºC). A éste se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,114 g, 0,96 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (3 gotas), y después se calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el cloruro correspondiente se preparó en forma de un sólido de color verdoso-blanco
15 lechoso mediante eliminación por destilación del disolvente a presión reducida. A éste se le añadió tetrahidrofurano anhidro (3 ml), y después se añadió gota a gota una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2,0 M, 1,1 ml). Se calentó a 40 ºC y se agitó durante 2 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml, 2 veces). Se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (aprox. 30 ml, 2 veces), después con agua destilada (aprox. 30 ml), se secó
20 sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido (0,25 g) a partir del cual se preparó un polvo absorbido usando gel de sílice/cloroformo (0,5 g). Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 10 g; CHCl3/MeOH = 20/1) y se aisló adicionalmente por PTLC para producir el compuesto del título (0,008 g, 2,9 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.
25 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,31 (s, 6 H), 3,59 (s, 2 H), 7,28 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,37 (dt, 1 H, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,49 (dt, 1 H, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,50-7,66 (m, 5 H), 7,90 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,11 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,48 (s, 1 H).
Ejemplo de Trabajo 4
30 Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 4-1
35 Síntesis de ácido 4-((tetrahidropiran-4-il)amino)-3-nitrobenzoico imagen70
Se disolvió ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (126,4 g, 0,68 mol) en etanol (880 ml). A su vez, se añadieron gota a gota
40 trietilamina (82,6 g, 0,82 mol), 4-aminotetrahidropirano (82,7 g, 0,81 mol), y después de las adiciones, la solución de reacción se calentó a reflujo. Después del calentamiento a reflujo durante 5 h, se añadieron trietilamina (8,3 g, 82 mmol), aminotetrahidropirano (8,3 g, 81 mmol), y se calentaron a reflujo durante 9 horas más. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron HCl 2 N (880 ml) y agua (880 ml) y después de agitar durante un momento, el sólido obtenido se retiró por filtración. Se dejó secar al aire a 60 ºC para producir el
45 compuesto del título (183,3 g, cuant.) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,55-1,70(2H, m), 1,95 (2H, d, J = 10,9 Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 3,84-4,01 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 4-2 Síntesis de ácido 3-amino-4-((tetrahidropiran-4-il)amino)benzoico imagen71
Se disolvió ácido 4-((tetrahidropiran-4-il)amino)-3-nitrobenzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-1) (202 g, 0,76 mol) en una mezcla de disolvente de THF (2,2 l) y metanol (1,5 l), se añadió Pd/C (5 %, húmedo, 20 g), y la hidrogenación se realizó a 5 atm. La absorción de hidrógeno paró a las 3 h, y después de que el sistema se purgara
10 con argón, el catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (180 g, cuant.) en forma de un sólido de color gris oscuro.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,36-1,51 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,85-3,92 (2H, m), 4,92 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16-7,20 (2H, m).
15 Ejemplo de Trabajo 4-3
Síntesis de ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico imagen72
20 Se disolvió ácido 3-amino-4-((tetrahidropiran-4-il)amino)benzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-2) (90 g, 0,38 mol) en dioxano (900 ml), y después de la refrigeración a 10 ºC, se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (35,0 g, 0,45 mol) en dioxano (900 ml) durante el transcurso de 35 minutos. Después del calentamiento a reflujo con agitación durante 2,5 h, a la solución de reacción se le añadió otra solución de cloruro de acetilo (15,8 g, 0,20 mol)
25 en dioxano (200 ml), y se calentó adicionalmente a reflujo con agitación durante 3 horas. Después, se añadió una solución 4 N de HCl·dioxano (100 ml), y después del calentamiento a reflujo con agitación durante 8 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, el sólido obtenido se retiró por filtración y se lavó con hexano para producir el compuesto del título (105 g, cuant.) en forma de un sólido de color púrpura claro. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,95-2,02 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 4,06 (2H, dd, J =
30 11,6,3,9 Hz), 4,82-4,91 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,8, 1,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 4-4
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 35 imagen73
Un matraz de 4 bocas (50 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,28 g, 1,08 mmol), 2-aminobencenotiol (0,14 g, 40 1,08 mmol) y ácido polifosfórico (aprox. 11 g), y se calentó a 150 ºC y se agitó durante 17 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se enfrió en hielo (de 0 ºC a 5 ºC), y al líquido se le añadió amoniaco acuoso concentrado (28 %) para dar aprox. un pH 9. Después de eliminar por destilación el disolvente a presión reducida, el residuo viscoso de color pardo se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido después de eliminar por destilación el disolvente a presión reducida se purificó por PTLC para 45 producir el compuesto del título (0,007 g, rendimiento del 1,8 %) en forma de cristales de color verdoso-amarillo
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pálido.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,87-1,91 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 3,57-3,64 (m, 2 H), 4,21-4,25 (m, 2 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 7,37 (dt, 1H, J = 7,2, 1,1 Hz), 7,48 (dt, 1 H, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,07 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Trabajo 5
Síntesis de metanosulfonato de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen74
Se calentaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (43,0 g, 0,17 mol), tolueno (400 ml), cloruro de tionilo (39,3 g, 0,33 mol) y DMF (1,3 g) a 90 ºC en una corriente de argón. Después de agitar durante 4 h, el disolvente se concentró a presión reducida. Se suspendió en una mezcla de disolvente de tolueno (250 ml) y THF 15 (150 ml), y se añadió gota a gota una solución de 2-aminotiofenol (20,7 g, 0,17 mol) en tolueno (100 ml) durante 25 m a 0 ºC. Se añadió más cantidad de tolueno (100 ml) y THF (900 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se añadió más cantidad de 2-aminotiofenol (30,7 g, 0,25 mol) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo, y el sólido obtenido se disolvió en agua (1 l) al que se le añadió cloroformo (1 l), y la capa acuosa se hizo alcalina (pH = 10) con una solución acuosa al 24 % de NaOH. Se 20 añadió más cantidad de cloroformo (1 l) y las capas se separaron, y después de lavar la capa de cloroformo con agua (500 ml), se secó con Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2: 800 g; cloroformo/metanol = 50/1 a 30/1) para dar un sólido (29,7 g). Se disolvió en una mezcla de disolvente de metanol (100 ml) y cloroformo (150 ml), y se añadió ácido metanosulfónico (24,6 g). Después de agitar durante un momento, se añadió acetato de etilo (100 ml) y
25 se enfrió, los cristales obtenidos se retiraron por filtración, se lavaron con acetato de etilo/metanol y se secaron a presión reducida a 40 ºC para producir el compuesto del título (22,0 g, rendimiento del 29,9 %) en forma de un sólido de color ligeramente verdoso-gris.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,99-2,07(2H, m), 2,36 (3H, s), 2,39-2,52 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 11,4 3,8 Hz), 4,85-4,96 (1H, m), 7,48-7,63 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,18-8,24 (3H, m),
30 8,46 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 6
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 35 Ejemplo de Trabajo 6-1
Síntesis de 2-metoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)-5-trifluorometilbencimidazol imagen75
Un matraz de 4 bocas equipado con un condensador de reflujo se cargó con 2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)amino-4trifluorometilbenceno (véase el Ejemplo de Síntesis 4) (0,62 g, 2,38 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (8,5 ml) y se calentó a reflujo. A este se le añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo (0,57 g, 5,25 mmol) en una solución de 1,4
45 dioxano (aprox. 1,5 ml) durante aproximadamente 10 m. Se agitó en estas condiciones durante 2 horas. Se dejó enfriar, se añadió agua destilada, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se extrajo sucesivamente con t-butil metil éter, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para producir el compuesto del título (0,58 g, rendimiento del 77,4 %) en forma de un polvo de color blanco.
50 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,89-1,92 (m, 2 H), 2,37-2,50 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,50-3,58 (m, 2 H), 4,04-4,08 (m, 2 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 7,68 (dd, 1 H, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,07 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H, J = 8,7 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 6-2 Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-metoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen76
Un matraz con forma de berenjena se cargó con 2-metoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)-5-trifluorometilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 6-1) (0,102 g, 0,32 mmol), 2-amiziobencenotiol (0,041 g, 0,33 mmol) y ácido polifosfórico (aprox. 2 g), y se calentó a 120 ºC y se agitó durante 48 horas. Después de dejarse enfriar, se añadió
10 hielo y al líquido se le añadió amoniaco acuoso concentrado (28 %) para dar aprox. un pH 9. La extracción de cloroformo, el secado sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente que se eliminó por destilación dieron un producto en bruto (0,21 g), que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CHCl3 = 1/20) para producir el compuesto del título (0,010 g, rendimiento del 8,1 %) en forma de un polvo amarillo pálido.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,90-1,94 (m, 2 H), 2,58-2,70 (m, 2 H), 3,41 (s,3 H), 3,58-3,65 (m, 2 H), 4,20-4,24 (m, 2 H),
15 4,69-4,78 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 7,38 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,49 (dt, 1 H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 8,14 (dd, 1 H, J = 8,7, 1,7 Hz), 8,42 (d, 1 H, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 7
20 Síntesis de 2-acetoximetil-5-(benzotiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 7-1
Síntesis de ácido 2-acetoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico 25 imagen77
Un matraz de 4 bocas (1 l) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 3-amino-4-((tetrahidropiran4-il)amino)benzoico (14,53 g, 45,65 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (226 ml) y se calentó a reflujo. A este se le añadió
30 gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (12,57 g, 92,07 mmol) en una solución de 1,4-dioxano (100 ml) durante aprox. 15 minutos. Se agitó en estas condiciones durante 13 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después de que los cristales precipitados se retiraran por filtración, se lavaron con agua destilada y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (13,46 g, rendimiento del 92,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
35 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,89-1,92 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,38-2,46 (m, 2 H), 3,53-3,59 (m, 2 H), 4,03-4,07 (m, 2 H), 4,70-4,82 (m, 1 H), 5,52 (s, 2 H), 7,94-7,96 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H).
Ejemplo de Trabajo 7-2
40 Síntesis de 2-acetoximetil-5-(benzotiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen78
Un matraz de 4 bocas (500 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 2-acetoximetil-145 (tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (5,98 g, 18,79 mmol), tetrahidrofurano anhidro (158 ml), y después se
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añadieron gota a gota cloruro de oxalilo (2,86 g, 22,50 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 5 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido, que se recogió en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), después se añadió 2-aminobencenotiol (2,35 g, 18,79
5 mmol), y se agitó durante 19 horas a 50 ºC. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después de que los cristales precipitados se retiraran por filtración, se lavaron sucesivamente con agua destilada y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (9,00 g, cuant.) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,90-1,94 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,59-2,70 (m, 2 H), 3,56-3,62 (m, 2 H), 4,21-4,30 (m, 2 H), 4,52-4,62 (m, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 7,38 (dt, 1 H, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,49 (dt, 1 H, J = 7,7, 1,2 Hz), 7,72 (d, 1 H, J =
10 8,7 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,07 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,16 (dd, 1 H, J = 8,6, 1,7 Hz), 8,45 (d, 1 H, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 8
Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 15 imagen79
Un matraz de 4 bocas (1 l) se cargó con 2-acetoximetil-5-(benzotiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 7-2) (5,00 g, 12,27 mmol) y metanol (253 ml), y se añadió una solución acuosa de hidróxido
20 de litio (1,0 M, 61 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar en estas condiciones durante 2 h, se enfrió en hielo (de 0 ºC a 10 ºC) y al líquido se le añadió ácido clorhídrico diluido para dar un pH aproximado de 5. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua destilada y después se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (4,28 g, rendimiento del 95,4 %) en forma de un polvo de color verdoso-blanco.
25 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 2,00-2,03 (m, 2 H), 2,38-2,45 (m, 2 H), 3,55-3,61 (m, 2 H), 4,06-4,10 (m, 2 H), 4,824,86 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,50 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,59 (dt, 1 H, J = 8,3, 1,3 Hz), 8,12 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,15-8,23 (m, 3 H), 8,42 (s, 1 H).
Ejemplo de Trabajo 9
30 Síntesis de 5-(benzotiazol-2-il)-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen80
35 Un matraz con forma de berenjena se cargó con 5-(benzotiazol-2-il)-2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 8) (0,431 g, 1,179 mmol), cloruro de oxalilo (0,178 g, 1,40 mmol), y diclorometano anhidro (22 ml), y después de la adición de N,N-dimetilformamida anhidra (5 gotas) a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo de color amarillo se le añadieron tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y
40 yoduro sódico anhidro (0,267 g, 1,78 mmol) seguido de una solución en tetrahidrofurano de dimetilamina (2,0 M, 5 ml), y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se preparó un polvo de gel de sílice absorbido a partir del residuo de color amarillo (0,8 g) usando cloroformo (aprox. 30 ml) y gel de sílice (3,2 g), y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 32 g, MeOH/CHCl3 = 1/20) para producir el compuesto del título (0,176 g,
45 rendimiento del 38,0 %) en forma de un polvo amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,86-1,90 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,55-2,66 (m, 2 H), 3,53-3,61 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 4,18-4,23 (m, 2 H), 4,84-4,93 (m, 1 H), 7,35 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 8,11 (dd, 1 H, J = 8,6, 1,4 Hz), 8,38 (d, 1 H, J = 1,5 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 10 Síntesis de clorhidrato de 5-(benzotiazol-2-il)-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen81
Un matraz con forma de berenjena se cargó con 5-(benzotiazol-2-il)-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(tetrahidropiran-4il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 9) (0,176 g, 0,448 mmol), éter dietílico anhidro (1 ml) y 1,4-dioxano anhidro (7 ml), y se agitó de 0 ºC a 5 ºC. A éste se le añadió lentamente una solución de cloruro de hidrógeno en
10 éter dietílico (2,0 M, 2 ml), después de lo cual se agitó en estas condiciones durante 30 minutos. Los cristales generados se retiraron por filtración, después estos se lavaron con éter dietílico (aprox. 2 ml), 3 veces) y se secaron a presión reducida para producir el compuesto del título (0,186 g, rendimiento del 96,9 %) en forma de un polvo amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,95-2,02 (m, 2 H), 2,35-2,55 (m, 2 H), 3,01 (s, 6 H), 3,56-3,65 (m, 2 H), 4,02-4,11 (m, 2
15 H), 4,71-4,85 (m, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 7,46 (dt, 1 H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,56 (dt, 1 H, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,01 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,08 (dd, 1 H, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,15 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,37 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 10,95 (s a, 1 H).
Ejemplo de Trabajo 11 20 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen82
25 Un matraz con forma de berenjena (100 ml) se cargó con ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,64 g, 2,46 mmol), 2-aminofenol (0,32 g, 2,95 mmol) y ácido polifosfórico (aprox. 18 g), y se calentó a 160 ºC y se agitó durante 17 horas. Después de dejarse enfriar, se añadió hielo y al líquido se le añadió amoniaco acuoso concentrado (28 %) para dar aprox. un pH 9. Se extrajo con cloroformo (aprox. 50 ml, 3 veces) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en bruto (0,08 g)
30 obtenido después de que el disolvente se retirara por destilación, se purificó por PTLC (CHCl3) con desarrollo doble para producir el compuesto del título (0,002 g, rendimiento del 0,2 %) en forma de un semisólido de color amarillento-pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,88-1,92 (m, 2 H), 2,58-2,68 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 3,57-3,64 (m, 2 H), 4,21-4,25 (m, 2 H), 4,43-4,49 (m, 1 H), 7,29(d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,33-7,35 (m, 2 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,76-7,78 (m, 1 H), 8,18 (dd, 1
35 H, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,57 (d, 1 H, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 12
Síntesis de metanosulfonato de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 40 imagen83
Se agitó ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (51,2 g, 0,19 mol), 2-aminofenol (24,0 g, 0,21 mol), DMF anhidra (500 ml) y WSC (45,0 g, 0,23 mol) durante 3 horas en una 45 atmósfera de argón. Se añadió agua (2 l), el sólido obtenido se retiró por filtración y se lavó con agua. Después del secado a presión reducida a 50 ºC, un sólido obtenido (45,2 g, 0,13 mol) se disolvió en dioxano (500 ml). Al mismo se le añadió ácido metanosulfónico (62,5 g, 0,65 mol) y se agitó a 90 ºC durante 8 horas. El disolvente se concentró
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a presión reducida, se añadió agua (1 l), y el pH se ajustó a 4 con NaOH 1 N. Se añadió cloroformo (2 l) para su extracción, y después la capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 l), se combinaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 l). Después del secado sobre MgSO4 y la filtración, el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (100 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (25,0 g). Después de agitar un momento en frío, el sólido precipitado se retiró por filtración y se secó a presión reducida a 50 ºC para producir el compuesto del título (23,7 g, rendimiento del 28,1 %) en forma de un sólido de color púrpura claro.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,99-2,07(2H, m), 2,36 (3H, s), 2,39-2,51 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 114,3,8 Hz), 4,87-4,96 (1H, m), 7,42-7,52 (2H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 8,31-8,32 (2H, m), 8,54 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 13
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 13-1
Síntesis de 2-acetoximetil-5-(2-hidroxianilinocarbonil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen84
Un matraz de 4 bocas (200 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con ácido 2-acetoximetil-1(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 7-1) (1,50 g, 4,71 mmol), tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y cloruro de oxalilo (0,657 g, 5,18 mmol), y después se añadió gota a gota N,Ndimetilformamida anhidra (0,4 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 14 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido que se enfrió de 0 ºC a 5 ºC, que se recogió en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y diisopropilamina (0,79 ml, 5,65 mmol) seguido de 2-aminofenol (0,57 g, 5,81 mmol), y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, estos se lavaron con tetrahidrofurano y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (2,40 g, cuant.) en forma de un polvo de color blanco.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 2,90-1,93 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,41-2,53 (m, 2 H), 3,54-3,60 (m, 2 H), 4,05-4,09 (m, 2 H), 4,76-4,82 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 6,85 (dt, 1 H, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,05 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,98-8,00 (m, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 10,00 (s a, 1H).
Ejemplo de Trabajo 13-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen85
Un matraz con forma de berenjena (50 ml) se cargó con 2-acetoximetil-5-(2-hidroxianilinocarbonil)-1-(tetrahidropiran4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 13-1) (0,50 g, 1,22 mmol) tolueno (6,3 ml) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (1,60 g, 8,41 mmol), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de dejarse enfriar, el líquido se hizo neutro con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Los cristales precipitados se retiraron por filtración y se lavaron sucesivamente con tolueno y hexano, después se secaron a presión reducida con calentamiento para producir una mezcla del compuesto del título y 5-(benzoxazol-5-il)-2-acetoximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (0,25 g: se calculó que contenía 0,57 mmol y 0,13 mmol, respectivamente, de acuerdo con el 1H RMN) en forma de un polvo de color blanco. Esta mezcla y el metanol (7 ml) se cargaron en un matraz con forma de berenjena (50 ml) al que después se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 0,3 ml), y después de la agitación durante 30 m, el líquido se hizo con pH 6 con ácido clorhídrico diluido (1 M). Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua destilada y se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (0,07 g, rendimiento del 16,4 %) en forma de un polvo de color rosado claro-blanco.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,99-2,02 (m, 2 H), 2,40-2,50 (m, 2 H), 3,54-3,60 (m, 2 H), 4,06-4,10 (m, 2 H), 4,82
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4,89 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 7,82-7,88 (m, 2 H), 8,23 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,29 (dd, 1 H, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 1,3 Hz). Ejemplo de Trabajo 14 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen86
10 Un matraz con forma de berenjena (50 ml) equipado con un condensador de reflujo se cargó con 5-(benzoxazol-2-il)2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 13) (0,055 g, 0,16 mmol), cloruro de oxalilo (0,024 g, 0,19 mmol), y diclorometano anhidro (3 ml), y después de la adición de N,N-dimetilformamida anhidra (5 gotas) a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo de color amarillo se le añadieron
15 tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y yoduro sódico anhidro (0,036 g, 0,24 mmol) seguido de una solución en tetrahidrofurano de dimetilamina (2,0 M, 3 ml), y se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo de color amarillo (0,70 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 2,6 g; MeOH/CHCl3 = 1/5) para producir el compuesto del título (0,026 g, rendimiento del 43 %) en forma de un polvo amarillo pálido.
20 1H RMN (acetona-d6)  (ppm): 2,07 (s, 6 H), 2,10-2,16 (m, 2 H), 2,54-2,63 (m, 2 H), 3,76-3,80 (m, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 4,06-4,10 (m, 2 H), 5,02-5,08 (m, 1 H), 7,38-7,46 (m, 2 H), 7,70-7,75 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1 H), 8,06 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,27 (dd, 1 H, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,56 (d, 1 H, 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 15
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-metoxifenil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 15-1
30 Síntesis de 4-fluoro-N-(2-hidroxifenil)-3-nitrobenzanilida imagen87
A una solución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (2,00 g, 10,8 mmol) en cloroformo (40 ml) se le añadieron 2
35 aminofenol (1,18 g, 10,8 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,17 g, 11,3 mmol) y trietilamina (1,15 g, 11,3 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se diluyó añadiendo acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (2,02 g, rendimiento del 68 %) en
40 forma de cristales de color naranja.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 6,84 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 8,5, 6,9, 1,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 8,39 (1H, ddd, J = 8,7, 4,2, 2,3 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 7,3, 2,3 Hz), 9,69 (1H, s a), 9,94 (1H, s a).
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Ejemplo de Trabajo 15-2 Síntesis de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol imagen88
A una suspensión de 4-fluoro-N-(2-hidroxifenil)-3-nitrobenzanilida (véase el Ejemplo de Trabajo 15-1) (2,00 g, 7,24 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,07 g, 10,9 mmol), se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, y
10 después de que el disolvente se eliminara por destilación, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, y después de lavado con tolueno, los cristales se secaron para producir el compuesto del título (1,30 g, rendimiento del 70 %) en forma de cristales de color verde.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 7,44-7,53 (2H, m), 7,82-7,89 (3H, m), 8,55-8,61 (1H, m), 8,80-8,84 (1H, m).
15 Ejemplo de Trabajo 15-3
Síntesis de 2-(4-(4-metoxifenilamino)-3-nitrofenil)benzoxazol imagen89
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,19 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (295 mg, 2,32 mmol) y p-anisidina (357 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a
25 temperatura ambiente, los cristales precipitados se retiraron por filtración, y después del lavado con agua y etanol, los cristales se secaron para producir el compuesto del título (359 mg, rendimiento del 86 %) en forma de cristales de color naranja.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 3,81 (3H, s), 7,05-7,11 (3H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,73-7,81 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,83 (1H, s a).
30 Ejemplo de Trabajo 15-4
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)-2-metilbencimidazol imagen90
Se añadió 2-(4-(4-metoxifenilamino)-3-nitrofenil)benzoxazol (Ejemplo de Trabajo 15-3) (150 mg, 0,415 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), y una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la 40 reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. A una solución del aceite obtenido en tolueno (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (70,8 mg, 0,902 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de
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hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales que se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 32 %) en forma de cristales de color pardo oscuro.
5 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,53 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,05-7,37 (7H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 16
10 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-ciclohexil-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 16-1
Síntesis de 2-(4-ciclohexilamino-3-nitrofenil)benzoxazol 15 imagen91
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,19 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (295 mg, 2,32 mmol) y ciclohexilamina (288 mg, 2,32
20 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales que se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (191 mg, rendimiento del 48 %) en forma de cristales de color naranja.
25 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,36-2,11 (10H, m), 3,56-3,66 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,557,59 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,26 (1H, ddd, J = 9,2,3,1, 0,5 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 16-2
30 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-ciclohexil-2-metilbencimidazol imagen92
Se añadió 2-(4-ciclohexilamino-3-nitrofenil)benzoxazol (Ejemplo de Trabajo 16-1) (185 mg, 0,548 mmol) a una
35 solución en tetrahidrofurano (5 ml) que incluía paladio al 10 %-carbono (50 mg), y una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. A una solución del aceite obtenido en dimetilformamida (1,5 ml) se le añadió una solución de acetaldehído en dimetilformamida (aprox. 2 %, 1,35 ml, 0,586 mmol), agua (0,1 ml) y oxona (117 mg, 0,190 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se
40 completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (24,5 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un aceite de color pardo claro.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,26-2,30 (10H, m), 2,68 (3H, s), 4,17-4,26 (1H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 7,58-7,64 (2H, m),
45 7,75-7,79 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,6 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 17 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-bencil-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 17-1 Síntesis de 2-(4-bencilamino-3-nitrofenil)benzoxazol imagen93
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,19 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y bencilamina (311 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, y después del lavado
15 con agua y etanol, los cristales se secaron para producir el compuesto del título (347 mg, rendimiento del 84 %) en forma de cristales de color naranja.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31-7,44 (7H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,24-8,28 (1H, m), 8,72 (1H, s a), 9,09 (1H, d, J = 2,1 Hz).
20 Ejemplo de Trabajo 17-2
Síntesis de 2-(2-bencilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen94
25 A una suspensión de 2-(4-bencilamino-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 17-1) (340 mg, 0,985 mmol) se le añadieron una solución acuosa al 10 % de ácido acético (5 ml), etanol (8 ml) y polvo de hierro (165 mg, 2,95 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo, se filtró a través de Celite y después se
30 extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (87 mg, rendimiento del 28 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 4,42 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,76 (10H, m).
35 Ejemplo de Trabajo 17-3
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-bencil-2-metilbencimidazol imagen95
40 A una solución de 2-(2-bencilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 17-2) (80,0 mg, 0,254 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 47,7 l, 0,761 mmol) y oxona (102 mg, 0,165 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
45 obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (35,2 mg, rendimiento del 41 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,62 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,06-7,10 (2H, m), 7,30-7,37 (6H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,757,79 (1H, m), 8,18 (1H dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,6 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 18 Síntesis de 5-(benzotiofen-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Ejemplo de Trabajo 18-1 Síntesis de 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-il)nitrobenceno imagen96
10 Un matraz con forma de berenjena se cargó con 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (3,0 g, 13,6 mmol), trietilamina (1,66 g, 16,3 mmol), 4-aminotetrahidropirano (1,52 g, 15,0 mmol) y etanol (60 ml), y se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua (60 ml) y se agitó tal cual a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados se retiraron por filtración y se
15 lavaron con agua. Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (3,55 g, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color rojizo-naranja.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,60-1,74 (2H, m), 2,04-2,08 (2H, m), 3,52-3,78 (3H, m), 4,03 (2H, td, J = 8,0, 4,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 9,2, 2,4, 0,6 Hz), 8,06-8,08 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz).
20 Ejemplo de Trabajo 18-2
Síntesis de 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina imagen97
25 Un matraz de 3 bocas se cargó con 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-il)nitrobenceno (véase el Ejemplo de Trabajo 18-1) (3,54 g, 11,8 mmol) y una solución acuosa al 10 % de ácido acético (65 ml), después de lo cual se añadió hierro electrolítico (6,56 g, 118 mmol) y se calentó a reflujo con agitación durante 15 minutos. Después de esto, se dejó enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiró por filtración a través de Celite, y esta misma capa se
30 lavó adicionalmente con una solución acuosa al 10 % de ácido acético (65 ml). El filtrado y las soluciones de lavado se combinaron y después se extrajeron sucesivamente con acetato de etilo (aprox. 50 ml, 4 veces), se lavaron con agua destilada (30 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el secado adicional a presión reducida produjo el compuesto del título (2,72 g, rendimiento del 85,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
35 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,43-1,58 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 3,36-3,56 (3H, m), 4,00 (2H, dt, J = 11,8, 3,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,85-6,90 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 18-3
40 Síntesis de clorhidrato de 5-bromo-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen98
Un matraz de 2 bocas se cargó con 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Síntesis 18-2) 45 (2,72 g, 10,0 mmol) y tolueno anhidro (20 ml) y se calentó a reflujo. A éste se le añadió gota a gota durante aprox. 15 m cloruro de acetilo (1,57 g, 20,0 mmol) en una solución de tolueno (aprox. 2,5 ml), y se agitó en estas condiciones
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durante 2 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió de nuevo en hexano (20 ml). Los cristales precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con hexano. Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida con calentamiento para producir el compuesto del título (3,14 g, rendimiento del 94,7 %) en forma de un sólido de color púrpura claro.
5 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,94-1,97 (2H, m), 2,30-2,49(2H, m), 2,87(3H, s), 3,57 (2H, t, J = 11,5 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 4,79-4,88(1H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 8,00-8,03 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 18-4
10 Síntesis de 5-(benzotiofen-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen99
Se prepararon clorhidrato de 5-bromo-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Síntesis 18
15 3) (0,38 g, 1,15 mmol), ácido 2-benzotiofenoborónico (0,25 g, 1,40 mmol), etanol (5 ml), tolueno (5 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2,1 ml) y se desgasificaron. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,08 g, 0,07 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron etanol y agua y se filtraron a través de Celite, y el material en el filtro se lavó con etanol y agua. El filtrado se concentró, los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua y hexano y se secaron para producir el compuesto del
20 título (315 mg, rendimiento del 78,9 %) en forma de cristales de color pardo. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,88 (2H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 2,56-2,62 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,60 (2H, dd, J = 12,1, 10,3 Hz), 4,20-4,25 (2H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,29-7,39 (3H, m), 7,52-7,59 (2H, m), 7,78-7,82 (2H, m), 8,04 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 19
25 Síntesis de 5-(benzofuran-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen100
30 Se prepararon clorhidrato de 5-bromo-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Síntesis 183) (0,41 g, 1,24 mmol), ácido 2-benzofuranborónico (0,25 g, 1,40 mmol), etanol (5 ml), tolueno (5 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2,1 ml) y se desgasificaron. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,08 g, 0,07 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron etanol y agua y se filtraron a través de Celite, y el material en el filtro se lavó con etanol y agua. El filtrado y las soluciones de lavado
35 se combinaron, se extrajeron sucesivamente con acetato de etilo (aprox. 50 ml, 4 veces) y agua destilada (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (145 mg, rendimiento del 35,3 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,86-1,90 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,60 (2H, td, J = 11,8, 1,8 Hz), 4,22 (2H,
40 dd, J = 11,8, 4,6 Hz), 4,41-4,45 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,57-7,59 (3H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 20 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Ejemplo de Trabajo 20-1 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)nitrobenceno imagen101
10 Se añadieron 5-(benzoxazol-2-il)-2-fluoronitrobenceno (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,55 g, 2,13 mmol), trietilamina (0,26 g, 2,57 mmol) y aminotetrahidropirano (0,24 g, 2,34 mmol) a etanol (10 ml), y este líquido de mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa 0,1 N de ácido
15 clorhídrico (50 ml), se extrajo sucesivamente con acetato de etilo (aprox. 50 ml, 4 veces), se lavó con agua (30 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (440 mg, rendimiento del 60,9 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,67-1,81 (2H, m), 2,07-2,17 (2H, m), 3,7-3,67(2H, m), 3,76-3,77 (1H, m), 4,03-4,10 (2H,
20 m), 7,01 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, tt, J = 6,5, 2,5 Hz), 7,54-7,59 (1H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,4 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,1 Hz)
Además, este intermedio también puede obtenerse a partir de ácido 4-((tetrahidropiran-4-il)amino)-3-nitrobenzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-1) como se muestra a continuación. 25 imagen102
Se agitaron ácido 4-((tetrahidropiran-4-il)amino)-3-nitrobenzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-1) (8,0 g, 30,0
mmol), 2-aminofenol (3,61 g, 33,0 mmol), cloroformo (350 ml) y WSC (19,7 g, 100 mmol) a temperatura ambiente 30 durante 3 horas. Después de la concentración de la masa de reacción a presión reducida, se añadió agua (500 ml)
para suspenderla de nuevo y la masa suspendida se filtró. El material sólido obtenido se lavó con agua y etanol, y
después se secó a 50 ºC a presión reducida. El sólido obtenido se disolvió en dioxano (160 ml), se añadió ácido
metanosulfónico (17,0 g) y se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura
ambiente, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se suspendió de nuevo añadiendo 35 hexano (160 ml). La porción sólida se retiró por filtración y se secó a 50 ºC a presión reducida para producir el
compuesto del título (7,70 g, rendimiento del 75,5 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Trabajo 20-2
40 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina imagen103
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)nitrobenceno (véase el Ejemplo de Trabajo 20-1) (1,00 g, 0,76
45 mol) en una mezcla de disolvente de THF (50 ml) y metanol (50 ml), y se añadió Pd/C (5 %, húmedo, 0,5 g) para realizar una reacción de hidrogenación. Después de agitarse durante una noche a temperatura ambiente, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título
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(812 mg, 89,1 %) en forma de un sólido de color gris.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,56-1,61 (2H, m), 1,90-2,27 (2H, m), 3,25-3,83 (5H, m), 4,06-4,11 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,47-7,55 (1H, m), 7,59-7,77 (3H, m).
Ejemplo de Trabajo 20-3 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen104
10 A 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,20 g, 0,646 mmol), ortoformiato de trietilo (5 ml) se le añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidrato, y se calentó a 100 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadieron acetato de etilo y agua y se extrajo. Se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y después de la concentración, los cristales
15 precipitados se retiraron por filtración. Estos se lavaron con una solución de mezcla de hexano/acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 31,5 %) en forma de cristales de color rojizo claro-pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,21-2,30 (4H, m), 3,65 (2H, dt, J = 16,0, 8,0 Hz), 4,16-4,24 (2H, m), 4,45-4,57 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,71 (1H, s).
20 Ejemplo de Trabajo 21 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-piridil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen105
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió 2-piridinacarboxaldehído (0,06 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g, 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió
30 una solución acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (135 mg, rendimiento del 70,2 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,03-2,08 (2H, m), 2,65-2,77 (2H, m), 3,53-3,62 (2H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 5,85-5,92 (1H,
35 m), 7,31-7,44 (3H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 7,88-7,93 (2H, m), 8,24-8,35 (2H, m), 8,71-8,75 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 22
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-isopropil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 40 imagen106
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió isopropil aldehído (0,04 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g,
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0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el
5 compuesto del título (70 mg, rendimiento del 43,9 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,50 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,88 (2H, d, J = 11,0 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 3,23-3,33 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 21,7 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11,7, 4,1 Hz), 4,50-4,54 (1H, m), 7,33-7,34 (2H, m), 7,61-7,75 (3H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (1H, s).
10 Ejemplo de Trabajo 23
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-ciclohexil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen107
15 Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió ciclohexil aldehído (0,06 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g, 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del
20 secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (116 mg, rendimiento del 59,6 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,35-1,55 (3H, m), 1,86-2,05 (9H, m), 2,61-2,77 (2H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 3,63 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11,8, 4,2 Hz), 4,45-4,54 (1H, m), 7,30-7,33 (2H, m), 7,56-7,78 (3H, m), 8,18 (1H, dd,= 8,6,
25 1,6 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 24 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(3-piridil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 30 imagen108
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió 3-piridinacarboxaldehído (0,06 g, 0,561 mmol) seguido de oxona
35 (0,19 g, 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (95,0 mg, rendimiento del 49,5 %) en forma de cristales de color blanco.
40 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,93 (2H, dd, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,68-2,83 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 4,19 (2H, dd, J = 11,5, 4,3 Hz), 4,51-4,63 (1H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,77-7,86 (2H, m), 8,07 (1H, dt, J = 7,9, 1,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,2 Hz).
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Ejemplo de Trabajo 25 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-fenil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen109
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió fenil aldehído (0,06 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g, 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución
10 acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (115 mg, rendimiento del 59,9 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,91 (2H, dd, J = 13,2,3,1 Hz), 2,66-2,81 (2H, m), 3,43-3,48 (2H, m), 4,15-4,19 (2H, m),
15 4,61-4,66 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,56-7,68 (6 H, m), 7,78-7,82 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,69-8,69 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo 26 (Ejemplo de Referencia)
20 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(4-piridil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen110
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484
25 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió 4-piridinacarboxaldehído (0,06 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g, 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,09 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para
30 producir el compuesto del título (117 mg, rendimiento del 60,9 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,93 (2H, dd, J = 12,8, 2,7 Hz), 2,67-2,83 (2H, m), 3,45-3,53(2H, m), 4,20 (2H, dd, J = 11,8, 4,5 Hz), 4,54-4,66 (1H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,59-7,65 (3H, m), 7,78-7,86 (2H, m), 8,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,71-8,72 (1H, m), 8,87 (2H, dd, J = 4,3, 1,6 Hz).
35 Ejemplo de Trabajo 27
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)-2-trifluorometilbencimidazol imagen111
Se calentó a reflujo 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,20 g, 0,646 mmol) en ácido trifluoroacético (7 ml) durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico y agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
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sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (139 mg, rendimiento del 55,5 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,99 (2H, dd, J = 12,4, 2,9 Hz), 2,60-2,76 (2H, m), 3,61 (2H, td, J = 12,0, 1,8 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,67-4,79 (1H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,76-7,87 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J =
5 8,7, 1,6 Hz), 8,76-8,77 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo 28
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)benzotriazol 10 imagen112
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,35 g, 1,13 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa que contenía nitrito
15 sódico (0,09 g, 1,24 mmol) con refrigeración a 0 ºC. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0 ºC, se hizo alcalina con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, después se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,17 g, rendimiento del 46,9 %) en forma de cristales de color pardo oscuro.
20 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,17-2,22 (2H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 3,69 (2H, td, J = 11,9, 2,1 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,96-5,01 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,79-7,82 (1H, m), 8,45 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 1,4, 0,7 Hz).
Ejemplo de Trabajo 29
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-terc-butilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 29-1
30 Síntesis de 2-(2-terc-butilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen113
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en
35 etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y terc-butilamina (212 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se
40 sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (50,1 mg, rendimiento del 19 %) en forma de cristales de color rojo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,45 (9H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,33 (2H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, d, J
45 = 2,0 Hz), 7,67-7,73 (2H, m).
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Ejemplo de Trabajo 29-2 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-terc-butilbencimidazol imagen114
A una solución de 2-(2-terc-butilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 29-1) (45,0 mg, 0,160 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 235 l, 0,480 mmol) y oxona (63,9 mg, 0,104 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se
10 completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (18,2 mg, rendimiento del 38 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,86 (9H, s), 2,85 (3H, s), 7,32-7,37 (2H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,7 Hz).
15 Ejemplo de Trabajo 30
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-2-metilbencimidazol
20 Ejemplo de Trabajo 30-1
Síntesis de 2-(2-(2-metoxifenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen115
25 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y o-anisidina (357 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se
30 secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (51,9 mg, rendimiento del 14 %) en forma de
35 cristales de color rojo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 3,92 (3H, s), 6,87-7,00 (4H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m).
Ejemplo de Trabajo 30-2
40 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-2-metilbencimidazol imagen116
A una solución de 2-(2-(2-metoxifenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 30-1) (48,0 mg,
45 0,135 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 20,5 l, 0,405 mmol) y oxona (53,9 mg, 0,0878 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto
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del título (18,2 mg, rendimiento del 38 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,46 (3H, s), 3,78 (3H, s), 7,12-7,16 (3H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 7,51-7,62 (2H, m), 7,747,79 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 8,61-8,62 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo 31 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-metoxifenil)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 31-1 Síntesis de 2-(2-(3-metoxifenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen117
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y m-anisidina (357 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (58,5 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 3,79 (3H, s), 6,50-6,58 (3H, m), 7,16-7,35 (4H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,65-7,76 (3H, m).
Ejemplo de Trabajo 31-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-metoxifenil)-2-metilbencimidazol imagen118
A una solución de 2-(2-(3-metoxifenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 31-1) (55,0 mg, 0,166 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 31,2 l, 0,405 mmol) y oxona (66,3 mg, 0,108 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (17,3 mg, rendimiento del 29 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,57 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,96-7,00 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,25-7,38 (3H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 32
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-bencilaminometil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen119
A 5-(benzoxazol-2-il)-2-hidroximetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 13-2) (168 mg, 0,481 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (1,5 ml), y se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Los cristales obtenidos se
E10780309 Modes for implementing the invention
The present invention is explained in detail below.
Below are explanations of the terms used in this specification.
Examples of an "(group) aryl" that may be named include a C6-14 (group) aryl. Examples of the "(C6-14) aryl group" include phenyl, naphthyl and antryl.
Examples of a "heteroaryl (group)" that may be named include a 5- to 6-membered (group) heteroaryl. Examples of a "5-6 membered heteroaryl (group)" that may be named include a 5-6 membered (group) heteroaryl having 1-3 (preferably 1-2) heteroatoms selected from an oxygen atom, an atom of sulfur and a nitrogen atom as constituent atoms of the ring.
Examples of a "5- to 6-membered" (group) heteroaryl having 1-3 (preferably 1-2) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms "that can be named they include furyl (for example, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (for example, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (for example, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (for example, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (for example, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (for example, 1-pyrrolyl, 2- pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (for example, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (for example, 2-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (for example, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl, oxazolyl (for example, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (for example, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (for example, 1, 2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2, 3-triazol-4-yl), tetrazolyl, triazinyl, and the like.
Examples of a "cycloalkyl (group)" which may be named include a C3-10 cycloalkyl (group).
Examples of the "C3-10 cycloalkyl (group)" which may be named include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.
Examples of a "cycloalkenyl (group)" which may be named include a C3-10 cycloalkenyl (group).
Examples of the "(C3-10) cycloalkenyl group" which may be named include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, and cyclodecenyl.
Examples of a "cycloalcadienyl (group)" which may be named include a C4-10 cycloalcadienyl (group).
Examples of the "C4-10 cycloalcadienyl" group which may be named include cyclobutadienyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, cycloonadienyl and cyclodecadienyl.
Examples of a "non-aromatic heterocycle group" that may be named include a 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle group. Examples of the "5 to 6 membered non-aromatic heterocycle group" that may be named include a 5 to 6 membered non-aromatic heterocycle group having 1-3 (preferably 1-2) heteroatoms selected from an oxygen atom, an atom of optionally oxidized sulfur, and a nitrogen atom as constituent atoms of the ring.
Examples of the "5- to 6-membered non-aromatic heterocycle group having 1-3 (preferably 1-2) heteroatoms selected from an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms" which may be named include: pyrrolidinyl (for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (for example, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (for example, morpholino), thiomorpholinyl (for example, thiomorpholino ), piperazinyl (for example, 2-piperazinyl, 2piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (for example, hexamethyleneimin-1-yl), oxazolidinyl (for example, oxazolidin-2-yl), thioxazolidinyl (for example, thioxazolidin-2 -yl), imidazolidinyl (for example, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (for example, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (for example, thiazolin-2-yl), imidazolinyl (for example , imidazolin-2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (by example, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (for example, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (for example, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) , pyranyl (for example, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (for example, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (for example, 4-thiopyranyl), tetrahydrothiopyranyl (for example, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3- tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxidotetrahydrothiopyranyl (for example, 1-oxidotetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxidotetrahydrothiopyranyl (for example,
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1,1-dioxidotetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (for example, 2-tetrahydrofuran-3-yl, 3-tetrahydrofuran-2-yl), pyrazolidinyl (for example, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl) , pyrazolinyl (for example, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (for example, tetrahydropyrimidin-1-yl), dihydrotriazolyl (for example, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (for example, 2,3,4,5-tetra-1H-1,2,3-triazol-1-yl), dihydrooxazepinyl and the like.
Examples of an "(group) alkyl" that can be named include a (group) C1-6 alkyl. Examples of the "(group) C1-6 alkyl" that may be named include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
Examples of a "(alkenyl) group" that may be named include a C2-6 alkenyl (group). Examples of the "C2-6 alkenyl (group)" which may be named include vinyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl and 1,3-butadienyl.
Examples of the "(alkynyl) group" that may be named include a C2-6 alkynyl (group). Examples of the "C2-6 alkynyl (group)" which may be named include ethynyl, 2-propynyl and 2-pentene-4-inyl.
Examples of the "(chain) alkylene" that can be named include a C1-3 (chain) alkylene. Examples of the "(C 1-3) alkylene chain" that may be named include methylene, ethylene and trimethylene.
Examples of a "halogen (atom)" that can be named include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of a "(group) alkoxy" that may be named include a (C 1-6) alkoxy group.
Examples of the "(group) C1-6 alkoxy" that may be named include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
In other words, the C1-6 alkoxy (group) is Ra-O- (where Ra is a C1-6 alkyl (group)).
Examples of "an alkoxycarbonyl (group)" which may be named include a C1-6 alkoxycarbonyl (group).
Examples of the "(group) C1-6 alkoxycarbonyl" which may be named include a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and n-hexyloxycarbonyl group.
In other words, the C1-6 alkoxycarbonyl (group) is Ra-O-CO- (where Ra is a C1-6 alkyl (group)).
Unless stated otherwise, even when a portion of a single word is used in these terms, it will be used in the same manner as in these examples.
The symbols used in Formula (I) are explained below.
R1 represents an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted cyclic group as defined above.
The "C1-6 alkyl group" which is the "optionally substituted C1-6 alkyl group" represented by R1 is a group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) substituent groups.
The substituent groups that can be named are:
(to)
a halogen atom,
(b)
Ra-O-,
(C)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(and)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(F)
Ra-S-,
(g)
Ra-SO2-,
(h)
Ra-CO-O-,
(i)
Ra-CO-NRa-,
(j)
Ra-NRa-,
(k)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(l)
an annular group of 5 to 6 members,
(m)
a carboxyl group,
(n)
a hydroxyl group,
(or)
an amino group,
(p)
a heterocyclic carbonyl group,
(q)
HO-CO-C2H4-CO-NH

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(wherein, each Ra may be the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with halogen) and are preferred
(to)
a halogen atom,
(b)
Ra-O-,
(C)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(and)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(F)
Ra-CO-O-,
(g)
Ra-CO-NRa-,
(h)
Ra-NRa-,
(one)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(j)
an annular group of 5 to 6 members,

(in which, each Ra may be the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with one
or more halogens).
In addition, the "C1-6 alkyl group" which is the "optionally substituted C1-6 alkyl group" represented by R1 may also be unsubstituted, which is preferable.
Examples of the "cyclic group" which is the "optionally substituted cyclic group" represented by R1 which may be named include a carbocyclic group, such as an aryl group (aromatic carbocyclic group) and a C3-10 non-aromatic cyclic hydrocarbon group (hydrocarbon group alicyclic) and the like; and a 5-6 membered non-aromatic heterocyclic group; together with a condensed cyclic group comprised between the above.
Examples of the "aryl group" that may be named include the examples mentioned above.
Examples of the "non-aromatic cyclic hydrocarbon group" that may be named include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and a cycloalcadienyl group.
Examples of the "cycloalkyl groups", "a cycloalkenyl group" and "a cycloalcadienyl group" that may be named include the corresponding examples mentioned above.
Examples of the "non-aromatic heterocyclic group" that may be named include the examples mentioned above. Examples of the cyclic group mentioned above are an alicyclic C3-10 hydrocarbon group, such as a C3-10, C3-10 cycloalkenyl, C4-10 cycloalcadienyl, or a 5- to 6-membered non-aromatic ring heterocyclic group.
The "cyclic group" which is the "optionally substituted cyclic group" represented by R1 is optionally substituted with one or more (preferably 1-3) substituent groups.
The substituent groups for the above-mentioned non-aromatic cyclic hydrocarbon groups (alicyclic C3-10 hydrocarbon groups) and the non-aromatic heterocyclic groups mentioned above (5 to 6 membered non-aromatic heterocyclic groups) are selected from:
(to)
an oxo group, and
(b)
a C1-4 alkoxycarbonyl group.

In addition, the substituent groups for the aryl group mentioned above (in particular, the phenyl group), are:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rc-O-,

(in which, each Rc may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group).
R1 represents:
(one)
a C3-6 alkyl group,
(2)
a C1-6 alkyl group substituted with one or more substituent groups selected from those comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Ra-O-,
(C)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,

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(and)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(F)
Ra-CO-O-,
(g)
Ra-CO-NRa-,

(h) Ra-NRa-, 5 (i) Ra-NRa-CS-NRa-, and
(j) a C5-6 carbocyclic group
(wherein, each Ra may be the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens),
(3) a non-aromatic cyclic C3-10 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may respectively be optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(a) an oxo group, and 15 (b) a C1-4 alkoxycarbonyl group,
or
(4) an aromatic cyclic hydrocarbon group optionally substituted with one or more groups selected from those comprising a halogen atom and a C1-4 alkoxy group, and even further preferred examples are 5 to 6 membered non-aromatic heterocyclic groups.
In addition, in another embodiment of the present invention, preferred examples of R1 include:
a) an acyclic C1-6 hydrocarbon group substituted with 6-membered ring groups, or
B) an annular group of 6 to 10 members optionally substituted with one or more groups of substituents selected from among which they comprise:
(one)
a halogen atom,
(2)
a C1-4 alkoxycarbonyl group, in which a non-aromatic C6-10 cyclic hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group is optionally substituted with one or more C1-4 alkoxycarbonyl groups, and a C6-10 hydrocarbon group aromatic cyclic is optionally substituted with one or more halogen atoms, and more preferred examples are:

A) an acyclic C1-6 hydrocarbon group substituted with 6-membered ring groups, or b) a 6 to 10-membered ring group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from a halogen atom, and C1-4 alkoxycarbonyl groups,
and even more preferred examples are:
a) C1-4 alkyl groups optionally substituted with 6-membered ring groups, or b) a non-aromatic 6-membered ring group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) C1-4 alkoxy groups.
X represents N-R3 (where R3 represents a hydrogen atom), O or S.
Y represents C-R4 (where R4 represents a hydrogen atom) or N.
Z represents N or C-R2.
R2 represents
(one)
a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group optionally substituted respectively with one or more substituent groups selected from the group comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rb-O-,
(C)
Rb-O-CO-,
(d)
Rb-O-CO-NRb-,
(and)
Rb-S-,
(F)
Rb-SO2-,
(g)
Rb-CO-O-,
(h)
Rb-CO-NRb-, 65 (i) Rb-NRb-,

(j) Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-,
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(k)
a phenyl group,
(l)
a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group,
(m)
a hydroxyl group, and
(n)
an amino group (in which in the formula, each Rb can be the same or different, and represents an atom of

5 hydrogen or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens, and n represents an integer from 0 to 2) or,
(2) a non-aromatic cyclic C5-6 hydrocarbon group or a 5-6 non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with one or more substituent groups selected from the group comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rc-O-,
(C)
Rc-O-CO-, and
(d)
Rc-CO-NRc-,

15 (in which, each Rc may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group)
and preferably,
(1) a C1-6 alkyl group optionally substituted substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(a) a halogen atom,
(b) Rb-O-, 25 (c) Rb-O-CO-,
(d)
Rb-O-CO-NRb-, and
(and)
Rb-CO-NRb-,
(F)
Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-,

(wherein, each Rb may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens, and n represents an integer from 0 to 2), or,
(2) a non-aromatic C5-6 cyclic hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group
optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rc-O-,
(C)
Rc-O-CO-, and
(d)
Rc-CO-NRc-,

(in which, each Rc may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group).
In addition, in another embodiment of the present invention, Z is preferably N, or C-R2 R2 is,
A) a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) substituent groups selected from:
(one)
a halogen atom,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-O-CO-,
(4)
Rb-O-CO-NRb-,
(5)
Rb-CO-O-, and
(6)
Rb-NRb-,

55 (wherein, each Rb may be the same or different, and represents a hydrogen atom, or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from a halogen atom) , or, b) an annular group of 5 to 6 members optionally substituted with one or more (preferably 1) groups of substituents selected from those comprising:
(one)
a halogen atom,
(2)
Ra-O- (where in the formula, Ra represents a C1-6 alkyl group),

65 and is preferably, for example, N or C-R2
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(R2 is:
a) a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) substituent groups selected from:
(one)
a halogen atom,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-CO-O-, and
(4)
Rb-NRb-,

(in which, each Rb may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), or, b) a 5 to 6 membered ring group)
Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
The "benzene ring" which is the "optionally substituted benzene ring" represented by ring A is optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from the group consisting of:
(to)
a halogen atom,
(b)
a hydroxyl group,
(C)
a carboxyl group,
(d)
a cyano group,
(and)
a sulfamoyl group,
(F)
a monoalkylamide group,
(g)
a dialkylamide group,
(h)
optional atom substitutions,
(i)
a nitro group,
(j)
an aryloxy group.
image11
does not have a substituent).
Ring B represents an optionally substituted benzene ring.
The "benzene ring" which is the "optionally substituted benzene ring" represented by ring B is optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from the group consisting of:
(to)
a halogen atom,
(b)
a hydroxyl group,
(C)
a carboxyl group,
(d)
a cyano group,
(and)
a sulfamoyl group,
(F)
a monoalkylamide group,
(g)
a dialkylamide group,
(h)
an amide group,
(i)
an alkoxycarbonyl group,
(j)
an alkyl group optionally substituted with halogen atoms,
(k)
a nitro group,
(l)
an aryloxy group.

Ring B is preferably an unsubstituted benzene ring.
In another embodiment of the present invention, preferred examples of ring B include a benzene ring group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from those comprising:
(one)
a halogen atom,
(2)
a nitro group,

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(3)
a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) halogen atoms,
(4)
Ra-O-CO-L-,
(5)
Ra-SO2-NRa-L-, and
(6)
Ra-NRa-L

5 (in which, each Ra may be the same or different, and is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) halogen atoms, and L is a bond).
Preferred examples of ring B include an benzene ring group optionally substituted with one or more 10 (preferably 1-3) groups of substituents selected from those comprising:
(one)
a halogen atom (preferably a chlorine atom),
(2)
a nitro group,

(3) a C1-6 alkyl group (preferably methyl), and 15 (4) an amino group.
As the compound (I), two or more selected from the examples of the preferred partial structures mentioned above, or the most preferred partial structures and even more preferred partial structures used in combination are more preferred.
The compound (I) is a compound A indicated below. In addition, compound A is a novel compound.
(compound A) 25 image12
30 (1) a C3-6 alkyl group,
(2) a C1-6 alkyl group substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(to)
a halogen atom, 35 (b) Ra-O-,
(C)
Ra-O-CO-,
(d)
Ra-O-CO-NRa-,
(and)
Ra-O-CO-C2H4-CO-NH
(F)
Ra-S-, 40 (g) Ra-SO2-,
(h)
Ra-CO-O-,
(i)
Ra-CO-NRa-, (j) Ra-NRa-,
(k)
Ra-NRa-CS-NRa-,
(l)
an annular group of 5 to 6 members, 45 (m) a carboxyl group,
(n)
a hydroxyl group,
(or)
an amino group,
(p)
a heterocyclic carbonyl group,
(q)
HO-CO-C2H4-CO-NH

50 (in which, each Ra may be the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with halogen),
(3) respectively a non-aromatic C3-10 cyclic hydrocarbon group or a non-aromatic C5-6 heterocyclic group
optionally substituted with one or more groups of substituents selected from among those consisting of:
(to)
an oxo group, and
(b)
a C1-4 alkoxycarbonyl group, or,

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(4) an aromatic cyclic hydrocarbon group substituted with one or more groups of substituents selected from among which comprise a halogen atom and a C1-4 alkoxy group, X represents NH, O or S, Y represents CH or N,
5 Z represents N or C-R2, R2 represents
(1) a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkynyl group or a C2-6 alkynyl group optionally substituted respectively with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rb-O-,
(C)
Rb-O-CO-,

(d) Rb-O-CO-NRb-, 15 (e) Rb-S-,
(F)
Rb-SO2-,
(g)
Rb-CO-O-,
(h)
Rb-CO-NRb-,
(i)
Rb-NRb-,
(j)
Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-,
(k)
a phenyl group,
(l)
a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group,
(m)
a hydroxyl group, and
(n)
an amino group,

25 (wherein, each Rb may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens, and n represents an integer from 0 to 2), or,
(2) a non-aromatic cyclic C5-6 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
(to)
a halogen atom,
(b)
Rc-O-,

(c) Rc-O-CO-, and 35 (d) Rc-CO-NRc-,
(wherein, each Rc may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), ring A represents a benzene ring optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those consisting in:
(to)
a halogen atom,
(b)
a hydroxyl group,
(C)
a carboxyl group,

(d) a cyano group, 45 (e) a sulfamoyl group,
(F)
a monoalkylamide group,
(g)
a dialkylamide group,
(h)
an alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
(i)
a nitro group, and
(j)
an aryloxy group,

Ring B represents a benzene ring optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those comprising:
55 (a) a halogen atom,
(b)
a hydroxyl group,
(C)
a carboxyl group,
(d)
a cyano group,
(and)
a sulfamoyl group,
(F)
a monoalkylamide group,
(g)
a dialkylamide group,
(h)
an amide group,
(i)
an alkoxycarbonyl group,

(j) an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, 65 (k) a nitro group, and
(l) an aryloxy group,
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a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
In compound A, preferably, Z is C-R2, and Y is N.
In compound A, preferably, R 1 is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
In compound A, preferably, R2 is a C1-6 alkyl group.
In compound A, preferably, Z is C-R2, Y is N, R1 is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and R2 is a C1-6 alkyl group.
In addition, as the compound (I '), preferably, R1 is
a) C1-6 alkyl groups optionally substituted with 6-membered ring groups, or, b) a 6 to 10-member non-aromatic ring group optionally substituted with one or more substituent groups selected from a halogen atom, and one or more C1-4 alkoxycarbonyl groups, X is N-R3 (R3 is a hydrogen atom), O, or S, Y is CH or N, Z is N or C-R2,
(in which, R2 is
a) a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1-3) substituent groups selected from:
(one)
a halogen atom,
(2)
Rb-O-,
(3)
Rb-CO-O-, and
(4)
Rb-NRb-,

(wherein, each Rb may be the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen group), or, b) a 5 to 6 membered ring group, ring A it is a benzene ring (unsubstituted), and ring B is a benzene ring optionally substituted with one or more (preferably 1-3) groups of substituents selected from a halogen atom, a C1-6 alkyl group and a nitro group .
The compound (I) may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Examples of such salts that can be named include a metal salt, ammonium salt, salt with an organic base, salt with an inorganic base, salt with an organic acid, salt of a basic amino acid or acid, the like. Suitable examples of the metal salt that can be named include alkali metal salts, such as sodium salts, potassium salts, and the like; alkaline earth metal salts, such as calcium salts, magnesium salts, barium salts, and the like; aluminum salts, and the like. Suitable examples of salts with the organic base that can be named include salts with triethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like. Suitable examples of salts with inorganic acid that may be named include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Suitable examples of salts with the organic acid that may be named include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. Suitable examples of salts with the basic amino acid that can be named include salts with arginine, lysine, ornithine, and the like, and suitable examples of salts with acidic amino acid that can be named include salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Among these, the pharmaceutically acceptable salt is preferred. When there is an acid functional group in the compound, examples thereof include inorganic salts, such as alkali metal salts (e.g., lithium salts, sodium salts, potassium salts, and the like), alkaline earth metal salts (e.g., magnesium salts, calcium salts, baric salts, and the like), ammonium salts and the like, or when a basic functional group in the compound, examples thereof include salts with inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like, or salts with organic acid, such as
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acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
When tautomers of compound (I) are possible, the stable configuration is taken as preferred, although the present invention is not limited to these and other isomers are not excluded from being within the scope of the present invention.
In addition, when isomers, such as optical isomers, stereoisomers, positional isomers, rotational isomers, and the like are possible for compound (I), all these isomers and mixtures of these isomers
10 are within the scope of the present invention. They are comprised of the compounds of the present invention. Additionally, when the optical isomers of compound (I) may exist, optical isomers separated from a racemic mixture are also within the scope of the present invention.
The compound (I) is also within the scope of the present invention, either crystalline or amorphous.
The compound (I) that is labeled or substituted with an isotope (2H, 3H, 14C, 35S, 125I, and the like) is also within the scope of the present invention.
The compound (I) can also be a solvate (for example, hydrates) or not be a solvate. The manufacturing procedures for compound (I) are described below.
Unless otherwise specified, the symbols used for the compounds in the reaction equations have the same meaning as described above. Additionally, the compounds in equations 25 include the case in which salts are formed, so that examples of said salts are also named, for example, as a salt of the compound (I). In addition, the compounds obtained in each of the processes, in the form of reaction solutions as such or as raw materials, can be used in the subsequent reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to conventional procedures using media that are they know well in their own right, for example, they can be easily purified using separation means, such as
Extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, distillation, chromatography, and the like. In addition, when the compound in the equations can be obtained on the market, commercial products can be used as is.
Unless otherwise specified, the ambient temperature in this specification is about 35 ° C to about 35 ° C.
The compound (I), for example, can be manufactured using the procedures depicted in the following schemes, or by methods that comprise them.
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The reactions of the processes in the scheme shown above are described in detail below. The compound represented by Formula (I) of the present invention, or a salt thereof, can be manufactured through combinations of said reactions.
[Amination] image14
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The compound (S-1) as represented by the generic formula
(in which R3 'represents: image15
a carboxyl group,
a halogen atom, image16 image17
Xa represents a leaving group, 10 X, Y, ring A and ring B are as provided above),
and a compound (S-1 ') as represented by the generic formula
H2N-R1 15 (where R1 is as previously provided)
Examples of the leaving group represented by Xa that may be named include, a halogen atom; an optionally substituted alkylsulfonyloxy group (for example, a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, and alkylsulfonyloxy groups optionally substituted by a halogen atom, such as a trifluoromethanesulfonyloxy group); and a group optionally substituted with arylsulfonyloxy (for example, a group
25 benzenesulfonyloxy, a p-toluenesulfonyloxy group and a 2-nitrobenzenesulfonyloxy group), in particular a halogen atom is preferred.
In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual ambient temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 30 24 hours.
The amount of the compound (S-1 ') used with respect to 1 mole of the compound (S-1) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
Examples of the base used that can be named include carbonates, such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and the like; hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like; organic amines, such as morpholine, piperidine, pyridine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. The amount of these used with respect to 1 mol of the compound (S-1) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
40 Examples of solvents used include water; alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, and the like; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; aprotic solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, and the like, or
Solvent mixtures of these, or the like, and the organic amines mentioned above may be used as solvents for the compound (S-1 ').
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[Reduction] image18 image19
The compound (S-2) represented by the generic formula image20
5 (wherein R1, R3 'and ring A are as provided above) is subjected to a catalytic reduction process or a metal reduction agent to make the compound (S-3) represented by the generic formula
The catalytic reduction process can be performed by performing the reaction at 1 to 5 hydrogen atmosphere, or depending on the case with ammonium formate used to replace hydrogen, in the presence of a metal catalyst, at a temperature within the range of about 0 ° C to the point of boiling the solvent used, and during a reaction time of 10 minutes to 48 hours.
Examples of metal catalysts that can be named include palladium-carbon, palladiumcarbon hydroxide, rhodium-carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like, and the amount used depends on the compound (S2). Normally, it is 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight.
Examples of the solvent that can be named include alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, 2-propanol; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran and the like; ester solvents, such as ethyl acetate and the like; polar aprotic solvents, such as N, N-dimethylformamide and the like, as well as solvent mixtures thereof, or the like.
When metal reducing agents are used, the reaction is carried out at a temperature within the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and for a reaction time of 10 minutes to 48 hours.
Examples of metal reducing agents that may be named include tin (II) chloride, titanium trichloride (III), and the like, and the amount used in proportion to 1 mol of the compound (S-2) is usually 1 to 20 moles, preferably 1 to 5 moles.
Examples of the solvent that can be named include water; dilute hydrochloric acid; acetic acid; alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; ethereal solvents, such as
Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and the like; ester solvents, such as ethyl acetate and the like; polar aprotic solvents, such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like, as well as solvent mixtures thereof, or the like. image21
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Cyclization 1 is performed by procedures well known to one skilled in the art, such as a process using an acid chloride compound, a process using a carboxylic acid compound, a process using an aldehyde compound, a process that use a triacetal compound, and the like.
5 When an acid chloride compound is used, for example, it can be performed in accordance with the procedure described in Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32 (5) 1581-86 (Transl. Engl. Ver., Pp. 1565-1569).
Specifically, for example, the compound (S-3) represented by the generic formula
10
and the acid chloride compound represented as
R2-COCl 15 (in which R2 is as provided above)
In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual ambient temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the acid chloride compound used with respect to 1 mol of the compound (S-3) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
Examples of the solvent that may be named include ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and the like; ester solvents, such as ethyl acetate and the like; 30 polar aprotic solvents, such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like, as well as solvent mixtures thereof, or the like.
Meanwhile, when a carboxylic acid compound is used, for example, it can be performed according to the procedure described in Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32 (5) 1581-86 (Engl. Transl. Ver., Pp. 1565-1569). Specifically, for example, the compound (S-3) represented by the generic formula image22
(wherein R1, R3 'and ring A are as provided above) and the carboxylic acid compound represented by the generic formula R2-COOH (in which R2 is as previously provided) are reacted to manufacture the compound (S-4) represented by the generic formula image23 image24 image25
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In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the carboxylic acid compound used with respect to 1 mol of the compound (S-3) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
As the dehydrating condensing agent, lower aliphatic acid anhydrides, such as acetic anhydride, propionic anhydride, and the like; organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, and the like; and inorganic acids, such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, sulfuric acid, polyphosphoric acid, boric acid, and the like.
Examples of solvents to be used include ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; as well as mixtures of solvents thereof, or the like, and the solvents described above can be used for the carboxylic acid process.
In addition, when an aldehyde compound is used, for example, it can be performed according to the procedure described in Synthesis 2003 (11) 1683-1692. twenty
and the aldehyde compound represented by the generic formula 25 R2-CHO
(where R2 is as described above, and R2 'represents an alkyl chain)
30
In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 35 24 hours.
The amount of the aldehyde compound used with respect to 1 mole of the compound (S-3) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
Examples of oxidizing agents that may be named include m-chloroperbenzoic acid, 2,3-dichloro-5,6-di-1,4-benzoquinone (DDQ), oxone, benzofuroxane, potassium permanganate, hydrogen peroxide, peracetic acid, hydroxide of tert-butyl, and the like, and typically 0.1 to 5 moles, preferably 0.5 to 2 moles, is used with respect to 1 mole of the compound (S-3).
Examples of solvents used include water; alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, and the like; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; aprotic solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, and the like, or solvent mixtures thereof, or the like.
In addition, when a triacetal compound is used, for example, it can be performed according to the procedure described in Synthesis 2008 (3) 387-394. image26 image27
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Specifically, for example, the compound (S-3) represented by the generic formula
5 R2-C (OR2 ') 3
(where R2 is as described above, and R2 'represents an alkyl chain)
10
In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually a moment at about
15 24 hours.
The amount of the triacetal compound used with respect to 1 mol of the compound (S-3) is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles.
A catalytic amount of acid can also be added to the reaction system. Examples of the type of acid to be used may include inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and the like, or organic acids, such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p- toluenesulfonic, and the like.
Examples of solvents used include alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, and the like; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; aprotic solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, and the like, or solvent mixtures thereof, or the like. The solvents described above may be used.
30 for the triacetal procedure.
In addition, when an imidate compound is used, for example, it can be performed in accordance with the procedure described in Japanese Patent Application Pending Examination No. H4-308580 (1992).
35
40 R2-C (= NH) OR2 '
(in which R2 and R2 'are as previously provided)
they are reacted to make the compound (S-4) as represented by the generic formula image28 image29 image30
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In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the imidate compound used with respect to 1 mole of the compound (S-3) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
Examples of solvents used include alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, and the like; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; aprotic solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, and the like, or
15 solvent mixtures thereof, or the like. image32
Cyclisation 2 (specifically, direct cyclisation or a 2-stage cyclisation) can be performed by methods that are well known to one skilled in the art.
Direct cyclisation, for example, can be carried out in accordance with the procedure described in Zhurnal Obshchei Khimii 1962 32 (5) 1581-86 (Trans. Engl. See .: pp. 1565-1569), and the product can be manufactured by the same procedure as in Cyclization 1 when a carboxylic acid was used.
25
and the compound (S-5 ') as represented by the generic formula image33
30 (wherein X and ring B are as provided above) are reacted to make the compound (S-6) as represented by the generic formula image34
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In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the compound (S-5 ') used with respect to 1 mole of the compound (S-5) is usually 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
As the dehydrating condensing agent, lower aliphatic acid anhydrides, such as acetic anhydride, propionic anhydride, and the like; organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, and the like; and inorganic acids, such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, sulfuric acid, polyphosphoric acid, boric acid, and the like.
Examples of solvents to be used include ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; as well as mixtures thereof, and the solvents described above may also be used for use with dehydrating condensing agents.
20 Two-stage cyclization, for example, can be performed according to the procedures described in the Journal of Medicinal Chemistry 1988 31 (9) 1778-85 or in Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 12 (1) 17-21.
Specifically, for example, the compound (S-5) represented by the generic formula
25 image36
(wherein X and the B ring are as provided above) 30 are used to synthesize the compounds (S-6 ') as represented by the generic formula
35 image37
5
fifteen
25
35
Four. Five
55
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The first stage is the reaction using a condensing agent or an acid halogenating agent.
When a condensing agent is used, the reaction temperature range is from the usual ambient temperature to the reflux temperature, and the reaction time range is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the compound (S-5 ') used with respect to 1 mole of the compound (S-5) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
Examples of condensing agents that may be named include Bop (1H-1,2,3benzotriazol-2-yloxy-tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride) carbodiimide), DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (carbonyl diimidazole), diethylphosphoryl cyanide, and the like. The amount of condensing agent used with respect to 1 mol of the compound (S-5) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
In addition, if necessary, with respect to the compound (S-5), 1 equivalent to an excess of an organic base, for example triethylamine, can also be added.
Examples of solvents that may be named include halogenated hydrocarbons, such as, for example, dichloromethane, chloroform, and the like, sulfoxides, such as, for example, dimethyl sulfoxide, and the like, esters, such as, for example, ethyl acetate, and similar, ethers, such as, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like, amides, such as, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like.
When an acid halogenating agent is used, the reaction temperature range is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the reaction time range is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the compound (S-5 ') used with respect to 1 mole of the compound (S-5) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
Examples of acid halogenating agents that may be named include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like. The amount of acid halogenating agent used with respect to 1 mol of the compound (S-5) is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
A catalytic amount of N, N-dimethylformamide can also be added to the reaction system.
Examples of solvents that may be named include halogenated hydrocarbons, such as, for example, dichloromethane, chloroform, and the like, sulfoxides, such as, for example, dimethyl sulfoxide, and the like, esters, such as, for example, ethyl acetate, and similar, ethers, such as, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like, amides, such as, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like, aromatic hydrocarbons, such as, for example, benzene, toluene, and the like.
The second stage is the reaction using a dehydrating condensing agent.
The range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 48 hours.
As the dehydrating condensing agent, lower aliphatic acid anhydrides, such as acetic anhydride, propionic anhydride, and the like; organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, and the like; and inorganic acids, such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, sulfuric acid, polyphosphoric acid, boric acid, and the like.
Examples of solvents to be used include ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; as well as mixtures thereof, and the solvents described above may also be used for use with dehydrating condensing agents. image38
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Cyclization 3 can be performed using procedures that are well known to one skilled in the art (for example, the procedure described in WO 2005/82901).
Specifically, for example, the compound (S-3) as represented by the generic formula
5
it is reacted with a nitrating agent to make the compound (S-7) as represented by the generic formula
10
In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
As the nitrating agent, alkali metal nitrites, such as sodium nitrite, or organic nitrite compounds, such as metal nitrite or isoamyl nitrite, and the amount used with respect to 1 mol of the compound (S-3) is normally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles.
20 As the solvent, combinations of water and acid are used. Examples of the acid that can be named include inorganic acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and organic acids, such as acetic acid.
[Cycling 4]
Cycling 4 can be performed using procedures that are well known to one skilled in the art (for example, the procedure described in Synthetic Communications 1998 28 (22) 4123-4135).
30 image39 image40 image41 image42
35 (wherein X and ring B are as provided above) to make the compound (S-6) as represented by the generic formula
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In the present reactions, the range of reaction temperatures is from the usual room temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
The amount of the compound (S-5 ') used with respect to 1 mole of the compound (S-8) is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
As the dehydrating condensing agent, lower aliphatic acid anhydrides, such as acetic anhydride, propionic anhydride, and the like; organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, and the like; and inorganic acids, such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, sulfuric acid, polyphosphoric acid, boric acid, and the like.
Examples of solvents to be used include ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; as well as mixtures thereof, and the solvents described above may also be used for use with dehydrating condensing agents.
20 [Coupling] image44
Coupling can be performed using procedures that are well known to one skilled in the art (for example, the procedures described in "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis"
25 translated in Japanese by Kiyoshi Tomioka, publ. Kagaku Dojin, August 15, 2006, p. 258-259: Kumada Cross-Coupling reaction; P. 320-311: Negishi Cross-Coupling reaction; P. 440-441: Stille-Kelly coupling reaction; P. 448-449: Suzuki-Miyaura coupling reaction).
30
it is reacted with the compound (S-10) as represented by the generic formula image45
(in which Yb is boric acid (B (OH) 2) or its esters, organotins (for example SnBu4 (tetrabutyltin), or
35), or other metals (e.g., magnesium, lead, and the like) that form suitable organometallic compounds, and X and ring B are as provided above) to make the compound (S-11) as represented by the generic formula image46 image47
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(where R1, R2, X, ring A and ring B are as provided above).
These reactions can be carried out in the presence of transition metal catalysts, or depending on the case, in the presence of ligands, bases, additives or the like, at temperatures within the range of about 20 ° C to the boiling point of the solvent used, and the reaction times of 10 minutes to 48 hours.
The amount of the compound (S-10) used with respect to 1 mole of the compound (S-9) is usually 1 to 20 moles, preferably 1 to 5 moles.
Examples of transition metal catalysts that may be named include palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) ) di-palladium (0), or [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium (II), and the like. The amount of the transition metal catalyst used with respect to 1 mol of the compound (S-10) is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 1 mol.
Examples of ligands that may be named include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tri-cyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), and the like. The amount of the ligand used with respect to 1 mol of the compound (S-9) is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.001 to 4 moles.
Examples of the base that can be named include organic bases, such as triethylamine, diisopropylethylamine, inorganic bases, such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and the like. The amount of the base used with respect to 1 mol of the compound (S-9) is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 4 moles.
Examples of additives that may be named include inorganic salts, such as lithium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide, copper (I) bromide, and the like.
Examples of solvents that may be named include water, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, and
30 similar; Examples of solvents that may be named include, for example, water; alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, and the like; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran, dioxane, and the like; aromatic hydrocarbon solvents, such as benzene, toluene, xylene, and the like; aprotic solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like; halogenated hydrocarbons, such as chloroform, and the like, or mixtures thereof.
35 image48
According to procedures already known to those skilled in the art (for example, procedures described in WO 03/053344), the compound (S-12) as represented by the generic structure image49
40 (wherein R2a represents an alkylcarbonyloxymethyl group or a benzyloxymethyl group, and R1, X, Y, ring A and ring B are as provided above) is used to synthesize compound (S-12 ') as represents by the generic formula
45 which is further transformed to make the compound (S-22 ") as represented by the generic formula image50
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
40
Four. Five
fifty
55
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R2a
In the first stage, the manufacturing process is to use hydrolysis when it is an alkylcarbonyloxymethyl group, and to use a catalytic reduction process when R2a is a benzyloxymethyl group.
When R2a is an alkylcarbonyloxymethyl group, the range of reaction temperatures is from the usual ambient temperature to the reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 24 hours.
Examples of the type of alkali to be used include hydroxide compounds, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and the like, and the amount used with respect to 1 mol of the compound (S-12) is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles.
The solvents used are, for example, water, or alcoholic solvents, such as, for example, methanol or ethanol; sulfoxides, such as, for example, dimethylsulfoxide; ethereal solvents, such as, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like; amide solvents, such as, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like, as well as solvent mixtures thereof, or the like.
When R2a is a benzyloxymethyl group, the reaction can be carried out from 1 to 5 hydrogen atmospheres, or depending on the case with ammonium formate used to replace hydrogen, in the presence of a metal catalyst, at a temperature within the range of about 0 ° C to the point of boiling the solvent used, and during a reaction time of 10 minutes to 48 hours.
Examples of metal catalysts that can be named include palladium-carbon, palladiumcarbon hydroxide, rhodium-carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like, and the amount used depends on the compound (S12). Normally, it is 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight.
Examples of the solvent that may be named include alcoholic solvents, such as methanol, ethanol, 2-propanol; ethereal solvents, such as tetrahydrofuran and the like; ester solvents, such as ethyl acetate and the like; polar aprotic solvents, such as N, N-dimethylformamide and the like, as well as mixtures thereof.
The second stage is the reaction using an acid halogenating agent.
The range of reaction temperatures is usually from room temperature to reflux temperature, and the range of reaction times is usually one moment to about 48 hours.
The amount of the compound (S-12 ') used with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
Examples of acid halogenating agents that may be named include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like. The amount of acid halogenating agent used with respect to 1 mol of the compound (S-12 ') is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
A catalytic amount of N, N-dimethylformamide can also be added to the reaction system.
Examples of solvents that may be named include halogenated hydrocarbons, such as, for example, dichloromethane, chloroform, and the like, sulfoxides, such as, for example, dimethyl sulfoxide, and the like, esters, such as, for example, ethyl acetate, and similar, ethers, such as, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like, amides, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like, aromatic hydrocarbons, such as, for example, benzene, toluene, and the like.
Manufacturing procedures for the compound (I) have been described above, but the compound (I) synthesized according to said manufacturing procedures can be isolated from the reaction mixture and purified according to procedures well known to those skilled in the art, such as rotary extraction, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography on
5
fifteen
25
35
Four. Five
55
65
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column, and the like.
In addition, when the compound (I) is obtained in its free state, if so desired, it can be converted into the salts that have been described above using known procedures or processes that comprise them; on the contrary, when the compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted into its free state or, if so desired, into another salt using known procedures or procedures that comprise them.
For example, the purified compound (I) can be used to react with, for example, inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and the like, or organic acids, such as acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt can be easily obtained.
In addition, the purified compound (I) can be used to react with, for example, an inorganic or organic metal salt, such as lithium hydroxide, lithium methylate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate, potassium hydride, carbonate potassium, potassium hydroxide, potassium t-butylate, and a pharmaceutically acceptable salt can be easily obtained.
The compound of the present invention can be provided in any form suitable for the intended administration. Suitable forms include a pharmaceutically (ie, physiologically) acceptable salt as well as a pre-drug form and a pro-drug form of the compound of the present invention. Said pre-drug form and pro-drug form are also within the scope of the present invention.
The compound of the present invention has the action of enhancing the activity of neurotrophic factors, whereby, in particular, it has the action of inducing the expression of the NXF gene that plays an important role in neuroprotection. Accordingly, the compound of the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases that are associated with neurotrophic factor activity.
In addition, the compound of the present invention can be used as an agent that promotes physiotherapeutic effects for the recovery of body function.
In this specification, the meaning of "disease" includes disorders and their symptoms.
In addition, in this specification, the meaning of "treatment" includes symptom relief.
Diseases that are associated with neurotrophic factor activity include central neurodegenerative diseases, spinal degenerative diseases, retinal degenerative diseases, degenerative diseases of peripheral nerves, and other diseases named below.
Examples of central neurodegenerative diseases that may be named include: neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down syndrome, and the like), ischemic brain disease (stroke, stroke, transient ischemic attacks, subarachnoid hemorrhage, ischemic encephalopathy, cerebral infarction (lacunar infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cardiogenic cerebral infarction, hemorrhagic cerebral infarction, and other types of infarction), and the like), traumatic brain injury, leukoencephalopathy, and multiple sclerosis.
Examples of spinal degenerative diseases that can be named include: amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spinal cord injury, spinal cord disorders due to various factors, spinal progressive muscular atrophy, and degenerative encephalomelopathy (SCD).
Examples of retinal degenerative diseases that can be named include: age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, hypertensive retinopathy, and glaucoma.
Examples of degenerative diseases of peripheral nerves that can be named include: diabetic neuropathy, peripheral nerve injury, traumatic peripheral neuropathy, peripheral nerve damage due to toxins and other toxic substances, peripheral nerve damage due to cancer chemotherapy, syndrome Guillain-Barre, peripheral nerve damage due to vitamin deficiencies, amyloid peripheral neuropathy, ischemic peripheral neuropathy, peripheral nerve damage associated with malignant tumors, uremic peripheral neuropathy, peripheral nerve damage due to physical factors, Charcot-Marie disease Tooth, alcohol-related peripheral neuropathy, autonomic nerve abnormalities (asymptomatic hypoglycemia, gastric paresis, diarrhea or neuropathic constipation, erectile dysfunction, orthostatic hypotension, arrhythmia, heart failure, painless myocardial infarction, dyshidrosis, neurogenic bladder, and the like), functional disorders of the bladder (eg, uninhibited bladder, reflex bladder, automatic bladder, sensitive paralytic bladder, motor paralytic bladder, and the like).
Examples of other diseases that can be named include:
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depression, schizophrenia, seizures, autism, periodontal disease, diabetes, diabetic cardiomyopathy, diabetic foot, inflammatory bowel disease (for example, ulcerative tail, Crohn's disease, and the like), behavioral problems associated with dementia (for example, walking, aggressive behavior, and the like), anxiety, pain, deafness, osteopathy (e.g., osteoporosis, and the like), arthritic disorders (e.g., Charcot arthropathy, osteoarthritis, rheumatism, and the like), and Hirschsprung's disease.
Among these, the compound of the present invention is suitable for use in cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy.
The compound of the present invention can be administered, directly or as a formulated composition (e.g., pharmaceutical compositions) in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, orally or non-orally in mammals such as humans for the prevention or treatment of diseases. which are associated with the activity of neurotrophic factors due to their low toxicity. "Non-oral route" includes administration intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intraorganically, intranasally, percutaneously, by eye drops, intracranial, intrarectal, intravaginal, intra-abdominal, or the like.
The composition of the present invention contains, for example, one or more types of the compound (I) of the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier, filler, and / or excipient.
Depending on the formulations, the composition of the present invention can be manufactured by well-known methods from mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier, filler, and / or excipient (eg, a pharmaceutical excipient, food additive, cosmetic additive), and the like.
The pharmaceutically acceptable carrier, filler, and / or excipient, and the like used with the composition of the present invention can be suitably selected in accordance with the specific application of the aforementioned composition. In addition, the formulation of the composition may be, for example, various solid or liquid formulations or the like, depending on the specific application.
Examples of specific formulation that can be named, when a pharmaceutical composition of the present invention or a compound of the present invention is used as a pharmaceutical product, include oral agents such as powder, fine granule, granule, tablet, syrup, capsule, suspension , emulsion, extract, pill, and the like, non-oral agents such as injectable agent, external agent, ointment, percutaneously absorbed agent (agent for external use on the skin), suppository, topical agent and the like.
The oral agent can be manufactured according to the usual methods using a vehicle or a filler such as gelatin, sodium alginate, starch, corn starch, sucrose, lactose, dextrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, dextrin, polyvinylpyrrolidine, crystalline cellulose, soy lecithin , sucrose, fatty acid esters, talc, magnesium stearate, poly (ethylene glycol), magnesium silicate, silicic anhydride, and the like; a pharmaceutical excipient such as a binder, disintegrant, surfactant, lubricant, flow agent, diluent, preservative, colorant, fragrance, stabilizer, humectant, antiseptic agent, anti-oxidant, and the like.
The dose administered will vary according to the age, sex, body weight, severity of the mammalian disease, type of the compound of the present invention, dosage form, and the like, but usually for a human adult when taken orally, about 1 mg to 2 g of the active ingredient may be administered per day, preferably about 5 mg to 1 g of the active ingredient. In addition, the daily administered dose mentioned above may be administered once or may be divided and administered several times.
Among the non-oral agents, an injectable agent can be manufactured by the usual methods using a water-soluble solvent such as physiological saline, sterilized water, Ringer's solution, and the like; non-water soluble solvent such as vegetable oil, fatty acid esters or the like; tonicity agent such as glucose, sodium chloride, or the like; and pharmaceutical excipient such as solubilizing agent, antiseptic agent, suspending agent, emulsifier, and the like. The transdermal absorption agent such as a liquid form for external use, gel ointment, and the like, as well as suppository for intrarectal use and the like can be manufactured by the usual methods. Said non-oral agent may be administered by injection (subcutaneous, intravenous, and the like), percutaneous administration or rectal administration. The topical agent can be manufactured, for example, by introducing the compound of the present invention into a polymeric sustained release granule such as ethylene / vinyl acetate polymer and the like. Said granule can be surgically transplanted into the tissues to be treated.
The dose administered varies according to age, sex, body weight, severity of the mammalian disease, type of composition of the present invention or the compound of the present invention, dosage form, and the like, but usually for a human adult. when given by injection, about 0.1 mg to 500 mg of the active ingredient can be administered. In addition, the daily administered dose mentioned above may be administered once or may be divided and administered several times.
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Work examples
Synthesis examples, working examples, manufacturing examples and test examples of the present invention are explained in more detail below. 5 Synthesis Example 1
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methyl-1-phenylbenzimidazole
10 Synthesis Example 1-1
Synthesis of 3-nitro-4-phenylaminobenzoic acid image52
An eggplant-shaped flask was charged with 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid (2.51 g, 13.56 mmol), aniline (2.52 g, 27.12 mmol) and ethanol (9.5 ml) , and heated at reflux with stirring for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into dilute hydrochloric acid (1 M, 50 ml), diluted with distilled water (100 ml), allowed to stir as is at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were removed
20 by filtration and washed successively with dilute hydrochloric acid (1 M, with approx. 3 ml 3 times), distilled water (approx. 5 ml 2 times), and with diethyl ether (approx. 3 ml). The crystals obtained were dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (3.39 g, quant.) As a reddish-orange solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 7, 13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 ( t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 9, 80 (s, 1H), 13.00 (sa, 1H).
25 Synthesis Example 1-2
Synthesis of 3-amino-4-phenylaminobenzoic acid image53
A 3-mouth flask was charged with 3-nitro-4-phenylaminobenzoic acid (see Synthesis Example 1-1) (1.67 g, 6.70 mmol), palladium / carbon (Pd: 10%, 0.177 g) and tetrahydrofuran (34 ml), the atmosphere was replaced by hydrogen using three cycles of vacuum / hydrogen purge, and stirred at room temperature for 2.5 hours. After the nitrogen substitution, distilled water (20 ml) was added and stirred for 10 minutes, the insoluble material was filtered off through a layer of Celite (20 mm thick), and this same layer was washed additionally with tetrahydrofuran (20 ml, 3 times). The filtrate and wash solutions were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. It was successively extracted with ethyl acetate (approx. 50 ml, 4 times), washed with distilled water (30 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed by pressure distillation
40 reduced, and further drying under reduced pressure produced the title compound (1.45 g, 95.3% yield) as a pale yellow solid. 1 H NMR (DMSO-d6)) (ppm): 4.98 (sa, 2H), 6.83 (dt, 1H, J = 7.4.1.0 Hz), 6.97 (dd, 2H, J = 7.6, 1.0 Hz), 7 , 06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.2.1.9 Hz), 7.23 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 7.33 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.35 (s, 1H), 12.25 (sa, 1H).
Four. Five
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Synthesis Example 1-3 Synthesis of 2-methyl-1-phenylbenzimidazol-5-carboxylic acid image54
A 2-mouth flask was charged with 3-amino-4-phenylaminobenzoic acid (see Synthesis Example 1-2) (1.40 g, 6.35 mmol) and anhydrous toluene (15 ml) and heated to reflux. To it was added dropwise for approx. 15 minutes acetyl chloride (1.00 g, 12.70 mmol) in a toluene solution (approx. 2.5 ml), and stirred under these conditions for 2.5 hours. It was allowed to cool to room temperature, and extracted with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide (10%, 200 ml). After separating the dark orange aqueous layer, it was cooled on ice (from 5 ° C to 10 ° C), and concentrated hydrochloric acid (12 M) was added to the liquid to give approx. pH 4. The precipitated crystals were filtered off, washed with distilled water and dried under reduced pressure with heating to yield the title compound (1.34 g, 83.5% yield) as a solid of color
15 light purple. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 2.47 (s, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.59 (dt, 1H, J = 9.1.1.5 Hz), 7.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.83 (dd, 1H , J = 8.5.1.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 12.75 (sa, 1H).
Synthesis Example 1-4 Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methyl-1-phenylbenzimidazole image55
A 2-mouth flask was charged with 2-methyl-1-phenylbenzimidazol-5-carboxylic acid (see Synthesis Example 13) (1.33 g, 5.28 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (30 ml), and was treated dropwise at room temperature with oxalyl chloride (0.70 g, 5.30 mmol). Then, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give a pale yellow residue, which was taken up in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) to which 2-aminobenzenethiol was added.
30 (0.66 g, 5.27 mmol), and stirred for 16 hours at 50 ° C. After allowing to cool to room temperature, it was extracted with chloroform (50 ml, 3 times) and then washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, then with brine (approx. 50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent that was removed by distillation under reduced pressure gave a dark yellow residue (1.84 g), which was purified by column chromatography on silica gel (silica gel: 90 g; EtOAc / CHCl3 = 1/5 to 1/4) to produce the
The title compound (0.46 g, 25.5% yield) in the form of an orange powder. 1H NMR (CDCl3)  (ppm): 2.55 (s, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dt, 1H, J = 7.1.1 , 1 Hz), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.3.1.2 Hz), 7.53-7.58 (m, 1H) , 7.58-7.67 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.5.1.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
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Synthesis Example 2 Synthesis of 5- (benzimidazol-2-yl) -2-methyl-1-phenylbenzimidazole image56
A 2-mouth flask (20 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 2-methyl-1-phenylbenzimidazol-5-carboxylic acid (see Synthesis Example 1-3) (0.15 g, 0.59 mmol) and polyphosphoric acid (approx. 2 g), and heated to 120 ° C. To this was added 1,2-diaminobenzene (0.09 g, 0.83 mmol), heated to 160 ° C and
10 stirred under these conditions for 20 hours. After allowing to cool to room temperature, ice was added and concentrated aqueous ammonia (28%) was added to the liquid to give approx. pH 9. The precipitated crystals were filtered off, these were washed with distilled water (approx. 3 ml, 2 times) and then dried to yield the title compound (0.25 g, quant.) as crystals greenish-pale yellow. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 2.50 (s, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.65-7.73
15 (m, 3H), 8.09 (dd, 1H, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 12.87 (sa, 1H ).
Synthesis Example 3
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-phenylbenzimidazole 20 image57
A 2-mouth flask (20 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 2-methyl-1-phenylbenzimidazol-5-carboxylic acid (see Synthesis Example 1-3) (0.15 g, 0.59 mmol), 2-aminophenol (0.09 g, 0.82
25 mmol) and polyphosphoric acid (approx. 2 g), heated to 160 ° C and stirred under these conditions for 20 hours. After allowing to cool to room temperature, ice was added and concentrated aqueous ammonia (28%) was added to the liquid to give approx. pH 9. The precipitated crystals were filtered off, these were washed with distilled water (approx. 3 ml, 2 times) and then dried to yield the title compound (0.13 g, 68% yield) as of greenish-pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl3)  (ppm): 2.56 (s, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.38 (m, 2H), 7 , 39-7.44 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H, J = 8, 5.1.6 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 1.1 Hz).
Synthesis Example 4
Synthesis of 2-amino-1- (tetrahydropyran-4-yl) amino-4-trifluoromethylbenzene
Synthesis Example 4-1
Synthesis of 1- (tetrahydropyran-4-yl) amino-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene 40 image58
A 3-mouth flask (200 ml) was charged with 1-fluoro-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene (1.59 g, 7.61 mmol), 4aminotetrahydropyran (1.00 g, 9.89 mmol) and pyridine ( 16 ml), and stirred at 98 ° C for 23 hours. Color oil
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Yellow produced was allowed to cool, distilled water (approx. 20 ml) was added with stirring, and the precipitated crystals were filtered off. These were washed with distilled water and dried under heating under reduced pressure to produce the title compound (2.00 g, 90.5% yield) as green crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm) : 1.66-1.76 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.02-4.07 (m,
5 2H), 6.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.33 (da, 1H, J = 6.3 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
Synthesis Example 4-2
Synthesis of 2-amino-1- (tetrahydropyran-4-yl) amino-4-trifluoromethylbenzene 10 image59
A 3-mouth flask (200 ml) was charged with 1- (tetrahydropyran-4-yl) amino-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene (see Synthesis Example 4-1) (1.00 g, 3.45 mmol ) and tetrahydrofuran (17 ml), and stirred to give a homogeneous solution. To this was added palladium-carbon (Pd: 10%, 0.09 g), and stirred again. The hydrogen was replaced by successively reducing the pressure and purging 3 times with hydrogen gas, and after vigorous stirring at room temperature under these conditions for 4 h, purged with nitrogen, distilled water (40 ml) was added and stirred for 10 minutes, then the insoluble material was filtered off through a layer of Celite (20 mm thick), and this same layer was further washed with ethyl acetate. The filtrate and wash solutions are
20 combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to yield the title compound (0.66 g, 73.6% yield) as a white powder. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.53-1.57 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.35 (sa, 2H), 3.51-3.58 (m, 3H), 3, 65 (sa, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.9 Hz ), 7.07 (dd, 1H, J = 8.3, 1.1 Hz).
25 Synthesis Example 5
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1,2-dimethylbenzimidazole
Synthesis Example 5-1 Synthesis of (2-methylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image60
2- 2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.2 mmol) was added to an ethanol solution (5 ml) containing potassium carbonate (50 mg , 3.5 mmol) and a 40% aqueous solution of monomethylamine (270 mg, 3.5 mmol), and heated at reflux for 2 hours with stirring. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature, and the crystals precipitated by the addition of water were filtered. After washing the crystals with water, they were dried under reduced pressure with heating to give crystals
40 which were added to a solution of a 1: 1 solvent mixture of methanol: tetrahydrofuran (20 ml)) which included 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (80 mg, 53% yield) as light red crystals.
1 H NMR (CDCl3)  (ppm): 2.95 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.34 (3H, m), 7 , 50-7.53 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69-7.72 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz).
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Synthesis Example 5-2 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1,2-dimethylbenzimidazole image61
(2-Methylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Synthesis Example 5-2) (75 mg, 0.31 mmol) was dissolved in DMF (2 ml), and a 90% aqueous solution of acetaldehyde was added (46 mg, 0.94 mmol) and then oxone (192 mg, 0.31 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. A solution was added to the reaction solution
10 aqueous potassium carbonate (0.10 g / 15 ml). It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the title compound (50.3 mg, 61% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.59-7.62 (1H, m),
15.74-7.80 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.4 Hz).
Synthesis Example 6
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole methanesulfonate 20 image62
2-Methylbenzimidazol-5-carboxylic acid (1.00 g, 5.7 mmol), 2-aminophenol (0.68 g, 6.2 mmol), chloroform (20 ml), triethylamine (0.69 g,) were stirred 6.8 mmol) and WSC (1.20 g, 6.2 mmol) overnight at room temperature. After the reaction was completed, water (50 ml) of the concentration was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that dissolved in dioxane (30 ml), to which methanesulfonic acid (0.48 ml) was added and stirred at reflux temperature for 10 hours. After cooling, a precipitated solid was filtered off, and washing with THF and drying under reduced pressure at 50 ° C produced the title compound (0.82 g, yield of
30 42%) in the form of a white solid. 1H NMR (DMSO-d6) : 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s).
Synthesis Example 7 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-ethyl-2-methylbenzimidazole
Synthesis Example 7-1
Synthesis of 2- (4-ethylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole image63
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in
Ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (321 mg, 2.32 mmol) and an aqueous solution of ethylamine (approx. 70%, 149 mg, 2.32 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (310 mg, 94.3 yield %). 1 H NMR (CDCl3) 1,4: 1.43
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(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.45 (2H, ddd, J = 14.3, 7.2.5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 8.27-8.31 ( 2H, m), 9.05 (1H, d, J = 2.1 Hz). Synthesis Example 7-2 2- (2-Ethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image64
To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the nitro compound (300 mg, 1.06 mmol) was added 10% palladium carbon (50 mg), and the flask was placed under a hydrogen atmosphere and stirred at temperature environment for 15 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (246 mg, 92% yield).
1 H NMR (CDCl3) : 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (2H, c, J = 7.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.507.79 (4H, m).
5- (Benzoxazol-2-yl) -1-ethyl-2-methylbenzimidazole image65
To a methanol solution (5 ml) of the amine compound (248 mg, 0.979 mmol) was added methyl acetimidate hydrochloride (161 mg, 1.47 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. After the layer
The organic obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, this was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (230 mg, 83% yield) as pink crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.45 (3H, t , J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s), 4.20 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.26-7.43 (3H, m), 7.59 -7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8.56 (1H, s ).
30 Work Example 1
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -1-phenyl-2- (phenylmethoxy) methylbenzimidazole
35 Work Example 1-1
Synthesis of 1-phenyl-2- (phenylmethoxy) methylbenzimidazol-5-carboxylic acid image66
A 4-mouth flask equipped with a reflux condenser was charged with 3-amino-4-phenylaminobenzoic acid (see Synthesis Example 1-1) (3.09 g, 13.54 mmol) and anhydrous toluene (45 ml ) and heated to reflux. To this was added dropwise benzyloxyacetyl chloride (5 g, 27.08 mmol) in a toluene solution (approx. 3 ml) for approx. 10 minutes. This was stirred under these conditions for 15 hours. It was allowed to cool to room temperature and
It was extracted with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide (10%, 100 ml). It was washed with toluene, and after separation of the dark orange aqueous layer, cooled (5 ° C to 10 ° C), and acid was added to the liquid
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concentrated hydrochloric (12 M) to give pH 4. The precipitated crystals were filtered off, washed with distilled water and dried under reduced pressure with heating to yield the title compound (4.21 g, 86.8% yield ) in the form of a light purple powder. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 4.46 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.14 (dd, 2 H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.25-7.32 (m, 4 H), 7.58-7.68 (m, 5 H), 7.91 (dd, 1 H, J = 8.6.1.5 Hz ), 8.33 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 12.90 (sa, 1H).
Work Example 1-2
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -1-phenyl-2- (phenylmethoxy) methylbenzimidazole image67
A 4-mouth flask (500 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 1-phenyl-2 (phenylmethoxy) methylbenzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 1-1) (4.00 g, 11, 16 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (63 ml), and after the addition of oxalyl chloride (1.65 g, 13.0 mmol), it was heated to 50 ° C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the semi-solid residue of greenish-white milky was added again anhydrous THF (30 ml), and after the gradual addition of 2-aminobenzenethiol (1.40 g, 11.22 mmol), it was heated to 50 ° C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were filtered off and washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution (approx. 20 ml), and the precipitated solid was filtered off to yield a mixture of starting material and the compound. of the title (2.43 g, a mixture of about 1: 1 of starting material / title compound, based on 1 H NMR). The filtrate was allowed to stand for a further 16 hours at room temperature, and the precipitated crystals were filtered off, washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate, washed with distilled water and then dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (0.82 g, 16% yield) in the form of a white powder. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 4.48 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 7.16 (dd, 2 H, J = 7.9.1.9 Hz), 7.27-7.33 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (dt, 1 H, J = 8.1, 1 , 1 Hz), 7.55 (dt, 1H, 8.3, 1.1 Hz), 7.60-7.70 (m, 5 H), 8.06 (d, 1H J = 7.8 Hz ), 8.08 (dd, 1 H, J = 8.5.1.7 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.44 (d, 1 H, J = 1.3 Hz).
Work Example 2
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1-phenylbenzimidazole image68
An eggplant-shaped flask (50 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 5- (benzothiazol-2-yl) 1-phenyl-2- (phenylmethoxy) methylbenzimidazole (see Working Example 1-2) (0 , 40 g, 0.89 mmol) and dilute hydrochloric acid (6 M, 5 ml), and heated under reflux for 2 hours. When the clear pale yellow solution obtained was cooled on ice, it became a milky white suspension. The precipitated crystals were filtered off, washed successively with distilled water, and then t-butyl methyl ether, and dried under reduced pressure to yield the title compound (0.30 g, 94% yield) as a white powder 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 4.73-4.77 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.58 (t, 1 H, J =
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7.2 Hz), 7.64-7.77 (m, 5 H), 8.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.15 (dd, 1, H, J = 8 , 6.1.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.458.50 (m, 1 H). Working Example 3 Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2- (N, N-dimethylamino) methyl-1-phenylbenzimidazole image69
10 A 2-mouth flask (20 ml) was charged with 5- (benzothiazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1-phenylbenzimidazole (Working Example 2) (0.24 g, 0.67 mmol) and anhydrous dichloromethane (3 ml), and cooled (5 ° C to 10 ° C). To this was added dropwise thionyl chloride (0.114 g, 0.96 mmol). It was stirred at room temperature for 10 minutes, then anhydrous N, N-dimethylformamide (3 drops) was added, and then heated under reflux for 1 hour. It was allowed to cool to room temperature, and the corresponding chloride was prepared as a greenish-white solid.
15 milky by distillation removal of the solvent under reduced pressure. To this was added anhydrous tetrahydrofuran (3 ml), and then a solution of dimethylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 1.1 ml) was added dropwise. It was heated to 40 ° C and stirred for 2 hours. It was allowed to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (50 ml, 2 times). It was washed with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (approx. 30 ml, 2 times), then with distilled water (approx. 30 ml), dried
20 over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give a pale yellow residue (0.25 g) from which an absorbed powder was prepared using silica gel / chloroform (0.5 g). It was purified by column chromatography on silica gel (silica gel: 10 g; CHCl3 / MeOH = 20/1) and further isolated by PTLC to yield the title compound (0.008 g, 2.9%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.31 (s, 6 H), 3.59 (s, 2 H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7, 37 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.49 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.50-7.66 (m, 5 H), 7.90 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 8 , 5 Hz), 8.48 (s, 1 H).
Work Example 4
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
Work Example 4-1
Synthesis of 4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) -3-nitrobenzoic acid image70
4-Fluoro-3-nitrobenzoic acid (126.4 g, 0.68 mol) was dissolved in ethanol (880 ml). In turn, they were added drop by drop
40 triethylamine (82.6 g, 0.82 mol), 4-aminotetrahydropyran (82.7 g, 0.81 mol), and after the additions, the reaction solution was heated to reflux. After heating at reflux for 5 h, triethylamine (8.3 g, 82 mmol), aminotetrahydropyran (8.3 g, 81 mmol) were added and heated at reflux for a further 9 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, 2N HCl (880 ml) and water (880 ml) were added and after stirring for a moment, the solid obtained was filtered off. It was allowed to air dry at 60 ° C to produce the
45 title compound (183.3 g, quant.) In the form of a yellow solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.95 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.44-3.53 (2H , m), 3.84-4.01 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz).
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Working Example 4-2 Synthesis of 3-amino-4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) benzoic acid image71
4 - ((Tetrahydropyran-4-yl) amino) -3-nitrobenzoic acid (see Working Example 4-1) (202 g, 0.76 mol) was dissolved in a THF solvent mixture (2.2 L ) and methanol (1.5 L), Pd / C (5%, wet, 20 g) was added, and hydrogenation was performed at 5 atm. Hydrogen absorption stopped at 3 h, and after the system was purged
With argon, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound (180 g, quant.) As a dark gray solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.36-1.51 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 4.92 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.20 (2H, m) .
15 Work Example 4-3
Synthesis of 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid image72
3-Amino-4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) benzoic acid (see Working Example 4-2) (90 g, 0.38 mol) was dissolved in dioxane (900 ml), and after cooling at 10 ° C, a solution of acetyl chloride (35.0 g, 0.45 mol) in dioxane (900 ml) was added dropwise over the course of 35 minutes. After heating under reflux with stirring for 2.5 h, another solution of acetyl chloride (15.8 g, 0.20 mol) was added to the reaction solution
25 in dioxane (200 ml), and was further heated under reflux with stirring for 3 hours. Then, a 4 N solution of HCl · dioxane (100 ml) was added, and after heating under reflux with stirring for 8 h, it was allowed to cool to room temperature, the solid obtained was filtered off and washed with hexane to yield the title compound (105 g, quant.) in the form of a light purple solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.95-2.02 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.53 -3.64 (2H, m), 4.06 (2H, dd, J =
30 11.6.3.9 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Work Example 4-4
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 35 image73
A 4-mouth flask (50 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (0.28 g , 1.08 mmol), 2-aminobenzenethiol (0.14 g, 40 1.08 mmol) and polyphosphoric acid (approx. 11 g), and was heated to 150 ° C and stirred for 17 hours. After allowing to cool to room temperature, it was cooled on ice (from 0 ° C to 5 ° C), and concentrated aqueous ammonia (28%) was added to the liquid to give approx. pH 9. After distilling off the solvent under reduced pressure, the brown viscous residue was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after distilling off the solvent under reduced pressure was purified by PTLC to yield the title compound (0.007 g, 1.8% yield) as greenish-yellow crystals.
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pale. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.87-1.91 (m, 2 H), 2.55-2.65 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3.57-3.64 (m, 2 H), 4.21-4.25 (m, 2 H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 7.37 (dt, 1H, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.48 (dt, 1 H, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 8.35 (d, 1 H, J = 1.8 Hz).
Work Example 5
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole methanesulfonate image74
2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (43.0 g, 0.17 mol), toluene (400 ml), thionyl chloride (39.3 g, 0, were heated. 33 mol) and DMF (1.3 g) at 90 ° C in a stream of argon. After stirring for 4 h, the solvent was concentrated under reduced pressure. It was suspended in a mixture of toluene solvent (250 ml) and THF 15 (150 ml), and a solution of 2-aminothiophenol (20.7 g, 0.17 mol) in toluene (100 ml) was added dropwise for 25 m at 0 ° C. More toluene (100 ml) and THF (900 ml) were added, and stirred at room temperature for 24 hours. Then, more 2-aminothiophenol (30.7 g, 0.25 mol) was added and stirred for 16 hours. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate, and the solid obtained was dissolved in water (1 L) to which chloroform (1 L) was added, and the aqueous layer became alkaline (pH = 10) with a 24% aqueous solution of NaOH. More chloroform (1 L) was added and the layers were separated, and after washing the chloroform layer with water (500 ml), dried with Na2SO4. After filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel (SiO2: 800 g; chloroform / methanol = 50/1 to 30/1) to give a solid (29, 7 g) It was dissolved in a mixture of methanol solvent (100 ml) and chloroform (150 ml), and methanesulfonic acid (24.6 g) was added. After stirring for a moment, ethyl acetate (100 ml) was added and
25 was cooled, the crystals obtained were filtered off, washed with ethyl acetate / methanol and dried under reduced pressure at 40 ° C to yield the title compound (22.0 g, 29.9% yield) as of a slightly greenish-gray solid.1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.99-2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.39-2, 52 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11.4 3.8 Hz) , 4.85-4.96 (1H, m), 7.48-7.63 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.18-8.24 (3H, m),
30 8.46 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Work Example 6
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methoxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 35 Working Example 6-1
Synthesis of 2-methoxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -5-trifluoromethylbenzimidazole image75
A 4-mouth flask equipped with a reflux condenser was charged with 2-amino-1- (tetrahydropyran-4-yl) amino-4trifluoromethylbenzene (see Synthesis Example 4) (0.62 g, 2.38 mmol) and 1,4-dioxane anhydrous (8.5 ml) and heated to reflux. To this was added dropwise methoxyacetyl chloride (0.57 g, 5.25 mmol) in a solution of 1.4
45 dioxane (approx. 1.5 ml) for approximately 10 m. It was stirred under these conditions for 2 hours. It was allowed to cool, distilled water was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. It was successively extracted with t-butyl methyl ether, washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to yield the title compound (0.58 g, 77.4% yield) in the form of a white powder.
50 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.89-1.92 (m, 2 H), 2.37-2.50 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H) , 3.50-3.58 (m, 2 H), 4.04-4.08 (m, 2 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.07 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) .
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Working Example 6-2 Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-methoxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image76
An eggplant-shaped flask was charged with 2-methoxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -5-trifluoromethylbenzimidazole (see Working Example 6-1) (0.102 g, 0.32 mmol), 2-amiziobenzenethiol ( 0.041 g, 0.33 mmol) and polyphosphoric acid (approx. 2 g), and heated to 120 ° C and stirred for 48 hours. After allowing to cool, it was added
10 ice and concentrated aqueous ammonia (28%) was added to the liquid to give approx. pH 9. Extraction of chloroform, drying over anhydrous magnesium sulfate and the solvent that was removed by distillation gave a crude product (0.21 g), which was purified by column chromatography on silica gel (MeOH / CHCl3 = 1/20) to produce the title compound (0.010 g, yield 8.1%) as a pale yellow powder. 1 H NMR (CDCl3) 3 (ppm): 1.90-1.94 (m , 2 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.58-3.65 (m, 2 H), 4.20-4.24 (m, 2 H),
15 4.69-4.78 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 7.38 (dt, 1 H, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.49 ( dt, 1 H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz) , 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.14 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 1.4 Hz)
Work Example 7
Synthesis of 2-acetoxymethyl-5- (benzothiazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
Work Example 7-1
Synthesis of 2-acetoxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid image77
A 4-mouth flask (1 L) equipped with a reflux condenser was charged with 3-amino-4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) benzoic acid (14.53 g, 45.65 mmol) and 1.4- anhydrous dioxane (226 ml) and heated to reflux. To this was added
30 dropwise acetoxyacetyl chloride (12.57 g, 92.07 mmol) in a solution of 1,4-dioxane (100 ml) for approx. 15 minutes. It was stirred under these conditions for 13 hours. It was allowed to cool to room temperature, and after the precipitated crystals were filtered off, they were washed with distilled water and dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (13.46 g, 92.6% yield ) in the form of a white solid.
1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.89-1.92 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.38-2.46 (m, 2 H) , 3.53-3.59 (m, 2 H), 4.03-4.07 (m, 2 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 7.94-7.96 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
Work Example 7-2
Synthesis of 2-acetoxymethyl-5- (benzothiazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image78
A 4-mouth flask (500 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 2-acetoxymethyl-145 (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid (5.98 g, 18.79 mmol), anhydrous tetrahydrofuran (158 ml), and then
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they added dropwise oxalyl chloride (2.86 g, 22.50 mmol) and anhydrous N, N-dimethylformamide (1 ml) at room temperature, after which the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give a pale yellow residue, which was taken up in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml), then 2-aminobenzenethiol (2.35 g, 18) was added. , 79
5 mmol), and stirred for 19 hours at 50 ° C. It was allowed to cool to room temperature, and after the precipitated crystals were filtered off, they were washed successively with distilled water and dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (9.00 g, quant.) As of a white solid. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.90-1.94 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.59-2.70 (m , 2 H), 3.56-3.62 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 2 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 7.38 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.49 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.2 Hz), 7 , 72 (d, 1 H, J =
10 8.7 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.16 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 1.4 Hz).
Work Example 8
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image79
A 4-mouth flask (1 L) was charged with 2-acetoxymethyl-5- (benzothiazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 7-2) (5.00 g, 12.27 mmol) and methanol (253 ml), and an aqueous hydroxide solution was added
20 lithium (1.0 M, 61 ml) at room temperature. After stirring under these conditions for 2 h, it was cooled on ice (from 0 ° C to 10 ° C) and diluted hydrochloric acid was added to the liquid to give an approximate pH of 5. The precipitated crystals were filtered off, washed with distilled water and then dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (4.28 g, 95.4% yield) as a greenish-white powder.
1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 2.00-2.03 (m, 2 H), 2.38-2.45 (m, 2 H), 3.55-3.61 (m , 2 H), 4.06-4.10 (m, 2 H), 4,824.86 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.50 (dt, 1 H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.59 (dt, 1 H, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8, 15-8.23 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H).
Work Example 9
Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image80
35 An eggplant-shaped flask was charged with 5- (benzothiazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 8) (0.431 g, 1.179 mmol), chloride oxalyl (0.178 g, 1.40 mmol), and anhydrous dichloromethane (22 ml), and after the addition of anhydrous N, N-dimethylformamide (5 drops) at room temperature, it was heated at reflux for 3.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) was added to the yellow residue and
Anhydrous sodium iodide (0.267 g, 1.78 mmol) followed by a solution in dimethylamine tetrahydrofuran (2.0 M, 5 ml), and heated at reflux for 16 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. An absorbed silica gel powder was prepared from the yellow residue (0.8 g) using chloroform (approx. 30 ml) and silica gel (3.2 g), and purified by column chromatography on gel of silica (silica gel: 32 g, MeOH / CHCl3 = 1/20) to produce the title compound (0.176 g,
45 38.0% yield) in the form of a pale yellow powder. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.86-1.90 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 3, 53-3.61 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 4.18-4.23 (m, 2 H), 4.84-4.93 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.89 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.11 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.4 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 1.5 Hz).
fifty
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Working Example 10 Synthesis of 5- (benzothiazol-2-yl) -2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole hydrochloride image81
An eggplant-shaped flask was charged with 5- (benzothiazol-2-yl) -2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 9) (0.176 g, 0.448 mmol), anhydrous diethyl ether (1 ml) and anhydrous 1,4-dioxane (7 ml), and stirred from 0 ° C to 5 ° C. To this was slowly added a solution of hydrogen chloride in
10 diethyl ether (2.0 M, 2 ml), after which it was stirred under these conditions for 30 minutes. The crystals generated were filtered off, then these were washed with diethyl ether (approx. 2 ml), 3 times) and dried under reduced pressure to yield the title compound (0.186 g, 96.9% yield) as of a pale yellow powder. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.95-2.02 (m, 2 H), 2.35-2.55 (m, 2 H), 3.01 ( s, 6 H), 3.56-3.65 (m, 2 H), 4.02-4.11 (m, 2
15 H), 4.71-4.85 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 7.46 (dt, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7 , 56 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1 H, J = 8, 5 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.37 (d, 1 H , J = 1.6 Hz), 10.95 (sa, 1 H).
Working Example 11 20 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image82
An eggplant-shaped flask (100 ml) was charged with 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (0.64 g, 2.46 mmol), 2-aminophenol (0.32 g, 2.95 mmol) and polyphosphoric acid (approx. 18 g), and was heated to 160 ° C and stirred for 17 hours. After allowing to cool, ice was added and concentrated aqueous ammonia (28%) was added to the liquid to give approx. pH 9. It was extracted with chloroform (approx. 50 ml, 3 times) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The raw product (0.08 g)
After the solvent was removed by distillation, it was purified by PTLC (CHCl3) with double development to yield the title compound (0.002 g, 0.2% yield) as a yellowish-brown semi-solid. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.88-1.92 (m, 2 H), 2.58-2.68 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3, 57-3.64 (m, 2 H), 4.21-4.25 (m, 2 H), 4.43-4.49 (m, 1 H), 7.29 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.33-7.35 (m, 2 H), 7.59-7.62 (m, 1 H), 7.76-7.78 (m, 1 H), 8, 18 (dd, 1
35 H, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.57 (d, 1 H, J = 1.4 Hz).
Work Example 12
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole methanesulfonate 40 image83
2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (51.2 g, 0.19 mol), 2-aminophenol (24.0 g, 0.21 mol), anhydrous DMF (500 ml) and WSC (45.0 g, 0.23 mol) for 3 hours in an argon atmosphere. Water (2 L) was added, the solid obtained was filtered off and washed with water. After drying under reduced pressure at 50 ° C, a solid obtained (45.2 g, 0.13 mol) was dissolved in dioxane (500 ml). Methanesulfonic acid (62.5 g, 0.65 mol) was added thereto and stirred at 90 ° C for 8 hours. The solvent was concentrated.
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Under reduced pressure, water (1 L) was added, and the pH was adjusted to 4 with 1 N NaOH. Chloroform (2 L) was added for extraction, and then the aqueous layer was extracted with chloroform (1 L). combined and the organic layer was washed with brine (1 L). After drying over MgSO4 and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (100 ml) and ethyl acetate (150 ml) and methanesulfonic acid (25.0 g) was added. After stirring for a cold moment, the precipitated solid was filtered off and dried under reduced pressure at 50 ° C to produce the title compound (23.7 g, 28.1% yield) as a colored solid. light purple. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.99-2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.39-2.51 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 114.3.8 Hz), 4.87-4.96 (1H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.31-8.32 (2H, m), 8.54 (1H , s).
Work Example 13
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
Work Example 13-1
Synthesis of 2-acetoxymethyl-5- (2-hydroxyanilinocarbonyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image84
A 4-mouth flask (200 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 2-acetoxymethyl-1 (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid (see Working Example 7-1) (1.50 g, 4.71 mmol), anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) and oxalyl chloride (0.657 g, 5.18 mmol), and then N, N-dimethylformamide anhydrous (0.4 ml) was added dropwise at room temperature, then of which the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 14 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to give a pale yellow residue that was cooled from 0 ° C to 5 ° C, which was taken up in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) and diisopropylamine (0, 79 ml, 5.65 mmol) followed by 2-aminophenol (0.57 g, 5.81 mmol), and stirred for 24 hours at room temperature. The precipitated crystals were filtered off, these were washed with tetrahydrofuran and dried under reduced pressure with heating to yield the title compound (2.40 g, quant.) As a white powder. 1 H NMR (DMSO- d6)  (ppm): 2.90-1.93 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 3.54-3 , 60 (m, 2 H), 4.05-4.09 (m, 2 H), 4.76-4.82 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.85 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.05 (dt, 1 H, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.98-8.00 (m, 2 H), 8.36 (s , 1 H), 9.68 (s, 1 H), 10.00 (sa, 1H).
Work Example 13-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image85
An eggplant-shaped flask (50 ml) was charged with 2-acetoxymethyl-5- (2-hydroxyanilinocarbonyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 13-1) (0.50 g, 1 , 22 mmol) toluene (6.3 ml) and p-toluenesulfonic acid hydrate (1.60 g, 8.41 mmol), and heated at reflux for 1.5 hours. After allowing to cool, the liquid became neutral with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The precipitated crystals were filtered off and washed successively with toluene and hexane, then dried under reduced pressure with heating to produce a mixture of the title compound and 5- (benzoxazol-5-yl) -2-acetoxymethyl-1- ( tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (0.25 g: calculated to contain 0.57 mmol and 0.13 mmol, respectively, according to 1 H NMR) as a white powder. This mixture and methanol (7 ml) were loaded into an eggplant-shaped flask (50 ml) to which an aqueous solution of lithium hydroxide (1 M, 0.3 ml) was then added, and after stirring for 30 m, the liquid was made with pH 6 with dilute hydrochloric acid (1 M). The precipitated crystals were filtered off, washed with distilled water and dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (0.07 g, 16.4% yield) as a light pink powder. White 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.99-2.02 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 3.54-3.60 ( m, 2 H), 4.06-4.10 (m, 2 H), 4.82
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4.89 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 7.41-7.49 (m, 2 H), 7.82-7.88 (m, 2 H), 8, 23 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 1.3 Hz) Working Example 14 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (N, N-dimethylaminomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image86
10 An eggplant-shaped flask (50 ml) equipped with a reflux condenser was charged with 5- (benzoxazol-2-yl) 2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 13 ) (0.055 g, 0.16 mmol), oxalyl chloride (0.024 g, 0.19 mmol), and anhydrous dichloromethane (3 ml), and after the addition of anhydrous N, N-dimethylformamide (5 drops) at temperature At room temperature, it was heated at reflux for 3.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the yellow residue were added
Anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) and anhydrous sodium iodide (0.036 g, 0.24 mmol) followed by a solution in dimethylamine tetrahydrofuran (2.0 M, 3 ml), and heated under reflux for 14 hours. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The yellow residue (0.70 g) was purified by column chromatography on silica gel (silica gel: 2.6 g; MeOH / CHCl3 = 1/5) to yield the title compound (0.026 g, yield 43%) in the form of a pale yellow powder.
1 H NMR (acetone-d6)  (ppm): 2.07 (s, 6 H), 2.10-2.16 (m, 2 H), 2.54-2.63 (m, 2 H) , 3.76-3.80 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 4.06-4.10 (m, 2 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H), 8.06 (d , 1 H, J = 8.7 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.56 (d, 1 H, 1.3 Hz).
Work Example 15
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole
Work Example 15-1
Synthesis of 4-fluoro-N- (2-hydroxyphenyl) -3-nitrobenzanilide image87
To a solution of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid (2.00 g, 10.8 mmol) in chloroform (40 ml) was added 2
35 aminophenol (1.18 g, 10.8 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.17 g, 11.3 mmol) and triethylamine (1.15 g, 11.3 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. After the reaction was completed, it was diluted by adding ethyl acetate and washed with water, 1 N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (2.02 g, 68% yield) in
40 shape of orange crystals. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 6.84 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 1, 6 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 11.2, 8.7 Hz), 8.39 (1H, ddd, J = 8.7, 4.2, 2.3 Hz), 8, 75 (1H, dd, J = 7.3, 2.3 Hz), 9.69 (1H, sa), 9.94 (1H, sa).
Four. Five
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Working Example 15-2 Synthesis of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole image88
To a suspension of 4-fluoro-N- (2-hydroxyphenyl) -3-nitrobenzanilide (see Working Example 15-1) (2.00 g, 7.24 mmol) in toluene (50 ml) was added acid p-toluenesulfonic monohydrate (2.07 g, 10.9 mmol), stirred and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, and
After the solvent was removed by distillation, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added and stirred for 10 minutes at room temperature. The precipitated crystals were filtered off, and after washing with toluene, the crystals were dried to yield the title compound (1.30 g, 70% yield) as green crystals. 1 H NMR (DMSO-d6 )  (ppm): 7.44-7.53 (2H, m), 7.82-7.89 (3H, m), 8.55-8.61 (1H, m), 8.80-8 , 84 (1 H, m).
15 Work Example 15-3
Synthesis of 2- (4- (4-methoxyphenylamino) -3-nitrophenyl) benzoxazole image89
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.19 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (295 mg, 2.32 mmol) and p-anisidine (357 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to
At room temperature, the precipitated crystals were filtered off, and after washing with water and ethanol, the crystals were dried to produce the title compound (359 mg, 86% yield) as orange crystals. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 3.81 (3H, s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.30-7.44 (4H, m), 7.73-7 , 81 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.83 (1H, sa).
30 Work Example 15-4
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole image90
2- (4- (4-Methoxyphenylamino) -3-nitrophenyl) benzoxazole (Working Example 15-3) (150 mg, 0.415 mmol) was added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), and a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. To a solution of the oil obtained in toluene (5 ml) was added acetyl chloride (70.8 mg, 0.902 mmol), and heated under reflux with stirring for 2.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, a saturated solution of
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sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crystals that were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (47 mg, 32% yield) as crystals. dark brown color
5 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.53 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.05-7.37 (7H, m), 7.59-7.64 ( 1H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1, 5 Hz)
Work Example 16
10 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-cyclohexyl-2-methylbenzimidazole
Work Example 16-1
Synthesis of 2- (4-cyclohexylamino-3-nitrophenyl) benzoxazol 15 image91
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.19 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (295 mg, 2.32 mmol) and cyclohexylamine (288 mg, 2.32
20 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crystals that were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (191 mg, 48% yield) as crystals. Orange.
1 H NMR (CDCl3)  (ppm): 1.36-2.11 (10H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.557.59 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.26 (1H, ddd, J = 9, 2.3.1, 0.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Work Example 16-2
30 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-cyclohexyl-2-methylbenzimidazole image92
2- (4-Cyclohexylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole (Working Example 16-1) (185 mg, 0.548 mmol) was added to a
Tetrahydrofuran solution (5 ml) that included 10% palladium-carbon (50 mg), and a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. To a solution of the oil obtained in dimethylformamide (1.5 ml) was added a solution of acetaldehyde in dimethylformamide (approx. 2%, 1.35 ml, 0.586 mmol), water (0.1 ml) and oxone (117 mg , 0.190 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. After that
After completing the reaction, an aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give an oil that was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (24.5 mg, 14% yield) as of a light brown oil. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.26-2.30 (10 H, m), 2.68 (3 H, s), 4.17-4.26 (1 H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.58-7.64 (2H, m),
45 7.75-7.79 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz).
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07-22-2014
Working Example 17 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-benzyl-2-methylbenzimidazole Working Example 17-1 Synthesis of 2- (4-benzylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole image93
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.19 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg , 2.32 mmol) and benzylamine (311 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature and water was added. The precipitated crystals were removed by filtration, and after washing
With water and ethanol, the crystals were dried to produce the title compound (347 mg, 84% yield) as orange crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 4.64 (2H, d , J = 5.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31-7.44 (7H, m), 7.55-7.58 (1H, m) , 7.71-7.75 (1H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 8.72 (1H, sa), 9.09 (1H, d, J = 2.1 Hz ).
20 Work Example 17-2
Synthesis of 2- (2-benzylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image94
To a suspension of 2- (4-benzylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 17-1) (340 mg, 0.985 mmol) was added a 10% aqueous solution of acetic acid (5 ml) , ethanol (8 ml) and iron powder (165 mg, 2.95 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and chloroform was added, filtered through Celite and then
30 extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give an oil that was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (87 mg, 28% yield) as crystals. Brown. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 4.42 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.76 (10H, m ).
35 Work Example 17-3
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-benzyl-2-methylbenzimidazole image95
To a solution of 2- (2-benzylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 17-2) (80.0 mg, 0.254 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 47.7 µL, 0.761 mmol) and oxone (102 mg, 0.165 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with ethyl acetate. Organic layer
The obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give an oil that was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (35.2 mg, 41% yield) as crystals. Brown. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.62 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.06-7.10 (2H, m), 7.30-7 , 37 (6H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7,757.79 (1H, m), 8.18 (1H dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8 , 60 (1H, d, J = 1.6 Hz).
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Working Example 18 Synthesis of 5- (benzothiophene-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole Working Example 18-1 Synthesis of 5-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl )nitrobenzene image96
10 An eggplant-shaped flask was charged with 5-bromo-2-fluoronitrobenzene (3.0 g, 13.6 mmol), triethylamine (1.66 g, 16.3 mmol), 4-aminotetrahydropyran (1.52 g , 15.0 mmol) and ethanol (60 ml), and heated under reflux with stirring for 2 hours. After concentration of the reaction mixture under reduced pressure, water (60 ml) was added and stirred as is at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered off and
15 washed with water. The crystals obtained were dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (3.55 g, 86% yield) as a reddish-orange solid. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1, 60-1.74 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 3.52-3.78 (3H, m), 4.03 (2H, td, J = 8.0 , 4.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 9.2, 2.4, 0.6 Hz), 8.06 -8.08 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz).
20 Work Example 18-2
Synthesis of 5-Bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline image97
A 3-mouth flask was charged with 5-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl) nitrobenzene (see Working Example 18-1) (3.54 g, 11.8 mmol) and an aqueous solution at 10 % acetic acid (65 ml), after which electrolytic iron (6.56 g, 118 mmol) was added and refluxed with stirring for 15 minutes. After this, it was allowed to cool to room temperature, the insoluble material was filtered off through Celite, and this same layer was
30 washed further with a 10% aqueous solution of acetic acid (65 ml). The filtrate and wash solutions were combined and then successively extracted with ethyl acetate (approx. 50 ml, 4 times), washed with distilled water (30 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and further drying under reduced pressure gave the title compound (2.72 g, yield 85.4%) as a pale yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.43-1.58 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 3.36-3.56 (3H, m), 4.00 (2H, dt, J = 11.8, 3.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85-6.90 (2H, m).
Work Example 18-3
Synthesis of 5-Bromo-2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole hydrochloride image98
A 2-mouth flask was charged with 5-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Synthesis Example 18-2) 45 (2.72 g, 10.0 mmol) and anhydrous toluene (20 ml ) and heated to reflux. To it was added dropwise for approx. 15 m acetyl chloride (1.57 g, 20.0 mmol) in a solution of toluene (approx. 2.5 ml), and stirred under these conditions
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for 2 hours After allowing to cool to room temperature, it was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended again in hexane (20 ml). The precipitated crystals were filtered off and washed with hexane. The crystals obtained were dried under reduced pressure with heating to produce the title compound (3.14 g, 94.7% yield) as a light purple solid.
5 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.94-1.97 (2H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3, 57 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.00-8.03 (2H, m).
Work Example 18-4
10 Synthesis of 5- (benzothiophene-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image99
5-Bromo-2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole hydrochloride was prepared (see Synthesis Example 18
15 3) (0.38 g, 1.15 mmol), 2-benzothiophenoboronic acid (0.25 g, 1.40 mmol), ethanol (5 ml), toluene (5 ml) and a 2M aqueous solution of carbonate sodium (2.1 ml) and were degassed. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.08 g, 0.07 mmol) was added and heated at reflux for 3 hours. After a period of cooling, ethanol and water were added and filtered through Celite, and the material in the filter was washed with ethanol and water. The filtrate was concentrated, the precipitated crystals were filtered off, washed with water and hexane and dried to yield the compound of the
20 titer (315 mg, yield 78.9%) in the form of brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.88 (2H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 2.56-2.62 (2H, m), 2.68 (3H, s ), 3.60 (2H, dd, J = 12.1, 10.3 Hz), 4.20-4.25 (2H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 7, 29-7.39 (3H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 8.04 (1H, s).
Work Example 19
Synthesis of 5- (benzofuran-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image100
30-5-Bromo-2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole hydrochloride (see Synthesis Example 183) (0.41 g, 1.24 mmol), 2-benzofuraboronic acid (0, 25 g, 1.40 mmol), ethanol (5 ml), toluene (5 ml) and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (2.1 ml) and were degassed. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.08 g, 0.07 mmol) was added and heated at reflux for 3 hours. After a period of cooling, ethanol and water were added and filtered through Celite, and the material in the filter was washed with ethanol and water. Filtering and washing solutions
They were combined, extracted successively with ethyl acetate (approx. 50 ml, 4 times) and distilled water (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (145 mg, yield 35.3%) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1, 86-1.90 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.60 (2H, td, J = 11.8, 1.8 Hz), 4.22 (2H,
40 dd, J = 11.8, 4.6 Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22-7, 27 (2H, m), 7.57-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz)
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Working Example 20 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole Working Example 20-1 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4 -il) nitrobenzene image101
10 5- (Benzoxazol-2-yl) -2-fluoronitrobenzene (see Working Example 15-2) (0.55 g, 2.13 mmol), triethylamine (0.26 g, 2.57 mmol) were added and aminotetrahydropyran (0.24 g, 2.34 mmol) to ethanol (10 ml), and this reaction mixture liquid was heated under reflux with stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and a 0.1 N aqueous solution of acid was added to the residue obtained.
15 hydrochloric (50 ml), extracted successively with ethyl acetate (approx. 50 ml, 4 times), washed with water (30 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by pressure distillation reduced The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (440 mg, yield 60.9%) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1, 67-1.81 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 3.7-3.67 (2H, m), 3.76-3.77 (1H, m), 4.03-4.10 (2H,
20 m), 7.01 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, tt, J = 6.5, 2.5 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.4 Hz ), 9.08 (1H, d, J = 2.1 Hz)
In addition, this intermediate can also be obtained from 4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) -3-nitrobenzoic acid (see Working Example 4-1) as shown below. 25 image102
4 - ((tetrahydropyran-4-yl) amino) -3-nitrobenzoic acid was stirred (see Working Example 4-1) (8.0 g, 30.0
mmol), 2-aminophenol (3.61 g, 33.0 mmol), chloroform (350 ml) and WSC (19.7 g, 100 mmol) at room temperature for 3 hours. After concentration of the reaction mass under reduced pressure, water (500 ml) was added
to suspend it again and the suspended mass was filtered. The solid material obtained was washed with water and ethanol, and
then dried at 50 ° C under reduced pressure. The solid obtained was dissolved in dioxane (160 ml), acid was added
methanesulfonic acid (17.0 g) and heated at reflux for 10 hours. After allowing to cool to temperature
At ambient temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue obtained was suspended again by adding hexane (160 ml). The solid portion was filtered off and dried at 50 ° C under reduced pressure to produce the
title compound (7.70 g, 75.5% yield) in the form of a pale yellow solid.
Work Example 20-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline image103
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) nitrobenzene was dissolved (see Working Example 20-1) (1.00 g, 0.76
45 mol) in a mixture of THF solvent (50 ml) and methanol (50 ml), and Pd / C (5%, wet, 0.5 g) was added to perform a hydrogenation reaction. After stirring overnight at room temperature, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound.
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(812 mg, 89.1%) in the form of a gray solid. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.56-1.61 (2H, m), 1.90-2.27 (2H , m), 3.25-3.83 (5H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24- 7.31 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.59-7.77 (3H, m).
Working Example 20-3 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image104
10 A 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.20 g, 0.646 mmol), triethyl orthoformate (5 ml) is a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and heated at 100 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled, ethyl acetate and water were added and extracted. It was washed with water, dried over magnesium sulfate, and after concentration, the crystals
15 precipitates were removed by filtration. These were washed with a hexane / ethyl acetate mixture solution, and dried to yield the title compound (65 mg, 31.5% yield) as light reddish-brown crystals. 1 H NMR (CDCl3 )  (ppm): 2.21-2.30 (4H, m), 3.65 (2H, dt, J = 16.0, 8.0 Hz), 4.16-4.24 (2H, m ), 4.45-4.57 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.77-7.80 (1H , m), 8.11 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.71 (1H, s).
20 Work Example 21 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2-pyridyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image105
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water ( 0.1 ml), 2-pyridinecarboxaldehyde (0.06 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g, 0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction solution was added
30 an aqueous solution of potassium carbonate (0.09 g / 15 ml). It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the title compound (135 mg, 70.2% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.03-2.08 (2H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 5.85-5.92 (1H,
35 m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.24-8.35 (2H, m), 8.71-8.75 (2H, m).
Work Example 22
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-isopropyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 40 image106
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water ( 0.1 ml), isopropyl aldehyde (0.04 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g,
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0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.09 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the
5 title compound (70 mg, 43.9% yield) in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.50 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.88 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.65-2.75 ( 2H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 21.7 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.7, 4, 1 Hz), 4.50-4.54 (1H, m), 7.33-7.34 (2H, m), 7.61-7.75 (3H, m), 8.18 (1H, d , J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s).
10 Work Example 23
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-cyclohexyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image107
15 5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water (0.1 ml), cyclohexyl aldehyde (0.06 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g, 0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.09 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after
20 dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to yield the title compound (116 mg, 59.6% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.35-1.55 (3H, m), 1.86-2.05 (9H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.8, 4.2 Hz), 4.45-4.54 ( 1H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.56-7.78 (3H, m), 8.18 (1H, dd, = 8.6,
25 1.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 24 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (3-pyridyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 30 image108
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water ( 0.1 ml), 3-pyridinecarboxaldehyde (0.06 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone
35 (0.19 g, 0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.09 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the title compound (95.0 mg, 49.5% yield) as white crystals.
1 H NMR (CDCl3)  (ppm): 1.93 (2H, dd, J = 12.5, 2.6 Hz), 2.68-2.83 (2H, m), 3.43-3, 52 (2H, m), 4.19 (2H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.51-4.63 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.07 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8, 83 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Four. Five
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Working Example 25 (Reference Example) Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-phenyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image109
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water ( 0.1 ml), phenyl aldehyde (0.06 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g, 0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. A solution was added to the reaction solution
10 aqueous potassium carbonate (0.09 g / 15 ml). It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the title compound (115 mg, 59.9% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.91 (2H, dd, J = 13.2.3.1 Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 4.15-4.19 (2H, m),
15 4.61-4.66 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.56-7.68 (6 H, m), 7.78-7.82 (2H , m), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.69-8.69 (1H, m).
Work Example 26 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (4-pyridyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image110
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline was dissolved (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484
25 mmol) in DMF (3 ml) and water (0.1 ml), 4-pyridinecarboxaldehyde (0.06 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g, 0.310 mmol), and stirred at temperature ambient for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.09 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to
30 produce the title compound (117 mg, 60.9% yield) as white crystals. 1H NMR (CDCl3)  (ppm): 1.93 (2H, dd, J = 12.8, 2.7 Hz), 2.67-2.83 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.20 (2H, dd, J = 11.8, 4.5 Hz), 4.54-4.66 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m ), 7.59-7.65 (3H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8, 71-8.72 (1H, m), 8.87 (2H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz).
35 Work Example 27
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) -2-trifluoromethylbenzimidazole image111
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.20 g, 0.646 mmol) in trifluoroacetic acid (7 ml) was refluxed for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium carbonate and water, then dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography.
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on silica gel to produce the title compound (139 mg, yield 55.5%) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.99 (2H, dd, J = 12.4, 2.9 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 3.61 (2H, td , J = 12.0, 1.8 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.9, 4.6 Hz), 4.67-4.79 (1H, m), 7.34- 7.41 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J =
5 8.7, 1.6 Hz), 8.76-8.77 (1H, m).
Work Example 28
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzotriazole 10 image112
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.35 g, 1.13 mmol) in concentrated hydrochloric acid ( 2 ml) an aqueous solution containing nitrite was added dropwise
15 sodium (0.09 g, 1.24 mmol) with cooling at 0 ° C. After stirring for 2 hours at room temperature, it was cooled to 0 ° C, made alkaline with a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, then extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and dried. concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.17 g, 46.9% yield) as dark brown crystals.
1 H NMR (CDCl3)  (ppm): 2.17-2.22 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.69 (2H, td, J = 11.9 , 2.1 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 4.96-5.01 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.60- 7.67 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.79-7.82 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz).
Work Example 29
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-tert-butylbenzimidazole
Work Example 29-1
Synthesis of 2- (2-tert-Butylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image113
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in
Ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg, 2.32 mmol) and tert-butylamine (212 mg, 2.90 mmol), and refluxed with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was
40 replaced in the flask and stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (50.1 mg, 19% yield) as red crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1, 45 (9H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.33 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7 , 64 (1H, d, J
45 = 2.0 Hz), 7.67-7.73 (2H, m).
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Working Example 29-2 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-tert-butylbenzimidazole image114
To a solution of 2- (2-tert-butylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 29-1) (45.0 mg, 0.165 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 235 µL, 0.480 mmol) and oxone (63.9 mg, 0.104 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After that
After completing the reaction, an aqueous solution of potassium carbonate was added, filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (18.2 mg, 38% yield) as white crystals. 1H NMR (CDCl3)  (ppm): 1.86 (9H, s), 2.85 (3H, s), 7.32-7.37 (2H, m), 7.57-7.62 (1H , m), 7.75-7.79 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz)
15 Work Example 30
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole
20 Work Example 30-1
Synthesis of 2- (2- (2-methoxyphenyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image115
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg , 2.32 mmol) and o-anisidine (357 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained is
Dry over anhydrous sodium sulfate, this was filtered and concentrated. The obtained crystals were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (51.9 mg, 14% yield) as a
35 red crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 3.92 (3H, s), 6.87-7.00 (4H, m), 7.30-7.35 (3H, m) , 7.54-7.57 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m).
Work Example 30-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole image116
To a solution of 2- (2- (2-methoxyphenyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 30-1) (48.0 mg,
0.135 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 20.5 µL, 0.405 mmol) and oxone (53.9 mg, 0.0878 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to produce the compound.
5
fifteen
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35
Four. Five
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of the title (18.2 mg, 38% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 3 (ppm): 2.46 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7 , 12-7.16 (3H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7,747.79 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.61-8.62 (1H, m).
Working Example 31 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole Working Example 31-1 Synthesis of 2- (2- (3-methoxyphenyl) aminoanilin-5-yl ) benzoxazole image117
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg, 2.32 mmol) and m-anisidine (357 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (58.5 mg, 15% yield) as a pale yellow oil. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 3.79 (3H, s), 6.50-6.58 (3H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 7, 65-7.76 (3H, m).
Work Example 31-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-methoxyphenyl) -2-methylbenzimidazole image118
To a solution of 2- (2- (3-methoxyphenyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 31-1) (55.0 mg, 0.166 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added a Aqueous acetaldehyde solution (approx. 90%, 31.2 µL, 0.405 mmol) and oxone (66.3 mg, 0.108 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (17.3 mg, 29% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2, 57 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.92 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.96-7.00 (1H, m), 7.09 (1H , dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59-7, 63 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.5 Hz)
Work Example 32
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-benzylaminomethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image119
5- (benzoxazol-2-yl) -2-hydroxymethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 13-2) (168 mg, 0.481 mmol) thionyl chloride (1 , 5 ml), and heated at reflux with stirring for 2 hours. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature and concentrated. The crystals obtained are
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suspendieron en tetrahidrofurano, a esto se le añadieron yoduro sódico (108 mg, 0,722 mmol) y bencilamina (258 mg, 2,41 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en
5 columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (182 mg, rendimiento del 86 %) en forma de una masa amorfa incolora. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,83-1,91 (2H, m), 2,54-2,66 (2H, m), 3,48-3,58 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,11-4,21 (4H, m), 4,60-4,74 (1H, m), 7,31-7,43 (7H, m), 7,56-7,61 (1H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,2 Hz).
10 Ejemplo de Trabajo 33
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-((1-etoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-metilbencimidazol
15 Ejemplo de Trabajo 33-1
Síntesis de 2-(2-(4-(1-etoxicarbonil)piperidinoamino)anilin-5-il)benzoxazol imagen120
20 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo (499 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la
25 capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (162 mg, rendimiento del 37 %)
30 en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,53 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 4,08-4,20 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,32 (2H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67-7,71 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz).
35 Ejemplo de Trabajo 33-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-((1-etoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-metilbencimidazol imagen121
40 A una solución de 2-(2-(4-(1-etoxicarbonil)piperidinoamino)anilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 33-1) (157 mg, 0,413 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 77,7 l, 1,24 mmol) y oxona (254 mg, 0,413 mmol), a temperatura ambiente. Se agitó durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con cloroformo.
45 Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (76,7 mg, rendimiento del 46 %) en forma de cristales de color gris.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 (2H, d, J = 10,9 Hz), 2,36-2,52 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,883,00 (2H, m), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,33-4,54 (3H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,75-7,79 (1H, m),
50 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 34
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 34-1 Síntesis de 2-(2-(4-fluorofenil)aminoamilin-5-il)benzoxazol imagen122
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y 4-fluoroanilina (322 mg, 2,90 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se
15 secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (40,0 mg, rendimiento del 11 %) en forma de
20 cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3) 5 (ppm): 6,92-7,05 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m).
Ejemplo de Trabajo 34-2 25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-2-metilbencimidazol imagen123
30 A una solución de 2-(2-(4-fluorofenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 34-1) (38,0 mg, 0,119 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 22,6 l, 0,360 mmol) y oxona (73,2 mg, 0,119 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del
35 título (20,0 mg, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color pardo. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,54 (3H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28-7,43 (6H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 8,5,1,6 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 35
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(piperidin-4-il)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 35-1 Síntesis de 2-(2-(4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidinoamino)anilin-5-il)benzoxazol imagen124
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (500 mg, 1,94 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (329 mg, 3,88 mmol) y 4-amino-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (970 mg, 4,84 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después
15 de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (100 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (353 mg, rendimiento del 45
20 %) en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,37-1,45 (2H, m), 1,48 (9H, s), 2,05-2,12 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,50-3,58 (1H, m), 4,05-4,16 (2H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,65 (1H d, J = 2,0 Hz), 7,68-7,71 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz).
25 Ejemplo de Trabajo 35-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(piperidin-4-il)-2-metilbencimidazol imagen125
30 A una solución de 2-(2-(4-(1-terc-butoxicarbonil)piperidinoamino)anilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 35-1) (350 mg, 0,857 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 161 l, 2,57 mmol) y oxona (527 mg, 0,887 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con
35 cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua, y la capa acuosa se lavó 2 veces con cloroformo y una vez con acetato de etilo. A la capa acuosa obtenida se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica
40 obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (20,0 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un material de tipo melcocha incoloro.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,93-2,03 (2H, m), 2,48-2,64 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,85-2,96 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,29-4,38 (1H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,70-7,79 (2H, m), 8,15-8,20 (1H m), 8,56 (1H, d, J =
45 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 36
Síntesis de 1-adamantil-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 36-1 Síntesis de 2-(2-(1-adamantilamino)anilin-5-il)benzoxazol imagen126
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (195 mg, 2,32 mmol) y 1-adamantilamina (185 mg, 1,22 mmol), y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua y
15 después se secaron. Los cristales obtenidos se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) que contenía paladio al 10 %-carbono (100 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (67,0 mg, rendimiento del 16 %) en forma de cristales de color pardo.
20 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,72 (6H, s a), 2,01 (6H, s a), 2,16 (3H, s a), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,62-7,71 (3H, m).
Ejemplo de Trabajo 36-2
25 Síntesis de 1-adamantil-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol imagen127
A una solución de 2-(2-(1-adamantilamino)anilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 36-1) (65,0 mg, 0,181
30 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %,34,0 l, 0,542 mmol) y oxona (111 mg, 0,181 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del
35 título (33,4 mg, rendimiento del 48 %) en forma de cristales de color pardo. 1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,86 (6H, s a), 2,34 (3H, s a), 2,55 (6H, s a), 2,89 (3H, s), 7,32-7,35 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,83 (1H d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,9, 1,7 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de Trabajo 37 (Ejemplo de Referencia)
40 Síntesis de 5-(N-t-butoxicarbonilindol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Se prepararon 5-bromo-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Síntesis 18-3) (0,40 g, 1,21 mmol), ácido 2-(N-t-butoxicarbonilindolo-)borónico (0,35 g, 0,242 mmol), etanol (5 ml), tolueno (5 ml), y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,8 ml) y se desgasificaron. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,07 g, 0,07 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron etanol y agua y imagen128
5 se filtraron a través de Celite y el material en el filtro se lavó con etanol y agua. El filtrado se concentró, los cristales precipitados se retiraron por filtración , se lavaron con agua y hexano y se secaron para producir el compuesto del título (215 mg, rendimiento del 41,3 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,31 (9H, s),1,87 (2H, dd, J = 12,5,2,6 Hz), 2,59-2,68 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,60 (2H, td, J = 12,1, 1,9 Hz), 4,22 (2H, dd, J = 11,7,4,5 Hz), 4,41-4,46 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,22-7,35 (3H, m), 7,55
10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 38
Síntesis de 5-(indol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)-2-metilbencimidazol 15 imagen129
Se añadió 5-(N-t-butoxicarbonilindol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Síntesis 38-1 (200 mg, 0,463 mmol) a una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 ml), y se agitó a temperatura
20 ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se dejó en reposo durante 3 días y los cristales precipitados se retiraron por filtración, y a esto se le añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para producir el compuesto del título (155 mg, cuant.) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 2,00 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,40-2,45 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 11,3 Hz), 4,08
25 (2H, dd, J = 11,3, 3,6 Hz), 4,84-4,88 (1H, m), 7,04-7,12 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (1H d, J = 7,9 Hz), 8,01-8,13 (2H, m), 8,24 (1H, s), 11,88 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 39
30 Síntesis de 5-(5-metilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen130
Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,25 g,
35 0,96 mmol), 2-amino-4-metilfenol (0,13 g, 1,05 mmol), DMF anhidra (500 ml) y WSC (0,22 g, 1,14 mmol) durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml), los cristales precipitados se retiraron por filtración, y el residuo de filtró se extrajo con agua/cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se disolvieron en tolueno (5 ml), a los que se les añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,43 g, 2,26 mmol) y se agitó a la temperatura de
40 reflujo durante 2 horas. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 ml) y el sólido obtenido se retiró por filtración, y después del lavado con agua, el secado a presión reducida a 50 ºC produjo el compuesto del título (95 mg, rendimiento del 28,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 2,30-2,45 (5H, m), 2,67 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,06 (2H, dd, J = 11,2,4,1 Hz), 4,61-4,70 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,61,3 Hz), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88
45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 40
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen131
Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,25 g, 0,96 mmol), 2-amino-4-clorofenol (0,15 g, 1,05 mmol), DMF anhidra (10 ml) y WSC (0,22 g, 1,14 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml), los cristales 10 precipitados se retiraron por filtración, y el residuo de filtró se extrajo con agua/cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se disolvieron en tolueno (5 ml), a los que se les añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,32 g,1,68 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 ml) y el sólido obtenido se retiró por filtración, y después del lavado con agua, el secado a presión reducida a 50 ºC produjo el compuesto
15 del título (54 mg, rendimiento del 15,3 %) en forma de un sólido de color pardo claro. 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,88 (2H, d, J = 10,6 Hz), 2,36-2,41 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,02-4,09 (2H, m), 4,64-4,69 (1H, m), 7,43-7,46 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89-7,91 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,2 Hz).
20 Ejemplo de Trabajo 41
Síntesis de 5-(6-clorobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen132
25 Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,25 g, 0,96 mmol), 2-amino-5-clorofenol (0,15 g, 1,05 mmol), DMF anhidra (10 ml) y WSC (0,22 g, 1,14 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml), los cristales precipitados se retiraron por filtración, y el residuo de filtró se extrajo con agua/cloroformo. Después de secar la capa
30 orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se disolvieron en tolueno (5 ml), a los que se les añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,38 g, 2,00 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 ml) y el sólido obtenido se retiró por filtración, y después del lavado con agua, el secado a presión reducida a 50 ºC produjo el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 1,4 %) en forma de un sólido de color naranja.
35 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 2,38-2,43 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,024,08 (2H, m), 4,65-4,68 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 42
40 Síntesis de 5-(6-metilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen133
45 Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (0,25 g, 0,96 mmol), 2-amino-5-metilfenol (0,13 g, 1,05 mmol), DMF anhidra (10 ml) y WSC (0,22 g, 1,14 mmol) durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml), los cristales precipitados se retiraron por filtración, y el residuo de filtró se extrajo con agua/cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se disolvieron en tolueno (5 ml), a los que se les añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,45 g, 2,37 mmol) y se agitó a la temperatura de
5 reflujo durante 2 horas. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 ml) y el sólido obtenido se retiró por filtración, y después del lavado con agua, el secado a presión reducida a 50 ºC produjo el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 4,8 %) en forma de un sólido de color naranja.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,85-1,90 (2H, m), 2,34-2,52 (8H, m), 3,58 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,00-4,08 (2H, m), 4,624,72 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J
10 = 8,8,1,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 43
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-etil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 15 imagen134
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,15 g, 0,484 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió propil aldehído (0,03 g, 0,561 mmol) seguido de oxona (0,19 g,
20 0,310 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,10 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (44,7 mg, rendimiento del 26,6 %) en forma de cristales de color pardo.
25 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,39-2,49(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 11,1 Hz), 4,02-4,08 (2H, m), 4,63-4,72 (1H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,76-7,81 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 44 (Ejemplo de Referencia)
30 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(imidazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen135
35 Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,10 g, 0,32 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió 2-imidazolcarbaldehído (0,03 g, 0,31 mmol) seguido de oxona (0,13 g, 0,21 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,10 g/15 ml). Se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los
40 cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 12,1 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,13 (2H, dd, J = 12,4,3,4 Hz), 2,66-2,82 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 11,5 Hz), 4,26 (2H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 6,66-6,79 (1H, m), 7,22-7,40(4H, m), 7,55-7,59(1H, m), 7,72-7,76(1H, m), 7,91 (1H d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,7,1,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,4 Hz).
45 Ejemplo de Trabajo 45 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen136
Se disolvió 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (0,13 g, 0,42 mmol) en DMF (3 ml) y agua (0,1 ml), se añadió 2-tiofenocarbaldehído (0,05 g, 0,45 mmol) seguido de oxona (0,17 g, 0,28 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una
10 solución acuosa de carbonato potásico (0,10 g/15 ml). Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, y después del secado sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales obtenidos se lavaron con hexano y una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secaron para producir el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 36 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,96 (2H, dd, J = 12,9, 2,8 Hz), 2,71-2,80 (2H, m), 3,55 (2H, td, J = 12,0, 1,8 Hz), 4,22 (2H,
15 dd, J = 11,6, 4,7 Hz), 4,93-4,98 (1H, m),7,23-7,26 (1H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,597,65 (2H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 46
20 Síntesis de 2-metil-5-(4-metilbenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 46-1
Síntesis de 2-fluoro-5-(4-metilbenzoxazol-2-il)nitrobenceno 25 imagen137
A una suspensión de ácido 3-fluoro-2-nitrobenzoico (1,00 g, 5,40 mmol) y DMF (1 gota) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,78 g, 6,56 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que 30 se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-hidroxi-6metilanilina (0,66 g, 5,4 mmol), trietilamina (0,66 g, 6,5 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración dieron cristales que se añadieron a tolueno (20 ml), al que a continuación se le añadió ácido p-toluenosulfónico
35 hidrato (1,14 g, 5,99 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de la concentración del disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 ml), después de lo cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,50 g, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color pardo claro.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 2,67 (3H, s), 7,26-7,33 (1H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 8,52-8,55 (1H, m),
40 8,95 (1H, dd, J = 7,1,2,1 Hz).
Ejemplo de Trabajo 46-2
Síntesis de 2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen138
A una suspensión de 2-fluoro-5-(4-metilbenzoxazol-2-il)nitrobenceno (véase el Ejemplo de Trabajo 46-1) (0,50 g,1,8 mmol) en etanol (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,22 g, 2,17 mmol) y aminotetrahidropirano (0,20 g,1,9 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y 10 después la mezcla se vertió en ácido clorhídrico diluido (1 M, 10 ml), se extrajo con cloroformo (50 ml), y se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado (aprox. 50 ml) y después con salmuera (aprox. 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se destiló a presión reducida para dar cristales, que se añadieron a paladio-carbono (Pd: 10 %, 0,06 g) y una mezcla de disolvente de acetato de etilo/metanol (1:1, 20 ml), el hidrógeno se sustituyó reduciendo sucesivamente la presión y mediante purga con gas hidrógeno 3 veces, y
15 se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de la sustitución en nitrógeno, el material insoluble se retiró por filtración a través de una capa de Celite (20 mm de espesor), y esta misma capa se lavó con metanol (20 ml, 3 veces). El filtrado y las soluciones de lavado se combinaron y el disolvente se destiló a presión reducida para producir el compuesto del título (0,56 g, rendimiento del 94,3 %) en forma de un sólido de color pardo negruzco.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,71-1,77 (2H, m), 2,12 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,66 (3H, s), 3,57-3,66 (2H, m), 3,80-3,90
20 (1H, m), 4,05-4,08 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 9,2,2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 46-3
25 Síntesis de 2-metil-5-(4-metilbenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen139
A una solución de 2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 46-2) (0,56 g,
30 1,7 mmol) en dimetilformamida (5 ml) que contenía agua (0,18 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 90 mg, 1,8 mmol) y oxona (0,69 mg, 1,1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (123 mg, rendimiento del 20,4 %) en forma de cristales de color pardo.
35 1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,85-1,91 (2H, m), 2,39 (2H, td, J = 12,4, 4,4 Hz), 2,60 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,58 (2,2H, t, J = 11,3 Hz), 4,06 (2H, dd, J = 11,3,4,0 Hz), 4,62-4,71 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 47
Síntesis de 2-metil-5-(6-nitrobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Ejemplo de Trabajo 47-1 Síntesis de 5-(2-hidroxi-4-nitroanilinocarbonil)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen140
10 A una suspensión de ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 43) (0,75 g, 2,9 mmol) en tolueno (10 ml) que contenía DMF (1 gota) se le añadió cloruro de tionilo (0,41 g, 3,4 mmol), y se calentó a reflujo durante 7 horas con agitación. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-hidroxi-5-nitroanilina (0,44 g, 2,9 mmol), trietilamina (0,32 g, 3,2
15 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (30 ml) y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Después de lavar los cristales con agua, se secaron con calentamiento a presión reducida para producir el compuesto del título (195 mg, 17,1 %) en forma de un sólido de color pardo claro.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,99 (2H, d, J = 9,5 Hz), 2,49-2,52 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,08
20 (2H, dd, J = 11,2,3,8 Hz), 4,85-4,89 (1H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,16-8,20 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,95 (1H, s), 11,22 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 47-2
25 Síntesis de 2-metil-5-(6-nitrobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen141
Se añadió 5-(2-hidroxi-4-nitroanilinocarbonil)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de
30 Trabajo 47-1) (195 mg, 0,492 mmol) a tolueno (20 ml), después de lo cual se añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (280 mg, 1,47 mmol) y se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadió bicarbonato sódico·agua (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, y después de lavarse con agua se secaron con calentamiento a presión reducida para producir el compuesto del título (144 mg, rendimiento del 77,4 %) en forma de un sólido de
35 color amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6)  (ppm): 1,87 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,34-2,51 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,05 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,60-4,75 (1H, m), 7,92-8,00 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,37 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 2,1 Hz).
40 Ejemplo de Trabajo 48 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 2-metil-5-(6-aminobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Se añadió 2-metil-5-(6-nitrobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 47-2) (135 mg, 0,357 mmol) a metanol (20 ml) que contenía paladio/carbono (Pd: 10 %, 0,06 g), el hidrógeno se sustituyó reduciendo sucesivamente la presión y mediante purga con gas hidrógeno 3 veces, y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de la sustitución en nitrógeno, el material insoluble se retiró por filtración a imagen142
5 través de una capa de Celite (20 mm de espesor), y esta misma capa se lavó con metanol (20 ml, 3 veces). El filtrado se combinó con la soluciones de lavado y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 40,2 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,87 (2H, dd, J = 12,6, 2,6 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 11,5 Hz),
10 4,21 (2H, dd, J = 11,5,4,5 Hz), 4,41-4,46 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,4,2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 49
15 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 49-1
Síntesis de (2-(4-hidroxiciclohexilamino)nitrobencen-5-il)benzoxazol 20 imagen143
Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,60 g, 2,3 mmol) a una solución en acetonitrilo (20 ml) que contenía trietilamina (0,70 g, 7,0 mmol) y clorhidrato de 4-aminociclohexanol (0,53 g, 2,5 25 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados por la adición de agua se filtraron. Después de lavar los cristales con agua, se secaron a presión reducida con calentamiento para dar cristales que se añadieron a una solución de una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano (1:1, 20 ml) que incluía paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de
30 que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,50 g, rendimiento del 67 %) en forma de cristales de color rojo pálido.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,18-1,85 (6H, m), 2,07 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,20 (2H, d, J = 12,9 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,70-3,73 (1H, m), 6,71 (1H, d, = 8,4 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,63-7,64 (1H, m), 7,68-7,71 (1H, m),
35 7,74-7,77 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo 49-2 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-2-metilbencimidazol 40 imagen144
Se calentaron a reflujo 2-(2-(2-metoxifenil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 49-1) (0,20 g, 0,62 mmol), clorhidrato de metilimidato (0,07 g, 0,68 mmol) y metanol con agitación durante 5 horas. Después de
45 que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,14 g, rendimiento del 64 %) en forma de cristales de color rojo claro.1H RMN (CDCl3)  (ppm): 1,58-2,38 (9H, m), 2,68 (3H, s), 3,86-3,94 (1H, m), 4,26 (1H, tt, J = 12,2,4,1 Hz), 7,31-7,38
50 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,6 Hz). Ejemplo de Trabajo 50 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 50-1 Síntesis de 2-(2-n-propilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen145
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y n-propilamina acuosa (82,4 mg, 1,39 mmol),
15 y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (7 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (152 mg, rendimiento del 49 %).1H RMN (CDCl3) : 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,67-1,77 (2H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,267,33 (2H, m), 7,50-7,79 (4H, m).
25 Ejemplo de Trabajo 50-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol imagen146
A una solución de 2-(2-n-propilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 50-1) (148 mg, 0,554 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %, 104 l, 1,66 mmol) y oxona (341 mg, 0,554 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales
35 obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (46,6 mg, rendimiento del 29 %) en forma de cristales de color gris. 1H RMN (CDCl3) : 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz),1,82-1,95 (2H, m), 2,65 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,43 (3H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,74-7,78 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,6,1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 51
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 51-1 45 Síntesis de 2-(2-(2-metoxietil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen147
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y 2-metoxietilamina (105 mg, 1,39 mmol), y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en
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tetrahidrofurano (7 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (102 mg, rendimiento del 31 %).1H RMN (CDCl3) : 3,35-3,42 (5H, m), 3,67-3,71 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,50-7,77 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 51-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-2-metilbencimidazol imagen148
A una solución de 2-(2-(2-metoxietil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 51-1) (98 mg, 0,346 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %,65,1 l,1,66 mmol) y oxona (213 mg, 0,346 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (41,4 mg, rendimiento del 39 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3) : 2,67 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,32-7,44 (3H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 52
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-feniletil)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 52-1
Síntesis de 2-(2-(2-feniletil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen149
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y 2-feniletilamina (169 mg, 1,39 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (143 mg, rendimiento del 37 %).1H RMN (CDCl3) : 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,79 (11H, m).
Ejemplo de Trabajo 52-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-feniletil)bencimidazol imagen150
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(2-feniletil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 52-1) (140 mg, 0,425 mmol) se le añadió 1,1,1-trimetoxietano (61,3 mg, 0,510 mmol), y se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (98,4 mg, rendimiento del 66 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 2,22 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,22-7,37 (6H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,76-7,79 (1H, m), 8,19 (1H dd, J = 8,5,1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 53
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-ciclopropilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 53-1
Síntesis de 2-(2-ciclopropilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen151
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y ciclopropilamina (99,3 mg, 1,74 mmol), y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (141 mg, rendimiento del 46 %).
25 1H RMN (CDCl3) : 0,56-0,62 (2H, m), 0,79-0,86 (2H, m), 2,50-2,55 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,51-7,81 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 53-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-2-metil-1-ciclopropilbencimidazol imagen152
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-ciclopropilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 53-1)
35 (140 mg, 0,425 mmol) se le añadió 1,1,1-trimetoxietano (75 mg, 0,624 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el imidazol (63,5 mg, rendimiento del 42 %).1H RMN (CDCl3) : 1,07-1,13 (2H, m), 1,23-1,33 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,22-3,30 (1H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,587,62 (2H, m), 7,75-7,78 (1H m), 8,19 (1H, dd, J = 8,5,1,2 Hz), 8,52 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 54
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-ciclopropilmetilbencimidazol
45 Ejemplo de Trabajo 54-1
Síntesis de 2-(2-ciclopropilmetilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen153
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y ciclopropilmetilamina (176 mg, 1,28 mmol), y
se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (142 mg, rendimiento del 44 %).1H RMN (CDCl3) : 0,27-0,32 (2H, m), 0,58-0,64 (2H, m), 1,13-1,23 (1H, m), 3,05 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,32 (2H, m), 7,50-7,77 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 54-2 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-ciclopropilmetilbencimidazol imagen154
15 A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-ciclopropilmetilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 54-1) (140 mg, 0,425 mmol) se le añadió 1,1,1-trimetoxietano (75 mg, 0,624 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (81,9 mg, rendimiento del 54 %) en forma de cristales de color rosa.1H RMN (CDCl3) : 0,38-0,44 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 1,20-1,28 (1H, m), 2,67 (3H, s), 4,05 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,30-7,45 (3H, m), 7,57-7,62 (1H m), 7,75-7,78 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,5,1,2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 55 25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 55-1
Síntesis de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen155
Se añadió 2-(4-Fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (600 mg, 2,32 mmol) a una
35 solución en acetonitrilo (10 ml) que contenía trietilamina (469 mg, 4,65 mmol) y 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamina (447 mg, 2,79 mmol), y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (550 mg, rendimiento del 64 %).1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 3,34-3,49 (5H, m), 4,48 (1H, s a), 4,87 (1H, s a), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,61 (1H d, J = 1,8 Hz), 7,68-7,76 (2H,m).
45 Ejemplo de Trabajo 55-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-2-metilbencimidazol A una solución en metanol (5 ml) de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 55-1) (200 mg, 0,567 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (102 mg, 0,851 mmol), y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico imagen156
5 anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 72 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 2,64 (3H, s), 3,53-3,55 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,12 (1H, s), 7,33-7,36 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56-7,59 (1H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 8,14 (1H d, J = 8,4 Hz), 8,45 (1H, s).
10 Ejemplo de Trabajo 56
Síntesis de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol imagen157
15 Se añadió 5-(Benzoxazol-2-il)-1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 55-2) (100 mg, 0,255 mmol) a una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (10 ml), y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró a sequedad para producir el compuesto del título (95 mg, cuant.) en forma de cristales de color blanco.
20 1H RMN (D2O) : 2,72 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,06-8,11 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 57
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3-fenilpropil)bencimidazol imagen158
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en
30 etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg, 1,28 mmol) y 3-fenilpropilamina (189 mg, 1,39 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se
35 completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se disolvió en metanol (5 ml), y a éste se le añadió 1,1,1-trimetoxietano (108 mg, 0,896 mmol), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (58,5 mg, rendimiento del 14 %) en forma de cristales de color blanco.
40 1H RMN (CDCl3) : 2,11-2,22 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,16-7,35 (8H, m), 7,58-7,61 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 8,17 (1H d, J = 8,2 Hz), 8,54 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 58
45 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbamidometil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (300 mg, 0,97 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron N-Boc-2-aminoacetaldehído (232 mg, 1,45 mmol) y oxona (388 mg, 0,631 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales imagen159
5 obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 30 %) en forma de cristales de color rosa.1H RMN (CDCl3) : 1,49 (9H, s), 1,83-1,88 (2H, m), 2,53-2,68 (2H, m), 3,57-3,67 (2H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 4,704,83 (3H, m), 5,59 (1H, s a), 7,33-7,39 (2H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,71-7,79 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5 Hz).
10 Ejemplo de Trabajo 59
Síntesis de 5-(5-terc-butilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen160
Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (250 mg, 0,842 mmol), 2-amino-4-terc-butilfenol (139 mg, 0,842 mmol), DMF (2 ml), cloroformo (5 ml) y WSC (178 mg, 0,926 mmol) durante 22 horas. Se añadió agua, y el sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con agua y se 20 secó para dar un sólido que se recogió en dioxano (5 ml), al que se le añadió ácido metanosulfónico (140 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 49 %)
25 en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,40 (9H, s),1,85-1,92 (2H, m), 2,54-2,69 (5H, m), 3,60 (2H, t, J = 11,6 Hz), 4,22 (2H, dd, J = 11,6, 4,1 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,54 (1H, s).
30 Ejemplo de Trabajo 60
Síntesis de 5-(5-nitrobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen161
35 A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (264 mg, 0,888 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-amino-4-nitrofenol (137 mg, 0,888 mmol), trietilamina (449 mg, 4,44 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente
40 durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (140 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
45 sílice para producir el compuesto del título (66 mg, rendimiento del 20 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,91 (2H, d, J = 13,0 Hz), 2,59-2,72 (5H, m), 3,61 (3H, t, J = 12,0 Hz), 4,21-4,28 (3H, m), 4,424,53 (1H m), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,56 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 61
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-bencil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen162
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron fenilacetaldehído (101 mg, 0,840 mmol) y oxona (258 mg, 0,420 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se
10 añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 42 %) en forma de una masa amorfa de color pardo claro.1H RMN (CDCl3) : 1,39 (2H, dd, J = 12,5,2,6 Hz), 2,37-2,53 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 4,05 (2H, dd, J = 11,5, 4,5 Hz), 4,32-4,42 (3H, m), 7,22-7,38 (7H, m), 7,56-7,68 (2H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,6,1,3 Hz), 8,65
15 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 62
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-trans-cinnam-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 20 imagen163
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron trans-cinnamaldehído (111 mg, 0,840 mmol) y oxona
25 (258 mg, 0,420 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (97 mg, rendimiento del 36 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,94-2,01 (2H, m), 2,61-2,77 (2H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,26 (2H, dd, J = 11,6,4,4 Hz), 4,64-4,75
30 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,32-7,48 (5H, m), 7,59-7,72 (4H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,6, 1,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 63 (Ejemplo de Referencia)
35 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(fura-n-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen164
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200
40 mg, 0,646 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron furfural (80,7 mg, 0,840 mmol) y oxona (258 mg, 0,420 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (121 mg, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.
45 1H RMN (CDCl3) : 2,00 (2H, dd, J = 12,8, 2,6 Hz), 2,63-2,79 (2H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,23 (2H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 5,09-5,21 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 3,5, 7,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 0,7 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, dd, = 1,8, 0,7 Hz), 7,76-7,81 (2H, m), 8,24 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 64 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(furan-3-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen165
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron 3-furaldehído (80,7 mg, 0,840 mmol) y oxona (258 mg, 0,420 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se
10 añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (171 mg, rendimiento del 69 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,87-1,94 (2H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,50-3,59 (2H, m), 4,22 (2H, dd, J = 11,5, 4,5 Hz), 4,704,79 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 1,9, 0,7 Hz), 7,34-7,37 (2H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,77-7,80 (2H, m), 7,93 (1H dd, J =
15 1,5, 0,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 65 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 20 imagen166
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de 3-metoxibencimidato de etilo (153 mg, 0,711 mmol), y
25 se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (216 mg, rendimiento del 79 %) en forma de cristales de color pardo.
30 1H RMN (DMSO-d6) : 1,92-1,98 (2H, m), 2,50-2,57 (2H, m), 3,35-3,45 (5H, m), 3,86 (3H, s), 3,99-4,04 (2H, m), 4,564,67 (1H, m), 7,06-7,57 (6H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,7,1,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 66 (Ejemplo de Referencia)
35 Síntesis de 5-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen167
40 Se agitaron ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) ((250 mg, 0,842 mmol), 2-amino-3-metoxifenol (139 mg, 0,842 mmol), DMF (5 ml) y WSC (178 mg, 0,926 mmol) durante 22 horas. Se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A una solución en dioxano (5 ml) del sólido obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (283 mg, 2,95 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución
45 de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 3,3 %) en forma de cristales de color pardo.
1H RMN (CDCl3) : 1,86-1,93 (2H, m), 2,55-2,70 (5H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, dd, J = 11,8, 4,5 Hz), 4,41-4,50 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 67
Síntesis de clorhidrato de 2-aminometil-5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen168
10 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbamidometil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 58) (116 mg, 0,259 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y los cristales obtenidos se lavaron con THF y se secaron para producir el compuesto del título
15 (101 mg, rendimiento del 93 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (D2O) : 1,77-1,84 (2H, m), 2,22-2,38 (2H, m), 3,50-3,62 (2H, m), 4,04 (2H, dd, J = 11,5, 3,8 Hz), 4,35-4,46 (3H, m), 7,02-7,13 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H dd, J = 8,9, 1,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz).
20 Ejemplo de Trabajo 68
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-feniletil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen169
25 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-trans-cinnam-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 62) (80 mg, 0,189 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (20 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó
30 por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (61,5 mg, rendimiento del 76 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) ; 1,56 (2H, dd, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,45-2,61 (2H, m), 3,27 (4H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 4,14 (2H, dd, J = 11,6, 4,5 Hz), 4,23-4,35 (1H, m), 7,20-7,38 (7H, m), 7,56-7,67 (2H, m), 7,75-7,81 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 8,6,1,3 Hz), 8,63 \(1H, d, J = 1,3 Hz).
35 Ejemplo de Trabajo 69
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-feniletinil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen170
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (38,0 mg, 0,119 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron fenilpropargilaldehído (aprox. 90 %, 22,6 l, 0,360 mmol) y oxona (73,2 mg, 0,119 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se 45 completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los
cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (20,0 mg, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,98-2,04 (2H, m), 2,68-2,84 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,26 (2H, dd, J = 11,7, 4,5 Hz), 4,854,94 (1H m), 7,33-7,49 (5H, m), 7,59-7,80 (5H, m), 8,29 (1H, dd, J = 8,7,1,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 70
Síntesis de 5-(5-etilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen171
A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-amino-4-etilfenol 15 (106 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico
20 anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 18 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86-1,93 (2H, m), 2,55-2,70 (5H, m), 2,79 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,56-3,65 (2H, m), 4,23 (2H, dd, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,41-4,50 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,3,1,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz),
25 7,59 (1H, s a), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 71
Síntesis de 5-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 30 imagen172
A ácido 2-metil-2-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que 35 se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 4-trifluorometil-2aminofenol (132 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de
40 hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (28,8 mg, rendimiento del 12 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,88-1,93 (2H, m), 2,55-2,72 (5H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,24 (2H, dd, J = 11,7,4,6 Hz), 4,41-4,53
45 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 8,04 (1H, s a), 8,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 72 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(5-ciclohexilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen173
A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 4-ciclohexil-2aminofenol (117 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre
15 sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (125 mg, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) :1,18-1,92 (13H, m), 2,56-2,70 (5H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,23 (2H, dd, J = 11,5,4,5 Hz), 4,414,50 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 73
Síntesis de 5-(5-metoxicarbonilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 25 imagen174
A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-amino-4metoxicarbonilfenol (117 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de
35 hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (37 mg, rendimiento del 15 %).1H RMN (CDCl3) : 1,88-1,94 (2H, m), 2,55-2,72 (5H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,24 (2H, dd, J = 11,9,4,5 Hz), 4,42-4,52 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 74
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-n-butil-2-metilbencimidazol
45 Ejemplo de Trabajo 74-1
Síntesis de 2-(4-n-butilamino-3-nitrofenil)benzoxazol A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (321 mg, 2,32 mmol) y butilamina (170 mg, 2,32 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (358 mg, rendimiento del 99,1 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,59 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 3,40 (2H, td, J = 7,0, 5,3 Hz), 7,00 (1H d, J = 9,1 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,38 (1H, s a), 9,06 (1H, d, J = 2,0 Hz). imagen175
Ejemplo de Trabajo 74-2
2-(2-n-Butilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen176
15 A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 2-(4-n-butilamino-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 74-1) (353 mg, 1,13 mmol) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (305 mg, rendimiento del 96 %).1H RMN (CDCl3) : 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,56 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,50-7,79 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 74-3 25 5-(Benzoxazol-2-il)-1-n-butil-2-metilbencimidazol imagen177
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-n-butilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 74-2) (300 mg, 1,07 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (175 mg, 1,60 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
35 producir el compuesto del título (293 mg, rendimiento del 90 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,65 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,27-7,42 (3H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H m), 8,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,56 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 75
Síntesis de 5-(5-cianobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen178
45 A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-amino-4-cianofenol (82,1 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas.
Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (26,1 mg, rendimiento del 12 %) en forma de cristales de color amarillo
5 pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,89-1,95 (2H, m), 2,54-2,72 (5H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 4,24 (2H, dd, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,424,54 (1H, m), 7,61-7,71 (3H, m), 8,05-8,06 (1H, m), 8,17 (1H dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 76 (Ejemplo de Referencia) 10 Síntesis de 5-(5-trifluorometoxibenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen179
15 A ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 4-3) (182 mg, 0,612 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-amino-4trifluorometoxifenol (117 mg, 0,612 mmol), trietilamina (309 mg, 3,06 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, y a una solución
20 en dioxano (5 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (353 mg, 1,46 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (64 mg, rendimiento del 25 %) en forma de cristales de color
25 rosa. 1H RMN (CDCl3) : 1,87-1,93 (2H, m), 2,54-2,72 (5H, m), 3,56-3,66 (2H, m), 4,24 (2H, dd, J = 11,8,4,4 Hz), 4,40-4,54 (1H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,57-7,70 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,6,1,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 77
30 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)-2-triclorometilbencimidazol imagen180
35 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en ácido acético (3 ml) se le añadió clorhidrato de 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (94,1 mg, 0,533 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (196 mg, rendimiento del 93 %) en forma de cristales de color gris.
40 1H RMN (CDCl3) : 2,04-2,11 (2H, m), 2,63-2,79 (2H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 4,25 (2H, dd, J = 11,7, 4,6 Hz), 5,295,38 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,75-7,85 (2H, m), 8,34 (1H, dd, J = 8,7,1,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 78
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(ciclohexanon-4-il)-2-metilbencimidazol imagen181
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 49-2) (50 mg, 0,14 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió DDQ (35 mg, 0,16 mmol), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 40 %) en forma de cristales de color rojizo-pardo.1H RMN (DMSO-d6) : 1,73-2,77 (9H, m), 5,03 (1H, a), 7,39-7,42 (2H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 8,00-8,15 (2H, m), 8,36 (1H, s).
15 Ejemplo de Trabajo 79
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-picolil)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 79-1 20 Síntesis de 2-(2-(2-picolil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen182
25 Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (500 mg, 1,9 mmol) a una suspensión en acetonitrilo (5 ml) que contenía 2-picolilamina (520 mg, 4,8 mmol), y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (7 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el
30 matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (480 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,97 (2H, s), 6,10 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,247,37 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 7,75 (1H, td, J = 7,7, 2,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,1 Hz).
35 Ejemplo de Trabajo 79-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-picolil)bencimidazol imagen183
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(2-picolil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 79-1) (250 mg, 0,79 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (100 mg, 0,87 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de
45 hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (250 mg, rendimiento del 93 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 2,62 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,33-7,38 (4H, m), 7,74-7,79 (4H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz).
50 Ejemplo de Trabajo 80
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-isopropilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 80-1 Síntesis de 2-(4-isopropilamino-3-nitrofenil)benzoxazol imagen184
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (200 mg, 0,774 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (214 mg, 1,55 mmol) e isopropilamina (137 mg, 2,32 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir
15 el compuesto del título (227 mg, rendimiento del 99 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,38 (3H, s), 1,41 (3H, s), 3,88-4,01 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,557,59 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,26-8,36 (2H, m), 9,06 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Trabajo 80-2 20 Síntesis de 2-(2-isopropilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen185
25 A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 2-(4-isopropilamino-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 80-1) (224 mg, 0,753 mmol) se le añadió paladio al 10 %-carbono (40 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (184 mg, rendimiento del 91 %).
30 1H RMN (CDCl3) : 1,28 (3H, s), 1,31 (3H, s), 3,68-3,78 (1H, m), 6,71 (1H d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,50-7,78 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 80-3
35 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-isopropilbencimidazol imagen186
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-isopropilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 80-2)
40 (180 mg, 0,673 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (111 mg, 1,01 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (196 mg, cuant.) en forma de cristales de color
45 blanco. 1H RMN (CDCl3) :1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,67 (3H, s), 4,66-4,76 (1H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,16 (1H dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 81
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-neopentilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 81-1 Síntesis de 2-(4-neopentilamino-3-nitrofenil)benzoxazol imagen187
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (200 mg, 0,774 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (214 mg, 1,55 mmol) y neopentilamina (135 mg, 1,55 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para
15 producir el compuesto del título (245 mg, rendimiento del 97 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,11 (9H, s) 3,19 (2H, d, J = 5,1 Hz) 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz) 7,33-7,37 (2H m) 7,55-7,59 (1H m) 7,71-7,75 (1H m) 8,28 (1H, dd, J = 9,1 2,0 Hz) 8,60 (1H, s a) 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 81-2 20 Síntesis de 2-(2-neopentilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen188
25 A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 2-(4-neopentilamino-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 81-1) (242 mg, 0,744 mmol) se le añadió paladio al 10 %-carbono (40 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (196 mg, rendimiento del 89 %).
30 1H RMN (CDCl3) : 1,06 (9H, s), 2,98 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,49-7,79 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 81-3
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-neopentilbencimidazol 35 imagen189
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-neopentilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 81-2) (192 mg, 0,650 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (107 mg, 0,975 mmol), y se calentó a reflujo
40 durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (155 mg, rendimiento del 75 %) en forma de cristales de color blanco.
45 1H RMN (CDCl3) : 1,08 (9H, s), 2,67 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,32-7,37 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 82
Síntesis de 5-(5-aminobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 82-1 Síntesis de ácido 3-nitro-4-n-propilaminobenzoico imagen190
10 A una suspensión de ácido 4-trifluoro-3-nitrobenzoico (2,0 g, 10,8 mmol) en etanol (20 ml) se le añadieron carbonato potásico (2,34 mg, 16,2 mmol) y propilamina (1,27 g, 21,6 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua, se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico al 10 % y ácido acético, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se
15 secaron para producir el compuesto del título (1,94 g, rendimiento del 80 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,74-1,84 (2H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,45 (1H, s a), 8,97 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 82-2 20 Ácido 3-amino-4-n-propilaminobenzoico imagen191
25 A una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de ácido 3-nitro-4-n-propilaminobenzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 82-1) (1,94 g, 10,8 mmol) se le añadió paladio al 10 %-carbono (200 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción, ésta se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (1,68 g, cuant.).1H RMN (DMSO-d6) : 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,65 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 5,10 (1H, s a), 6,40 (1H d, J =
30 8,2 Hz), 7,13-7,20 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 82-3
Ácido 2-metil-1-n-propilbencimidazol-5-carboxílico 35 imagen192
A una solución en metanol (17 ml) de ácido 3-amino-4-n-propilaminobenzoico (véase el Ejemplo de Trabajo 82-2) (1,68 g, 8,65 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (1,14 g, 10,4 mmol), y se calentó a reflujo
40 durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con éter dietílico, se secaron para producir el compuesto del título (2,20 g, cuant.).1H RMN (DMSO-d6) : 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,76-1,89 (2H, m), 2,86 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,03-8,11 (2H, m), 8,27 (1H, s).
45 Ejemplo de Trabajo 82-4
Síntesis de 5-(5-aminobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol imagen193
A ácido 2-metil-1-n-propilbencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 82-3) (1,0 g, 3,93 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (8 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la concentración a presión reducida dio un residuo que se añadió a 2-aminofenol (456 mg, 2,96 mmol), 10 trietilamina (899 mg, 8,88 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, se concentró, a una solución en dioxano (10 ml) del residuo obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (1,42 g, 14,8 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, agua y hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado se añadieron, los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. Al residuo obtenido se le añadieron polvo de hierro (400 mg, 7,12 mmol), 15 ácido acético acuoso al 10 % (20 ml) y etanol (20 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y cloroformo, se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se extrajo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y el aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), y se añadió una solución 1 M de cloruro de
20 hidrógeno en éter dietílico (1 ml). Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con tetrahidrofurano, se secaron para producir el compuesto del título (168 mg, rendimiento del 25 %) en forma de cristales de color verde claro. 1H RMN (D2O) : 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,73-1,86 (2H, m), 2,72 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,56 (1H, s a), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, s).
25 Ejemplo de Trabajo 83
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-(tetrahidropiran-4-il) etil)bencimidazol
30 Ejemplo de Trabajo 83-1
Síntesis de 2-(2-(tetrahidropiran-4-il)etil)benzoxazol imagen194
35 Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (800 mg, 3,1 mmol) a una solución en acetonitrilo (5 ml) que contenía 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (520 mg, 3,9 mmol) y trietilamina (500 mg, 3,9 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una
40 solución en tetrahidrofurano (20 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un jarabe.
45 1H RMN (DMSO-d6) : 1,07-1,66 (7H, m), 2,95-3,34 (4H, m), 3,85 (2H, dd, J = 11,0, 3,5 Hz), 4,91 (2H, a), 5,18 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,43 (5H, m), 7,62-7,67 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 83-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-(tetrahidropiran-4-il)etil)bencimidazol imagen195
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(tetrahidropiran-4-il)etil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 83-1) (300 mg, 0,89 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (220 mg, 1,96 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de
10 hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (190 mg, rendimiento del 59 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 1,21-1,34 (2H, m), 1,60-1,66 (5H, m), 2,60 (3H, s), 3,24-3,40 (2H, m), 3,85 (2H, dd, J = 11,4, 3,3 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,71-7,82 (3H, m), 8,08 (1H dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,33 (1H d, J =
15 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 84
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-((tetrahidropiran-4-il)metil)bencimidazol 20 Ejemplo de Trabajo 84-1
Síntesis de 2-((tetrahidropiran-4-il)metil)benzoxazol imagen196
Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (900 mg, 3,5 mmol) a una solución en acetonitrilo (5 ml) que contenía (tetrahidropiran-4-il)metilamina (520 mg, 3,9 mmol) y trietilamina (500 mg, 4,3 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura
30 ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, ésta se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (790 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
35 1H RMN (DMSO-d6) : 1,22-1,275 (2H, m), 1,73 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,82-1,95 (1H, m), 3,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,273,32 (2H, m), 3,88 (2H, dd, J = 11,4, 2,8 Hz), 4,92 (2H, s), 5,27 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m), 7,60-7,69 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 84-2
40 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-((tetrahidropiran-4-il)metil)bencimidazol imagen197
45 A una solución en metanol (5 ml) de 2-((tetrahidropiran-4-il)metil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 84-1) (300 mg, 0,93 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (120 mg, 1,11 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (290 mg, rendimiento del 90
50 %) en forma de cristales de color blanco.
1H RMN (DMSO-d6) : 1,37-1,41 (4H, m), 2,06-2,12 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,18-3,28 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,39-7,41 (2H, m), 7,77-7,82 (3H, m), 8,06-8,09 (1H, m), 8,32 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 85 5 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 85-1
10 Síntesis de 2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen198
Se añadió 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (500 mg, 3,5 mmol) a una solución
15 en acetonitrilo (5 ml) que contenía (tetrahidropiran-4-il)metilamina (360 mg, 2,4 mmol) y trietilamina (590 mg, 7,3 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de los cristales obtenidos se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después
20 de que se completara la reacción, se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 71 %) en forma de una masa amorfa. 1H RMN (CDCl3) : 1,59 (1H, s a), 2,47-2,55 (2H, m), 3,34 (1H, s a), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (1H, s a), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,35 (2H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,66-7,72 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz).
25 Ejemplo de Trabajo 85-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidazol imagen199
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 85-1) (300 mg, 0,93 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (120 mg, 1,11 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de
35 hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, después de lo cual se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (250 mg, rendimiento del 93 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 2,63 (3H, s), 2,83-3,00 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,75-7,82 (3H, m), 8,10 (1H dd, J = 8,5, 1,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,3 Hz).
40 Ejemplo de Trabajo 86
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(etil acetil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen200
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (190 mg, 0,969 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (249 mg, rendimiento del 95 %) en forma de cristales de color gris.
5 1H RMN (CDCl3) : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,00 (2H, m), 2,58-2,73 (2H, m), 3,53-3,63 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,19-4,27 (4H, m), 4,41-4,54 (1H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 7,73-7,80 (2H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,6,1,4 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 87
10 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 87-1
15 Síntesis de 2-(2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen201
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,50 g, 1,9 mmol) en
20 acetonitrilo (10 ml) se le añadieron 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,31 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,29 g, 3,2 mmol), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución del residuo obtenido en una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano (1:1, 50 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura
25 ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,40 g, rendimiento del 84 %) en forma de una masa amorfa incolora.1H RMN (CDCl3) : 1,80-2,05 (4H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 3,28 (2H, s a), 4,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,71-4,79 (1H, m a), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,39 (6H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,67-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz).
30 Ejemplo de Trabajo 87-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)bencimidazol imagen202
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 87-1) (0,30 g, 0,8 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,10 g, 0,9 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua y se extrajo con
40 cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,15 g, rendimiento del 47 %) en forma de una masa amorfa incolora.1H RMN (CDCl3) 6: 1,90-2,34 (4H, m), 2,64 (3H, s), 2,93-3,16 (2H, m), 5,71 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82-6,90 (1H, m a), 7,01-7,07 (1H, m), 7,24-7,34 (4H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,72-7,78 (1H, m), 7,96 (1H d, =
45 8,5 Hz), 8,57 (1H, t, = 2,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 88
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-hidroxietil)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 88-1 Síntesis de 2-(2-(2-hidroxietil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen203
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,50 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron 2-hidroxietilamina (0,14 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,29 g, 2,4 mmol), y se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución del
15 residuo obtenido en una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano = 1:1 (50 ml) se le añadió paladio al 10 %carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,36 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
20 1H RMN (CDCl3) : 1,87 (1H, s), 3,41 (4H, a), 3,94 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,26 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,267,34 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68-7,72 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 88-2
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-hidroxietil)-2-metilbencimidazol imagen204
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-(2-hidroxietil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 88
30 1) (0,10 g, 0,4 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,08 g, 0,7 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,05 g, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) : 2,61 (3H, s), 3,75 (2H, c, J = 5,3 Hz), 4,31 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,38
35 7,41 (2H, m), 7,73-7,79 (3H, m), 8,07 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 89
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-difenilmetil-2-metilbencimidazol 40 Ejemplo de Trabajo 89-1
Síntesis de 2-(2-difenilmetilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen205
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,50 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron difenilmetilamina (0,39 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,29 g, 2,4 mmol), y se calentó
a reflujo durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. Al residuo obtenido se le añadió polvo de hierro (0,33 g, 5,8 mmol) y ácido acético acuoso (50 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción, la filtración a través de Celite y la concentración, el residuo obtenido se
5 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), y a éste se le añadió una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 ml). Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con tetrahidrofurano, se secaron para producir el compuesto del título (0,15 g, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color pardo claro.1H RMN (CDCl3) : 3,41 (2H, s a), 4,49 (1H, s a), 5,63 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,35 (12H, m), 7,47
10 7,50 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,65-7,69 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 89-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-difenilmetil-2-metilbencimidazol 15 imagen206
A una solución en metanol (5 ml) de 2-(2-difenilmetilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 89-1) (0,10 g, 0,3 mmol) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,06 g, 0,5 mmol), y se calentó a reflujo durante
20 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,04 g, rendimiento del 37 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3)  2,59 (3H, s), 6,66 (1H d, J = 8,7 Hz), 6,91 (1H, s), 7,14-7,18 (4H, m), 7,29-7,39 (8H, m), 7,54-7,60
25 (1H, m), 7,72-7,78 (1H, m), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 90
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 30 imagen207
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(furan-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 63) (90 mg, 0,234 mmol) en metanol/acetato de etilo (1:1, 6 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (20 mg), una
35 atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (31,4 mg, rendimiento del 34 %) en forma de una masa amorfa incolora. 1H RMN (CDCl3) : 1,86-2,45 (5H, m), 2,52-2,76 (2H, m), 2,90-3,02 (1H, m), 3,55-3,67 (2H, m), 3,86-4,00 (2H, m),
40 4,21 (2H, dd, J = 11,6, 4,5 Hz), 4,83-4,96 (1H, m), 5,23 (1H, dd, J = 7,1, 6,1 Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 91
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-terc-butoxicarbonilmetil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol Ejemplo de Trabajo 91-1 Síntesis de 2-(2-(terc-butoxicarbonilmetilamino)anilin-5-il)benzoxazol imagen208
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,77 g, 3,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron clorhidrato de éster terc-butílico de glicina (0,60 g, 3,6 mmol) y trietilamina (0,90 g, 9,0 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se
15 secaron. A una solución en tetrahidrofurano (50 ml) del residuo obtenido se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,40 g, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color naranja claro.
20 1H RMN (CDCl3) : 1,52 (9H, s), 3,72-3,80 (3H, m), 3,90 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,29-7,31 (2H, m), 7,507,52 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68-7,77 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 91-2
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-terc-butoxicarbonilmetilbencimidazol imagen209
A una solución de 2-(2-(terc-butoxicarbonilmetilamino)anilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 91-1) (120
30 mg, 0,353 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron una solución acuosa de acetaldehído (aprox. 90 %,66 l, 1,06 mmol) y oxona (217 mg, 0,353 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (30,7 mg, rendimiento del 24 %) en forma de cristales de color blanco.
35 1H RMN (CDCl3) :1,45 (9H, s), 2,63 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,32-7,37 (3H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,23 (1H, dd, J = 8,5,1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 92
40 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-carboximetil-2-metilbencimidazol imagen210
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-terc-butoxicarbonilmetilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo
45 91-2) (100 mg, 0,275 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 0,55 ml, 0,55 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (76,9 mg, rendimiento del
91 %) en forma de cristales de color amarillo claro.1H RMN (DMSO-d6) : 2,51 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,38-7,42 (2H, m), 7,67-7,70 (1H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 8,04-8,08 (1H m), 8,32-8,33 (1H, m).
5 Ejemplo de Trabajo 93
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-(tiomorfolin-1,1-dióxido-4-il)etil)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 93-1 10 Síntesis de 2-(N-(2-tiamorfolin-1,1-dióxido-4-il)etil)-2-nitroanilin-4-il)benzoxazol imagen211
15 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (200 mg, 0,774 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (214 mg, 1,55 mmol) y 4-(2-aminoetil)tiomorfolin-1,1-dióxido (166 mg, 0,930 mmol), y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (296 mg, rendimiento del 92 %).
20 1H RMN (CDCl3) : 2,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,15 (8H, s), 3,48 (2H, c, J = 5,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,82 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 93-2 (Ejemplo de Referencia)
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-(tiomorfolin-1,1-dióxido-4-il)etil)bencimidazol imagen212
A una solución de 2-(N-(2-tiomorfolin-1,1-dióxido-4-il)etil)-2-nitroanilin-4-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo
30 93-1) (290 mg, 0,696 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg), una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. A una solución del residuo obtenido en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron acetaldehído (aprox. 90 %, 131 l, 2,09 mmol) y oxona (429 mg, 0,696 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió
35 una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró, y después del lavado con agua y acetato de etilo, el secado produjo el compuesto del título (125 mg, rendimiento del 44 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6) : 2,67 (3H, s), 3,26-3,31 (2H, m), 3,42-3,48 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,90-3,99 (4H, m), 4,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 7,78-7,84 (3H, m), 8,11 (1H, dd, J = 8,4,1,4 Hz), 8,34 (1H d, J = 1,4 Hz).
40 Ejemplo de Trabajo 94 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)-4-trifluorometilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 94-1 Síntesis de 2-(2-fluoro-3-trifluorometilnitrobencen-5-il)benzoxazol imagen213
Se añadieron ácido 4-Fluoro-3-nitro-5-trifluoro benzoico (1,00 g, 4,0 mmol), 2-aminofenol (0,47 g, 4,4 mmol), CHCl3 (20 ml) y WSC (0,83 g, 4,4 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y se extrajo con cloroformo/acetona (3:1). Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A una solución en dioxano (20 ml) del sólido obtenido se le añadió ácido
15 metanosulfónico (2,28 g, 24 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,70 g, rendimiento del 54 %) en forma de cristales de color amarillento-pardo.1H RMN (DMSO-d6) : 7,44-7,55 (2H, m), 7,85-7,92 (2H, m), 8,74 (1H, dd, J = 6,0, 1,8 Hz), 9,04 (1H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz).
Ejemplo de Trabajo 94-2
Síntesis de 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)amino-3-trifluorometilanilin-5-il)benzoxazol imagen214
A una suspensión de 2-(2-fluoro-3-trifluorometilnitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 94-1) (0,40 g, 1,2 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió 4-aminotetrahidropirano (0,30 g, 2,9 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución de los cristales obtenidos en una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano (1:1, 100 ml) se le añadió paladio al 10 %carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,20 g,
35 rendimiento del 43 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,56-1,59 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 13,0 Hz), 3,40 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,61 (2H, s), 3,98-4,02 (4H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,54-7,59 (1H m), 7,75 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,89 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 94-3
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)-4-trifluorometilbencimidazol imagen215
45 A una solución de 2-(2-(tetrahidropiran-4-il)amino-3-trifluorometilanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 94-2) (0,20 g, 0,5 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,06 g, 0,6 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,17 g, rendimiento del 79 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,96 (2H, dd, J = 12,1,2,1 Hz), 2,40-2,49 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,59 (2H, td, J = 11,8, 1,8 Hz),
4,21 (2H, dd, J = 11,8, 4,5 Hz), 4,97-5,02 (1H m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,63 (1H dd, J = 6,1, 3,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 5,9, 3,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,5 Hz). Ejemplo de Trabajo 95 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidrofurano-2-il)metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 95-1 Síntesis de 2-(2-(tetrahidrofurano-2-il)metilaminoanilin-5-il)benzoxazol imagen216
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,40 mg, 1,5 mmol) en
15 acetonitrilo (8 ml) se le añadió 2-aminometiltetrahidrofurano (0,36 g, 3,6 mmol), y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución del residuo obtenido en una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano = 1:1 (40 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (40 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,40 g, rendimiento del 84 %) en forma de un jarabe de color pardo1H RMN (CDCl3) :1,64-1,77 (1H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,04-2,17 (1H, m), 3,17 (1H dd, J = 12,3, 7,8 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 12,3, 3,7 Hz), 3,78-3,96 (2H, m), 4,17-4,27 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,50-7,54
25 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68-7,71 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 95-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidrofurano-2-il)metilbencimidazol imagen217
A una solución de 2-(tetrahidrofurano-2-il)metilaminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 95-1) (0,15 g, 0,4 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,05 mg, 0,4 mmol), y se calentó a
35 reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,17 g, rendimiento del 79 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,56-2,14 (4H, m), 2,69 (3H, s), 3,77-3,83 (2H, m), 4,18-4,29 (3H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 96
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3-(morfolin-4-il)propil)bencimidazol
45 Ejemplo de Trabajo 96-1
Síntesis de 2-(N-(2-(morfolin-4-il)-n-propil)-2-nitroanilin-4-il)benzoxazol A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (500 mg, 1,94 mmol) en etanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (535 mg, 3,87 mmol) y N-(3-amino-n-propil)morfolina (336 mg, 2,33 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con imagen218
5 agua, se secaron para producir el compuesto del título (670 mg, rendimiento del 90 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,89-1,99 (2H, m), 2,47-2,55 (6H, m), 3,47-3,54 (2H, m), 3,79 (4H, t, J = 4,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 9,1,2,1 Hz), 8,74 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J = 2,1 Hz).
10 Ejemplo de Trabajo 96-2
Síntesis de 2-(2-(3-(morfolin-4-il)-n-propil)aminoanilin-4-il)benzoxazol imagen219
15 A una solución de 2-(N-(2-(morfolin-4-il)-n-propil)-2-nitroanilin-4-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 96-1) (665 mg, 1,74 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (70 mg). Después una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de la finalización de la reacción, ésta se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del
20 título (605 mg, rendimiento del 99 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,85-1,95 (2H, m), 2,49-2,57 (6H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,38 (1H, s a), 3,77 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,68 (1H d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,50-7,77 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo 96-3 25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il) -2-metil-1-(3-(morfolin-4-il)-n-propil)bencimidazol imagen220
30 A una solución de 2-(2-(3-(morfolin-4-il)-n-propil)aminoanilin-4-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 96-1) (300 mg, 0,851 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (103 mg, 0,936 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A los cristales obtenidos se les añadió éter dietílico, se
35 filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para producir el compuesto del título (195 mg, rendimiento del 61 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3) : 1,97-2,06 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,68 (3H, s), 3,73 (4H, t, J = 4,7 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
40 Ejemplo de Trabajo 97
Síntesis de 5-(5-carboxilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen221
A una solución de 5-(5-metoxicarbonilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 73) (150 mg, 0,383 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1
M, 0,55 ml, 0,5 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (145 mg, cuant.) en forma de cristales de color amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) : 1,85-1,91 (2H, m), 2,35-2,44 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,06 (2H, dd, J = 11,0,3,8 Hz), 4,61-4,73 (1H, m), 7,87-7,92 (2H, m), 8,01-8,09 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 98
Síntesis de 5-(5-acetilaminobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol imagen222
15 A una solución de 5-(5-aminobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 82-4) (200 mg, 0,653 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añadieron trietilamina (132 mg, 1,31 mmol) y anhídrido acético (100 mg, 0,979 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (176 mg, rendimiento del 77 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6) : 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,68-7,76 (2H, m), 8,00-8,10 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 1,3 Hz),10,10 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 99 25 Síntesis de 2-metil-5-(5-n-propilaminocarbonilbenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen223
A una solución de 5-(5-carboxilbenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 97) (133 mg, 0,352 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añadieron propilamina (25 mg, 0,423 mmol) y WSC (81 mg, 0,423 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
35 sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (57 mg, rendimiento del 39 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61-1,73 (2H, m),1,90 (2H, dd, J = 12,9,2,9 Hz), 2,55-2,69 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,47 (2H, dd, J = 13,6,6,3 Hz), 3,56-3,66 (2H, m), 4,24 (2H, dd, J = 11,8, 4,5 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 6,21 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 100
Síntesis de 2-(4-acetilaminofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
45 Ejemplo de Trabajo 100-1
Síntesis de 5-cloro-2-(2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol Se añadieron juntos ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (25,0 g, 135 mmol), 2-amino-4-clorofenol (21,3 g, 149 mmol), CHCl3 (500 ml) y WSC (28,5 g, 149 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La masa de la reacción se concentró, y después el residuo se lavó con agua y etanol. A una solución en dioxano (500 ml) del sólido obtenido se le añadió ácido metanosulfónico (81,9 g, 811 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de imagen224
5 enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (31,0 g, rendimiento del 78 %) en forma de cristales de color rojizo-pardo.1H RMN (DMSO-d6) : 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,54-8,59 (1H m), 8,80 (1H, d, J = 8,4 Hz).
10 Ejemplo de Trabajo 100-2
Síntesis de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen225
A una suspensión de 5-cloro-2-(2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-1) (5,00 g, 17,1 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 4-aminotetrahidropirano (3,81 g, 38,0 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los 20 cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución de los cristales obtenidos en una mezcla de disolvente de metanol/tetrahidrofurano (1:1, 100 ml) se le añadió paladio al 10 %carbono (500 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título
25 (2,86 g, rendimiento del 49 %) en forma de cristales de color amarillento-pardo. 1H RMN (DMSO-d6) : 1,40-1,54 (2H, m), 1,94 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,46 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,60 (1H, s a), 3,90 (2H, d, J = 11,4 Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3,1,9 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,68-7,74 (2H, m).
30 Ejemplo de Trabajo 100-3 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 2-(4-acetilaminofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen226
35 A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2) (250 mg, 0,727 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron 4-formilacetanilida (142 mg, 0,872 mmol) y oxona (313 mg, 0,509 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales
40 obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (261 mg, rendimiento del 74 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,86-1,93 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,66-2,80 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,11-4,20 (2H, m), 4,60-4,69 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,52-7,83 (7H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,5 Hz).
45
Ejemplo de Trabajo 101 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen227
A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2) (250 mg, 0,727 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió 4-formilbenzoato de metilo (143 mg, 0,872 mmol) y oxona (313 mg, 0,509 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la
10 reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró, y después del lavado con agua y acetato de etilo, el secado produjo el compuesto del título (239 mg, rendimiento del 67 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,88-1,96 (2H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,13-4,22 (2H, m), 4,554,64 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,74-7,77 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23
15 8,27 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 102 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 2-(4-carboxilfenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 20 imagen228
A una solución de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 101) (220 mg, 0,451 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido
25 sódico (1 M,1 ml, 1 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (205 mg, rendimiento del 96 %) en forma de cristales de color blanco.
30 1H RMN (DMSO-d6) : 1,93-2,02 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 3,35-3,47 (2H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,55-4,67 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,84-7,93 (4H, m), 8,08-8,20 (4H, m), 8,50 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 103 (Ejemplo de Referencia)
35 Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen229
A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2)
40 (250 mg, 0,727 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió metil 3-formilbenzoato (143 mg, 0,872 mmol) y oxona (313 mg, 0,509 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (220 mg, rendimiento del 62 %) en forma de cristales de color verde.
45 1H RMN (CDCl3) : 1,91-1,97 (2H, m), 2,66-2,81 (2H, m), 3,41-3,51 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,13-4,21 (2H, m), 4,554,64 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75-7,91 (3H, m), 8,228,27 (2H, m), 8,34 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H d, J = 1,5 Hz). Ejemplo de Trabajo 104 Síntesis de 2-acetilaminometil-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen230
10 A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2) (250 mg, 0,727 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de 2-acetilaminoacetimidato de etilo (263 mg, 1,45 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (65,2 mg, rendimiento del 21 %)
15 en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,83-1,91 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,53-2,69 (2H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 4,21 (2H, dd, J = 11,7,4,3 Hz), 4,60-4,72 (1H, m), 4,77 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,82 (1H, s a), 7,32 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
20 Ejemplo de Trabajo 105 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 2-(3-carboxilfenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen231
25 A una solución de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 103) (280 mg, 0,574 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1 ml, 1 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se
30 añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 88 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) : 1,93-2,01 (2H, m), 2,51-2,59 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,99-4,06 (2H, m), 4,55-4,67 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,73-8,00 (4H, m), 8,07-8,19 (3H, m), 8,28 (1H, s a), 8,50 (1H, s a).
35 Ejemplo de Trabajo 106 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 2-(3-acetilaminofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen232
A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2) (250 mg, 0,727 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron ácido 3-acetamidobenzoico (130 mg, 0,727 mmol) y WSC (167 mg, 0,872 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió una solución acuosa 45 saturada de hidrogenocarbonato sódico, los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución del residuo obtenido en dioxano (5 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (2 gotas), y se
calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (50,5 mg, 14 %) en forma de cristales de color blanco.
5 1H RMN (CDCl3) : 1,91-1,98 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,63-2,79 (2H, m), 3,47-3,56 (2H, m), 4,14-4,20 (2H, m), 4,714,84 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,41-7,60 (4H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s a), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 3,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 107
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-((4-morfolinil)carbonilmetilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 107-1
15 Síntesis de 2-(2-((4-morfolinil)carbonilmetil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen233
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (1,20 g, 4,6 mmol) en acetonitrilo (24 ml) se le añadieron trietilamina (1,17 g, 11,6 mmol) y aminoacetilmorfolina (0,73 g, 5,1 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución del residuo obtenido en metanol (40 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (120 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la
25 reacción, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (1,50 g, rendimiento del 91 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (CDCl3) : 3,48-3,73 (10H, m), 3,96 (2H, d, J = 4,1 Hz), 5,09 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,62 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,66-7,83 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 107-2 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(4-morfolinil)bencimidazol imagen234
A una solución de 2-(4-morfolinil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 107-1) (0,08 g, 0,2 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,03 g, 3 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se enfrió, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,10 g, cuant.) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 2,47 (3H, s), 3,39-3,84 (8H, m), 5,34 (2H, s), 7,39-7,41 (2H, m), 7,67 (1H, d, = 8,6 Hz), 7,787,80 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s).
45 Ejemplo de Trabajo 108
Síntesis de ácido 4-oxo-4-(2-(5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol-1-il)etil)aminobutírico Se añadieron clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 56) (0,20 g, 0,6 mmol), anhídrido succínico (0,06 g, 0,6 mmol), trietilamina, (0,22 g, 2,2 mmol) y CHCl3 (2 ml), y después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se calentó a reflujo con agitación durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua y se realizó de nuevo la extracción. La capa acuosa obtenida se concentró, y el residuo se suspendió de nuevo en metanol. Después de los cristales precipitados se filtraron, se secaron para producir el compuesto del título (0,13 g, rendimiento del 69 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 2,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 (3H, s), 3,41-3,45 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,39-7,43 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78-7,80 (2H, m), 8,07-8,11 (2H, m), 8,33 (1H, s). imagen235
Ejemplo de Trabajo 109 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-trifluoroacetilaminoetil)bencimidazol imagen236
15 Se añadieron clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 56) (0,20 g, 0,6 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,17 g, 0,8 mmol), trietilamina (0,22 g, 2,2 mmol) y CHCl3 (2 ml) y se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron cloroformo y agua y se realizó la extracción. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El sólido obtenido se separó por filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,08 g, rendimiento del 34 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 2,58 (3H, s), 3,58-3,63 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 5,4,3,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78-7,80 (2H, m), 8,07-8,09 (1H, m), 8,33 (1H, s), 9,66 (1H, a).
25 Ejemplo de Trabajo 110 (Ejemplo de Referencia)
3-(2-(5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol-1-il)etil)-1-metiltiourea imagen237
Se añadieron clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-5-(benzoxazol-2-il)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 56) (0,20 g, 0,6 mmol), isotiocianato de metilo (0,17 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,13 g, 13 mmol) y THF (2 ml) y se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron cloroformo y agua y se realizó la extracción. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro,
35 ésta se filtró y se concentró. El sólido obtenido se separó por filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,08 g, rendimiento del 40 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) ; 2,50-2,62 (6H, m), 2,76 (1H, s a), 3,79-3,81 (2H, m), 4,43 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 7,54 (1H, s a), 7,74-7,79 (3H, m), 8,07 (1H, dd, J = 8,5,1,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 111
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)metilbencimidazol imagen238
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (250 mg, 0,808 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron (4-tetrahidropiranil)acetaldehído (114 mg, 0,889 mmol) y oxona (323 mg, 0,525 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, ésta se filtró y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (197 mg, rendimiento del 58 %) en forma de cristales de color pardo.
1H RMN (CDCl3) : 1,41-1,89 (6H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,60-2,76 (2H, m), 2,90 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,45 (2H, td, J = 11,7,1,9 Hz), 3,61 (2H, t, J = 11,3 Hz), 4,00 (2H, dd, J = 11,1,3,5 Hz), 4,25 (2H, dd, J = 11,8, 4,2 Hz), 4,41-4,54 (1H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,57-7,80 (3H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,6 Hz).
5 Ejemplo de Trabajo 112
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)-6-clorobencimidazol
Ejemplo de Trabajo 112-1
10 Síntesis de 2-(4-cloro-2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol imagen239
15 Se añadieron ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoico (4,00 g, 18,2 mmol), 2-aminofenol (2,09 g, 20,1 mmol), CHCl3 (80 ml) y WSC (3,84 g, 20,0 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con cloroformo/acetona (3:1). Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A una solución en tolueno (80 ml) del sólido obtenido se le añadió ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,18 g, 1,8 mmol), y se calentó a reflujo durante 40 horas. Después de que la solución
20 de reacción se concentrara, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (1,40 g, rendimiento del 26 %) en forma de cristales de color amarillento-pardo.1H RMN (DMSO-d6) : 7,44-7,56 (2H, m), 7,85-7,92 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,87 (1H, d, J = 7,9 Hz).
25 Ejemplo de Trabajo 112-2
Síntesis de 2-(4-cloro-2-(tetrahidropiran-4-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol imagen240
30 A una suspensión de 2-(4-cloro-2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 112-1) (0,38 g, 1,3 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió 4-aminotetrahidropirano (0,30 g, 2,9 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron. Los cristales obtenidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
35 producir el compuesto del título (0,10 g, rendimiento del 21 %) en forma de cristales de color pardo. 1H RMN (CDCl3) : 1,66-1,81 (2H, m), 2,10-2,17 (2H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 3,76-3,81 (1H, m), 4,07 (2H, dt, J = 12,1,3,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,35-7,42 (2H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,09 (1H, t, J = 2,9 Hz).
40 Ejemplo de Trabajo 112-3
Síntesis de 2-(4-cloro-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen241
A 2-(4-cloro-2-(tetrahidropiran-4-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 112-2) (0,10 g, 0,8 mmol) se le añadieron polvo de hierro (0,33 g, 5,8 mmol) y ácido acético (50 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción, ésta se filtró a través de Celite y se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,06 g,
rendimiento del 65 %) en forma de sólido de color rojizo-pardo.1H RMN (CDCl3) : 1,50-1,64 (2H, m), 2,04-2,11 (2H, m), 3,31 (2H, a), 3,61 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,95-4,08 (3H, m), 6,72 (1H, s), 7,26-7,36 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,74-7,81 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo 112-4
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)-6-clorobencimidazol imagen242
A una solución de 2-(4-cloro-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 112-3) (0,04 g, 0,2 mmol) en metanol (1,2 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,06 g, 0,6 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,03 g,
15 rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color amarillento-pardo. 1H RMN (CDCl3) : 1,92-1,97 (2H, m), 2,50-2,66(2H, m), 2,78 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 11,5 Hz), 4,25 (2H, dd, J = 11,5, 4,7 Hz), 4,42-4,45 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,84-7,88 (1H, m), 8,47 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 113
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 113-1
25 Síntesis de 2-(2-(4-metoxicarbonilfenilmetil)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol imagen243
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (250 mg, 0,968 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron trietilamina (245 mg, 2,42 mmol) y clorhidrato de 4-carbometoxibencilamina (215 mg, 1,07 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (372 mg, rendimiento del 95 %).1H RMN (DMSO-d6) : 3,84 (3H, s), 4,84 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,42 (2H, m), 7,54 (2H, d,
35 J = 8,2 Hz), 7,72-7,78 (2H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,1,2,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,20 (1H, t, J = 6,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 113-2
Síntesis de 2-(2-(4-metoxicarbonilfenilmetil)aminoanilin-3-il)benzoxazol imagen244
A 2-(2-(4-metoxicarbonilfenilmetil)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 113-2) (367 mg,
45 0,910 mmol) se le añadieron polvo de hierro (102 mg, 1,82 mmol), ácido acético acuoso al 10 % (5 ml) y metanol (7 ml), y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo, se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se extrajo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (61,8 mg, rendimiento del 18 %).
1H RMN (CDCl3) : 3,92 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,32 (2H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 7,677,73 (3H, m), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz). Ejemplo de Trabajo 113-3 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol imagen245
A una solución de 2-(2-(4-metoxicarbonilfenilmetil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 113-3) amina (59,0 mg, 0,159 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (19 mg, 0,174 mmol), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante varios minutos a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con agua, se secaron para producir el compuesto del título (62,2 mg,
15 rendimiento del 98 %) en forma de cristales de color verde. 1H RMN (DMSO-d6) : 2,56 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,42 5(2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 7,77-7,81 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,5,1,6 Hz), 8,38 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 114
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-carboxifenilmetil)-2-metilbencimidazol imagen246
25 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(4-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 113-4) (55 mg, 0,138 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 0,6 ml, 0,6 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (45,9 mg, rendimiento del 87 %) en forma de cristales de color verde.1H RMN (DMSO-d6) : 2,57 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,81 (2H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,5,1,6 Hz), 8,38 (1H, s).
35 Ejemplo de Trabajo 115
Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(1-butanol-2-il)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 115-1
Síntesis de 2-(2-(1-n-butanol-2-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol imagen247
45 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (250 mg, 1,94 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (268 mg, 1,94 mmol) y 2-amino-1-n-butanol (95,4 mg, 1,07 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (298 mg, rendimiento del 94 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,06 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,90 (2H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,70-7,76 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Trabajo 115-2 Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(1-n-butanol-2-il)-2-metilbencimidazol imagen248
A una solución de 2-(2-(1-n-butanol-2-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 115-1) (295 mg, 0,901 mmol) en etanol/acetato de etilo (1:1, 6 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Después, se sustituyó una atmósfera de hidrógeno en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo obtenido en etanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (133 mg, 1,08 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante varios minutos a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con agua, se secaron para producir el compuesto del título (232 mg, rendimiento del
15 72 %) en forma de cristales de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,93-2,20 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,96-4,02 (1H, m), 4,32-4,49 (2H, m), 7,29-7,44 (4H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 116
Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(2-n-propanol-1-il)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 116-1
25 Síntesis de 2-(2-(2-n-propanol-1-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol imagen249
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (250 mg, 1,94 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (268 mg, 1,94 mmol) y 1-amino-2-n-propanol (80,4 mg, 1,07 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (284 mg, rendimiento del 94 %). 1H RMN (DMSO-d6) : 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,26-3,34 (1H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,88-3,99 (1H, m), 5,13 (1H, d,
35 J = 4,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 8,23 (1H, dd, J = 9,1,1,8 Hz), 8,68 (1H, t, J = 5,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Trabajo 126-2
Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(2-n-propanol-1-il)-2-metilbencimidazol imagen250
A una solución de 2-(2-(2-n-propanol-1-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 116-1)
45 (280 mg, 0,894 mmol) en etanol/acetato de etilo (1:1, 6 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Después, una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo obtenido en etanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (133 mg, 1,08 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante varios minutos a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con agua, se secaron para producir el compuesto del título (254 mg, rendimiento del
92 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,48 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,64 (3H, s), 3,90-4,15 (2H, m), 4,45-4,52 (1H m), 5,63 (1H, s a), 7,297,41 (4H, m), 7,66-7,79 (3H, m).
5 Ejemplo de Trabajo 117
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 117-1 10 Síntesis de 2-(2-(3-metoxicarbonilfenilmetil)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol imagen251
15 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (250 mg, 0,968 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron trietilamina (245 mg, 2,42 mmol) y clorhidrato de 3-carbometoxibencilamina (215 mg, 1,07 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (365 mg, rendimiento del 94 %).
20 1H RMN (DMSO-d6) : 3,85 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,37-7,40 (2H, m), 7,52 (1H t, J = 7,8 Hz), 7,68-7,77 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J = 9,1,2,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,21 (1H, t, J = 6,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 117-2 (Ejemplo de Referencia)
25 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol imagen252
30 A 2-(2-(3-metoxicarbonilfenilmetil)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 117-1) (220 mg, 0,545 mmol) se le añadieron polvo de hierro (91,4 mg, 1,64 mmol) y ácido acético (5 ml), y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (139 mg, rendimiento del 64 %) en forma de cristales de color blanco.
35 1H RMN (CDCl3) : 2,63 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32-7,44 (4H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,6,1,5 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 118
40 Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(1-acetoxi-2-feniletan-2-il)-2 metilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 118-1
Síntesis de 2-(2-(2-fenil-1-etanol-2-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol 45 imagen253
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (250 mg, 0,968 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (268 mg, 1,94 mmol) y 2-fenilglicinol (146 mg, 1,07 mmol), y
se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (343 mg, rendimiento del 94 %). 1H RMN (CDCl3) : 1,93 (1H, s a), 3,95-4,13 (2H, m), 4,82 (1H, dd, J = 10,4, 5,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,29
5 7,44 (7H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 9,06-9,12 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 118-2
Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(1-acetoxi-2-feniletan-2-il)-2-metilbencimidazol 10 imagen254
A 2-(2-(2-fenil-1-etanol-2-il)aminonitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 118-1) (340 mg, 0,545 mmol) se le añadieron polvo de hierro (152 mg, 2,72 mmol) y ácido acético (5 ml), y se calentó a reflujo durante 12
15 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (214 mg, rendimiento del 57 %) en forma de una masa amorfa incolora. 1H RMN (CDCl3) : 1,96 (3H, s), 2,66 (3H, s), 4,91 (1H, dd, J = 11,5, 9,4 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 9,4,5,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,30-7,43 (5H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,74-7,77
20 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 119 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-carboxifenilmetil)-2-metilbencimidazol 25 imagen255
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(3-metoxicarbonilfenilmetil)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 117-2) (125 mg, 0,315 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1
30 M, 1 ml, 1 mmol). Esta solución de dos capas se homogeneizó mediante la adición de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió una solución acuosa de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 99 %) en forma de cristales de color blanco.
35 1H RMN (DMSO-d6) : 2,57 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,34-7,50 (4H, m), 7,72-7,87 (5H, m), 8,07 (1H, dd, J = 8,4,1,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Ejemplo de Trabajo 120
40 Síntesis de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(2-feniletanol-2-il)-2-metilbencimidazol imagen256
A una solución de 5-(1-benzoxazol-2-il)-1-(1-acetoxi-2-feniletan-2-il)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de
45 Trabajo 118-2) (200 mg, 0,486 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol). Después de que se completara la reacción, la solución se concentró, se añadió agua, y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron, y después del lavado con agua se secaron para producir el compuesto del título (158 mg, rendimiento del 88 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 2,67 (3H, s), 4,67 (1H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 12,0, 9,4 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 9,4,4,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,4 Hz).
5 Ejemplo de Trabajo 121
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-terc-butoxicarbonil-n-propil)bencimidazol
10 Ejemplo de Trabajo 121-1
Síntesis de 2-(2-terc-butoxicarbonil-n-propilamino)anilin-5-il)benzoxazol imagen257
15 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (0,50 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron 2-terc-butoxicarbonil-1-propilamina (0,32 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,22 g, 2,2 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una
20 solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano, (50 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (50 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0,62 g, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
25 1H RMN (CDCl3) : 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 2,68-2,82 (1H m), 3,24-3,49 (4H, m), 4,31 (1H, a), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64-7,77 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 121-2
30 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-terc-butoxicarbonil-n-propil)bencimidazol imagen258
A una solución de 2-(2-terc-butoxicarbonil-n-propilamino)anilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 121-1)
35 (0,62 g, 1,7 mmol) en THF (20 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (0,37 g, 3,4 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, y después de lavarse con agua se secaron para producir el compuesto del título (0,61 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillento-pardo.1H RMN (CDCl3) : 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,30 (9H, s), 2,67 (3H, s), 2,91-3,08 (1H, m), 4,09 (1H dd, J = 14,7, 7,1
40 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 14,7, 8,3 Hz), 7,27 (1H, s), 7,32-7,37 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,757,79 (1H m), 8,20 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 8,55 (1H s).
Ejemplo de Trabajo 122
45 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-carbonil-n-propil)bencimidazol Se cargaron 5-(benzoxazol-2-il)-2-metil-1-(2-terc-butoxicarbonil-n-propil)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 121-2) (0,4 g, 1,0 mmol) y THF/agua = 2:1 (40 ml), se añadió hidróxido de litio (0,43 g, 1,0 mmol) a temperatura ambiente y se calentó y se agitó durante 5 horas. Después de mantenerse en refrigeración, el líquido se llevó a aproximadamente un pH de 5 con ácido clorhídrico diluido (1 M), los cristales obtenidos se retiraron por filtración, se imagen259
5 lavaron con agua destilada y después se secaron con calentamiento a presión reducida para producir el compuesto del título (0,29 g, rendimiento del 83 %) en forma de cristales de color blanco.1H RMN (DMSO-d6) : 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,97-3,06 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 14,8, 6,8 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,8, 8,6 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 7,77-7,80 (3H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8,6,1,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,3 Hz).
10 Ejemplo de Trabajo 123 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-(4-n-propilaminocarbonilfenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen260
A 2-(4-carboxilfenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 102) (150 mg, 0,317 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (3 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. A una suspensión del residuo obtenido
20 en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió propilamina (56,2 mg, 0,951 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (81,3 mg, rendimiento del 50 %) en forma de cristales incoloros.
25 1H RMN (CDCl3) : 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,61-1,74 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,42-3,51 (4H, m), 4,18 (2H, dd, J = 11,7, 4,3 Hz), 4,57-4,66 (1H, m), 6,37 (1H, s a), 7,33 (1H dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,74-7,78 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,99 (1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 8,7,1,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,6 Hz).
30 Ejemplo de Trabajo 124 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen261
35 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron p-anisaldehído (79,2 mg, 0,582 mmol) y oxona (179 mg, 0,291 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, y después de que se filtrara y se lavara con agua, el secado
40 produjo el compuesto del título (184 mg, rendimiento del 89 %) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) : 1,87-1,93 (2H, m), 2,70-2,79 (2H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 3,92(3H, s), 4,18 (2H, dd, J = 11,7, 4,6 Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,58-7,64 (3H, m), 7,77-7,82 (2H, m), 8,24 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,6 Hz).
45 Ejemplo de Trabajo 125 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen262
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron o-anisaldehído (79,2 mg, 0,582 mmol) y oxona (179 mg, 0,291 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se
10 añadió una solución acuosa de carbonato potásico, y después de que se filtrara y se lavara con agua, el secado produjo el compuesto del título (170 mg, rendimiento del 82 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 2,02 (2H, s a), 2,63 (2H, s a), 3,36-3,46 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,13-4,30 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 7,77-7,82 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,6 Hz).
15 Ejemplo de Trabajo 126 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-clorofenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen263
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron o-clorobenzaldehído (81,8 mg, 0,582 mmol) y oxona (179 mg, 0,291 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la
25 reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, y después de que se filtrara y se lavara con agua, el secado produjo el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 96 %) en forma de cristales incoloros.1H RMN (CDCl3) : 1,69-1,73 (1H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,51-2,75 (2H, m), 3,32-3,49 (2H, m), 4,07-4,21 (3H, m), 7,33-7,65 (7H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 8,29 (1H dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,6 Hz).
30 Ejemplo de Trabajo 127 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(3-clorofenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen264
35 A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron m-clorobenzaldehído (81,8 mg, 0,582 mmol) y oxona (179 mg, 0,291 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, y después de que se filtrara y se lavara con agua, el
40 secado produjo el compuesto del título (196 mg, rendimiento del 94 %) en forma de cristales incoloros. 1H RMN (CDCl3) : 1,91 (2H, dd, J = 12,9, 3,3 Hz), 2,66-2,81 (2H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 4,19 (2H, dd, J = 11,8, 4,4 Hz), 4,53-4,65 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,49-7,86 (7H, m), 8,28 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Trabajo 128 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(4-clorofenil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen265
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (150 mg, 0,485 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadieron p-clorobenzaldehído (81,8 mg, 0,582 mmol) y oxona (179 mg, 0,291 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la
10 reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato potásico, y después de que se filtrara y se lavara con agua, el secado produjo el compuesto del título (188 mg, rendimiento del 90 %) en forma de cristales incoloros.1H RMN (CDCl3) : 1,90 (2H, dd, J = 13,0, 3,3 Hz), 2,65-2,81 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,18 (2H, dd, J = 11,7,4,6 Hz), 4,51-4,64 (1H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,55-7,64 (5H, m), 7,77-7,84 (2H, m), 8,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,69 (1H d, J = 1,6 Hz).
15 Ejemplo de Trabajo 129
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
20 Ejemplo de Trabajo 129-1
Síntesis de N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina imagen266
25 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (200 mg, 0,775 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (214 mg, 1,55 mmol) y 1-(2-aminoetil)piperidina (119 mg, 0,93 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con
30 agua, se secaron para producir el compuesto del título (266 mg, rendimiento del 94 %) en forma de cristales de color verde. 1H RMN (CDCl3) : 1,45-1,69 (6H, m), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 10,8, 6,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,54-7,58 (1H m), 7,71-7,76 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,92 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J = 2,1 Hz).
35 Ejemplo de Trabajo 129-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen267
A una solución de N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina (263 mg, 0,718 mmol) en etanol/acetato de etilo (1:1, 6 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (30 mg). Después, una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, se 45 filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo obtenido en etanol (5 ml) se le añadió
clorhidrato de acetimidato de etilo (103 mg, 0,825 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante varios minutos a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con éter dietílico, se secaron para producir el compuesto del título (141 mg, rendimiento del 54 %).
5 1H RMN (CDCl3) : 1,44-1,62 (6H, m), 2,43-2,47 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,68 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,42 (1H d, J = 8,6 Hz), 7,57-7,80 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 130
10 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-dimetilaminoetil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 130-1
15 Síntesis de N-(2-dimetilaminoetil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina imagen268
A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (200 mg, 0,775 mmol)
20 en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (214 mg, 1,55 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (82 mg, 0,93 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron para producir el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 95 %) en forma de cristales de color naranja.
25 1G3058451NON_E2_FT.als 1H RMN (CDCl3) : 2,34 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 10,9, 6,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,55-7,59 (1H m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,72 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz).
30 Ejemplo de Trabajo 130-2
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-dimetilaminoetil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen269
35 A una solución de N-(2-dimetilaminoetil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina (236 mg, 0,723 mmol) en etanol/acetato de etilo (1:1, 6 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (30 mg). Después, una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo obtenido en etanol (5 ml) se le añadió
40 clorhidrato de acetimidato de etilo (103 mg, 0,825 mmol), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agitó durante varios minutos a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron, y después de lavarse con éter dietílico, se secaron para producir el compuesto del título (83,4 mg, rendimiento del 36 %) en forma de cristales incoloros.1H RMN (CDCl3) : 2,33 (6H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,68 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,42
45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59-7,62 (1H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 131
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(metiltio)etil)-2-metilbencimidazol Ejemplo de Trabajo 131-1 Síntesis de N-(2-(metiltio)etil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina imagen270
10 A una suspensión de 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 15-2) (300 mg, 1,16 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (321 mg, 1,55 mmol) y 2-(metiltio)etilamina (127 mg, 1,39 mmol), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y después de que los cristales precipitados se filtraran y se lavaran con agua, se secaron
15 para producir el compuesto del título (373 mg, rendimiento del 98 %) en forma de cristales de color rojo. 1H RMN (CDCl3) ; 2,20 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,61-3,68 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,61 (1H, s a), 9,08 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 131-2 20 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(metiltio)etil)-2-metilbencimidazol imagen271
25 A N-(2-(metiltio)etil)-4-(benzoxazol-2-il)-2-nitroanilina (370 mg, 1,12 mmol) se le añadieron polvo de hierro (188 mg, 3,37 mmol) y ácido acético (5 ml), y se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (305 mg, rendimiento del 84 %) en forma de cristales de color rosa.1H RMN (CDCl3) : 2,08 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,43
30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,74-7,79 (1H, m), 8,23 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Trabajo 132
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(metilsulfonil)tioetil)-2-metilbencimidazol 35 imagen272
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-1-(2-(metiltio)etil)-2-metilbencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 131) (135 mg, 0,417 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (166 mg, 0,96 mmol), y se agitó a
40 temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (113 mg, rendimiento del 76 %) en forma de cristales de color rosa claro.
45 1H RMN (CDCl3) : 2,74 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,76-7,79 (1H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,5,1,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Trabajo 133 Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-(metiltio)etil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen273
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 20-2) (200 mg, 0,646 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron cloruro de 3-(metiltio)propionilo (98,5 mg, 0,711 mmol) y trietilamina (131 mg, 1,29 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de que se completara 10 la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A una solución del residuo obtenido en dioxano (5 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,5 ml), y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se purificaron
15 por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (170 mg, rendimiento del 67 %) en forma de cristales incoloros.1H RMN (CDCl3) : 1,91 (2H, dd, J = 13,0, 3,3 Hz), 2,20 (3H, s), 2,59-2,75 (2H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,61 (2H, td, J = 12,0, 1,8 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 11,7, 4,5 Hz), 4,46-4,55 (1H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,57-7,63 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,7, 0,5 Hz), 7,74-7,81 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 1,6, 0,5
20 Hz).
Ejemplo de Trabajo 134
Síntesis de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol 25 imagen274
A una solución de 5-(benzoxazol-2-il)-2-(2-(metiltio)etil)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol (véase el Ejemplo de Trabajo 133) (130 mg, 0,33 mmol) en cloroformo (3 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (205 mg, 0,83 mmol)
30 y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (105 mg, rendimiento del 75 %) en forma de cristales de color verde.
35 1H RMN (CDCl3) : 1,86-1,94 (2H, m), 2,56-2,72 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,19-4,26 (2H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,58-7,79 (3H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,57 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 135
40 Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-n-propilbencimidazol
Ejemplo de Trabajo 135-1
45 Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-n-propilaminoanilina A una suspensión de 5-cloro-2-(2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-1) (1,5 g, 5,13 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron trietilamina (779 mg, 7,70 mmol) y propilamina (364 mg, 6,16 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución de los cristales obtenidos en etanol/tetrahidrofurano (1:2, 15 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (200 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la finalización de la reacción, ésta se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (1,5 g, rendimiento del 97 %) en forma de cristales de color naranja.1H RMN (CDCl3) : 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,67-1,80 (2H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz). imagen275
Ejemplo de Trabajo 135-2 (Ejemplo de Referencia) imagen276
15 A una solución de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-n-propilaminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 135-1) (300 mg, 0,994 mmol) en ortoformiato de trietilo (5 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (10 mg), y se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con éter dietílico para producir el compuesto del título (146 mg, rendimiento del 47 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.1H RMN (DMSO-d6) : 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,79-1,92 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,82-7,91 (3H, m), 8,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,45-8,46 (2H, m).
25 Ejemplo de Trabajo 136 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen277
A una solución de 5-cloro-2-(2-(tetrahidropiran-4-il)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-2) (300 mg, 0,873 mmol) en ortoformiato de trietilo (5 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (10 mg), y se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico
35 anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con éter dietílico y acetato de etilo para producir el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 65 %) en forma de cristales de color pardo.1H RMN (DMSO-d6) : 2,02-2,22 (4H, m), 3,58 (2H, td, J = 11,5, 2,2 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 11,5, 3,1 Hz), 4,71-4,83 (1H, m), 7,45 (1H dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,60 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo 137
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-n-propilbencimidazol imagen278
A una solución de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-n-propilaminoanilina (véase el Ejemplo de Trabajo 143-1) (200 mg, 0,663 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de metilo (123 mg, 0,995 mmol), y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con éter dietílico para producir el compuesto del título (155 mg, rendimiento del 72 %) en forma de cristales de color verde.1H RMN (DMSO-d6) : 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,71-1,81 (2H, m), 2,60 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,5,1,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de Trabajo 138
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidazol
Ejemplo de Trabajo 138-1
Síntesis de 5-cloro-2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)aminoanilin-5-il)benzoxazol imagen279
A una suspensión de 5-cloro-2-(2-fluoronitrobencen-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 100-1) (815 mg, 2,79 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron trietilamina (847 mg, 8,37 mmol) y clorhidrato de 3,3,3trifluoropropilamina (500 mg, 3,34 mmol), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y después se secaron. A una solución de los cristales obtenidos en etanol/tetrahidrofurano (1:2, 15 ml) se le añadió paladio al 10 %-carbono (100 mg). Una atmósfera de hidrógeno se sustituyó en el matraz, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la finalización de la reacción, ésta se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (993 mg, rendimiento del 100 %) en forma de cristales
25 de color naranja.1H RMN (CDCl3) : 2,45-2,57 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 0,5 Hz), 7,62-7,66 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz).
Ejemplo de Trabajo 138-2
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-2-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidazol imagen280
35 A una solución de 5-cloro-2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 138-1) (200 mg, 0,562 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (104 mg, 0,843 mmol), y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con éter dietílico para producir el compuesto del título (170 mg, rendimiento del 80 %) en forma de cristales de color verde claro.1H RMN (DMSO-d6) : 2,63 (3H, s), 2,82-3,00 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,5,1,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,6 Hz).
45 Ejemplo de Trabajo 139 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de 5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidazol imagen281
A una solución de 5-cloro-2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)aminoanilin-5-il)benzoxazol (véase el Ejemplo de Trabajo 138-1) (200 mg, 0,562 mmol) en ortoformiato de trietilo (5 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (10 mg), y se agitó a 5
15
25
35
45
55
100 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con éter dietílico y acetato de etilo para producir el compuesto del título (127 mg, rendimiento del 62 %) en forma de cristales de color amarillo claro.1H RMN (DMSO-d6) : 2,91-3,09 (2H, m), 4,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,47-8,50 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo 140
Síntesis de 5-(bencimidazol-2-il)-2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol imagen282
A una suspensión de ácido 2-metil-1-(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo de Trabajo 43) (500 mg, 1,86 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (3 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Después, se concentró a presión reducida para obtener cloruro del ácido 2-metil-1(tetrahidropiran-4-il)bencimidazol-5-carboxílico, a una solución del cual (533 mg, 1,69 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron fenilendiamina (183 mg, 1,69 mmol) y trietilamina (512 mg, 5,07 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica obtenida se secara sobre sulfato sódico anhidro, ésta se filtró y se concentró. A una solución del residuo obtenido en dioxano (5 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,5 ml), y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar cristales en bruto que se lavaron con acetato de etilo para producir el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 54 %). 1H RMN (DMSO-d6) : 1,86 (2H, dd, J = 12,3,2,7 Hz), 2,36-2,45 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,53-3,62 (2H, m), 4,03-4,08 (2H, m), 4,58-4,69 (1H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,49-7,67 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,5 Hz), 12,82 (1H, s a).
Ejemplo de ensayo 1
(Preparación de células para evaluación del compuesto)
Se prepararon el cebador directo 5'-tccagtatttgagaaaaggagccaggagtctccat-3' y la cebador inverso 5'ggaggcttcctcttccttgcttcccggtcttttcg-3' como los cebadores de PCR de acuerdo con la información de secuencia para la secuencia genómica del gen NXF (Nº de acceso AB054577 y NC_000085), y se usó el método de PCR para aislar desde aproximadamente 5 kpb cadena arriba de la región traducida de la parte promotora del gen NXF hasta las cercanías del sitio de inicio de la transcripción. Para esto, se usó 1 g de ADN genómico de ratón (Takara) como molde, y la reacción de PCR de 2 etapas se realizó durante 35 ciclos, cuyas condiciones fueron 95ºC / 1 m en la etapa de desnaturalización, y 68ºC / 8 m en las etapas de hibridación y extensión, para obtener el producto de PCR. El fragmento promotor de NXF se insertó en el sitio SmaI del vector pGL3 Basic (Promega) cadena arriba del gen de la luciferasa para preparar un plásmido indicador que expresaría la enzima luciferasa dirigida por el promotor de NXF.
Se cultivaron células PC12 (disponibles en la ATCC) usando medio RPMI (GIBCO-BRL) con FCS al 5 % (GIBCO-BR) y suero de caballo al 15 % (GIBCO-BRL) añadido, y 1 mM en piruvato sódico (GIBCO-BRL), a 37ºC en presencia de CO2 al 5 %. Después de transfección en 106 de estas células PC12 durante 2 días con 12 g del plásmido indicador descrito anteriormente y 1 g de vector pRC/RSV (Invitrogen) usando el reactivo Lipofectamine 2000 (Invitrogen), el medio se intercambió por medio fresco que contenía 40 mg/l de sulfato de geneticina (GIBCO), y esto se cultivó de forma continua. El cultivo se continuó durante aproximadamente 1 mes con intercambio de medio del medio cultivo que contenía 40 mg/l de sulfato de geneticina (GIBCO) cada varias días, con el resultado de que se picaron múltiples colonias de las células obtenidas. Entre éstas, se seleccionó una de las colonias que inducía actividad luciferasa en presencia de 40 ng/ml de NGF (Wako Pure Chemicals) y se usó para evaluar en las células la actividad de los siguientes compuestos.
(Evaluaciones de actividad del compuesto)
Estas células se establecieron en placas de 96 pocillos con confluencia del 80 %, y se realizó el ensayo indicador de luciferasa usando el kit de ensayo de luciferasa Promega Steady Glo. El procedimiento se realizó durante una noche
5
10
15
20
25
30
35
(aprox. 16 horas) usando medio de cultivo que contenía el compuesto, y se añadió la solución de sustrato Steady Glo a las células en dilución a la mitad en PBS después de retirar todo el medio restante que contenía el compuesto. Después de dejar reposar durante 30 minutos, se midió la cantidad respectiva de luz producida con un luminómetro (Envision Perkin Elmer).
La actividad de los compuestos para evaluación se midió como la potenciación de la actividad de 200 ng/ml de NGF. Para los pocillos de control del experimento, el pocillo de control negativo tenía medio que contenía solamente una concentración final de DMSO del 0,1 %, el pocillo de control positivo tenía medio que contenía una concentración de saturación de NGF. Además, se estableció un pocillo de ensayo que contenía DMSO al 0,1 % con 200 ng/ml de NGF añadido correspondiente a una concentración de compuesto 0. Cuando su actividad de luciferasa se tomaba como patrón, la actividad luciferasa relativa podía calcularse para los pocillos de ensayo a los que se había añadido la solución de compuesto (disuelto en DMSO y preparado para tener una concentración final de DMSO del 0,1 %) además de los 200 ng/ml de NGF, para hallar la potenciación de la actividad de 200 ng/ml de NGF debida a ese compuesto.
Los resultados experimentales para la potenciación de la actividad NGF se describen en la siguiente tabla.
+: Mostró potenciación relativamente débil (potenciación solamente mostrada a 10 M) ++: Mostró potenciación +++: Mostró potenciación particularmente fuerte (potenciación de factor 2 o mayor de la actividad de 200 ng/ml de NGF a 1 M)
[Tabla 1]

compuesto
actividad compuesto actividad
Ej. Sin. 1
+++ Ex. 26 ++
Ej. Sin. 2
+++ Ex. 27 ++
Ej. Sin. 3
++ Ex. 28 +++
Ej. 1
+ Ej. 29 ++
Ej. 2
+++ Ej. 30 ++
Ej. 3
+++ Ej. 31 ++
Ej. 4
+++ Ej. 32 ++
Ej. 6
++ Ej. 33 ++
Ej. 7
+++ Ej. 34 +++
Ej. 8
+++ Ej. 35 ++
Ej. 9
++ Ej. 36 +++
Ej. 11
++ Ej. 37 ++
Ej. 12
+++ Ej. 38 ++
Ej. 14
+ Ej. 39 +++
Ej. 15
+ Ej. 40 +++
Ej. 16
++ Ej. 41 +++
Ej. 17
++ Ej. 42 +++
Ej. 18
+++ Ej. 43 +++
Ej. 19
++ Ej. 44 ++
Ej. 20
+++
Ej. 21
++
Ej. 22
+++
Ej. 23
++
Ej. 24
++
Ej. 25
++

Ejemplo de ensayo 2
Se preparó un modelo de oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media cogiendo ratones macho C57BL/6J de 8 semanas de edad después de 12 de días de cría convencional, y ligando las arterias carótida externa izquierda y común, después recanalizándolas tras la arteria cerebral media que se había ocluido durante un periodo de 90 minutos. En esto modelo, los compuestos se administraron a las 3, 24, y 48 horas después de la oclusión como 30 mg/kg mediante la vena caudada. Los animales se decapitaron 3 días después de la oclusión/reperfusión, se cortaron los cráneos abiertos desde el lado cerebelar y se extrajo el cerebro. Los cerebros extraídos se fijaron con solución de Bouin (pH 3,5 -4,0). Se tomaron cortes coronales de los cerebros fijados, y después de seccionarlos, experimentaron deshidratación, permeación, y después se integraron en parafina. Los cortes se cogieron en 4 sitios en las cercanías del Bregma 1,95 mm, Bregma 1,0 mm, Bregma -1,40 mm, y Bregma -3,8mm. Los cortes se hicieron con un grosor de aproximadamente 6 m, y se hizo tinción HE. Entonces se calcularon los volúmenes de infarto como se muestra a continuación.
Microscopía óptica: se tomaron imágenes digitales usando un microscopio óptico (objetivo x 1) que estaba equipado con una cámara (MCD-350, Olympus). Las imágenes digitales tomadas se pegaron en montajes de una sola página (New Laser) en PhotoShop 2.0. Basándose en las imágenes pegadas en los montajes de página, las áreas de infarto (S, mm2), áreas de infarto laterales (izquierda) (mm2) y áreas sin infarto laterales (derecha) (MR, mm2) se midieron usando un sistema de análisis de imágenes (Win ROOF v. 5.6, Mitani), y se calcularon las áreas sin infarto para los infartos del lado izquierdo (ML, mm2) [área de infarto lateral (izquierda) (mm2 ) -área de infarto (mm2)].
Usando las siguientes ecuaciones, se calcularon los volúmenes de infarto (SV, mm3), los volúmenes sin infarto para los infartos del lado izquierdo (MLV, mm3), y los volúmenes sin infarto laterales (derecha) (MRV, mm3).
Método de cálculo para las cercanías del Bregma 1,95 mm
1/2xS21/2)
07-22-2014
suspended in tetrahydrofuran, sodium iodide (108 mg, 0.722 mmol) and benzylamine (258 mg, 2.41 mmol) were added thereto, and heated under reflux with stirring for 1.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue that was purified by chromatography on
5 column on silica gel to produce the title compound (182 mg, 86% yield) as a colorless amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.83-1.91 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3 , 98 (2H, s), 4.11-4.21 (4H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 7.31-7.43 (7H, m), 7.56 -7.61 (1H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.59 (1H, d , J = 1.2 Hz).
10 Work Example 33
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1 - ((1-ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methylbenzimidazole
15 Work Example 33-1
Synthesis of 2- (2- (4- (1-ethoxycarbonyl) piperidinoamino) anilin-5-yl) benzoxazol image120
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg , 2.32 mmol) and ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate (499 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. After the
The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, this was filtered and concentrated. The crystals obtained were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (162 mg, 37% yield)
30 in the form of a brown oil. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.53 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m ), 3.00-3.10 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 4.08-4.20 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7 , 67-7.71 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz).
35 Work Example 33-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1 - ((1-ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methylbenzimidazole image121
To a solution of 2- (2- (4- (1-ethoxycarbonyl) piperidinoamino) anilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 33-1) (157 mg, 0.413 mmol) in dimethylformamide (3 ml) an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 77.7 µL, 1.24 mmol) and oxone (254 mg, 0.413 mmol) were added at room temperature. It was stirred for 1.5 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with chloroform.
After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (76.7 mg, 46% yield) as gray crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1, 34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (2H, d, J = 10.9 Hz), 2.36-2.52 (2H, m), 2.70 (3H, s ), 2,883.00 (2H, m), 4.23 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.33-4.54 (3H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.75-7.79 (1H, m),
50 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, s).
Work Example 34
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methylbenzimidazole Working Example 34-1 Synthesis of 2- (2- (4-fluorophenyl) aminoamilin-5-yl) benzoxazole image122
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg , 2.32 mmol) and 4-fluoroaniline (322 mg, 2.90 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained is
Dry over anhydrous sodium sulfate, this was filtered and concentrated. The obtained crystals were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (40.0 mg, 11% yield) as a
20 brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 5 (ppm): 6.92-7.05 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7 , 36 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m).
Working Example 34-2 25 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methylbenzimidazole image123
To a solution of 2- (2- (4-fluorophenyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 34-1) (38.0 mg, 0.119 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 22.6 µL, 0.360 mmol) and oxone (73.2 mg, 0.119 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to produce the compound of the
35 titer (20.0 mg, 49% yield) in the form of brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.54 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7, 59-7.63 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.5.1.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Work Example 35
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (piperidin-4-yl) -2-methylbenzimidazole Working Example 35-1 Synthesis of 2- (2- (4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidinoamino) anilin-5-yl) benzoxazole image124
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (500 mg, 1.94 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (329 mg , 3.88 mmol) and 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (970 mg, 4.84 mmol), and heated under reflux with stirring for 2 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added and extracted with chloroform. After
After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (100 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 22 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (353 mg, yield 45
20%) in the form of a brown oil. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.37-1.45 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.05-2.12 (2H, m), 2.99 (2H , t, J = 11.5 Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.65 (1H d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz).
25 Work Example 35-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (piperidin-4-yl) -2-methylbenzimidazole image125
To a solution of 2- (2- (4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidinoamino) anilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 35-1) (350 mg, 0.857 mmol) in dimethylformamide (3 ml) an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 161 µL, 2.57 mmol) and oxone (527 mg, 0.887 mmol) was added, and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with
35 chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was dissolved in chloroform (5 ml), trifluoroacetic acid was added, and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, water was added, and the aqueous layer was washed twice with chloroform and once with ethyl acetate. To the aqueous layer obtained was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer
The obtained is dried over anhydrous sodium sulfate, this is filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (20.0 mg, 7% yield) as a colorless marshmallow material. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.93-2.03 (2H, m), 2.48-2.64 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.85-2.96 (2H, m), 3, 41 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.29-4.38 (1H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.15-8.20 (1H m), 8.56 (1H, d, J =
45 1.5 Hz).
Work Example 36
Synthesis of 1-adamantyl-5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole Working Example 36-1 Synthesis of 2- (2- (1-adamantylamino) anilin-5-yl) benzoxazole image126
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (195 mg , 2.32 mmol) and 1-adamantylamine (185 mg, 1.22 mmol), and heated under reflux with stirring for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered off, washed with water and
15 then dried. The crystals obtained were added to a solution in tetrahydrofuran (5 ml) containing 10% palladium-carbon (100 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (67.0 mg, 16% yield) as brown crystals.
1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.72 (6H, sa), 2.01 (6H, sa), 2.16 (3H, sa), 7.03 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.62-7.71 (3H, m).
Work Example 36-2
Synthesis of 1-adamantyl-5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole image127
To a solution of 2- (2- (1-adamantylamino) anilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 36-1) (65.0 mg, 0.181
30 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 34.0 µL, 0.542 mmol) and oxone (111 mg, 0.181 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to produce the compound of the
35 titer (33.4 mg, 48% yield) in the form of brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.86 (6H, sa), 2.34 (3H, sa), 2.55 (6H, sa), 2.89 (3H, s), 7.32- 7.35 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.83 (1H d, J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz).
Work Example 37 (Reference Example)
Synthesis of 5- (Nt-butoxycarbonylindole-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 5-Bromo-2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole ( see Synthesis Example 18-3) (0.40 g, 1.21 mmol), 2- (Nt-butoxycarbonylindole-) boronic acid (0.35 g, 0.242 mmol), ethanol (5 ml), toluene (5 ml), and a 2M aqueous solution of sodium carbonate (1.8 ml) and were degassed. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.07 mmol) was added and heated at reflux for 3 hours. After a period of cooling, ethanol and water were added and image128
5 were filtered through Celite and the material in the filter was washed with ethanol and water. The filtrate was concentrated, the precipitated crystals were filtered off, washed with water and hexane and dried to yield the title compound (215 mg, 41.3% yield) as white crystals. 1 H NMR ( CDCl3)  (ppm): 1.31 (9H, s), 1.87 (2H, dd, J = 12.5.2.6 Hz), 2.59-2.68 (2H, m), 2 , 59 (3H, s), 3.60 (2H, td, J = 12.1, 1.9 Hz), 4.22 (2H, dd, J = 11.7.4.5 Hz), 4, 41-4.46 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.55
10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Work Example 38
Synthesis of 5- (indol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) -2-methylbenzimidazole image129
5- (Nt-Butoxycarbonylindole-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Synthesis Example 38-1 (200 mg, 0.463 mmol) was added to a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid (10 ml), and stirred at temperature
20 room for 3 hours. After the reaction was complete, it was allowed to stand for 3 days and the precipitated crystals were filtered off, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml) was added thereto and stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered off, washed with water and dried to yield the title compound (155 mg, quant.) As brown crystals. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 2, 00 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.40-2.45 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 11.3 Hz ), 4.08
25 (2H, dd, J = 11.3, 3.6 Hz), 4.84-4.88 (1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H d, J = 7.9 Hz), 8.01-8.13 (2H, m), 8.24 (1H, s), 11.88 (1H, s).
Work Example 39
Synthesis of 5- (5-methylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image130
2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (0.25 g,
0.96 mmol), 2-amino-4-methylphenol (0.13 g, 1.05 mmol), anhydrous DMF (500 ml) and WSC (0.22 g, 1.14 mmol) for 3 hours at temperature ambient. After the reaction was completed, water (50 ml) was added, the precipitated crystals were filtered off, and the filter residue was extracted with water / chloroform. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that dissolved in toluene (5 ml), to which p-toluenesulfonic acid hydrate (0.43 g, 2.26 mmol) was added. and stirred at the temperature of
40 reflux for 2 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, water (5 ml) was added and the solid obtained was filtered off, and after washing with water, drying under reduced pressure at 50 ° C produced the title compound (95 mg, yield 28.5%) in the form of a light yellow solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.30-2, 45 (5H, m), 2.67 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 11.2.4.1 Hz ), 4.61-4.70 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.61.3 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88
45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Work Example 40
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image131
2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (0.25 g, 0.96 mmol), 2-amino-4-chlorophenol was stirred (0.15 g, 1.05 mmol), anhydrous DMF (10 ml) and WSC (0.22 g, 1.14 mmol) overnight at room temperature. After the reaction was completed, water (50 ml) was added, the precipitated crystals were filtered off, and the filter residue was extracted with water / chloroform. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that dissolved in toluene (5 ml), to which p-toluenesulfonic acid hydrate (0.32 g, 1.68 mmol) was added. and stirred at reflux temperature for 2 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, water (5 ml) was added and the solid obtained was filtered off, and after washing with water, drying under reduced pressure at 50 ° C produced the compound.
15 of the title (54 mg, 15.3% yield) in the form of a light brown solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.88 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.36-2.41 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.02-4.09 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 7.43-7.46 ( 1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89-7.91 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.7.1, 6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.2 Hz).
20 Work Example 41
Synthesis of 5- (6-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image132
25 2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (0.25 g, 0.96 mmol), 2-amino-5- chlorophenol (0.15 g, 1.05 mmol), anhydrous DMF (10 ml) and WSC (0.22 g, 1.14 mmol) overnight at room temperature. After the reaction was completed, water (50 ml) was added, the precipitated crystals were filtered off, and the filter residue was extracted with water / chloroform. After drying the layer
Organic on anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that dissolved in toluene (5 ml), to which p-toluenesulfonic acid hydrate (0.38 g, 2.00 mmol) was added and stirred at the reflux temperature for 2 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, water (5 ml) was added and the solid obtained was filtered off, and after washing with water, drying under reduced pressure at 50 ° C produced the title compound (5 mg, yield 1.4%) in the form of an orange solid.
1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.38-2.43 (2H, m), 2.67 (3H, s) , 3.58 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4,024.08 (2H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8 , 6, 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 42
Synthesis of 5- (6-methylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image133
45 2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid was stirred (see Working Example 4-3) (0.25 g, 0.96 mmol), 2-amino-5- methylphenol (0.13 g, 1.05 mmol), anhydrous DMF (10 ml) and WSC (0.22 g, 1.14 mmol) overnight at room temperature. After the reaction was completed, water (50 ml) was added, the precipitated crystals were filtered off, and the filter residue was extracted with water / chloroform. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that dissolved in toluene (5 ml), to which p-toluenesulfonic acid hydrate (0.45 g, 2.37 mmol) was added. and stirred at the temperature of
5 reflux for 2 hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, water (5 ml) was added and the solid obtained was filtered off, and after washing with water, drying under reduced pressure at 50 ° C produced the title compound (16 mg, yield 4.8%) in the form of an orange solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.85-1.90 (2H, m), 2.34-2.52 (8H, m), 3.58 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4,624.72 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8, 03 (1H, dd, J
10 = 8.8.1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 43
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-ethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image134
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.15 g, 0.484 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water ( 0.1 ml), propyl aldehyde (0.03 g, 0.561 mmol) was added followed by oxone (0.19 g,
20 0.310 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.10 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to produce the title compound (44.7 mg, 26.6% yield) as brown crystals.
1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.39-2 , 49 (2H, m), 3.03 (2H, c, J = 7.4 Hz), 3.59 (2H, t, J = 11.1 Hz), 4.02-4.08 (2H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 44 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (imidazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image135
35 5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.10 g, 0.32 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water (0.1 ml), 2-imidazolcarbaldehyde (0.03 g, 0.31 mmol) was added followed by oxone (0.13 g, 0.21 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours. An aqueous solution of potassium carbonate (0.10 g / 15 ml) was added to the reaction solution. It was extracted with chloroform, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The
40 crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to yield the title compound (15 mg, 12.1% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 2.13 (2H, dd, J = 12.4.3.4 Hz), 2.66-2.82 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.26 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 6.66-6.79 (1H, m), 7.22-7.40 (4H, m), 7 , 55-7.59 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.91 (1H d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.7.1.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.4 Hz).
45 Work Example 45 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (thiophen-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image136
5- (Benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (0.13 g, 0.42 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and water (0.1 ml), 2-thiophenecarbaldehyde (0.05 g, 0.45 mmol) was added followed by oxone (0.17 g, 0.28 mmol), and stirred at room temperature for 2.5 hours . To the reaction solution was added a
10 aqueous solution of potassium carbonate (0.10 g / 15 ml). It was extracted with ethyl acetate, washed with water, and after drying over magnesium sulfate, concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The crystals obtained were washed with hexane and a small amount of ethyl acetate, and dried to yield the title compound (60 mg, 36% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm ): 1.96 (2H, dd, J = 12.9, 2.8 Hz), 2.71-2.80 (2H, m), 3.55 (2H, td, J = 12.0, 1 , 8 Hz), 4.22 (2H,
15 dd, J = 11.6, 4.7 Hz), 4.93-4.98 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.34-7.37 (2H , m), 7.46 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7,597.65 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.25 ( 1H, dd, J = 8.7.1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 46
Synthesis of 2-methyl-5- (4-methylbenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
Work Example 46-1
Synthesis of 2-fluoro-5- (4-methylbenzoxazol-2-yl) nitrobenzene image137
To a suspension of 3-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.00 g, 5.40 mmol) and DMF (1 drop) in toluene (10 ml) was added thionyl chloride (0.78 g, 6.56 mmol) and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-hydroxy-6-methylaniline (0.66 g, 5.4 mmol), triethylamine (0.66 g, 6.5 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, water (50 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration gave crystals that were added to toluene (20 ml), to which p-toluenesulfonic acid was then added.
35 hydrate (1.14 g, 5.99 mmol) and stirred at reflux temperature for 2 hours. After concentration of the solvent under reduced pressure, water (5 ml) was added, after which it was extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (0.50 g, 37% yield) as a light brown solid. 1 H NMR ( CDCl3)  (ppm): 2.67 (3H, s), 7.26-7.33 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41-7.49 ( 2H, m), 8.52-8.55 (1H, m),
40 8.95 (1H, dd, J = 7.1.2.1 Hz).
Work Example 46-2
Synthesis of 2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image138
To a suspension of 2-fluoro-5- (4-methylbenzoxazol-2-yl) nitrobenzene (see Working Example 46-1) (0.50 g, 1.8 mmol) in ethanol (10 ml) was added triethylamine (0.22 g, 2.17 mmol) and aminotetrahydropyran (0.20 g, 1.9 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature and then the mixture was poured into dilute hydrochloric acid (1 M, 10 ml), extracted with chloroform (50 ml), and washed with saturated sodium hydrogen carbonate (approx. 50 ml) and then with brine (approx. 50 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled under reduced pressure to give crystals, which were added to palladium-carbon (Pd: 10%, 0.06 g) and a solvent mixture of acetate. ethyl / methanol (1: 1, 20 ml), the hydrogen was replaced by successively reducing the pressure and by purging with hydrogen gas 3 times, and
15 was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the nitrogen substitution, the insoluble material was filtered off through a layer of Celite (20 mm thick), and this same layer was washed with methanol (20 ml, 3 times). The filtrate and wash solutions were combined and the solvent was distilled under reduced pressure to yield the title compound (0.56 g, 94.3% yield) as a blackish brown solid. 1 H NMR (CDCl 3 )  (ppm): 1.71-1.77 (2H, m), 2.12 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.66 (3H, s), 3.57-3, 66 (2H, m), 3.80-3.90
20 (1H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 7.20-7.23 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.2.2.0 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Work Example 46-3
Synthesis of 2-methyl-5- (4-methylbenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image139
To a solution of 2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 46-2) (0.56 g,
30 1.7 mmol) in dimethylformamide (5 ml) containing water (0.18 ml) an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 90 mg, 1.8 mmol) and oxone (0.69 mg) were added , 1.1 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (123 mg, 20.4% yield) as brown crystals.
1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.39 (2H, td, J = 12.4, 4.4 Hz), 2.60 ( 3H, s), 2.67 (3H, s), 3.58 (2.2H, t, J = 11.3 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 11.3.4.0 Hz ), 4.62-4.71 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8 , 31 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 47
Synthesis of 2-methyl-5- (6-nitrobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole Working Example 47-1 Synthesis of 5- (2-hydroxy-4-nitroanilinocarbonyl) -2- methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image140
10 To a suspension of 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 43) (0.75 g, 2.9 mmol) in toluene (10 ml) which It contained DMF (1 drop), thionyl chloride (0.41 g, 3.4 mmol) was added, and it was heated at reflux for 7 hours with stirring. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-hydroxy-5-nitroaniline (0.44 g, 2.9 mmol), triethylamine (0.32 g, 3.2
15 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, water (30 ml) was added and the precipitated crystals were filtered off. After washing the crystals with water, they were dried under heating under reduced pressure to produce the title compound (195 mg, 17.1%) as a light brown solid. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm ): 1.99 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.49-2.52 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.08
20 (2H, dd, J = 11.2.3.8 Hz), 4.85-4.89 (1H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.16-8.20 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.95 (1H, s ), 11.22 (1H, s).
Work Example 47-2
Synthesis of 2-methyl-5- (6-nitrobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image141
5- (2-Hydroxy-4-nitroanilinocarbonyl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole was added (see Example of
Work 47-1) (195 mg, 0.492 mmol) to toluene (20 ml), after which p-toluenesulfonic acid hydrate (280 mg, 1.47 mmol) was added and refluxed with stirring for 4 hours . After concentrating the solvent under reduced pressure, sodium bicarbonate · water (10 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were filtered off, and after washing with water they were dried under heating under reduced pressure to produce the title compound (144 mg, 77.4% yield) as a solid of
Pale yellow. 1 H NMR (DMSO-d6)  (ppm): 1.87 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.34-2.51 (2H, m), 2.67 ( 3H, s), 3.57 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.60-4.75 (1H, m), 7.92-8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8 , 37 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).
40 Work Example 48 (Reference Example)
Synthesis of 2-methyl-5- (6-aminobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole Added 2-methyl-5- (6-nitrobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran -4-yl) benzimidazole (see Working Example 47-2) (135 mg, 0.357 mmol) to methanol (20 ml) containing palladium / carbon (Pd: 10%, 0.06 g), hydrogen was substituted successively reducing the pressure and purging with hydrogen gas 3 times, and stirring at room temperature for 2.5 hours. After replacement in nitrogen, the insoluble material was filtered off at image142
5 through a layer of Celite (20 mm thick), and this same layer was washed with methanol (20 ml, 3 times). The filtrate was combined with the wash solutions and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (50 mg, 40.2% yield) in the form of brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1.87 (2H, dd, J = 12.6, 2.6 Hz), 2.58-2.69 (2H, m) , 2.63 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 11.5 Hz),
10 4.21 (2H, dd, J = 11.5.4.5 Hz), 4.41-4.46 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.4.2, 0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz ), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s).
Work Example 49
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) -2-methylbenzimidazole
Work Example 49-1
Synthesis of (2- (4-hydroxycyclohexylamino) nitrobenzene-5-yl) benzoxazole 20 image143
2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.60 g, 2.3 mmol) was added to a solution in acetonitrile (20 ml) containing triethylamine (0, 70 g, 7.0 mmol) and 4-aminocyclohexanol hydrochloride (0.53 g, 2.5 mmol), and heated at reflux for 2 hours with stirring. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature, and the crystals precipitated by the addition of water were filtered. After washing the crystals with water, they were dried under reduced pressure with heating to give crystals that were added to a solution of a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent (1: 1, 20 ml) that included 10% palladium-carbon ( 50 mg) A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 8 hours. After
After the reaction was completed, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.50 g, 67% yield) as pale red crystals. 1 H NMR (CDCl 3)  (ppm): 1 , 18-1.85 (6H, m), 2.07 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.20 (2H, d, J = 12.9 Hz), 3.33-3, 41 (1H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 6.71 (1H, d, = 8.4 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7, 51-7.53 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m),
35 7.74-7.77 (1H, m).
Working Example 49-2 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) -2-methylbenzimidazole 40 image144
2- (2- (2-Methoxyphenyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 49-1) (0.20 g, 0.62 mmol), methylimidate hydrochloride (0.07) g, 0.68 mmol) and methanol with stirring for 5 hours. After
After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (0.14 g, 64% yield) as light red crystals. 1 H NMR (CDCl 3 )  (ppm): 1.58-2.38 (9H, m), 2.68 (3H, s), 3.86-3.94 (1H, m), 4.26 (1H, tt, J = 12.2.4.1 Hz), 7.31-7.38
50 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 8 , 15 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.6 Hz). Working Example 50 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole Working Example 50-1 Synthesis of 2- (2-n-propylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image145
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and aqueous n-propylamine (82.4 mg, 1.39 mmol),
15 and heated at reflux for 2.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (7 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (152 mg, 49% yield) 1 H NMR (CDCl 3) 1,0: 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz ), 1.67-1.77 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.267.33 (2H, m), 7.50-7.79 (4H, m).
25 Work Example 50-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole image146
To a solution of 2- (2-n-propylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 50-1) (148 mg, 0.554 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde ( approx. 90%, 104 µL, 1.66 mmol) and oxone (341 mg, 0.554 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals
35 obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (46.6 mg, 29% yield) as gray crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,0: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.65 (3H, s), 4.12 (2H , t, J = 7.3 Hz), 7.30-7.43 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.6.1.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Work Example 51
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-methoxyethyl) -2-methylbenzimidazole
Working Example 51-1 45 Synthesis of 2- (2- (2-methoxyethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image147
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and 2-methoxyethylamine (105 mg, 1.39 mmol), and heated at reflux for 3.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in
5
fifteen
25
35
Four. Five
Tetrahydrofuran (7 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (102 mg, 31% yield) 1 H NMR (CDCl 3) 3,3: 3.35-3.42 (5 H, m), 3 , 67-3.71 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.50-7.77 (4H , m).
Work Example 51-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-methoxyethyl) -2-methylbenzimidazole image148
To a solution of 2- (2- (2-methoxyethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 51-1) (98 mg, 0.346 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 65.1 µL, 1.66 mmol) and oxone (213 mg, 0.346 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (41.4 mg, 39% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 2.67 (3H , s), 3.29 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.32-7 , 44 (3H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.5, 1, 5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 52
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-phenylethyl) benzimidazole
Work Example 52-1
Synthesis of 2- (2- (2-phenylethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image149
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and 2-phenylethylamine (169 mg, 1.39 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (143 mg, 37% yield) 1 H NMR (CDCl 3) 3,0: 3.01 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 3.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.79 (11H, m).
Work Example 52-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-phenylethyl) benzimidazole image150
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2- (2-phenylethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 52-1) (140 mg, 0.425 mmol) was added 1.1 , 1-trimethoxyethane (61.3 mg, 0.510 mmol), and stirred at room temperature
for 6 hours After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (98.4 mg, 66% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 2,2: 2.22 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6, 94-6.98 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 8.19 (1H dd, J = 8.5.1.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Work Example 53
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-cyclopropylbenzimidazole
Work Example 53-1
Synthesis of 2- (2-cyclopropylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image151
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and cyclopropylamine (99.3 mg, 1.74 mmol), and heated at reflux for 7 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (141 mg, 46% yield).
1 H NMR (CDCl3) 0,5: 0.56-0.62 (2H, m), 0.79-0.86 (2H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.51-7.81 (4H, m).
Work Example 53-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-2-methyl-1-cyclopropylbenzimidazole image152
To a solution in methanol (5 ml) of 2- (2-cyclopropylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 53-1)
1,1,1-Trimethoxyethane (75 mg, 0.624 mmol) was added (140 mg, 0.425 mmol), and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the imidazole (63.5 mg, 42% yield). 1 H NMR (CDCl 3) : 1, 07-1.13 (2H, m), 1.23-1.33 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.22-3.30 (1H, m), 7.32- 7.35 (2H, m), 7.587.62 (2H, m), 7.75-7.78 (1Hm), 8.19 (1H, dd, J = 8.5.1.2 Hz), 8.52 (1H, s).
Work Example 54
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-cyclopropylmethylbenzimidazole
45 Work Example 54-1
Synthesis of 2- (2-cyclopropylmethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image153
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and cyclopropylmethylamine (176 mg, 1.28 mmol), and
It was heated at reflux for 7 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (142 mg, yield 44%). 1 H NMR (CDCl 3) 0,2: 0.27-0.32 (2H, m), 0 , 58-0.64 (2H, m), 1.13-1.23 (1H, m), 3.05 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.50-7.77 (4H, m).
Working Example 54-2 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-cyclopropylmethylbenzimidazole image154
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2-cyclopropylmethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 54-1) (140 mg, 0.425 mmol) was added 1,1,1-trimethoxyethane (75 mg, 0.624 mmol), and stirred at room temperature for 10 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (81.9 mg, 54% yield) as pink crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 0.38-0.44 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 2.67 ( 3H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.57-7.62 (1Hm), 7.75- 7.78 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.5.1.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Working Example 55 25 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl) -2-methylbenzimidazole
Working Example 55-1
Synthesis of 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image155
2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (600 mg, 2.32 mmol) was added to a
35 solution in acetonitrile (10 ml) containing triethylamine (469 mg, 4.65 mmol) and 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethylamine (447 mg, 2.79 mmol), and heated at reflux for 5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (550 mg, 64% yield) 1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.46 (9H, s), 3.34-3 , 49 (5H, m), 4.48 (1H, sa), 4.87 (1H, sa), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.33 ( 2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.61 (1H d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.76 (2H, m).
45 Working Example 55-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl) -2-methylbenzimidazole To a methanol solution (5 ml) of 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethylaminoanilin-5-yl ) Benzoxazole (see Working Example 55-1) (200 mg, 0.567 mmol) was added methyl acetimidate hydrochloride (102 mg, 0.851 mmol), and heated under reflux for 5 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over sodium sulfate image156
5 anhydrous, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (160 mg, 72% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.47 (9H, s) , 2.64 (3H, s), 3.53-3.55 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, s), 7, 33-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 8.14 (1H d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, s).
10 Work Example 56
Synthesis of 1- (2-aminoethyl) -5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole hydrochloride image157
15 5- (Benzoxazol-2-yl) -1- (2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 55-2) (100 mg, 0.255 mmol) was added to a solution 4 N hydrochloric acid in dioxane (10 ml), and heated at reflux for 5 hours. After the reaction was completed, it was concentrated to dryness to yield the title compound (95 mg, quant.) As white crystals.
20 1 H NMR (D2O) : 2.72 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7 , 21-7.32 (2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.06-8.11 (2H , m).
Work Example 57
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3-phenylpropyl) benzimidazole image158
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in
Ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (176 mg, 1.28 mmol) and 3-phenylpropylamine (189 mg, 1.39 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After that
To complete the reaction, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in methanol (5 ml), and 1,1,1-trimethoxyethane (108 mg, 0.896 mmol) was added thereto, and heated at reflux for 6 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (58.5 mg, 14% yield) as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3) 2,1: 2.11-2.22 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 7.16-7.35 (8H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m) , 8.17 (1H d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, s).
Work Example 58
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tert-butoxycarbamidomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran- 4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (300 mg, 0.97 mmol) in dimethylformamide (5 ml), N-Boc-2-aminoacetaldehyde (232 mg, 1.45 mmol) was added and Oxone (388 mg, 0.631 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals image159
5 obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (130 mg, 30% yield) as pink crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.49 (9H, s) , 1.83-1.88 (2H, m), 2.53-2.68 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4,704.83 (3H, m), 5.59 (1H, sa), 7.33-7.39 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.71 -7.79 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz).
10 Work Example 59
Synthesis of 5- (5-tert-butylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image160
2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid was stirred (see Working Example 4-3) (250 mg, 0.842 mmol), 2-amino-4-tert-butylphenol (139 mg, 0.842 mmol), DMF (2 ml), chloroform (5 ml) and WSC (178 mg, 0.926 mmol) for 22 hours. Water was added, and the solid obtained was filtered off, washed with water and dried to give a solid that was taken up in dioxane (5 ml), to which methanesulfonic acid (140 mg, 1.46 mmol) was added. ), and heated at reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (160 mg, 49% yield)
25 in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.40 (9H, s), 1.85-1.92 (2H, m), 2.54-2.69 (5H, m), 3.60 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.22 (2H, dd, J = 11.6, 4.1 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, s ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, s).
30 Work Example 60
Synthesis of 5- (5-nitrobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image161
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (264 mg, 0.888 mmol), thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-amino-4-nitrophenol (137 mg, 0.888 mmol), triethylamine (449 mg, 4.44 mmol) and tetrahydrofuran (10 ml ), and stirred at room temperature
40 for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (140 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 ml) of the residue, and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on gel.
45 silica to produce the title compound (66 mg, 20% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.91 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.59-2.72 (5H, m), 3.61 (3H, t, J = 12.0 Hz ), 4.21-4.28 (3H, m), 4,424.53 (1Hm), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 , 6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (1H, s), 8.63 (1H, s).
Work Example 61
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-benzyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image162
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added phenylacetaldehyde (101 mg, 0.840 mmol) and oxone (258 mg, 0.420 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, it was
10 added an aqueous solution of potassium carbonate, this was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (110 mg, 42% yield) as a light brown amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.39 ( 2H, dd, J = 12.5.2.6 Hz), 2.37-2.53 (2H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 4.05 (2H, dd, J = 11.5, 4.5 Hz), 4.32-4.42 (3H, m), 7.22-7.38 (7H, m), 7.56-7.68 (2H, m) , 7.76-7.80 (1H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.6.1.3 Hz), 8.65
15 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Work Example 62
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-trans-cinnam-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image163
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added trans-cinnamaldehyde (111 mg, 0.840 mmol) and oxone
25 (258 mg, 0.420 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (97 mg, yield 36%) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.94-2, 01 (2H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 4.26 (2H, dd, J = 11.6.4.4 Hz), 4.64-4.75
30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.59-7.72 (4H, m), 7 , 77-7.80 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8, 64 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Work Example 63 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (fura-n-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image164
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200
40 mg, 0.646 mmol) in dimethylformamide (2 mL) were added furfural (80.7 mg, 0.840 mmol) and oxone (258 mg, 0.420 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (121 mg, 49% yield) as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3) : 2.00 (2H, dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 2.63-2.79 (2H, m), 3.56-3.65 (2H , m), 4.23 (2H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 5.09-5.21 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 3.5 , 7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 0.7 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, dd, = 1.8, 0.7 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.7.1 , 6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 64 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (furan-3-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image165
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added 3-furaldehyde (80.7 mg, 0.840 mmol) and oxone (258 mg, 0.420 mmol), and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, it was
10 added an aqueous solution of potassium carbonate, this was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (171 mg, 69% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.87-1, 94 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 4.22 (2H, dd, J = 11.5, 4.5 Hz), 4,704.79 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 1.9, 0.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.60-7 , 65 (2H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 7.93 (1H dd, J =
15 1.5, 0.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 65 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image166
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in methanol (5 ml) was added ethyl 3-methoxybenzimidate hydrochloride (153 mg, 0.711 mmol), and
25 was stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (216 mg, 79% yield) as brown crystals.
1 H NMR (DMSO-d6) : 1.92-1.98 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 3.35-3.45 (5H, m), 3 , 86 (3H, s), 3.99-4.04 (2H, m), 4,564.67 (1H, m), 7.06-7.57 (6H, m), 7.79-7.84 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.7.1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 66 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-methoxybenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image167
40 2-Methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) ((250 mg, 0.842 mmol), 2-amino-3-methoxyphenol (139) was stirred mg, 0.842 mmol), DMF (5 ml) and WSC (178 mg, 0.926 mmol) for 22 hours Water was added and extracted with chloroform After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated.To a solution in dioxane (5 ml) of the solid obtained methanesulfonic acid (283 mg, 2.95 mmol) was added, and it was heated under reflux for 18 hours.
From reaction, water and a saturated solution of sodium hydrogen carbonate were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (10 mg, 3.3% yield) as brown crystals.
1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.86-1.93 (2H, m), 2.55-2.70 (5H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.88 ( 3H, s), 4.23 (2H, dd, J = 11.8, 4.5 Hz), 4.41-4.50 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8, 7, 2.6 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 67
Synthesis of 2-aminomethyl-5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole hydrochloride image168
10 To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tert-butoxycarbamidomethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 58) (116 mg, 0.259 mmol) in dioxane (3 ml) a 4 N solution of hydrogen chloride in dioxane (1 ml) was added, and it was heated at reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the crystals obtained were washed with THF and dried to yield the title compound.
15 (101 mg, 93% yield) in the form of white crystals. 1 H NMR (D2O) : 1.77-1.84 (2H, m), 2.22-2.38 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.04 ( 2H, dd, J = 11.5, 3.8 Hz), 4.35-4.46 (3H, m), 7.02-7.13 (2H, m), 7.26-7.31 ( 2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.3 Hz)
20 Work Example 68
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2-phenylethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image169
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-trans-cinnam-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 62) (80 mg, 0.189 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) 10% palladium-carbon (20 mg) was added, a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 17 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified
30 by column chromatography on silica gel to produce the title compound (61.5 mg, 76% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) ; 1.56 (2H, dd, J = 12.5, 2.6 Hz), 2.45-2.61 (2H, m), 3.27 (4H, s), 3.40-3.50 ( 2H, m), 4.14 (2H, dd, J = 11.6, 4.5 Hz), 4.23-4.35 (1H, m), 7.20-7.38 (7H, m) , 7.56-7.67 (2H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.6.1.3 Hz), 8.63 \ (1H, d, J = 1.3 Hz).
35 Work Example 69
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2-phenylethynyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image170
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (38.0 mg, 0.119 mmol) in dimethylformamide (2 ml) is Phenylpropargilaldehyde (approx. 90%, 22.6 µL, 0.360 mmol) and oxone (73.2 mg, 0.119 mmol) were added, and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The
Crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (20.0 mg, 49% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.98-2 , 04 (2H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.26 (2H, dd, J = 11.7, 4, 5 Hz), 4,854.94 (1H m), 7.33-7.49 (5H, m), 7.59-7.80 (5H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8, 7.1.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 70
Synthesis of 5- (5-ethylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image171
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-amino-4-ethylphenol 15 (106 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 mL), and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained is dried over sodium sulfate
Anhydrous, this was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (40 mg, 18% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86-1.93 (2H, m), 2.55-2.70 (5H, m), 2.79 (2H, c, J = 7.6 Hz ), 3.56-3.65 (2H, m), 4.23 (2H, dd, J = 11.9, 4.6 Hz), 4.41-4.50 (1H, m), 7, 17 (1H, dd, J = 8.3.1.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz),
25 7.59 (1H, sa), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8.55 ( 1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 71
Synthesis of 5- (5-Trifluoromethylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 30 image172
To 2-methyl-2- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 4-trifluoromethyl-2-aminophenol (132 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml) , and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 mL), and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated solution of
40 sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (28.8 mg, 12% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.88-1.93 (2H, m), 2.55-2.72 (5H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 4.24 ( 2H, dd, J = 11.7.4.6 Hz), 4.41-4.53
45 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.04 (1H, sa), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Working Example 72 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-cyclohexylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image173
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 4-cyclohexyl-2-aminophenol (117 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 mL), and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained is dried over
Anhydrous sodium sulfate, this was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (125 mg, 49% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,1: 1.18-1.92 (13H, m), 2.56-2.70 (5H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 4.23 ( 2H, dd, J = 11.5,4.5 Hz), 4,414.50 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.6.1.6 Hz), 7.49 (1H , d, J = 8.6 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 73
Synthesis of 5- (5-methoxycarbonylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image174
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-amino-4-methoxycarbonylphenol (117 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 mL), and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated solution of
35 sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (37 mg, 15% yield) 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.88-1.94 (2H, m), 2 , 55-2.72 (5H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, dd, J = 11.9.4, 5 Hz), 4.42-4.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8 , 10 (1H, dd, J = 8.6.1.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.6.1.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1 , 6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 74
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-n-butyl-2-methylbenzimidazole
45 Work Example 74-1
Synthesis of 2- (4-n-butylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol ) in ethanol (5 ml) potassium carbonate (321 mg, 2.32 mmol) and butylamine (170 mg, 2.32 mmol) were added, and heated under reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (358 mg, 99.1 yield %). 1 H NMR (CDCl 3) 1,0: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.59 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 3 , 40 (2H, td, J = 7.0, 5.3 Hz), 7.00 (1H d, J = 9.1 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.55 -7.59 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 8.38 (1H, sa ), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz). image175
Work Example 74-2
2- (2-n-Butylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image176
To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of 2- (4-n-butylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 74-1) (353 mg, 1.13 mmol) was added palladium to 10 % -carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (305 mg, 96% yield) 1 H NMR (CDCl 3) : 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz ), 1.42-1.56 (2H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.50-7.79 (4H, m).
Working Example 74-3 25 5- (Benzoxazol-2-yl) -1-n-butyl-2-methylbenzimidazole image177
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2-n-butylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 74-2) (300 mg, 1.07 mmol) was added acetimidate hydrochloride of methyl (175 mg, 1.60 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to
35 produce the title compound (293 mg, 90% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2 , 65 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.27-7.42 (3H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H m), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.56 (1H, s).
Work Example 75
Synthesis of 5- (5-Cyanobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image178
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-amino-4-cyanophenol (82.1 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran ( 5 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, and methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added to a solution in dioxane (5 mL), and heated under reflux for 18 hours.
After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (26.1 mg, 12% yield) as yellow crystals.
5 pale. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.89-1.95 (2H, m), 2.54-2.72 (5H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 4 , 24 (2H, dd, J = 11.9, 4.6 Hz), 4,424.54 (1H, m), 7.61-7.71 (3H, m), 8.05-8.06 (1H , m), 8.17 (1H dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Working Example 76 (Reference Example) 10 Synthesis of 5- (5-Trifluoromethoxybenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image179
To 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 4-3) (182 mg, 0.612 mmol) thionyl chloride (2 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-amino-4-trifluoromethoxyphenol (117 mg, 0.612 mmol), triethylamine (309 mg, 3.06 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was complete, it was concentrated, and to a solution
In dioxane (5 ml) of the residue obtained methanesulfonic acid (353 mg, 1.46 mmol) was added, and heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (64 mg, 25% yield) as colored crystals.
25 rose 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.87-1.93 (2H, m), 2.54-2.72 (5H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 4.24 ( 2H, dd, J = 11.8.4.4 Hz), 4.40-4.54 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.57-7.70 ( 3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.6.1.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Work Example 77
30 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) -2-trichloromethylbenzimidazole image180
A solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in acetic acid (3 ml) is methyl 2,2,2-trichloroacetimidate hydrochloride (94.1 mg, 0.533 mmol) was added thereto, and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (196 mg, 93% yield) as gray crystals.
1 H NMR (CDCl3) : 2.04-2.11 (2H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 4.25 (2H, dd, J = 11.7, 4.6 Hz), 5,295.38 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m ), 7.75-7.85 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.7.1.3 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.3 Hz) .
Work Example 78
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (cyclohexanon-4-yl) -2-methylbenzimidazole image181
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 49-2) (50 mg, 0.14 mmol) in chloroform (3 ml) DDQ (35 mg, 0.16 mmol) was added, and stirred overnight at room temperature. After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by
10 column chromatography on silica gel to produce the title compound (20 mg, 40% yield) as reddish-brown crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.73-2.77 ( 9H, m), 5.03 (1H, a), 7.39-7.42 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.36 (1H, s).
15 Work Example 79
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-picolyl) benzimidazole
Working Example 79-1 20 Synthesis of 2- (2- (2-picolyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image182
2- 2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (500 mg, 1.9 mmol) was added to a suspension in acetonitrile (5 ml) containing 2-picolylamine (520 mg, 4.8 mmol), and heated at reflux for 2.5 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (7 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the
30 flask, and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (480 mg, yield 78%) as a white solid. 1 H NMR (DMSO-d6) : 4.50 ( 2H, d, J = 5.8 Hz), 4.97 (2H, s), 6.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,247.37 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.7, 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.1 Hz).
35 Work Example 79-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-picolyl) benzimidazole image183
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2- (2-picolyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 79-1) (250 mg, 0.79 mmol) was added hydrochloride of methyl acetimidate (100 mg, 0.87 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of
45 sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (250 mg, 93% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.62 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.33-7.38 (4H, m), 7.74-7.79 (4H, m), 8.04 ( 1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz).
50 Work Example 80
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-isopropylbenzimidazole Working Example 80-1 Synthesis of 2- (4-isopropylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole image184
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (200 mg, 0.774 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (214 mg, 1 , 55 mmol) and isopropylamine (137 mg, 2.32 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to produce
15 the title compound (227 mg, 99% yield). 1H NMR (CDCl3) : 1.38 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.88-4.01 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 9, 2 Hz), 7.31-7.39 (2H, m), 7,557.59 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.26-8.36 (2H, m ), 9.06 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Working Example 80-2 20 Synthesis of 2- (2-isopropylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image185
To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of 2- (4-isopropylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 80-1) (224 mg, 0.753 mmol) was added 10% palladium-carbon ( 40 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (184 mg, 91% yield).
1 H NMR (CDCl3) : 1.28 (3H, s), 1.31 (3H, s), 3.68-3.78 (1H, m), 6.71 (1H d, J = 8, 4 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.50-7.78 (4H, m).
Work Example 80-3
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-isopropylbenzimidazole image186
To a solution in methanol (5 ml) of 2- (2-isopropylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 80-2)
40 (180 mg, 0.673 mmol) was added methyl acetimidate hydrochloride (111 mg, 1.01 mmol), and heated under reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (196 mg, quant.) As colored crystals.
45 white 1 H NMR (CDCl 3) : 1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.66-4.76 (1H, m), 7.30 -7.37 (2H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.16 (1H dd, J = 8.6, 1 , 5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 81
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-neopentylbenzimidazole Working Example 81-1 Synthesis of 2- (4-neopentylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole image187
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (200 mg, 0.774 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (214 mg, 1 , 55 mmol) and neopentylamine (135 mg, 1.55 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to
15 produce the title compound (245 mg, 97% yield). 1 H NMR (CDCl 3) 1,1: 1.11 (9H, s) 3.19 (2H, d, J = 5.1 Hz) 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz) 7.33-7 , 37 (2H m) 7.55-7.59 (1H m) 7.71-7.75 (1H m) 8.28 (1H, dd, J = 9.1 2.0 Hz) 8.60 ( 1H, sa) 9.07 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Working Example 81-2 20 Synthesis of 2- (2-Neopentylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image188
To a solution in tetrahydrofuran (5 ml) of 2- (4-neopentylamino-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 81-1) (242 mg, 0.744 mmol) was added 10% palladium-carbon ( 40 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (196 mg, 89% yield).
1 H NMR (CDCl3) : 1.06 (9H, s), 2.98 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.33 ( 2H, m), 7.49-7.79 (4H, m).
Work Example 81-3
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-neopentylbenzimidazole 35 image189
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2-neopentylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 81-2) (192 mg, 0.650 mmol) was added methyl acetimidate hydrochloride (107 mg , 0.975 mmol), and heated to reflux
40 for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (155 mg, 75% yield) as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3) : 1.08 (9H, s), 2.67 (3H, s), 3.97 (2H, s), 7.32-7.37 (2H, m), 7, 45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 82
Synthesis of 5- (5-aminobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole Working Example 82-1 Synthesis of 3-nitro-4-n-propylaminobenzoic acid image190
To a suspension of 4-trifluoro-3-nitrobenzoic acid (2.0 g, 10.8 mmol) in ethanol (20 ml) was added potassium carbonate (2.34 mg, 16.2 mmol) and propylamine (1 , 27 g, 21.6 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, and water was added, adjusted to pH 5 with 10% hydrochloric acid and acetic acid, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water,
15 dried to produce the title compound (1.94 g, 80% yield). 1 H NMR (CDCl 3) 1,0: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.84 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 6 , 90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 8.45 (1H, sa), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Working Example 82-2 20 3-amino-4-n-propylaminobenzoic acid image191
To a solution in tetrahydrofuran (20 ml) of 3-nitro-4-n-propylaminobenzoic acid (see Working Example 82-1) (1.94 g, 10.8 mmol) was added 10% palladium - carbon (200 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to yield the title compound (1.68 g, quant.) 1 H NMR (DMSO-d6) : 0.96 ( 3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 5.10 (1H, sa), 6.40 (1H d, J =
30 8.2 Hz), 7.13-7.20 (2H, m).
Work Example 82-3
2-methyl-1-n-propylbenzimidazol-5-carboxylic acid 35 image192
To a solution in methanol (17 ml) of 3-amino-4-n-propylaminobenzoic acid (see Working Example 82-2) (1.68 g, 8.65 mmol) was added methyl acetimidate hydrochloride ( 1.14 g, 10.4 mmol), and heated to reflux
40 for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, diethyl ether was added and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The crystals obtained were filtered, and after washing with diethyl ether, dried to yield the title compound (2.20 g, quant.) 1 H NMR (DMSO-d6) : 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 2.86 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.03-8 , 11 (2H, m), 8.27 (1H, s).
45 Work Example 82-4
Synthesis of 5- (5-aminobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole image193
To thionyl-1-n-propylbenzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 82-3) (1.0 g, 3.93 mmol) thionyl chloride (8 ml) was added, and stirred at reflux temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the concentration under reduced pressure gave a residue that was added to 2-aminophenol (456 mg, 2.96 mmol), triethylamine (899 mg, 8.88 mmol) and tetrahydrofuran (10 ml) , and stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction was completed, it was concentrated, methanesulfonic acid (1.42 g, 14.8 mmol) was added to a solution in dioxane (10 ml) of the residue, and it was heated under reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, the precipitated crystals were filtered, washed with water and dried. To the obtained residue was added iron powder (400 mg, 7.12 mmol), 10% aqueous acetic acid (20 ml) and ethanol (20 ml), and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide and chloroform was added, filtered through Celite, and the filtrate obtained was extracted. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel, and the oil obtained was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and a 1M solution of chloride was added.
20 hydrogen in diethyl ether (1 ml). The precipitated crystals were filtered, and after washing with tetrahydrofuran, they were dried to produce the title compound (168 mg, 25% yield) as light green crystals. 1 H NMR (D2O) : 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.86 (2H, m), 2.72 (3H, s), 4.23 (2H , t, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.56 (1H, sa), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, s).
25 Work Example 83
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethyl) benzimidazole
30 Work Example 83-1
Synthesis of 2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethyl) benzoxazole image194
2- 2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (800 mg, 3.1 mmol) was added to a solution in acetonitrile (5 ml) containing 2- (tetrahydropyran) 4-yl) ethylamine (520 mg, 3.9 mmol) and triethylamine (500 mg, 3.9 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To one
Tetrahydrofuran solution (20 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred overnight at room temperature. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (450 mg, 43% yield) as a syrup.
1 H NMR (DMSO-d6) : 1.07-1.66 (7H, m), 2.95-3.34 (4H, m), 3.85 (2H, dd, J = 11.0, 3.5 Hz), 4.91 (2H, a), 5.18 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 -7.43 (5H, m), 7.62-7.67 (2H, m).
Work Example 83-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethyl) benzimidazole image195
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) ethyl) benzoxazole (see Working Example 83-1) (300 mg, 0.89 mmol) was added acetimidate hydrochloride of methyl (220 mg, 1.96 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of
10 sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (190 mg, 59% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.21-1.34 (2H, m), 1.60-1.66 (5H, m), 2.60 (3H, s), 3.24-3.40 (2H, m), 3.85 (2H, dd, J = 11.4, 3.3 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7 , 71-7.82 (3H, m), 8.08 (1H dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.33 (1H d, J =
15 1.5 Hz).
Work Example 84
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1 - ((tetrahydropyran-4-yl) methyl) benzimidazole 20 Working Example 84-1
Synthesis of 2 - ((tetrahydropyran-4-yl) methyl) benzoxazole image196
2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (900 mg, 3.5 mmol) was added to a solution in acetonitrile (5 ml) containing (tetrahydropyran-4-yl ) methylamine (520 mg, 3.9 mmol) and triethylamine (500 mg, 4.3 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to temperature
At room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (20 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to yield the title compound (790 mg, 70% yield) as a white solid.
1 H NMR (DMSO-d6) : 1.22-1.275 (2H, m), 1.73 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.82-1.95 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3,273.32 (2H, m), 3.88 (2H, dd, J = 11.4, 2.8 Hz), 4.92 (2H , s), 5.27 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7 , 39-7.43 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m).
Work Example 84-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1 - ((tetrahydropyran-4-yl) methyl) benzimidazole image197
To a solution in methanol (5 ml) of 2 - ((tetrahydropyran-4-yl) methyl) benzoxazole (see Working Example 84-1) (300 mg, 0.93 mmol) was added acetimidate hydrochloride of methyl (120 mg, 1.11 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (290 mg, yield of 90
50%) in the form of white crystals.
1 H NMR (DMSO-d6) : 1.37-1.41 (4H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.18-3, 28 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.39-7.41 (2H, m ), 7.77-7.82 (3H, m), 8.06-8.09 (1H, m), 8.32 (1H, s).
Working Example 85 5 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3,3,3-trifluoropropyl) benzimidazole
Work Example 85-1
10 Synthesis of 2- (2- (3,3,3-trifluoropropyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image198
2- (4-Fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (500 mg, 3.5 mmol) was added to a solution
15 in acetonitrile (5 ml) containing (tetrahydropyran-4-yl) methylamine (360 mg, 2.4 mmol) and triethylamine (590 mg, 7.3 mmol), and heated under reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution in tetrahydrofuran (20 ml) of the crystals obtained was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred overnight at room temperature. After
After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (450 mg, 71% yield) as an amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) 1,5: 1.59 (1H, sa), 2.47-2.55 (2H, m), 3.34 (1H, sa), 3.54 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 4.09 (1H, sa), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.52-7.56 ( 1H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz).
25 Work Example 85-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3,3,3-trifluoropropyl) benzimidazole image199
To a solution in methanol (5 ml) of 2- (2- (3,3,3-trifluoropropyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 85-1) (300 mg, 0.93 mmol) methyl acetimidate hydrochloride (120 mg, 1.11 mmol) was added, and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of
35 sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was filtered and concentrated to yield the title compound (250 mg, 93% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.63 (3H, s), 2.83-3.00 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.10 (1H dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.3 Hz) .
40 Work Example 86
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (ethyl acetyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image200
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in ethanol (5 ml) was added Ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate (190 mg, 0.969 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (249 mg, 95% yield) as gray crystals.
5 1 H NMR (CDCl 3) : 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.92-2.00 (2H, m), 2.58-2.73 (2H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.19-4.27 (4H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 7, 33-7.37 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.6 , 1.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.4 Hz).
Work Example 87
10 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) benzimidazole
Work Example 87-1
Synthesis of 2- (2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image201
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.50 g, 1.9 mmol) in
Acetonitrile (10 ml) was added 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (0.31 g, 2.1 mmol) and triethylamine (0.29 g, 3.2 mmol), and heated at reflux for 6 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the residue obtained in a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent (1: 1, 50 ml) was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at temperature
25 room for 3 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.40 g, 84% yield) as a colorless amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) 1: 1.80-2 , 05 (4H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 3.28 (2H, sa), 4.20 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.71- 4.79 (1H, ma), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.39 (6H, m), 7.50-7.53 (1H, m) , 7.67-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz).
30 Work Example 87-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) benzimidazole image202
To a solution in methanol (5 ml) of 2- (2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 87-1) (0, 30 g, 0.8 mmol) methyl acetimidate hydrochloride (0.10 g, 0.9 mmol) was added, and heated at reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added and extracted with
40 chloroform After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.15 g, 47% yield) as a colorless amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) 6: 1.90-2 , 34 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.93-3.16 (2H, m), 5.71 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.72 ( 1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-6.90 (1H, ma), 7.01-7.07 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m) , 7.56-7.60 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.96 (1H d, =
45 8.5 Hz), 8.57 (1H, t, = 2.3 Hz).
Work Example 88
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-hydroxyethyl) -2-methylbenzimidazole Working Example 88-1 Synthesis of 2- (2- (2-hydroxyethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image203
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.50 g, 1.9 mmol) in acetonitrile (10 ml) 2-hydroxyethylamine was added (0.14 g, 2.1 mmol) and triethylamine (0.29 g, 2.4 mmol), and heated at reflux for 6 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of
A residue obtained in a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent = 1: 1 (50 ml) was added 10% palladium carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.36 g, 70% yield) as a pale yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3) : 1.87 (1H, s), 3.41 (4H, a), 3.94 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.26 (1H, s) , 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.267.34 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 2 , 0 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz).
Work Example 88-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-hydroxyethyl) -2-methylbenzimidazole image204
To a solution in methanol (5 ml) of 2- (2- (2-hydroxyethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 88
1) (0.10 g, 0.4 mmol), methyl acetimidate hydrochloride (0.08 g, 0.7 mmol) was added, and heated under reflux for 3 hours. After the reaction was completed, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (0.05 g, 49% yield) as colored crystals. White. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.61 (3H, s), 3.75 (2H, c, J = 5.3 Hz), 4.31 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.38
7.41 (2H, m), 7.73-7.79 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.32 (1H, d , J = 1.5 Hz).
Work Example 89
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-diphenylmethyl-2-methylbenzimidazole 40 Working Example 89-1
Synthesis of 2- (2-diphenylmethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image205
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.50 g, 1.9 mmol) in acetonitrile (10 ml), diphenylmethylamine (0, 39 g, 2.1 mmol) and triethylamine (0.29 g, 2.4 mmol), and heated
at reflux for 10 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To the obtained residue was added iron powder (0.33 g, 5.8 mmol) and aqueous acetic acid (50 ml), and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, filtration through Celite and concentration, the residue obtained is
5 purified by column chromatography on silica gel. The oil obtained was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and a 1M solution of hydrogen chloride in diethyl ether (1 ml) was added thereto. The precipitated crystals were filtered, and after washing with tetrahydrofuran, dried to yield the title compound (0.15 g, 20% yield) as a light brown solid. 1 H NMR (CDCl 3) 3: 3 , 41 (2H, sa), 4.49 (1H, sa), 5.63 (1H, sa), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.35 ( 12H, m), 7.47
10 7.50 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65-7.69 (2H, m).
Work Example 89-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-diphenylmethyl-2-methylbenzimidazole 15 image206
To a methanol solution (5 ml) of 2- (2-diphenylmethylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 89-1) (0.10 g, 0.3 mmol) was added acetimidate hydrochloride of methyl (0.06 g, 0.5 mmol), and heated at reflux for
20 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.04 g, 37% yield) as white crystals. 1H NMR (CDCl3)  2.59 (3H, s), 6.66 (1H d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, s), 7.14-7.18 (4H, m ), 7.29-7.39 (8H, m), 7.54-7.60
25 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz)
Work Example 90
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydrofuran-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole 30 image207
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (furan-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 63) (90 mg, 0.234 mmol) in methanol / ethyl acetate (1: 1, 6 ml) was added 10% palladium-carbon (20 mg), a
The hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (31.4 mg, 34% yield) as a colorless amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.86-2.45 (5H, m), 2.52-2.76 (2H, m), 2.90-3.02 (1H, m), 3.55- 3.67 (2H, m), 3.86-4.00 (2H, m),
40 4.21 (2H, dd, J = 11.6, 4.5 Hz), 4.83-4.96 (1H, m), 5.23 (1H, dd, J = 7.1, 6, 1 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.21 (1H, dd , J = 8.7, 1.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 91
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole Working Example 91-1 Synthesis of 2- (2- (tert-butoxycarbonylmethylamino) aniline-5- il) benzoxazole image208
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.77 g, 3.0 mmol) in acetonitrile (10 ml) ester hydrochloride was added tert-butyl glycine (0.60 g, 3.6 mmol) and triethylamine (0.90 g, 9.0 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then
15 dried. To a solution in tetrahydrofuran (50 ml) of the residue obtained was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred overnight at room temperature. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.40 g, 40% yield) as a light orange solid.
1H NMR (CDCl3) : 1.52 (9H, s), 3.72-3.80 (3H, m), 3.90 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8 , 2 Hz), 7.29-7.31 (2H, m), 7.507.52 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.77 (2H, m).
Work Example 91-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-tert-butoxycarbonylmethylbenzimidazole image209
To a solution of 2- (2- (tert-butoxycarbonylmethylamino) anilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 91-1) (120
30 mg, 0.353 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added an aqueous solution of acetaldehyde (approx. 90%, 66 µL, 1.06 mmol) and oxone (217 mg, 0.353 mmol), and stirred at temperature atmosphere for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (30.7 mg, 24% yield) as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.45 (9H, s), 2.63 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.32-7.37 (3H, m), 7, 59-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.5.1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 92
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1-carboxymethyl-2-methylbenzimidazole image210
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-tert-butoxycarbonylmethylbenzimidazole (see Working Example
91-21) (100 mg, 0.275 mmol) in chloroform (3 ml) an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 0.55 ml, 0.55 mmol) was added. This two layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, an aqueous solution of acetic acid was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (76.9 mg, yield of
91%) in the form of light yellow crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.51 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.38-7.42 (2H, m ), 7.67-7.70 (1H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.04-8.08 (1H m), 8.32-8.33 (1H, m).
5 Work Example 93
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2- (thiomorpholin-1,1-dioxide-4-yl) ethyl) benzimidazole
Working Example 93-1 10 Synthesis of 2- (N- (2-thiamorpholin-1,1-dioxide-4-yl) ethyl) -2-nitroanilin-4-yl) benzoxazole image211
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (200 mg, 0.774 mmol) in ethanol (5 ml) was added potassium carbonate (214 mg, 1 , 55 mmol) and 4- (2-aminoethyl) thiomorpholin-1,1-dioxide (166 mg, 0.930 mmol), and heated at reflux for 7 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (296 mg, 92% yield) .
1H NMR (CDCl3) : 2.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.15 (8H, s), 3.48 (2H, c, J = 5.5 Hz), 6 , 96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.72-7.75 (1H , m), 8.33 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 8.82 (1H, sa), 9.07 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Working Example 93-2 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2- (thiomorpholin-1,1-dioxide-4-yl) ethyl) benzimidazole image212
To a solution of 2- (N- (2-thiomorpholin-1,1-dioxide-4-yl) ethyl) -2-nitroanilin-4-yl) benzoxazole (see Working Example
30 93-1) (290 mg, 0.696 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added 10% palladium-carbon (50 mg), a hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 17 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. To a solution of the residue obtained in dimethylformamide (2 ml), acetaldehyde (approx. 90%, 131 µL, 2.09 mmol) and oxone (429 mg, 0.696 mmol) were added, and stirred at room temperature for 3 hours . After the reaction was completed, it was added
An aqueous solution of potassium carbonate, this was filtered, and after washing with water and ethyl acetate, drying produced the title compound (125 mg, 44% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.67 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90-3.99 (4H, m), 4.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.39-7.42 (2H, m), 7.78-7.84 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8.4.1.4 Hz), 8.34 (1H d, J = 1.4 Hz).
40 Working Example 94 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -4-trifluoromethylbenzimidazole Working Example 94-1 Synthesis of 2- (2-fluoro-3 -trifluoromethylnitrobencen-5-yl) benzoxazole image213
4-Fluoro-3-nitro-5-trifluoro benzoic acid (1.00 g, 4.0 mmol), 2-aminophenol (0.47 g, 4.4 mmol), CHCl3 (20 ml) and WSC ( 0.83 g, 4.4 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and extracted with chloroform / acetone (3: 1). After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. To a solution in dioxane (20 ml) of the solid obtained was added acid
15 methanesulfonic acid (2.28 g, 24 mmol), and heated at reflux for 18 hours. After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (0.70 g, 54% yield) as colored crystals. yellowish-brown 1 H NMR (DMSO-d6) : 7.44-7.55 (2H, m), 7.85-7.92 (2H, m), 8.74 (1H, dd, J = 6 , 0, 1.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz).
Work Example 94-2
Synthesis of 2- (2- (tetrahydrofuran-2-yl) amino-3-trifluoromethylanilin-5-yl) benzoxazole image214
To a suspension of 2- (2-fluoro-3-trifluoromethylnitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 94-1) (0.40 g, 1.2 mmol) in acetonitrile (8 ml) was added 4-aminotetrahydropyran (0.30 g, 2.9 mmol) and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the crystals obtained in a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent (1: 1, 100 ml) was added 10% palladium carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.20 g,
35% yield 43%) in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.56-1.59 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.40 (2H, t, J = 11.4 Hz ), 3.61 (2H, s), 3.98-4.02 (4H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.54-7.59 (1H m), 7 , 75 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.89 (1H, s).
Work Example 94-3
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -4-trifluoromethylbenzimidazole image215
To a solution of 2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) amino-3-trifluoromethylanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 94-2) (0.20 g, 0.5 mmol) in Methanol (4 ml) was added methyl acetimidate hydrochloride (0.06 g, 0.6 mmol), and heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (0.17 g, 79% yield) as colored crystals. White 1 H NMR (CDCl 3) : 1.96 (2H, dd, J = 12.1.2.1 Hz), 2.40-2.49 (2H, m), 2.88 (3H, s) , 3.59 (2H, td, J = 11.8, 1.8 Hz),
4.21 (2H, dd, J = 11.8, 4.5 Hz), 4.97-5.02 (1H m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.63 (1H dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.5 Hz). Working Example 95 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydrofuran-2-yl) methylbenzimidazole Working Example 95-1 Synthesis of 2- (2- (tetrahydrofuran-2-yl) methylaminoanilin-5-yl) benzoxazole image216
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.40 mg, 1.5 mmol) in
Acetonitrile (8 ml) was added 2-aminomethyltetrahydrofuran (0.36 g, 3.6 mmol), and heated at reflux for 7 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the residue obtained in a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent = 1: 1 (40 ml) was added 10% palladium-carbon (40 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.40 g, 84% yield) as a 1 H NMR brown syrup (CDCl3) 1,6: 1.64-1, 77 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 3.17 (1H dd, J = 12.3, 7.8 Hz ), 3.34 (1H, dd, J = 12.3, 3.7 Hz), 3.78-3.96 (2H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 6, 71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.50-7.54
25 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz)
Work Example 95-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydrofuran-2-yl) methylbenzimidazole image217
To a solution of 2- (tetrahydrofuran-2-yl) methylaminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 95-1) (0.15 g, 0.4 mmol) in methanol (5 ml) was added Methyl acetimidate hydrochloride (0.05 mg, 0.4 mmol), and heated to
35 reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (0.17 g, 79% yield) as colored crystals. White. 1 H NMR (CDCl 3) 1,5: 1.56-2.14 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 4.18-4, 29 (3H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7 , 75-7.79 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 96
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3- (morpholin-4-yl) propyl) benzimidazole
45 Work Example 96-1
Synthesis of 2- (N- (2- (morpholin-4-yl) -n-propyl) -2-nitroanilin-4-yl) benzoxazole To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (500 mg, 1.94 mmol) in ethanol (10 ml) was added potassium carbonate (535 mg, 3.87 mmol) and N- (3-amino-n-propyl) morpholine (336 mg, 2.33 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with image218
5 water, dried to produce the title compound (670 mg, 90% yield). 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.89-1.99 (2H, m), 2.47-2.55 (6H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 3.79 ( 4H, t, J = 4.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31-7.39 (2H, m), 7.55-7.60 (1H , m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 9.1.2.1 Hz), 8.74 (1H, sa), 9.07 ( 1H, d, J = 2.1 Hz).
10 Work Example 96-2
Synthesis of 2- (2- (3- (morpholin-4-yl) -n-propyl) aminoanilin-4-yl) benzoxazole image219
To a solution of 2- (N- (2- (morpholin-4-yl) -n-propyl) -2-nitroanilin-4-yl) benzoxazole (see Working Example 96-1) (665 mg, 1 , 74 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 10% palladium-carbon (70 mg). Then a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 17 hours. After completion of the reaction, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to yield the compound of the
20 titer (605 mg, 99% yield). 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.85-1.95 (2H, m), 2.49-2.57 (6H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3 , 38 (1H, sa), 3.77 (4H, t, J = 4.7 Hz), 6.68 (1H d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.33 (2H, m ), 7.50-7.77 (4H, m).
Working Example 96-3 25 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3- (morpholin-4-yl) -n-propyl) benzimidazole image220
To a solution of 2- (2- (3- (morpholin-4-yl) -n-propyl) aminoanilin-4-yl) benzoxazole (see Working Example 96-1) (300 mg, 0.851 mmol) in Methanol (5 ml) was added methyl acetimidate hydrochloride (103 mg, 0.936 mmol), and heated under reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. To the crystals obtained, diethyl ether was added,
35 filtered, washed with diethyl ether and dried to yield the title compound (195 mg, 61% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.97-2.06 (2H , m), 2.31 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.40 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.68 (3H, s), 3.73 (4H , t, J = 4.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz ), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
40 Work Example 97
Synthesis of 5- (5-Carboxylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image221
To a solution of 5- (5-methoxycarbonylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 73) (150 mg, 0.383 mmol) in chloroform (3 ml ) an aqueous solution of sodium hydroxide (1
M, 0.55 ml, 0.5 mmol). This two-layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, an aqueous solution of acetic acid was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to produce the title compound (145 mg, quant.) As light yellow crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.85-1.91 (2H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 11.0.3.8 Hz), 4.61-4.73 (1H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz) .
Work Example 98
Synthesis of 5- (5-acetylaminobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole image222
A solution of 5- (5-aminobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole (see Working Example 82-4) (200 mg, 0.653 mmol) in chloroform (5 ml) is Triethylamine (132 mg, 1.31 mmol) and acetic anhydride (100 mg, 0.979 mmol) were added, and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (176 mg, 77% yield) as pale yellow crystals. .1H NMR (DMSO-d6) : 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2, 60 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.10 (1H, s).
Working Example 99 25 Synthesis of 2-methyl-5- (5-n-propylaminocarbonylbenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image223
To a solution of 5- (5-carboxylbenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 97) (133 mg, 0.352 mmol) in chloroform (5 ml ) Propylamine (25 mg, 0.423 mmol) and WSC (81 mg, 0.423 mmol) were added, and stirred at room temperature for 22 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography
35 on silica gel to produce the title compound (57 mg, 39% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.90 (2H, dd, J = 12.9, 2.9 Hz), 2.55-2.69 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.47 (2H, dd, J = 13.6.6.3 Hz), 3, 56-3.66 (2H, m), 4.24 (2H, dd, J = 11.8, 4.5 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 6.21 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.6.1.6 Hz), 8.11 (1H, d , J = 1.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.6.1.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 100
Synthesis of 2- (4-acetylaminophenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
45 Work Example 100-1
Synthesis of 5-chloro-2- (2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid (25.0 g, 135 mmol), 2-amino-4-chlorophenol (21.3) were added together g, 149 mmol), CHCl3 (500 ml) and WSC (28.5 g, 149 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mass was concentrated, and then the residue was washed with water and ethanol. To a dioxane solution (500 ml) of the solid obtained methanesulfonic acid (81.9 g, 811 mmol) was added, and heated at reflux for 18 hours. After image224
After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (31.0 g, yield 78%) as reddish crystals. - 1 H NMR (DMSO-d6) : 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.54-8.59 (1 Hm), 8.80 (1H, d, J = 8.4 Hz).
10 Work Example 100-2
Synthesis of 5-Chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image225
To a suspension of 5-chloro-2- (2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-1) (5.00 g, 17.1 mmol) in acetonitrile (20 ml) was added 4-aminotetrahydropyran (3.81 g, 38.0 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the crystals obtained in a mixture of methanol / tetrahydrofuran solvent (1: 1, 100 ml) was added 10% palladium carbon (500 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, it was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound.
25 (2.86 g, 49% yield) in the form of yellowish-brown crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.40-1.54 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 11, 4 Hz), 3.60 (1H, sa), 3.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.97 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 7, 6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3.1.9 Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 7.68-7.74 (2H, m).
30 Working Example 100-3 (Reference Example)
Synthesis of 2- (4-acetylaminophenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image226
To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2) (250 mg, 0.727 mmol) in dimethylformamide (3 ml ) 4-formylacetanilide (142 mg, 0.872 mmol) and oxone (313 mg, 0.509 mmol) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals
40 obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (261 mg, 74% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.86-1.93 ( 2H, m), 2.25 (3H, s), 2.66-2.80 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.7.2.1 Hz), 7.52-7.83 (7H, m ), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Four. Five
Working Example 101 (Reference Example) Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image227
To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2) (250 mg, 0.727 mmol) in dimethylformamide (3 ml) methyl 4-formylbenzoate (143 mg, 0.872 mmol) and oxone (313 mg, 0.509 mmol) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the
10 reaction, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered, and after washing with water and ethyl acetate, drying gave the title compound (239 mg, 67% yield) as yellow crystals. pale. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.88-1.96 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4, 00 (3H, s), 4.13-4.22 (2H, m), 4,554.64 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.6.2.1 Hz), 7 , 54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74-7.77 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23
8.27 (3H, m), 8.68 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Working Example 102 (Reference Example)
Synthesis of 2- (4-carboxylphenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image228
To a solution of 5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 101) (220 mg, 0.451 mmol) in chloroform (3 ml) an aqueous solution of hydroxide was added
25 sodium (1 M, 1 ml, 1 mmol). This two layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, an aqueous solution of acetic acid was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to produce the title compound (205 mg, 96% yield) as white crystals.
1 H NMR (DMSO-d6) : 1.93-2.02 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3 , 98-4.05 (2H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.7.2.1 Hz), 7.84-7 , 93 (4H, m), 8.08-8.20 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Working Example 103 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2- (3-methoxycarbonylphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image229
To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2)
40 (250 mg, 0.727 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added methyl 3-formylbenzoate (143 mg, 0.872 mmol) and oxone (313 mg, 0.509 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (220 mg, 62% yield) as green crystals.
1 H NMR (CDCl3) : 1.91-1.97 (2H, m), 2.66-2.81 (2H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.13-4.21 (2H, m), 4,554.64 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.6.2.1 Hz), 7, 54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.75-7.91 (3H, m), 8.228.27 (2H, m ), 8.34 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.67 (1H d, J = 1.5 Hz). Working Example 104 Synthesis of 2-acetylaminomethyl-5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image230
10 To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2) (250 mg, 0.727 mmol) in ethanol (5 ml ) ethyl 2-acetylaminoacetimidate hydrochloride (263 mg, 1.45 mmol) was added, and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (65.2 mg, 21% yield)
15 in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.83-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.53-2.69 (2H, m), 3.57-3.66 ( 2H, m), 4.21 (2H, dd, J = 11.7.4.3 Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 4.77 (2H, d, J = 4, 9 Hz), 6.82 (1H, sa), 7.32 (1H, dd, J = 8.6.2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7 , 72-7.75 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
20 Working Example 105 (Reference Example)
Synthesis of 2- (3-carboxyphenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image231
To a solution of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2- (3-methoxycarbonylphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 103) (280 mg, 0.574 mmol) in chloroform (3 ml) 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml, 1 mmol) was added. This two layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated,
30 added an aqueous solution of acetic acid and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to produce the title compound (240 mg, 88% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.93-2.01 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3, 99-4.06 (2H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.73-8.00 (4H, m), 8.07-8.19 (3H, m), 8.28 (1H, sa), 8.50 (1H, sa).
35 Work Example 106 (Reference Example)
Synthesis of 2- (3-acetylaminophenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image232
To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2) (250 mg, 0.727 mmol) in dimethylformamide (5 ml) 3-acetamidobenzoic acid (130 mg, 0.727 mmol) and WSC (167 mg, 0.872 mmol) were added, and stirred at room temperature for 23 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the residue obtained in dioxane (5 ml) methanesulfonic acid (2 drops) was added, and
heated to reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added, the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (50.5 mg, 14%) as white crystals.
5 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.91-1.98 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.63-2.79 (2H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 4,714.84 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7, 41-7.60 (4H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, sa ), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 3.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Work Example 107
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1 - ((4-morpholinyl) carbonylmethylbenzimidazole
Work Example 107-1
Synthesis of 2- (2 - ((4-morpholinyl) carbonylmethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image233
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (1.20 g, 4.6 mmol) in acetonitrile (24 ml), triethylamine (1, 17 g, 11.6 mmol) and aminoacetylmorpholine (0.73 g, 5.1 mmol), and heated at reflux for 3 h. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the residue obtained in methanol (40 ml) was added 10% palladium-carbon (120 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 3 hours. After the completion of the
The reaction was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (1.50 g, 91% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 3,4: 3.48-3 , 73 (10H, m), 3.96 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.09 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.62 (1H, t, J = 1.8 Hz ), 7.66-7.83 (2H, m).
Working Example 107-2 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (4-morpholinyl) benzimidazole image234
To a solution of 2- (4-morpholinyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 107-1) (0.08 g, 0.2 mmol) in methanol (2 ml) was added hydrochloride methyl acetimidate (0.03 g, 3 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (0.10 g, quant.) In White crystals form 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.47 (3H, s), 3.39-3.84 (8H, m), 5.34 (2H, s), 7.39 -7.41 (2H, m), 7.67 (1H, d, = 8.6 Hz), 7.787.80 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s).
45 Work Example 108
Synthesis of 4-oxo-4- (2- (5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazol-1-yl) ethyl) aminobutyric acid 1- (2-aminoethyl) -5- (benzoxazole hydrochloride) was added -2-yl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 56) (0.20 g, 0.6 mmol), succinic anhydride (0.06 g, 0.6 mmol), triethylamine, (0.22 g , 2.2 mmol) and CHCl3 (2 ml), and after stirring for 1 hour at room temperature, it was heated under reflux with stirring for 1 hour. After a period of cooling, water was added and the extraction was performed again. The obtained aqueous layer was concentrated, and the residue was suspended again in methanol. After the precipitated crystals were filtered, dried to yield the title compound (0.13 g, 69% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6)): 2.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.57 (3H, s), 3.41-3.45 (2H, m), 4, 29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 8.07-8.11 (2H, m), 8.33 (1H, s). image235
Work Example 109 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-trifluoroacetylaminoethyl) benzimidazole image236
15 1- (2-Aminoethyl) -5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole hydrochloride (see Working Example 56) (0.20 g, 0.6 mmol), trifluoroacetic anhydride (0 , 17 g, 0.8 mmol), triethylamine (0.22 g, 2.2 mmol) and CHCl3 (2 ml) and stirred for 1 hour at room temperature. After a period of cooling, chloroform and water were added and extraction was performed. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The solid obtained was filtered off and dried to yield the title compound (0.08 g, 34% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) 2,5: 2.58 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 5.4.3.8 Hz ), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 8.07-8.09 (1H, m), 8.33 (1H, s), 9.66 (1H, a).
25 Work Example 110 (Reference Example)
3- (2- (5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazol-1-yl) ethyl) -1-methylthiourea image237
1- (2-Aminoethyl) -5- (benzoxazol-2-yl) -2-methylbenzimidazole hydrochloride (see Working Example 56) (0.20 g, 0.6 mmol), methyl isothiocyanate (0 , 17 g, 0.6 mmol), triethylamine (0.13 g, 13 mmol) and THF (2 ml) and stirred for 1 hour at room temperature. After a period of cooling, chloroform and water were added and extraction was performed. After the organic layer obtained is dried over anhydrous sodium sulfate,
35 it was filtered and concentrated. The solid obtained was filtered off and dried to yield the title compound (0.08 g, 40% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) ; 2.50-2.62 (6H, m), 2.76 (1H, sa), 3.79-3.81 (2H, m), 4.43 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 7.39-7.42 (2H, m), 7.54 (1H, sa), 7.74-7.79 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.4 Hz).
Work Example 111
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) methylbenzimidazole image238
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (250 mg, 0.808 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added (4-tetrahydropyranyl) acetaldehyde (114 mg, 0.889 mmol) and oxone (323 mg, 0.525 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, it was filtered and washed with water. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (197 mg, 58% yield) as brown crystals.
1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.41-1.89 (6H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.90 ( 2H, d, J = 7.3 Hz), 3.45 (2H, td, J = 11.7.1.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 11.3 Hz), 4, 00 (2H, dd, J = 11,1,3,5 Hz), 4,25 (2H, dd, J = 11,8, 4,2 Hz), 4,41-4,54 (1H, m) , 7.33-7.36 (2H, m), 7.57-7.80 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.7.1.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz).
5 Work Example 112
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -6-chlorobenzimidazole
Working Example 112-1
10 Synthesis of 2- (4-Chloro-2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole image239
15 2-Chloro-4-fluoro-5-nitrobenzoic acid (4.00 g, 18.2 mmol), 2-aminophenol (2.09 g, 20.1 mmol), CHCl3 (80 ml) and WSC ( 3.84 g, 20.0 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and extracted with chloroform / acetone (3: 1). After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. To a solution in toluene (80 ml) of the solid obtained was added ptoluenesulfonic acid monohydrate (0.18 g, 1.8 mmol), and heated at reflux for 40 hours. After the solution
The reaction was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (1.40 g, 26% yield) as yellowish crystals. Brown 1 H NMR (DMSO-d6) : 7.44-7.56 (2H, m), 7.85-7.92 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
25 Working Example 112-2
Synthesis of 2- (4-Chloro-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image240
A suspension of 2- (4-chloro-2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 112-1) (0.38 g, 1.3 mmol) in acetonitrile (8 ml) he added 4-aminotetrahydropyran (0.30 g, 2.9 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered. The crystals obtained were purified by column chromatography on silica gel to
35 produce the title compound (0.10 g, 21% yield) as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,6: 1.66-1.81 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.76- 3.81 (1H, m), 4.07 (2H, dt, J = 12.1.3.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.35-7.42 (2H, m) , 7.56-7.67 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.09 (1H, t , J = 2.9 Hz).
40 Work Example 112-3
Synthesis of 2- (4-Chloro-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image241
2- (4-Chloro-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminonitrobenzene-5-yl) benzoxazole (see Working Example 112-2) (0.10 g, 0.8 mmol) was added powder of iron (0.33 g, 5.8 mmol) and acetic acid (50 ml), and heated at reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, it was filtered through Celite and concentrated, and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.06 g,
65% yield) in the form of reddish-brown solid. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.50-1.64 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 3, 31 (2H, a), 3.61 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.95-4.08 (3H, m), 6.72 (1H, s), 7.26-7 , 36 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.74-7.81 (1H, m).
Work Example 112-4
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) -6-chlorobenzimidazole image242
To a solution of 2- (4-chloro-2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 112-3) (0.04 g, 0.2 mmol) in methanol (1.2 ml) methyl acetimidate hydrochloride (0.06 g, 0.6 mmol) was added, and heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water dried to yield the title compound (0.03 g,
15% yield 79%) in the form of a yellowish-brown solid. 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.92-1.97 (2H, m), 2.50-2.66 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.25 (2H, dd, J = 11.5, 4.7 Hz), 4.42-4.45 (1H, m), 7.36-7.43 (2H , m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.84-7.88 (1H, m), 8.47 (1H, s).
Work Example 113
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole
Work Example 113-1
Synthesis of 2- (2- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image243
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (250 mg, 0.968 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added triethylamine (245 mg, 2.42 mmol) and 4-carbomethoxybenzylamine hydrochloride (215 mg, 1.07 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (372 mg, 95% yield) .1H NMR (DMSO-d6) : 3.84 (3H, s), 4.84 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.35-7.42 (2H, m), 7.54 (2H, d,
J = 8.2 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9, 1.2.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.20 (1H, t, J = 6.3 Hz).
Work Example 113-2
Synthesis of 2- (2- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) aminoanilin-3-yl) benzoxazole image244
A 2- (2- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 113-2) (367 mg,
0.910 mmol) iron powder (102 mg, 1.82 mmol), 10% aqueous acetic acid (5 ml) and methanol (7 ml) were added, and heated at reflux for 16 hours. After cooling the reaction solution, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and chloroform was added, filtered through Celite, and the filtrate obtained was extracted. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (61.8 mg, 18% yield).
1 H NMR (CDCl 3) : 3.92 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.32 (2H , m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.677.73 (3H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz). Working Example 113-3 (Reference Example) Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole image245
To a solution of 2- (2- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 113-3) amine (59.0 mg, 0.159 mmol) in methanol (3 ml) was added Methyl acetimidate hydrochloride (19 mg, 0.174 mmol), and heated at reflux for 1.5 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and stirred for several minutes at room temperature. The crystals obtained were filtered, and after washing with water, dried to produce the title compound (62.2 mg,
15 98% yield) in the form of green crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.67 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz ), 7.38-7.42 5 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 7.94 (2H , d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5.1.6 Hz), 8.38 (1H, s).
Work Example 114
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-carboxyphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole image246
A solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (4-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 113-4) (55 mg, 0.138 mmol) in chloroform (3 ml) is an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 0.6 ml, 0.6 mmol) was added. This two-layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, an aqueous solution of acetic acid was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (45.9 mg, 87% yield) as green crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2, 57 (3H, s), 5.66 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.70 (1H , d, J = 8.5 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5.1.6 Hz), 8.38 (1H, s).
35 Work Example 115
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (1-butanol-2-yl) -2-methylbenzimidazole
Working Example 115-1
Synthesis of 2- (2- (1-n-butanol-2-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image247
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (250 mg, 1.94 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (268 mg , 1.94 mmol) and 2-amino-1-n-butanol (95.4 mg, 1.07 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (298 mg, 94% yield) . 1 H NMR (CDCl 3) 1,0: 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.90 (2H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 3 , 75-3.90 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.54-7.59 (1H , m), 7.70-7.76 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Working Example 115-2 Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (1-n-butanol-2-yl) -2-methylbenzimidazole image248
To a solution of 2- (2- (1-n-butanol-2-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 115-1) (295 mg, 0.901 mmol) in ethanol / ethyl acetate (1: 1, 6 ml) 10% palladium-carbon (50 mg) was added. Then, a hydrogen atmosphere in the flask was replaced and stirred at room temperature for 19 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. To a solution of the residue obtained in ethanol (5 ml) was added ethyl acetimidate hydrochloride (133 mg, 1.08 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and stirred for several minutes at room temperature. The crystals obtained were filtered, and after washing with water, dried to produce the title compound (232 mg, yield of
15 72%) in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93-2.20 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.96-4 , 02 (1H, m), 4.32-4.49 (2H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.7.1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 116
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (2-n-propanol-1-yl) -2-methylbenzimidazole
Working Example 116-1
Synthesis of 2- (2- (2-n-propanol-1-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image249
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (250 mg, 1.94 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (268 mg, 1.94 mmol) and 1-amino-2-n-propanol (80.4 mg, 1.07 mmol), and heated at reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (284 mg, 94% yield) . 1H NMR (DMSO-d6) : 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.26-3.34 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m) , 3.88-3.99 (1H, m), 5.13 (1H, d,
J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m) , 8.23 (1H, dd, J = 9.1.1.8 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz)
Work Example 126-2
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (2-n-propanol-1-yl) -2-methylbenzimidazole image250
To a solution of 2- (2- (2-n-propanol-1-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 116-1)
45 (280 mg, 0.894 mmol) in ethanol / ethyl acetate (1: 1, 6 ml) was added 10% palladium-carbon (50 mg). Then, a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 19 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. To a solution of the residue obtained in ethanol (5 ml) was added ethyl acetimidate hydrochloride (133 mg, 1.08 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and stirred for several minutes at room temperature. The crystals obtained were filtered, and after washing with water, dried to produce the title compound (254 mg, yield of
92%) in the form of white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.64 (3H, s), 3.90-4.15 (2H, m), 4.45-4.52 (1H m), 5.63 (1H, sa), 7.297.41 (4H, m), 7.66-7.79 (3H, m).
5 Work Example 117
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole
Working Example 117-1 10 Synthesis of 2- (2- (3-methoxycarbonylphenylmethyl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image251
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (250 mg, 0.968 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added triethylamine (245 mg, 2, 42 mmol) and 3-carbomethoxybenzylamine hydrochloride (215 mg, 1.07 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (365 mg, 94% yield) .
1 H NMR (DMSO-d6) : 3.85 (3H, s), 4.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.37-7.40 (2H, m), 7.52 (1H t, J = 7.8 Hz), 7.68-7.77 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 9.1.2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.21 (1H, t, J = 6.5 Hz).
Working Example 117-2 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole image252
To A (2- (3-methoxycarbonylphenylmethyl) aminonitrobenzene-5-yl) benzoxazole (see Working Example 117-1) (220 mg, 0.545 mmol) iron powder (91.4 mg, 1, 64 mmol) and acetic acid (5 ml), and heated at reflux for 12 hours. After cooling the reaction solution, it was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (139 mg, 64% yield) as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3) : 2.63 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.32-7.44 (4H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7 , 99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6.1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.5 Hz) .
Work Example 118
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (1-acetoxy-2-phenylethan-2-yl) -2-methylbenzimidazole
Work Example 118-1
Synthesis of 2- (2- (2-phenyl-1-ethanol-2-yl) aminonitrobencen-5-yl) benzoxazole image253
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (250 mg, 0.968 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (268 mg, 1, 94 mmol) and 2-phenylglycinol (146 mg, 1.07 mmol), and
It was heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (343 mg, 94% yield) . 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.93 (1H, sa), 3.95-4.13 (2H, m), 4.82 (1H, dd, J = 10.4, 5.9 Hz), 6 , 77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29
5 7.44 (7H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 9.06-9.12 (2H, m).
Work Example 118-2
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (1-acetoxy-2-phenylethan-2-yl) -2-methylbenzimidazole 10 image254
2- (2- (2- (2-Phenyl-1-ethanol-2-yl) aminonitrobenzene-5-yl) benzoxazole (see Working Example 118-1) (340 mg, 0.545 mmol) was added iron powder ( 152 mg, 2.72 mmol) and acetic acid (5 ml), and heated at reflux for 12
15 hours. After cooling the reaction solution, it was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (214 mg, 57% yield) as a colorless amorphous mass. 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.96 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J = 11.5, 9.4 Hz), 5.08 (1H , dd, J = 11.5, 5.0 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 9.4.5.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.23-7.26 (2H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.74-7.77
20 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 119 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-carboxyphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole 25 image255
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (3-methoxycarbonylphenylmethyl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 117-2) (125 mg, 0.315 mmol) in chloroform (3 ml) added an aqueous solution of sodium hydroxide (1
30 M, 1 ml, 1 mmol). This two-layer solution was homogenized by the addition of methanol and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction was completed, the solution was concentrated, an aqueous solution of acetic acid was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to produce the title compound (120 mg, 99% yield) as white crystals.
1 H NMR (DMSO-d6) : 2.57 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.34-7.50 (4H, m), 7.72-7.87 (5H , m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4.1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.4 Hz).
Work Example 120
Synthesis of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (2-phenylethanol-2-yl) -2-methylbenzimidazole image256
To a solution of 5- (1-benzoxazol-2-yl) -1- (1-acetoxy-2-phenylethan-2-yl) -2-methylbenzimidazole (see Example of
Work 118-2) (200 mg, 0.486 mmol) in methanol (5 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 1.5 ml, 1.5 mmol). After the reaction was completed, the solution was concentrated, water was added, and stirred at room temperature. The precipitated crystals were filtered, and after washing with water they were dried to yield the title compound (158 mg, 88% yield) as white crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 2.67 (3H, s), 4.67 (1H, dd, J = 12.0, 4.0 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 12.0, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd , J = 9.4.4.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.28-7.39 ( 6H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 1, 4 Hz)
5 Work Example 121
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-tert-butoxycarbonyl-n-propyl) benzimidazole
10 Work Example 121-1
Synthesis of 2- (2-tert-butoxycarbonyl-n-propylamino) anilin-5-yl) benzoxazole image257
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (0.50 g, 1.9 mmol) in acetonitrile (10 ml) 2-tert were added -butyloxycarbonyl-1-propylamine (0.32 g, 2.0 mmol) and triethylamine (0.22 g, 2.2 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To one
20 solution of the residue obtained in tetrahydrofuran, (50 ml) was added 10% palladium-carbon (50 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (0.62 g, 83% yield) as a light brown solid.
1 H NMR (CDCl3) 1,2: 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.68-2.82 (1Hm), 3.24-3 , 49 (4H, m), 4.31 (1H, a), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.48- 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64-7.77 (2H, m).
Work Example 121-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-tert-butoxycarbonyl-n-propyl) benzimidazole image258
To a solution of 2- (2-tert-butoxycarbonyl-n-propylamino) anilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 121-1)
35 (0.62 g, 1.7 mmol) in THF (20 ml) was added methyl acetimidate hydrochloride (0.37 g, 3.4 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, water was added, and the precipitated crystals were filtered, and after washing with water they dried to yield the title compound (0.61 g, 92% yield) as a solid of yellowish-brown color 1 H NMR (CDCl 3) : 1.23 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.30 (9H, s), 2.67 (3H, s), 2.91- 3.08 (1H, m), 4.09 (1H dd, J = 14.7, 7.1
40 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 14.7, 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.45 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.62 (1H, m), 7.757.79 (1H m), 8.20 (1H, dd, J = 8.4.1.2 Hz), 8.55 (1H s).
Work Example 122
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2-carbonyl-n-propyl) benzimidazole 5- (benzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (2- tert-butoxycarbonyl-n-propyl) benzimidazole (see Working Example 121-2) (0.4 g, 1.0 mmol) and THF / water = 2: 1 (40 ml), lithium hydroxide (0 , 43 g, 1.0 mmol) at room temperature and was heated and stirred for 5 hours. After keeping refrigerated, the liquid was brought to approximately pH 5 with dilute hydrochloric acid (1 M), the crystals obtained were filtered off, image259
5 washed with distilled water and then dried with heating under reduced pressure to yield the title compound (0.29 g, 83% yield) as white crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 1, 15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.97-3.06 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 14.8, 6.8 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 14.8, 8.6 Hz), 7.39-7.42 (2H, m), 7.77-7.80 (3H, m ), 8.08 (1H, dd, J = 8.6.1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.3 Hz).
10 Working Example 123 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2- (4-n-propylaminocarbonylphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image260
2- (4-Carboxylphenyl) -5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 102) (150 mg, 0.317 mmol) was added chloride of thionyl (3 ml), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was complete, it was cooled to room temperature and concentrated. To a suspension of the residue obtained
In tetrahydrofuran (3 ml), propylamine (56.2 mg, 0.951 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was complete, water was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (81.3 mg, 50% yield) in shape of colorless crystals.
1 H NMR (CDCl3) : 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.42-3.51 (4H, m), 4.18 (2H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 4.57- 4.66 (1H, m), 6.37 (1H, sa), 7.33 (1H dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7, 99 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 8.7.1.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.6 Hz).
30 Working Example 124 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image261
A solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in dimethylformamide (3 ml) p-anisaldehyde (79.2 mg, 0.582 mmol) and oxone (179 mg, 0.291 mmol) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, and after it was filtered and washed with water, drying
40 produced the title compound (184 mg, 89% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,8: 1.87-1.93 (2H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.92 ( 3H, s), 4.18 (2H, dd, J = 11.7, 4.6 Hz), 4.60-4.69 (1H, m), 7.07-7.11 (2H, m) , 7.34-7.39 (2H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.6 Hz).
45 Working Example 125 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2-methoxyphenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image262
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added o-anisaldehyde (79.2 mg, 0.582 mmol) and oxone (179 mg, 0.291 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, it was
10 added an aqueous solution of potassium carbonate, and after it was filtered and washed with water, drying produced the title compound (170 mg, 82% yield) as pale yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 2.02 (2H, sa), 2.63 (2H, sa), 3.36-3.46 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.13-4.30 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32-7.39 (2H, m) , 7.52-7.64 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz).
15 Work Example 126 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2-chlorophenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image263
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added o-Chlorobenzaldehyde (81.8 mg, 0.582 mmol) and oxone (179 mg, 0.291 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the
After reaction, an aqueous solution of potassium carbonate was added, and after it was filtered and washed with water, drying produced the title compound (200 mg, 96% yield) as colorless crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 1.69-1.73 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.51-2.75 (2H, m), 3.32-3.49 ( 2H, m), 4.07-4.21 (3H, m), 7.33-7.65 (7H, m), 7.78-7.84 (2H, m), 8.29 (1H dd , J = 8.6, 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.6 Hz).
30 Working Example 127 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (3-chlorophenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image264
A solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in dimethylformamide (3 ml) m-chlorobenzaldehyde (81.8 mg, 0.582 mmol) and oxone (179 mg, 0.291 mmol) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of potassium carbonate was added, and after it was filtered and washed with water, the
Drying produced the title compound (196 mg, 94% yield) as colorless crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,9: 1.91 (2H, dd, J = 12.9, 3.3 Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 4.19 (2H, dd, J = 11.8, 4.4 Hz), 4.53-4.65 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7 , 49-7.86 (7H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.6 Hz).
Working Example 128 (Reference Example)
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image265
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (150 mg, 0.485 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added p-Chlorobenzaldehyde (81.8 mg, 0.582 mmol) and oxone (179 mg, 0.291 mmol), and stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the
10 reaction, an aqueous solution of potassium carbonate was added, and after it was filtered and washed with water, drying produced the title compound (188 mg, 90% yield) as colorless crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 1.90 (2H, dd, J = 13.0, 3.3 Hz), 2.65-2.81 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 4 , 18 (2H, dd, J = 11.7.4.6 Hz), 4.51-4.64 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.55-7 , 64 (5H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.69 (1H d, J = 1.6 Hz)
15 Work Example 129
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
20 Working Example 129-1
Synthesis of N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -4- (benzoxazol-2-yl) -2-nitroaniline image266
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (200 mg, 0.775 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (214 mg, 1 , 55 mmol) and 1- (2-aminoethyl) piperidine (119 mg, 0.93 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with
30 water, dried to produce the title compound (266 mg, 94% yield) as green crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.45-1.69 (6H, m), 2.48 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.2 Hz ), 3.44 (2H, dd, J = 10.8, 6.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.37 (2H, m) , 7.54-7.58 (1H m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.92 ( 1H, sa), 9.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
35 Working Example 129-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image267
To a solution of N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -4- (benzoxazol-2-yl) -2-nitroaniline (263 mg, 0.718 mmol) in ethanol / ethyl acetate (1: 1, 6 ml) 10% palladium-carbon (30 mg) was added. Then, a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. To a solution of the residue obtained in ethanol (5 ml) was added
ethyl acetimidate hydrochloride (103 mg, 0.825 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and stirred for several minutes at room temperature. The crystals obtained were filtered, and after washing with diethyl ether, dried to yield the title compound (141 mg, 54% yield).
5 1 H NMR (CDCl 3) 1,4: 1.44-1.62 (6H, m), 2.43-2.47 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.42 (1H d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.80 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz ).
Work Example 130
10 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole
Working Example 130-1
Synthesis of N- (2-dimethylaminoethyl) -4- (benzoxazol-2-yl) -2-nitroaniline image268
To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (200 mg, 0.775 mmol)
In acetonitrile (5 ml), potassium carbonate (214 mg, 1.55 mmol) and N, N-dimethylethylenediamine (82 mg, 0.93 mmol) were added, and heated under reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried to yield the title compound (240 mg, 95% yield) in the form of orange crystals.
1G3058451NON_E2_FT.als 1H NMR (CDCl3) : 2.34 (6H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 10.9, 6.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.55-7.59 (1Hm), 7.71 -7.75 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 8.72 (1H, sa), 9.07 (1H, d, J = 2 , 0 Hz).
30 Working Example 130-2
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image269
To a solution of N- (2-dimethylaminoethyl) -4- (benzoxazol-2-yl) -2-nitroaniline (236 mg, 0.723 mmol) in ethanol / ethyl acetate (1: 1, 6 ml) was added 10% palladium-carbon (30 mg). Then, a hydrogen atmosphere was replaced in the flask and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was complete, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. To a solution of the residue obtained in ethanol (5 ml) was added
Ethyl acetimidate hydrochloride (103 mg, 0.825 mmol), and heated at reflux for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and stirred for several minutes at room temperature. The crystals obtained were filtered, and after washing with diethyl ether, dried to yield the title compound (83.4 mg, 36% yield) as colorless crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 2,3: 2.33 ( 6H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.32- 7.36 (2H, m), 7.42
45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Working Example 131
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (methylthio) ethyl) -2-methylbenzimidazole Working Example 131-1 Synthesis of N- (2- (methylthio) ethyl) -4- (benzoxazol- 2-yl) -2-nitroaniline image270
10 To a suspension of 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) benzoxazole (see Working Example 15-2) (300 mg, 1.16 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (321 mg , 1.55 mmol) and 2- (methylthio) ethylamine (127 mg, 1.39 mmol), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and after the precipitated crystals were filtered and washed with water, they were dried.
15 to produce the title compound (373 mg, 98% yield) in the form of red crystals. 1 H NMR (CDCl 3) ; 2.20 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61-3.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9, 1 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 8.32 (1H, dd , J = 9.1, 2.0 Hz), 8.61 (1H, sa), 9.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Working Example 131-2 20 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (methylthio) ethyl) -2-methylbenzimidazole image271
To N- (2- (methylthio) ethyl) -4- (benzoxazol-2-yl) -2-nitroaniline (370 mg, 1.12 mmol) iron powder (188 mg, 3.37 mmol) was added and acetic acid (5 ml), and heated at reflux for 10 hours. After cooling the reaction solution, it was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (305 mg, 84% yield) as pink crystals. 1 H NMR (CDCl 3) 2,0: 2.08 (3H, s ), 2.72 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.43
30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Work Example 132
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (methylsulfonyl) thioethyl) -2-methylbenzimidazole 35 image272
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -1- (2- (methylthio) ethyl) -2-methylbenzimidazole (see Working Example 131) (135 mg, 0.417 mmol) in chloroform (3 ml) m-chloroperbenzoic acid (166 mg, 0.96 mmol) was added, and stirred at
40 room temperature for 5 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (113 mg, 76% yield) as light pink crystals.
1 H NMR (CDCl3) : 2.74 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.5.1.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Working Example 133 Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2- (methylthio) ethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image273
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoaniline (see Working Example 20-2) (200 mg, 0.646 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added 3- (methylthio) propionyl chloride (98.5 mg, 0.711 mmol) and triethylamine (131 mg, 1.29 mmol), and stirred at room temperature for 7 hours. After the reaction was completed, water was added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. To a solution of the residue obtained in dioxane (5 ml) was added methanesulfonic acid (0.5 ml), and heated at reflux for 3 hours. After the reaction was completed, a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were purified.
15 by column chromatography on silica gel to produce the title compound (170 mg, 67% yield) as colorless crystals. 1 H NMR (CDCl 3) : 1.91 (2H, dd, J = 13.0 , 3.3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.59-2.75 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.21-3.29 ( 2H, m), 3.61 (2H, td, J = 12.0, 1.8 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11.7, 4.5 Hz), 4.46-4 , 55 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 0, 5 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 1.6 0.5
20 Hz)
Work Example 134
Synthesis of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image274
To a solution of 5- (benzoxazol-2-yl) -2- (2- (methylthio) ethyl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole (see Working Example 133) (130 mg, 0.33 mmol) in chloroform (3 ml) m-chloroperbenzoic acid (205 mg, 0.83 mmol) was added
30 and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were purified by column chromatography on silica gel to yield the title compound (105 mg, 75% yield) as green crystals
1 H NMR (CDCl3) : 1.86-1.94 (2H, m), 2.56-2.72 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.48 (2H, t , J = 7.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.19-4.26 (2H , m), 4.47-4.56 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.58-7.79 (3H, m), 8.21 (1H, dd , J = 8.7, 1.6 Hz), 8.57 (1H, s).
Working Example 135
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -1-n-propylbenzimidazole
Working Example 135-1
Synthesis of 5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -2-n-propylaminoaniline To a suspension of 5-chloro-2- (2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-1) (1.5 g, 5.13 mmol) in acetonitrile (10 ml), triethylamine (779 mg, 7.70 mmol) and propylamine (364 mg, 6.16 mmol) were added, and heated at reflux for 4 hours . After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the crystals obtained in ethanol / tetrahydrofuran (1: 2, 15 ml) was added 10% palladium-carbon (200 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 18 hours. After the completion of the reaction, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to yield the title compound (1.5 g, 97% yield) as orange crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.67-1.80 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6, 70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz). image275
Working Example 135-2 (Reference Example) image276
To a solution of 5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -2-n-propylaminoaniline (see Working Example 135-1) (300 mg, 0.994 mmol) in triethyl orthoformate (5 ml) was added p-toluenesulfonic acid (10 mg), and stirred at 100 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with diethyl ether to yield the title compound (146 mg, 47% yield) as pale yellow crystals. .1H NMR (DMSO-d6) : 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.92 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 7 , 1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.82-7.91 (3H, m), 8.13 (1H, dd, J = 8, 4, 1.5 Hz), 8.45-8.46 (2H, m).
25 Work Example 136 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image277
To a solution of 5-chloro-2- (2- (tetrahydropyran-4-yl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-2) (300 mg, 0.873 mmol) in triethyl orthoformate (5 ml) p-toluenesulfonic acid (10 mg) was added, and stirred at 100 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over sodium sulfate
Anhydrous, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with diethyl ether and ethyl acetate to yield the title compound (200 mg, 65% yield) as brown crystals. 1 H NMR (DMSO -d6) : 2.02-2.22 (4H, m), 3.58 (2H, td, J = 11.5, 2.2 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 11, 5, 3.1 Hz), 4.71-4.83 (1H, m), 7.45 (1H dd, J = 8.7.2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8, 6.1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, s).
Work Example 137
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1-n-propylbenzimidazole image278
To a solution of 5- (5-chlorobenzoxazol-2-yl) -2-n-propylaminoaniline (see Working Example 143-1) (200 mg, 0.663 mmol) in ethanol (5 ml) was added acetimidate hydrochloride of methyl (123 mg, 0.995 mmol), and heated at reflux for 5 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over sodium sulfate
Anhydrous, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with diethyl ether to yield the title compound (155 mg, 72% yield) as green crystals. 1 H NMR (DMSO-d6) : 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 2.60 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 7, 3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5.1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Work Example 138
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3,3,3-trifluoropropyl) benzimidazole
Working Example 138-1
Synthesis of 5-chloro-2- (2- (3,3,3-trifluoropropyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole image279
To a suspension of 5-chloro-2- (2-fluoronitrobencen-5-yl) benzoxazole (see Working Example 100-1) (815 mg, 2.79 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added triethylamine ( 847 mg, 8.37 mmol) and 3,3,3trifluoropropylamine hydrochloride (500 mg, 3.34 mmol), and heated under reflux for 4 hours. After the reaction was completed, it was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and then dried. To a solution of the crystals obtained in ethanol / tetrahydrofuran (1: 2, 15 ml) was added 10% palladium-carbon (100 mg). A hydrogen atmosphere was replaced in the flask, and stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, it was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to yield the title compound (993 mg, 100% yield) as crystals.
25 orange 1H NMR (CDCl3) 2,4: 2.45-2.57 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 7.62 -7.66 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz).
Work Example 138-2
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -2-methyl-1- (3,3,3-trifluoropropyl) benzimidazole image280
To a solution of 5-chloro-2- (2- (3,3,3-trifluoropropyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 138-1) (200 mg, 0.562 mmol) in ethanol ( 5 ml) ethyl acetimidate hydrochloride (104 mg, 0.843 mmol) was added, and heated at reflux for 5 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with diethyl ether to yield the title compound (170 mg, 80% yield) as light green crystals. .1H NMR (DMSO-d6) : 2.63 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7, 45 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.5.1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz ).
45 Work Example 139 (Reference Example)
Synthesis of 5- (5-Chlorobenzoxazol-2-yl) -1- (3,3,3-trifluoropropyl) benzimidazole image281
To a solution of 5-chloro-2- (2- (3,3,3-trifluoropropyl) aminoanilin-5-yl) benzoxazole (see Working Example 138-1) (200 mg, 0.562 mmol) in triethyl orthoformate (5 ml) p-toluenesulfonic acid (10 mg) was added, and stirred at 5
fifteen
25
35
Four. Five
55
100 ° C for 4 hours. After the reaction was completed, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with diethyl ether and ethyl acetate to yield the title compound (127 mg, 62% yield) as crystals. light yellow. 1 H NMR (DMSO-d6) : 2.91-3.09 (2H, m), 4.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.46 (1H, dd , J = 8.6, 1.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47-8.50 (2H, m).
Work Example 140
Synthesis of 5- (benzimidazol-2-yl) -2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazole image282
To a suspension of 2-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid (see Working Example 43) (500 mg, 1.86 mmol) in toluene (10 ml) was added chloride of thionyl (3 ml), and stirred at reflux temperature for 1.5 hours. Then, it was concentrated under reduced pressure to obtain 2-methyl-1 (tetrahydropyran-4-yl) benzimidazol-5-carboxylic acid chloride, to a solution of which (533 mg, 1.69 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) Phenylenediamine (183 mg, 1.69 mmol) and triethylamine (512 mg, 5.07 mmol) were added, and stirred at room temperature for 7 hours. After the reaction was complete, water was added and extracted with chloroform. After the organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, it was filtered and concentrated. To a solution of the residue obtained in dioxane (5 ml) was added methanesulfonic acid (0.5 ml), and heated at reflux for 24 hours. After the reaction was completed, a 1M aqueous solution of sodium hydroxide was added and extracted with chloroform. The organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude crystals that were washed with ethyl acetate to yield the title compound (300 mg, 54% yield). 1 H NMR (DMSO-d6) : 1.86 (2H, dd, J = 12.3.2.7 Hz), 2.36-2.45 (2H, m), 2.65 (3H, s) , 3.53-3.62 (2H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.58-4.69 (1H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.49-7.67 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz ), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.82 (1H, sa).
Test Example 1
(Preparation of cells for compound evaluation)
The direct primer 5'-tccagtatttgagaaaaggagccaggagtctccat-3 'and the reverse primer 5'ggaggcttcctcttccttgcttcccggtcttttcg-3' were prepared as the PCR primers according to the sequence information for the genomic sequence of the NXF gene (Accession No. AB005, 77, NC000, No. 77 and the PCR method was used to isolate from approximately 5 kbp upstream of the translated region of the promoter part of the NXF gene to the vicinity of the transcription initiation site. For this, 1 g of mouse genomic DNA (Takara) was used as a template, and the 2-stage PCR reaction was carried out for 35 cycles, whose conditions were 95 ° C / 1 m in the denaturation stage, and 68 ° C / 8 m in the hybridization and extension stages, to obtain the PCR product. The NXF promoter fragment was inserted into the SmaI site of the pGL3 Basic vector (Promega) upstream of the luciferase gene to prepare an indicator plasmid that would express the luciferase enzyme directed by the NXF promoter.
PC12 cells (available at the ATCC) were cultured using RPMI medium (GIBCO-BRL) with 5% FCS (GIBCO-BR) and 15% horse serum (GIBCO-BRL) added, and 1 mM in sodium pyruvate (GIBCO -BRL), at 37 ° C in the presence of 5% CO2. After transfection in 106 of these PC12 cells for 2 days with 12 µg of the indicator plasmid described above and 1 µg of pRC / RSV vector (Invitrogen) using the Lipofectamine 2000 reagent (Invitrogen), the medium was exchanged for fresh medium It contained 40 mg / l of geneticin sulfate (GIBCO), and this was grown continuously. The culture was continued for approximately 1 month with exchange of medium of the culture medium containing 40 mg / l of geneticin sulfate (GIBCO) every several days, with the result that multiple colonies of the obtained cells were chopped. Among these, one of the colonies that induced luciferase activity in the presence of 40 ng / ml of NGF (Wako Pure Chemicals) was selected and used to evaluate the activity of the following compounds in the cells.
(Evaluations of compound activity)
These cells were established in 96-well plates with 80% confluence, and the luciferase indicator assay was performed using the Promega Steady Glo luciferase assay kit. The procedure was performed overnight.
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
(approx. 16 hours) using culture medium containing the compound, and the Steady Glo substrate solution was added to the cells in half dilution in PBS after removing all remaining media containing the compound. After allowing to stand for 30 minutes, the respective amount of light produced was measured with a luminometer (Envision Perkin Elmer).
The activity of the compounds for evaluation was measured as the potentiation of the activity of 200 ng / ml of NGF. For the control wells of the experiment, the negative control well had medium containing only a final concentration of DMSO of 0.1%, the positive control well had medium containing a saturation concentration of NGF. In addition, a test well containing 0.1% DMSO with 200 ng / ml of added NGF corresponding to a concentration of compound 0 was established. When its luciferase activity was taken as a standard, the relative luciferase activity could be calculated for test wells to which the compound solution (dissolved in DMSO and prepared to have a final DMSO concentration of 0.1%) was added in addition to the 200 ng / ml of NGF, to find the potentiation of the activity of 200 ng / ml of NGF due to that compound.
The experimental results for the potentiation of NGF activity are described in the following table.
+: Show relatively weak potentiation (enhancement only shown at 10 M) ++: Show potentiation +++: Show particularly strong potentiation (potentiation of factor 2 or greater of the activity of 200 ng / ml NGF at 1 M)
[Table 1]
compound
compound activity activity
Ex. Without. one
+++ Ex. 26 ++
Ex. Without. 2
+++ Ex. 27 ++
Ex. Without. 3
++ Ex. 28 +++
Ex. 1
+ Ex. 29 ++
Ex 2
+++ Ex. 30 ++
Ex 3
+++ Ex. 31 ++
Ex 4
+++ Ex. 32 ++
Ex 6
++ Ex. 33 ++
Ex 7
+++ Ex. 34 +++
Ex 8
+++ Ex. 35 ++
Ex 9
++ Ex. 36 +++
Ex 11
++ Ex. 37 ++
Ex 12
+++ Ex. 38 ++
Ex 14
+ Ex. 39 +++
Ex 15
+ Ex. 40 +++
Ex 16
++ Ex. 41 +++
Ex 17
++ Ex. 42 +++
Ex 18
+++ Ex. 43 +++
Ex 19
++ Ex. 44 ++
Ex 20
+++
Ex 21
++
Ex 22
+++
Ex 23
++
Ex 24
++
Ex 25
++

Test Example 2
An occlusion / reperfusion model of the middle cerebral artery was prepared by catching 8-week-old male C57BL / 6J mice after 12 days of conventional breeding, and linking the left and common external carotid arteries, then recanalizing them after the middle cerebral artery which had been occluded for a period of 90 minutes. In this model, the compounds were administered at 3, 24, and 48 hours after occlusion as 30 mg / kg by the caudate vein. The animals were decapitated 3 days after occlusion / reperfusion, the open skulls were cut from the cerebellar side and the brain was removed. The extracted brains were fixed with Bouin solution (pH 3.5 -4.0). Coronal cuts were taken from the fixed brains, and after sectioning, they underwent dehydration, permeation, and then integrated into paraffin. The cuts were taken at 4 sites near the Bregma 1.95 mm, Bregma 1.0 mm, Bregma -1.40 mm, and Bregma -3.8mm. The cuts were made with a thickness of about 6 µm, and HE staining was done. The infarction volumes were then calculated as shown below.
Optical microscopy: digital images were taken using an optical microscope (objective x 1) that was equipped with a camera (MCD-350, Olympus). The digital images taken were pasted into single-page montages (New Laser) in PhotoShop 2.0. Based on the images pasted on the page mounts, the infarction areas (S, mm2), lateral infarction areas (left) (mm2) and areas without lateral infarction (right) (MR, mm2) were measured using a system of Image analysis (Win ROOF v. 5.6, Mitani), and areas without infarction were calculated for infarctions on the left side (ML, mm2) [area of lateral infarction (left) (mm2) - area of infarction (mm2)] .
Using the following equations, the infarction volumes (SV, mm3), the infarct volumes for the left-side infarctions (MLV, mm3), and the volumes without lateral infarction (right) (MRV, mm3) were calculated.
Calculation method for the vicinity of the Bregma 1.95 mm
1 / 2xS21 / 2)

SV = 1/3(S1+S2+S1SV = 1 / 3 (S1 + S2 + S1

1/2xML21/2)1 / 2xML21 / 2)

MLV = 1/3(ML1+ML2+ML1MLV = 1 / 3 (ML1 + ML2 + ML1

1/2xMR21/2)1 / 2xMR21 / 2)

MRV = 1/3(MR1+MR2+MR1MRV = 1 / 3 (MR1 + MR2 + MR1

Método de cálculo para las cercanías del Bregma 1,0 mm, -1,40 mm, y -3,8 mm Calculation method for the vicinity of the Bregma 1.0 mm, 1.40 mm, and -3.8 mm

1/2)1/2)

SV = 2/3(Sn+Sn+1+Sn1/2XSn+1SV = 2 / 3 (Sn + Sn + 1 + Sn1 / 2XSn + 1

1/2)1/2)

MLV = 2/3(MLn+MLn+1+MLn1/2xMLn+1MLV = 2 / 3 (MLn + MLn + 1 + MLn1 / 2xMLn + 1

MRV = 2/3 (MRn+MRn+1+MRn1/2xMRn+11/2) (n = 1, 2, 3, 4) MRV = 2 / 3 (MRn + MRn + 1 + MRn1 / 2xMRn + 11/2) (n = 1, 2, 3, 4)

Los resultados de ensayo para el compuesto del Ejemplo de trabajo 12 se muestran en la Figura 2. De este modo, se confirmaron reducciones en los volúmenes de infarto para el grupo de administración de fármaco. The test results for the compound of Working Example 12 are shown in Figure 2. Thus, reductions in infarct volumes were confirmed for the drug administration group.

Ejemplo de ensayo 3 Test Example 3

Se estudió el efecto preventivo de los compuestos sobre la prolongación de latencia de la velocidad de conducción del nervio motor (MNCV) en el nervio ciático de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina. The preventive effect of the compounds on the prolongation of latency of motor nerve conduction velocity (MNCV) in the sciatic nerve of rats with streptozotocin-induced diabetes was studied.

Los grupos se estructuraron como un grupo de control sin diabetes, un grupo de control con diabetes, y un grupo de administración de fármaco. Después de 8 días de cría convencional, se dio a las ratas macho Slc:Wistar de 8 semanas de edad en los grupos respectivos 2 ml/kg de solución de tampón citrato a 0,75 mmol/l, pH 4,5 (grupo de control sin diabetes), o 2 ml/kg de una solución preparada a partir de 20 mg/l de estreptozotocina (nombre químico: N-(metilnitrosocarbamoil)--D-glucosamina; fabricante: SIGMA) en solución de tampón citrato a 0,75 mmol/l (grupo de control con diabetes y grupo de administración de fármaco), una única administración en la vena caudada. Después de 4 semanas más de crianza, se dio a los animales en el grupo de control sin diabetes y el grupo de control con diabetes 5 ml/kg de agua para inyección, mientras que a los animales en el grupo de administración de fármaco se les dio 5 ml/kg de una solución de fármaco preparada a partir de 10 mg/ml del fármaco en agua para inyección. La administración para todos grupos fue por vía oral una vez al día durante 4 semanas. Las mediciones de MNCV se realizaron 3 veces para cada grupo. El primer punto de medición fue el día antes de administración de la solución de estreptozotocina o solución de tampón citrato a 0,75 mmol/l, pH 4,5 para los grupos respectivos, el segundo punto de medición fue 4 semanas después de la administración de la solución de estreptozotocina o solución de tampón citrato a 0,75 mmol/l, pH 4,5 para los grupos respectivos, y el tercer punto de medición fue el día después de terminar las 4 semanas de administración del agua para inyección o solución de compuesto para los grupos respectivos. The groups were structured as a control group without diabetes, a control group with diabetes, and a drug administration group. After 8 days of conventional breeding, male Slc: Wistar rats of 8 weeks of age in the respective groups were given 2 ml / kg of 0.75 mmol / l citrate buffer solution, pH 4.5 (group of control without diabetes), or 2 ml / kg of a solution prepared from 20 mg / l streptozotocin (chemical name: N- (methylnitrosocarbamoyl) --D-glucosamine; manufacturer: SIGMA) in 0 citrate buffer solution , 75 mmol / l (control group with diabetes and drug administration group), a single administration in the caudate vein. After 4 more weeks of rearing, animals in the control group without diabetes and the control group with diabetes were given 5 ml / kg of water for injection, while animals in the drug administration group were given gave 5 ml / kg of a drug solution prepared from 10 mg / ml of the drug in water for injection. Administration for all groups was oral once a day for 4 weeks. MNCV measurements were performed 3 times for each group. The first measurement point was the day before administration of the streptozotocin solution or citrate buffer solution at 0.75 mmol / l, pH 4.5 for the respective groups, the second measurement point was 4 weeks after administration of the streptozotocin solution or citrate buffer solution at 0.75 mmol / l, pH 4.5 for the respective groups, and the third measurement point was the day after finishing the 4 weeks of administration of water for injection or solution of compound for the respective groups.

Los resultados de ensayo (velocidad de conducción del nervio motor) para el compuesto del Ejemplo de trabajo 12 se muestran en la Figura 2 (en la figura, STZ representa estreptozotocina). De este modo, se observó la recuperación de la velocidad de conducción del nervio motor en el grupo de administración de fármaco en comparación con el grupo de control con administración de disolvente. The test results (motor nerve conduction velocity) for the compound of Working Example 12 are shown in Figure 2 (in the figure, STZ represents streptozotocin). Thus, recovery of motor nerve conduction velocity was observed in the drug administration group compared to the solvent administration control group.

Ejemplo de ensayo 4 Test Example 4

Del mismo modo que para el Ejemplo de ensayo 1, la tabla 2 muestra el efecto de potenciación sobre la actividad NGF evaluada para los compuestos de los ejemplos de trabajo. Los resultados se muestran en la tabla 2. In the same way as for Test Example 1, Table 2 shows the potentiation effect on the NGF activity evaluated for the compounds of the working examples. Results are shown in table 2.

+: Mostró potenciación relativamente débil (potenciación solamente mostrada a 10 M) +: Show relatively weak potentiation (potentiation only shown at 10 M)

++: Mostró potenciación ++: Show potentiation

+++: Mostró potenciación particularmente fuerte (potenciación de factor 2 o mayor de la actividad de 200 ng/ml +++: Show particularly strong potentiation (potentiation of factor 2 or greater of the activity of 200 ng / ml

de NGF a 1 M) from NGF to 1 M)

[Tabla 2] [Table 2]

compuesto compound
actividad compuesto actividad compuesto actividad activity  compound activity  compound activity

Ej. Sin. 7 Ex. Without. 7
+++ Ej. 79 ++ Ej. 109 ++ +++ Ex 79 ++ Ex 109 ++

Ej. 50 Ex 50
+++ Ej. 80 +++ Ej. 110 +++ +++ Ex 80 +++ Ex 110 +++

Ej. 51 Ex 51
+++ Ej. 81 +++ Ej. 111 ++ +++ Ex 81 +++ Ex 111 ++

Ej. 52 Ex 52
++ Ej. 82 +++ Ej. 122 ++ ++ Ex 82 +++ Ex 122 ++

Ej. 53 Ex 53
++ Ej. 83 ++ Ej. 113 ++ ++ Ex 83 ++ Ex 113 ++

Ej. 54 Ex 54
+++ Ej. 84 ++ Ej. 114 ++ +++ Ex 84 ++ Ex 114 ++

Ej. 55 Ex 55
++ Ej. 85 +++ Ej. 115 +++ ++ Ex 85 +++ Ex 115 +++

Ej. 56 Ex 56
++ Ej. 86 ++ Ej. 116 +++ ++ Ex 86 ++ Ex 116 +++

Ej. 57 Ex 57
+++ Ej. 87 ++ Ej. 117 ++ +++ Ex 87 ++ Ex 117 ++

Ej. 58 Ex 58
++ Ej. 88 +++ Ej. 118 ++ ++ Ex 88 +++ Ex 118 ++

Ej. 59 Ex 59
+++ Ej. 89 ++ Ej. 120 ++ +++ Ex 89 ++ Ex 120 ++

Ej. 60 Ex 60
++ Ej. 90 ++ Ej. 121 ++ ++ Ex 90 ++ Ex 121 ++

Ej. 61 Ex 61
++ Ej. 92 ++ Ej. 123 +++ ++ Ex 92 ++ Ex 123 +++

Ej. 62 Ex 62
++ Ej. 93 +++ Ej. 124 +++ ++ Ex 93 +++ Ex 124 +++

Ej. 63 Ex 63
+++ Ej. 94 ++ Ej. 125 +++ +++ Ex 94 ++ Ex 125 +++

Ej. 64 Ex 64
++ Ej. 95 +++ Ej. 126 ++ ++ Ex 95 +++ Ex 126 ++

Ej. 65 Ex 65
+++ Ej. 96 ++ Ej. 127 +++ +++ Ex 96 ++ Ex 127 +++

Ej. 66 Ex 66
++ Ej. 97 ++ Ej. 128 +++ ++ Ex 97 ++ Ex 128 +++

Ej. 67 Ex 67
+ Ej. 98 +++ Ej. 129 +++ + Ex 98 +++ Ex 129 +++

Ej. 68 Ex 68
++ Ej. 99 ++ Ej. 130 ++ ++ Ex 99 ++ Ex 130 ++

Ej. 69 Ex 69
++ Ej. 100 +++ Ej. 131 +++ ++ Ex 100 +++ Ex 131 +++

Ej. 71 Ex 71
+++ Ej. 101 +++ Ej. 132 ++ +++ Ex 101 +++ Ex 132 ++

Ej. 72 Ex 72
++ Ej. 102 +++ Ej. 133 ++ ++ Ex 102 +++ Ex 133 ++

Ej. 73 Ex 73
+++ Ej. 103 +++ Ej. 134 ++ +++ Ex 103 +++ Ex 134 ++

Ej. 74 Ex 74
+++ Ej. 104 ++ Ej. 135 ++ +++ Ex 104 ++ Ex 135 ++

Ej. 75 Ex 75
++ Ej. 105 +++ Ej. 136 +++ ++ Ex 105 +++ Ex 136 +++

Ej. 76 Ex 76
++ Ej. 106 +++ Ej. 139 +++ ++ Ex 106 +++ Ex 139 +++

Ej. 77 Ex 77
+ Ej. 107 + Ej. 140 +++ + Ex 107 + Ex 140 +++

Ej. 78 Ex 78
++ Ej. 108 ++ ++ Ex 108 ++
Aplicabilidad industrial Industrial applicability

Los compuestos de la presente invención son eficaces para el tratamiento o prevención de enfermedades que están 5 asociadas a la actividad de factores neurotróficos. The compounds of the present invention are effective for the treatment or prevention of diseases that are associated with the activity of neurotrophic factors.

Tabla de secuencias de texto libre Table of free text sequences

La secuencia Nº 1 es el cebador directo. 10 La secuencia Nº 2 es el cebador inverso. Sequence No. 1 is the direct primer. 10 Sequence No. 2 is the reverse primer.

Claims (11)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula: imagen1 1. A compound represented by the formula: image 1 5 en la que, R1 representa: 5 in which, R1 represents:
(1)(one)
un grupo alquilo C3-6,  a C3-6 alkyl group,
(2) (2)
un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que a C1-6 alkyl group substituted with one or more substituent groups selected from those that
consisten en: 10 consist of: 10
(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,
(b)(b)
un grupo Ra-O-,  a Ra-O- group,
(c)(C)
un grupo Ra-O-CO-,  a Ra-O-CO- group,
(d)(d)
un grupo Ra-O-CO-NRa-, 15 (e) un grupo Ra-O-CO-C2H4-CO-NH-,  a Ra-O-CO-NRa- group, 15 (e) a Ra-O-CO-C2H4-CO-NH- group,
(f)(F)
un grupo Ra-S-,  a Ra-S- group,
(g)(g)
un grupo Ra-SO2-,  a Ra-SO2- group,
(h)(h)
un grupo Ra-CO-O-,  a Ra-CO-O- group,
(i)(i)
un grupo Ra-CO-NRa-, 20 (j) un grupo Ra-NRa-,  a Ra-CO-NRa- group, 20 (j) a Ra-NRa- group,
(k)(k)
un grupo Ra-NRa-CS-NRa-,  a Ra-NRa-CS-NRa- group,
(l)(l)
un grupo anular de 5 a 6 miembros,  an annular group of 5 to 6 members,
(m)(m)
un grupo carboxi,  a carboxy group,
(n)(n)
un grupo hidroxi, 25 (o) un grupo amino,  a hydroxy group, 25 (or) an amino group,
(p)(p)
un grupo carbonilo heterocíclico,  a heterocyclic carbonyl group,
(q)(q)
un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH a group HO-CO-C2H4-CO-NH
(en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 30 halógeno), o (wherein, each Ra is the same or different, and represents a C1-6 alkyl group optionally substituted with halogen), or (3) un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (3) a non-aromatic cyclic C3-10 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group that are optionally substituted with one or more groups of substituents selected from those consisting of: 35 (a) un grupo oxo, y 35 (a) an oxo group, and (b) un grupo alcoxicarbonilo C1-4, (b) a C1-4 alkoxycarbonyl group, o, or, (4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo (4) an aromatic cyclic hydrocarbon group substituted with one or more substituents selected from the group 40 que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4, X representa NH, O, o S, Y representa CH o N, Z representa N o un grupo C-R2, R2 representa: 40 consisting of a halogen atom and a C1-4 alkoxy group, X represents NH, O, or S, Y represents CH or N, Z represents N or a C-R2 group, R2 represents: 45 Four. Five (1) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en: (1) a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group that are respectively optionally substituted with one or more substituent groups selected from those consisting of: 50 (a) un átomo de halógeno, 50 (a) a halogen atom,
(b)(b)
un grupo Rb-O-,  an Rb-O- group,
(c)(C)
un grupo Rb-O-CO-,  a Rb-O-CO- group,
(d)(d)
un grupo Rb-O-CO-NRb-,  a Rb-O-CO-NRb- group,
(e) un grupo Rb-S-, 55 (f) un grupo Rb-SO2-, (e) an Rb-S- group, 55 (f) an Rb-SO2- group,
(g)(g)
un grupo Rb-CO-O-,  a Rb-CO-O- group,
(h)(h)
un grupo Rb-CO-NRb-,  a Rb-CO-NRb- group,
(i)(i)
un grupo Rb-NRb-,  an Rb-NRb- group,
(j)(j)
un grupo Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,  a group Rb-CO-NRb-Rb-S (O) n-,
(k)(k)
un grupo fenilo,  a phenyl group,
(l)(l)
un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,  a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group,
(m)(m)
un grupo hidroxi, y  a hydroxy group, and
(n)(n)
un grupo amino  an amino group
125 125 (en la que, cada Rb es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de 0 a 2), o, (wherein, each Rb is the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogens, and n represents an integer from 0 to 2), or, (2) un grupo hidrocarburo C5-4 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: (2) a non-aromatic cyclic C5-4 hydrocarbon group or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with one or more groups of substituents selected from the group consisting of:
(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,
(b)(b)
un grupo Rc-O-,  an Rc-O- group,
(c)(C)
un grupo Rc-O-CO-, y  an Rc-O-CO- group, and
(d)(d)
un grupo Rc-CO-NRc-,  an Rc-CO-NRc- group,
(en la que, cada Rc es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: (wherein, each Rc is the same or different, and represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), ring A represents a benzene ring optionally substituted with one or more substituent groups selected from the group consisting of in:
(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,
(b)(b)
un grupo hidroxi,  a hydroxy group,
(c)(C)
un grupo carboxi,  a carboxy group,
(d)(d)
un grupo ciano,  a cyano group,
(e)(and)
un grupo sulfamoílo,  a sulfamoyl group,
(f)(F)
un grupo monoalquilamida,  a monoalkylamide group,
(g)(g)
un grupo dialquilamida,  a dialkylamide group,
(h)(h)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,  an alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
(i)(i)
un grupo nitro, y  a nitro group, and
(j)(j)
un grupo ariloxi,  an aryloxy group,
el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: Ring B represents a benzene ring optionally substituted with one or more groups of substituents selected from the group consisting of:
(a)(to)
un átomo de halógeno,  a halogen atom,
(b)(b)
un grupo hidroxi,  a hydroxy group,
(c)(C)
un grupo carboxi,  a carboxy group,
(d)(d)
un grupo ciano,  a cyano group,
(e)(and)
un grupo sulfamoílo,  a sulfamoyl group,
(f)(F)
un grupo monoalquilamida,  a monoalkylamide group,
(g)(g)
un grupo dialquilamida,  a dialkylamide group,
(h)(h)
un grupo amida,  an amide group,
(i)(i)
un grupo éster,  an ester group,
(j)(j)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,  an alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
(k)(k)
un grupo nitro, y  a nitro group, and
(l)(l)
un grupo ariloxi,  an aryloxy group,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
2. 2.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es un grupo C-R2, e Y es N, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. The compound according to claim 1, wherein Z is a C-R2 group, and Y is N, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
3. 3.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. The compound according to claim 1, wherein R1 is a 5 to 6 membered non-aromatic heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
4. Four.
El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. The compound according to claims 1 or 2, wherein R2 is a C1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
5. 5.
El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es un grupo C-R2, Y es N, R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros y R2 es un grupo alquilo C1-6, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Z is a C-R2 group, Y is N, R1 is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group and R2 is a C1-6 alkyl group , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
6. 6.
El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente fórmula: The compound according to any one of claims 1 to 4, which is a compound of the following formula:
126 126 imagen2image2 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente fórmula: 7. The compound according to any one of claims 1 to 4, which is a compound of the following formula: imagen3image3 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente 10 fórmula: 8. The compound according to any one of claims 1 to 4, which is a compound of the following formula: imagen4image4 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o 15 una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la composición es para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está asociada a la actividad de factores neurotróficos, o para su uso en promover un efecto fisioterapéutico. 10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the composition is for use in the prevention or treatment of a disease that is associated with the activity of neurotrophic factors, or for use in promoting a physiotherapeutic effect. 20 twenty 11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en la que el uso es para la prevención o el tratamiento de enfermedad isquémica cerebral o neuropatía diabética. 11. The pharmaceutical composition for use according to claims 9 or 10, wherein the use is for the prevention or treatment of cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy. 127 127
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096549B2 (en) 2013-02-01 2015-08-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
JP5829741B2 (en) * 2013-09-05 2015-12-09 田辺三菱製薬株式会社 Novel crystalline arylalkylamine compound and process for producing the same
KR20200093705A (en) 2013-09-05 2020-08-05 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 Novel crystalline arylalkylamine compound and method for producing same
EP3177604A1 (en) * 2014-08-05 2017-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic kinase inhibitors
US10556884B2 (en) 2015-09-28 2020-02-11 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
CN108299413A (en) * 2018-01-22 2018-07-20 复旦大学 A method of no metal catalytic prepares 2- (aminocarbonyl phenyl) benzoxazoles and its derivative

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1063028B (en) * 1957-09-10 1959-08-06 Wolfen Filmfab Veb Process for sensitizing halide silver emulsions
RU1836357C (en) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Benzimidazole derivatives, their isomers, mixtures of isomers, hydrates or their physiologically bearable salts possessing properties antagonistic to angiotenzine
DE4023369A1 (en) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K New 1-bi:phenylyl:methyl benzimidazole derivs.
JPH04308580A (en) 1991-04-05 1992-10-30 Sumitomo Chem Co Ltd Benzimidazole dericative, its production and agricultural and horticultural antimicrobial agent containing the same as active ingredient
GB9418326D0 (en) 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ES2204932T3 (en) * 1994-09-12 2004-05-01 Eli Lilly And Company Limited SEROTONERGIC MODULATORS
ATE274955T1 (en) 1999-05-03 2004-09-15 Battelle Memorial Institute MEDICINAL COMPOSITIONS FOR AEROSOL FORMATION AND INHALATION PURPOSES
DE19920936A1 (en) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterocyclically substituted benzimidazoles, their preparation and use
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
CN1623992A (en) * 2003-12-03 2005-06-08 北京师范大学 Novel medicine of non peptide like angiotensin II receptor antagonism agent, their preparation and application
EP1718642A4 (en) 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc Novel chemical compounds
JP2007282501A (en) 2006-03-24 2007-11-01 Sumitomo Chemical Co Ltd Method for testing apoptosis control ability
JP2007282502A (en) 2006-03-24 2007-11-01 Sumitomo Chemical Co Ltd Method for testing cell degeneration control ability
CA2652307A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008073451A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
WO2009079001A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine h4 receptor
JP2010047517A (en) * 2008-08-21 2010-03-04 Sumitomo Chemical Co Ltd Treating or preventing agent for disease associated with activity of neurotropic factor, and method for producing the same

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