ES2457718B1 - Melatonin orodispersible pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.#La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas bucodispersables para la administración vía oral de melatonina, sin toma simultánea de líquido y sin problemas de deglución, que utilizan crospovidona como aglutinante mayoritario y permiten incluir altas dosis de melatonina y otros principios activos como la vitamina E y el triptófano en comprimidos de reducido tamaño fabricados mediante compresión directa.Mechatonin orodispersible pharmaceutical composition # The present invention relates to solid orodispersible pharmaceutical compositions for oral administration of melatonin, without simultaneous fluid intake and without swallowing problems, which use crospovidone as a major binder and allow high doses of melatonin to be included and other active ingredients such as vitamin E and tryptophan in small tablets made by direct compression.
Description
DESCRIPCIÓN DESCRIPTION
Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina. Melatonin orodispersible pharmaceutical composition.
SECTOR DE LA TÉCNICA 5 SECTOR OF THE TECHNIQUE 5
La presente invención se enmarca dentro del sector farmacéutico y se refiere a composiciones bucodispersables que comprenden melatonina. En particular, se refiere a comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina fabricados mediante compresión directa. The present invention is part of the pharmaceutical sector and refers to orodispersible compositions comprising melatonin. In particular, it refers to orodispersible tablets comprising melatonin manufactured by direct compression.
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ESTADO DE LA TÉCNICA STATE OF THE TECHNIQUE
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), es una hormona derivada de la 5-hidroxitriptamina que se segrega fundamentalmente en la glándula pineal y la retina de los vertebrados durante las horas de oscuridad. Su importancia estriba en su capacidad de regular numerosos procesos fisiológicos relacionados con los ritmos 15 biológicos y la función neuroendocrina. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine), is a hormone derived from 5-hydroxytryptamine that is mainly secreted in the pineal gland and the retina of vertebrates during the hours of darkness. Its importance lies in its ability to regulate numerous physiological processes related to biological rhythms and neuroendocrine function.
La melatonina es útil para el tratamiento de distintas patologías, entre las que se encuentran la enfermedad de Parkinson (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal Res 23(2):97-105) o trastornos del ritmo circadiano. También es útil para la regulación de la respuesta inflamatoria, el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica 20 (SIRS), el tratamiento del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), el tratamiento de la sepsis en neonatos, el tratamiento de la sepsis en adultos, el tratamiento de infartos de miocardio, el tratamiento de daño mitocondrial, el tratamiento de edema pulmonar, el tratamiento de un fallo renal o hepático, o el tratamiento de la situación de estrés oxidativo, y particularmente durante la cirugía abdominal (ES201130791), o para el tratamiento y prevención de mucositis (ES201101158). 25 Melatonin is useful for the treatment of different pathologies, including Parkinson's disease (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal Res 23 (2): 97-105) or circadian rhythm disorders. It is also useful for the regulation of the inflammatory response, the treatment of systemic inflammatory response syndrome 20 (SIRS), the treatment of multiple organic dysfunction syndrome (MODS), the treatment of sepsis in neonates, the treatment of sepsis in adults, the treatment of myocardial infarction, the treatment of mitochondrial damage, the treatment of pulmonary edema, the treatment of a renal or hepatic failure, or the treatment of the oxidative stress situation, and particularly during abdominal surgery (ES201130791), or for the treatment and prevention of mucositis (ES201101158). 25
Por tanto, a la vista de los resultados y de las evidencias científicas sobre el efecto, eficacia y seguridad de la administración de melatonina, resulta necesaria la elaboración de composiciones que admitan altas concentraciones de melatonina y faciliten su administración. Therefore, in view of the results and scientific evidence on the effect, efficacy and safety of the administration of melatonin, it is necessary to produce compositions that admit high concentrations of melatonin and facilitate its administration.
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En el sentido de la presente invención, se entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de masticación, en menos de 180 segundos, preferentemente en menos de 60 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar. In the sense of the present invention, orodispersible tablet is understood as a tablet that can be broken down in the mouth, in the absence of any chewing action, in less than 180 seconds, preferably in less than 60 seconds, upon contact with the saliva forming An easy to swallow suspension.
Otro requisito que han de cumplir estas formas farmacéuticas es la de tener una resistencia mecánica adecuada, 35 tanto para su manipulación como para el acondicionamiento secundario y conservación. Además deben presentar buenas características organolépticas para una mayor aceptación por parte del paciente. Los sabores desagradables se suelen enmascarar incorporando a la fórmula azúcares, que dan buen sabor y una viscosidad adecuada cuando se mezcla con la saliva, o saborizantes. Another requirement that these pharmaceutical forms have to meet is to have an adequate mechanical resistance, both for handling and for secondary conditioning and preservation. They must also have good organoleptic characteristics for greater acceptance by the patient. Unpleasant flavors are usually masked by incorporating sugars into the formula, which give good flavor and adequate viscosity when mixed with saliva, or flavorings.
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Numerosas personas tienen dificultades para tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada despreciable, por ejemplo los niños y las personas mayores. Los problemas relacionados con la ingestión de medicamentos (ahogo, paso por otro conducto, sofoco por obstrucción de la garganta) son a menudo la causa de una mala aceptación de la posología, incluso de una suspensión del tratamiento. Los comprimidos bucodispersables permiten solventar estos problemas ya que, entre otras ventajas, permiten su administración a pacientes con 45 dificultades para la deglución y tienen una aceptación elevada por parte del paciente. Además al utilizar estos comprimidos mejora la biodisponibilidad del principio activo, un aspecto muy interesante en la administración de melatonina. Many people have difficulty swallowing conventional tablets, often of negligible size, for example children and the elderly. Problems related to the ingestion of medications (choking, passing through another duct, suffocation from throat obstruction) are often the cause of poor acceptance of the dosage, even of a suspension of treatment. The orodispersible tablets allow to solve these problems since, among other advantages, they allow their administration to patients with swallowing difficulties and have a high acceptance by the patient. In addition to using these tablets improves the bioavailability of the active substance, a very interesting aspect in the administration of melatonin.
Respecto a la elaboración de comprimidos bucodispersables, podemos encontrar diversos procedimientos. Entre 50 ellos, la compresión directa es el procedimiento más sencillo y económico debido a que se requiere un menor número de pasos de procesamiento en comparación a otras técnicas tales como la granulación vía húmeda o seca, la compactación por rodillo, la técnica de liofilizado y la de polisacáridos entrecruzados. La mayoría de los principios activos no pueden comprimirse directamente debido a una carencia de flujo, propiedades cohesivas y lubricación. Por lo tanto, para poder fabricar comprimidos de forma satisfactoria es necesario mezclarlos con otros ingredientes 55 directamente compresibles. Regarding the development of orodispersible tablets, we can find various procedures. Among them, direct compression is the easiest and most economical procedure because a smaller number of processing steps is required compared to other techniques such as wet or dry granulation, roller compaction, freeze-drying technique and that of crosslinked polysaccharides. Most of the active substances cannot be compressed directly due to a lack of flow, cohesive properties and lubrication. Therefore, to be able to manufacture tablets satisfactorily it is necessary to mix them with other directly compressible ingredients.
Para la elaboración de este tipo de comprimidos y utilizando esta técnica de obtención (la compresión directa) es necesario el uso de excipientes superdisgregantes, para facilitar la disgregación de estas formas galénicas y además la adición de azúcares para mejorar las características organolépticas de los comprimidos 60 bucodispersables. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes, reproducibles y compatibles con las necesidades de manipulación típicas de los comprimidos. Las mezclas de excipientes normalmente utilizadas en galénica conducen a comprimidos de elevada dureza, totalmente inadaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal. 65 For the preparation of this type of tablets and using this technique of obtaining (direct compression) it is necessary to use superdisintegrating excipients, to facilitate the disintegration of these galenic forms and also the addition of sugars to improve the organoleptic characteristics of the tablets 60 orodispersible The difficulties encountered in the manufacture of such tablets lie in the fact that it is very difficult to obtain tablets that have constant physical characteristics, reproducible and compatible with the typical handling needs of the tablets. Mixtures of excipients normally used in galenic lead to high hardness tablets, totally misfit for rapid disintegration in the oral cavity. 65
Una de las limitaciones que se destacan para este tipo de composiciones bucodispersables, es que el principio activo debe ser de pequeño peso para que la disgregación sea muy rápida. One of the limitations that stand out for this type of orodispersible compositions is that the active ingredient must be of small weight so that the disintegration is very rapid.
La crospovidona es una sustancia insoluble y químicamente inerte. Se trata de un polímero sintético formado por 5 grupos lineales Etinil y Pirrolidona. En farmacia se suele aplicar como antidarréico ya que es capaz de formar una capa protectora sobre la mucosa gastrointestinal, que impide la acción de las sustancias irritantes sobre la misma, evitando a través de este mecanismo la peristalsis acelerada del intestino y, como consecuencia, el fenómeno diarreico. Crospovidone is an insoluble and chemically inert substance. It is a synthetic polymer formed by 5 linear groups Etinil and Pyrrolidone. In pharmacy it is usually applied as an anti-diarrheal since it is capable of forming a protective layer on the gastrointestinal mucosa, which prevents the action of the irritating substances on it, avoiding through this mechanism accelerated peristalsis of the intestine and, as a consequence, the diarrheal phenomenon
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En galénica, la crospovidona no suele usarse como aglutinante, ya que se caracteriza por ser buen disgregante y siempre se emplea combinado con otros excipientes aglutinantes. In Galenic, crospovidone is not usually used as a binder, since it is characterized by being a good disintegrant and is always used in combination with other binder excipients.
Existen comprimidos de melatonina bucodispersables en el mercado como Dormir forte®, con 5 mg de melatonina, cuya composición comprende celulosa microcristalina (aglutinante), povidona (disgregante), estearato magnésico 15 (lubricante), talco (lubricante y diluyente), isomalt (edulcorante) y croscarmelosa sódica (diluyente) o Somnio® Flash, comprimidos bucodispersables con 1,9 mg de melatonina, cuya formulación, más compleja, comprende celulosa microcristalina (aglutinante), almidón de maíz (disgregante), polivinil-polipirrolidona (disgregante/aglutinante), clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), manitol (edulcorante) y aromas, junto con un agente de recubrimiento que comprende sales sódicas de ácidos grasos . 20 There are orodispersible melatonin tablets on the market such as Sleep Forte®, with 5 mg of melatonin, whose composition comprises microcrystalline cellulose (binder), povidone (disintegrant), magnesium stearate 15 (lubricant), talcum (lubricant and diluent), isomalt (sweetener ) and croscarmellose sodium (diluent) or Somnio® Flash, orodispersible tablets with 1.9 mg of melatonin, whose most complex formulation comprises microcrystalline cellulose (binder), corn starch (disintegrant), polyvinyl polypyrrolidone (disintegrant / binder) , pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), mannitol (sweetener) and aromas, together with a coating agent comprising sodium salts of fatty acids. twenty
Los inventores no conocen comprimidos bucodispersables de melatonina que utilicen crospovidona como aglutinante mayoritario o único aglutinante. The inventors do not know melatonin orodispersible tablets using crospovidone as a major binder or sole binder.
OBJETO DE LA INVENCIÓN 25 OBJECT OF THE INVENTION 25
La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica sólida bucodispersable para la administración vía oral de melatonina, así como un derivado, una sal, un profármaco o un solvato de melatonina, sin toma simultánea de un vaso de agua y sin problemas de deglución. The present invention aims at a solid orodispersible pharmaceutical form for oral administration of melatonin, as well as a derivative, a salt, a prodrug or a solvate of melatonin, without simultaneous drinking from a glass of water and without swallowing problems.
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El término “profármaco” tal como se usa en esta solicitud se define en el presente documento como que significa un compuesto químico que ha experimentado una derivación química tal como una sustitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como la solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de éster, de éter o de amida de un compuesto activo que proporcionan el propio compuesto activo tras la administración a un sujeto. Los expertos en la materia conocen 35 ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). The term "prodrug" as used in this application is defined herein as meaning a chemical compound that has undergone a chemical derivation such as a substitution or addition of an additional chemical group to change (for pharmaceutical use) any of its physicochemical properties, such as solubility or bioavailability, for example ester, ether or amide derivatives of an active compound that provide the active compound itself upon administration to a subject. Those skilled in the art know 35 examples of well-known methods of producing a prodrug of a given active compound and can be found for example in Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002) .
Profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta 40 invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a las especies originales. Particularly favored prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (for example, allowing a compound administered orally to be more easily absorbed in the blood) or that improve the supply of the original compound to a biological compartment (for example, the brain or lymphatic system) with respect to the original species.
45 Four. Five
El término “solvato” según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma de melatonina según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un diluyente polar) unido por medio de un enlace no covalente. Los ejemplos de tales solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolatos. The term "solvate" according to this invention is to be understood as meaning any form of melatonin according to the invention that has another molecule (most likely a polar diluent) attached by means of a non-covalent bond. Examples of such solvates include hydrates and alcoholates, for example methanolates.
Es posible sintetizar sales farmacéuticamente aceptables a partir de la melatonina mediante métodos químicos 50 convencionales, generalmente, haciéndola reaccionar con un ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, 55 metanosulfonato y p-toluenosulfonato. It is possible to synthesize pharmaceutically acceptable salts from melatonin by conventional chemical methods, generally by reacting it with an appropriate acid in water or in an organic diluent or in a mixture of both. Generally, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. Examples of the acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iohydrate, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate. , fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
La preparación de sales, solvatos y profármacos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Se apreciará que sales, solvatos o profármacos no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención puesto que aquéllos pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos o profármacos 60 farmacéuticamente aceptables. The preparation of salts, solvates and prodrugs can be carried out by methods known in the art. It will be appreciated that non-pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs are also within the scope of the invention since they may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs.
En el estado de la técnica se conocen diversos derivados de la melatonina, los cuales también se incluyen en la presente invención. Various melatonin derivatives are known in the state of the art, which are also included in the present invention.
En particular, el objeto de la presente invención es fabricar comprimidos bucodispersables con concentraciones elevadas de melatonina, llegando hasta un 40% en peso de melatonina respecto al peso total del comprimido, utilizando crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario, entendiendo como tal, que suponga más de un 50% del peso de todos los aglutinantes utilizados. In particular, the object of the present invention is to manufacture orodispersible tablets with high concentrations of melatonin, reaching up to 40% by weight of melatonin with respect to the total weight of the tablet, using crospovidone as the sole binder or as a major binder, understanding as such, that Assume more than 50% of the weight of all the binders used.
5 5
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende manitol como diluyente y saborizante. A preferred embodiment of the invention relates to an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises mannitol as diluent and flavoring.
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende vitamina E. 10 A preferred embodiment of the invention relates to an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises vitamin E.
Otra realización preferente de la invención es una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende triptófano. Another preferred embodiment of the invention is an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises tryptophan.
Estas dos últimas formulaciones favorecen la posología, puesto que en una sola toma, con un comprimido, se 15 administran simultáneamente los activos que se proponen, melatonina con vitamina E por un lado y por otro melatonina con triptófano. These last two formulations favor posology, since in a single dose, with one tablet, the proposed assets are administered simultaneously, melatonin with vitamin E on the one hand and on the other, melatonin with tryptophan.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento. 20 A second aspect of the invention relates to the use of the composition of the invention in the manufacture of a medicament. twenty
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento. A third aspect of the invention relates to the composition of the invention for use as a medicament.
Así, la presente invención soluciona algunos de los problemas descritos anteriormente. Por un lado, permite su uso pediátrico al ser comprimidos de tamaño muy reducidos, fácilmente manipulables y que se disgregan en pocos 25 segundos en la boca. Por otro lado, no solamente permiten remediar los inconvenientes conocidos de las formas galénicas convencionales para la deglución, sino que también se permite la obtención de comprimidos con altas dosis de principio activo, superando otras de las limitaciones que presentan este tipo de composiciones. Thus, the present invention solves some of the problems described above. On the one hand, it allows its pediatric use to be very small, easily manipulated tablets that disintegrate in a few 25 seconds in the mouth. On the other hand, not only do they allow to remedy the known drawbacks of conventional galenic forms for swallowing, but it is also possible to obtain tablets with high doses of active ingredient, overcoming other limitations presented by such compositions.
Desde el punto de vista industrial, la presente invención simplifica el proceso de producción al utilizar métodos de 30 compresión directa, emplear un reducido número de excipientes para obtener los comprimidos y no necesitar agua en el proceso. From an industrial point of view, the present invention simplifies the production process by using direct compression methods, using a small number of excipients to obtain the tablets and not needing water in the process.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN EXPLANATION OF THE INVENTION
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Los autores han descubierto que la crospovidona, empleada de forma habitual como disgregante o superdisgregante, es sorprendentemente eficaz utilizada como agente aglutinante en estos comprimidos de melatonina, permitiendo la fabricación de comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina mediante compresión directa en ausencia de otros aglutinantes. En los comprimidos objeto de la invención, la crospovidona es un excipiente que juega el papel de aglutinante y de disgregante al mismo tiempo. 40 The authors have discovered that crospovidone, commonly used as a disintegrant or superdisintegrant, is surprisingly effective used as a binding agent in these melatonin tablets, allowing the manufacture of orodispersible tablets comprising melatonin by direct compression in the absence of other binders. In the tablets object of the invention, crospovidone is an excipient that plays the role of binder and disintegrant at the same time. 40
La invención se refiere a una forma sólida bucodispersable de melatonina que contiene crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario. De forma preferente se utilizará manitol como diluyente ya que el uso de manitol junto con crospovidona permite una rápida disgregación y además se obtienen comprimidos de sabor aceptable y de textura agradable. 45 The invention relates to an orodispersible solid form of melatonin containing crospovidone as the sole binder or as the majority binder. Preferably, mannitol will be used as a diluent since the use of mannitol together with crospovidone allows rapid disintegration and tablets of acceptable taste and pleasant texture are also obtained. Four. Five
La invención permite obtener una formulación de melatonina, sin utilizar agua en el procedimiento de fabricación, en forma de comprimidos con baja friabilidad y de dureza compatible con la obtenida por técnicas de manipulación habituales, con unos valores que oscilan entre los 30-33,2 Newton, si el único principio activo es la melatonina, y entre 10 y 60 Newton, si se incluyen, además, otros principios activos. 50 The invention allows to obtain a melatonin formulation, without using water in the manufacturing process, in the form of tablets with low friability and hardness compatible with that obtained by usual handling techniques, with values ranging between 30-33.2 Newton, if the only active substance is melatonin, and between 10 and 60 Newton, if other active ingredients are also included. fifty
Por otra parte, este excipiente permite obtener comprimidos con un tamaño muy pequeño, llegando a obtener comprimidos de 150 mg con unas dimensiones de 1,66 mm de altura y 10,12 mm de diámetro. Estas dimensiones reducidas facilitan la administración de altas dosis de melatonina incluso a niños de corta edad. On the other hand, this excipient allows to obtain tablets with a very small size, reaching 150 mg tablets with dimensions of 1.66 mm high and 10.12 mm in diameter. These reduced dimensions facilitate the administration of high doses of melatonin even to young children.
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Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente porque contienen, con respecto al peso total de la composición, The pharmaceutical compositions according to the invention are preferably characterized in that they contain, with respect to the total weight of the composition,
• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina. • Between 2% and 40% by weight of melatonin.
• Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y 60 un 100% en peso de crospovidona. • Between 10% and 30% by weight of binder excipients which in turn comprise between 50% and 60% 100% by weight of crospovidone.
De forma preferente, el único aglutinante utilizado será crospovidona, por lo que las composiciones contendrán entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, más preferentemente entre un 13% y un 28%. Preferably, the only binder used will be crospovidone, whereby the compositions will contain between 10% and 30% by weight of crospovidone, more preferably between 13% and 28%.
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La composición según la invención puede también contener, por motivos de fabricación, uno o varios lubricantes, preferentemente estearato magnésico y sílice coloidal anhidra (Aerosil®), en proporciones diferentes, así como aromas, colorantes y edulcorantes normalmente utilizados. The composition according to the invention may also contain, for manufacturing reasons, one or more lubricants, preferably magnesium stearate and anhydrous colloidal silica (Aerosil®), in different proportions, as well as aromas, dyes and sweeteners normally used.
Como diluyente, la composición contendrá manitol, ya que su uso junto a la crospovidona permite una rápida 5 disgregación y además son organolépticamente aceptables sin necesidad de edulcorantes o aromatizantes adicionales. As a diluent, the composition will contain mannitol, since its use together with crospovidone allows rapid disintegration and is also organoleptically acceptable without the need for additional sweeteners or flavorings.
Además, junto a la melatonina, estos comprimidos también pueden incluir altas dosis de otros principios activos, como la vitamina E y el triptófano. 10 In addition, together with melatonin, these tablets may also include high doses of other active substances, such as vitamin E and tryptophan. 10
La presente invención permite obtener composiciones con más de un 10% en peso de vitamina E respecto al peso total de la composición y más de un 70% en peso de triptófano respecto al peso total de la composición. The present invention allows to obtain compositions with more than 10% by weight of vitamin E with respect to the total weight of the composition and more than 70% by weight of tryptophan with respect to the total weight of the composition.
La composición farmacéutica se presenta en forma de comprimido. Estos comprimidos se fabrican mediante 15 compresión directa y tienen una dureza que se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56,4 Newton. The pharmaceutical composition is presented as a tablet. These tablets are manufactured by direct compression and have a hardness that is between 10 and 60 Newton, preferably between 30 and 56.4 Newton.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN EMBODIMENTS OF THE INVENTION
20 twenty
Ejemplo 1. Comprimidos bucodispersables de melatonina: Example 1. Melatonin orodispersible tablets:
Se han fabricado 4 tipos de comprimidos bucodispersables con melatonina en distintas dosis, identificados por las letras A, B, C y D, cuyas composiciones se facilitan a continuación. Four types of orodispersible tablets with melatonin have been manufactured in different doses, identified by the letters A, B, C and D, whose compositions are given below.
25 25
Los comprimidos se prepararon mezclando los constituyentes y realizando posteriormente una compresión directa. The tablets were prepared by mixing the constituents and subsequently performing a direct compression.
Comprimido A. Tablet A.
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 20 segundos. 30 For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 20 seconds. 30
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 3 3
- Manitol Mannitol
- 100 100
- Crospovidona Crospovidone
- 42 42
- Estearato magnésico Magnesium stearate
- 3 3
- Aerosil® Aerosil®
- 2 2
- Peso Total Total Weight
- 150 150
Características de los comprimidos: Characteristics of the tablets:
Dureza media: 30,4 Newton 35 Average hardness: 30.4 Newton 35
Temperatura: 37 ºC Temperature: 37 ºC
Disgregación: 21 seg Disintegration: 21 sec
Friabilidad: < 1% Friability: <1%
Tamaño: Altura: 1,66 mm, diámetro: 10,12 mm Size: Height: 1.66 mm, diameter: 10.12 mm
40 40
Comprimido B: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. Tablet B: For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 30 seconds.
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 5 5
- Manitol Mannitol
- 100 100
- Crospovidona Crospovidone
- 40 40
- Estearato magnésico Magnesium stearate
- 3 3
- Aerosil® Aerosil®
- 2 2
- Peso Total Total Weight
- 150 150
45 Four. Five
Características de los comprimidos: Characteristics of the tablets:
Dureza media: 33,2 Newton Average hardness: 33.2 Newton
Temperatura: 37ºC Temperature: 37ºC
Disgregación: 21 seg Disintegration: 21 sec
Friabilidad: < 1% 50 Friability: <1% 50
Tamaño: Altura: 10,08 mm, diámetro: 1,57 mm Size: Height: 10.08 mm, diameter: 1.57 mm
Comprimido C: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. Tablet C: For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 30 seconds.
5 5
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 10 10
- Manitol Mannitol
- 95 95
- Crospovidona Crospovidone
- 40 40
- Estearato magnésico Magnesium stearate
- 3 3
- Aerosil® Aerosil®
- 2 2
- Peso Total Total Weight
- 150 150
Presión de 1,5 durante un tiempo de compresión de 30 seg Pressure of 1.5 during a compression time of 30 sec
Dureza media: 32,5 Newton Average hardness: 32.5 Newton
Temperatura: 37 ºC Temperature: 37 ºC
Disgregación: 25 seg 10 Disintegration: 25 sec 10
Friabilidad: < 1% Friability: <1%
Tamaño: Altura: 10,06 mm, diámetro: 1,53 mm Size: Height: 10.06 mm, diameter: 1.53 mm
Comprimido D: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos. 15 Tablet D: For its manufacture it has used a pressure of 1 Ton for a compression time of 10 seconds. fifteen
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 60 60
- Manitol Mannitol
- 67 67
- Crospovidona Crospovidone
- 20 twenty
- Estearato magnésico Magnesium stearate
- 2 2
- Aerosil® Aerosil®
- 1 one
- Peso Total Total Weight
- 150 150
Características de los comprimidos: Characteristics of the tablets:
Dureza media: 33,1 N 20 Average hardness: 33.1 N 20
Temperatura: 37 ºC Temperature: 37 ºC
Disgregación: 20 segundos Disintegration: 20 seconds
Friabilidad: 0,91% Friability: 0.91%
Tamaño: Altura: 1,85 mm, diámetro: 10,07 mm Size: Height: 1.85 mm, diameter: 10.07 mm
25 25
Ejemplo 2: Elaboración de comprimidos bucodispersables con melatonina y Vitamina E Example 2: Preparation of orodispersible tablets with melatonin and Vitamin E
La asociación de melatonina con Vitamina E (10 UI) se emplea para el tratamiento de niños con la enfermedad de Duchenne, con la finalidad de potenciar el efecto antioxidante de la melatonina. The association of melatonin with Vitamin E (10 IU) is used to treat children with Duchenne disease, in order to enhance the antioxidant effect of melatonin.
30 30
Comprimidos bucodispersables con 60 mg de melatonina y Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI. Orodispersible tablets with 60 mg of melatonin and tocopherol acetate (Vitamin E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos, se ha suprimido el estearato Mg y como lubrificante solamente se incluye aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleado son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina 35 For its manufacture a pressure of 1 Ton has been used for a compression time of 10 seconds, Mg stearate has been suppressed and only aerosil® is included as a lubricant. The diluent and binder used are the same as those used for melatonin orodispersible tablets.
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 60 60
- Vitamina E Acetato Vitamin E Acetate
- 18,32 18.32
- Manitol Mannitol
- 50 fifty
- Crospovidona Crospovidone
- 49 49
- Aerosil ® Aerosil ®
- 1 one
- Peso Total Total Weight
- 178,32 178.32
Características de los comprimidos: Characteristics of the tablets:
Dureza media: 13,7 Newton Average hardness: 13.7 Newton
Temperatura: 37ºC 40 Temperature: 37ºC 40
Disgregación: 30 seg Disintegration: 30 sec
Friabilidad: < 1% Friability: <1%
Tamaño: Altura: 2,34 mm, diámetro: 10,16 mm Size: Height: 2.34 mm, diameter: 10.16 mm
Comprimidos bucodispersables con 10 mg de melatonina y Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI. Orodispersible tablets with 10 mg of melatonin and tocopherol acetate (Vitamin E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. De nuevo se incluye el estearato de magnesio y aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleados son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina. 5 For its manufacture a pressure of 1.5 Ton has been used for a compression time of 30 seconds. Again, magnesium stearate and aerosil® are included. The diluent and binder used are the same as those used for melatonin orodispersible tablets. 5
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 10 10
- Vitamina E Acetato Vitamin E Acetate
- 18,32 18.32
- Manitol Mannitol
- 95 95
- Crospovidona Crospovidone
- 40 40
- Estearato Magnésico Magnesium Stearate
- 3 3
- Aerosil ® Aerosil ®
- 2 2
- Peso Total Total Weight
- 168,32 168.32
Características de los comprimidos: Characteristics of the tablets:
Dureza media: 18,9 Newton Average hardness: 18.9 Newton
Temperatura: 37ºC 10 Temperature: 37ºC 10
Disgregación: 33 seg Disintegration: 33 sec
Friabilidad: <1% Friability: <1%
Tamaño: Altura: 1,86 mm, diámetro: 10,11 mm Size: Height: 1.86 mm, diameter: 10.11 mm
15 fifteen
Ejemplo 3: Elaboración de comprimidos bucodispersables con Melatonina y Triptófano Example 3: Preparation of orodispersible tablets with Melatonin and Tryptophan
El triptófano es un aminoácido esencial en la nutrición humana. Es uno de los 20 aminoácidos incluidos en el código genético (codón UGG). Se clasifica entre los aminoácidos apolares, también llamados hidrófobos. Es esencial para promover la liberación del neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulación del sueño. 20 Tryptophan is an essential amino acid in human nutrition. It is one of the 20 amino acids included in the genetic code (codon UGG). It is classified among apolar amino acids, also called hydrophobes. It is essential to promote the release of the neurotransmitter serotonin, involved in the regulation of sleep. twenty
A modo de ejemplo, se han elaborado comprimidos bucodispersables de melatonina (5 mg) y triptófano (150 mg). La formación de la hormona comienza con la captación del aminoácido triptófano, procedente del torrente circulatorio, así que si se administra conjuntamente hormona y aminoácido, se verá favorecida la síntesis de la melatonina y la liberación del neurotransmisor serotonina. La
ansiedad, el
insomnio y el
estrés se benefician de un mejor equilibrio 25 gracias al triptófano. By way of example, orodispersible tablets of melatonin (5 mg) and tryptophan (150 mg) have been produced. The formation of the hormone begins with the uptake of the amino acid tryptophan, from the bloodstream, so if hormone and amino acid are co-administered, the synthesis of melatonin and the release of the neurotransmitter serotonin will be favored. The
anxiety, the
insomnia and the
Stress benefit from a better balance 25 thanks to tryptophan.
En la composición se ha suprimido el diluyente, dadas las altas proporciones de triptófano que se necesitan utilizar. Aun así, la formulación propuesta, cumple con todos los requisitos exigibles a estas formas farmacéuticas. In the composition the diluent has been suppressed, given the high proportions of tryptophan that need to be used. Even so, the proposed formulation meets all the requirements of these pharmaceutical forms.
30 30
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 30 seconds.
- Constituyentes Constituents
- Cantidad (mg) Amount (mg)
- Melatonina Melatonin
- 5 5
- Triptófano Tryptophan
- 150 150
- Crospovidona Crospovidone
- 60 60
- Estearato Magnésico Magnesium Stearate
- 3 3
- Aerosil ® Aerosil ®
- 2 2
- Peso Total Total Weight
- 220 220
Características de los comprimidos: 35 Characteristics of the tablets: 35
Dureza media: 56,4 Newton Average hardness: 56.4 Newton
Temperatura: 37ºC Temperature: 37ºC
Disgregación: 20 seg Disintegration: 20 sec
Friabilidad: <1% 40 Friability: <1% 40
Tamaño: Altura: 2,51mm, diámetro: 10,06 mm Size: Height: 2.51mm, diameter: 10.06mm
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