ES2452916T3 - Vicenin 2 and derivatives thereof to use as an antispasmodic and / or prokinetic agent - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende vicenin 2 como agente antiespasmódico y/o procinético para utilizar en i) prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), ii) tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), iii) reducir o equilibrar los trastornos digestivos, iv) reducir la hinchazón, v) mejorar la diarrea o vi) reducir la hipersensibilidad visceral y/o el dolor abdominal.Composition comprising vicenin 2 as an antispasmodic and / or prokinetic agent for use in i) preventing or improving irritable bowel syndrome (IBS), ii) having a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD) , iii) reduce or balance digestive disorders, iv) reduce swelling, v) improve diarrhea or vi) reduce visceral hypersensitivity and / or abdominal pain.
Description
Vicenin 2 y derivados del mismo para utilizar como agente antiespasmódico y/o procinético Vicenin 2 and derivatives thereof to use as an antispasmodic and / or prokinetic agent
Campo técnico Technical field
[0001] La presente invención se refiere a un alimento, un suplemento dietético o una composición farmacéutica que comprenden vicenin 2 para utilizar en la obtención de efectos beneficiosos para el intestino. En particular, la presente invención se refiere a una composición que comprende vicenin 2 como agente antiespasmódico y/o procinético para utilizar en i) prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), ii) tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), iii) reducir o equilibrar los trastornos digestivos, iv) reducir la hinchazón, v) mejorar la diarrea o vi) reducir la hipersensibilidad visceral y/o el dolor abdominal, y al uso de una composición comprende vicenin 2 para mantener un intestino sano, mantener una digestión normal, mejorar la regularidad del intestino, ayudar en la movilidad del intestino sano, el movimiento intestinal y/o una frecuencia de deposiciones, consistencia y/o forma de las deposiciones sanas y/o mejorar la función del intestino y/o inducir actividad antiespasmódica y/o procinética. [0001] The present invention relates to a food, a dietary supplement or a pharmaceutical composition comprising vicenin 2 for use in obtaining beneficial effects for the intestine. In particular, the present invention relates to a composition comprising vicenin 2 as an antispasmodic and / or prokinetic agent for use in i) preventing or improving irritable bowel syndrome (IBS), ii) having a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD), iii) reduce or balance digestive disorders, iv) reduce swelling, v) improve diarrhea or vi) reduce visceral hypersensitivity and / or abdominal pain, and the use of Composition comprises Vicenin 2 to maintain a healthy bowel, maintain normal digestion, improve bowel regularity, aid in healthy bowel mobility, bowel movement and / or a frequency of bowel movements, consistency and / or shape of healthy bowel movements and / or improve bowel function and / or induce antispasmodic and / or prokinetic activity.
Antecedentes de la invención Background of the invention
[0002] El mantenimiento de una salud digestiva óptima es particularmente importante para la vitalidad y el bienestar en todas las etapas de la vida. La eficacia del tracto digestivo de cada persona puede ser muy relevante en la energía diaria y la salud general. Casi todo el mundo sufre molestias gastrointestinales que afectan a la calidad de vida. [0002] Maintaining optimal digestive health is particularly important for vitality and well-being at all stages of life. The effectiveness of the digestive tract of each person can be very relevant in daily energy and general health. Almost everyone suffers gastrointestinal discomfort that affects the quality of life.
[0003] Los síntomas pueden ser la hinchazón, la movilidad y el tránsito intestinal alterados, así como dolor abdominal. Muchas veces estos síntomas están combinados con un mal humor, falta de concentración y energía y pueden evitar consecuentemente que las personas duerman, trabajen, hagan ejercicio y se socialicen con amigos. [0003] Symptoms may be impaired swelling, mobility and intestinal transit, as well as abdominal pain. Many times these symptoms are combined with a bad mood, lack of concentration and energy and can consequently prevent people from sleeping, working, exercising and socializing with friends.
[0004] Las molestias gastrointestinales se desencadenan principalmente por contracciones del íleon, que pueden estar causadas por varios factores. Por ejemplo, el estrés diario, la sensibilidad y alergias a la comida, infecciones, predisposición genética, flora intestinal alterada o desregulación de la interferencia de cerebro-intestino pueden conducir al desarrollo de trastornos gastrointestinales, dispepsia o irritaciones del tipo de síndrome del intestino irritable (IBS) o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). [0004] Gastrointestinal disturbances are triggered mainly by contractions of the ileum, which may be caused by several factors. For example, daily stress, sensitivity and food allergies, infections, genetic predisposition, altered intestinal flora or deregulation of brain-intestine interference can lead to the development of gastrointestinal disorders, dyspepsia or irritations of the type of irritable bowel syndrome. (IBS) or inflammatory bowel disease (IBD).
[0005] La inducción del alivio digestivo incluye la regulación del tránsito a través del tracto gastrointestinal y el alivio del dolor asociado con la digestión, así como ayudar en la reducción de las causas que conducen a las molestias gastrointestinales. [0005] Induction of digestive relief includes the regulation of transit through the gastrointestinal tract and the relief of pain associated with digestion, as well as aiding in reducing the causes that lead to gastrointestinal discomfort.
[0006] Los trastornos gastrointestinales se dividen en trastornos estructurales y funcionales. Las enfermedades estructurales, por ejemplo, hemorroides, tipos de colitis, tales como enfermedad de Crohn o C. ulcerosa, así como cáncer de colon, se pueden identificar por patólogos y, a veces, curar mediante tecnología médica. Los trastornos gastrointestinales funcionales no estructurales, tales como la dispepsia funcional (FD) o IBS, son menos susceptibles de tratamiento con explicación o tratamiento eficaz. Por un lado, los médicos buscan habitualmente una evidencia estructural a efectos de hacer diagnósticos y, por otro lado, los pacientes son reticentes a hablar claramente sobre su intestino y su mal funcionamiento. Esto conduce a la situación de que los trastornos gastrointestinales funcionales a menudo no se diagnostican ni se tratan correctamente. Ref: 2,5. [0006] Gastrointestinal disorders are divided into structural and functional disorders. Structural diseases, for example, hemorrhoids, types of colitis, such as Crohn's disease or C. ulcerosa, as well as colon cancer, can be identified by pathologists and, sometimes, cured by medical technology. Non-structural functional gastrointestinal disorders, such as functional dyspepsia (FD) or IBS, are less susceptible to treatment with explanation or effective treatment. On the one hand, doctors usually look for structural evidence for diagnostic purposes and, on the other hand, patients are reluctant to speak clearly about their intestines and their malfunction. This leads to the situation that functional gastrointestinal disorders are often not diagnosed or treated correctly. Ref: 2.5.
[0007] Estudios científicos más recientes relacionan el mente y el cuerpo como parte de un sistema en el que su desregulación puede producir malestar y enfermedad. En los primeros años de vida, la genética, además de factores medioambientales, tales como las influencias familiares en la expresión de la enfermedad, abuso, pérdidas principales o exposición a infecciones, puede afectar al desarrollo psicosocial en cuanto a la susceptibilidad de una persona al estrés de la vida o al estado psicológico y destrezas de afrontamiento, así como la susceptibilidad a la motilidad anormal-disfunción de los intestinos, la inmunidad de la mucosa alterada o la hipersensibilidad visceral. Además, estas variables de “cerebro-intestino” influyen de manera recíproca en su expresión. Por lo tanto, los trastornos gastrointestinales funcionales son un producto de esta interacción de factores psicosociales y la fisiología alterada de los intestinos a través del eje cerebro-intestino. Ref: 5. [0007] More recent scientific studies relate the mind and body as part of a system in which their deregulation can cause discomfort and disease. In the first years of life, genetics, in addition to environmental factors, such as family influences in the expression of disease, abuse, major losses or exposure to infections, can affect psychosocial development in terms of a person's susceptibility to life stress or psychological status and coping skills, as well as susceptibility to abnormal motility-dysfunction of the intestines, immunity of the altered mucosa or visceral hypersensitivity. In addition, these “brain-intestine” variables influence their expression reciprocally. Therefore, functional gastrointestinal disorders are a product of this interaction of psychosocial factors and altered physiology of the intestines through the brain-intestine axis. Ref: 5.
[0008] El desarrollo actual de fármacos está dirigido a neuropéptidos y receptores presentes en el sistema entérico y el SNC para tratar los efectos mediados por el estrés de la modulación del SNC del intestino. Bajo desarrollo se encuentran fármacos que reconocen la serotonina, agonista de encefalinas y opioides, sustancia P, polipéptido relacionado con el gen de la calcitonina, coleocistoquinina, receptor de neuroquinina y antagonistas de la hormona liberadora de corticotrofina, etc. [0008] Current drug development is directed to neuropeptides and receptors present in the enteric system and the CNS to treat the stress-mediated effects of bowel CNS modulation. Under development are drugs that recognize serotonin, encephalin and opioid agonist, substance P, polypeptide related to the calcitonin gene, cholecystokinin, neuroquinine receptor and corticotrophin-releasing hormone antagonists, etc.
[0009] Se han aprobado nuevos fármacos para IBS-d que reconocen el neurotransmisor serotonina y sus receptores. Debido a los serios efectos secundarios, sólo se han aprobado con una limitación significativa sólo para mujeres e IBD severa, que no han respondido a la terapia convencional. Ref. 3,5. [0009] New drugs for IBS-d that recognize the neurotransmitter serotonin and its receptors have been approved. Due to the serious side effects, they have only been approved with a significant limitation only for women and severe IBD, who have not responded to conventional therapy. Ref. 3.5.
[0010] Se estima que del 10 al 20% de la población mundial total está afectada de IBS. Se estima que entre todos los afectados con IBS, el 60% son mujeres y el 40% son hombres. También se cree que aproximadamente el 70% ente los afectados con IBS no buscan ayuda médica. El IBS es un problema común, pero la mayoría de las personas afectadas no es consciente del problema o tiende a evitarlo y no comentarlo con el médico. [0010] It is estimated that 10 to 20% of the total world population is affected by IBS. It is estimated that among all those affected with IBS, 60% are women and 40% are men. It is also believed that approximately 70% of those affected with IBS do not seek medical help. IBS is a common problem, but most people affected are not aware of the problem or tend to avoid it and not discuss it with their doctor.
[0011] De este modo, es importante desarrollar ingredientes para alimentos funcionales y suplementos dietéticos, además de desarrollar fármacos. [0011] Thus, it is important to develop ingredients for functional foods and dietary supplements, in addition to developing drugs.
[0012] La longitud completa del intestino está controlada por el sistema nervioso, el cual devuelve transporta y devuelve señales entre el intestino y el cerebro, controlando factores, tales como la rapidez con que los alimentos son empujados a través de los intestinos. El entendimiento de estos mecanismos neuroentéricos básicos y el eje cerebro-intestino demostró la necesidad de un agente que mejore las irritaciones gastrointestinales a nivel neurotrópico y musculotrópico. [0012] The entire length of the intestine is controlled by the nervous system, which returns transports and returns signals between the intestine and the brain, controlling factors, such as how quickly food is pushed through the intestines. The understanding of these basic neuroenteric mechanisms and the brain-intestine axis demonstrated the need for an agent that improves gastrointestinal irritations at the neurotropic and musculotropic levels.
[0013] A pesar de esfuerzos considerables por los investigadores académicos y la industria farmacéutica y alimenticia, el desarrollo de nuevos ingredientes para prevenir, reducir o tratar trastornos gastrointestinales funcionales o para reducir sus síntomas ha sido lenta y no conducía a innovaciones. [0013] Despite considerable efforts by academic researchers and the pharmaceutical and food industry, the development of new ingredients to prevent, reduce or treat functional gastrointestinal disorders or to reduce their symptoms has been slow and did not lead to innovations.
[0014] El objetivo de la presente invención era proporciona nuevos principios activos para prevenir y mejorar molestias y enfermedades gastrointestinales funcionales, tales como IBS, adecuados como alimentos funcionales, ingredientes de suplementos dietéticos y fármacos. [0014] The aim of the present invention was to provide new active ingredients for preventing and improving discomfort and functional gastrointestinal diseases, such as IBS, suitable as functional foods, dietary supplement ingredients and drugs.
Descripción resumida de la invención Summary Description of the Invention
[0015] Los presentes inventores han hallado sorprendentemente que una composición que comprende el principio activo vicenin 2 tiene actividad antiespasmódica que inhibe a nivel neurotrópico y musculotrópico, así como actividad procinética, actuando ambas en la inhibición reversible de la colinesterasa y el agonista de acetilcolina. [0015] The present inventors have surprisingly found that a composition comprising the active substance vicenin 2 has antispasmodic activity that inhibits neurotropic and musculotropic levels, as well as prokinetic activity, both acting in the reversible inhibition of cholinesterase and acetylcholine agonist.
[0016] De este modo, la presente invención describe un nuevo agente antiespasmódico y/o procinético, que ayuda a prevenir y mejorar la salud del intestino, tal como las molestias gastrointestinales, la dispepsia funcional (FD) o el síndrome de intestino irritable (IBS). [0016] Thus, the present invention describes a new antispasmodic and / or prokinetic agent, which helps prevent and improve bowel health, such as gastrointestinal discomfort, functional dyspepsia (FD) or irritable bowel syndrome ( IBS).
[0017] La presente invención se refiere a una composición que comprende vicenin 2 como agente antiespasmódico y/o procinético para utilizar en i) prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), ii) tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), iii) reducir o equilibrar los trastornos digestivos, iv) reducir la hinchazón, v) mejorar la diarrea o vi) reducir la hipersensibilidad visceral y/o el dolor abdominal, y al uso de una composición comprende vicenin 2 para mantener un intestino sano, mantener una digestión normal, mejorar la regularidad del intestino, ayudar en la movilidad del intestino sano, el movimiento intestinal y/o una frecuencia de deposiciones, consistencia y/o forma de las deposiciones sanas y/o mejorar la función del intestino y/o inducir actividad antiespasmódica y/o procinética. Este ingrediente es, preferiblemente, un ingrediente derivado de una planta. [0017] The present invention relates to a composition comprising vicenin 2 as an antispasmodic and / or prokinetic agent for use in i) preventing or improving irritable bowel syndrome (IBS), ii) having a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD), iii) reduce or balance digestive disorders, iv) reduce swelling, v) improve diarrhea or vi) reduce visceral hypersensitivity and / or abdominal pain, and the use of Composition comprises Vicenin 2 to maintain a healthy bowel, maintain normal digestion, improve bowel regularity, aid in healthy bowel mobility, bowel movement and / or a frequency of bowel movements, consistency and / or shape of healthy bowel movements and / or improve bowel function and / or induce antispasmodic and / or prokinetic activity. This ingredient is preferably an ingredient derived from a plant.
[0018] Para fines de ejemplo, se describe en el presente documento que se puede utilizar un derivado funcionalmente activo de vicenin 2 para las afecciones mencionadas anteriormente. [0018] For example purposes, it is described herein that a functionally active derivative of vicenin 2 can be used for the conditions mentioned above.
[0019] En particular, la presente invención se refiere a una composición que comprende como principio activo vicenin 2 para utilizar en la mejora de la salud de los intestinos. [0019] In particular, the present invention relates to a composition comprising as active ingredient vicenin 2 for use in improving the health of the intestines.
[0020] Además, la presente invención se refiere a, en particular, una composición que comprende como principio activo vicenin 2 para utilizar como agente antiespasmódico y/o procinético. Preferiblemente, la composición comprende o deriva de una preparación vegetal que comprende el principio activo y, más preferiblemente, la preparación vegetal se ha enriquecido con el principio activo. [0020] In addition, the present invention relates, in particular, to a composition comprising as active ingredient vicenin 2 for use as an antispasmodic and / or prokinetic agent. Preferably, the composition comprises or derives from a plant preparation comprising the active ingredient and, more preferably, the plant preparation has been enriched with the active ingredient.
[0021] La preparación vegetal se selecciona, preferiblemente, de un grupo que consiste en Perilla, Urtica, Passiflora, Camelia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomba, Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, romero, menta, tomillo, albahaca, salvia, orégano, lavanda y otras especies que pertenecen a Lamiaceae, Labiatae y Urticaceae, Rosales o Malpighiales y puede ser una preparación de hojas, una preparación de frutas, una preparación de semillas, una preparación de tallos, una preparación de flores, una preparación de capullos, una preparación de raíces o una mezcla de diferentes partes de la planta. De la manera más preferente, la preparación es una preparación de hojas o una preparación de la parte de las áreas de la planta. [0021] The plant preparation is preferably selected from a group consisting of Perilla, Urtica, Passiflora, Camellia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomb , Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, rosemary, mint, thyme, basil, sage, oregano, lavender and other species that belong to Lamiaceae, Labiatae and Urticaceae, Rosales or Malpighiales and can be a preparation of leaves, a fruit preparation, a seed preparation, a stem preparation, a flower preparation, a cocoon preparation, a root preparation or a mixture of different parts of the plant. Most preferably, the preparation is a preparation of leaves or a preparation of part of the plant areas.
[0022] En una realización más preferida, el principio activo es un vicenin 2 aislado obtenido mediante aislamiento o síntesis química. [0022] In a more preferred embodiment, the active ingredient is an isolated vicenin 2 obtained by isolation or chemical synthesis.
[0023] Además, la presente invención se refiere a la utilización de vicenin 2 para mantener un intestino sano, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), mantener una digestión normal, reducir o equilibrar los trastornos digestivos, mejorar la regularidad intestinal, apoyar una movilidad saludable del intestino, un movimiento intestinal y/o una frecuencia, consistencia y/o forma de las deposiciones saludable, reducir la hinchazón, mejorar la función intestinal, tal como la mejora del estreñimiento, mejorar la diarrea, reducir la hipersensibilidad visceral, el dolor abdominal y/o inducir efectos antiespasmódicos y/o procinéticos. [0023] In addition, the present invention relates to the use of vicenin 2 to maintain a healthy bowel, prevent or improve irritable bowel syndrome (IBS), have a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia. (FD), maintain normal digestion, reduce or balance digestive disorders, improve intestinal regularity, support healthy bowel movement, bowel movement and / or frequency, consistency and / or healthy bowel movements, reduce swelling , improve bowel function, such as improved constipation, improve diarrhea, reduce visceral hypersensitivity, abdominal pain and / or induce antispasmodic and / or prokinetic effects.
[0024] En particular, la presente invención se refiere a vicenin 2 para utilizar en mantener un intestino sano, prevenir [0024] In particular, the present invention relates to vicenin 2 for use in maintaining a healthy intestine, preventing
o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), mantener una digestión normal, reducir o equilibrar los trastornos digestivos, mejorar la regularidad intestinal, apoyar una movilidad saludable del intestino, un movimiento intestinal y/o una frecuencia, consistencia y/o forma de las deposiciones saludable, reducir la hinchazón, mejorar la función intestinal, tal como la mejora del estreñimiento, mejorar la diarrea, reducir la hipersensibilidad visceral, el dolor abdominal y/o inducir efectos antiespasmódicos y/o procinéticos. or improve irritable bowel syndrome (IBS), have a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD), maintain normal digestion, reduce or balance digestive disorders, improve intestinal regularity, support a healthy bowel mobility, a bowel movement and / or a frequency, consistency and / or healthy bowel movements, reduce swelling, improve bowel function, such as improving constipation, improve diarrhea, reduce visceral hypersensitivity, abdominal pain and / or induce antispasmodic and / or prokinetic effects.
[0025] En una realización adicional, la presente invención es útil en un método para mantener un intestino sano, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), mantener una digestión normal, reducir o equilibrar los trastornos digestivos, mejorar la regularidad intestinal, apoyar una movilidad saludable del intestino, un movimiento intestinal y/o una frecuencia, consistencia y/o forma de las deposiciones saludable, reducir la hinchazón, mejorar la función intestinal, tal como la mejora del estreñimiento, mejorar la diarrea, reducir la hipersensibilidad visceral, el dolor abdominal y/o inducir efectos antiespasmódicos y/o procinéticos, que comprende administrar una composición que comprende como principio activo vicenin 2. [0025] In a further embodiment, the present invention is useful in a method of maintaining a healthy bowel, preventing or improving irritable bowel syndrome (IBS), having a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia. (FD), maintain normal digestion, reduce or balance digestive disorders, improve intestinal regularity, support healthy bowel movement, bowel movement and / or frequency, consistency and / or healthy bowel movements, reduce swelling , improve intestinal function, such as the improvement of constipation, improve diarrhea, reduce visceral hypersensitivity, abdominal pain and / or induce antispasmodic and / or prokinetic effects, which comprises administering a composition comprising as active substance vicenin 2.
[0026] Para fines de ejemplo, se describe en el presente documento un kit que comprende una composición que comprende el principio activo antiespasmódico y/o procinético vicenin 2 o derivados funcionalmente activos del mismo e instrucciones para la administración de dicha composición. [0026] For example purposes, a kit is described herein comprising a composition comprising the antispasmodic and / or prokinetic active ingredient vicenin 2 or functionally active derivatives thereof and instructions for administration of said composition.
[0027] Preferiblemente, la composición para utilizar según la presente invención está comprendida en un producto alimenticio, suplemento dietético o medicamento y la concentración del principio activo es de 0,1 μg a 500 μg, preferiblemente de 2,5 μg a 50 μg y lo más preferiblemente de 5 μg a 15 μg. [0027] Preferably, the composition for use according to the present invention is comprised of a food product, dietary supplement or medicament and the concentration of the active ingredient is 0.1 μg to 500 μg, preferably 2.5 μg to 50 μg and most preferably from 5 μg to 15 μg.
[0028] En una realización preferida adicional, la preparación es un extracto vegetal, lo más preferiblemente un extracto líquido o en polvo obtenido mediante extracción. [0028] In a further preferred embodiment, the preparation is a plant extract, most preferably a liquid or powder extract obtained by extraction.
[0029] La composición para utilizar según la presente invención puede comprender adicionalmente un agente adicional capaz además de mejorar la salud intestinal. Este agente adicional puede ser, preferiblemente, un agente prebiótico, un agente probiótico, un lípido, un agente de carga, un medicamento, un agente antiespasmódico o un agente antiinflamatorio. [0029] The composition for use according to the present invention may additionally comprise an additional agent capable in addition to improving intestinal health. This additional agent may preferably be a prebiotic agent, a probiotic agent, a lipid, a loading agent, a medicament, an antispasmodic agent or an anti-inflammatory agent.
[0030] Preferiblemente, el medicamento es un agente antiespasmódico adicional, un antidepresivo tricíclico, un antagonista de colecistoquinina-1, un agente serotonérgico, una benzodiazepina o análogo, un antagonista de la neuroquinina, un agonista de guanilato ciclasa C, un activador del canal C1-C2, un bloqueador de la secreción de Cl, un análogo de GLP1, un agonista de κ-opioide, un antiácido, un fosfato de sodio, un inhibidor de la recaptación de NA, análogo de omeprazol, glucocorticoide o un antibiótico. [0030] Preferably, the medicament is an additional antispasmodic agent, a tricyclic antidepressant, a cholecystokinin-1 antagonist, a serotonergic agent, a benzodiazepine or analogue, a neurokinin antagonist, a guanylate cyclase C agonist, a channel activator C1-C2, a Cl secretion blocker, a GLP1 analogue, an κ-opioid agonist, an antacid, a sodium phosphate, an NA reuptake inhibitor, omeprazole analogue, glucocorticoid or an antibiotic.
[0031] Además, para fines de ejemplo, se describe en el presente documento un proceso de producción de una preparación del principio activo tal como se define anteriormente, que comprende las etapas de: a) la selección de la materia prima vegetal, b) la preparación de la materia prima vegetal, c) aplicar un proceso de extracción utilizando extracción con disolventes y/o técnicas de filtración, preferiblemente seguido por concentración y/o secado por pulverización del extracto líquido en un polvo, d) determinar la concentración del principio activo y e) seleccionar la preparación que comprende el principio activo a una concentración de por lo menos el 0,01%. [0031] In addition, for example purposes, a production process of a preparation of the active ingredient as defined above, which comprises the steps of: a) the selection of the vegetable raw material, b) the preparation of the vegetable raw material, c) apply an extraction process using solvent extraction and / or filtration techniques, preferably followed by concentration and / or spray drying of the liquid extract in a powder, d) determine the concentration of the active substance and e) select the preparation comprising the active ingredient at a concentration of at least 0.01%.
[0032] En el proceso mencionado anteriormente, la preparación puede comprender el principio activo a una concentración de por lo menos, el 0,02%, o, a una concentración de por lo menos el 0,1%, 0,15%, 0,2% o lo más preferiblemente a una concentración de por lo menos el 0,2%, 0,25% o 0,3 %. [0032] In the process mentioned above, the preparation may comprise the active ingredient at a concentration of at least 0.02%, or, at a concentration of at least 0.1%, 0.15%, 0.2% or most preferably at a concentration of at least 0.2%, 0.25% or 0.3%.
[0033] En algunos casos, la preparación puede comprender el principio activo en una concentración de por lo menos, el 0,2%, más preferiblemente, a una concentración de por lo menos el 0,5%, 1,5%, 3,0% o lo más preferiblemente a una concentración de por lo menos el 2,0%, 3,0% o 5,0%. In some cases, the preparation may comprise the active ingredient in a concentration of at least 0.2%, more preferably, at a concentration of at least 0.5%, 1.5%, 3 , 0% or most preferably at a concentration of at least 2.0%, 3.0% or 5.0%.
[0034] Las descripciones detalladas de métodos convencionales, tales como los empleados en el presente documento se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en el libro " Industrial Scale Natural Products [0034] Detailed descriptions of conventional methods, such as those used herein, can be found in the literature, for example in the book "Industrial Scale Natural Products
Extraction", publicado en el 2011 por Wiley-VCH. Extraction ", published in 2011 by Wiley-VCH.
[0035] El método analítico para determinar la concentración de vicenin 2 puede ser, por ejemplo, un método cromatográfico llamado cromatografía líquida de alta resolución. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) es una de las técnicas más populares de la química analítica. Se utiliza un detector de UV, detectando a 320 nm. Para la determinación de la concentración de vicenin 2, se pueden utilizar una referencia de vicenin 2 o sus derivados como material de referencia. Por ejemplo, se puede utilizar apigenina como sustancia de referencia y el contenido de vicenin 2 se calcula a través de la diferencia del peso de la molécula y la pendiente y la intersección de la curva de calibración para la apigenina. [0035] The analytical method for determining the concentration of vicenin 2 may be, for example, a chromatographic method called high performance liquid chromatography. High performance liquid chromatography (HPLC) is one of the most popular analytical chemistry techniques. A UV detector is used, detecting at 320 nm. For the determination of the concentration of vicenin 2, a reference of vicenin 2 or its derivatives can be used as reference material. For example, apigenin can be used as a reference substance and the content of vicenin 2 is calculated through the difference in the weight of the molecule and the slope and the intersection of the calibration curve for apigenin.
[0036] En el proceso, la materia prima vegetal puede ser de la especie Perilla, en particular Perilla frutescens Britton variedad crispa o variedad acuta Kudo. La materia prima vegetal se puede preparar mediante secado, corte y/o molienda. La extracción puede realizarse preferiblemente con una materia prima cuyo tamaño de partícula se redujo a menos de 2 mm2. El disolvente puede ser agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, hexano, cloroformo o diclorometano. Lo más preferiblemente se utiliza agua, ya que los glucósidos, tales como vicenin 2, que tienen propiedades higroscópicas, se extraen mediante agua caliente de manera más eficiente que con el alcohol. Además, algunos compuestos volátiles alergénico, tales comos perilaldehído, metileugenol y miristicina, que pueden aparecer en las especies diana que contienen vicenin 2, pueden eliminarse mediante agua caliente. [0036] In the process, the vegetable raw material may be of the Perilla species, in particular Perilla frutescens Britton crispa variety or Kuta acuta variety. The vegetable raw material can be prepared by drying, cutting and / or grinding. The extraction can preferably be carried out with a raw material whose particle size was reduced to less than 2 mm2. The solvent may be water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethyl acetate, hexane, chloroform or dichloromethane. Water is most preferably used, since glycosides, such as vicenin 2, which have hygroscopic properties, are extracted by hot water more efficiently than with alcohol. In addition, some volatile allergenic compounds, such as perilaldehyde, methyleneugenol and myristicin, which may appear in target species containing vicenin 2, can be removed by hot water.
[0037] La proporción de materia prima con respecto al disolvente es preferiblemente entre 1:100 a 20:100 y más preferiblemente entre 2:100 y 10:100. [0037] The ratio of raw material to solvent is preferably between 1: 100 to 20: 100 and more preferably between 2: 100 and 10: 100.
[0038] La extracción se puede realizar preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150ºC. La extracción se lleva a cabo más preferiblemente de 90ºC a 125ºC. En una realización más preferida, se puede utilizar calor con presión adicional [0038] Extraction can preferably be performed at room temperature up to 150 ° C. Extraction is carried out more preferably from 90 ° C to 125 ° C. In a more preferred embodiment, heat with additional pressure can be used
[0039] El tiempo de extracción puede ser de 10 minutos a 2 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 50 minutos. [0039] The extraction time may be 10 minutes to 2 hours, more preferably 20 minutes to 50 minutes.
[0040] La planta para el proceso se puede seleccionar del grupo que consiste en Perilla, Urtica, Passiflora, Camelia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomba, Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, romero, menta, tomillo, albahaca, salvia, orégano, lavanda y otras especies que pertenecen a Lamiaceae, Labiatae y Urticaceae, Rosales o Malpighiales. [0040] The plant for the process can be selected from the group consisting of Perilla, Urtica, Passiflora, Camellia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomb, Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, rosemary, mint, thyme, basil, sage, oregano, lavender and other species belonging to Lamiaceae, Labiatae and Urticaceae, Rosales or Malpighiales.
[0041] El proceso proporciona un extracto con una concentración superior del principio activo a los procesos de la técnica anterior debido a la concentración del principio activo. La concentración superior se consigue utilizando el equipo de extracción del estado de la técnica, lo cual permite una interacción óptima entre la materia prima y los disolventes de extracción. Todas las etapas críticas del proceso, por ejemplo la temperatura, están controladas en el proceso en cualquier instante y son posibles adaptaciones continuas para asegurar el mayor rendimiento para el principio activo. Debido a la selección de los disolventes de extracción combinados con condiciones físicas optimizadas, es posible disminuir las sustancias no deseadas que pueden aparecer de forma natural en las diferentes materias primas. [0041] The process provides an extract with a higher concentration of the active ingredient than the prior art processes due to the concentration of the active ingredient. Higher concentration is achieved using state-of-the-art extraction equipment, which allows an optimal interaction between the raw material and the extraction solvents. All critical stages of the process, for example temperature, are controlled in the process at any time and continuous adaptations are possible to ensure the highest performance for the active ingredient. Due to the selection of extraction solvents combined with optimized physical conditions, it is possible to reduce unwanted substances that may appear naturally in different raw materials.
[0042] Además, se puede obtener una preparación de principio activo mediante el proceso descrito anteriormente. La preparación se utiliza como agente antiespasmódico y/o procinético y para mantener un intestino sano, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), mantener una digestión normal, reducir o equilibrar los trastornos digestivos, mejorar la regularidad intestinal, apoyar una movilidad saludable del intestino, un movimiento intestinal y/o una frecuencia, consistencia y/o forma de las deposiciones saludable, reducir la hinchazón, mejorar la función intestinal, tal como la mejora del estreñimiento, mejorar la diarrea, reducir la hipersensibilidad visceral, el dolor abdominal y/o inducir efectos antiespasmódicos y/o procinéticos. [0042] In addition, an active ingredient preparation can be obtained by the process described above. The preparation is used as an antispasmodic and / or prokinetic agent and to maintain a healthy bowel, prevent or improve irritable bowel syndrome (IBS), have a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD), maintain normal digestion, reduce or balance digestive disorders, improve intestinal regularity, support healthy bowel movement, bowel movement and / or frequency, consistency and / or healthy bowel movements, reduce swelling, improve function intestinal, such as improving constipation, improving diarrhea, reducing visceral hypersensitivity, abdominal pain and / or inducing antispasmodic and / or prokinetic effects.
Breve descripción de las figuras: Brief description of the figures:
[0043] [0043]
Figura 1: Efecto de vicenin 2 en la contracción del íleon de rata. Los datos se normalizan al efecto máximo de acetilcolina (control del 100%). Promedio ± SE de 1-15 experimentos. Figure 1: Effect of vicenin 2 on the contraction of the rat ileum. The data is normalized to the maximum effect of acetylcholine (100% control). Average ± SE of 1-15 experiments.
Figura 2: Efecto de AUC-V (0,005 mg/ml) sobre la contracción del íleon de rata inducida por concentraciones crecientes de acetilcolina. Los datos se normalizan al efecto máximo de acetilcolina (control del 100%). Se utilizó atropina (5x10-5 mg/ml) como control positivo. Promedio ± SE de 4 experimentos independientes. Las curvas de acetilcolina moduladas por el compuesto AUC-V y atropina fueron significativamente diferentes de la curva de acetilcolina (sin adiciones adicionales). Figure 2: Effect of AUC-V (0.005 mg / ml) on the contraction of the rat ileum induced by increasing concentrations of acetylcholine. The data is normalized to the maximum effect of acetylcholine (100% control). Atropine (5x10-5 mg / ml) was used as a positive control. Average ± SE of 4 independent experiments. The acetylcholine curves modulated by the compound AUC-V and atropine were significantly different from the acetylcholine curve (without additional additions).
Figura 3: Efecto del compuesto AUC-V (0,05 mg/ml) sobre la contracción del íleon de rata inducida por Figure 3: Effect of compound AUC-V (0.05 mg / ml) on rat ileum contraction induced by
concentraciones crecientes de acetilcolina. Los datos se normalizan al efecto máximo de acetilcolina (control del 100%). Promedio ± SE de 7-10 experimentos independientes. Las curvas inducidas por AUC-V son significativamente diferentes de la curva de acetilcolina (sin adiciones adicionales). increasing concentrations of acetylcholine. The data is normalized to the maximum effect of acetylcholine (100% control). Average ± SE of 7-10 independent experiments. The curves induced by AUC-V are significantly different from the acetylcholine curve (without additional additions).
Figura 4: Efecto del compuesto AUC-V (0,005 mg/ml) sobre la contracción del íleon de rata inducida por concentraciones crecientes de ion bario. Se utilizó paraverina (4x10-2 g/ml) como control positivo. Los datos se normalizan al efecto máximo de ion bario (control del 100%). Las curvas mediadas por el compuesto AUC-V y papaverina fueron significativamente diferentes de la curva de acetilcolina sin adiciones. Promedio ± SE de 4 experimentos independientes. Figure 4: Effect of compound AUC-V (0.005 mg / ml) on the contraction of rat ileum induced by increasing concentrations of barium ion. Paraverin (4x10-2 g / ml) was used as a positive control. The data is normalized to the maximum effect of barium ion (100% control). The curves mediated by the compound AUC-V and papaverine were significantly different from the acetylcholine curve without additions. Average ± SE of 4 independent experiments.
Figura 5: Efecto de AUC-V (0,05 mg/ml) sobre la contracción del íleon de rata inducida por concentraciones crecientes de ion bario. Los datos se normalizan al efecto máximo de ion bario (control del 100%). Las curvas inducidas por AUC-V son significativamente diferentes de la curva de acetilcolina sin adiciones adicionales. Promedio ± SE de 6-9 experimentos independientes. Figure 5: Effect of AUC-V (0.05 mg / ml) on the contraction of the rat ileum induced by increasing concentrations of barium ion. The data is normalized to the maximum effect of barium ion (100% control). The curves induced by AUC-V are significantly different from the acetylcholine curve without additional additions. Average ± SE of 6-9 independent experiments.
Figura 6: Efectos agudos de vicenin 2 (AUC-V) sobre la actividad de la red cortical in vitro. Se representan los cambios en la velocidad de los potenciales de acción para el tratamiento de 9 concentraciones acumuladas en el intervalo de 10 pg/ml a 300 μl/ml (promedio ± error estándar, n = 17; test t de Student apareado: * p � 0,05; ** p � 0,01; *** p� 0,001). Figure 6: Acute effects of vicenin 2 (AUC-V) on cortical network activity in vitro. The changes in the speed of the action potentials for the treatment of 9 accumulated concentrations in the range of 10 pg / ml to 300 μl / ml (average ± standard error, n = 17; paired Student t test: * p are represented) � 0.05; ** p � 0.01; *** p� 0.001).
Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention
[0044] Los presentes inventores hallaron sorprendentemente un agente que tiene efectos antiespasmódicos y efectos procinéticos. [0044] The present inventors surprisingly found an agent that has antispasmodic and prokinetic effects.
[0045] En particular, los inventores hallaron sorprendentemente que vicenin 2 presenta efectos antiespasmódicos a los músculos lisos del tracto gastrointestinal y efectos procinéticos que apoyan la movilidad GI. Esta eficacia es muy beneficiosa para la salud del intestino, ya que las molestias digestivas y la irritación intestinal se producen cuando los músculos en el intestino se contraen más rápidamente o más lentamente de lo normal, causando dolor, calambres, hinchazón, diarrea o estreñimiento. Ref: 4, 5, 6. [0045] In particular, the inventors found surprisingly that Vicenin 2 exhibits antispasmodic effects to the smooth muscles of the gastrointestinal tract and prokinetic effects that support GI mobility. This efficacy is very beneficial for the health of the intestine, since digestive discomfort and intestinal irritation occur when the muscles in the intestine contract more quickly or more slowly than normal, causing pain, cramping, swelling, diarrhea or constipation. Ref: 4, 5, 6.
[0046] El efecto antipespasmódico de vicenin 1 o un extracto que comprende vicenin 2 mantiene un intestino sano, previene o mejora el síndrome del intestino irritable (IBS), tiene un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), mantiene una digestión normal, reduce o equilibra los trastornos digestivos, mejora la regularidad intestinal, apoya una movilidad saludable del intestino, un movimiento intestinal y/o una frecuencia, consistencia y/o forma de las deposiciones saludable, reduce la hinchazón, mejora la función intestinal, tal como la mejora del estreñimiento, mejora la diarrea, reduce la hipersensibilidad visceral, el dolor abdominal o induce efectos antiespasmódicos y/o procinéticos. [0046] The antipespasmodic effect of vicenin 1 or an extract comprising vicenin 2 maintains a healthy bowel, prevents or improves irritable bowel syndrome (IBS), has a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia ( FD), maintains normal digestion, reduces or balances digestive disorders, improves intestinal regularity, supports healthy bowel movement, bowel movement and / or frequency, consistency and / or healthy bowel movements, reduces swelling, Improves intestinal function, such as improving constipation, improving diarrhea, reducing visceral hypersensitivity, abdominal pain or inducing antispasmodic and / or prokinetic effects.
[0047] Los síntomas típicos para el IBS son la hipersensibilidad y el dolor abdominal, hinchazón, gases, malestar y hábitos alterados del intestino (es decir, ya sea el estreñimiento (IBS-E), la diarrea (IBS-d) o ambos (IBS alternado), que pueden destruir la calidad de vida de las personas gravemente afectadas, pero no conducen a enfermedades mortales y no desarrollan un cáncer de intestino. Ref: 4. [0047] Typical symptoms for IBS are hypersensitivity and abdominal pain, bloating, gas, discomfort and altered bowel habits (ie, either constipation (IBS-E), diarrhea (IBS-d) or both (Alternate IBS), which can destroy the quality of life of severely affected people, but do not lead to fatal diseases and do not develop bowel cancer Ref: 4.
[0048] Aunque la causa exacta es altamente variable entre individuos, existen ciertos tópicos que desencadenan ataques, incluyendo estrés, infecciones, flora intestinal alterada, sensibilidad a los alimentos o alergias, tiempos de comida irregulares o falta de fibra en la dieta. En el IBS, el intestino responde con contracciones o espasmos potentes a estímulos que no molestarían a otras personas simplemente comiendo alimentos. Los tipos de IBS y las causas entre individuos requieren un tratamiento diferente. [0048] Although the exact cause is highly variable among individuals, there are certain topics that trigger attacks, including stress, infections, altered intestinal flora, sensitivity to food or allergies, irregular meal times or lack of fiber in the diet. In the IBS, the intestine responds with powerful contractions or spasms to stimuli that would not bother other people simply by eating food. The types of IBS and the causes among individuals require a different treatment.
[0049] La terapia de primera línea para todas las formas de IBS incluye la educación, la reconfirmación, el ejercicio, evitar el desencadenamiento y modificaciones en la dieta. Ref.1 Terapias psicosociales para reducir el estrés diario y la ansiedad son importantes e incluyen el asesoramiento o seminarios para aprender a optimizar el comportamiento cognitivo. [0049] First-line therapy for all forms of IBS includes education, reconfirmation, exercise, avoiding triggering and dietary modifications. Ref.1 Psychosocial therapies to reduce daily stress and anxiety are important and include counseling or seminars to learn how to optimize cognitive behavior.
[0050] Existen varios alimentos funciones o suplementos dietéticos para apoyar una digestión saludable. Los ingredientes actuales de alimentos funcionales para mantener una digestión saludable se dirigen a una flora microbiológica saludable (probióticos y prebióticos). Estos ingredientes ayudan a reducir la flatulencia, la sensación estar lleno, o estreñimiento. Además, se han anunciado una serie de terapias a base de hierbas sin pruebas que apoyen su beneficio, como por ejemplo el aceite de menta y TCM. [0050] There are several food functions or dietary supplements to support healthy digestion. Current functional food ingredients to maintain a healthy digestion are directed to a healthy microbiological flora (probiotics and prebiotics). These ingredients help reduce flatulence, the feeling of being full, or constipation. In addition, a series of herbal therapies have been announced without evidence to support their benefit, such as peppermint oil and TCM.
[0051] Las terapias farmacológicas tradicionales, en general, sólo se dirigen a síntomas individuales. Los laxantes osmóticos se prescriben para el IBS-c y los agentes antidiarreicos, tales como la loperamida, para el IBS-d. El dolor asociado con el IBS puede abordarse con antiespasmódicos, tales como hiosciamina o antidepresivos tricíclicos, tales como la amitriptilina. El alivio general de los múltiples síntomas del IBS rara vez se ha demostrado con estos agentes y a menudo están asociados con efectos adversos, algunos de los cuales imitan los síntomas del IBC. [0051] Traditional drug therapies, in general, only target individual symptoms. Osmotic laxatives are prescribed for IBS-c and antidiarrheal agents, such as loperamide, for IBS-d. The pain associated with IBS can be treated with antispasmodics, such as hiosciamine or tricyclic antidepressants, such as amitriptyline. General relief of the multiple symptoms of IBS has rarely been demonstrated with these agents and are often associated with adverse effects, some of which mimic the symptoms of IBC.
[0052] La presente invención proporciona una nueva posibilidad importante de terapia para la salud de los intestinos que no sólo se dirige a los síntomas, sino que ataca los problemas sistémicamente. [0052] The present invention provides a new important possibility of bowel health therapy that not only addresses the symptoms, but also attacks the problems systemically.
Definiciones Definitions
[0053] Debe indicarse que el término “un o “una” entidad se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, “un anticuerpo”, se entiende que representa uno o más anticuerpos. Por tanto, los términos “un” (o “una”), “uno/a o más”, y “por lo menos uno/a” se pueden utilizar indistintamente en el presente documento. [0053] It should be noted that the term "one or" one "entity refers to one or more of that entity; for example, "an antibody" is understood to represent one or more antibodies. Therefore, the terms "a" (or "one"), "one or more", and "at least one" may be used interchangeably herein.
[0054] Por un ingrediente o principio "aislado", variante, o derivado del mismo, se entiende un agente que no está en su medio natural. No se requiere ningún nivel particular de purificación. Por ejemplo, un principio activo aislado se puede extraer de su entorno nativo o natural. Los principios activos producidos sintéticamente se consideran "aislados" para el propósito de la invención, ya que son principios activos nativos o sintéticos que han sido separados, fraccionados, o parcial o sustancialmente purificados mediante cualquier técnica adecuada [0054] By an "isolated" ingredient or principle, variant, or derivative thereof, is understood as an agent that is not in its natural environment. No particular level of purification is required. For example, an isolated active substance can be extracted from its native or natural environment. Synthetically produced active ingredients are considered "isolated" for the purpose of the invention, since they are native or synthetic active ingredients that have been separated, fractionated, or partially or substantially purified by any suitable technique.
[0055] A menos que se indique lo contrario, los términos “trastorno” y “enfermedad” se utilizan indistintamente en el presente documento. [0055] Unless otherwise indicated, the terms "disorder" and "disease" are used interchangeably herein.
[0056] Por "sujeto" o "individuo" o "animal" o "paciente" o "mamífero", se entiende cualquier sujeto, particularmente un sujeto mamífero, por ejemplo, un paciente humano, para los que se desea el diagnóstico, pronóstico, prevención [0056] By "subject" or "individual" or "animal" or "patient" or "mammal", is meant any subject, particularly a mammalian subject, for example, a human patient, for whom diagnosis, prognosis is desired. prevention
o terapia. or therapy
[0057] "Mantener un intestino sano", según la presente invención, se puede entender como mantener una digestión normal con una movilidad del intestino y una frecuencia de deposición, dolor e hinchazón normales. [0057] "Maintaining a healthy bowel", according to the present invention, can be understood as maintaining a normal digestion with a bowel movement and a frequency of normal deposition, pain and swelling.
[0058] "Prevención o mejora de la dispepsia funcional o la enfermedad del síndrome irritable”, según la presente invención, puede entenderse como que el principio activo presenta efectos fisiológicos beneficiosos para evitar o mejorar el estreñimiento, la diarrea, o ambos alternados, dolor abdominal e hipersensibilidad visceral, hinchazón y molestias. [0058] "Prevention or improvement of functional dyspepsia or irritable syndrome disease", according to the present invention, it can be understood that the active ingredient has beneficial physiological effects to avoid or improve constipation, diarrhea, or both alternated, pain abdominal and visceral hypersensitivity, swelling and discomfort.
[0059] "Mejorar el síndrome del intestino irritable" significa en este contexto que produce un efecto beneficioso en un trastorno gastrointestinal funcional con síntomas de hipersensibilidad y dolor abdominal, hinchazón, gases, molestias y hábitos intestinales alterados (es decir, ya sea estreñimiento (IBS-c), diarrea (IBS-d) o ambos (IBS alternado), que puede destruir la calidad de vida de las personas gravemente afectadas, pero no conducen a enfermedades mortales y no desarrollan un cáncer de intestino. Ref: 4. [0059] "Improving irritable bowel syndrome" means in this context that it produces a beneficial effect in a functional gastrointestinal disorder with symptoms of hypersensitivity and abdominal pain, swelling, gas, discomfort and altered bowel habits (that is, either constipation ( IBS-c), diarrhea (IBS-d) or both (alternate IBS), which can destroy the quality of life of severely affected people, but do not lead to fatal diseases and do not develop bowel cancer Ref: 4.
[0060] "Inducir efectos antiespasmódicos" se puede definir como la modulación del sistema colinérgico, de manera que se suprimen los espasmos musculares. Según la presente invención, se reduce la estimulación de las neuronas colinérgicas lo que resulta en la relajación del músculo liso intestinal. Preferiblemente, la modulación de un efecto antiespasmódico local musculotrópico se encuentra dentro de los músculos del intestino. [0060] "Inducing antispasmodic effects" can be defined as the modulation of the cholinergic system, so that muscle spasms are suppressed. According to the present invention, the stimulation of cholinergic neurons is reduced which results in the relaxation of intestinal smooth muscle. Preferably, the modulation of a musculotropic local antispasmodic effect is found within the muscles of the intestine.
[0061] Se demostró que la actividad antiespasmódica del principio activo de la invención era local en el íleon, muscolótropo, para contrarrestar los factores desencadenantes, tales como alimentos o aditivos. Además, se confirmó una actividad neurotrópica que indicaba que un efecto espasmolítico resultante del estrés, comunicado a través de la conexión cerebro-intestino, se puede modular positivamente. Este concepto es nuevo y existía un hueco en la prevención y la mejora que podría cerrarse con el principio activo de la invención y la eficacia investigada. [0061] It was shown that the antispasmodic activity of the active ingredient of the invention was local in the ileum, muscolotrope, to counteract the triggers, such as food or additives. In addition, a neurotropic activity was confirmed that indicated that a spasmolytic effect resulting from stress, communicated through the brain-intestine connection, can be positively modulated. This concept is new and there was a gap in prevention and improvement that could be closed with the active substance of the invention and the efficacy investigated.
[0062] "Actividad antiespasmódica", según la presente invención, se puede definir como una actividad que suprime los espasmos musculares, en particular para contracciones de músculos lisos, especialmente en órganos tubulares del tracto gastrointestinal. [0062] "Antispasmodic activity", according to the present invention, can be defined as an activity that suppresses muscle spasms, in particular for contractions of smooth muscles, especially in tubular organs of the gastrointestinal tract.
[0063] "Actividad procinética", según la presente invención, se puede definir como la mejora de la movilidad gastrointestinal mediante el incremento de la frecuencia de contracciones del intestino, pero sin alterar su ritmo. [0063] "Prokinetic activity", according to the present invention, can be defined as the improvement of gastrointestinal mobility by increasing the frequency of bowel contractions, but without altering its rhythm.
[0064] Vicenin 2 es un flavonoide que tiene una serie de derivatizaciones. Vicenin 2 o sus sinónimos Apigenin-6,8-diC-glicósido, 5,7,4’-Trihidroxiflavona-6,8-di-C-glucósido, 5,7-Dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-6,8-bis[(2S,3R,4R,5S,6R)3,4,5-trihidroxi-6 (hidroximetil)oxan-2-il]cromen-4-ona con el número de registro CAS 23666-13-9 es un flavonoide hallado en un conjunto de especies de plantas. Vicenin 2 se puede hallar, entre otras, en especies de Perilla, especies de Urtica, especies de Passiflora, especies de Camelia, especies de Cayaponia, especies de Colocasia, especies de Desmodium, especies de Hordeum, especies de Origanum, especies de Ocimum, especies de Jatropha, especies de Parkinsonia, especies de Peperomia, especies de Piheranthos, especies de Centaurea, especies de Indigo, especies de Bomba, especies de Lychnophera, especies de Asplenium, especies de Chinotto, especies de Citrus, especies de Viola, especies de Trigonella, especies que pertenecen a Lamiacea, Labiatae y, por ejemplo, romero, menta, tomillo, albahaca, salvia, orégano, lavanda y especies que pertenecen a Lamiaceae, Labiatae y Urticaceae, Rosales o Malpighiales. [0064] Vicenin 2 is a flavonoid that has a series of derivatizations. Vicenin 2 or its synonyms Apigenin-6,8-diC-glycoside, 5,7,4'-Trihydroxiflavone-6,8-di-C-glucoside, 5,7-Dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -6, 8-bis [(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) 3,4,5-trihydroxy-6 (hydroxymethyl) oxan-2-yl] chromen-4-one with CAS registration number 23666-13-9 is a flavonoid found in a set of plant species. Vicenin 2 can be found, among others, in Perilla species, Urtica species, Passiflora species, Camellia species, Cayaponia species, Colocasia species, Desmodium species, Hordeum species, Origanum species, Ocimum species, Jatropha species, Parkinsonia species, Peperomia species, Piheranthos species, Centaurea species, Indigo species, Bomba species, Lychnophera species, Asplenium species, Chinotto species, Citrus species, Viola species, species of Trigonella, species that belong to Lamiacea, Labiatae and, for example, rosemary, mint, thyme, basil, sage, oregano, lavender and species that belong to Lamiaceae, Labiatae and Urticaceae, Rosales or Malpighiales.
[0065] El proceso estándar para purificar vicenin 2 fuera del material de la planta se basa en diferentes métodos cromatográficos conocidos por el experto en la materia y, consecuentemente, se puede identificar vicenin 2 mediante espectroscopía. Estos procesos se pueden revisar en varias publicaciones. Ref. 15, 16 [0065] The standard process for purifying vicenin 2 outside the plant material is based on different chromatographic methods known to the person skilled in the art and, consequently, vicenin 2 can be identified by spectroscopy. These processes can be reviewed in several publications. Ref. 15, 16
[0066] Hasta ahora la literatura describe que vicenin 2 tiene efectos anticáncer, antiinflamatorios y antinociceptivos. Ref. 7, 8, 9, 10, 11 "Un extracto vegetal que comprende vicenin 2 o un derivado funcionalmente activo del mismo’ significa aquí, según la presente invención, un extracto que comprende vicenin 2 a una concentración que se puede medir. El extracto o preparación vegetal comprende preferiblemente el principio activo preferiblemente a una concentración del 0,02% al 0,3%, más preferiblemente del 0,1% al 0,2%, y lo más preferiblemente del 0,15% al 0,2%. [0066] So far the literature describes that vicenin 2 has anti-cancer, anti-inflammatory and antinociceptive effects. Ref. 7, 8, 9, 10, 11 "A plant extract comprising vicenin 2 or a functionally active derivative thereof 'means here, according to the present invention, an extract comprising vicenin 2 at a concentration that can be measured. plant extract or preparation preferably comprises the active ingredient preferably at a concentration of 0.02% to 0.3%, more preferably 0.1% to 0.2%, and most preferably 0.15% to 0.2 %.
[0067] En algunos casos, la preparación puede comprender el principio activo a una concentración de por lo menos el 0,2%, más preferiblemente, a una concentración de por lo menos el 0,5 %, 1,5 %, 3,0 % o lo más preferiblemente a una concentración de por lo menos el 2,0%, 3,0% o el 5,0 %. [0067] In some cases, the preparation may comprise the active ingredient at a concentration of at least 0.2%, more preferably, at a concentration of at least 0.5%, 1.5%, 3, 0% or most preferably at a concentration of at least 2.0%, 3.0% or 5.0%.
[0068] Tal como se utiliza en el presente documento, “derivados funcionalmente activos” o “análogos funcionalmente activos”, que se utilizan indistintamente en el presente documento, de vicenin 2 se refieren a compuestos estructuralmente similares a vicenin 2, por ejemplo, flavona c-glicósidos o flavona o-glicósidos, en particular, apigenin 7-O-�-glucurónido, apigenin-7-O-[�-glucuronosil(1-2 �-glucurónido], luteolin 7-O-[�-glucuronosil(1-2) �glucurónido], luteolin 7-O-�-glucurónido o escutelarein O-�-glucurónido (escutelarina), que también muestran actividad antiespasmódica y/o procinética. La actividad antiespasmódica y/o procinética se puede medir tal como se muestra en los ejemplos. Existen varias posibilidades para investigar la actividad antiespasmódica y/o procinética que son conocidas por el experto en la materia. Los estudios in vitro, como ensayos de unión a receptor o estudios de inhibición enzimática, son métodos estándar para identificar la actividad y su modo de acción. Además, se utilizan estudios ex vivo para confirmar la eficacia en el área diana, por ejemplo, tal como se muestra en el ejemplo 1, en el que se investigó el efecto antiespasmódico en intestinos de rata aislados. Además, en estudios de animales in vivo y humanos in vivo, se utilizan para confirmar el efecto en el sistema biológico. Las mediciones para cuantificar la actividad antiespasmódica y procinética en los estudios in vivo que se dirigen a la movilidad gastrointestinal son, por ejemplo, la frecuencia de las deposiciones y la consistencia de las deposiciones. Estos tipos de estudios son conocidos por el experto en la materia. [0068] As used herein, "functionally active derivatives" or "functionally active analogs", which are used interchangeably herein, vicenin 2 refers to compounds structurally similar to vicenin 2, for example, flavone c-glycosides or flavone o-glycosides, in particular, apigenin 7-O-�-glucuronide, apigenin-7-O- [�-glucuronosyl (1-2 �-glucuronide], luteolin 7-O- [�-glucuronosyl ( 1-2) �glucuronide], luteolin 7-O-�-glucuronide or escutelarein O-�-glucuronide (escutelarin), which also show antispasmodic and / or prokinetic activity. Antispasmodic and / or prokinetic activity can be measured as shown in the examples There are several possibilities to investigate the antispasmodic and / or prokinetic activity that are known to the person skilled in the art.In vitro studies, such as receptor binding assays or enzymatic inhibition studies, are standard methods for identifying ficating the activity and its mode of action In addition, ex vivo studies are used to confirm efficacy in the target area, for example, as shown in example 1, in which the antispasmodic effect in isolated rat intestines was investigated . In addition, in studies of animals in vivo and humans in vivo, they are used to confirm the effect on the biological system. Measurements to quantify antispasmodic and prokinetic activity in in vivo studies that target gastrointestinal mobility are, for example, the frequency of bowel movements and the consistency of bowel movements. These types of studies are known to the person skilled in the art.
[0069] "El principio activo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un ingrediente o principio que tiene actividad antiespasmódica y/o procinética, preferiblemente, vicenin 2 o un derivado funcionalmente activo o análogo del mismo. [0069] "The active ingredient", as used herein, refers to an ingredient or principle having antispasmodic and / or prokinetic activity, preferably, vicenin 2 or a functionally active derivative or analog thereof.
[0070] A efectos de inducir los efectos antiespasmódicos y/o procinéticos, la concentración del principio activo en la composición es de 0,1 μg a 500 μg, preferiblemente de 2,5 μg a 50 μg y, lo más preferiblemente, de 5 μg a 15 μg de vicenin 2. [0070] For the purpose of inducing antispasmodic and / or prokinetic effects, the concentration of the active ingredient in the composition is 0.1 μg to 500 μg, preferably 2.5 μg to 50 μg and, most preferably, 5 μg to 15 μg of vicenin 2.
[0071] La composición es una preparación vegetal o extracto vegetal, lo más preferiblemente un extracto líquido o en polvo obtenido mediante extracción y que comprende vicenin 2. [0071] The composition is a vegetable preparation or plant extract, most preferably a liquid or powder extract obtained by extraction and comprising vicenin 2.
[0072] La composición según la presente invención puede estar comprendido en un producto de alimento funcional, suplemento dietético o en un fármaco. “Un producto alimento funcional”, según la presente invención se entiende que es un producto alimento, bebida o fórmula infantil, que ofrece, adicionalmente a un valor nutricional, un beneficio a la salud, lo cual apoya y mejora la salud y el bienestar o ayuda a reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad. [0072] The composition according to the present invention may be comprised in a functional food product, dietary supplement or in a drug. "A functional food product", according to the present invention is understood to be a food product, beverage or infant formula, which offers, in addition to a nutritional value, a health benefit, which supports and improves health and well-being or It helps reduce the risk of developing a disease.
[0073] "Un producto suplemento dietético”, según la presente invención son productos alimenticios en forma de pastilla, comprimido, cápsula, polvo o líquido, que se pretende tomar por la boca, y contienen sustancias, tales como vitaminas, minerales, alimentos, agentes vegetales, aminoácidos y pretende complementar la ingesta habitual de estas sustancias a través de la dieta normal. [0073] "A dietary supplement product", according to the present invention are food products in the form of a tablet, tablet, capsule, powder or liquid, which is intended to be taken by mouth, and contain substances, such as vitamins, minerals, foods, Vegetable agents, amino acids and aims to complement the usual intake of these substances through the normal diet.
[0074] "Un medicamento/fármaco/medicina", según la presente invención, es cualquier sustancia con el potencial para prevenir o curar una enfermedad o mejorar el bienestar físico o mental. Si no se indica lo contrario, los términos "fármaco", "medicina" o "medicamento" se utilizan indistintamente en este documento e incluirán, pero sin limitación, todos (A) los artículos, medicinas y preparaciones para uso interno o externo, así como cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas para el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad del hombre o de otros animales; y (B) los artículos, medicinas y preparaciones (excepto alimentos) cuyo propósito es afectar a la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de otros animales; y (C) los artículos destinados a ser utilizados como componente de cualquier artículo especificado en las cláusulas (A) y (B). El término "fármaco", "medicina" o "medicamento" incluirá la fórmula completa de la preparación destinada a ser utilizada en el hombre u otros animales que contienen uno o más "agentes", "ingredientes", "compuestos", "sustancias" o "composiciones (químicas)" y, en algún otro contexto, también otros excipientes farmacéuticamente inactivos, tales como cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes, aglutinantes para asegurar un transporte fácil, la disgregación, la desagregación, la disolución y la disponibilidad biológica del "fármaco", "medicina", o "medicamento" en un lugar [0074] "A medicament / drug / medicine", according to the present invention, is any substance with the potential to prevent or cure a disease or improve physical or mental well-being. If not indicated otherwise, the terms "drug", "medicine" or "medicine" are used interchangeably in this document and shall include, but not limited to, all (A) items, medicines and preparations for internal or external use, as well as any substance or mixture of substances intended to be used for the diagnosis, cure, mitigation, treatment or prevention of a disease of man or other animals; and (B) articles, medicines and preparations (except food) whose purpose is to affect the structure or any function of the body of man or other animals; and (C) the articles intended to be used as a component of any article specified in clauses (A) and (B). The term "drug", "medicine" or "medicine" shall include the complete formula of the preparation intended for use in man or other animals that contain one or more "agents", "ingredients", "compounds", "substances" or "(chemical) compositions" and, in some other context, also other pharmaceutically inactive excipients, such as fillers, disintegrants, lubricants, glidants, binders to ensure easy transport, disintegration, disaggregation, dissolution and biological availability of the "drug", "medicine", or "medicine" in one place
diana deseado dentro del cuerpo del hombre u otros animales, por ejemplo, en la piel, en el estómago o el intestino. Los términos "agente", "compuesto" o "sustancia" se usan indistintamente en el presente documento y deberán incluir, en un contexto más particular, pero sin limitación, todos los agentes farmacológicamente activos, es decir, agentes que inducen un efecto biológico o farmacológico deseado o se investigan o analizan por la capacidad de inducir dicho posible efecto farmacológico mediante los métodos de la presente invención. desired target within the body of man or other animals, for example, on the skin, in the stomach or intestine. The terms "agent", "compound" or "substance" are used interchangeably herein and should include, in a more particular context, but without limitation, all pharmacologically active agents, that is, agents that induce a biological effect or desired pharmacological or are investigated or analyzed for the ability to induce said possible pharmacological effect by the methods of the present invention.
[0075] Tal como se usa en este documento, los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en el que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tales como el desarrollo de una enfermedad intestinal. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, el retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de enfermedad, y remisión (parcial [0075] As used herein, the terms "treat" or "treatment" refer to both therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures, in which the objective is to prevent or slow down (decrease) a physiological change or disorder. unwanted, such as the development of an intestinal disease. Beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, the relief of symptoms, the decrease in the extent of the disease, the stabilization (i.e., no worsening) of the disease status, the delay or slowdown of the progression of disease, improvement or palliation of disease status, and remission (partial
o total), ya sea detectable o indetectable. Los que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como los propensos a tener la afección o trastorno, o aquellos en los que la manifestación de la afección o trastorno debe prevenirse. or total), either detectable or undetectable. Those who need treatment include those who already have the condition or disorder, as well as those likely to have the condition or disorder, or those in whom the manifestation of the condition or disorder should be prevented.
[0076] Éstas y otras realizaciones se describen y están comprendidas por la descripción y los ejemplos de la presente invención. De las bibliotecas públicas y las bases de datos se puede extraer utilizando, por ejemplo, dispositivos electrónicos, bibliografía adicional referente a cualquiera de los materiales, métodos, usos y compuestos a utilizar según la presente invención. Por ejemplo, se puede utilizar la base de datos pública "Medline" o "Pubmed", que es producida por la National Center for Biotechnology Information y/o la National Library of Medicine en el National Institutes of Health. Más bases de datos y direcciones web, tales como la biblioteca virtual "Martindale’s center" son conocidos por el experto en la materia y también se pueden obtener utilizando los motores de búsqueda de internet. [0076] These and other embodiments are described and encompassed by the description and examples of the present invention. Public libraries and databases can be extracted using, for example, electronic devices, additional bibliography referring to any of the materials, methods, uses and compounds to be used according to the present invention. For example, the public database "Medline" or "Pubmed" can be used, which is produced by the National Center for Biotechnology Information and / or the National Library of Medicine at the National Institutes of Health. More databases and web addresses, such as the "Martindale’s center" virtual library, are known to the person skilled in the art and can also be obtained using internet search engines.
[0077] Se citan varios documentos a lo largo del texto de esta memoria. [0077] Several documents are cited throughout the text of this report.
[0078] La descripción anterior describe, en general, la presente invención. Se puede obtener un entendimiento más completo mediante referencia a los siguientes ejemplos específicos. [0078] The above description describes, in general, the present invention. A more complete understanding can be obtained by reference to the following specific examples.
EJEMPLOS EXAMPLES
[0079] Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención, pero no debe interpretarse que limitan el alcance de la invención en ningún caso. [0079] The following examples further illustrate the invention, but should not be construed to limit the scope of the invention in any case.
[0080] La práctica de la presente invención utilizará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología vegetal, química, bioquímica, fisiología y farmacología que están entre las técnicas habituales del sector. [0080] The practice of the present invention will use, unless otherwise indicated, conventional techniques of plant biology, chemistry, biochemistry, physiology and pharmacology that are among the usual techniques of the sector.
Ejemplo 1: Vicenin 2 tiene actividad antiespasmódica Example 1: Vicenin 2 has antispasmodic activity
Métodos y compuesto Methods and compound
[0081] Se analizó un compuesto de vicenin 2 aislado por su efecto antiespasmódico con respecto al sistema colinérgico y con respecto a la concentración no específica mediada por Ba++. Por lo tanto, se precontrajo el íleon de rata con concentraciones crecientes de acetilcolina o Ba++. Se determinó el desplazamiento de cualquiera de las la curva de respuesta a la concentración por el compuesto. Como controles positivos se utilizaron atropina o papaverina dependiendo del tipo de experimento. El vicenin 2 aislado mostró una buena solubilidad. [0081] An isolated vicenin 2 compound was analyzed for its antispasmodic effect with respect to the cholinergic system and with respect to the non-specific concentration mediated by Ba ++. Therefore, the rat ileum was pre-contracted with increasing concentrations of acetylcholine or Ba ++. The displacement of any of the concentration response curve by the compound was determined. As positive controls, atropine or papaverine were used depending on the type of experiment. The isolated vicenin 2 showed good solubility.
Cálculo de las concentraciones a utilizar en los experimentos: Calculation of the concentrations to be used in the experiments:
[0082] Se estimó que la dosis de vicenin 2 para humanos era entre 5 y 15 μg/70 kg de peso corporal que corresponderá a 0.071 y 0,214 μg/kg de peso corporal. Debido al mayor metabolismo en roedores en comparación con humanos, las dosis se calcularon que eran aproximadamente entre 0,5 y 1,49 μg/kg de peso corporal. El compartimento (extractos hidrofílicos) central (sangre) es aproximadamente el 7% del volumen total del cuerpo, es decir, entre 0,5/70 g y 1.4 μg/70 g de sangre. Dado que la sangre está en contacto directo con el íleon, se espera una concentración de 7 a 20,86 μg/kg (0,007 a 0,021 μg/g) para el íleon. Nota: los cálculos no se corrigieron para una gravedad (densidad) específica de los líquidos (que difieren posiblemente en exactamente 1,0) y para la absorción (que se asumió que era del 100%; sin datos disponibles). Por lo tanto, era razonable trasladar estos cálculos in vivo a los experimentos in vitro y en estos experimentos se utilizaron 10 y 100 μl de una solución madre por 10 ml de baño de incubación. Por lo tanto, las concentraciones finales de AUC-V fueron de 0,005 ó 0,05 mg/ml de volumen del baño. [0082] The dose of vicenin 2 for humans was estimated to be between 5 and 15 μg / 70 kg body weight corresponding to 0.071 and 0.214 μg / kg body weight. Due to the higher metabolism in rodents compared to humans, the doses were estimated to be approximately 0.5 to 1.49 μg / kg body weight. The central compartment (hydrophilic extracts) (blood) is approximately 7% of the total body volume, that is, between 0.5 / 70 g and 1.4 μg / 70 g of blood. Since the blood is in direct contact with the ileum, a concentration of 7 to 20.86 μg / kg (0.007 to 0.021 μg / g) is expected for the ileum. Note: the calculations were not corrected for a specific gravity (density) of liquids (possibly differing by exactly 1.0) and for absorption (which was assumed to be 100%; no data available). Therefore, it was reasonable to transfer these calculations in vivo to the in vitro experiments and in these experiments 10 and 100 µl of a stock solution was used per 10 ml of incubation bath. Therefore, the final concentrations of AUC-V were 0.005 or 0.05 mg / ml bath volume.
[0083] El sulfato de acetilcolina y el cloruro de bario eran de Roth, Karlsruhe, Alemania, y Sigma-Aldrich Chemie, Deisenhofen, Alemania. Todos los otros reactivos y compuestos utilizados para las incubaciones se obtuvieron de Roth, Karlsruhe, Alemania. [0083] Acetylcholine sulfate and barium chloride were from Roth, Karlsruhe, Germany, and Sigma-Aldrich Chemie, Deisenhofen, Germany. All other reagents and compounds used for incubations were obtained from Roth, Karlsruhe, Germany.
Íleon de rata Rat ileum
[0084] Bajo el protocolo aprobado por el Comité de Cuidado y Utilización de Animales de Münster, Alemania, se utilizaron ratas macho y hembra (Charles River, Sulzfeld, Alemania) que pesaban 200 a 320 g. Las ratas se anestesiaron (CO2). Se extrajo el íleon próximo, se lavó y se colocó en una solución de Krebs-Henseleit. Se colocaron segmentos de 1 cm en baños de órganos de 10 ml con una tensión de descanso de 1,0 g (precarga). Se unió un extremo a un transductor de desplazamiento de fuerza (transductor de palanca B40, Typ 373) combinado con un amplificador de dos canales (tipo 301, Hugo Sachs Elektronik, March, Alemania); se utilizó un dispositivo de registro multi-pen (Rikadenki Kogyo, Tokio, Japón). La composición de la solución de Krebs-Henseleit fue (mM): NaCl 118,1, KCl 4,7, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, NaHCO3 25 y glucosa 5,6. La solución se mantuvo a 37°C, p H 7,4 y se gaseó con carbógeno (una mezcla de 95 % O2/5 % CO2). El tiempo de equilibrado para el íleon antes de iniciar el experimento fue por lo menos de 30 minutos. Después de tratar los tejidos con los extractos durante 3 minutos, se registraron isotónicamente en el baño de órganos las curvas de respuesta a la concentración acumulada utilizando acetilcolina o ion bario y se dejó que el efecto alcanzara un estado estacionario a cada concentración. [0084] Under the protocol approved by the Animal Care and Use Committee of Münster, Germany, male and female rats (Charles River, Sulzfeld, Germany) weighing 200 to 320 g were used. The rats were anesthetized (CO2). The nearby ileum was removed, washed and placed in a Krebs-Henseleit solution. 1 cm segments were placed in 10 ml organ baths with a resting tension of 1.0 g (preload). One end was attached to a force displacement transducer (lever transducer B40, Typ 373) combined with a two-channel amplifier (type 301, Hugo Sachs Elektronik, March, Germany); a multi-pen recording device (Rikadenki Kogyo, Tokyo, Japan) was used. The composition of the Krebs-Henseleit solution was (mM): NaCl 118.1, KCl 4.7, CaCl2 2.5, MgSO4 1.2, NaHCO3 25 and glucose 5.6. The solution was maintained at 37 ° C, p 7.4 and was gassed with carcinogen (a mixture of 95% O2 / 5% CO2). The equilibration time for the ileum before starting the experiment was at least 30 minutes. After treating the tissues with the extracts for 3 minutes, the response curves to the accumulated concentration using acetylcholine or barium ion were recorded isotonic in the organ bath and the effect was allowed to reach a steady state at each concentration.
[0085] Los resultados se normalizaron al 100% (efecto máximo de acetilcolina o ion bario solos). [0085] The results were normalized to 100% (maximum effect of acetylcholine or barium ion alone).
Análisis estadístico Statistic analysis
[0086] Se obtuvieron diferencias entre las curvas completas mediante la comparación de los valores F de las curvas mejor ajustadas utilizando GraphPad-Prism (versión 3.00, GraphPad Software, Inc., 1999). Se consideró P < 0,05 como estadísticamente significativo. [0086] Differences between complete curves were obtained by comparing the F values of the best fit curves using GraphPad-Prism (version 3.00, GraphPad Software, Inc., 1999). P <0.05 was considered statistically significant.
Resultados Results
[0087] Tal como se muestra en la figura 1, el vicenin 2 indujo una ligera (no significativa) relajación por sí solo. Los datos se muestran como el % del efecto máximo de acetilcolina (controles en presencia de 10 μg/ml). Esto significa que carece de un efecto espasmolítico directo. [0087] As shown in Figure 1, Vicenin 2 induced a slight (not significant) relaxation on its own. Data are shown as% of the maximum effect of acetylcholine (controls in the presence of 10 μg / ml). This means that it lacks a direct spasmolytic effect.
[0088] A continuación, se muestra el efecto de varias concentraciones de acetilcolina y la interacción con vicenin 2 (figura 2). Las concentraciones bajas del compuesto (0,005 mg/ml) desplazaron la curva de acetilcolina hacia la derecha de una manera competitiva. Los datos indican un efecto antiespasmódico neurotrópico. La atropina (control positivo) muestra el efecto antiespasmódico neurotrópico competitivo esperado, lo cual indica que la base del experimento funciona. La utilización de atropina se mimetiza por la N-butilescopolamina comercializada (Buscopan®). [0088] The effect of various concentrations of acetylcholine and the interaction with vicenin 2 are shown below (Figure 2). Low concentrations of the compound (0.005 mg / ml) shifted the acetylcholine curve to the right in a competitive manner. The data indicate a neurotropic antispasmodic effect. Atropine (positive control) shows the expected competitive neurotropic antispasmodic effect, which indicates that the basis of the experiment works. The use of atropine is mimicked by the commercialized N-butylscopolamine (Buscopan®).
[0089] Estos experimentos se repitieron mientras la concentración de vicenin 2 se incrementó 10 veces, de 0,005 a 0,05 mg/ml (concentración final del baño). Los datos se muestran en la figura 3. El incremento de las concentraciones del compuesto da lugar a un desplazamiento a derecha y abajo más intenso de la curva de acetilcolina, lo cual indica un efecto dependiente de la concentración. [0089] These experiments were repeated while the concentration of vicenin 2 was increased 10 times, from 0.005 to 0.05 mg / ml (final bath concentration). The data is shown in Figure 3. The increase in compound concentrations results in a more intense right and down shift of the acetylcholine curve, which indicates a concentration dependent effect.
[0090] A continuación, se muestra el efecto de varias concentraciones de Ba++ y la interacción con vicenin 2 (figura 2). Las concentraciones bajas del compuesto (0,005 mg/ml) desplazaron la curva de Ba++ hacia abajo, indicando un efecto antiespasmódico no competitivo. Los datos indican un efecto antiespasmódico musculotrópico. La papaverina (control positivo) muestra el efecto antiespasmódico musculotrópico no competitivo esperado, lo cual indica que la base del experimento es correcta y funciona. [0090] The effect of various concentrations of Ba ++ and the interaction with vicenin 2 are shown below (Figure 2). Low concentrations of the compound (0.005 mg / ml) shifted the Ba ++ curve down, indicating a non-competitive antispasmodic effect. The data indicate a musculotropic antispasmodic effect. Papaverine (positive control) shows the expected noncompetitive musculo-tropic antispasmodic effect, which indicates that the basis of the experiment is correct and works.
[0091] Estos experimentos se repitieron mientras la concentración del compuesto se incrementó 10 veces, de 0,005 a 0,05 mg/ml (concentración final del baño). Los datos se muestran en la figura 5. El compuesto muestra resultados adicionales en un desplazamiento a derecha y abajo de la curva de Ba++, lo cual indica una inhibición no competitiva (efecto antiespasmódico) del efecto del Ba++. Los efectos fueron tan intensos como a concentraciones más bajas mostradas en la figura 5. [0091] These experiments were repeated while the concentration of the compound was increased 10 times, from 0.005 to 0.05 mg / ml (final bath concentration). The data is shown in Figure 5. The compound shows additional results in a shift to the right and down of the Ba ++ curve, which indicates a non-competitive inhibition (antispasmodic effect) of the Ba ++ effect. The effects were as intense as at lower concentrations shown in Figure 5.
Discusión Discussion
[0092] Los extractos y fármacos se han analizado de dos maneras: en primer lugar, si tenían un efecto por sí solos (denominado efecto espasmolítico), y en segundo lugar, si tienen un efecto antiespasmódico contra compuestos que inducen la concentración del músculo liso. [0092] Extracts and drugs have been analyzed in two ways: first, if they had an effect on their own (called spasmolytic effect), and secondly, if they have an antispasmodic effect against compounds that induce the concentration of smooth muscle .
[0093] El efecto antiespasmódico sobre los músculos lisos que conducen a un alivio de los síntomas gastrointestinales que incluyen los síntomas de la enfermedad del intestino se puede conseguir mediante dos tipos de compuestos eficaces: deben tener efectos espasmódicos neurotrópicos o musculotrópicos o incluso ambos. Fisiológicamente, un efecto neurotrópico está mediado a través de acetilcolina; un efecto musculotrópico está mediado a través de, por ejemplo, compuestos tóxicos. Sorprendentemente, el compuesto vicenin 2 tiene una actividad antiespasmódica, inhibiendo la actividad neurotrópica y musculotrópica. Lo que es importante, sus efectos [0093] The antispasmodic effect on smooth muscles that lead to relief of gastrointestinal symptoms that include the symptoms of bowel disease can be achieved by two types of effective compounds: they must have neurotropic or musculotropic spasmodic effects or even both. Physiologically, a neurotropic effect is mediated through acetylcholine; A musculotropic effect is mediated through, for example, toxic compounds. Surprisingly, the compound vicenin 2 has an antispasmodic activity, inhibiting neurotropic and musculotropic activity. What is important, its effects
muestran una dependencia con la concentración con respecto a su actividad antiespasmódica. Sus efectos no son tan fuertes como los típicos compuestos cabeza de serie (controles positivos): en este caso, los efectos fueron menores en comparación con la atropina (experimentos con acetilcolina) o papaverina (experimentos con Ba++). show a dependence on the concentration with respect to its antispasmodic activity. Its effects are not as strong as the typical series head compounds (positive controls): in this case, the effects were minor compared to atropine (experiments with acetylcholine) or papaverine (experiments with Ba ++).
[0094] Resumiendo, el compuesto vicenin 2 presenta efectos espasmódicos utilizando dos mecanismos diferentes de acción que probablemente ayudan cuando existe una contracción irregular que conduce a los síntomas de GI. Este efecto fue sorprendente, ya que se han descrito otros glicósidos de flavonoides que tienen efectos más débiles. [0094] In summary, the compound vicenin 2 has spasmodic effects using two different mechanisms of action that probably help when there is an irregular contraction that leads to GI symptoms. This effect was surprising, as other flavonoid glycosides have been described that have weaker effects.
Ejemplo 2: Vicenin 2 tiene actividad procinética Example 2: Vicenin 2 has prokinetic activity
Métodos y compuestos Methods and compounds
[0095] El objetivo de este ejemplo fue la evaluación de los efectos neuroactivos agudos de vicenin 2 (denominado AUC-V) sobre la actividad neuronal de las redes del córtex frontal murino in vitro mediante registros electrofisiológicos multicanales. [0095] The objective of this example was the evaluation of the acute neuroactive effects of vicenin 2 (called AUC-V) on the neuronal activity of the murine frontal cortex networks in vitro using multichannel electrophysiological records.
[0096] Por lo tanto, en una primera etapa, se representó la curva dosis-efecto de vicenin 2 mediante el incremento acumulado de la concentración de la sustancia, de manera que se cubre de manera óptima el espectro de actividad de la sustancia con 9 concentraciones. Se utilizaron concentraciones de 100 fg/ml, 10 pg/ml, 100 pg/ml, 1 ng/ml, 100 ng/ml, 1 μg /ml, 10 μg /ml, 100 μg /ml y 300 μg /ml. [0096] Therefore, in a first stage, the dose-effect curve of vicenin 2 was represented by the cumulative increase in the concentration of the substance, so that the spectrum of activity of the substance is optimally covered with 9 concentrations. Concentrations of 100 fg / ml, 10 pg / ml, 100 pg / ml, 1 ng / ml, 100 ng / ml, 1 μg / ml, 10 μg / ml, 100 μg / ml and 300 μg / ml were used.
[0097] Posteriormente, se repitieron por lo menos 10 veces las mediciones de la curva dosis-efecto de las sustancias de análisis. Los patrones de actividad eléctrica registrada se caracterizaron por 220 características y se evaluaron estadísticamente sus cambios. [0097] Subsequently, the dose-effect curve measurements of the test substances were repeated at least 10 times. Registered electrical activity patterns were characterized by 220 characteristics and their changes were statistically evaluated.
[0098] A continuación, se llevó a cabo un análisis adicional a través de un análisis de reconocimiento de patrones y a través de una comparación con la base de datos NeuroProof para determinar los mecanismos relevantes implicados en los cambios inducidos del patrón de actividad del córtex frontal por cada sustancia. [0098] Next, an additional analysis was carried out through a pattern recognition analysis and through a comparison with the NeuroProof database to determine the relevant mechanisms involved in the induced changes of the frontal cortex activity pattern For each substance.
Materiales materials
[0099] Los productos químicos 5-fluoro-2’-desoxiuridina + uridina (FDU), y poli-D-lisina se obtuvieron de Sigma-Aldrich Chemical GmbH (Steinheim, Taufkirchen, Alemania). La DNase I (de páncreas bovino), y laminina se adquirieron de Roche (Mannheim, Alemania), suero fetal bovino de Biotech GmbH (Aidenbach, Alemania), y acutasa de PAA (Alemania). El suero de caballo y el medio esencial modificado de Dulbecco (DMEM) se adquirieron de GIBCO BRL (Paisley, Reino Unido). [0099] Chemicals 5-fluoro-2'-deoxyuridine + uridine (FDU), and poly-D-lysine were obtained from Sigma-Aldrich Chemical GmbH (Steinheim, Taufkirchen, Germany). DNase I (of bovine pancreas), and laminin were purchased from Roche (Mannheim, Germany), fetal bovine serum from Biotech GmbH (Aidenbach, Germany), and PAA acutase (Germany). Horse serum and Dulbecco's modified essential medium (DMEM) were purchased from GIBCO BRL (Paisley, United Kingdom).
Neurochips de grupos de microelectrodos Neurochips of microelectrode groups
[0100] Se proporcionaron neurochips de grupos de microelectrodos (neurochips MEA) por el Center for Network Neuroscience (CNNS) en la University of North Texas. Estos chips de vidrio de 5x5 cm2 presentan una matriz de registro central con 64 electrodos pasivos y conductores de de óxido de indio y estaño. La superficie del material de aislamiento hidrofóbico se activó mediante un pulso breve de llama de butano a través de una mascara de acero inoxidable. De este modo, se asegura la unión celular es una región adhesiva confinada (diámetro de 5 mm centrado en el grupo de electrodos). Las regiones de superficie activada se recubrieron con poli-D-lisina (25 μg/ml; 30-70kD) y laminina (16 μg /ml). Las técnicas de fabricación y métodos de cultivo se han descrito previamente. [0100] Microelectrode group neurochips (MEA neurochips) were provided by the Center for Network Neuroscience (CNNS) at the University of North Texas. These 5x5 cm2 glass chips have a central registration matrix with 64 passive electrodes and indium tin oxide conductors. The surface of the hydrophobic insulation material was activated by a brief pulse of butane flame through a stainless steel mask. In this way, cell binding is ensured is a confined adhesive region (5 mm diameter centered on the electrode group). The activated surface regions were coated with poly-D-lysine (25 μg / ml; 30-70kD) and laminin (16 μg / ml). Manufacturing techniques and culture methods have been previously described.
Cultivo celular Cell culture
[0101] Se recogió tejido de córtex frontal de ratones embrionarios chr:NMRI del día 14 ó 15. Después de anestesia con éter etílico, se sacrificaron los ratones mediante dislocación cervical según la Acta 4 de la Protección de a animales de Alemania. Se cultivó tejido neuronal incluyendo el uso de DNAse I (8000 unidades/ml) y acutasa (10 U/ml) para la disociación del tejido. El tejido se disoció enzimáticamente con acutasa y mecánicamente con pipetas de transferencia. Las células se resuspendieron en DMEM 10/10 (10 % de suero de caballo y 10 % suero de ternera fetal) a una densidad de 1,0 x 106 células/ml, y se cultivaron 400 ml sobre superficies de MEA. Los cultivos se incubaron a 37°C en una atmósfera de CO 2 al 10% hasta que estaban listos para su uso, que normalmente son de cuatro semanas a tres meses después del cultivo. Los medios de cultivo se rellenaron tres veces por semana con DMEM que contenía un 10% de suero de caballo. Como en el tejido de origen, se desarrollan redes a partir de una mezcla de diferentes tipos de neuronas y células gliales postmitóticas. Las células gliales presentan funciones auxiliares importantes para el metabolismo y para suministrar a las neuronas iones y nutrientes. Los cocultivos en desarrollo se trataron con 5-fluoro-2’-desoxiuridina (25 μM) y uridina (63 μM) durante 48 h para prevenir una proliferación glial adicional. [0101] Frontal cortex tissue was collected from chr embryonic mice: NMRI on day 14 or 15. After anesthesia with ethyl ether, mice were sacrificed by cervical dislocation according to Act 4 of the Protection of Animals of Germany. Neural tissue was cultured including the use of DNAse I (8000 units / ml) and acutase (10 U / ml) for tissue dissociation. The tissue was enzymatically dissociated with acutase and mechanically with transfer pipettes. The cells were resuspended in 10/10 DMEM (10% horse serum and 10% fetal calf serum) at a density of 1.0 x 10 6 cells / ml, and 400 ml were grown on MEA surfaces. The cultures were incubated at 37 ° C in an atmosphere of 10% CO 2 until they were ready for use, which is normally four weeks to three months after cultivation. The culture media were filled three times per week with DMEM containing 10% horse serum. As in the tissue of origin, networks develop from a mixture of different types of neurons and postmitotic glial cells. Glial cells have important auxiliary functions for metabolism and for supplying neurons with ions and nutrients. Developing cocultures were treated with 5-fluoro-2’-deoxyuridine (25 μM) and uridine (63 μM) for 48 h to prevent further glial proliferation.
[0102] Las células que crecían directamente sobre neurochips aparecen como redes neuronales naturales. Éstas están compuestas de una mezcla de neuronas y células gliales comparables con el tejido de origen, mientras que en la interacción con las neuronas, las células gliales cumplen varias funciones del metabolismo y transporte. Las neuronas se acoplaron eléctricamente a los electrodos del neurochip, mediante lo cual se pueden registrar los potenciales de acción de las células y se pueden evaluar sus amplitudes y el patrón de actividad eléctrica. [0102] Cells that grew directly on neurochips appear as natural neural networks. These are composed of a mixture of neurons and glial cells comparable to the tissue of origin, while in the interaction with neurons, glial cells fulfill various functions of metabolism and transport. The neurons were electrically coupled to the neurochip electrodes, whereby the action potentials of the cells can be recorded and their amplitudes and the pattern of electrical activity can be evaluated.
[0103] La actividad empieza aproximadamente de tres a cuatro días in vitro en forma de potenciales de acción 5 aleatorios. Sólo después de establecer un patrón de actividad estable después de 4 semanas, se utilizan las redes neuronales en el análisis de sustancias. Para este estudio, se utilizaron cultivos entre 26 y 29 días in vitro. [0103] The activity begins approximately three to four days in vitro in the form of random action potentials. Only after establishing a stable activity pattern after 4 weeks, neural networks are used in substance analysis. For this study, cultures between 26 and 29 days in vitro were used.
Registro multicanal Multi-channel registration
10 [0104] Para el registro extracelular, se colocaron neurochips de MEA en cámaras de registro con un baño constante esterilizado y se mantuvieron a 37ºC. Los registros se hicieron en DMEM/suero de caballo al 10%. El pH se mantuvo a 7,4 con una corriente continua de flujo de aire filtrado y humidificado con un 10% de CO2. Se colocaron grupos de preamplificadores en cualquiera de los lados de la cámara de registro. El registro se realizó con un sistema procesador de adquisición multicanal, un sistema amplificador de 64 canales controlado por ordenador (Plexon, Inc., 10 [0104] For extracellular registration, MEA neurochips were placed in recording chambers with a constant sterilized bath and kept at 37 ° C. Registries were made in DMEM / 10% horse serum. The pH was maintained at 7.4 with a continuous flow stream of filtered and humidified air with 10% CO2. Groups of preamps were placed on either side of the recording chamber. Registration was performed with a multi-channel acquisition processor system, a 64-channel computer-controlled amplifier system (Plexon, Inc.,
15 Dallas, TX, Estados Unidos) que proporciona una amplificación, filtración, cambios programables y un procesado digital de la señal de las señales del microelectrodo. La ganancia total del sistema fue de 10K con una velocidad de muestreo de 40 kHz. Las señales registradas de manera rutinaria por estos neurochips se localizan en el intervalo de 15-1800 mV. 15 Dallas, TX, United States) that provides amplification, filtration, programmable changes and digital signal processing of microelectrode signals. The total system gain was 10K with a sampling rate of 40 kHz. The signals routinely recorded by these neurochips are located in the range of 15-1800 mV.
20 [0105] El sistema de adquisición de señales multicanal proporcionó datos de los potenciales de acción de neuronas individuales. La identificación y separación de los potenciales de acción se realizó con un algoritmo apareado a una plantilla en tiempo real. Esto permitió el registro extracelular de potenciales de acción de un máximo de 256 neuronas simultáneamente. [0105] The multi-channel signal acquisition system provided data on the action potentials of individual neurons. The identification and separation of action potentials was performed with an algorithm paired to a template in real time. This allowed the extracellular recording of action potentials of a maximum of 256 neurons simultaneously.
25 [0106] Los potenciales de acción, o “spikes”, se registraron en trenes de potenciales de acción y se agrupan en los denominados ráfagas. Las ráfagas se describieron cuantitativamente a través del análisis directo de los potenciales de acción utilizando el programa NeuroEXplorer (Plexon Inc., Dallas, TX, Estados Unidos) y programas internos. Las ráfagas se definieron por el inicio y el final de potenciales de acción cortos. Los intervalos máximos de los potenciales de acción que definen el inicio de una ráfaga se ajustaron de 50 a 150 ms y los intervalos máximos para [0106] Action potentials, or spikes, were recorded in trains of action potentials and grouped into so-called bursts. Bursts were quantitatively described through direct analysis of action potentials using the NeuroEXplorer program (Plexon Inc., Dallas, TX, United States) and internal programs. Bursts were defined by the start and end of short action potentials. The maximum intervals of the action potentials that define the start of a burst were adjusted from 50 to 150 ms and the maximum intervals for
30 acabar una ráfaga de 100 a 300 ms. 30 finish a burst of 100 to 300 ms.
Análisis de datos multiparamétricos Multiparameter data analysis
[0107] El análisis del contenido elevado de los patrones de actividad de redes proporcionó una descripción [0107] Analysis of the high content of network activity patterns provided a description
35 multiparamétrica que caracteriza los cambios en cuatro categorías: actividad general, estructura de la ráfaga, sincronicidad y comportamiento oscilador. Se cuantificaron los cambios en la actividad específica de sustancia mediante el cálculo para cada fase de actividad estable después de la aplicación de la sustancia de un total de 200 parámetros del tren de potenciales de acción que describen la actividad para estas cuatro categorías. Multiparameter that characterizes the changes in four categories: general activity, burst structure, synchronicity and oscillatory behavior. Changes in the specific activity of the substance were quantified by the calculation for each phase of stable activity after the application of the substance of a total of 200 parameters of the train of action potentials that describe the activity for these four categories.
40 Análisis estadístico 40 Statistical analysis
[0108] Los resultados se expresan como el promedio de la serie ± SEM. Se analizaron las distribuciones absolutas de los parámetros para la normalidad. Se evaluó el nivel de significancia después de la aplicación del compuesto utilizando el test t de Student apareado. Se evaluó una significancia ente dos sustancias o en relación con un [0108] The results are expressed as the series average ± SEM. The absolute distributions of the parameters for normality were analyzed. The level of significance was evaluated after application of the compound using the paired Student t test. A significance between two substances or in relation to a
45 disolvente contenido (por ejemplo, DMSO) utilizando el test t de Student no apareado. P < 0,05 se consideró estadísticamente no significante. Content solvent (eg DMSO) using the unpaired Student t test. P <0.05 was considered statistically non-significant.
[0109] Para la comparabilidad directa, se normalizaron todos los parámetros para cada experimento y cada tratamiento experimental con respecto a los valores correspondientes de la actividad de referencia (nativa o después [0109] For direct comparability, all parameters for each experiment and each experimental treatment were normalized with respect to the corresponding values of the reference activity (native or after
50 del bloqueo de receptores si es aplicable fijado al 100%). 50 of receiver blocking if applicable set to 100%).
[0110] Para cada experimento, la velocidad de cambio de los potenciales de acción en función de la concentración se ajustó a una curva dosis-respuesta sigmoidal de una fase o sigmoidal multifásica proporcionada por la ecuación: [0110] For each experiment, the rate of change of action potentials as a function of concentration was adjusted to a sigmoidal dose-response curve of a multiphasic phase or sigmoidal phase provided by the equation:
60 que determina los valores de la concentración eficaz que causan el 10, 50, y 90% del efecto (EC10, EC50, y EC90) y de la pendiente (coeficiente de Hill nH; describe la pendiente de la curva: un valor elevado corresponde a una disminución importante que podría corresponder a una neurotoxicidad funcional). En el caso de la respuesta multifásica debido a varios mecanismos de acción, el término de la derecha se añade repetidamente a las fases 60 which determines the values of the effective concentration that cause 10, 50, and 90% of the effect (EC10, EC50, and EC90) and of the slope (Hill coefficient nH; describes the slope of the curve: a high value corresponds to a significant decrease that could correspond to a functional neurotoxicity). In the case of the multiphase response due to several mechanisms of action, the term on the right is repeatedly added to the phases
65 adicionales. 65 additional.
Reconocimiento y clasificación de patrones Pattern Recognition and Classification
[0111] Para clarificar el modo de acción de la sustancia de prueba sobre la actividad de las redes corticales, se analizaron estos experimentos adicionalmente utilizando métodos de reconocimiento de patrón. Para cada fase de actividad de concentración estable, se normalizaron los 200 parámetros del tren de potenciales de acción mediante la actividad de referencia nativa. Estos registros de datos se computerizaron para las sustancias de prueba y las sustancias de referencia. [0111] To clarify the mode of action of the test substance on the activity of cortical networks, these experiments were further analyzed using pattern recognition methods. For each phase of stable concentration activity, the 200 parameters of the action potential train were normalized by the native reference activity. These data records were computerized for test substances and reference substances.
[0112] Utilizando un algoritmo de selección de características, en base a las sustancias de referencia, se seleccionaron los 40 parámetros más descriptivos para los 200 parámetros del tren de potenciales de acción. Se calcularon las clasificaciones de las características de la actividad utilizando varios métodos de valoración basados en los experimentos de clasificación y comparados con sus predicciones correctas totales. De este modo, se obtuvieron los mejores resultados para un algoritmo modificado MDL (longitud mínima de descripción). Se estableció un grupo de datos de preparación con estos 40 parámetros del tren de potenciales de acción en forma de registros de datos de las sustancias de referencia. A continuación, se preparó una red neuronal artificial, una red proactiva multicapa y un algoritmo de retropropagación sin unidades escondidas. Posteriormente se clasificaron los registros de los datos respectivos de las cuatro sustancias. Se llevó a cabo una clasificación contra 105 sustancias en la base de datos. [0112] Using a feature selection algorithm, based on the reference substances, the 40 most descriptive parameters for the 200 parameters of the action potential train were selected. Classifications of activity characteristics were calculated using various valuation methods based on the classification experiments and compared to their total correct predictions. In this way, the best results were obtained for a modified MDL algorithm (minimum description length). A set of preparation data was established with these 40 parameters of the action potential train in the form of data records of the reference substances. Next, an artificial neural network, a multilayer proactive network and a backpropagation algorithm without hidden units were prepared. Subsequently, the records of the respective data of the four substances were classified. A classification against 105 substances was carried out in the database.
Resultados: Results:
[0113] En general, el vicenin 2 tiene el efecto de inducir una disminución de la actividad de redes corticales con una EC50 a 2 pg/ml y una disminución máxima hasta el 80% de la actividad nativa sin afectar a la estructura de la ráfaga, sino al comportamiento oscilatorio de la red. Estos resultados se muestran en la figura 6, que ilustra los cambios dependientes de la concentración en la actividad de la red cortical. Se podía observar que el vicenin 2 influye en la neuroactividad. En una segunda etapa, esta actividad se evaluó posteriormente mediante una clasificación contra controles positivos. [0113] In general, vicenin 2 has the effect of inducing a decrease in the activity of cortical networks with an EC50 at 2 pg / ml and a maximum decrease up to 80% of the native activity without affecting the structure of the burst , but to the oscillatory behavior of the network. These results are shown in Figure 6, which illustrates the concentration-dependent changes in cortical network activity. It could be seen that vicenin 2 influences neuroactivity. In a second stage, this activity was subsequently evaluated through a classification against positive controls.
Clasificaciones Classifications
[0114] La clasificación contra 105 sustancias utilizando el registro electrofisiológico multicanal de vicenin 2 y las 105 sustancias identificó varias actividades para vicenin 2. [0114] Classification against 105 substances using the multichannel electrophysiological record of vicenin 2 and the 105 substances identified several activities for vicenin 2.
Tabla 1 muestra los resúmenes de las 10 clasificaciones más elevadas. Table 1 shows the summaries of the 10 highest classifications.
Olanzapina Eserina Amisulpride Encefalina Dodecilsulfato sódico Bromuro de atropinmetilo Nicotina Indatralina Modafinilo DPDPE Olanzapine Serum Amisulpride Encephalin Sodium dodecyl sulfate Atropine methyl bromide Nicotine Indatraline Modafinil DPDPE
[0115] Tabla 1. Clasificación de vicenin 2 (AUC-V) contra la base de datos de NeuroProof. Se muestra una clasificación de los resultados de la clasificación, lo cual significa que x-% de todos los registros de datos de esta sustancia se clasificaron como la respectiva sustancia en la columna izquierda; DS corresponde a la clasificación general relativa. [0115] Table 1. Classification of vicenin 2 (AUC-V) against the NeuroProof database. A classification of the results of the classification is shown, which means that x-% of all data records of this substance were classified as the respective substance in the left column; DS corresponds to the relative general classification.
[0116] Por ejemplo, fue posible identificar la actividad sedativa y ansiolítica de vicenin 2 mediante la clasificación contra olanzapina y amisulpride. La olanzapina es un agente serotonérgico como el antagonista de 5-HT3, el agonista parcial de 5-HT3 y el agonista de 5-HT4. [0116] For example, it was possible to identify the sedative and anxiolytic activity of vicenin 2 by classification against olanzapine and amisulpride. Olanzapine is a serotonergic agent such as the 5-HT3 antagonist, the 5-HT3 partial agonist and the 5-HT4 agonist.
[0117] Además, también fue posible confirmar la actividad de reducción del dolor de vicenin 2 mediante la clasificación contra encefalina. Las encefalinas son ligandos endógenos que se unen a los receptores de opioides del cuerpo que conducen a actividad antinociceptiva. [0117] In addition, it was also possible to confirm the pain reduction activity of vicenin 2 by classification against enkephalin. Encephalins are endogenous ligands that bind to opioid receptors in the body that lead to antinociceptive activity.
[0118] Sorprendentemente, vicenin 2 también mostró un registro electrofisiológico multicanal comparable con el patrón de de los controles positivos de eserina y nicotina. La eserina es un inhibidor de la colinesteresa reversible y la nicotina actúa como un agonista de acetilcolina. [0118] Surprisingly, Vicenin 2 also showed a multichannel electrophysiological record comparable to the pattern of positive controls for eserine and nicotine. Eserin is a reversible cholinesterase inhibitor and nicotine acts as an acetylcholine agonist.
Resultados: Results:
[0119] El efecto procinético mejora la movilidad gastrointestinal mediante el incremento de la frecuencia de las contracciones en el intestino delgado, pero sin cambiar su ritmo. Esto conduce a un alivio de los síntomas gastrointestinales, tales como el malestar abdominal, la hinchazón, el estreñimiento y otros síntomas relacionados con la dispepsia funcional o el síndrome del intestino irritado. Sorprendentemente, el compuesto vicenin 2 tiene una actividad procinética actuando de dos manera diferentes. En primer lugar como un inhibidor de colinesterasa reversible, y en segundo lugar como un agonista de acetilcolina. [0119] The prokinetic effect improves gastrointestinal mobility by increasing the frequency of contractions in the small intestine, but without changing its rhythm. This leads to relief of gastrointestinal symptoms, such as abdominal discomfort, swelling, constipation and other symptoms related to functional dyspepsia or irritated bowel syndrome. Surprisingly, the vicenin 2 compound has a prokinetic activity acting in two different ways. Firstly as a reversible cholinesterase inhibitor, and secondly as an acetylcholine agonist.
[0120] Resumiendo, el compuesto vicenin 2 presenta efectos procinéticos mediante dos modos de acción diferentes que probablemente ayudan cuando existe una contracción irregular que conduce a una movilidad GI reducida y a síntomas GI. Este efecto no se ha descrito previamente para ningún glicósido de flavonoide. [0120] In summary, the Vicenin 2 compound has prokinetic effects through two different modes of action that probably help when there is an irregular contraction that leads to reduced GI mobility and GI symptoms. This effect has not been previously described for any flavonoid glycoside.
Resumen Summary
[0121] Resumiendo, vicenin 2 demostró sorprendentemente una eficacia antiespasmódica y procinética. [0121] In summary, Vicenin 2 surprisingly demonstrated antispasmodic and prokinetic efficacy.
[0122] Se analizó por su efecto antiespasmódico en un estudio de animales ex vivo utilizando intestino de rata aislado, ejemplo 1. Se investigó el efecto antiespasmódico con respecto al sistema colinérgico (acetilcolina) y con respecto a una contracción no específica mediada por Ba++. Vicenin 2 presenta actividad antiespasmódica, inhibiendo la actividad neurotrópica y musculotrópica. [0122] It was analyzed for its antispasmodic effect in an ex vivo animal study using isolated rat intestine, example 1. The antispasmodic effect with respect to the cholinergic system (acetylcholine) and with respect to a non-specific contraction mediated by Ba ++ was investigated. Vicenin 2 has antispasmodic activity, inhibiting neurotropic and musculotropic activity.
[0123] La actividad neurotrópica también se confirmó en un estudio in vitro analizando el efecto neuroactivo agudo de vicenin 1 en la actividad neuronal de las redes de córtex frontal murino mediante registros electrofisiológicos multicanal. El registro electrofisiológico multicanal de vicenin 2 mostró un patrón comparable con el control positivo de bromuro de atropinmetilo. [0123] Neurotropic activity was also confirmed in an in vitro study analyzing the acute neuroactive effect of vicenin 1 on the neuronal activity of murine frontal cortex networks using multichannel electrophysiological records. The multichannel electrophysiological record of vicenin 2 showed a pattern comparable to the positive control of atropinmethyl bromide.
[0124] Además, se observó el efecto procinético basado en dos modos diferentes de acción. En primer lugar, vicenin 2 mostró un registro electrofisiológico multicanal comparable con el patrón del control positivo de serina para la inhibición de colinesterasa reversible, y en segundo lugar, mostró un patrón comparable con la nicotina, que actúa como agonista de acetilcolina. Ambos modos de acción incrementan la actividad del sistema parasimpático y, consecuentemente, conducen a una actividad gastrointestinal superior. [0124] In addition, the prokinetic effect was observed based on two different modes of action. First, vicenin 2 showed a multichannel electrophysiological record comparable to the positive serine control pattern for reversible cholinesterase inhibition, and secondly, it showed a comparable pattern with nicotine, which acts as an acetylcholine agonist. Both modes of action increase the activity of the parasympathetic system and, consequently, lead to superior gastrointestinal activity.
[0125] La combinación de efectos antiespasmódicos y procinéticos conducen a efectos beneficiosos que ayudan en la salud del intestino. [0125] The combination of antispasmodic and prokinetic effects lead to beneficial effects that aid in the health of the intestine.
Referencias References
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- The effect of intraluminal application of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptophan on peristalsis, the local production of 5-hydroxytryptamine and its release in relation to intraluminal pressure and propulsive activity. Bülbring, E., et al, J. Physiol. (Lond) 140, 381-407, 1958 The effect of intraluminal application of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptophan on peristalsis, the local production of 5-hydroxytryptamine and its release in relation to intraluminal pressure and propulsive activity. Bülbring, E., et al, J. Physiol. (Lond) 140, 381-407, 1958
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- Clinical practice. Irritable bowel syndrome", Mayer EA , N. Engl. J. Med. 358 (16): 1692-9, 2008 Clinical practice Irritable bowel syndrome ", Mayer EA, N. Engl. J. Med. 358 (16): 1692-9, 2008
- 15.fifteen.
- Flavon C-Glycosides from Viola yedoensis Makino, Chen Xie, et al, Chem.Pharm.Bull. 51 (10) 1204-1207,2003 Flavon C-Glycosides from Viola yedoensis Makino, Chen Xie, et al, Chem.Pharm.Bull. 51 (10) 1204-1207,2003
- 16.16.
- Vicenin-2, a potential anti-inflammatory constituent of Urtica Circularis, Marrassini, C., et al., J. of Natural roducts, 74, 1503-1507, 2011 Vicenin-2, a potential anti-inflammatory constituent of Urtica Circularis, Marrassini, C., et al., J. of Natural roducts, 74, 1503-1507, 2011
Claims (11)
- 1.one.
- Composición que comprende vicenin 2 como agente antiespasmódico y/o procinético para utilizar en i) prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable (IBS), ii) tener un efecto fisiológico beneficioso para mantener, prevenir y/o mejorar la dispepsia funcional (FD), iii) reducir o equilibrar los trastornos digestivos, iv) reducir la hinchazón, v) mejorar la diarrea o vi) reducir la hipersensibilidad visceral y/o el dolor abdominal. Composition comprising vicenin 2 as an antispasmodic and / or prokinetic agent for use in i) preventing or improving irritable bowel syndrome (IBS), ii) having a beneficial physiological effect to maintain, prevent and / or improve functional dyspepsia (FD) , iii) reduce or balance digestive disorders, iv) reduce swelling, v) improve diarrhea or vi) reduce visceral hypersensitivity and / or abdominal pain.
- 2.2.
- Utilización de una composición que comprende vicenin 2 para mantener un intestino sano, mantener una digestión normal, mejorar la regularidad del intestino, ayudar en la movilidad del intestino sano, el movimiento intestinal y/o una frecuencia de deposiciones, consistencia y/o forma de las deposiciones sanas y/o mejorar la función del intestino y/o inducir actividad antiespasmódica y/o procinética. Use of a composition comprising vicenin 2 to maintain a healthy bowel, maintain normal digestion, improve bowel regularity, aid in healthy bowel mobility, bowel movement and / or a frequency of bowel movements, consistency and / or form of healthy bowel movements and / or improve bowel function and / or induce antispasmodic and / or prokinetic activity.
- 3.3.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 1, o utilización, según la reivindicación 2, en las que la composición comprende o deriva de una preparación vegetal que comprende el principio activo o en las que el vicenin 2 es un vicenin 2 aislado obtenido mediante aislamiento o síntesis química. Composition for use according to claim 1, or use according to claim 2, wherein the composition comprises or derives from a plant preparation comprising the active ingredient or in which the vicenin 2 is an isolated vicenin 2 obtained by isolation or chemical synthesis
- 4.Four.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 3, o utilización, según la reivindicación 3, en las que la preparación vegetal se ha enriquecido en el principio activo. Composition for use according to claim 3, or use according to claim 3, wherein the plant preparation has been enriched in the active ingredient.
- 5.5.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 4, o utilización, según la reivindicación 4, en las que la preparación vegetal se selecciona del grupo que consiste en Perilla, Urtica, Passiflora, Camelia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomba, Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, romero, menta, tomillo, albahaca, salvia, orégano, lavanda y otras especies que pertenecen a Lamiaceae, Labiatae y Urticaceae, Rosales o Malpighiales y en las que, preferiblemente, la preparación vegetal es una preparación de hojas, una preparación de frutas, una preparación de semillas, una preparación de tallos, una preparación de flores, una preparación de capullos, una preparación de raíces o una mezcla de diferentes partes de la planta. Composition for use according to claim 4, or use according to claim 4, wherein the plant preparation is selected from the group consisting of Perilla, Urtica, Passiflora, Camellia, Cayaponia, Colocasia, Desmodium, Hordeum, Origanum, Ocimum, Jatropha, Parkinsonia, Peperomia, Piheranthos, Centaurea, Indigo, Bomb, Lychnophera, Asplenium, Chinotto, Citrus, Viola, Trigonella, rosemary, mint, thyme, basil, sage, oregano, lavender and other species belonging to Lamiaceae, Labiatae and Urticaceae , Rosales or Malpighiales and in which, preferably, the vegetable preparation is a leaf preparation, a fruit preparation, a seed preparation, a stalk preparation, a flower preparation, a cocoon preparation, a root preparation or A mixture of different parts of the plant.
- 6.6.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 1 ó 3 a 5, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que está comprendida en un producto alimenticio, un suplemento dietético o medicamento. Composition for use according to claim 1 or 3 to 5, or use according to any of claims 2 to 5, which is comprised in a food product, a dietary supplement or medicament.
- 7.7.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 1 ó 3 a 6, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en las que la concentración del principio activo es de 0,1 μg a 500 μg, preferiblemente de 2,5 μg a 50 μg y lo más preferiblemente de 5 μg a 15 μg. Composition for use according to claim 1 or 3 to 6, or use according to any of claims 2 to 6, wherein the concentration of the active ingredient is 0.1 μg to 500 μg, preferably 2.5 μg to 50 μg and most preferably from 5 μg to 15 μg.
- 8.8.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 1 ó 3 a 7, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en las que la preparación es un extracto vegetal, lo más preferiblemente un extracto líquido o en polvo obtenido mediante extracción. Composition for use, according to claim 1 or 3 to 7, or use, according to any of claims 2 to 7, wherein the preparation is a plant extract, most preferably a liquid or powder extract obtained by extraction.
- 9.9.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 1 ó 3 a 8, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, que comprende un agente adicional capaz de mejorar la salud del intestino. Composition for use, according to claim 1 or 3 to 8, or use, according to any of claims 2 to 8, comprising an additional agent capable of improving bowel health.
- 10.10.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 9, o utilización, según la reivindicación 9, en las que el agente es un agente prebiótico, un agente probiótico, un lípido, un agente de carga, un medicamento, un agente antiespasmódico, un agente procinético o un agente antiinflamatorio. Composition for use according to claim 9, or use according to claim 9, wherein the agent is a prebiotic agent, a probiotic agent, a lipid, a loading agent, a medicament, an antispasmodic agent, a prokinetic agent or an anti-inflammatory agent
- 11.eleven.
- Composición para utilizar, según la reivindicación 10, o utilización, según la reivindicación 10, en las que el medicamento es un agente antiespasmódico adicional, un antidepresivo tricíclico, un antagonista de colecistoquinina-1, un agente serotonérgico, una benzodiazepina o análogo, un antagonista de neuroquinina, un agonista de guanilato ciclasa C, un activador del canal C1-C2, un bloqueador de la secreción de Cl, un análogo de GLP1, un agonista de κ-opioide, un antiácido, un fosfato de sodio, un inhibidor de la recaptación de NA, un análogo de omeprazol, glucocorticoide o un antibiótico. Composition for use according to claim 10, or use according to claim 10, wherein the medicament is an additional antispasmodic agent, a tricyclic antidepressant, a cholecystokinin-1 antagonist, a serotonergic agent, a benzodiazepine or the like, an antagonist of neuroquinine, a guanylate cyclase C agonist, a C1-C2 channel activator, a Cl secretion blocker, a GLP1 analogue, an κ-opioid agonist, an antacid, a sodium phosphate, an inhibitor of reuptake of NA, an analogue of omeprazole, glucocorticoid or an antibiotic.
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