ES2431045T3 - Chroman derivatives, medications and therapeutic use - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I) en la que R1 es hidrógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o alquilo, y R9 es hidrógeno o alquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables..A compound of the general formula (I) in which R1 is hydrogen; R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy, or alkoxy, except that R2 and R3 are not both hydrogen; R4, R5, and R6 are independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, or alkyl, and R9 is hydrogen or alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Description
Derivados de cromano, medicamentos y uso terapéutico Chroman derivatives, medications and therapeutic use
Campo de la invención Field of the Invention
La presente invención se refiere a ciertos nuevos derivados de cromano, a composiciones que los contienen, a 5 métodos para su preparación y a usos de los mismos como agentes terapéuticos particularmente como agentes anticáncer y como agentes quimioterapéuticos selectivos. The present invention relates to certain new derivatives of chromane, compositions containing them, methods for their preparation and uses thereof as therapeutic agents particularly as anti-cancer agents and as selective chemotherapeutic agents.
Se conocen más de 700 isoflavonas diferentes presentes en la naturaleza, algunas de las cuales tienen propiedades biológicas con potencial beneficio terapéutico. More than 700 different isoflavones present in nature are known, some of which have biological properties with potential therapeutic benefit.
10 La patente de Estados Unidos Nº 5.726.202 describe genéricamente ciertos compuestos de isoflavano, particularmente 3,4-diarilcromano y centcromano para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. 10 US Patent No. 5,726,202 generically describes certain isoflavan compounds, particularly 3,4-diarylchroman and centchroman for the treatment of benign prostatic hypertrophy.
El documento WO 01/17986 describe también ciertos compuestos de isoflavano. WO 01/17986 also describes certain isoflavan compounds.
El documento WO 03/063859 describe el uso farmacéutico de derivados de cromano para el tratamiento o prevención de la osteoartritis o artritis reumatoide. WO 03/063859 describes the pharmaceutical use of chroman derivatives for the treatment or prevention of osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
15 El documento WO 99/65893 describe derivados de benzopirano o tiobenzopirano que tienen una actividad antiestrogénica y el uso farmacéutico de los mismos. 15 WO 99/65893 describes benzopyran or thiobenzopyran derivatives that have an antiestrogenic activity and pharmaceutical use thereof.
Compendio de la invención Compendium of the invention
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado un nuevo grupo de compuestos de la fórmula general (I) que presentan importantes actividades terapéuticas incluyendo una fuerte actividad anti-cáncer, 20 selectividad quimioterapéutica y radiosensibilización de los cánceres. Surprisingly, the authors of the present invention have found a new group of compounds of the general formula (I) that have important therapeutic activities including strong anti-cancer activity, chemotherapeutic selectivity and radiosensitization of cancers.
Por lo tanto según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I): Therefore, according to one aspect of the present invention, a compound of the general formula (I) is provided:
en la que R1 es hidrógeno, in which R1 is hydrogen,
25 R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, R9 es hidrógeno o alquilo, R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy, or alkoxy, with the exception that R2 and R3 are not both hydrogen, R4, R5 and R6 are independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, R9 is hydrogen or alkyl,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
30 Por consiguiente, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I-a): Accordingly, in another aspect of the invention there is provided a compound of the formula (I-a):
en la que R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi. wherein R1 is hydrogen, R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy or alkoxy, with the exception that R2 and R3 are not both hydrogen, R4, R5 and R6 are independently hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar el grupo ceto de un compuesto de la fórmula (II): According to another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a compound of the formula (I) comprising the step of reacting the keto group of a compound of the formula (II):
10 o el análogo del mismo que incluye un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I) 10 or the analog thereof which includes a substituent corresponding to R9 in the compounds of the formula (I)
en donde R1, es alquilo o un grupo protector tal como Si(R10)3, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alcoxi o OSi(R10)3, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y wherein R1 is alkyl or a protecting group such as Si (R10) 3, R2 and R3 are independently hydrogen, alkoxy or OSi (R10) 3, with the exception that R2 and R3 are not both hydrogen, and
15 R10 es independientemente alquilo o arilo, R10 is independently alkyl or aryl,
con un agente arilante W−M+, with an arilant agent W − M +,
en donde W− es un radical arilo opcionalmente sustituido, y M+ es uno o más contraiones, preferiblemente [MgBr]+, where W− is an optionally substituted aryl radical, and M + is one or more counterions, preferably [MgBr] +,
20 para formar el alcohol terciario intermedio de la fórmula (III): 20 to form the intermediate tertiary alcohol of the formula (III):
o un derivado protegido del mismo o una de sus sales (o uno de sus análogos incluyendo un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I)) y que se deshidrata para formar un compuesto de la fórmula (IV): or a protected derivative thereof or one of its salts (or one of its analogs including a substituent corresponding to R9 in the compounds of the formula (I)) and which is dehydrated to form a compound of the formula (IV):
(o uno de sus análogos incluyendo un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I)) cuyo doble enlace se reduce posteriormente, por ejemplo, por hidrogenación y opcionalmente se desprotege para formar un compuesto de la fórmula (I). (or one of its analogs including a substituent corresponding to R9 in the compounds of the formula (I)) whose double bond is subsequently reduced, for example, by hydrogenation and optionally deprotected to form a compound of the formula (I).
Según otro aspecto de la presente descripción se proporciona un compuesto de la fórmula general (III), composiciones que lo contienen y los usos de los mismos. According to another aspect of the present description there is provided a compound of the general formula (III), compositions containing it and the uses thereof.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula general (IV), composiciones que lo contienen y los usos de los mismos. In another aspect, a compound of the general formula (IV), compositions containing it and the uses thereof are provided.
Por lo tanto, según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia, particularmente en quimioterapia y/o como un agente radiosensibilizante o quimiosensibilizante. Therefore, according to another aspect of the present invention there is provided the use of a compound of the formula (I) in therapy, particularly in chemotherapy and / or as a radiosensitizing or chemosensitizing agent.
Según otro aspecto de la presente descripción se proporciona un método para el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno, que comprende administrar a un sujeto uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con un vehículo y/o excipiente. According to another aspect of the present description there is provided a method for the treatment, prevention or improvement of a disease or disorder, which comprises administering to one subject one or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in association with a vehicle and / or excipient.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de a medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno. According to another aspect of the present invention, the use of one or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un agente para uso en el tratamiento, profilaxis o mejoría de una enfermedad o trastorno, cuyo agente comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. According to another aspect of the present invention an agent is provided for use in the treatment, prophylaxis or improvement of a disease or disorder, the agent of which comprises one or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con uno o más vehículos, excipientes, sustancias auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos. According to another aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in association with one or more vehicles, excipients, auxiliary substances and / or pharmaceutical diluents.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una bebida o un producto alimenticio, que contiene uno According to another aspect of the present invention there is provided a beverage or a food product, which contains one
o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones que siguen, junto con los dibujos adjuntos. These and other aspects of the invention will be apparent from the description and claims that follow, together with the accompanying drawings.
Breve descripción de las figuras Brief description of the figures
La Fig. 1 representa una comparación de la toxicidad de deshidroequol (DHE, gráfico A), 3-(4-hidroxifenil)-4-(4metoxifenil)croman-7-ol (HMC, compuesto 1 según la invención, gráfico B) y cisplatino (gráfico C), en los fibroblastos de prepucio neonatal. Fig. 1 represents a comparison of the toxicity of dehydroequol (DHE, graph A), 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-7-ol (HMC, compound 1 according to the invention, graph B) and cisplatin (graph C), in the fibroblasts of the neonatal foreskin.
La Fig. 2 representa la eficacia de HMC en las células de melanoma en comparación con el cisplatino. Fig. 2 represents the efficacy of HMC in melanoma cells compared to cisplatin.
La Fig. 3 representa un perfil farmacocinético de las formas libre y total de HMC (A) y DHE (B) después de administración p.o. (peri oral) a ratones BALB/c (50 mg/kg). Fig. 3 represents a pharmacokinetic profile of the free and total forms of HMC (A) and DHE (B) after administration p.o. (oral peri) to BALB / c mice (50 mg / kg).
La Fig. 4 representa una comparación del perfil farmacocinético de la concentración de HMC en suero después de administración i.v. (intravenosamente) y de administración i.p. (intraperitonealmente) de HMC formulado en hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) al 20 %, en una dosis de 50 mg/kg. Fig. 4 depicts a comparison of the pharmacokinetic profile of serum HMC concentration after i.v. (intravenously) and administration i.p. (intraperitoneally) of HMC formulated in 20% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD), at a dose of 50 mg / kg.
La Fig. 5 representa datos comparativos del volumen medio del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p .(control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15). Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0,01. Fig. 5 represents comparative data of the mean tumor volume taken from nude mice that have HPAC pancreatic cancer tumors treated or with 20% HPBCD administered ip. (Vehicle control, qd × 15) or with HMC (100 mg / kg, qd × 15). Data are represented as the mean ± SEM *, student's T test, p <0.01.
La Fig. 6 representa datos comparativos de la masa media terminal del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p (control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15). Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0,01. Fig. 6 depicts comparative data of the terminal mean mass of the tumor taken from nude mice that have HPAC pancreatic cancer tumors treated or with 20% HPBCD administered ip (vehicle control, qd × 15) or with HMC (100 mg / kg, qd × 15). Data are represented as the mean ± SEM *, student's T test, p <0.01.
La Fig. 7 representa datos comparativos de la masa media terminal del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p (control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15). Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0,01. Fig. 7 depicts comparative data of the terminal mean mass of the tumor taken from nude mice that have HPAC pancreatic cancer tumors treated or with 20% HPBCD administered ip (vehicle control, qd × 15) or with HMC (100 mg / kg, qd × 15). Data are represented as the mean ± SEM *, student's T test, p <0.01.
La Fig. 8 representa un resumen de la incidencia de apoptosis en células de melanoma tratado con DHE y HMC durante un período de 24 y 48 horas. Fig. 8 represents a summary of the incidence of apoptosis in melanoma cells treated with DHE and HMC over a period of 24 and 48 hours.
La Fig. 9 representa la iniciación selectiva de la muerte celular programada en células de melanoma maligno (Mel-RM y Me4405) tratado con HMC y DHE. La misma concentración de DHE y HMC y los mismos tiempos de exposición no inducen la apoptosis en los fibroblastos normales (MRC-5). Fig. 9 depicts the selective initiation of programmed cell death in malignant melanoma cells (Mel-RM and Me4405) treated with HMC and DHE. The same concentration of DHE and HMC and the same exposure times do not induce apoptosis in normal fibroblasts (MRC-5).
La Fig. 10 representa un análisis 3D de los datos de citotoxicidad por sinergia de HMC-cisplatino en la línea celular MM200 de melanoma. Las combinaciones de HMC-cisplatino se evaluaron utilizando un protocolo de combinación de 5 días (Fig. 10A), o una secuencia de 24 h de HMC→anti-cáncer (Fig. 10B). Para cada experimento de combinación se evaluó el HMC a 10, 5, 2 y 1 μM. Véase la Tabla 8 para los datos originales. Fig. 10 represents a 3D analysis of the cytotoxicity data for synergy of HMC-cisplatin in the MM200 melanoma cell line. HMC-cisplatin combinations were evaluated using a 5-day combination protocol (Fig. 10A), or a 24 h sequence of HMC → anti-cancer (Fig. 10B). For each combination experiment the HMC was evaluated at 10, 5, 2 and 1 μM. See Table 8 for the original data.
La Fig. 11 representa el porcentaje de inhibición de TNFα en macrófagos murinos por los compuestos 6, esto es 3(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-7-metoxicromano y 7 de la invención. Fig. 11 represents the percentage of TNFα inhibition in murine macrophages by compounds 6, that is 3 (4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman and 7 of the invention.
La Fig. 12 representa el espectro de 1H NMR de 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxifenil)croman-7-ol. Fig. 12 depicts the 1 H NMR spectrum of 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) chroman-7-ol.
Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention
Los autores de la presente invención han encontrado que una clase de derivados de isoflavano de la fórmula general The authors of the present invention have found that a class of isoflavan derivatives of the general formula
(I) presentan propiedades biológicas y farmacéuticas sorprendentes e inesperadas. (I) present surprising and unexpected biological and pharmaceutical properties.
Se cree que los compuestos de la fórmula (I) de la invención tienen perfiles de toxicidad favorables con las células normales y una buena biodisponibilidad. Sorprendentemente los compuestos de la invención presentan una actividad anti-cáncer, significativamente mejor o al menos comparable a los tratamientos de cáncer conocidos. It is believed that the compounds of the formula (I) of the invention have favorable toxicity profiles with normal cells and good bioavailability. Surprisingly, the compounds of the invention have an anti-cancer activity, significantly better or at least comparable to known cancer treatments.
Los compuestos de la fórmula (I) son citostáticos y citotóxicos frente a una amplia variedad de células cancerosas de origen humano y animal. Por células cancerosas, se entiende células que presentan características malignas y que se distinguen de las células no cancerosas por un crecimiento desregulado y un comportamiento que usualmente a la larga es potencialmente mortal a menos que se traten de forma satisfactoria. The compounds of the formula (I) are cytostatic and cytotoxic against a wide variety of cancer cells of human and animal origin. By cancer cells, it is understood that cells that have malignant characteristics and that are distinguished from non-cancerous cells by deregulated growth and a behavior that is usually life-threatening in the long term unless treated satisfactorily.
Las células cancerosas que se ha encontrado que son sensibles a los compuestos de la fórmula (I) son de origen epitelial (por ejemplo, células de cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, pancreático, colorrectal, renal, y células de cáncer de pulmón no pequeñas), de origen mesenquimal (por ejemplo, células cancerosas de melanoma, de mesotelioma y de sarcoma), y de origen neural (por ejemplo células cancerosas de glioma). Es muy inusual y sorprendente encontrar un grupo relacionado de compuestos que presenten una citotoxicidad tan potente frente a las células cancerosas, pero con baja toxicidad frente a las células no cancerosas tales como los queratinocitos derivados del prepucio humano. Esta selectividad para las células cancerosas es muy inusual e inesperada. Cancer cells that have been found to be sensitive to the compounds of formula (I) are of epithelial origin (e.g., prostate, ovarian, cervical, breast, gallbladder, pancreatic, colorectal cancer cells , renal, and non-small lung cancer cells), of mesenchymal origin (for example, melanoma, mesothelioma and sarcoma cancer cells), and of neural origin (for example glioma cancer cells). It is very unusual and surprising to find a related group of compounds that have such a potent cytotoxicity against cancer cells, but with low toxicity against non-cancerous cells such as keratinocytes derived from the human foreskin. This selectivity for cancer cells is very unusual and unexpected.
De forma ventajosa los compuestos de la fórmula (I) presentan citotoxicidad frente a células cancerosas que son bien reconocidas por ser muy poco sensibles a los fármacos anti-cáncer convencionales. Es muy inusual e inesperado encontrar una actividad tan potente frente a cánceres, por ejemplo, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático y melanoma. Advantageously, the compounds of the formula (I) have cytotoxicity against cancer cells that are well recognized for being very insensitive to conventional anti-cancer drugs. It is very unusual and unexpected to find such a potent activity against cancers, for example, cholangiocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma and melanoma.
De forma ventajosa los compuestos de la fórmula (I) también presentan de forma inesperada una capacidad para hacer sensibles a la radiación a las células cancerosas, por lo que se considera que estos compuestos o reducen la cantidad de irradiación gamma que se requiere para destruir las células, o convierten las células cancerosas de un estado de radio-resistencia a un estado de radio-sensibilidad. Advantageously, the compounds of the formula (I) also unexpectedly have a capacity to make cancer cells sensitive to radiation, so that these compounds are considered to reduce the amount of gamma irradiation required to destroy the cells. cells, or convert cancer cells from a radio-resistance state to a radio-sensitivity state.
Adicionalmente los compuestos de la fórmula (I) se cree que poseen actividad quimio-sensibilizante, esto es aumentan la citotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos, especialmente para las células cancerosas, y/o convierten las células cancerosas de un estado de quimio-resistencia a un estado de quimio-sensibilidad. Additionally, the compounds of the formula (I) are believed to possess chemo-sensitizing activity, that is, they increase the cytotoxicity of chemotherapeutic agents, especially for cancer cells, and / or convert cancer cells from a chemo-resistance state to a chemo-sensitivity state.
Los compuestos de la invención pueden proporcionar también propiedades quimio y/o radio-protectoras para las células no cancerosas. Esto tiene implicaciones terapéuticas importantes porque los efectos secundarios traumáticos de la quimioterapia y radioterapia son causados por la toxicidad de los tratamientos tradicionales para las células no cancerosas. The compounds of the invention can also provide chemo and / or radioprotective properties for non-cancerous cells. This has important therapeutic implications because the traumatic side effects of chemotherapy and radiotherapy are caused by the toxicity of traditional treatments for non-cancerous cells.
Las propiedades descritas antes ofrecen ventajas clínicas significativas. The properties described above offer significant clinical advantages.
Las propiedades radio-protectoras y/o quimio-protectoras de los compuestos de la invención se pueden emplear para proteger a los individuos sanos de los efectos de la radiación y/o de las toxinas químicas, o para reducir los efectos de las mismas. The radio-protective and / or chemo-protective properties of the compounds of the invention can be used to protect healthy individuals from the effects of radiation and / or chemical toxins, or to reduce the effects thereof.
Por lo tanto, la invención proporciona también el uso de compuestos de la fórmula (I) para tratar a los pacientes con cáncer ya sea reduciendo la velocidad de crecimiento de tales tumores o reduciendo el tamaño de tales tumores mediante terapia con dichos compuestos solos, y/o en combinación uno con otro, y/o en combinación con otros agentes anti-cáncer, y/o en combinación con radioterapia. Therefore, the invention also provides the use of compounds of the formula (I) to treat cancer patients either by reducing the growth rate of such tumors or by reducing the size of such tumors by therapy with said compounds alone, and / or in combination with each other, and / or in combination with other anti-cancer agents, and / or in combination with radiotherapy.
El uso de los compuestos de la presente invención solos o en terapia de combinación como se ha descrito antes, puede reducir los efectos secundarios adversos experimentados a menudo por los pacientes cuando son tratados con tratamientos anti-cáncer convencionales. El uso de los compuestos de la invención puede significar que se puedan emplear en dicho tratamiento dosis más bajas lo que representa un importante avance para quienes padecen cáncer. The use of the compounds of the present invention alone or in combination therapy as described above, can reduce the adverse side effects often experienced by patients when treated with conventional anti-cancer treatments. The use of the compounds of the invention may mean that lower doses can be used in such treatment which represents an important advance for those suffering from cancer.
Preferiblemente R3 en los compuestos de la fórmula (I) está en la posición 3. Preferably R3 in the compounds of the formula (I) is in position 3.
En otro aspecto de la invención R9 es alquilo C1-4, tal como metilo. In another aspect of the invention R9 is C1-4 alkyl, such as methyl.
Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-a): R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-4, con la condición de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, Preferably in the compounds of the formula (Ia): R1 is hydrogen, R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy or C1-4 alkoxy, with the proviso that R2 and R3 are not both hydrogen, and R4, R5 and R6 are independently hydrogen, hydroxy, alkoxy,
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Más preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-a): R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, y R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, More preferably in the compounds of the formula (Ia): R1 is hydrogen, R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, with the exception that R2 and R3 are not both hydrogen, R4 is hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, and R5 and R6 are independently hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy,
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Los compuestos particulares preferidos de la fórmula (I-a) tienen los siguientes sustituyentes donde: R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o metoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi o metoxi, y R5 es hidrógeno, Particular preferred compounds of the formula (Ia) have the following substituents where: R1 is hydrogen, R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy or methoxy, with the exception that R2 and R3 are not both hydrogen, R4 and R6 are independently hydrogen , hydroxy or methoxy, and R5 is hydrogen,
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
La invención se extiende también a los compuestos de la fórmula (I-b): The invention also extends to the compounds of the formula (I-b):
en la que: R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, más preferiblemente hidroxi o metoxi, especialmente hidroxi. R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, más preferiblemente hidrógeno o metoxi, especialmente hidrógeno, con la condición de que R2 y R3 no representan ambos hidrógeno, R4 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, especialmente hidrógeno, hidroxi, metoxi o metilo particularmente metoxi o hidroxi, R5 representa hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, especialmente hidrógeno, metoxi, hidroxi, particularmente hidrógeno, wherein: R1 represents hydrogen, R2 represents hydrogen, hydroxy or C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, more preferably hydroxy or methoxy, especially hydroxy. R3 represents hydrogen, hydroxy, C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, more preferably hydrogen or methoxy, especially hydrogen, with the proviso that R2 and R3 do not both represent hydrogen, R4 represents hydrogen, hydroxy, C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, C1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, especially hydrogen, hydroxy, methoxy or methyl particularly methoxy or hydroxy, R5 represents hydrogen, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, especially hydrogen, methoxy, hydroxy, particularly hydrogen,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los de la fórmula general (I-c): Preferred compounds of the invention include those of the general formula (I-c):
en la que: R1 es hidrógeno, 10 R2 es hidroxi o alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi, butoxi terciario, y R4 es hidroxi o alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi, butoxi terciario wherein: R1 is hydrogen, R2 is hydroxy or C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secbutoxy, tertiary butoxy, and R4 is hydroxy or C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy , propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secbutoxy, tertiary butoxy
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Más preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-c) R2 es hidroxi o metoxi, especialmente hidroxi. More preferably in the compounds of the formula (I-c) R2 is hydroxy or methoxy, especially hydroxy.
Más preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-c) R4 es hidroxi o metoxi, especialmente metoxi. More preferably in the compounds of the formula (I-c) R4 is hydroxy or methoxy, especially methoxy.
15 En un aspecto alternativo la invención proporciona compuestos de la fórmula (I-d): In an alternative aspect the invention provides compounds of the formula (I-d):
en la que: R1 es hidrógeno, R3 es hidroxi o alcoxi, y R4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o alquilo. in which: R1 is hydrogen, R3 is hydroxy or alkoxy, and R4 is hydrogen, hydroxy, alkoxy or alkyl.
En otro aspecto alternativo la descripción proporciona compuestos de la fórmula (I-e): In another alternative aspect the description provides compounds of the formula (I-e):
en la que R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o C(O)R7, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, halo o OC(O)R7, con la excepción wherein R1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or C (O) R7, and R2 and R3 are independently hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, halo or OC (O) R7, with the exception
5 de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, 5 that R2 and R3 are not both hydrogen,
Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-e) R1 representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Preferably in the compounds of the formula (I-e) R 1 represents hydrogen or methyl, especially hydrogen.
Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-e) R2 representa hidroxi o alcoxi C1-C6 tal como metoxi. Preferably in the compounds of the formula (I-e) R2 represents hydroxy or C1-C6 alkoxy such as methoxy.
En los compuestos de la fórmula (I-e) preferiblemente R3 representa hidrógeno, hidroxi o metoxi, especialmente hidrógeno. In the compounds of the formula (I-e) preferably R 3 represents hydrogen, hydroxy or methoxy, especially hydrogen.
10 En otro aspecto alternativo la invención proporciona compuestos de la fórmula (I-f): In another alternative aspect the invention provides compounds of the formula (I-f):
en la que R1 es hidrógeno, R3 es hidroxi o alcoxi, y in which R1 is hydrogen, R3 is hydroxy or alkoxy, and
15 R4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o alquilo. R4 is hydrogen, hydroxy, alkoxy or alkyl.
Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-f) R2 representa hidroxi o alcoxi C1-6 tal como metoxi, especialmente hidroxi. Preferably in the compounds of the formula (I-f) R2 represents hydroxy or C1-6 alkoxy such as methoxy, especially hydroxy.
Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-f) R3 representa hidrógeno o alcoxi C1-6 tal como metoxi, especialmente hidrógeno. Preferably in the compounds of the formula (I-f) R 3 represents hydrogen or C 1-6 alkoxy such as methoxy, especially hydrogen.
20 Preferiblemente en los compuestos de la fórmula (I-f) R3 está en la posición 3. Preferably in the compounds of the formula (I-f) R3 is in position 3.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) incluyen: Especially preferred compounds of the formula (I) include:
3-(4-hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)croman-7-ol (HMC; Comp. 1); 3-(4-hidroxifenil)-4-fenilcroman-7-ol (Comp. 2); 3-(4-hidroxifenil)4-(3-metoxifenil)croman-7-ol (Comp. 3); 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-7-ol (HMC; Comp. 1); 3- (4-hydroxyphenyl) -4-phenylchroman-7-ol (Comp. 2); 3- (4-hydroxyphenyl) 4- (3-methoxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 3);
25 3-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-metoxifenil)croman-7-ol (Comp. 4); 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-metilfenil)croman-7-ol (Comp. 5); 3-(4-hidroxifenil)4-(2,6-dimetoxi-4-hidroxifenil)croman-7-ol (Comp. 7); 3-(4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxifenil)croman-7-ol (Comp. 8); 3-(3-hidroxifenil)-4-(3-metoxifenil)croman-7-ol (Comp. 10); 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 4); 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-methylphenyl) chroman-7-ol (Comp. 5); 3- (4-hydroxyphenyl) 4- (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 7); 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (2-hydroxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 8); 3- (3-hydroxyphenyl) -4- (3-methoxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 10);
30 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxifenil)croman-7-ol (HHC; Comp. 11); 3-(4-hidroxifenil)-4-(3-metoxifenil)croman-7-ol (Comp. 13); 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) chroman-7-ol (HHC; Comp. 11); 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (3-methoxyphenyl) chroman-7-ol (Comp. 13);
3-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-8-metilcroman-7-ol (Comp.16). 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -8-methylchroman-7-ol (Comp. 16).
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Los compuestos de la fórmula (I) según la invención incluyen dos centros quirales. La presente invención incluye The compounds of the formula (I) according to the invention include two chiral centers. The present invention includes
5 todos los enantiómeros y diastereoisómeros así como sus mezclas en todas las proporciones. La invención se extiende también a los enantiómeros aislados o pares de enantiómeros. Los métodos de separación de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por las personas expertas en la técnica. 5 all enantiomers and diastereoisomers as well as their mixtures in all proportions. The invention also extends to isolated enantiomers or pairs of enantiomers. The methods of separation of enantiomers and diastereoisomers are well known to those skilled in the art.
Será evidente para las personas expertas en la técnica que en los compuestos de la fórmula (I) los sustituyentes arilo sobre el anillo heterocíclico puede ser cis o trans uno con respecto a otro. Preferiblemente en los compuestos It will be apparent to those skilled in the art that in the compounds of the formula (I) the aryl substituents on the heterocyclic ring may be cis or trans with respect to each other. Preferably in the compounds
10 de la fórmula (I) estos sustituyentes serán cis. 10 of the formula (I) these substituents will be cis.
Un compuesto particularmente preferido de la presente invención es el isómero cis del compuesto Nº (1), HMC: A particularly preferred compound of the present invention is the cis isomer of compound No. (1), HMC:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, son compuestos particularmente preferidos los compuestos números (2) a (16) en la conformación cis. or one of its pharmaceutically acceptable salts. Also, compounds number (2) to (16) in the cis conformation are particularly preferred compounds.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) son intermedios como se expone en esta memoria. Cada intermedio correspondiente de isoflavan-4-ol e isoflavan-3-eno de los compuestos números (1) a (16) son también compuestos preferidos de la presente invención. The compounds of formulas (III) and (IV) are intermediate as set forth herein. Each corresponding intermediate of isoflavan-4-ol and isoflavan-3-ene of compounds numbers (1) to (16) are also preferred compounds of the present invention.
W en los compuestos de la fórmula (III) y (IV) puede representar, por ejemplo, los siguientes radicales: W in the compounds of the formula (III) and (IV) may represent, for example, the following radicals:
o uno de sus derivados protegidos, en donde R4, R5 y R6 son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula (I). or one of its protected derivatives, wherein R4, R5 and R6 are as defined above for the compounds of the formula (I).
El término “isoflavona” como se usa aquí se debe considerar ampliamente para incluir isoflavonas, isoflavenos, isoflavanos, isoflavanonas, isoflavanoles y similares. The term "isoflavone" as used herein should be widely considered to include isoflavones, isoflavenos, isoflavans, isoflavanones, isoflavanoles and the like.
El término “alquilo” se considera que incluye los grupos alquilo saturados de cadena lineal y de cadena ramificada de The term "alkyl" is considered to include saturated straight chain and branched chain alkyl groups of
1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, butilo terciario, pentilo y similares. El grupo alquilo más preferido contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo o isopropilo. 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertiary butyl, pentyl and the like. The most preferred alkyl group preferably contains from 1 to 4 carbon atoms, especially methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
Cicloalquilo incluye cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cycloalkyl includes C3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Preferiblemente el grupo alquilo no tiene ningún sustituyente. Preferably the alkyl group has no substituent.
El término “arilo” se considera que incluye fenilo, bencilo, bifenilo y naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alquil C1-C4-carboniloxi, nitro o halo. The term "aryl" is considered to include phenyl, benzyl, biphenyl and naphthyl and may be optionally substituted with one or more C1-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, carbonyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkyl -carbonyloxy, nitro or halo.
El término “halo” se considera que incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro y cloro, más preferiblemente fluoro. La referencia, por ejemplo, a “haloalquilo” incluirá grupos alquilo monohalogenados, dihalogenados y hasta perhalogenados. Los grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y pentafluoroetilo. The term "halo" is considered to include fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro and chloro, more preferably fluoro. Reference, for example, to "haloalkyl" will include monohalogenated, dihalogenated and even perhalogenated alkyl groups. Preferred haloalkyl groups are trifluoromethyl and pentafluoroethyl.
Los compuestos de la invención incluyen todas las sales, tales como sales de adición de ácido, sales aniónicas y sales zwitteriónicas, y en particular incluyen las sales farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a un resto orgánico o inorgánico que lleva una carga y que puede ser administrado en asociación con un agente farmacéutico, por ejemplo, como un contra-catión The compounds of the invention include all salts, such as acid addition salts, anionic salts and zwitterionic salts, and in particular include pharmaceutically acceptable salts known to those skilled in the art. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a organic or inorganic moiety that carries a charge and that can be administered in association with a pharmaceutical agent, for example, as a counter-cation
o contra-anión en una sal. Los cationes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, cinc y amina cuaternaria. Los aniones farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen pero no se limitan a cloruro, acetato, tosilato, citrato, bicarbonato y carbonato. or counter-anion in a salt. Pharmaceutically acceptable cations are known to those skilled in the art, and include but are not limited to sodium, potassium, calcium, zinc and quaternary amine. Pharmaceutically acceptable anions are known to those skilled in the art, and include but are not limited to chloride, acetate, tosylate, citrate, bicarbonate and carbonate.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de: ácido acético, ascórbico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, cítrico, cinámico, etanosulfónico, fumárico, glutámico, glutárico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, láctico, maleico, málico, metanosulfónico, naftoico, hidroxinaftoico, naftalensulfónico, naftalendisulfónico, naftalenacrílico, oleico, oxálico, oxaloacético, fosfórico, pirúvico, p-toluensulfónico, tartárico, trifluoroacético, trifenilacético, tricarbalílico, salicílico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico y succínico. Pharmaceutically acceptable salts include those formed from: acetic, ascorbic, aspartic, benzoic, benzenesulfonic, citric, cinnamic, ethanesulfonic, fumaric, glutamic, glutaric, gluconic, hydrochloric, hydrobromic, lactic, maleic, malic, methanesulfonic, naphthoic acids, hydroxynaphthoic, naphthalenesulfonic, naphthalenedisulfonic, naphthalenacrylic, oleic, oxalic, oxaloacetic, phosphoric, pyruvic, p-toluenesulfonic, tartaric, trifluoroacetic, triphenylacetic, tricarbalyl, salicylic, sulfuric and sulfamic, sulfanic, sulfanic acid.
El término “derivado farmacéuticamente aceptable” o “profármaco” se refiere a un derivado del compuesto activo que The term "pharmaceutically acceptable derivative" or "prodrug" refers to a derivative of the active compound that
después de administración al receptor es capaz de proporcionar directa o indirectamente, el compuesto parental o after administration to the recipient is able to provide directly or indirectly, the parent compound or
metabolito, o que presenta actividad por sí mismo e incluye por ejemplo derivados fosfatos y derivados sulfonatos. Por lo tanto, los derivados incluyen solvatos, ésteres farmacéuticamente activos, profármacos o similares. Esto incluye también derivados con grupos salientes fisiológicamente escindibles que se pueden escindir in vivo para dar los compuestos de la invención o su resto activo. Los grupos salientes pueden incluir acilo, fosfato, sulfato, sulfonato, y preferiblemente son compuestos mono, di- y per-aciloxi-sustituidos, donde uno o más de los grupos hidroxi pendientes están protegidos por un grupo acilo, preferiblemente un grupo acetilo. Típicamente los compuestos de la invención sustituidos con aciloxi son fácilmente escindibles hasta los correspondientes compuestos sustituidos con hidroxi. metabolite, or that presents activity by itself and includes, for example, phosphate derivatives and sulphonate derivatives. Therefore, derivatives include solvates, pharmaceutically active esters, prodrugs or the like. This also includes derivatives with physiologically cleavable leaving groups that can be cleaved in vivo to give the compounds of the invention or their active moiety. The leaving groups may include acyl, phosphate, sulfate, sulphonate, and preferably are mono, di- and per-acyloxy substituted compounds, where one or more of the pendant hydroxy groups are protected by an acyl group, preferably an acetyl group. Typically the acyloxy substituted compounds of the invention are readily cleavable to the corresponding hydroxy substituted compounds.
Cuando sea apropiado, se puede usar la protección de grupos químicos funcionales, la desprotección, sintones y otras técnicas conocidas por los expertos en la técnica para ayudar en la síntesis de los compuestos de la presente invención, y sus materiales de partida. When appropriate, the protection of functional chemical groups, deprotection, synthons and other techniques known to those skilled in the art can be used to aid in the synthesis of the compounds of the present invention, and their starting materials.
La protección de grupos funcionales de los compuestos y derivados de la presente invención se puede realizar por métodos bien establecidos en la técnica, por ejemplo como se describe en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981. The protection of functional groups of the compounds and derivatives of the present invention can be accomplished by methods well established in the art, for example as described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.
Los grupos protectores de hidroxilo incluyen pero no se limitan a ésteres de ácido carboxílico, p.ej. ésteres acetato, ésteres de arilo tales como benzoato, acetales/cetales tales como acetónido y bencilideno, éteres tales como éter obencílico y p-metoxibencílico, éter de tetrahidropiranilo y éteres de sililo tales como t-butildimetil-silil-éter. Hydroxyl protecting groups include but are not limited to carboxylic acid esters, eg acetate esters, aryl esters such as benzoate, acetals / ketals such as acetonide and benzylidene, ethers such as obenzyl ether and p-methoxybenzyl ether, ether of tetrahydropyranyl and silyl ethers such as t-butyldimethyl-silyl ether.
Los grupos protectores se pueden separar, por ejemplo, por hidrólisis o reducción catalizada por ácido o base, por ejemplo, hidrogenación. Los éteres de sililo pueden requerir fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tetrabutilamonio para ser escindidos. The protecting groups can be separated, for example, by acid or base catalyzed hydrolysis or reduction, for example, hydrogenation. Silyl ethers may require hydrogen fluoride or tetrabutylammonium fluoride to be cleaved.
Estará claro para los expertos en la técnica de la química médica que los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, cuando un compuesto de la fórmula (I) lleva uno o más sustituyentes hidroxilo entonces uno o más de estos sustituyentes se puede convertir en un sustituyente halo tal como bromo, cloro o yodo tratando el alcohol con un agente halogenante. Los agentes halogenantes incluyen compuestos como NBS, ácido bromhídrico, cloro gas etc. Puede ser necesario durante procesos tales como halogenación utilizar grupos protectores para proteger otras funcionalidades en la molécula. It will be clear to those skilled in the art of medical chemistry that the compounds of the formula (I) can be converted into other compounds of the formula (I), for example, when a compound of the formula (I) carries one or more hydroxyl substituents then one or more of these substituents can be converted into a halo substituent such as bromine, chlorine or iodine by treating the alcohol with a halogenating agent. Halogenating agents include compounds such as NBS, hydrobromic acid, chlorine gas etc. It may be necessary during processes such as halogenation to use protective groups to protect other functionalities in the molecule.
Los hidroxilos tipo fenólico pueden no ser fácilmente convertibles en el correspondiente compuesto halógeno por tratamiento con un agente halogenante. Sin embargo, el compuesto halógeno deseado se puede preparar, por ejemplo, tratando un material de partida de arilamina apropiado con NaNO2 en presencia de HCl en condiciones de temperatura reducida tal como 0 °C, para formar la correspondiente sal azida. Se puede usar el tratamiento posterior con CuCl, CuBr, KI o HBF4 para convertir la azida en el halo-compuesto requerido. Phenolic type hydroxyls may not be readily convertible into the corresponding halogen compound by treatment with a halogenating agent. However, the desired halogen compound can be prepared, for example, by treating an appropriate arylamine starting material with NaNO2 in the presence of HCl under reduced temperature conditions such as 0 ° C, to form the corresponding azide salt. Post-treatment with CuCl, CuBr, KI or HBF4 can be used to convert the azide into the required halo-compound.
Un procedimiento general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende la etapa de tratar un compuesto de la fórmula (IV): A general procedure for preparing the compounds of the formula (I) comprises the step of treating a compound of the formula (IV):
en la que R1, R2, R3 y W son como se han definido antes en relación a los compuestos de la fórmula (II), con un agente reductor para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) o un derivado protegido del mismo. wherein R1, R2, R3 and W are as defined above in relation to the compounds of the formula (II), with a reducing agent to provide a compound of the formula (I) or a protected derivative thereof.
Los agentes reductores son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir fuentes de hidruros tales como borohidruros y borohidruros de metales alcalinos, pero deben incluir hidrógeno en la hidrogenación catalítica donde se puede usar un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono. Otras fuentes de hidruros adecuadas incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrabutil-amonio y cianoborohidruro de sodio. Reducing agents are well known to those skilled in the art and may include hydride sources such as alkali metal borohydrides and borohydrides, but they must include hydrogen in catalytic hydrogenation where a suitable catalyst such as palladium on carbon can be used. Other suitable hydride sources include sodium triacetoxyborohydride, tetrabutyl ammonium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride.
Preferiblemente el doble enlace de los compuestos de la fórmula (IV) se reduce por hidrogenación. Preferably the double bond of the compounds of the formula (IV) is reduced by hydrogenation.
Los compuestos de la fórmula (IV) se preparan deshidratando un compuesto de la fórmula (III): en la que R1, R2, R3 y W son como se han definido antes, en relación a los compuestos de la fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos. The compounds of the formula (IV) are prepared by dehydrating a compound of the formula (III): in which R1, R2, R3 and W are as defined above, in relation to the compounds of the formula (II) or a protected derivative thereof.
La deshidratación se puede catalizar, por ejemplo, por un ácido, por una base o se puede facilitar por conversión del alcohol terciario en un grupo saliente mejor, como es conocido por los expertos en la técnica. Dehydration can be catalyzed, for example, by an acid, by a base or can be facilitated by conversion of tertiary alcohol into a better leaving group, as is known to those skilled in the art.
Preferiblemente los compuestos de la fórmula (III) se deshidratan, por ejemplo, por tratamiento con ácido paratoluensulfónico. Preferably the compounds of the formula (III) are dehydrated, for example, by treatment with paratoluenesulfonic acid.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar tratando los compuestos de la fórmula (II): The compounds of the formula (III) can be prepared by treating the compounds of the formula (II):
10 en la que R1, R2, R3 son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos con un agente arilante, por ejemplo, un compuesto de la fórmula W−M+ en la que W− es un radical arilo opcionalmente sustituido y M+ es uno o más contraiones, preferiblemente [MgBr]+. 10 in which R1, R2, R3 are as defined above for the compounds of the formula (II) or a derivative protected therefrom with an arylating agent, for example, a compound of the formula W-M + in which W− is an optionally substituted aryl radical and M + is one or more counterions, preferably [MgBr] +.
El agente arilante W−M+ se puede preparar por química de Grignard donde el compuesto haloarilo (V): The W-M + arylating agent can be prepared by Grignard chemistry where the haloaryl compound (V):
15 o un derivado protegido del mismo, en donde 15 or a protected derivative thereof, where
R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alcoxi, alquilo, acilo, OC(O)R7, un hidroxi protegido tal como OSi(R10)3 o un amino protegido tal como haluro de trimetilsililamino-fenilo, y R10 es independientemente alquilo o arilo, y X es halo, preferiblemente bromo, R4, R5 and R6 are independently hydrogen, alkoxy, alkyl, acyl, OC (O) R7, a protected hydroxy such as OSi (R10) 3 or a protected amino such as trimethylsilylamino-phenyl halide, and R10 is independently alkyl or aryl , and X is halo, preferably bromine,
20 se hace reaccionar con un metal tal como magnesio para formar el agente arilante. 20 is reacted with a metal such as magnesium to form the arylating agent.
Preferiblemente el compuesto haloarilo (V) se selecciona de: en donde R4, R5, R6 y X son como se han definido antes para los compuestos de la fórmula (V). Preferably the haloaryl compound (V) is selected from: wherein R4, R5, R6 and X are as defined above for the compounds of the formula (V).
La reacción del agente arilante con la cetona de la fórmula (II) proporciona acceso a los correspondientes isoflavan4-oles (III), isoflav-3-enos (IV) e isoflavanos (I) de la presente invención. The reaction of the arylating agent with the ketone of the formula (II) provides access to the corresponding isoflavan4-oles (III), isoflav-3-enos (IV) and isoflavanes (I) of the present invention.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Alternatively, the compounds of the formula (III) can be prepared by reacting the compounds of the
5 fórmula (II) con un compuesto análogo a los compuestos de la fórmula (V) en donde X representa cualquier grupo saliente L apropiado que se pierde en la formación del producto por adición nucleófila del resto arilo a una cetona mediante reacciones bien conocidas por los expertos en la técnica. Formula (II) with a compound analogous to the compounds of formula (V) wherein X represents any appropriate leaving group L that is lost in product formation by nucleophilic addition of the aryl moiety to a ketone by reactions well known to the experts in the art.
Preferiblemente cualquiera de los alcoholes libres, ésteres u otros grupos reactivos de este tipo en los compuestos ceto de la fórmula (II) serán protegidos, por ejemplo, como éteres t-butildimetilsilílicos durante la reacción de adición Preferably any of the free alcohols, esters or other reactive groups of this type in the keto compounds of the formula (II) will be protected, for example, as t-butyldimethylsilyl ethers during the addition reaction
10 nucleófila. 10 nucleophile.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar reduciendo cualquier doble enlace de los compuestos de la fórmula (VI): The compounds of the formula (II) can be prepared by reducing any double bond of the compounds of the formula (VI):
o un derivado protegido de los mismos, en donde R1, R2 y R3 son como se han definido antes, para los compuestos 15 de la fórmula (II). or a protected derivative thereof, wherein R1, R2 and R3 are as defined above, for compounds 15 of formula (II).
Los agentes reductores apropiados se han descrito antes. Preferiblemente la reducción del doble enlace carbonocarbono se puede efectuar, por ejemplo, por hidrogenación. Appropriate reducing agents have been described before. Preferably the reduction of the carbon carbon double bond can be carried out, for example, by hydrogenation.
El acceso a los compuestos de la fórmula general (VI) se puede obtener por métodos generales sintéticos como se indica en el Esquema 1 que sigue y como se describe en la Solicitud internacional publicada Nº WO01/17986, cuya 20 descripción se incorpora aquí como referencia. En el Esquema 1 se representa una síntesis típica. Access to the compounds of the general formula (VI) can be obtained by general synthetic methods as indicated in Scheme 1 below and as described in published International Application No. WO01 / 17986, the description of which is incorporated herein by reference. . A typical synthesis is represented in Scheme 1.
Esquema 1 Scheme 1
El acceso a los diferentes cromanos sustituidos con 3-fenilo se puede obtener variando el modelo de sustitución sobre el grupo derivado de ácido fenilacético. Access to the different chromanes substituted with 3-phenyl can be obtained by varying the substitution model on the group derived from phenylacetic acid.
25 El acceso a los diferentes cromanos sustituidos con 4-fenilo se puede obtener variando el modelo de sustitución del agente arilante (V). Access to the different 4-phenyl substituted chromanos can be obtained by varying the substitution model of the arylating agent (V).
Se pueden utilizar análogos de los compuestos empleados en los procedimientos que incluyen un sustituyente que corresponde a R9 como se ha definido para los compuestos de la fórmula (I). Analogues of the compounds employed in the procedures including a substituent corresponding to R9 can be used as defined for the compounds of the formula (I).
Como se usan aquí, los términos “tratamiento”, “profilaxis” o “prevención”, “mejoría” y similares se deben considerar 30 en su contexto más amplio. En particular, el término “tratamiento” no implica necesariamente que un animal sea tratado hasta recuperación total. Por consiguiente, “tratamiento” incluye la mejoría de los síntomas o la gravedad de As used herein, the terms "treatment", "prophylaxis" or "prevention", "improvement" and the like should be considered 30 in their broader context. In particular, the term "treatment" does not necessarily imply that an animal is treated until full recovery. Therefore, "treatment" includes improvement of symptoms or the severity of
una condición patológica particular o la prevención o reducción de otra manera del riesgo de desarrollar una condición patológica particular. a particular pathological condition or the prevention or otherwise reduction of the risk of developing a particular pathological condition.
La cantidad de uno o más compuestos de la fórmula (I) que se necesita en un tratamiento terapéutico según la invención dependerá de una serie de factores, que incluyen la aplicación específica, la naturaleza del compuesto particular usado, la enfermedad a tratar, el modo de administración y la condición del paciente. The amount of one or more compounds of the formula (I) that is needed in a therapeutic treatment according to the invention will depend on a number of factors, including the specific application, the nature of the particular compound used, the disease to be treated, the mode of administration and the patient's condition.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar de una manera y en una cantidad como se practica convencionalmente. Véase, por ejemplo, Goodman and Gilman, “The pharmacological basis of therapeutics”, 7th Edition, (1985). La dosis específica utilizada dependerá de la enfermedad a tratar, del estado del sujeto, de la vía de administración y de otros factores bien conocidos como se han indicado antes. En general, una dosis diaria por paciente puede estar en el intervalo de 0,1 mg a 5 g; típicamente de 0,5 mg a 1 g; preferiblemente de 50 mg a 200 mg. La dosificación puede variar desde una dosis única dada una vez al día o cada dos días, a dosis dadas dos o tres veces al día a lo largo de una semana a muchos meses hasta muchos años según necesidades, dependiendo de la gravedad de la enfermedad a tratar o aliviar. The compounds of the formula (I) can be administered in a manner and in an amount as conventionally practiced. See, for example, Goodman and Gilman, "The pharmacological basis of therapeutics", 7th Edition, (1985). The specific dose used will depend on the disease to be treated, the condition of the subject, the route of administration and other well-known factors as indicated above. In general, a daily dose per patient may be in the range of 0.1 mg to 5 g; typically 0.5 mg to 1 g; preferably from 50 mg to 200 mg. The dosage can vary from a single dose given once a day or every two days, to doses given two or three times a day over a week to many months to many years as needed, depending on the severity of the disease a treat or relieve
Se deberá entender además que para un sujeto particular, se deben ajustar los regímenes posológicos específicos a lo largo del tiempo según necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. It should also be understood that for a particular subject, specific dosage regimens must be adjusted over time according to individual needs and the professional judgment of the person who administers or supervises the administration of the compositions.
Se pueden usar tratamientos relativamente a corto plazo con los compuestos activos para producir la estabilización Relatively short-term treatments with the active compounds can be used to produce stabilization.
o reducción o remisión de los cánceres. Se pueden emplear tratamientos a largo plazo para prevenir el desarrollo de cánceres en pacientes de alto riesgo. or reduction or remission of cancers. Long-term treatments can be used to prevent the development of cancers in high-risk patients.
La producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las indicaciones terapéuticas descritas en esta memoria se prepara típicamente por mezcla de los compuestos de la invención (por conveniencia de aquí en The production of pharmaceutical compositions for the treatment of the therapeutic indications described herein is typically prepared by mixing the compounds of the invention (for convenience hereinafter
adelante denominados los “compuestos activos”) con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente o hereinafter referred to as the "active compounds") with one or more pharmaceutical carriers and / or excipients or
veterinariamente aceptables bien conocidos en la técnica. veterinarily acceptable well known in the art.
Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualquier otro ingrediente de la formulación y no debe ser perjudicial para el sujeto. El vehículo o excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como una dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener hasta 100 % en peso del compuesto activo, preferiblemente de 0,5 % a 59 % en peso del compuesto activo. Naturally, the vehicle must be acceptable in the sense of being compatible with any other ingredient in the formulation and must not be harmful to the subject. The carrier or excipient may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a unit dose, for example, a tablet, which may contain up to 100% by weight of the active compound, preferably 0.5 % to 59% by weight of the active compound.
Se pueden incorporar uno o más compuestos activos en las formulaciones de la invención, que se pueden preparar por cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia que consisten esencialmente en mezclar los componentes, incluyendo opcionalmente uno o más ingredientes auxiliares. La concentración preferida de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación, y excreción del fármaco así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. One or more active compounds can be incorporated into the formulations of the invention, which can be prepared by any of the well-known pharmacy techniques that essentially consist of mixing the components, optionally including one or more auxiliary ingredients. The preferred concentration of active compound in the drug composition will depend on the rates of absorption, distribution, inactivation, and excretion of the drug as well as other factors known to those skilled in the art.
La formulaciones de la invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, ocular, bucal (por ejemplo, sublingual), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), administración transdérmica incluyendo administración mucosal por vía nasal, bucal, vaginal o rectal, y como inhalantes, aunque la vía más adecuada dado el caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar y de la naturaleza del particular compuesto activo que se utilice. The formulations of the invention include those suitable for oral, rectal, ocular, buccal (e.g., sublingual), parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal, or intravenous) administration, transdermal administration including mucosal administration by nasal, buccal route, vaginal or rectal, and as inhalants, although the most appropriate route, depending on the case, will depend on the nature and severity of the disease to be treated and the nature of the particular active compound used.
La formulación adecuada para administración oral se puede presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sobres, comprimidos para chupar, o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite-en-agua o agua-en-aceite. Dichas formulaciones se pueden preparar por cualquier método apropiado de farmacia que incluye la etapa de poner en asociación el compuesto activo y un vehículo adecuado (que puede contener uno o más ingredientes auxiliares como se ha indicado antes). The formulation suitable for oral administration may be presented in discrete units, such as capsules, sachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Such formulations may be prepared by any appropriate pharmacy method that includes the step of associating the active compound and a suitable vehicle (which may contain one or more auxiliary ingredients as indicated above).
En general, las formulaciones de la invención se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si fuera necesario, dándole forma a la mezcla resultante de tal modo que se obtenga una dosis unitaria. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o más de otros ingredientes. In general, the formulations of the invention are prepared by uniformly and intimately mixing the active compound with a liquid vehicle or a finely divided solid vehicle, or both, and then, if necessary, shaping the resulting mixture so that it is obtained One unit dose For example, a tablet may be prepared by compressing or molding a powder or granules containing the active compound, optionally with one or more other ingredients.
Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en forma fluida, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o agente o agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto humedecido con un aglutinante líquido inerte. Compression tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the compound in fluid form, such as a powder or granules optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or surfactant / dispersing agent or agents. Molded tablets may be prepared by molding, in a suitable machine, the compound moistened with an inert liquid binder.
Las formulaciones adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen comprimidos para chupar que comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Formulations suitable for oral (sublingual) administration include sucking tablets comprising the active compound in a flavored base, usually sucrose and gum arabic or tragacanth; and pills comprising the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen líquidos, geles y cremas que comprenden el compuesto activo en un vehículo o diluyente ocularmente aceptable. Formulations suitable for ocular administration include liquids, gels and creams comprising the active compound in an ocularly acceptable vehicle or diluent.
Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de los compuestos activos, cuyas preparaciones son preferiblemente isotónicas con la sangre del futuro receptor. Estas preparaciones se administran preferiblemente intravenosamente, aunque también se puede efectuar la administración por medios de inyección subcutánea, intramuscular, o intradérmica. Tales preparaciones se pueden preparar convenientemente mezclando el compuesto con agua o con un tampón de glicina y haciendo la solución resultante estéril e isótonica con la sangre. Las formulaciones inyectables según la invención generalmente contienen de 0,1 % a 60 % p/v de compuesto activo y se pueden administrar a una velocidad de 0,1 ml/minuto/kg. Compositions of the present invention suitable for parenteral administration conveniently comprise sterile aqueous preparations of the active compounds, whose preparations are preferably isotonic with the blood of the future recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although administration can also be performed by subcutaneous, intramuscular, or intradermal injection. Such preparations can be conveniently prepared by mixing the compound with water or with a glycine buffer and making the resulting solution sterile and isotonic with blood. Injectable formulations according to the invention generally contain from 0.1% to 60% w / v of active compound and can be administered at a rate of 0.1 ml / minute / kg.
Las formulaciones para perfusión, por ejemplo, se pueden preparar empleando solución salina como vehículo y un agente solubilizante tal como una ciclodextrina o derivado de la misma. Las ciclodextrinas incluyen α-ciclodextrina, βciclodextrina, γ-ciclodextrina, dimetil-β-ciclodextrina, 2-hidroxietil-β-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ciclodextrina, 3hidroxipropil-β-ciclodextrina y tri-metil-β-ciclodextrina. Más preferiblemente la ciclodextrina es hidroxipropil-βciclodextrina. Los derivados adecuados de ciclodextrinas incluyen Captisol® un derivado sulfobutil-éter de ciclodextrina y sus análogos como se describen en el documento US 5.134.127. Infusion formulations, for example, can be prepared using saline as a vehicle and a solubilizing agent such as a cyclodextrin or derivative thereof. Cyclodextrins include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and tri-methyl-β-cyclodextrin. More preferably the cyclodextrin is hydroxypropyl-βcyclodextrin. Suitable derivatives of cyclodextrins include Captisol® a sulfobutyl ether derivative of cyclodextrin and its analogs as described in US 5,134,127.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios en dosis unitarias. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se presentan preferiblemente como pesarios en dosis unitarias. Estos se pueden preparar mezclando el compuesto activo con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dando forma después a la mezcla resultante. Formulations suitable for rectal administration are preferably presented as suppositories in unit doses. Formulations suitable for vaginal administration are preferably presented as pessaries in unit doses. These can be prepared by mixing the active compound with one or more conventional solid carriers, for example, cocoa butter, and then shaping the resulting mixture.
Las formulaciones o composiciones adecuadas para administración tópica a la piel preferiblemente toman la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol, o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinación de dos o más de ellos. El compuesto activo generalmente está presente a una concentración de 0,1 % a 5 % p/p, más particularmente de 0,5 % a 2 % p/p. Los ejemplos de tales composiciones incluyen cremas cosméticas para la piel. Formulations or compositions suitable for topical administration to the skin preferably take the form of an ointment, cream, lotion, paste, gel, spray, spray, or oil. Vehicles that can be used include petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and a combination of two or more of them. The active compound is generally present at a concentration of 0.1% to 5% w / w, more particularly 0.5% to 2% w / w. Examples of such compositions include cosmetic skin creams.
Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Dichos parches contienen adecuadamente el compuesto activo como una solución acuosa opcionalmente tamponada, , por ejemplo, de concentración 0,1 M a 0,2 M con respecto a dicho compuesto activo. Véase por ejemplo Brown, L., et al. (1998). Formulations suitable for transdermal administration may be presented as discrete patches adapted to remain in intimate contact with the epidermis of the recipient for a prolonged period of time. Said patches suitably contain the active compound as an optionally buffered aqueous solution, for example of a concentration of 0.1 M to 0.2 M with respect to said active compound. See for example Brown, L., et al. (1998).
Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica se pueden administrar también por iontoforesis (véase, por ejemplo, Panchagnula R, et al., 2000) y típicamente toman la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas comprenden tampón de citrato o tampón Bis/Tris (pH 6) o etanol/agua y contienen una concentración 0,1 M a 0,2 M de ingrediente activo. Formulations suitable for transdermal administration can also be administered by iontophoresis (see, for example, Panchagnula R, et al., 2000) and typically take the form of an optionally buffered aqueous solution of the active compound. Suitable formulations comprise citrate buffer or Bis / Tris buffer (pH 6) or ethanol / water and contain a 0.1 M to 0.2 M concentration of active ingredient.
Las formulaciones adecuadas para inhalación se pueden administrar como una composición de pulverización en la forma de una solución, suspensión o emulsión. La composición de pulverización para inhalación puede comprender además un propelente farmacéuticamente aceptable tal como dióxido de carbono u óxido nitroso o un fluorocarbono que contiene hidrógeno tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas. Formulations suitable for inhalation may be administered as a spray composition in the form of a solution, suspension or emulsion. The inhalation spray composition may further comprise a pharmaceutically acceptable propellant such as carbon dioxide or nitrous oxide or a hydrogen-containing fluorocarbon such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3 , 3-heptafluoro-n-propane or mixtures thereof.
Los compuestos activos se pueden proporcionar en la forma de productos alimenticios, de modo que sean añadidos, mezclados, recubiertos, combinados o añadidos de otra manera a un producto alimenticio. El término producto alimenticio se utiliza en su sentido más amplio posible e incluye formulaciones líquidas tales como bebidas incluyendo productos lácteos y otros alimentos, tales como barras energéticas, postres, etc. Las formulaciones de alimentos que contienen los compuestos de la invención se pueden preparar fácilmente según prácticas convencionales. The active compounds may be provided in the form of food products, so that they are added, mixed, coated, combined or otherwise added to a food product. The term food product is used in its widest possible sense and includes liquid formulations such as beverages including dairy products and other foods, such as energy bars, desserts, etc. Food formulations containing the compounds of the invention can be easily prepared according to conventional practices.
Los métodos terapéuticos, usos y composiciones pueden ser para administración a seres humanos o a animales, incluyendo mamíferos tales como animales de compañía y domésticos (tales como perros y gatos) y animales de cría (tales como ganado, ovejas, cerdos y cabras), aves (tales como pollos, pavos, patos), animales marinos incluyendo los de piscifactorías (tales como pescado, crustáceos y moluscos) y similares. The therapeutic methods, uses and compositions may be for administration to humans or animals, including mammals such as pets and domestic animals (such as dogs and cats) and breeding animals (such as cattle, sheep, pigs and goats), birds (such as chickens, turkeys, ducks), marine animals including fish farms (such as fish, crustaceans and mollusks) and the like.
El compuesto activo o los derivados profármacos o sales del mismo farmacéuticamente aceptables se pueden coadministrar también con otros materiales activos que no afecten a la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, tales como compuestos antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, o antivirales. El agente activo puede comprender dos o más isoflavonas o derivados de las mismas en combinación o mezcla sinérgica. Los compuestos activos se pueden administrar también con agentes reductores de lípidos tales como probucol y ácido nicotínico; inhibidores de la agregación de plaquetas tales como aspirina; agentes antitrombóticos tales como coumadina; bloqueantes de los canales de calcio tales como verapamilo, diltiazem, y nifedipino; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como captopril y enalapril, y β-bloqueantes tales como propanolol, terbutalol, y labetalol. Los compuestos se pueden administrar también en combinación con antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno, indometacina, aspirina, fenoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico y sulindac. Los compuestos se pueden administrar también con corticosteroides o con un antiemético tal como zofran®. The active compound or pharmaceutically acceptable prodrug derivatives or salts thereof can also be co-administered with other active materials that do not affect the desired action, or with materials that supplement the desired action, such as antibiotic, antifungal, anti-inflammatory, or antiviral compounds. The active agent may comprise two or more isoflavones or derivatives thereof in combination or synergistic mixture. The active compounds can also be administered with lipid reducing agents such as probucol and nicotinic acid; inhibitors of platelet aggregation such as aspirin; antithrombotic agents such as coumadin; calcium channel blockers such as verapamil, diltiazem, and nifedipine; angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors such as captopril and enalapril, and β-blockers such as propanolol, terbutalol, and labetalol. The compounds can also be administered in combination with non-steroidal anti-inflammatories such as ibuprofen, indomethacin, aspirin, fenoprofen, mefenamic acid, flufenamic acid and sulindac. The compounds can also be administered with corticosteroids or with an antiemetic such as zofran®.
Los compuestos de la fórmula (I) parece que son particularmente adecuados para co-administración con uno o más fármacos anti-cáncer tales como cisplatino, deshidroequol (DHE), taxol (paclitaxel), gemcitabina, doxorubicina, topotecán y/o camptotecina, especialmente cisplatino, deshidroequol (DHE), taxol. Esto puede producir mejores efectos en el tratamiento, por ejemplo en la forma de efectos sinérgicos, en comparación a cuando se emplea solamente uno de los medicamentos. Particularmente los compuestos de la invención presentemente reivindicada, especialmente el HMC (esto es, el compuesto 1) parece que son quimiosensibilizantes y aumentan la citotoxicidad de los uno o más fármacos anticáncer co-administrados con ellos. Esto parece que ocurre aunque los fármacos anticáncer actúan a través de una variedad de diferentes mecanismos, por ejemplo se cree que el cisplatino actúa interactuando con el DNA nuclear, se cree que el taxol actúa bloqueando las células en la fase G2/M del ciclo celular y evita que formen un aparato mitótico normal, se cree que la gemcitabina actúa incorporándose en el DNA de la célula, evitando a la larga la mitosis, se cree que la doxorubicina es un inhibidor de la topoisomerasa II con lo que evita la replicación y transcripción del DNA y se cree que el topotecán es un inhibidor de la topoisomerasa I. The compounds of the formula (I) appear to be particularly suitable for co-administration with one or more anti-cancer drugs such as cisplatin, dehydroequol (DHE), taxol (paclitaxel), gemcitabine, doxorubicin, topotecan and / or camptothecin, especially cisplatin, dehydroequol (DHE), taxol. This can produce better treatment effects, for example in the form of synergistic effects, compared to when only one of the medications is used. Particularly the compounds of the presently claimed invention, especially HMC (that is, compound 1) appear to be chemosensitizing and increase the cytotoxicity of the one or more anticancer drugs co-administered with them. This seems to happen even though anti-cancer drugs act through a variety of different mechanisms, for example, cisplatin is thought to work interacting with nuclear DNA, taxol is believed to act by blocking cells in the G2 / M phase of the cell cycle. and prevents them from forming a normal mitotic apparatus, it is believed that gemcitabine acts by incorporating into the cell's DNA, preventing mitosis in the long run, it is believed that doxorubicin is a topoisomerase II inhibitor, thereby preventing replication and transcription of DNA and it is believed that topotecan is a topoisomerase I inhibitor.
De forma interesante, en algunas situaciones este aumento de la citotoxicidad para las células cancerosas no está asociado con un correspondiente aumento de la toxicidad para las células no cancerosas. Interestingly, in some situations this increase in cytotoxicity for cancer cells is not associated with a corresponding increase in toxicity for non-cancer cells.
Aunque esta observación tiene importantes implicaciones para el tratamiento de muchos cánceres, es especialmente importante para el tratamiento de cánceres tales como el melanoma, que son extremadamente difíciles de tratar. Although this observation has important implications for the treatment of many cancers, it is especially important for the treatment of cancers such as melanoma, which are extremely difficult to treat.
La co-administración puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea se puede efectuar para los compuestos que están en la misma dosis unitaria, o en dosis unitarias individuales y discretas administradas al mismo tiempo o tiempo similar. La administración secuencial se puede hacer en cualquier orden según necesidades y típicamente requerirá que esté en curso un efecto fisiológico del primer agente activo o agente activo inicial cuando se administre el segundo o último agente activo, especialmente cuando se desea un efecto acumulativo o sinérgico. Co-administration can be simultaneous or sequential. Simultaneous administration can be performed for compounds that are in the same unit dose, or in individual and discrete unit doses administered at the same or similar time. Sequential administration can be done in any order according to needs and will typically require that a physiological effect of the first active agent or initial active agent be in progress when the second or last active agent is administered, especially when a cumulative or synergistic effect is desired.
La invención se extiende también a un paquete que comprende la terapia de combinación. The invention also extends to a package comprising combination therapy.
Los compuestos para uso en los métodos sintéticos preferidos de la presente invención se pueden derivar de muchas fuentes fácilmente identificables por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la daidzeina está fácilmente disponible o se puede sintetizar por métodos estándar conocidos en la técnica. Se pueden encontrar métodos adecuados, por ejemplo, en las solicitudes publicadas de patentes internacionales WO 98/08503 y WO 00/49009, y en las referencias citadas en ellas. The compounds for use in the preferred synthetic methods of the present invention can be derived from many sources easily identifiable by those skilled in the art. For example, daidzein is readily available or can be synthesized by standard methods known in the art. Suitable methods can be found, for example, in published international patent applications WO 98/08503 and WO 00/49009, and in the references cited therein.
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (III) y (IV) descritos antes, son intermedios en la producción de los compuestos de isoflavano activos de la fórmula (I). Estos intermedios representan también aspectos adicionales de la presente invención. The compounds of the general formulas (II), (III) and (IV) described above, are intermediate in the production of the active isoflavan compounds of the formula (I). These intermediates also represent additional aspects of the present invention.
Aunque sin querer restringirse con consideraciones teóricas los compuestos de la presente invención se cree que regulan una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de las células animales y que estos procesos de transducción de señales están implicados en un amplio intervalo de funciones que son vitales para la supervivencia y función de todas las células animales. Por lo tanto, estos compuestos tienen amplios e importantes beneficios en los animales incluyendo los seres humanos, y en particular tienen el potencial para evitar y tratar enfermedades, trastornos y funciones humanas importantes y comunes, lo que representa un beneficio sustancial inesperado. Although not wanting to restrict with theoretical considerations the compounds of the present invention are believed to regulate a wide variety of signal transduction processes within animal cells and that these signal transduction processes are involved in a wide range of functions that are vital. for the survival and function of all animal cells. Therefore, these compounds have broad and important benefits in animals including humans, and in particular they have the potential to avoid and treat important and common human diseases, disorders and functions, which represents an unexpected substantial benefit.
Por lo tanto parece que los compuestos de la presente invención tienen actividad como inhibidores de TNFα. Se plantea como hipótesis que el TNFα es parte de una red de citocinas estrechamente regulada, que activa múltiples rutas de transducción de señales y que induce o suprime una amplia variedad de genes. El TNFα puede Therefore it seems that the compounds of the present invention have activity as TNFα inhibitors. It is hypothesized that TNFα is part of a tightly regulated cytokine network, which activates multiple signal transduction pathways and that induces or suppresses a wide variety of genes. TNFα can
proporcionar una señal de supervivencia para las células cancerosas y por lo tanto se ha considerado como un factor favorecedor del tumor. Como un mediador central de inflamación, el TNFα proporciona un enlace molecular entre los estímulos inflamatorios crónicos y el subsiguiente desarrollo de la enfermedad tumoral maligna. Consecuentemente su inhibición por los compuestos de la invención puede proporcionar un mecanismo por el cual éstos ejercen una actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria. Alternativamente, estos compuestos se pueden usar como agentes quimiopreventivos. provide a survival signal for cancer cells and therefore has been considered as a tumor-favoring factor. As a central mediator of inflammation, TNFα provides a molecular link between chronic inflammatory stimuli and the subsequent development of malignant tumor disease. Consequently its inhibition by the compounds of the invention can provide a mechanism by which they exert an anti-cancer and / or anti-inflammatory activity. Alternatively, these compounds can be used as chemopreventive agents.
Los beneficios particulares de esta invención se basan en (a) la gran variedad de procesos de transducción de señales a los que se dirigen los compuestos, (b) el hecho de que la regulación de estos diferentes procesos incluye tanto la regulación por incremento de algunos procesos como la regulación por reducción de otros, y (c) que este efecto amplio y variado sobre los procesos de transducción de señales va acompañado también por un efecto independiente sobre una variedad de importantes enzimas que son fundamentales para el metabolismo y la esteroidogénesis. The particular benefits of this invention are based on (a) the wide variety of signal transduction processes to which the compounds are directed, (b) the fact that the regulation of these different processes includes both the regulation by increasing some processes such as the regulation by reduction of others, and (c) that this wide and varied effect on signal transduction processes is also accompanied by an independent effect on a variety of important enzymes that are essential for metabolism and steroidogenesis.
Los compuestos de isoflavano de la presente invención presentan buenos perfiles de toxicidad in vitro frente a las células normales. Los isoflavanos tienen amplia actividad, marcadamente mejor o al menos comparable con el deshidroequol. Los isoflavanos son muy activos frente a células cancerosas representativas de leucemia, glioma, cáncer de próstata, de ovario, de mama y de pulmón. Los compuestos isoflavanos presentan potente actividad frente a las líneas celulares de melanoma y colangiocarcinoma (cáncer de vesícula). Se ha observado una buena actividad frente a las células del cáncer colorrectal. The isoflavane compounds of the present invention have good in vitro toxicity profiles against normal cells. Isoflavans have broad activity, markedly better or at least comparable to dehydroequol. Isoflavans are very active against cancer cells representative of leukemia, glioma, prostate, ovarian, breast and lung cancer. Isoflavan compounds have potent activity against melanoma and cholangiocarcinoma cell lines (gallbladder cancer). Good activity has been observed against colorectal cancer cells.
La radio-sensibilización in vivo se puede analizar por ejemplo empleando tumores A431 de carcinoma vulval epidermoide humano establecidos en el muslo y sometidos a varias dosis de radiación local (solamente a la pierna con el tumor). Un tratamiento de radiación con un régimen de 2,5 Gy/día durante 4 días retrasará el crecimiento del tumor, y el efecto de la dosis de radiación en combinación con el compuesto de ensayo se podría evaluar haciendo seguimiento del retraso de crecimiento del tumor. Se puede esperar un retraso de crecimiento del tumor de ~6 días utilizando solamente radiación. Se puede determinar por separado el retraso de crecimiento del tumor utilizando el compuesto de ensayo administrado oralmente. La evidencia de la radio-sensibilización mediada por el compuesto de ensayo de los tumores A431 se determina entonces midiendo el retraso de crecimiento del tumor utilizando animales pre-tratados con un régimen del compuesto de ensayo administrado oralmente seguido por el régimen convencional de terapia de radiación descrito antes. Un retraso medio del crecimiento de hasta 30 días utilizando el tratamiento de combinación en comparación con hasta 10 días utilizando regímenes de radiación o de monoterapia con el compuesto de ensayo es una evidencia de las propiedades de radio-sensibilización de los compuestos de la invención. Radio-sensitization in vivo can be analyzed for example using A431 tumors of human squamous cell carcinoma established in the thigh and subjected to several doses of local radiation (only to the leg with the tumor). A radiation treatment with a regimen of 2.5 Gy / day for 4 days will delay the growth of the tumor, and the effect of the radiation dose in combination with the test compound could be evaluated by tracking the tumor growth retardation. A tumor growth delay of ~ 6 days can be expected using radiation only. Tumor growth retardation can be determined separately using the orally administered test compound. The evidence of radio-sensitization mediated by the A431 tumor test compound is then determined by measuring the tumor growth retardation using pre-treated animals with a regimen of the orally administered test compound followed by the conventional radiation therapy regimen. described before. An average growth delay of up to 30 days using the combination treatment compared to up to 10 days using radiation or monotherapy regimens with the test compound is evidence of the radio-sensitizing properties of the compounds of the invention.
La radio-sensibilización se puede analizar in vitro, por ejemplo, empleando ensayos clonogénicos utilizando líneas celulares A431 de carcinoma de vulva epidermoide humano para medir la respuesta a la radiación sola o en combinación con los compuestos de ensayo. Se puede usar una dosis de fármaco que causa una toxicidad de 10 % a las células en combinación con dosis graduadas de radiación. La dosis apropiada de compuesto se debe determinar por ensayo clonogénico. La evidencia de radio-sensibilización mediada por el compuesto de ensayo se demuestra, por ejemplo, por una toxicidad >20 % para las células utilizando terapia de quimiorradiación en comparación con una toxicidad de 10 % utilizando los correspondientes regímenes de monoterapia. Radio-sensitization can be analyzed in vitro, for example, using clonogenic assays using A431 cell lines of human squamous cell carcinoma to measure the radiation response alone or in combination with the test compounds. A dose of drug that causes a 10% toxicity to the cells can be used in combination with graduated doses of radiation. The appropriate dose of compound should be determined by clonogenic assay. The evidence of radio-sensitization mediated by the test compound is demonstrated, for example, by a toxicity> 20% for cells using chemoradiation therapy compared with a toxicity of 10% using the corresponding monotherapy regimens.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de enfermedades asociadas con la supervivencia aberrante de las células, la proliferación aberrante de las células, la migración celular anormal, angiogénesis anormal, equilibrio anormal de estrógenos/andrógenos, génesis de esteroides disfuncional o anormal, degeneración incluyendo cambios degenerativos dentro de las paredes de los vasos sanguíneos, inflamación, y desequilibrio inmunológico. The compounds of the invention are useful in the treatment, prevention or improvement of diseases associated with aberrant cell survival, aberrant cell proliferation, abnormal cell migration, abnormal angiogenesis, abnormal estrogen / androgen balance, steroid genesis dysfunctional or abnormal, degeneration including degenerative changes within the walls of blood vessels, inflammation, and immune imbalance.
La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos no limitantes y los dibujos que les acompañan. The invention is further illustrated by the following non-limiting examples and the accompanying drawings.
Ejemplos Examples
En los ejemplos y dibujos que les acompañan que siguen, la abreviatura “DHE” se utiliza para deshidroequol, “HMC” se utiliza para el compuesto Nº 1, que es 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-croman-7-ol y “HHC” se utiliza para el compuesto Nº 11, que es 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxifenil)-croman-7-ol. In the accompanying examples and drawings that follow, the abbreviation "DHE" is used for dehydroequol, "HMC" is used for compound No. 1, which is 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) - Chroman-7-ol and "HHC" is used for compound No. 11, which is 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) -chroman-7-ol.
Ejemplo 1 4′,7-Diacetoxidaidzeina Example 1 4 ′, 7-Diacetoxidaidzein
Se calentó una mezcla de daidzeina (2,0 g), anhídrido acético (10 ml) y piridina (2 ml) a 105-110 ºC durante 1 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos más, durante cuyo tiempo A mixture of daidzein (2.0 g), acetic anhydride (10 ml) and pyridine (2 ml) was heated at 105-110 ° C for 1 h. After cooling the mixture to room temperature, it was stirred for an additional 30 minutes, during which time
cristalizó el diacetato de la solución. Se filtró el producto, se lavó a fondo con agua y se recristalizó en metanol para dar 4′,7-diacetoxidaidzeina como prismas incoloros (2,4 g, 90 %). the solution diacetate crystallized. The product was filtered, washed thoroughly with water and recrystallized from methanol to give 4 ′, 7-diacetoxidaidzein as colorless prisms (2.4 g, 90%).
Ejemplo 2 7-Acetoxi-3-(4-acetoxifenil)croman-4-ona Example 2 7-Acetoxy-3- (4-acetoxyphenyl) chroman-4-one
Se añadió paladio sobre carbón vegetal (5 %, 0,02 g) a una solución de 4′,7-diacetoxidaidzeina (0,50 g, 1,5 mmol) en acetato de etilo (80 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 72 h. Se separó el catalizador por filtración a través de Celita y el filtrado resultante se evaporó a vacío. Se recristalizó el residuo en etanol para dar 7-acetoxi-3-(4-acetoxifenil)croman-4-ona (0,40 g, 80 %) como placas incoloras. Palladium on charcoal (5%, 0.02 g) was added to a solution of 4 ′, 7-diacetoxidaidzein (0.50 g, 1.5 mmol) in ethyl acetate (80 ml) and the mixture was stirred at room temperature in hydrogen atmosphere for 72 h. The catalyst was filtered off through Celite and the resulting filtrate was evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol to give 7-acetoxy-3- (4-acetoxyphenyl) chroman-4-one (0.40 g, 80%) as colorless plates.
Ejemplo 3 7-Hidroxi-3-(4-hidroxifenil)croman-4-ona Example 3 7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) chroman-4-one
Se añadió imidazol (0,63 g) a una suspensión de 4′,7-diacetoxidihidrodaidzeina (0,26 g, 0,08 mmol) en etanol absoluto (5,0 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 45 min bajo argón. Se concentró la solución a presión reducida y se añadió agua destilada (10 ml) al residuo. Se dejó la mezcla durante la noche bajo refrigeración y se filtró el precipitado resultante. Se recristalizó el producto crudo en acetato de etilo/diclorometano para dar 7-hidroxiImidazole (0.63 g) was added to a suspension of 4 ′, 7-diacetoxydihydrodaidzein (0.26 g, 0.08 mmol) in absolute ethanol (5.0 ml) and the mixture was refluxed for 45 min. argon. The solution was concentrated under reduced pressure and distilled water (10 ml) was added to the residue. The mixture was left overnight under refrigeration and the resulting precipitate was filtered. The crude product was recrystallized from ethyl acetate / dichloromethane to give 7-hydroxy
15 3-(4-hidroxifenil)croman-4-ona (0,14 g, 71 %) como un polvo blanco. 3- (4-Hydroxyphenyl) chroman-4-one (0.14 g, 71%) as a white powder.
Ejemplo 4 7-(terc-Butildimetilsililoxi)-3-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)croman-4-ona Example 4 7- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -3- (4- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) chroman-4-one
Se reunieron 42 g de 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)croman-4-ona, 130 g de imidazol, 127 g de cloruro de tercbutildimetilsililo, y N,N-dimetilformamida (500 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 L y se agitaron bajo nitrógeno 42 g of 7-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) chroman-4-one, 130 g of imidazole, 127 g of tert-butyldimethylsilyl chloride, and N, N-dimethylformamide (500 ml) were combined in a round bottom flask of 2 L and stirred under nitrogen
20 a temperatura ambiente durante 16 horas. Se sofocó la reacción con la adición de H2O fría (200 ml) con la mezcla de reacción enfriada en un baño de hielo. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. Por recristalización en etanol se obtuvo el producto como cristales blancos esponjosos (35,7 g). 20 at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with the addition of cold H2O (200 ml) with the reaction mixture cooled in an ice bath. The resulting white solid was filtered and washed with water. By recrystallization from ethanol, the product was obtained as white fluffy crystals (35.7 g).
Ejemplo 5 7-(terc-Butildimetilsililoxi)-3-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)croman-4-ol Example 5 7- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -3- (4- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-4-ol
Se pesaron 25 g de 7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)4-(4-metoxifenil)croman-4-ol en un matraz de fondo redondo de dos bocas y se pasó por él una corriente de nitrógeno. Se añadieron 80 ml de THF anhidro al vaso de reacción para dar una solución límpida ligeramente amarilla. Se adaptó un condensador y se puso el vaso de reacción en un baño de hielo. Se añadieron 225 ml de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio comercial (solución 0,5 M en THF) a la mezcla de reacción gota a gota durante 10 minutos. Se sofocó la reacción por la adición gota a gota de éter húmedo (50:50 H2O:éter dietílico) bajo nitrógeno, formándose un precipitado blanco al añadir cantidades crecientes de H2O. Se añadió una cantidad adicional de H2O a la mezcla de reacción antes de extracción con éter dietílico. 25 g of 7- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3- (4- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) 4- (4-methoxyphenyl) chroman-4-ol were weighed in a two-neck round bottom flask and passed through He a stream of nitrogen. 80 ml of anhydrous THF was added to the reaction vessel to give a slightly yellow clear solution. A condenser was adapted and the reaction vessel was placed in an ice bath. 225 ml of commercial 4-methoxyphenylmagnesium bromide (0.5 M solution in THF) was added to the reaction mixture dropwise over 10 minutes. The reaction was quenched by the dropwise addition of wet ether (50:50 H2O: diethyl ether) under nitrogen, forming a white precipitate by adding increasing amounts of H2O. An additional amount of H2O was added to the reaction mixture before extraction with diethyl ether.
Se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se separó el disolvente en un rotavapor para dar un aceite límpido amarillo que solidificó durante la noche para dar un sólido casi blanco. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación. The organic layers were combined and washed with water, brine, dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed on a rotary evaporator to give a clear yellow oil that solidified overnight to give an almost white solid. The crude product was used in the next step without purification.
Ejemplo 6 3-(4-Hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)2H-cromen-7-ol Example 6 3- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) 2H-chromen-7-ol
Se reunieron 7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)croman-4-ol (42 g), pTsOH (435 g), perlas de ebullición y 2,5 L de etanol en un matraz de fondo redondo de 5 L de dos bocas con condensador acoplado. Se calentó la reacción a reflujo durante 3 horas. Se concentró el disolvente a vacío hasta ~100 ml antes de verterlo sobre agua fría en agitación (700 ml). Se extrajo entonces la mezcla con acetato de etilo, las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3 × 2 L), salmuera (1 × 500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y se separó el disolvente a vacío para dar un aceite pardo rojizo. Se disolvió el aceite en metanol (~100 ml) y se puso en el congelador durante la noche. 7- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -3- (4- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-4-ol (42 g), pTsOH (435 g), boiling beads and 2.5 L of ethanol in a 5 L round bottom flask with two mouths with coupled condenser. The reaction was heated at reflux for 3 hours. The solvent was concentrated in vacuo to ~ 100 ml before pouring it into cold water under stirring (700 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with water (3 × 2 L), brine (1 × 500 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered and the solvent was removed in vacuo to give a reddish brown oil. The oil was dissolved in methanol (~ 100 ml) and put in the freezer overnight.
Durante la noche se formó un precipitado blanco, que se separó por filtración y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite pardo. A white precipitate formed overnight, which was filtered off and washed with methanol. The filtrate was concentrated in vacuo to give a brown oil.
Ejemplo 7 3-(4-Hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)croman-7-ol Example 7 3- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-7-ol
Se reunieron 25,5 g de 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-2H-cromen-7-ol (70 mmoles), 3,95 g de Pd al 10 %/Al2O3 y 200 ml de etanol en un matraz de fondo redondo de 500 ml de dos bocas. Se hidrogenó la reacción a baja presión utilizando condiciones estándar durante 3 horas. Se filtró la reacción a través de Celita para separar el catalizador y se lavó a fondo con etanol (300 ml). Se concentró el filtrado hasta ~50 ml antes de que fuera vertido sobre agua fría en agitación (1,4 L). Se formó un precipitado de color anaranjado pálido que después formó un aceite pardo. Se extrajo entonces la mezcla con éter dietílico, las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3 × 1 L), salmuera (1 × 500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Se separó el disolvente a vacío para dar un aceite pardo rojizo. Se recristalizó el producto en éter dietílico (~100 ml), para dar un sólido pardo que se lavó con éter dietílico frío para dar cristales casi blancos, 11,3 g. El espectro 1H NMR y el esquema de numeración se muestran a continuación. 25.5 g of 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-chromen-7-ol (70 mmol), 3.95 g of 10% Pd / Al2O3 and 200 ml of ethanol in a 500 ml round bottom flask with two mouths. The reaction was hydrogenated under low pressure using standard conditions for 3 hours. The reaction was filtered through Celite to remove the catalyst and washed thoroughly with ethanol (300 ml). The filtrate was concentrated to ~ 50 ml before it was poured into cold water under stirring (1.4 L). A pale orange precipitate formed which then formed a brown oil. The mixture was then extracted with diethyl ether, the combined organic layers were washed with water (3 × 1 L), brine (1 × 500 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed in vacuo to give a reddish brown oil. The product was recrystallized from diethyl ether (~ 100 ml), to give a brown solid which was washed with cold diethyl ether to give almost white crystals, 11.3 g. The 1H NMR spectrum and the numbering scheme are shown below.
- H H
- δ ppm Forma del pico J Hz Integrados Comentarios δ ppm Peak shape J Hz Integrated Comments
- C2 ecuatorial Equatorial C2
- 4,14 Dd 10,98 1 4.14 Dd 10.98 one
- C2 axial Axial C2
- 4,35 Dd 1 Dd es solapamiento 4.35 Dd one Dd is overlap
- C3 C3
- 3,47 Ddd 1 3.47 Ddd one
- C4 C4
- 4,20 Dd 5,12 1 4.20 Dd 5.12 one
- C5 C5
- 6,71 D 8,05 1 6.71 D 8.05 one
- C6 C6
- 6,36 Dd 2,56, 8,42 1 6.36 Dd 2.56, 8.42 one
- C8 C8
- 6,41 D 2,20 1 6.41 D 2.20 one
- C9 C9
- 3,71 S — 3 3.71 S - 3
- C2′,C6′ C2 ′, C6 ′
- 6,61 D — 2 Dobletes de solapamiento para C2′,C3′,C2″,C3″ La integración total es 8 6.61 D - 2 Overlapping doublets for C2 ′, C3 ′, C2 ″, C3 ″ Total integration is 8
- C3′,C5′ C3 ′, C5 ′
- 6,61 D — 2 6.61 D - 2
- C2″,C6″ C2 ″, C6 ″
- 6,61 D — 2 6.61 D - 2
- C3″,C5″ C3 ″, C5 ″
- 6,61 D — 2 6.61 D - 2
En los métodos generales anteriores, las estructuras pueden estar opcionalmente sustituidas o protegidas con sustituyentes apropiados, o sintones o derivados de los mismos. Los compuestos pueden estar presentes, por ejemplo, como sus sales, acetatos, o derivados de bencilo o sililoxi como pueden determinar los expertos en la química sintética, Los grupos hidroxi se pueden alquilar fácilmente (MeI/base), acilar (AC2O/Py) o sililar (ClSiR3/base) y asimismo se pueden desproteger por métodos estándar conocidos en la técnica. In the above general methods, the structures may be optionally substituted or protected with appropriate substituents, or synthons or derivatives thereof. The compounds may be present, for example, as their salts, acetates, or benzyl or silyloxy derivatives as can be determined by those skilled in synthetic chemistry. Hydroxy groups can be readily rented (MeI / base), acylated (AC2O / Py) or silylate (ClSiR3 / base) and can also be deprotected by standard methods known in the art.
Ejemplo 8 3-(4-Hidroxifenil)-4-(4-hidroxifenil)-croman-7-ol Example 8 3- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) -chroman-7-ol
Se transfirió 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)croman-7-ol (3,17 g) a un matraz de fondo redondo y se purgó el 3- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) chroman-7-ol (3.17 g) was transferred to a round bottom flask and the
10 matraz con nitrógeno. Se añadió gota a gota al matraz bromuro de hidrógeno al 33 % en peso en ácido acético (13 ml) y se calentaron los contenidos a reflujo a 130 ºC durante 7 horas. Se puso la mezcla de reacción en un baño de hielo y se ajustó a pH 6 utilizando solución de hidróxido de sodio (al 40 % p/v). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó además con agua y salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio. Se filtró la mezcla y se separó el disolvente a vacío para dar un sólido pardo (2,89 g). Se disolvió el sólido en el 10 flask with nitrogen. Hydrogen bromide 33% by weight in acetic acid (13 ml) was added dropwise to the flask and the contents were heated at reflux at 130 ° C for 7 hours. The reaction mixture was placed in an ice bath and adjusted to pH 6 using sodium hydroxide solution (40% w / v). The mixture was extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer was further washed with water and brine before drying over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo to give a brown solid (2.89 g). The solid dissolved in the
15 mínimo de acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna (Silica 60 H, 200-400 mallas utilizando acetato de etilo:cloroformo (40:60) como eluyente). Se obtuvo 3-(4-hidroxifenil)-4-(4-hidroxifenil)croman-7-ol con ~80 % de pureza y se purificó después por cromatografía de líquidos semi-preparativa de alta resolución (HPLC). El espectro1H NMR se muestra en la Fig. 12. Minimum of ethyl acetate and purified by column chromatography (Silica 60 H, 200-400 meshes using ethyl acetate: chloroform (40:60) as eluent). 3- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) chroman-7-ol was obtained with ~ 80% purity and then purified by high performance semi-preparative liquid chromatography (HPLC). The 1 H NMR spectrum is shown in Fig. 12.
20 2.1. Cultivo de tejidos 20 2.1. Tissue culture
Se cultivó rutinariamente la línea de células de cáncer pancreático humano HPAC (CRL-2119) en una mezcla 1:1 de DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco, Sigma) más medio F12 de Ham (Sigma) que contiene HEPES (15 mM), insulina (0,002 mg/ml), transferrina (0,005 mg/ml), hidrocortisona, (40 ng/ml), factor de crecimiento epidérmico (10 ng/ml). Las líneas de células CP70 de cáncer de ovario, se obtuvieron como un presente del Dr. Gilo Mor (Yale University) y se cultivaron en una mezcla 1:1 de DMEM más medio F12 de Ham, y la línea SKOV-3 (línea de células de cáncer de ovario) se compró de ATCC y se cultivó en medio 5a de McCoys. La línea de células MDA-MB-468 de cáncer de mama se cultivó en medio L-15 de Leibovitz. La línea de células MM200 de melanoma se obtuvo como un presente de Peter Hersey (University of Newcastle) y A2058 se obtuvo como un presente de Dr Peter Parsons (QIMR). Ambas se cultivaron en medio DMEM. The HPAC human pancreatic cancer cell line (CRL-2119) was routinely cultured in a 1: 1 mixture of DMEM (Eagle medium modified by Dulbecco, Sigma) plus Ham F12 medium (Sigma) containing HEPES (15 mM) , insulin (0.002 mg / ml), transferrin (0.005 mg / ml), hydrocortisone, (40 ng / ml), epidermal growth factor (10 ng / ml). The ovarian cancer CP70 cell lines were obtained as a present from Dr. Gilo Mor (Yale University) and were grown in a 1: 1 mixture of DMEM plus Ham's F12 medium, and the SKOV-3 line (line of ovarian cancer cells) was purchased from ATCC and cultured in McCoys 5a medium. The MDA-MB-468 breast cancer cell line was cultured in L-15 medium from Leibovitz. The MM200 melanoma cell line was obtained as a present from Peter Hersey (University of Newcastle) and A2058 was obtained as a present from Dr Peter Parsons (QIMR). Both were grown in DMEM medium.
Todos los cultivos fueron suplementados con 10 % de FCS (suero fetal de ternera CSL, Australia), penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 mg/ml), L-glutamina (2 mM) y bicarbonato de sodio (1,2 g/L), y se cultivaron a 37 ºC en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. Todas las líneas celulares se compraron de ATCC (Maryland, USA) excepto cuando se indica otra cosa. All cultures were supplemented with 10% FCS (fetal calf serum CSL, Australia), penicillin (100 U / ml), streptomycin (100 mg / ml), L-glutamine (2 mM) and sodium bicarbonate (1, 2 g / L), and were grown at 37 ° C in a humidified atmosphere with 5% CO2. All cell lines were purchased from ATCC (Maryland, USA) except when otherwise indicated.
La línea de células normales NFF (fibroblastos de prepucio neonatal) fue un presente del Dr. Peter Parsons (Queensland Institute of Medical Research). Las células RK (riñón de conejo) se obtuvieron de Miller Whalley (Macquarie University). Ambas líneas celulares se cultivaron en RPMI suplementado con 10 % de FCS (CSL, Australia), penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 mg/ml), L-glutamina (2 mM) y bicarbonato de sodio (1,2 g/L), y se cultivaron a 37 ºC en una atmósfera humidificada, con 5 % de CO2. The normal NFF cell line (neonatal foreskin fibroblasts) was a present from Dr. Peter Parsons (Queensland Institute of Medical Research). RK (rabbit kidney) cells were obtained from Miller Whalley (Macquarie University). Both cell lines were cultured in RPMI supplemented with 10% FCS (CSL, Australia), penicillin (100 U / ml), streptomycin (100 mg / ml), L-glutamine (2 mM) and sodium bicarbonate (1.2 g / L), and were grown at 37 ° C in a humidified atmosphere, with 5% CO2.
Se determinaron los valores IC50 para cada línea celular. Se sembraron las células en placas de 96 pocillos a una densidad de células apropiada determinada por el análisis cinético de crecimiento y se cultivaron durante 5 días en ausencia y en presencia de los compuestos de ensayo. Se evaluó la proliferación celular después de la adición de 20 μl de bromuro de 3-4,5 dimetiltiazol-2,5-difenil-tetrazolio (MTT, 2,5 mg/ml en PBS, Sigma) durante 3-4 horas a 37 ºC según las instrucciones del fabricante. Se calcularon los valores IC50 a partir de gráficos semi-logarítmicos con el % de proliferación control en el eje y frente al log de la dosis en el eje x. IC50 values were determined for each cell line. The cells were seeded in 96-well plates at an appropriate cell density determined by the kinetic growth analysis and cultured for 5 days in the absence and in the presence of the test compounds. Cell proliferation was evaluated after the addition of 20 µl of 3-4.5 dimethylthiazol-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide (MTT, 2.5 mg / ml in PBS, Sigma) for 3-4 hours at 37 ºC according to the manufacturer's instructions. IC50 values were calculated from semi-logarithmic graphs with% control proliferation on the y-axis versus the dose log on the x-axis.
Se prepararon HMC y DHE como suspensiones homogéneas en CMC al 1 % (m:v, agua). Se administraron ambas formulaciones oralmente por sonda a ratones hembras BALB/c a una dosis de 50 mg/kg. Se asignaron tres animales a cada punto de tiempo (15 min, 30 min, 1 h, 4 h y 24 h). En cada punto de tiempo respectivo, se sacrificaron los animales mediante luxación cervical y se recogió la sangre. Se analizó el HMC libre por espectroscopía de masas. HMC and DHE were prepared as homogeneous suspensions in 1% CMC (m: v, water). Both formulations were orally administered by probe to female BALB / c mice at a dose of 50 mg / kg. Three animals were assigned to each time point (15 min, 30 min, 1 h, 4 h and 24 h). At each respective time point, animals were sacrificed by cervical dislocation and blood was collected. Free HMC was analyzed by mass spectroscopy.
Se preparó HMC como una solución en hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20 % (m:v, agua). Se administró la formulación oralmente por sonda o por inyección i.p. a ratones hembras BALB/c a una dosis de 50 mg/kg. Se asignaron tres animales a cada punto de tiempo (15 min, 30 min, 1 h, 4 h y 24 h). En cada punto de tiempo respectivo, se sacrificaron los animales mediante luxación cervical y se recogió la sangre. Se recogió también la orina y se analizó para HMC. Se analizó el HMC libre por espectroscopía de masas. HMC was prepared as a solution in 20% hydroxypropyl beta-cyclodextrin (m: v, water). The formulation was administered orally by probe or by injection i.p. BALB / c female mice at a dose of 50 mg / kg. Three animals were assigned to each time point (15 min, 30 min, 1 h, 4 h and 24 h). At each respective time point, animals were sacrificed by cervical dislocation and blood was collected. The urine was also collected and analyzed for HMC. Free HMC was analyzed by mass spectroscopy.
Se tripsinaron frascos subconfluentes (80 %) de células HPAC, se lavaron con solución salina equilibrada de Hanks (Sigma), se resuspendieron en medio mínimo esencial de Dubellco (Sigma) y un volumen igual de matrigel™ (Becton Dickson) a una densidad de 3,7 × 107 células por ml. Se inocularon ratones atímicos nu/nu BALB/c subcutáneamente con 3,7 × 106 células HPAC bi-lateralmente a la mitad de la superficie dorsal. Para los grupos de HMC (n=3 por régimen posológico) y los grupos control (n=2), el tratamiento comenzó cinco días después de la inoculación para permitir la formación del tumor. El HMC se formuló en HPBCD al 20 % y se administró i.p. diariamente durante 15 días. El grupo control recibió dosis equivalentes (peso:peso) i.p. de HPBCD al 20 %. Las medidas del tumor empezaron el día 5 después de la inoculación (10 × 10 mm2) y se midieron en 2 dimensiones, longitud (a) y anchura (b), utilizando calibres. Se calculó el peso del tumor (W) por la fórmula W=ab2/2, donde a, es la más larga de las 2 medidas (Odwyer et al., 1994). Se analizaron las curvas de proliferación del tumor con respecto a la máxima inhibición del tumor (tratado/control, T/C). En el sacrificio, tejidos de hígado, riñón, fémur, estómago se fijaron en formalina tamponada, se incluyeron en parafina, se cortaron secciones y se tiñeron con H&E. Las secciones teñidas se sometieron después a Rothwell consulting para análisis histopatológico. Se realizó el análisis bioquímico del suero sobre las sangres tomadas de los grupos de control, de control con vehículo y de tratamiento con HMC. El análisis de suero fue realizado por Veterinary Clinical pathology (U. Syd). Subconfluent bottles (80%) of HPAC cells were trypsinized, washed with Hanks balanced salt solution (Sigma), resuspended in minimal essential medium of Dubellco (Sigma) and an equal volume of matrigel ™ (Becton Dickson) at a density of 3.7 × 107 cells per ml. Nuclear nu / nu BALB / c mice were inoculated subcutaneously with 3.7 × 10 6 HPAC cells bi-laterally to the middle of the dorsal surface. For HMC groups (n = 3 by dosage regimen) and control groups (n = 2), treatment began five days after inoculation to allow tumor formation. The HMC was formulated in 20% HPBCD and i.p. daily for 15 days. The control group received equivalent doses (weight: weight) i.p. of 20% HPBCD. Tumor measurements began on day 5 after inoculation (10 × 10 mm2) and were measured in 2 dimensions, length (a) and width (b), using calipers. The tumor weight (W) was calculated by the formula W = ab2 / 2, where a, is the longest of the 2 measures (Odwyer et al., 1994). Tumor proliferation curves were analyzed for maximum tumor inhibition (treated / control, T / C). At sacrifice, liver, kidney, femur, stomach tissues were fixed in buffered formalin, included in paraffin, sections were cut and stained with H&E. The stained sections were then submitted to Rothwell consulting for histopathological analysis. The biochemical analysis of the serum was performed on the bloods taken from the control, vehicle control and HMC treatment groups. The serum analysis was performed by Veterinary Clinical pathology (U. Syd).
El análisis en modelo 3-D de la interacción citotóxica entre el fármaco A y el fármaco B hace posible la representación del efecto inhibidor previsto de dos fármacos en combinación en 3 dimensiones para revelar las regiones reales de sinergia o de antagonismo. Las representaciones gráficas de sinergia en 3D se basan en una The 3-D model analysis of the cytotoxic interaction between drug A and drug B makes it possible to represent the expected inhibitory effect of two drugs in combination in 3 dimensions to reveal the real regions of synergy or antagonism. The graphical representations of synergy in 3D are based on a
teoría de “Aditividad teórica” (TA) como se describe por Kanzawa et al (Int. J. Cancer 71, 311-319 (1997)). La aditividad teórica se calculó a partir de las citotoxicidades del fármaco A y del fármaco B como monoterapias utilizando la siguiente fórmula que asume que los fármacos son inhibidores mutuamente exclusivos: theory of "theoretical additivity" (TA) as described by Kanzawa et al (Int. J. Cancer 71, 311-319 (1997)). Theoretical additivity was calculated from the cytotoxicities of drug A and drug B as monotherapies using the following formula that assumes that the drugs are mutually exclusive inhibitors:
Donde: (fa)A=fracción de células afectadas por el fármaco A (fa)B=fracción de células afectadas por el fármaco B Where: (fa) A = fraction of cells affected by drug A (fa) B = fraction of cells affected by drug B
La TA se calcula para cada combinación de concentraciones de fármacos y se resta del efecto experimental observado para cada combinación para dar una medida de la acción sinérgica. Una diferencia positiva indica que se afectan más células por la combinación de fármacos que las que se podría esperar en teoría si los dos fármacos se administraran juntos – por lo tanto sinergismo. Una diferencia negativa indica que se afectan menos células que las esperadas en teoría – por lo tanto antagonismo. The TA is calculated for each combination of drug concentrations and is subtracted from the experimental effect observed for each combination to give a measure of synergistic action. A positive difference indicates that more cells are affected by the combination of drugs than would be expected in theory if the two drugs were administered together - hence synergism. A negative difference indicates that fewer cells are affected than expected in theory - hence antagonism.
3.0. Resultados 3.0. Results
El deshidroequol (DHE) fue menos tóxico tanto para las células NFF como para las células de riñón de conejo con Dehydroequol (DHE) was less toxic for both NFF cells and rabbit kidney cells with
valores de IC50 por encima de 150 μM en comparación con el HMC (86 y 61 μM respectivamente) (Tabla 1 y Figura IC50 values above 150 μM compared to HMC (86 and 61 μM respectively) (Table 1 and Figure
1). En un estudio separado, se encontró que el HHC no era tóxico ni para las células NFF ni para las células de riñón de conejo (véase de nuevo la Tabla 1). Cuando se compara con el cisplatino, un agente quimioterapéutico de referencia, el grado de toxicidad presentado por HMC y HHC es suave one). In a separate study, HHC was found to be neither toxic to NFF cells nor to rabbit kidney cells (see Table 1 again). When compared with cisplatin, a reference chemotherapeutic agent, the degree of toxicity presented by HMC and HHC is mild
Tabla 1. Toxicidad relativa de DHE, HMC, HHC y cisplatino frente a fibroblastos de prepucio neonatal (NFF) y células de riñón de conejo Table 1. Relative toxicity of DHE, HMC, HHC and cisplatin against neonatal foreskin fibroblasts (NFF) and rabbit kidney cells
- Tipo de Kind of
- Designación Análogo (IC50 µM) Antineoplásico (IC50 µM) Designation Analog (IC50 µM) Antineoplastic (IC50 µM)
- célula/tejido cell / tissue
- DHE HMC HHC Cisplatino DHE HMC HHC Cisplatin
- Fibroblasto Fibroblast
- Fibroblastos de prepucio neonatal (NFF humano) >150 86,12 ± 7,6 60,8 9,85 ± 5 Neonatal foreskin fibroblasts (human NFF) > 150 86.12 ± 7.6 60.8 9.85 ± 5
- Riñón Kidney
- Riñón de conejo >150 61 ± 4,3 >150 No analizado Rabbit kidney > 150 61 ± 4.3 > 150 Not analyzed
Cuando se comparó con los valores IC50 de DHE, el HMC demostró una actividad marcadamente superior (~5-10 veces más grande) frente a la línea de células de cáncer de ovario p53 mt resistente a multi-fármacos (SKOV-3), la línea de células de cáncer de próstata p53 Mt (PC3) AR negativa, las líneas de células de cáncer de mama tanto ER positivas (p53 wt) como negativas (p53 mt) (MCF-7 y MDA-MB-468 respectivamente), Glioma p53 Mt (HTB-138), cáncer pancreático p53 Mt (HPAC) y cáncer de pulmón de células grandes p53 Mt (Tabla 2). El HMC presentó una actividad anti-cáncer comparable a la de DHE frente a todas las otras líneas celulares ensayadas (Tabla 1). Se observó una particular eficacia de HMC frente a las células de melanoma, (Tabla 2.1 y Fig. 2). Esto representa una ventaja sustancial sobre la técnica anterior. When compared to the DH50 IC50 values, the HMC demonstrated markedly higher activity (~ 5-10 times larger) against the p53 mt ovarian cancer cell line multi-drug resistant (SKOV-3), the prostate cancer cell line p53 Mt (PC3) AR negative, breast cancer cell lines both ER positive (p53 wt) and negative (p53 mt) (MCF-7 and MDA-MB-468 respectively), Glioma p53 Mt (HTB-138), pancreatic cancer p53 Mt (HPAC) and large cell lung cancer p53 Mt (Table 2). The HMC had an anti-cancer activity comparable to that of DHE compared to all other cell lines tested (Table 1). A particular efficacy of HMC was observed against melanoma cells, (Table 2.1 and Fig. 2). This represents a substantial advantage over the prior art.
El HMC fue diferencialmente activo frente a 2 líneas celulares colorrectales separadas, con marcada actividad observada frente a células HT-29 y algo menos de actividad frente a HCT-15. Se observa que HT-29 y HCT-15 son COX-2 positivas y deficientes respectivamente. Cuando se examinaron microscópicamente y se compararon a las células tratadas con vehículo sólo, las células SKOV-3 tratadas con HMC presentaron cambios morfológicos concordantes con las células que sufren apoptosis (alargamiento celular, aspecto granular del citosol y globulización de la membrana plasmática). En contraste, las células SKOV-3 expuestas a deshidroequol 100 μM, después de 18 h retenían una morfología relativamente normal, comparable con la de las células tratadas solamente con vehículo. The HMC was differentially active against 2 separate colorectal cell lines, with marked activity observed against HT-29 cells and somewhat less activity against HCT-15. It is observed that HT-29 and HCT-15 are COX-2 positive and deficient respectively. When examined microscopically and compared to vehicle-treated cells only, SKOV-3 cells treated with HMC presented morphological changes consistent with cells undergoing apoptosis (cell elongation, granular appearance of the cytosol and plasma membrane globulization). In contrast, SKOV-3 cells exposed to 100 μM dehydroequol, after 18 h, retained a relatively normal morphology, comparable to that of vehicle-treated cells only.
Tabla 2.1. Comparación de la citoxicidad de deshidroequol y HMC frente a líneas celulares representativas de diferentes tumores malignos Table 2.1 Comparison of the cytoxicity of dehydroequol and HMC against representative cell lines of different malignant tumors
- Indicación Indication
- Designación Análogo (IC50 uM) Antineoplásico (IC50 uM) Designation Analog (IC50 uM) Antineoplastic (IC50 uM)
- DHE DHE
- HMC Cisplatino HMC Cisplatin
- Indicación Indication
- Designación Análogo (IC50 uM) Antineoplásico (IC50 uM) Designation Analog (IC50 uM) Antineoplastic (IC50 uM)
- DHE DHE
- HMC Cisplatino HMC Cisplatin
- Ovario Ovary
- A2780 1,7 ± 0,61 1,58 ± 0,59 2,10 A2780 1.7 ± 0.61 1.58 ± 0.59 2.10
- CP70 CP70
- 1,69 ± 0,62 1,21 ± 0,29 10,30 1.69 ± 0.62 1.21 ± 0.29 10.30
- SKOV-3 SKOV-3
- 21,83 ± 4,65 2,26 5,40 21.83 ± 4.65 2.26 5.40
- Próstata Prostate
- PC3 9,09 ± 8,12 2,9 ± 0,92 2,11 PC3 9.09 ± 8.12 2.9 ± 0.92 2.11
- LNCaP LNCaP
- 4,8 ± 3,8 4,52 >10 4.8 ± 3.8 4.52 > 10
- DU145 DU145
- 5,95 ± 1,5 3,78 2,07 5.95 ± 1.5 3.78 2.07
- Mama Mom
- MCF-7 21,5 ± 13,2 7,15 ± 7 3,69 MCF-7 21.5 ± 13.2 7.15 ± 7 3.69
- MDA-MB-468 MDA-MB-468
- 7,9 ± 3,5 1,1 ± 0,35 0,58 7.9 ± 3.5 1.1 ± 0.35 0.58
- Glioma Glioma
- HTB-138 7,35 ± 0,89 1,9 ± 0,27 42,30 HTB-138 7.35 ± 0.89 1.9 ± 0.27 42.30
- Pancreático Pancreatic
- CRL-2119 56,62 ± 16,8 14,1 ± 1,16 9,36 CRL-2119 56.62 ± 16.8 14.1 ± 1.16 9.36
- Leucémico Leukemic
- RPMI-8226 3,72 ± 0,08 NT NT RPMI-8226 3.72 ± 0.08 NT NT
- CCRF-CEM CCRF-CEM
- 1,7 ± 0,68 1,90 NT 1.7 ± 0.68 1.90 NT
- Pulmón Lung
- NCI-H23 8,75 ± 7,2 3,75 ± 2,5 NT NCI-H23 8.75 ± 7.2 3.75 ± 2.5 NT
- NCI-H460 NCI-H460
- 10,6 ± 3,8 2,23 ± 0,15 22,29 10.6 ± 3.8 2.23 ± 0.15 22.29
- Colorrectal Colorectal
- HT-29 50,45 ± 21,9 3,7 ± 1,4 22,7 ± 35 HT-29 50.45 ± 21.9 3.7 ± 1.4 22.7 ± 35
- HCT-15HCT-15
- 24,4 ± 12,57 37,8 ± 33 129,9 ± 39 24.4 ± 12.57 37.8 ± 33 129.9 ± 39
- Melanoma Melanoma
- MM200 2,90 0,7 ± ,03 8,3 ± 0,7 MM200 2.90 0.7 ±, 03 8.3 ± 0.7
- A2058 A2058
- NT 1,2 ± 0,65 5,73 ± 2,3 NT 1.2 ± 0.65 5.73 ± 2.3
- IGR-3 IGR-3
- NT 0,53 ± 0,02 NT NT 0.53 ± 0.02 NT
En otros estudios, se determinó la citotoxicidad de diferentes compuestos descritos aquí frente a diferentes líneas celulares. El compuesto 14-eno es el precursor cromeno 3-eno para el cromano correspondientemente reducido, el compuesto 14, esto es 3-(4-hidroxifenil)-4-(3-aminofenil)-croman-7-ol. Se observó que los compuestos 1, 2 y 11 presentan la mejor eficacia frente a la mayor parte de todas las líneas celulares cancerosas. El compuesto 14 presenta una eficacia ligeramente mejor en general comparada con su correspondiente 14-eno y con el compuesto 6 (Tabla 2.2), esto es 3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-7-metoxicromano. In other studies, the cytotoxicity of different compounds described here was determined against different cell lines. Compound 14-ene is the precursor chromene 3-ene for the correspondingly reduced chromane, compound 14, that is 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (3-aminophenyl) -chroman-7-ol. Compounds 1, 2 and 11 were observed to have the best efficacy against most of all cancer cell lines. Compound 14 has a slightly better efficacy in general compared to its corresponding 14-ene and with compound 6 (Table 2.2), that is 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman.
Tabla 2.2. Citotoxicidad de los compuestos cromano 1, 2, 6, 11 y 14 y del compuesto crom-3-eno 14-eno frente a líneas celulares representativas de diferentes tumores malignos Table 2.2 Cytotoxicity of the chromane compounds 1, 2, 6, 11 and 14 and the compound chrom-3-eno 14-eno against representative cell lines of different malignant tumors
- Indicación Indication
- Línea celular Compuesto (IC50 uM) Cellphone line Compound (IC50 uM)
- HMC 1 HMC 1
- 2 6 HHC 11 14-eno 14 2 6 HHC 11 14-eno 14
- Ovario Ovary
- CP70 2,1 3 ± 1,2 >100 1,1 ± 0,9 >100 >100 CP70 2.1 3 ± 1.2 > 100 1.1 ± 0.9 > 100 > 100
- Próstata Prostate
- PC3 2,5 ± 1 4,2 ± 0,02 116 ± 57 0,88 ± 0,4 46,2 ± 7 32,5 ± 2,1 PC3 2.5 ± 1 4.2 ± 0.02 116 ± 57 0.88 ± 0.4 46.2 ± 7 32.5 ± 2.1
- Mama Mom
- MDA-MB-468 2,8 ± 4,2 1,9 28,7 ± 3,6 1 ± 0,1 NT 56,6 MDA-MB-468 2.8 ± 4.2 1.9 28.7 ± 3.6 1 ± 0.1 NT 56.6
- Glioma Glioma
- HTB-138 1,9 ± 0,3 3,77 >100 0,52 ± 0,1 82 ± 10 53,5 ± 14 HTB-138 1.9 ± 0.3 3.77 > 100 0.52 ± 0.1 82 ± 10 53.5 ± 14
- Pancreático Pancreatic
- HPAC 2,8 ± 0,9 24,4 ± 12 >100 31,6 ± 27 81,5 ± 59 79 ± 56 HPAC 2.8 ± 0.9 24.4 ± 12 > 100 31.6 ± 27 81.5 ± 59 79 ± 56
- Leucemia Leukemia
- CCRF-CEM 2 ± 0,97 4,02 92 ± 81,6 0,6 ± 0,01 >100 73 ± 51,6 CCRF-CEM 2 ± 0.97 4.02 92 ± 81.6 0.6 ± 0.01 > 100 73 ± 51.6
- Pulmón NSC NSC lung
- NCI-H460 2,8 ± 2 5,4 ± 2,1 NT 0,5 ± 0,1 >100 65 NCI-H460 2.8 ± 2 5.4 ± 2.1 NT 0.5 ± 0.1 > 100 65
- Colorrectal Colorectal
- HT-29 5,4 ± 1,8 59,4 >100 2,5 ± 1 97,5 ± 30 45 ± 4,7 HT-29 5.4 ± 1.8 59.4 > 100 2.5 ± 1 97.5 ± 30 45 ± 4.7
- Melanoma Melanoma
- MM200 1,07 ± 0,5 7,34 >100 0,6 ± 0,3 58 ± 2,7 93 ± 2,9 MM200 1.07 ± 0.5 7.34 > 100 0.6 ± 0.3 58 ± 2.7 93 ± 2.9
10 Cuando se comparó con el perfil farmacocinético de DHE administrado oralmente, el HMC administrado por la misma vía y con la misma dosis (50 mg/kg), el HMC presentó una Cmax de 141 μM (alcanzada después de 1 h) en comparación con 511 μM para DHE (alcanzada después de 15 min) (Tabla 3 y Figura 3). Como el DHE, el HMC es sometido también a conjugación con concentraciones plasmáticas bajas de la forma libre de la molécula observada (1,3 μM después de 30 min) (Tabla 3 y Figura 3). Esto es menos de la mitad de la concentración máxima de 10 When compared with the orally administered DHE pharmacokinetic profile, the HMC administered by the same route and with the same dose (50 mg / kg), the HMC had a Cmax of 141 μM (reached after 1 h) compared to 511 μM for DHE (reached after 15 min) (Table 3 and Figure 3). Like DHE, HMC is also subjected to conjugation with low plasma concentrations of the free form of the observed molecule (1.3 μM after 30 min) (Table 3 and Figure 3). This is less than half of the maximum concentration of
15 deshidroequol libre alcanzada utilizando el mismo régimen posológico (3,3 μM después de 15 min) (Figura 3). La relación de libre:total es mayor para el HMC cuando se compara al DHE (0,92 frente a 0,64 respectivamente). 15 free dehydroequol achieved using the same dosage regimen (3.3 μM after 15 min) (Figure 3). The ratio of free: total is higher for the HMC when compared to the DHE (0.92 versus 0.64 respectively).
Tabla 2.1. Comparación de las concentraciones plasmáticas de fármaco libre y total alcanzadas en ratones a los que se ha administrado 50 mg/kg de HMC o DHE p.o. Table 2.1 Comparison of the plasma concentrations of free and total drug reached in mice that have been administered 50 mg / kg of HMC or DHE p.o.
- Tiempo Weather
- HMC (uM) DHE (uM) HMC (uM) DHE (uM)
- Total Total
- Libre Total Libre Free Total Free
- 0,250.25
- 72 ± 4,4 0,38 ± 0,04 511,5 ± 99 3,3 ± 0,13 72 ± 4.4 0.38 ± 0.04 511.5 ± 99 3.3 ± 0.13
- 0,50.5
- 122 ± 18,4 1,3 ± 0,2 357 ± 82 2,9 ± 0,05 122 ± 18.4 1.3 ± 0.2 357 ± 82 2.9 ± 0.05
- 1 one
- 141 ± 45,8 0,95 ± 0,4 387 ± 22,8 1,5 ± 0,11 141 ± 45.8 0.95 ± 0.4 387 ± 22.8 1.5 ± 0.11
- 4 4
- 33,9 ± 12,7 0,19 ± 0,08 117,6 ± 42 1,3 ± 0,07 33.9 ± 12.7 0.19 ± 0.08 117.6 ± 42 1.3 ± 0.07
- 24 24
- 0 0 0,13 ± 0,1 0,15 ± 0,04 0 0 0.13 ± 0.1 0.15 ± 0.04
3.3.2. Farmacocinética de HMC y HHC - oral 3.3.2. Pharmacokinetics of HMC and HHC - oral
Se administraron oralmente a pacientes humanos 200 mg de HMC o de HHC. Para cada paciente tratado, se tomó sangre durante un período de 6 horas y se calculó la media de los resultados para caracterizar la farmacocinética plasmática. Los resultados iniciales dieron una semivida oral de de 3,99 horas para HMC y 3,26 horas para HHC (Tabla 3.2). 200 mg of HMC or HHC were orally administered to human patients. For each treated patient, blood was taken over a period of 6 hours and the average of the results was calculated to characterize the plasma pharmacokinetics. The initial results gave an oral half-life of 3.99 hours for HMC and 3.26 hours for HHC (Table 3.2).
Tabla 3.2. Comparación de la semivida de las concentraciones plasmáticas alcanzada en seres humanos a los que se han administrado 200 mg de HMC o de HHC Table 3.2 Comparison of the half-life of plasma concentrations achieved in humans to whom 200 mg of HMC or HHC have been administered
- Compuesto Compound
- Cmax (ng/mL) Tmax (h) t1/2 (h) Cmax (ng / mL) Tmax (h) t1 / 2 (h)
- HMC (1) HMC (1)
- 513 2,17 3,99 513 2.17 3.99
- HHC (11) HHC (11)
- 341 2,67 3,26 341 2.67 3.26
Cuando se formuló en HPBCD y se administró i.v., se observaron niveles de HMC extremadamente altos en la sangre igualando a una concentración 1 mM de fármaco, 15 min después de la administración (Figura 4). La cinética de eliminación de HMC administrado i.v. fue bifásica siendo excretado rápidamente el HMC de la sangre a una velocidad de ~1000 µM/h en la primera hora después de la administración. Asumiendo una excreción lineal, esta velocidad se redujo a 0,97 µM/h en las horas 1-4 h después de la administración. Cuando se administró la misma formulación i.p., se observó aproximadamente 1 log menos de HMC en el plasma (131 μM por administración i.p. frente a 1069 μM por administración i.v.) hasta 1 hora después de la administración (Figura 4). Sin embargo, la cinética de eliminación por administración i.p. fue mucho más lenta durante este período (112 μM/h) resultando por When formulated in HPBCD and i.v. administered, extremely high levels of HMC were observed in the blood equaling a 1 mM concentration of drug, 15 min after administration (Figure 4). The elimination kinetics of HMC administered i.v. It was biphasic with HMC rapidly excreted from the blood at a rate of ~ 1000 µM / h in the first hour after administration. Assuming a linear excretion, this rate was reduced to 0.97 µM / h in the hours 1-4 h after administration. When the same i.p. formulation was administered, approximately 1 log less HMC was observed in the plasma (131 μM per i.p. administration versus 1069 μM per i.v. administration) up to 1 hour after administration (Figure 4). However, elimination kinetics by i.p. it was much slower during this period (112 μM / h) resulting in
tanto en una concentración sérica unas 4,5 veces más alta 1 hora después de la administración (18,7 por i.p. frente a 3,98 por i.v.). Inversamente, 1-4 horas después de la administración, la cinética de eliminación fue más rápida después de la administración i.p. en comparación con la i.v. (4,6 μM/h por i.p. frente a 0,97 μM/h por i.v.). Estos datos confirman que el HMC está altamente biodisponible en su estado libre cuando se administra por las vías i.v. o i.p.. Conjuntamente con los datos de farmacocinética oral, estos datos sugieren también que el HMC es susceptible de ser eliminado rápidamente por las enzimas gastrointestinales de desintoxicación. Se observaron grandes concentraciones de HMC libre en la orina cuando se recogió a las 0,5, 1 y 4 horas (3,3 mM, 3,9 mM y 0,093 mM). both at a serum concentration about 4.5 times higher 1 hour after administration (18.7 per i.p. versus 3.98 per i.v.). Conversely, 1-4 hours after administration, elimination kinetics was faster after administration i.p. compared to the i.v. (4.6 μM / h per i.p. versus 0.97 μM / h per i.v.). These data confirm that the HMC is highly bioavailable in its free state when administered by the i.v. or i.p .. Together with oral pharmacokinetic data, these data also suggest that HMC is susceptible to being rapidly eliminated by gastrointestinal detoxification enzymes. Large concentrations of free HMC were observed in the urine when collected at 0.5, 1 and 4 hours (3.3 mM, 3.9 mM and 0.093 mM).
Tabla 4. Comparación del perfil farmacocinético de HMC en suero después de administración i.v. e i.p. de HMC formulado en hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20 % a una dosis de 50 mg/kg). El recuadro muestra las concentraciones de HMC en suero. Table 4. Comparison of serum HMC pharmacokinetic profile after i.v. and i.p. of HMC formulated in 20% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin at a dose of 50 mg / kg). The box shows serum HMC concentrations.
- Tiempo (horas) Time (hours)
- HMC en suero (uM) HMC in serum (uM)
- i.v. i.v.
- I.p. I.p.
- 0,25 0.25
- 1069,75 131,37 1069.75 131.37
- 0,50 0.50
- 198,66 31,78 198.66 31.78
- 1 one
- 3,98 18,74 3.98 18.74
- 4 4
- 0,07 0,15 0.07 0.15
- 24 24
- 0,05 0,17 0.05 0.17
El HMC cuando se administró diariamente, i.p. a 100 mg/kg retrasó significativamente la proliferación de tumores HPAC durante el período de tratamiento cuando se comparó al control con vehículo (Figura 5). Cuando se evaluó la masa media terminal del tumor se observó también una reducción significativa de la masa final tumoral (% T/C = 62) (Figura 6). De modo importante, no se observaron signos de toxicidad en los animales a los que se administró HMC a 100 mg/kg diariamente durante 15 días como se determinó por la pérdida de peso. De hecho los animales tratados con HMC parecieron crecer cuando se compararon con el control (Figura 7). Se recogieron los órganos (hígado, riñón, bazo, fémur, estómago y colon) y se sometieron para evaluación histopatológica por Rothwell consulting. Se realizó también un análisis limitado de la bioquímica sérica. Estos datos confirman que el HMC demuestra actividad antitumorígena frente a los tumores HPAC in vivo. The HMC when administered daily, i.p. at 100 mg / kg significantly delayed the proliferation of HPAC tumors during the treatment period when compared to vehicle control (Figure 5). When the mean terminal mass of the tumor was evaluated, a significant reduction in the final tumor mass was also observed (% T / C = 62) (Figure 6). Importantly, no signs of toxicity were observed in animals that were administered HMC at 100 mg / kg daily for 15 days as determined by weight loss. In fact, animals treated with HMC appeared to grow when compared to the control (Figure 7). The organs (liver, kidney, spleen, femur, stomach and colon) were collected and submitted for histopathological evaluation by Rothwell consulting. A limited analysis of serum biochemistry was also performed. These data confirm that the HMC demonstrates anti-tumor activity against HPAC tumors in vivo.
Se realizó el examen histopatológico de secciones teñidas por hematoxilina y eosina cortadas de tejidos fijados por formalina procedentes de dos series de ratones experimentales. Se examinaron el hígado, riñón, estómago y colon para demostrar el daño tóxico, el bazo y la médula ósea para demostrar la mielosupresión y el tumor para el grado de necrosis. Se asignó una puntuación de 0-5 a cada muestra de tumor para el grado de necrosis presente, representando una puntuación de 0, sin necrosis, y una puntuación de 5, necrosis total. Las puntuaciones de las secciones se hicieron “a ciegas” en dos ocasiones separadas y la puntuación final dada en los resultados es la media de estas dos puntuaciones. Histopathological examination of sections stained by hematoxylin and eosin cut from formalin-fixed tissues from two series of experimental mice was performed. The liver, kidney, stomach and colon were examined to demonstrate toxic damage, spleen and bone marrow to demonstrate myelosuppression and tumor for the degree of necrosis. Each tumor sample was assigned a score of 0-5 for the degree of necrosis present, representing a score of 0, without necrosis, and a score of 5, total necrosis. The scores of the sections were done “blindly” on two separate occasions and the final score given in the results is the average of these two scores.
Tabla 5. Toxicología de HMC Table 5. Toxicology of HMC
- Muestra Sample
- Descripción Puntuación de la necrosis 0-5 Description Necrosis score 0-5
- 4/04 & 1/8 4/04 & 1/8
- Control con vehículo 0,5 Vehicle control 0.5
- 4/04 & 2/8 4/04 & 2/8
- 2 2
- 4/04 & 4/8 4/04 & 4/8
- HMC 2 HMC 2
- 4/04 & 5/8 4/04 & 5/8
- 2 2
- 4/04 & 1/11 4/04 & 1/11
- Sin control de tratamiento 0,5 No treatment control 0.5
No se detectaron signos de toxicidad ni de mielosupresión en las secciones cortadas de los tejidos de ratones tratados con el fármaco. Sin embargo, en todos los ratones tratados con el fármaco hubo cambios irregulares inflamatorios crónicos suaves/moderadamente severos, que afectan a la serosa y al mesenterio unido, así como cambios reactivos de las células mesoteliales, en alguno de los tejidos examinados. Estos cambios son concordantes con la inyección intra-peritoneal de un material suavemente irritante. No signs of toxicity or myelosuppression were detected in the cut sections of the tissues of mice treated with the drug. However, in all the mice treated with the drug there were mild / moderately severe chronic inflammatory irregular changes that affect the serosa and the attached mesentery, as well as reactive changes of the mesothelial cells, in any of the tissues examined. These changes are consistent with the intra-peritoneal injection of a mildly irritating material.
No se detectó ninguna necrosis significativa del tejido del tumor en las muestras control 1/8 y 1/11. Sin embargo, hubo considerable necrosis en las secciones tumorales procedentes de los ratones tratados con el fármaco. No significant necrosis of the tumor tissue was detected in control samples 1/8 and 1/11. However, there was considerable necrosis in the tumor sections from the mice treated with the drug.
3.5.1.2. Bioquímica sérica de ratones tratados con HMC en comparación con el control 3.5.1.2. Serum biochemistry of HMC treated mice compared to the control
Se evaluaron la fosfatasa alcalina (ALP), la alanina-transferasa (ALT) y la creatina (Cre) en los animales tratados con HMC frente a los animales control. Los niveles de ALP y Cre fueron similares al control y estaban dentro de los límites normales (para la rata), sin embargo los niveles de ALT en el control con vehículo y en los grupos tratados con HMC fueron mucho más bajos que los niveles del control sin tratamiento Alkaline phosphatase (ALP), alanine transferase (ALT) and creatine (Cre) were evaluated in animals treated with HMC against control animals. ALP and Cre levels were similar to the control and were within normal limits (for the rat), however ALT levels in vehicle control and in groups treated with HMC were much lower than control levels. No treatment
Tabla 6. Bioquímica sérica de ratones tratados con HMC en comparación con el control. Table 6. Serum biochemistry of mice treated with HMC compared to the control.
- Muestra Sample
- Grupo Marcador clínico (ratones) Group Clinical marker (mice)
- ALP TO P
- ALT Cre Urea ALT Cre Urea
- U/L U / L
- U/L U / L
- uM mM uM mM
- ControlControl
- 1/11 116 713 7 6,92 1/11 116 713 7 6.92
- Control con vehículo Vehicle control
- 1/8 152 441 26 9,81 1/8 152 441 26 9.81
- Tratado con HMC (100 mg/kg) Treated with HMC (100 mg / kg)
- 2/8 74 505 17 7,27 2/8 74 505 17 7.27
- 4/8 4/8
- 111 482 8 8,11 111 482 8 8.11
- 5/8 5/8
- 100 494 8 7,79 100 494 8 7.79
- Intervalos normales Normal intervals
- 86-246 84-143 1,5-6 6,3-8* 86-246 84-143 1.5-6 6.3-8 *
*para rata ALP: Fosfatasa alcalina ALT: Alanina-aminotransferasa Cre: Creatinina * for ALP rat: ALT alkaline phosphatase: Alanine aminotransferase Cre: Creatinine
3.6. Apoptosis inducida por HMC en células de melanoma y en fibroblastos normales 3.6. HMC-induced apoptosis in melanoma cells and normal fibroblasts
3.6.1. Melanoma 3.6.1. Melanoma
La apoptosis inducida por HMC en todas las células de melanoma sensibles y resistentes a TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF) a concentraciones tan bajas como 2 μM (~7-10 % de apoptosis) durante 24 y 48 horas de exposición (Tabla 7 y Figura 8A). En la concentración de fármaco clínicamente significativa de 4 μM, la HMC-induced apoptosis in all TRAIL-sensitive and melanoma-resistant melanoma cells (TNF-related apoptosis-inducing ligand) at concentrations as low as 2 μM (~ 7-10% apoptosis) for 24 and 48 hours of exposure ( Table 7 and Figure 8A). In the clinically significant drug concentration of 4 μM, the
incidencia de células apoptóticas después de 24 h de exposición a HMC aumentó a 25 % y 39 % en las líneas celulares sensibles a TRAIL (MEL-RM) y negativas a TRAIL (IGR3) respectivamente (Tabla 7 y Figura 8A). La The incidence of apoptotic cells after 24 h of exposure to HMC increased to 25% and 39% in TRAIL-sensitive (MEL-RM) and TRAIL-negative (IGR3) cell lines, respectively (Table 7 and Figure 8A). The
incidencia de apoptosis inducida por HMC a 4 μM después de 24 h de exposición en las otras líneas celulares fue ~9 %. En comparación, la incidencia de apoptosis en células tratadas con DHE a una concentración 4 μM después de 24 h de exposición fue 0-1 %. Durante 48 h a la misma concentración de HMC (4 μM), la incidencia de apoptosis incidence of HMC-induced apoptosis at 4 μM after 24 h of exposure in the other cell lines was ~ 9%. In comparison, the incidence of apoptosis in DHE-treated cells at a 4 μM concentration after 24 h of exposure was 0-1%. For 48 h at the same concentration of HMC (4 μM), the incidence of apoptosis
aumentó a 21-42 % en todas las líneas celulares examinadas (Tabla 7 y Figura 8B). El DHE fue el único agente increased to 21-42% in all cell lines examined (Table 7 and Figure 8B). DHE was the only agent
distinto que indujo niveles moderados de apoptosis después de 48 h de exposición a una concentración de 4 μM, distinct that induced moderate levels of apoptosis after 48 h of exposure to a concentration of 4 μM,
pero solamente en las líneas celulares ME4405 (14 %) y Mel-AT (15 %) (Tabla 7 y Figura 8B). but only in the ME4405 (14%) and Mel-AT (15%) cell lines (Table 7 and Figure 8B).
Tabla 7. Sumario de incidencia de apoptosis en células de melanoma tratado con DHE y HMC durante 24 y 48 horas. Table 7. Summary of the incidence of apoptosis in melanoma cells treated with DHE and HMC for 24 and 48 hours.
- Concentración de fármaco (µM) Drug concentration (µM)
- Porcentaje de apoptosis Apoptosis percentage
- Sensible a TRAIL TRAIL sensitive
- Resistente a TRAIL TRAIL-positiva/ Caspasa 8-negativa TRAIL resistant TRAIL-positive / Caspase 8-negative
- MEL-RM MEL-RM
- ME4405 IGR3 Mel-AT ME4405 IGR3 Mel-AT
- DHE DHE
- HMC DHE HMC DHE HMC DHE HMC HMC DHE HMC DHE HMC DHE HMC
- 24 h de exposición 24 h exposure
- Control 0 0 0 0 0 0 0 0 Control 0 0 0 0 0 0 0 0
- 1 one
- 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0
- 2 2
- 0 8 2 8 0 11 3 6 0 8 2 8 0 eleven 3 6
- 4 4
- 0 25 2 9 1 39 4 9 0 25 2 9 one 39 4 9
- 8 8
- 2 39 6 11 3 41 8 23 2 39 6 eleven 3 41 8 2. 3
- 20 twenty
- 5 38 11 19 4 32 10 24 5 38 eleven 19 4 32 10 24
- 48 h de exposición 48 h exposure
- Control 0 0 0 0 0 0 0 0 Control 0 0 0 0 0 0 0 0
- 1 one
- 1 one
- 1,5 1 1,5 1 1 1,5 1.5 one 1.5 one one 1.5
- 1 one
- 2 2
- 1,5 8 3 8 1 9 5 7 1.5 8 3 8 one 9 5 7
- 4 4
- 3 22 14 42 2 21 15 25 3 22 14 42 2 twenty-one fifteen 25
- 8 8
- 10 38 40 20 8 38 43 59 10 38 40 twenty 8 38 43 59
- 20 twenty
- 12 30 35 18 8 38 40 35 12 30 35 18 8 38 40 35
3.6.2. Fibroblastos normales 3.6.2. Normal fibroblasts
Se realizaron estudios sobre fibroblastos normales (MRC-5) y células de melanoma sensibles a TRAIL (ME4405 y MEL-RM) utilizando concentraciones 8 μM de DHE o de HMC durante 24 y 48 h de exposición (Figura 9). Estos datos demuestran que el HMC, y en menor medida el DHE, indujeron marcados niveles de apoptosis en ambas líneas celulares de melanoma durante 24 y 48 horas. De modo importante, a la vez que se promovía la muerte celular programada de las células malignas, los fibroblastos normales demostraron que ambos, HMC y DHE, indujeron la apoptosis a una concentración 8 μM de fármaco durante 24 y 48 h de exposición. Estos datos confirman que el HMC es selectivamente citotóxico para las células cancerosas. Studies were conducted on normal fibroblasts (MRC-5) and TRAIL-sensitive melanoma cells (ME4405 and MEL-RM) using 8 μM concentrations of DHE or HMC for 24 and 48 h exposure (Figure 9). These data demonstrate that the HMC, and to a lesser extent the DHE, induced marked levels of apoptosis in both melanoma cell lines for 24 and 48 hours. Importantly, while promoting programmed cell death of malignant cells, normal fibroblasts demonstrated that both HMC and DHE induced apoptosis at an 8 μM concentration of drug during 24 and 48 h of exposure. These data confirm that HMC is selectively cytotoxic for cancer cells.
Los compuestos de isoflavano de la invención presentan un perfil de eficacia superior frente a todos los cánceres analizados en comparación con DHE. Mientras que el HMC es marginalmente más tóxico que el DHE en las células NFF y RK, el HMC es marcadamente menos tóxico que el cisplatino. El HMC administrado oralmente a ratones es menos biodisponible en comparación con el DHE pero la relación de libre:total es mayor. El HMC formulado en HPBCD estaba marcadamente biodisponible en su forma libre cuando se administró i.v. e i.p. Las concentraciones significativas en suero de HMC libre después de administración i.p. estuvieron unas 18 veces por encima de las de HMC administrado oralmente. Se ha demostrado que el HMC, formulado en HPBCD al 20 % y administrado i.p., ejerce una moderada actividad antitumorígena frente a tumores HPAC in vivo. El HMC cuando se administra a 100 mg/kg a los ratones no es tóxico para los órganos importantes como se determina por histopatología, sin embargo, en todos los ratones tratados con el fármaco se observaron cambios irregulares inflamatorios crónicos suaves/moderadamente severos, que afectan a la serosa y al mesenterio unido, así como cambios reactivos de las células mesoteliales, que son concordantes con la inyección intra-peritoneal de un material suavemente irritante. The isoflavan compounds of the invention have a superior efficacy profile against all cancers analyzed compared to DHE. While HMC is marginally more toxic than DHE in NFF and RK cells, HMC is markedly less toxic than cisplatin. HMC administered orally to mice is less bioavailable compared to DHE but the ratio of free: total is higher. The HMC formulated in HPBCD was markedly bioavailable in its free form when i.v. and i.p. Significant serum concentrations of free HMC after administration i.p. they were about 18 times higher than those of orally administered HMC. It has been shown that HMC, formulated in 20% HPBCD and administered i.p., exerts a moderate anti-tumor activity against HPAC tumors in vivo. HMC when administered at 100 mg / kg to mice is not toxic to important organs as determined by histopathology, however, in all mice treated with the drug, mild / moderately severe chronic inflammatory irregular changes were observed, affecting to the serosa and to the joined mesentery, as well as reactive changes of the mesothelial cells, which are consistent with the intra-peritoneal injection of a mildly irritating material.
El HMC indujo niveles moderadamente fuertes de apoptosis en células de melanoma resistentes a TRAIL y sensibles a TRAIL tanto después de 24 como de 48 horas de exposición. Las células fibroblastos normales fueron resistentes a la apoptosis después de 48 horas de exposición. El DHE induce niveles suaves-moderados de apoptosis en células de melanoma resistentes a TRAIL y sensibles a TRAIL después de 48 horas de exposición. Las células fibroblastos normales fueron resistentes a la apoptosis después de 48 horas de exposición. La capacidad de ambos, HMC y DHE para inducir la apoptosis en células caspasa-negativas da a entender que no es esencial una ruta operacional de muerte programada extrínseca para la apoptosis mediada por HMC y DHE. HMC induced moderately strong levels of apoptosis in TRAIL-resistant and TRAIL-sensitive melanoma cells both after 24 and 48 hours of exposure. Normal fibroblast cells were resistant to apoptosis after 48 hours of exposure. DHE induces mild-moderate levels of apoptosis in TRAIL-resistant and TRAIL-sensitive melanoma cells after 48 hours of exposure. Normal fibroblast cells were resistant to apoptosis after 48 hours of exposure. The ability of both HMC and DHE to induce apoptosis in caspase-negative cells implies that an operational route of extrinsic programmed death is not essential for apoptosis mediated by HMC and DHE.
3.7 Toxicidad sinérgica de HMC in vitro en células cancerosas cuando se combina con cisplatino, paclitaxel y gemcitabina, camptotecina, topotecán y doxorubicina 3.7 Synergistic toxicity of HMC in vitro in cancer cells when combined with cisplatin, paclitaxel and gemcitabine, camptothecin, topotecan and doxorubicin
3.7.1. Combinación de HMC con cisplatino frente a la línea celular MM200 de melanoma. 3.7.1. Combination of HMC with cisplatin against the MM200 melanoma cell line.
Se evaluó la sinergia de HMC con cisplatino en combinación durante 5 días de exposición o en secuencia (HMC→cisplatino) frente a la línea celular MM200 de melanoma. Fue difícil evaluar la toxicidad sinérgica utilizando un cambio de la IC50 como una medida de la sinergia debido a la toxicidad de HMC como monoterapia (Tabla 8). El The synergy of HMC with cisplatin was evaluated in combination during 5 days of exposure or in sequence (HMC → cisplatin) against the MM200 melanoma cell line. It was difficult to assess synergistic toxicity using a change in IC50 as a measure of synergy due to the toxicity of HMC as monotherapy (Table 8). He
análisis 3D de los datos revela que solamente la toxicidad aditiva fue clara utilizando el protocolo de combinación de 5 días (Fig. 11). La evidencia de sinergia utilizando la combinación de HMC-cisplatino fue evaluada además utilizando la secuencia de HMC→cisplatino (24 horas de exposición a cada compuesto secuencialmente) frente a la línea celular MM200 de melanoma. Utilizando el cambio en la IC50 para evaluar la sinergia se observó que el HMC a concentraciones de 2 μM quimiosensibilizaba marcadamente las células MM200 para el cisplatino en >1000 veces (Tabla 8). Se confirmó que el HMC inducía la quimiosensibilización de las células MM200 para el cisplatino utilizando el análisis 3D de los datos (Fig. 11B). Estos datos demuestran que el HMC es capaz de quimiosensibilizar las células cancerosas, en este caso melanoma, al cisplatino. 3D analysis of the data reveals that only the additive toxicity was clear using the 5-day combination protocol (Fig. 11). The evidence of synergy using the HMC-cisplatin combination was further evaluated using the HMC → cisplatin sequence (24 hours of exposure to each compound sequentially) against the MM200 melanoma cell line. Using the change in IC50 to assess synergy, it was observed that HMC at concentrations of 2 μM chemosensitized MM200 cells markedly for cisplatin at> 1000 times (Table 8). It was confirmed that HMC induced the chemosensitization of MM200 cells for cisplatin using 3D data analysis (Fig. 11B). These data demonstrate that HMC is capable of chemosensitizing cancer cells, in this case melanoma, to cisplatin.
Tabla 8. Evaluación comparativa de la sinergia entre el HMC y el cisplatino frente a la línea celular Mel-RM de melanoma. Se muestran datos de la IC50 media para cada agente cuando se evalúa como una monoterapia o en combinación Table 8. Comparative evaluation of the synergy between HMC and cisplatin against the Mel-RM melanoma cell line. Average IC50 data for each agent is shown when evaluated as a monotherapy or in combination.
- FÁRMACO DRUG
- TRATAMIENTO (IC50 uM) TREATMENT (IC50 uM)
- Combinado Combined
- Factor de cambio 24 h HMC en primer lugar Factor de cambio Change factor 24 h HMC first Change factor
- cisplatino cisplatin
- 8,82 — 6,32 — — 8.82 - 6.32 - -
- HMC HMC
- 0,72 — 20,64 — — 0.72 - 20.64 - -
- HMC 10 uM HMC 10 uM
- 1,00E−06 efecto HMC — 1,28E−05 >10000 1.00E − 06 HMC effect - 1.28E − 05 > 10,000
- HMC 5 uM HMC 5 uM
- 1,00E−06 efecto HMC — 2,71E−05 >10000 1.00E − 06 HMC effect - 2.71E − 05 > 10,000
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 efecto HMC — 1,00E−06 >10000 1.00E − 06 HMC effect - 1.00E − 06 > 10,000
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 0,45 efecto HMC — 8,29 −1,31 0.45 HMC effect - 8.29 −1.31
3.7.2 Combinación de HMC con gemcitabina frente a las células Mel-RM de melanoma. 3.7.2 Combination of HMC with gemcitabine against Mel-RM melanoma cells.
Se evaluó la sinergia de HMC con gemcitabina en combinación durante 5 días de exposición o en secuencia (HMC→gemcitabina) frente a la línea celular Mel-RM de melanoma. Fue difícil evaluar la toxicidad sinérgica utilizando un cambio de la IC50 como una medida de la sinergia debido a la toxicidad de HMC como monoterapia (Tabla 9). El análisis 3D de los datos revela que el protocolo de combinación de 5 días no provocó toxicidad sinérgica frente a la línea celular Mel-RM. La evidencia de sinergia utilizando la combinación de HMC-gemcitabina fue evaluada además utilizando la secuencia HMC→gemcitabina (24 horas de exposición a cada compuesto secuencialmente) frente a la línea celular Mel-RM de melanoma. Utilizando el cambio en la IC50 para evaluar la sinergia se observó que el HMC a concentraciones de 2 y 1 μM quimiosensibilizaba marcadamente las células Mel-RM para la gemcitabina en >1000 veces. Se confirmó que el HMC inducía la quimiosensibilización de las células Mel-RM para la gemcitabina utilizando análisis 3D de los datos. Estos datos demuestran que el HMC es capaz de quimiosensibilizar las células cancerosas a la gemcitabina. The synergy of HMC with gemcitabine was evaluated in combination during 5 days of exposure or in sequence (HMC → gemcitabine) against the Mel-RM melanoma cell line. It was difficult to assess synergistic toxicity using a change in IC50 as a measure of synergy due to the toxicity of HMC as monotherapy (Table 9). The 3D analysis of the data reveals that the 5-day combination protocol did not cause synergistic toxicity against the Mel-RM cell line. The evidence of synergy using the combination of HMC-gemcitabine was further evaluated using the sequence HMC → gemcitabine (24 hours of exposure to each compound sequentially) against the Mel-RM cell line of melanoma. Using the change in IC50 to assess synergy, it was observed that HMC at concentrations of 2 and 1 μM markedly chemosensitized Mel-RM cells for gemcitabine in> 1000 times. It was confirmed that HMC induced chemosensitization of Mel-RM cells for gemcitabine using 3D data analysis. These data demonstrate that HMC is capable of chemosensitizing cancer cells to gemcitabine.
Tabla 9. Evaluación comparativa de la sinergia entre el HMC y la gemcitabina frente a la línea celular Mel-RM de melanoma. Se muestran datos de la IC50 media para cada agente cuando se evalúa como una monoterapia o en combinación Table 9. Comparative evaluation of the synergy between HMC and gemcitabine against the Mel-RM melanoma cell line. Average IC50 data for each agent is shown when evaluated as a monotherapy or in combination.
- FÁRMACO DRUG
- TRATAMIENTO (IC50 uM) TREATMENT (IC50 uM)
- Combinado Combined
- Factor de cambio 24 h HMC en primer lugar Factor de cambio Change factor 24 h HMC first Change factor
- HMC HMC
- 0,51 — 27,79 — — 0.51 - 27.79 - -
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 1,00E−06 efecto ?HMC — 1,76E−03 >1000 1.00E − 06 effect? HMC - 1.76E − 03 > 1000
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 efecto ?HMC — 1,00E−06 >1000 1.00E − 06 effect? HMC - 1.00E − 06 > 1000
- Gemcitabina Gemcitabine
- 3,88E−03 — 4,67E−03 — — 3.88E − 03 - 4.67E − 03 - -
- HMC HMC
- 0,51 — 27,79 — — 0.51 - 27.79 - -
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 1,00E−06 efecto ?HMC — 1,00E−06 >1000 1.00E − 06 effect? HMC - 1.00E − 06 > 1000
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 efecto ?HMC — 3,89E−05 >100 1.00E − 06 effect? HMC - 3.89E − 05 > 100
3.7.3. Combinación de HMC con paclitaxel frente a la línea celular 4405 de melanoma. 3.7.3. Combination of HMC with paclitaxel against the 4405 melanoma cell line.
Se evaluó la sinergia de HMC con paclitaxel en combinación durante 5 días de exposición o en secuencia Synergy of HMC with paclitaxel was evaluated in combination during 5 days of exposure or in sequence
(HMC→paclitaxel) frente a la línea celular 4405 de melanoma. Fue difícil evaluar la toxicidad sinérgica utilizando un (HMC → paclitaxel) against the 4405 melanoma cell line. It was difficult to assess synergistic toxicity using a
cambio de la IC50 como una medida de la sinergia debido a la toxicidad de HMC como monoterapia (Tabla 10). Se observó una reducción de 30 veces en la IC50 en el experimento de combinación en comparación con la monoterapia de paclitaxel. Sin embargo, el análisis 3D de los datos reveló que el protocolo de combinación de 5 días no provocó toxicidad sinérgica frente a la línea celular 4405. La evidencia de sinergia utilizando la combinación de HMC-paclitaxel fue evaluada además utilizando la secuencia HMC→paclitaxel (24 horas de exposición a cada compuesto secuencialmente) frente a la línea celular 4405 de melanoma. Utilizando el cambio en la IC50 para evaluar la sinergia se observó que el HMC a concentraciones 2 μM quimiosensibilizaba marcadamente las células Change of IC50 as a measure of synergy due to the toxicity of HMC as monotherapy (Table 10). A 30-fold reduction in IC50 was observed in the combination experiment compared to paclitaxel monotherapy. However, 3D analysis of the data revealed that the 5-day combination protocol did not cause synergistic toxicity against the 4405 cell line. The evidence of synergy using the HMC-paclitaxel combination was further evaluated using the HMC → paclitaxel sequence ( 24 hours of exposure to each compound sequentially) against the 4405 melanoma cell line. Using the change in IC50 to assess synergy, it was observed that HMC at 2 μM concentrations markedly chemosensitized cells
4405 para el paclitaxel en >1000 veces. Se confirmó que el HMC inducía la quimiosensibilización de las células 4405 para el paclitaxel utilizando análisis 3D de los datos. Estos datos demuestran que el HMC es capaz de quimiosensibilizar las células cancerosas al paclitaxel. 4405 for paclitaxel in> 1000 times. It was confirmed that HMC induced chemosensitization of 4405 cells for paclitaxel using 3D data analysis. These data demonstrate that HMC is capable of chemosensitizing cancer cells to paclitaxel.
Tabla 10. Evaluación comparativa de la sinergia entre el HMC y el paclitaxel frente a la línea celular 4405 de melanoma. Se muestran datos de la IC50 media para cada agente cuando se evalúa como una monoterapia o en combinación Table 10. Comparative evaluation of the synergy between HMC and paclitaxel against the 4405 melanoma cell line. Average IC50 data for each agent is shown when evaluated as a monotherapy or in combination.
- FÁRMACO DRUG
- TRATAMIENTO (IC50 uM) TREATMENT (IC50 uM)
- Combinado Combined
- Factor de cambio 24 h HMC en primer lugar Factor de cambio Change factor 24 h HMC first Change factor
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 0,006 1,00 — 0,03 −4,44 0.006 1.00 - 0.03 −4.44
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 5964,400 — 0,01 −1,035 1.00E − 06 5964,400 - 0.01 −1,035
- Paclitaxel Paclitaxel
- 1,25E−07 — 5,84E−04 — — 1.25E − 07 - 5.84E − 04 - -
- HMC HMC
- 1,26 — 55,50 — — 1.26 - 55.50 - -
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 4,12E−09 30,36 — 5,31E−05 11,00 4.12E − 09 30.36 - 5.31E − 05 11.00
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 3,91E−10 efecto ?HMC — 5,48E−09 106633,75 3.91E − 10 effect? HMC - 5.48E − 09 106633.75
3.7.4. Combinación de HMC con topotecán frente a la línea celular MM200 de melanoma 3.7.4. Combination of HMC with topotecan against the MM200 melanoma cell line
Se evaluó la sinergia de HMC con topotecán en combinación durante 5 días de exposición o en secuencia Synergy of HMC with topotecan was evaluated in combination during 5 days of exposure or in sequence
(HMC→topotecán) frente a la línea celular MM200 de melanoma. Fue difícil evaluar la toxicidad sinérgica utilizando (HMC → topotecan) against the MM200 melanoma cell line. It was difficult to assess synergistic toxicity using
un cambio de la IC50 como una medida de la sinergia debido a la toxicidad de HMC como monoterapia (Tabla 8). El análisis 3D de los datos confirmó que el protocolo de combinación de 5 días no provocó toxicidad sinérgica frente a la línea celular MM200. La evidencia de sinergia utilizando la combinación de HMC-gemcitabina fue evaluada además utilizando la secuencia HMC→topotecán (24 horas de exposición a cada compuesto secuencialmente) frente a la línea celular MM200 de melanoma. Utilizando el cambio en la IC50 para evaluar la sinergia se observó que el HMC a una concentración 2 μM quimiosensibilizaba marcadamente las células MM200 pare el topotecán en >1000 veces (Tabla 11). Se confirmó que el HMC inducía la quimiosensibilización de las células MM200 para el topotecán utilizando análisis 3D de los datos. Estos datos demuestran que el HMC es capaz de quimiosensibilizar las células cancerosas al topotecán. Del análisis 3D aparece que la combinación óptima de HMC y topotecán frente a la línea celular MM200 de melanoma es de 2 μM de HMC y entre 1 y 0,1 μM de topotecán. a change in IC50 as a measure of synergy due to the toxicity of HMC as monotherapy (Table 8). The 3D analysis of the data confirmed that the 5-day combination protocol did not cause synergistic toxicity against the MM200 cell line. The evidence of synergy using the HMC-gemcitabine combination was further evaluated using the HMC → topotecan sequence (24 hours of exposure to each compound sequentially) against the MM200 melanoma cell line. Using the change in IC50 to assess synergy, it was observed that HMC at a concentration of 2 μM markedly chemosensitized MM200 cells to stop the topotecan at> 1000 times (Table 11). It was confirmed that HMC induced the chemosensitization of MM200 cells for topotecan using 3D data analysis. These data demonstrate that HMC is capable of chemosensitizing cancer cells to topotecan. From the 3D analysis it appears that the optimal combination of HMC and topotecan against the MM200 melanoma cell line is 2 μM HMC and between 1 and 0.1 μM topotecan.
Tabla 11. Evaluación comparativa de la sinergia entre el HMC y el topotecán frente a la línea celular MM200 de melanoma. Se muestran datos de la IC50 media para cada agente cuando se evalúa como una monoterapia o en combinación Table 11. Comparative evaluation of the synergy between HMC and topotecan against the MM200 melanoma cell line. Average IC50 data for each agent is shown when evaluated as a monotherapy or in combination.
- FÁRMACO DRUG
- TRATAMIENTO (IC50 uM) TREATMENT (IC50 uM)
- Combinado Combined
- Factor de cambio 24 h HMC en primer lugar Factor de cambio Change factor 24 h HMC first Change factor
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 0,115 −14,145 — 0,009 9,304 0.115 −14,145 - 0.009 9,304
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 Efecto ?HMC — 7,85E−05 >1000 1.00E − 06 Effect? HMC - 7.85E − 05 > 1000
- Topotecán Topotecan
- 0,095 — 2,216 — — 0.095 - 2,216 - -
- HMC HMC
- 0,702 — 17,952 — — 0.702 - 17,952 - -
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 0,000 Efecto ?HMC — 0,044 50,656 0.000 Effect? HMC - 0.044 50,656
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 1,00E−06 Efecto ?HCM — 1,00E−06 >10000 1.00E − 06 Effect? HCM - 1.00E − 06 > 10,000
3.7.5. Combinación de HMC con camptotecina frente a la línea celular Mel-RM de melanoma 3.7.5. Combination of HMC with camptothecin against the melanoma Mel-RM cell line
Se evaluó la sinergia de HMC con doxorubicina en combinación durante 5 días de exposición o en secuencia (HMC→doxorubicina) frente a la línea celular MeI-RM de melanoma. Fue difícil evaluar la toxicidad sinérgica utilizando un cambio de la IC50 como una medida de la sinergia debido a la toxicidad de HMC como monoterapia (Tabla 12). El análisis 3D de los datos confirmó que el protocolo de combinación de 5 días no provocó toxicidad sinérgica frente a la línea celular MeI-RM, con lo que se observó efectivamente la evidencia de antagonismo. La evidencia de sinergia utilizando la combinación de HMC-doxorubicina fue evaluada además utilizando el protocolo The synergy of HMC with doxorubicin in combination during 5 days of exposure or in sequence (HMC → doxorubicin) was evaluated against the MeI-RM melanoma cell line. It was difficult to assess synergistic toxicity using a change in IC50 as a measure of synergy due to the toxicity of HMC as monotherapy (Table 12). The 3D analysis of the data confirmed that the 5-day combination protocol did not cause synergistic toxicity against the MeI-RM cell line, which effectively showed evidence of antagonism. The evidence of synergy using the combination of HMC-doxorubicin was also evaluated using the protocol
de secuencia HMC→doxorubicina (24 horas de exposición a cada compuesto secuencialmente) frente a la línea of sequence HMC → doxorubicin (24 hours of exposure to each compound sequentially) in front of the line
celular MeI-RM de melanoma. Utilizando el cambio en la IC50 para evaluar la sinergia se observó que el HMC a una concentración 2 μM quimiosensibilizaba marcadamente las células MeI-RM para la camptotecina en ~20 veces (Tabla 12). El análisis 3D de los datos reveló, sin embargo, un marcado grado de sinergia entre HMC y doxorubicina frente a las células MeI-RM. Estos datos demuestran que el HMC es capaz de quimiosensibilizar las células cancerosas para el paclitaxel. Del análisis 3D aparece que la combinación óptima de HMC y camptotecina frente a la línea celular MM200 de melanoma es de 2 μM de HMC y entre 1 y 0,1 μM de doxorubicina. MeI-RM melanoma cell. Using the change in IC50 to assess synergy, it was observed that HMC at a concentration of 2 μM markedly chemosensitized MeI-RM cells for camptothecin at ~ 20 times (Table 12). The 3D analysis of the data revealed, however, a marked degree of synergy between HMC and doxorubicin against MeI-RM cells. These data demonstrate that HMC is able to chemosensitize cancer cells for paclitaxel. From the 3D analysis it appears that the optimal combination of HMC and camptothecin against the MM200 melanoma cell line is 2 μM HMC and between 1 and 0.1 μM doxorubicin.
Tabla 12. Evaluación comparativa de la sinergia entre el HMC y la doxorubicina frente a la línea celular Mel-RM de melanoma. Se muestran datos de la IC50 media para cada agente cuando se evalúa como una monoterapia o en combinación Table 12. Comparative evaluation of the synergy between HMC and doxorubicin against the Mel-RM melanoma cell line. Average IC50 data for each agent is shown when evaluated as a monotherapy or in combination.
- FÁRMACO DRUG
- TRATAMIENTO (IC50 uM) TREATMENT (IC50 uM)
- Combinado Combined
- Factor de cambio 24 h HMC en primer lugar Factor de cambio Change factor 24 h HMC first Change factor
- Doxorubicina Doxorubicin
- 0,19 — 0,100 — — 0.19 - 0.100 - -
- HMC HMC
- 0,54 — 50,515 — — 0.54 - 50,515 - -
- HMC 1 uM HMC 1 uM
- 0,40 −2,06 — 0,062 1,62 0.40 −2.06 - 0.062 1.62
- HMC 2 uM HMC 2 uM
- 0,18 Efecto ?HMC — 8,16E−03 12,22 0.18 Effect? HMC - 8,16E − 03 12.22
3.8 Inhibición de TNFα en macrófagos murinos (RAW 264.7) por los compuestos 4, 6 y 7 3.8 Inhibition of TNFα in murine macrophages (RAW 264.7) by compounds 4, 6 and 7
Se cultivó la línea celular RAW 264.7 de macrófagos de ratón en DMEM suplementado con FCS, glutamina 2 mM y 50 U/ml de penicilina/estreptomicina. Se separaron las células subconfluentes del matraz por suave rascado y se sembraron placas de 24 pocillos a 5 × 105 células por pocillo y se dejó que se adhirieran durante 1 h. Se trataron las células con el agente de ensayo (en DMSO al 0,025 %) o con vehículo solo, 1 hora antes de la adición de 50 ng/ml de LPS. Después de incubación durante 16 horas, se recogió el medio de cultivo y se conservó a −80 ºC para medir el TNFα utilizando un ensayo inmunométrico por enzimas (Becton Dickinson). RAW 264.7 mouse macrophage cell line was cultured in DMEM supplemented with FCS, 2 mM glutamine and 50 U / ml penicillin / streptomycin. Subconfluent cells were separated from the flask by gentle scratching and 24-well plates were seeded at 5 × 10 5 cells per well and allowed to adhere for 1 h. Cells were treated with the test agent (in 0.025% DMSO) or with vehicle alone, 1 hour before the addition of 50 ng / ml of LPS. After incubation for 16 hours, the culture medium was collected and stored at −80 ° C to measure TNFα using an enzyme immunometric assay (Becton Dickinson).
Se analizaron el compuesto 6, esto es 3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-7-metoxi-cromano, y el compuesto 7 de la presente invención y los resultados se muestran en la Figura 12, que indica que los compuestos ensayados inhiben Compound 6 was analyzed, that is 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -7-methoxy-chromane, and compound 7 of the present invention and the results are shown in Figure 12, which indicates that the compounds tested inhibit
el TNFα de los macrófagos murinos de una manera dependiente de la dosis a lo largo de los intervalos de TNFα of murine macrophages in a dose-dependent manner over the intervals of
concentraciones analizados. analyzed concentrations.
Los datos originales para los compuestos 6, 7 y adicionalmente el compuesto 4, se muestran en la Tabla 13 que sigue. The original data for compounds 6, 7 and additionally compound 4, are shown in Table 13 below.
Tabla 13. Inhibición de TNFα en macrófagos murinos por los compuestos 4, 6 y 7
Table 13. Inhibition of TNFα in murine macrophages by compounds 4, 6 and 7
- Concentración (μM) Concentration (μM)
- Compuesto 6 Compuesto 7 Compuesto 4 Compound 6 Compound 7 Compound 4
- 10 10
- −48,7 −26,2 −6,1 −48.7 −26.2 −6.1
- 1 one
- −13,0 −25,4 −11,9 −13.0 −25.4 −11.9
- 0,1 0.1
- −10,4 −1,4 −6,3 −10.4 −1.4 −6.3
- 0,001 0.001
- 1,0 19,2 −14,3 1.0 19.2 −14.3
- 0,01 0.01
- — — −11,3 - - −11.3
3.9 Evaluación de HHC como quimiosensibilizante 3.9 Evaluation of HHC as a chemosensitizer
Se sometió a cribado el HHC como quimiosensibilizante frente a un panel de líneas celulares representativas de una variedad de indicaciones de cáncer utilizando un panel de citotóxicos usados comúnmente en el tratamiento del cáncer. Se ha revelado que el HHC tiene capacidad para quimiosensibilizar fuertemente las líneas celulares cancerosas de diferentes patologías a la gemcitabina (cánceres de ovario, de próstata, de mama y pancreáticos, y glioma) (Tabla 14). Se ha observado una fuerte sinergia utilizando HHC:cisplatino frente a cáncer de ovario y de próstata, una sinergia suave frente a líneas celulares de cáncer colorrectal y no se observó ninguna sinergia en el cáncer pancreático ni en el glioma. Se ha observado sinergia moderada utilizando la combinación HHC:paclitaxel frente a las líneas celulares de cáncer de mama y colorrectal, y de melanoma. Se han observado datos equívocos de sinergia utilizando la combinación HHC:paclitaxel frente a líneas celulares de cáncer de ovario y líneas celulares de glioma y no hubo signos de sinergia frente a las líneas celulares de cáncer de próstata y pancreático. Los datos han revelado que el HHC es capaz de quimiosensibilizar fuertemente la línea celular MM96L de melanoma para el cisplatino, carboplatino y dacarbazina (Tabla 7). HHC was screened as a chemosensitizer against a panel of cell lines representative of a variety of cancer indications using a cytotoxic panel commonly used in cancer treatment. It has been revealed that HHC has the ability to chemosensitize strongly the cancer cell lines of different pathologies to gemcitabine (ovarian, prostate, breast and pancreatic cancers, and glioma) (Table 14). A strong synergy has been observed using HHC: cisplatin against ovarian and prostate cancer, a mild synergy against colorectal cancer cell lines and no synergy was observed in pancreatic cancer or glioma. Moderate synergy has been observed using the HHC: paclitaxel combination against breast and colorectal cancer and melanoma cell lines. There have been equivocal synergy data using the HHC: paclitaxel combination against ovarian cancer cell lines and glioma cell lines and there were no signs of synergy against the prostate and pancreatic cancer cell lines. Data have revealed that HHC is able to chemosensitize the melanoma MM96L cell line strongly for cisplatin, carboplatin and dacarbazine (Table 7).
Tabla 14. Evaluación de HHC como quimiosensibilizante utilizando un panel de líneas celulares cancerosas y citotóxicos estándar Table 14. Evaluation of HHC as a chemosensitizer using a panel of standard cytotoxic and cancerous cell lines
- Fármaco Drug
- Indicaciones de cáncer Indications of cancer
- Ovario Ovary
- Próstata Mama Melanoma Glioma Pancreático Prostate Mom Melanoma Glioma Pancreatic
- CP70 CP70
- PC3 MDA-468 MM96L HTB-138 HPAC PC3 MDA-468 MM96L HTB-138 HPAC
- Cisplatino Cisplatin
- SSSSS SSSSS — SSSSS n.o. n.o. SSSSS SSSSS - SSSSS no. no.
- — -
- SSSSS — — n.o. SSSSS - - no.
- — -
- — -
- — -
- — -
- — -
- — -
- — -
- Gemcitabina Gemcitabine
- SSSSS SSSSS SSSSS — SSSSS SSSSS SSSSS SSSSS SSSSS - SSSSS SSSSS
- — -
- — -
- — -
- — -
- SSSSS SSSSS
- — -
- Fármaco Drug
- Indicaciones de cáncer Indications of cancer
- Ovario Ovary
- Próstata Mama Melanoma Glioma Pancreático Prostate Mom Melanoma Glioma Pancreatic
- — -
- — -
- — -
- — -
- — -
- — -
- Paclitaxel Paclitaxel
- n.o. n.o. MS — MS n.o. no. no. MS - MS no.
- MS MS
- — — — n.o. — - - - no. -
- — -
- — -
- — -
- — -
- n.o. no.
- — -
- Carboplatino Carboplatin
- — — — SSSSS — — - - - SSSSS - -
- Dacarbazina Dacarbazine
- — — — SSSSS — — - - - SSSSS - -
Clave: SSSSS = Sinergia MS = sinergia moderada Key: SSSSS = Synergy MS = moderate synergy
n.o. = no se observa no. = not observed
— = no se analiza - = not analyzed
3.10. Eficacia de DHE, HMC y HHC frente a líneas celulares seleccionadas de melanoma 3.10. Efficacy of DHE, HMC and HHC against selected melanoma cell lines
En comparación con el DHE, tanto el HMC como el HHC demostraron una excelente actividad anti-cáncer frente a una variedad de líneas celulares de melanoma. El HHC fue el agente más eficaz frente a todas las líneas celulares Compared to DHE, both HMC and HHC demonstrated excellent anti-cancer activity against a variety of melanoma cell lines. HHC was the most effective agent against all cell lines
de melanoma analizadas hasta ahora teniendo valores de IC50 inferiores a 1 μM (Tabla 15). of melanoma analyzed so far having IC50 values lower than 1 μM (Table 15).
Tabla 15. Comparación de la eficacia de DHE, HMC y HHC frente a la monoterapia de melanoma Table 15. Comparison of the efficacy of DHE, HMC and HHC against melanoma monotherapy
- Análogo Analogous
- Línea celular de melanoma (IC50 μM) Melanoma cell line (IC50 μM)
- MM200 MM200
- A2058 IgR3 RM 4405 MM96L SKMe128 A2058 IgR3 RM 4405 MM96L SKMe128
- DHE DHE
- 4,77 ± 4 NT NT NT NT 4,76 4,40 4.77 ± 4 NT NT NT NT 4.76 4.40
- HMC HMC
- 1,13 ± 0,52 1,42 ± 0,48 0,51 ± 0,08 1,4 ± 1,6 1,46 ± 0,18 1,31 ± 0,38 0,68 ± 0,16 1.13 ± 0.52 1.42 ± 0.48 0.51 ± 0.08 1.4 ± 1.6 1.46 ± 0.18 1.31 ± 0.38 0.68 ± 0.16
- HHC HHC
- 0,66 ± 0,28 0,34 0,20 0,39 ± 0,28 0,50 0,2 ± 0,09 0,36 ± 0,34 0.66 ± 0.28 0.34 0.20 0.39 ± 0.28 0.50 0.2 ± 0.09 0.36 ± 0.34
4.0 Efecto sobre los macrófagos murinos (RAW 264.7) estimulados con LPS 4.0 Effect on murine macrophages (RAW 264.7) stimulated with LPS
Se cultivó la línea celular RAW 264.7 de macrófagos de ratón en DMEM suplementado con suero fetal de ternera (FCS), glutamina 2 mM y 50 U/ml de penicilina/estreptomicina. Se separaron las células subconfluentes del matraz por suave rascado y se sembraron placas de 24 pocillos a 5 × 105 células por pocillo y se dejó que se adhirieran durante 1 h. Se trataron entonces las células con el compuesto de ensayo a una concentración 10 μM (en DMSO al 0,025 %) o con vehículo solo, y se incubaron durante 1 hora. Se añadieron entonces 50 ng/ml de LPS (LPS-Sigma-Aldrich). Después de incubación durante 16 horas, se recogió el medio de cultivo y se conservó a −80 ºC para las medidas de eicosanoides utilizando ensayos inmunométricos por enzimas (PGE2 y TXB2—Cayman Chemical). RAW 264.7 mouse macrophage cell line was cultured in DMEM supplemented with fetal calf serum (FCS), 2 mM glutamine and 50 U / ml penicillin / streptomycin. Subconfluent cells were separated from the flask by gentle scratching and 24-well plates were seeded at 5 × 10 5 cells per well and allowed to adhere for 1 h. The cells were then treated with the test compound at a concentration of 10 μM (in 0.025% DMSO) or with vehicle alone, and incubated for 1 hour. Then 50 ng / ml of LPS (LPS-Sigma-Aldrich) was added. After incubation for 16 hours, the culture medium was collected and stored at −80 ° C for eicosanoid measurements using enzyme immunometric assays (PGE2 and TXB2-Cayman Chemical).
Tabla 16. Porcentaje de cambio en la síntesis de eicosanoides después de incubar el compuesto de ensayo a una concentración 10 μM comparado con la incubación con vehículo solo. Los valores positivos indican una síntesis mejorada, los valores negativos indican la inhibición de la síntesis y consecuentemente dan a entender una actividad anti-inflamatoria. Table 16. Percentage change in eicosanoid synthesis after incubating the test compound at a concentration of 10 µM compared to vehicle incubation alone. The positive values indicate an improved synthesis, the negative values indicate the inhibition of the synthesis and consequently imply an anti-inflammatory activity.
- Compuesto Compound
- PGE2 TXB2 PGE2 TXB2
- 1 one
- −33,8 0 −33.8 0
- 2 2
- −12,6 16 −12.6 16
- 6 6
- −37,7 −16,4 −37.7 −16.4
- 11 eleven
- 27,2 51,4 27.2 51.4
La invención ha sido descrita aquí, con referencia a ciertas realizaciones preferidas, con el fin de facilitar al lector la práctica de la invención sin una experimentación indebida. The invention has been described herein, with reference to certain preferred embodiments, in order to facilitate the reader's practice of the invention without undue experimentation.
Además, los títulos, encabezamientos, o similares se proporcionan para mejorar la comprensión del lector de este documento, y no se deben considerar como limitantes del alcance de la presente invención, In addition, titles, headings, or the like are provided to improve the reader's understanding of this document, and should not be considered as limiting the scope of the present invention,
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra Throughout this specification and the claims that follow, unless the context requires another
cosa, la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se debe entender que thing, the word "understand", and variations such as "comprises" or "comprising", it should be understood that
implican la inclusión de un entero o etapa indicado o un grupo de enteros o etapas indicados pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. they involve the inclusion of an indicated integer or stage or a group of indicated integers or stages but not the exclusion of any other integer or stage or group of integers or stages.
La invención incluye también todas las etapas, características, composiciones y compuestos referidos o indicados individualmente o colectivamente en esta memoria descriptiva y cualquiera y todas las combinaciones de dos o más de dichas etapas o características. The invention also includes all stages, features, compositions and compounds referred to or indicated individually or collectively herein and any and all combinations of two or more of said stages or features.
La referencia en esta memoria descriptiva a cualquier técnica anterior no es, y no debe ser tomada como un reconocimiento o ninguna forma de sugerencia de que la técnica anterior forma parte del conocimiento general común en el campo de lo que se pretende. The reference in this specification to any prior art is not, and should not be taken as an acknowledgment or any form of suggestion that the prior art is part of the common general knowledge in the field of what is intended.
Artículos de referencia seleccionados Selected reference articles
Constantinou AI, Mehta R, Husband A. 2003 Phenoxodiol, a novel isoflavone derivative, inhibits dimetthylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced mammary carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats. Eur J Cancer. 39, 1012-8. Constantinou AI, Mehta R, Husband A. 2003 Phenoxodiol, a novel isoflavone derivative, inhibits dimetthylbenz [a] anthracene (DMBA) -induced mammary carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats. Eur J Cancer. 39, 1012-8.
Constantinou A I, Husband A. 2002 Phenoxodiol (2H-1-benzopyran-7-0,1,3-(4-hydroxyphenyl)), a novel isoflavone derivative, inhibits DNA topoisomerase II by stabilizing the cleavable complex. Anticancer Res. 22, 2581-5. Constantinou A I, Husband A. 2002 Phenoxodiol (2H-1-benzopyran-7-0,1,3- (4-hydroxyphenyl)), a novel isoflavone derivative, inhibits DNA topoisomerase II by stabilizing the cleavable complex. Anticancer Res. 22, 2581-5.
Gamble, J R., Xia, P., Hahn, C., Drew, J., Drogemuller, C., Carter, C., Walker, C., Brown, D M., Vadas, M A. 2003 Phenoxodiol, a derivative of plant flavanoids, shows potent anti-tumour and anti-angiogenic properties. Nature Medicine. Submitted. Gamble, J R., Xia, P., Hahn, C., Drew, J., Drogemuller, C., Carter, C., Walker, C., Brown, D M., Vadas, M A. 2003 Phenoxodiol, a derivative of plant flavanoids, shows potent anti-tumour and anti-angiogenic properties. Nature Medicine Submitted.
Hersey, P and Zhang, X. D. 2001 How melanoma cells evade Trail-induced apoptosis. Nature reviews, Cancer, 1, 142-150. Hersey, P and Zhang, X. D. 2001 How melanoma cells evade Trail-induced apoptosis. Nature reviews, Cancer, 1, 142-150.
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O'Dwyer P J, Moyer J D, Suffness M, Harrison S D Jr, Cysyk R, Hamilton T C, Plowman J. 1994 Antitumor activity and biochemical effects of aphidicolin glycinate (NSC 303812) alone and in combination with cisplatin in vivo. Cancer Res. 54, 724-9 O'Dwyer P J, Moyer J D, Suffness M, Harrison S D Jr, Cysyk R, Hamilton T C, Plowman J. 1994 Antitumor activity and biochemical effects of aphidicolin glycinate (NSC 303812) alone and in combination with cisplatin in vivo. Cancer Res. 54, 724-9
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Nakata E, Hunter N, Mason K, Fan Z, Ang K K, Milas L. 2004 C225 antiepidermal growth factor receptor antibody enhances the efficacy of docetaxel chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 59(4):1163-73. Nakata E, Hunter N, Mason K, Fan Z, Ang K K, Milas L. 2004 C225 antiepidermal growth factor receptor antibody enhances the efficacy of docetaxel chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 59 (4): 1163-73.
Claims (20)
- 6.6.
- Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: A compound of claim 1, selected from:
- 7.7.
- Un compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de: A compound according to claim 6, selected from:
- 8.8.
- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, que comprende la etapa de hacer reaccionar el grupo 4-ceto de un compuesto de la fórmula (II): A process for the preparation of a compound of the formula (I-a) according to claim 2, comprising the step of reacting the 4-keto group of a compound of the formula (II):
- 9.9.
- Uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en quimioterapia o como un agente radiosensibilizante o quimiosensibilizante. One or more compounds of the formula (I) or (I-a) according to any of claims 1-7, for use in chemotherapy or as a radiosensitizing or chemosensitizing agent.
- 10.10.
- El uso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con un vehículo y/o excipiente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno. The use of one or more compounds of the formula (I) or (Ia) according to any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in association with a vehicle and / or excipient for the manufacture of a medicament for the treatment, prevention or improvement of a disease or disorder.
- 11.eleven.
- El uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad es un cáncer o una masa tumoral. The use of claim 10, wherein the disease is a cancer or a tumor mass.
- 12.12.
- El uso de la reivindicación 11, en donde el cáncer o masa tumoral es de origen epitelial (incluyendo células de cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, pancreático, colorrectal, renal, y de cáncer de pulmón de células no pequeñas), de origen mesenquimal (incluyendo células cancerosas de melanoma, mesotelioma y de sarcoma), o de origen neural (incluyendo células cancerosas de glioma). The use of claim 11, wherein the cancer or tumor mass is of epithelial origin (including prostate, ovarian, cervical, breast, gallbladder, pancreatic, colorectal, renal, and cancer cells non-small cell lung), of mesenchymal origin (including melanoma, mesothelioma and sarcoma cancer cells), or of neural origin (including glioma cancer cells).
- 13.13.
- Un agente para uso en el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno, cuyo agente comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. An agent for use in the treatment, prevention or improvement of a disease or disorder, whose agent comprises one or more compounds of the formula (I) or (Ia) according to any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
- 14.14.
- Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con uno o más vehículos, excipientes, sustancias auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos. A pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the formula (I) or (Ia) according to any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in association with one or more vehicles, excipients, auxiliary substances and / or pharmaceutical diluents.
- 15.fifteen.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional. A pharmaceutical composition according to claim 14, further comprising an additional chemotherapeutic agent.
- 16.16.
- Una composición de la reivindicación 15, en donde el agente quimioterapéutico adicional es cisplatino, deshidroequol, paclitaxel, gemcitabina, doxorubicina, topotecán, o camptotecina. A composition of claim 15, wherein the additional chemotherapeutic agent is cisplatin, dehydroequol, paclitaxel, gemcitabine, doxorubicin, topotecan, or camptothecin.
- 17.17.
- Una bebida o producto alimenticio, que contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. A beverage or food product, which contains one or more compounds of the formula (I) or (I-a) according to any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- 18.18.
- Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (I-b): A compound of claim 1, having the general formula (I-b):
- 20.twenty.
- Un compuesto de la reivindicación 19, en donde R2 es hidroxi o metoxi. A compound of claim 19, wherein R2 is hydroxy or methoxy.
- 21. twenty-one.
- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19-20, en donde R4 es hidroxi o metoxi. A compound of any of claims 19-20, wherein R4 is hydroxy or methoxy.
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