ES2402523A1 - Uso de fotoliasa para la reducción o mejora del campo de cancerización subclínico asociado a la queratosis actínica - Google Patents

Uso de fotoliasa para la reducción o mejora del campo de cancerización subclínico asociado a la queratosis actínica Download PDF

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Abstract

Uso de fotoliasa para la reducción o mejora del caUso de fotoliasa para la reducción o mejora del campo de cancerización subclínico asociado a la quermpo de cancerización subclínico asociado a la queratosis actínica. La presente invención se refiere atosis actínica. La presente invención se refiere al uso de enzimas del tipo fotoliasa para reducir al uso de enzimas del tipo fotoliasa para reducir o mejorar el campo de cancerización cutáneo subclío mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que se asocia a la queratosis actínica o al cnico que se asocia a la queratosis actínica o al cáncer de piel no melanoma (NMSC) y a métodos para áncer de piel no melanoma (NMSC) y a métodos para el tratamiento terapéutico del campo de cancerizacel tratamiento terapéutico del campo de cancerización subclínico que se asocia a la queratosis actínión subclínico que se asocia a la queratosis actínica y/o al cáncer de piel no melanoma (NMSC). ica y/o al cáncer de piel no melanoma (NMSC).

Description

USO DE FOTOLIASA PARA LA REDUCCIÓN O MEJORA DEL CAMPO DE
CANCERIZACIÓN SUBCLÍNICO ASOCIADO A LA QUERATOSIS
ACTÍNICA
5
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de enzimas del tipo fotoliasa para reducir o
mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que se asocia a la queratosis
actínica o al cáncer de piel no melanoma (NMSC) y a métodos para el tratamiento
terapéutico del campo de cancerización subclínico que se asocia a la queratosis actínica
1 O
y/o al cáncer de piel no melanoma (NMSC).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La queratosis actínica se define como una neoplasia maligna de los queratinocitos
15
epidérmicos desencadenada por la exposición a la radiación ultravioleta y representa
una etapa inicial en el proceso continuo desde la proliferación de queratinocitos atípicos
hasta el desarrollo de un cáncer de piel no melanoma (NMSC) (non melanoma skin
cancer).
Se conoce desde hace tiempo que el desarrollo de la queratosis actínica viene
20
acompañado y frecuentemente precedido de alteraciones subclínicas en la epidermis que
circunda o va a circundar a la lesión de queratosis actínica. Dichas alteraciones
subclínicas conforman lo que ha venido en denominarse como campo de cancerización
subclínico. Se ha observado que existe una elevada probabilidad de que se desarrollen
lesiones de queratosis actínica y/o un cáncer de las células escamosas en el campo de
25
cancerización (Boudewjin, J.M. et al. 2003. A Genetic Explanation of Slaughter's
Concept of Field Cancerization: Evidence and Clinical Implications. Cancer Research
63:1727 -1730). Se conoce como campo de cancerización cutáneo el área de la piel que
comparte un riesgo genético de desarrollar carcinomas cutáneos debido al daño
producido por la radiación ultravioleta. En él podemos encontrar áreas en las que ya
30
existe lesión de queratosis actínica o de cáncer de piel no melanoma y que muestran
daño a nivel celular (p.e. atipia celular) o histológico (p.e. paraqueratosis) pero también
áreas morfológicamente normales en las que podemos identificar a nivel molecular los
mismos cambios genéticos inducidos por la luz ultravioleta que caracterizan los
carcinomas escamosos cutáneos, p.e. mutaciones o cambios en la expresión del gen
TP53 (Padilla, R.S. et al. 2010. Gene Expression Patterns ofNormal Human Skin
Actinic Keratosis, and Squamous Cell Carcinoma. Arch. Dermatol. 146(3):288-293). En
la presente invención entendemos como campo de cancerización subclínico aquella
5
zona de la piel que presentando los cambios genéticos antes mencionados no presenta
lesión de queratosis actínica ni de cáncer de piel no melanoma.
Por ello existe desde hace tiempo interés por encontrar terapias que sean capaces
de reducir el campo de cancerización subclínico y, opcionalmente, también las lesiones
de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) ya presentes. Uno de los
1O
tratamientos más comunes es la aplicación tópica de una crema de Imiquimod al 5%. La
aplicación de dicha crema provoca una respuesta inflamatoria en el campo de
cancerización mientras que no provoca dicha reacción en las células normales indicando
una reacción específica con las células alteradas.
Por otro lado se ha descrito el uso de enzimas de tipo fotoliasa para reparar los
15
daños causados al ADN por la radiación ultravioleta, más concretamente para eliminar
los dímeros de bases pirimidínicas (CPDs) que se producen al ser expuesta la piel a la
radiación ultravioleta (Stege, H. 200 l. Effect of xenogenic repair enzymes on
photoimmunology and photocarcinogenesis. Journal of Photochemistry 65:105-1 08).
Según dicho artículo la aplicación tópica de fotoliasa además de la eliminación de los
20
dímeros de bases pirimidínicas, permitió reducir la inmunosupresión inducida por
radiación UVB.
En el mercado también se pueden encontrar cremas protectoras solares
(ERYFOTONA® AK-NMSC de ISDIN, S.A.) que contienen liposomas de fotoliasa y
que se recomiendan para prevenir la aparición de queratosis actínica y cáncer de piel no
25
melanoma.
No obstante no existía hasta la fecha ninguna evidencia que la aplicación tópica de
fotoliasa permita reducir o mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que se
asocia con la queratosis actínica y/o el cáncer de piel no melanoma (NMSC).
30
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de enzimas del tipo fotoliasa para reducir o
mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que se asocia a la queratosis
actínica y/o al cáncer de piel no melanoma (NMSC) y a métodos para el tratamiento terapéutico del campo de cancerización cutáneo subclínico que se asocia a la queratosis actínica y/o al cáncer de piel no melanoma (NMSC). Los métodos de tratamiento que reducen el campo de cancerización subclínico son de particular utilidad para la prevención de la queratosis actínica y/o del cáncer de piel no melanoma (NMSC) en pacientes que ya han manifestado dichas patologías con anterioridad, ya que particularmente en dichos pacientes la presencia de un campo de cancerización subclínico aumenta la probabilidad de desarrollar nuevas lesiones de queratosis actínica y/o del cáncer de piel no melanoma (NMSC).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto que la aplicación tópica de fotoliasa en pacientes humanos permite no únicamente reducir las lesiones de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma, sino también reducir o mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que se asocia a dichas lesiones. Se entiende por mejora del campo de cancerización el aumento del nivel de expresión, por parte de las células epidérmicas que integran el campo de cancerización, de determinados mediadores, p.e. p53, y genes, en particular de uno o más de los siguientes genes: TP53, PPP1R14A y WDR72 lo cual se traduce en una disminución de una o más de las siguientes alteraciones patológicas a nivel celular, sub-celular o molecular: hipertrofia de la epidermis, disminución del espesor de la epidermis, atipia focal y/o difusa, inflamación focal, ... Se entiende por reducción del campo de cancerización, la disminución del área de la piel que presenta niveles de expresión alterados por parte de las células epidérmicas que integran el campo de cancerización, de determinados genes, en particular niveles de expresión alterados de TP53, niveles de expresión disminuidos de PPP1R14A y niveles de expresión disminuidos de WDR72, en relación a los niveles de expresión en la piel sana. La reducción o mejora del campo de cancerización cutáneo subclínico es de particular relevancia ya que se conoce que la probabilidad de desarrollar queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma en dicho campo de cancerización subclínico es más elevada que la probabilidad de que dichas patologías se desarrollen en tejido epidérmico sano.
El campo de cancerización cutáneo subclínico es una zona de la epidermis que sufre alteraciones subclínicas frecuentemente causadas por su exposición a la radiación ultravioleta y que habitualmente circunda o va a circundar a la lesión de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma una vez que estas se desarrollen. El diagnóstico
5 clínico de la queratosis actínica suele realizarse mediante la inspección visual de las lesiones, opcionalmente acompañada de una inspección dermatoscópica de las mismas. En este sentido en la presente invención se entiende que existen signos clínicos de queratosis actínica cuando la piel presenta alteraciones detectables a simple vista o mediante el uso de un dermatoscopio y que, cuando las alteraciones no son detectables
1 O mediante los medios antes mencionados, nos encontramos ante un cuadro subclínico. Es decir que en el campo de cancerización cutáneo subclínico, las alteraciones a nivel celular y/o tisular no son detectables a simple vista ni mediante el uso de un dermatoscopio aunque si pueden evidenciarse mediante técnicas con alta definición, como microscopia confocal, y/o técnicas que precisan de la extracción de una muestra
15 del tejido a analizar. Dicho campo de cancerización cutáneo subclínico se caracteriza por que las células epidérmicas que lo componen presentan niveles de expresión alterados de determinados genes, en relación a los niveles de expresión de dichos genes en el tejido cutáneo sano (es decir que no presenta alteraciones histopatológicas ), en particular niveles de expresión alterados de uno o más de los siguientes genes: TP53,
20 PPP1R14A y WDR72. La determinación de dichos niveles de expresión puede realizarse por ejemplo mediante la técnica de quot;arraysquot; de ARN. El gen PPP1R14A (UniGene Hs.631569) codifica para la subunidad reguladora (inhibidora) 14A de la proteína fosfatasa 1, (PPP1R14A). El gen WDR72 (UniGene Hs.122125) codifica para la proteína 72 que contiene repeticiones WD. El gen TP53
25 codifica para la tumor proteína p53 (U ni Gene Hs.654481) codifica para el antígeno tumoral celular p53. Los inventores han encontrado sorprendentemente que la aplicación de composiciones tópicas que comprenden fotoliasa modifica el nivel de expresión, por parte de las células epidérmicas que integran el campo de cancerización, de

30 determinados genes, en particular de uno o más de los siguientes genes: TP53, PPP1R14A y WDR72 lo cual constituye un signo de la mejora del campo de cancerización. En particular la aplicación de composiciones tópicas que comprenden fotoliasa aumenta el nivel de expresión de uno o más de los siguientes genes: PPP1R14A y WDR72. Las fotoliasas (EC 4.1.99.3) son enzimas reparadores del ADN capaces de escindir los dímeros de pirimidina que se forman cuando el ADN se expone a la radiación ultravioleta. Para realizar dicha escisión las fotoliasas precisan ser expuestas a luz visible.
Las fotoliasas están disponible comercialmente y métodos para su preparación y purificación se encuentran descritos por ejemplo en el libro DNA REPAIR: A LABORATORY MANUAL OF RESEARCH PROCEDURES editado por E. Friedberg y P.C. Hanawalt y publicado por Marcel Dekker, Nueva York, Volumen I, parte A y en la solicitud de patente europea número O 423 214 A. El producto Photosomes® comercializado por AGI Dermatics es un ejemplo de fotoliasas en forma de liposomas que se encuentra disponible comercialmente.
En un aspecto la presente invención se dirige al uso de fotoliasa para la preparación de una composición tópica para la reducción o mejora del campo de cancerización cutáneo subclínico en un paciente humano.
En otro aspecto la presente invención se dirige al uso de fotoliasa para la preparación de una composición tópica para reducir el riesgo de desarrollar lesiones de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) en pacientes humanos que ya han manifestado dichas patologías con anterioridad o que ya presentan dichas lesiones. En el caso de pacientes que ya presentan queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) se reduce el riesgo de desarrollar nuevas lesiones.
En otro aspecto la presente invención se dirige a un método para reducir o mejorar el campo de cancerización cutáneo subclínico que comprende la aplicación tópica en el campo de cancerización cutáneo de una composición tópica que comprende fotoliasa.
En otro aspecto la presente invención se dirige a un método para reducir el riesgo de desarrollar lesiones de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) en pacientes humanos que ya han manifestado dichas patologías con anterioridad o que ya presentan dichas lesiones que comprende la aplicación en el campo de cancerización de una composición tópica que comprende fotoliasa.

En una realización de la presente invención se usa la fotoliasa para la preparación de una composición tópica para la reducción o mejora del campo de cancerización cutáneo subclínico y/o para reducir el riesgo de desarrollar lesiones de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) en pacientes que padecen Xeroderma Pigmentosum.
En otra realización de la presente invención la composición tópica comprende fotoliasa incorporada en liposomas, preferiblemente en liposomas que comprenden fosfolípidos y más preferiblemente en liposomas que comprende una mezcla de fosfolípidos sensibles al pH tales como la fosfatidiletanolamina y fosfolípidos no
5 sensibles al pH tales como la fosfatidilcolina y opcionalmente otros lípidos no fosforilados tales como el hemisuccinato de colesterilo.
En otra realización de la presente invención las fotoliasas se escogen entre las fotoliasas, preferiblemente las deazaflavin fotoliasas obtenidas de cianobacterias, preferiblemente del género Anacystis nidulans. Se entiende por deazaflavin fotoliasas

1 O aquellas fotoliasas que, además de utilizar el F ADH-como cofactor, utilizan como cofactor adicional la 8-hidroxi-7,8-didemetil-5-deazariboflavina (8-HDF). En una realización preferida la fotoliasa se utiliza en forma de liposomas comercializados por AGI Dermatics bajo la marca comercial Photosomes®. En otra realización de la presente invención la composición de tópica de fotoliasa 15 comprende además filtros UV.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    l. Uso de fotoliasa para la preparación de una composición tópica para la reducción o
    mejora del campo de cancerización subclínico asociado a la queratosis actínica o al 5 cáncer de piel no melanoma en un paciente humano.
  2. 2. Uso de fotoliasa para la preparación de una composición tópica para reducir o mejorar el riesgo de desarrollar lesiones de queratosis actínica y/o cáncer de piel no melanoma (NMSC) en pacientes humanos que ya han manifestado dichas patologías con anterioridad o que ya presentan dichas lesiones.
    10 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el paciente padece Xeroderma Pigmentosum.
  3. 4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la composición contiene fotoliasa incorporada en liposomas.
  4. 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que los liposomas comprenden 15 fosfolípidos.
  5. 6.
    Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fotoliasa es una deazaflavin fotoliasa.
  6. 7.
    Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fotoliasa se obtiene a partir de cianobacterias.
    20 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que las cianobacterias son del género Anacystis nidulans.
  7. 9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la composición tópica comprende además filtros UV.
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WILLIAM L CAMPet al. New Agents for Prevention of Ultraviolet-Induced Nonmelanoma SkinCancer. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, 12/02/2011, VOL: 30 No: 1 Pags: 6 - 13 ISSN 1085-5629 Doi: doi:10.1016/j.sder.2011.01.003. Ver resumen, página 6, columna izquierda; página 7, columna derecha, párrafo 3; página 8, columna derecha, párrafo 2; y página 10, columna derecha, párrafo 2. *

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