ES2389199B1 - METHOD OF DIAGNOSIS OF ALZHEIMER'S DISEASE THAT USES SFRP1 AS A BIOMARCATOR. - Google Patents
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Abstract
Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer que emplea sfrp1 como biomarcador.#La presente invención se refiere a un método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer que comprende (a) detectar y/o cuantificar el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 en una muestra aislada; (b) comparar la cantidad detectada y/o cuantificada con una cantidad de referencia; (c) identificar cualquier desviación significativa en la comparación de datos de la etapa (b); y, (d) atribuir la desviación significativa identificada a la presencia de la enfermedad de Alzheimer. Así mismo, la presente invención se refiere al uso de un kit que comprende cebadores y/o sondas que hibridan con la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 o anticuerpos que se unen específicamente a una secuencia aminoacídica codificada por la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 para determinar la presencia de una enfermedad de Alzheimer.Method of diagnosis of Alzheimer's disease using sfrp1 as a biomarker. # The present invention relates to a method of diagnosing Alzheimer's disease which comprises (a) detecting and / or quantifying the expression product of a nucleotide sequence of a sfrp1 gene in an isolated sample; (b) compare the amount detected and / or quantified with a reference amount; (c) identify any significant deviation in the comparison of data from step (b); and, (d) attribute the significant deviation identified to the presence of Alzheimer's disease. Likewise, the present invention relates to the use of a kit comprising primers and / or probes that hybridize with the nucleotide sequence of an sfrp1 gene or antibodies that specifically bind to an amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence of a sfrp1 gene for determine the presence of an Alzheimer's disease.
Description
Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer que emplea Sfrp1 como biomarcador. Method of diagnosis of Alzheimer's disease that uses Sfrp1 as a biomarker.
La presente invención pertenece al campo de la Biología Molecular y se refiere a Sfrp1 como biomarcador para la enfermedad de Alzheimer en su etapa más temprana y a su uso para el diagnóstico precoz de dicha enfermedad. The present invention belongs to the field of Molecular Biology and refers to Sfrp1 as a biomarker for Alzheimer's disease at its earliest stage and its use for the early diagnosis of said disease.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con un deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales asociadas a la muerte neuronal en distintas zonas del cerebro. La EA es incurable y terminal. Su diagnostico se realiza mediante evaluaciones de conducta y cognitivas, mediante análisis por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) o Tomografía por Emisión de Positrones (PET). Las causas de la EA son en gran medida desconocidas. La enfermedad se caracteriza por la aparición de placas seniles que contienen acumulaciones anómalas de, entre otros, él péptido conocido como beta amiloide (A�), que se genera por el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP) (Tanzi, RE, Bertram, L. 2005 Cell, Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that manifests with cognitive impairment and behavioral disorders. It is characterized by a progressive loss of memory and other mental abilities associated with neuronal death in different areas of the brain. EA is incurable and terminal. Its diagnosis is made by behavioral and cognitive evaluations, by analysis by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) or Positron Emission Tomography (PET). The causes of AD are largely unknown. The disease is characterized by the appearance of senile plaques that contain abnormal accumulations of, among others, the peptide known as beta amyloid (A�), which is generated by the processing of the amyloid precursor protein (APP) (Tanzi, RE, Bertram, L. 2005 Cell,
120: 545-555). 120: 545-555).
Actualmente, los únicos marcadores descritos son el péptido A�, la proteína tau total y la proteína tau fosforilada en la posición 181. Sin embargo, supone un gran reto encontrar nuevos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo o sangre (Humpel, C. 2011. Trends Biotechnol. 29(1): 26–32), ya que no existen marcadores capaces de predecir la susceptibilidad de un individuo de padecer EA, con la excepción en los casos de EA familiar, ni tampoco marcadores para determinar qué pacientes con un deterioro cognitivo leve van a desarrollar EA. Por lo tanto, es urgente desarrollar nuevos biomarcadores para el diagnóstico precoz de la EA. La EA a menudo pasa desapercibida o se diagnostica incorrectamente en sus primeras etapas, a menudo porque sus síntomas se confunden con las inevitables consecuencias del envejecimiento. Cuando la enfermedad progresa, el diagnóstico clínico puede hacerse con sólo el 65-90 % de precisión. El diagnóstico definitivo de la EA solo se hace post mortem, cuando la autopsia revela las placas seniles y los ovillos neurofibrilares en el tejido cerebral. Las placas son el resultado de la agregación de péptidos A� y se cree que participan en la patología de la EA. (Hardy, J, Selkoe, DJ. 2002. Science, 297: 353-356). Currently, the only markers described are the A� peptide, the total tau protein and the phosphorylated tau protein at position 181. However, it is a great challenge to find new biomarkers in cerebrospinal fluid or blood (Humpel, C. 2011. Trends Biotechnol 29 (1): 26–32), since there are no markers capable of predicting the susceptibility of an individual to suffer from AD, with the exception in cases of familial AD, nor markers to determine which patients with mild cognitive impairment They will develop EA. Therefore, it is urgent to develop new biomarkers for the early diagnosis of AD. AD often goes unnoticed or is incorrectly diagnosed in its early stages, often because its symptoms are confused with the inevitable consequences of aging. When the disease progresses, the clinical diagnosis can be made with only 65-90% accuracy. The definitive diagnosis of AD is only made post mortem, when the autopsy reveals the senile plaques and neurofibrillary tangles in the brain tissue. Plaques are the result of aggregation of A� peptides and are believed to be involved in the pathology of AD. (Hardy, J, Selkoe, DJ. 2002. Science, 297: 353-356).
La identificación de un biomarcador de la EA para el diagnóstico temprano de la EA es un primer paso crítico en el desarrollo de metodologías para la intervención temprana de la enfermedad, y tendría varias ventajas. Sería capaz de identificar la EA en una etapa muy temprana de la enfermedad, antes de que los síntomas cognitivos puedan detectarse en pruebas neuropsicológicas, y antes de que los análisis de las imágenes cerebrales de RMN o PET puedan mostrar signos de degeneración. El diagnóstico diferencial de la EA es difícil, y un biomarcador que refleje cambios neuropatológicos a nivel molecular en el cerebro podría permitir distinguir los pacientes de Alzheimer no sólo de las personas con leve deterioro cognitivo que no desarrollan EA, sino también de pacientes con depresión. Un biomarcador también contribuiría en gran medida a la detección de nuevas terapias, especialmente las dirigidas a prevenir cambios neuropatológicos. Hasta ahora, la EA no se puede diagnosticar por un método clínico válido o por un biomarcador antes de que la enfermedad haya progresado tanto que la demencia sea evidente. Además, no hay un método válido para determinar qué pacientes con un deterioro cognitivo leve desarrollarán EA. Por lo tanto, un correcto diagnóstico en la fase precoz de la EA no solo es de gran importancia porque el tratamiento temprano es más eficaz, sino también porque la carga psicológica de los pacientes y familiares puede aliviarse antes. The identification of a biomarker of AD for the early diagnosis of AD is a critical first step in the development of methodologies for early disease intervention, and would have several advantages. It would be able to identify AD at a very early stage of the disease, before cognitive symptoms can be detected in neuropsychological tests, and before brain NMR or PET imaging can show signs of degeneration. Differential diagnosis of AD is difficult, and a biomarker that reflects neuropathological changes at the molecular level in the brain could make it possible to distinguish Alzheimer's patients not only from people with mild cognitive impairment who do not develop AD, but also from patients with depression. A biomarker would also contribute greatly to the detection of new therapies, especially those aimed at preventing neuropathological changes. Until now, AD cannot be diagnosed by a valid clinical method or by a biomarker before the disease has progressed so much that dementia is evident. In addition, there is no valid method to determine which patients with mild cognitive impairment will develop AD. Therefore, a correct diagnosis in the early phase of AD is not only of great importance because early treatment is more effective, but also because the psychological burden of patients and relatives can be alleviated earlier.
Se han investigado muchos marcadores bioquímicos ante mortem para la EA, tanto en plasma como en orina, pelo, piel y otros, pero aún no se ha encontrado ninguno que permita monitorizar la eficacia de nuevos medicamentos o estrategias terapéuticas en ensayos clínicos. Many antemortem biochemical markers for AD have been investigated, both in plasma and in urine, hair, skin and others, but none have yet been found to monitor the efficacy of new medications or therapeutic strategies in clinical trials.
Debido a que la EA queda a menudo sin diagnosticar o se diagnostica mal, es muy importante identificar un marcador biológico robusto y fácil de medir, especialmente uno que permita la detección temprana de la enfermedad. Esto podría permitir la intervención temprana y el tratamiento terapéutico para restaurar potencialmente la memoria y detener la deposición del péptido A� para así prevenir la neurodegeneración (Ward, M. 2007. Expert Rev Mol Diagn 7: 635–646). Because AD is often undiagnosed or misdiagnosed, it is very important to identify a robust and easy to measure biological marker, especially one that allows early detection of the disease. This could allow early intervention and therapeutic treatment to potentially restore memory and stop the deposition of A� peptide in order to prevent neurodegeneration (Ward, M. 2007. Expert Rev Mol Diagn 7: 635–646).
APP es una proteína integral de membrana que está presente en muchos tipos de tejidos, pero que es particularmente abundante en las sinapsis neuronales. APP puede sufrir dos tipos alternativos de procesamiento que son excluyentes entre sí. El procesamiento no amiloidogénico de la proteína APP lo realiza ADAM10, una metaloproteasa con actividad a-secretasa, que corta APP dentro del péptido A�, más concretamente en el aminoácido 16 de APP, provocando la liberación del dominio extracelular soluble de APP (sAPPa) e impidiendo la generación del péptido tóxico A�. Posteriormente, APP es procesada por una ysecretasa, generándose unos péptidos llamados p3. Alternativamente, APP puede sufrir un procesamiento amiloidogénico, realizado por una �-secretasa que corta en un extremo del péptido A�. Este péptido es de nuevo procesado por la y-secretasa y da lugar a los péptidos tóxicos A�. (Lichtenthaler, SF. 2011. J Neurochem. 116:10-21). APP is an integral membrane protein that is present in many types of tissues, but is particularly abundant in neuronal synapses. APP may suffer two alternative types of processing that are mutually exclusive. The non-amyloidogenic processing of the APP protein is carried out by ADAM10, a metalloprotease with a-secretase activity, which cuts APP within the A� peptide, more specifically in amino acid 16 of APP, causing the release of the soluble extracellular domain of APP (sAPPa) and preventing the generation of the toxic peptide A�. Subsequently, APP is processed by a ysecretase, generating peptides called p3. Alternatively, APP may undergo an amyloidogenic processing, performed by a �-secretase that cuts at one end of the A� peptide. This peptide is again processed by y-secretase and gives rise to the toxic peptides A�. (Lichtenthaler, SF. 2011. J Neurochem. 116: 10-21).
Las proteínas SFRPs (del inglés “secreted Frizzled related proteins”) son proteínas secretables conocidas por su actividad como moduladores de la vía de señalización de Wnt (nombre derivado de los genes “Wingless” e “int”), y también por su capacidad para regular la actividad de metaloproteasas de tipo “Tolloid” (Bovolenta, P et al. 2008 .J Cell Science 121(6):737-46 ). SFRPs proteins (secreted Frizzled related proteins) are secretable proteins known for their activity as modulators of the Wnt signaling pathway (name derived from the "Wingless" and "int" genes), and also for their ability to regulate the activity of "Tolloid" type metalloproteases (Bovolenta, P et al. 2008. J Cell Science 121 (6): 737-46).
La presente invención se refiere al uso de SFRP como biomarcador para la enfermedad de Alzheimer (EA). The present invention relates to the use of SFRP as a biomarker for Alzheimer's disease (AD).
Los autores de la presente invención han demostrado que algunas proteínas de la familia SFRP presentan niveles alterados en muestras de fluidos biológicos procedentes de enfermos de Alzheimer respecto de personas sanas. Por tanto, la presente invención supone un nuevo biomarcador para la detección precoz de la EA. The authors of the present invention have shown that some proteins of the SFRP family have altered levels in samples of biological fluids from Alzheimer's patients compared to healthy people. Therefore, the present invention is a new biomarker for the early detection of AD.
Como muestran los ejemplos de la presente invención, los niveles de la proteína SFRP1 están alterados en sujetos enfermos de Alzheimer con respecto a sujetos control. De esta forma, la detección y/o cuantificación de esta proteína permite el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer. As the examples of the present invention show, the levels of the SFRP1 protein are altered in Alzheimer patients with respect to control subjects. In this way, the detection and / or quantification of this protein allows the early diagnosis of Alzheimer's disease.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un método de diagnóstico de la EA o para la determinación del riesgo de padecer EA o para la determinación de la evolución de una EA en un sujeto susceptible de padecer EA que comprende las siguientes etapas: Therefore, in a first aspect, the present invention relates to a method of diagnosis of AD or for the determination of the risk of suffering from AD or for the determination of the evolution of an AD in a subject susceptible to suffering from AD comprising the following stages:
a) detectar y/o cuantificar el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 en una muestra aislada; a) detect and / or quantify the expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene in an isolated sample;
b) comparar la cantidad detectada y/o cuantificada en la etapa (a) con una cantidad de referencia; b) compare the quantity detected and / or quantified in step (a) with a reference quantity;
c) identificar cualquier desviación significativa en la comparación de datos de la etapa (b); y, c) identify any significant deviation in the comparison of data from step (b); Y,
d) atribuir la desviación significativa identificada en la etapa (c) a la presencia de la EA o al riesgo de padecer EA. d) attribute the significant deviation identified in step (c) to the presence of AD or to the risk of suffering from AD.
El término “determinación de la evolución”, tal y como se utiliza en la presente descripción, se refiere, a la supervisión del desarrollo de la enfermedad, como por ejemplo, pero sin limitarse, la evaluación de la respuesta a un determinado tratamiento. The term "determination of evolution", as used in the present description, refers to the monitoring of disease development, such as, but not limited to, the evaluation of the response to a particular treatment.
El término “producto de expresión”, tal y como se utiliza en la presente descripción, hace referencia al producto resultante de la transcripción (síntesis de ARN) o de la traducción (síntesis de la proteína) de un gen The term "expression product", as used herein, refers to the product resulting from transcription (RNA synthesis) or translation (protein synthesis) of a gene
o de una secuencia nucleotídica de ADN, o a cualquier forma resultante del procesamiento del producto resultante de la transcripción o de la expresión de un gen o de una secuencia nucleotídica de ADN. or of a nucleotide sequence of DNA, or to any form resulting from the processing of the product resulting from the transcription or expression of a gene or a nucleotide sequence of DNA.
El gen sfrp1 es el gen de la “secreted Frizzled related protein 1”. The sfrp1 gene is the "secreted Frizzled related protein 1" gene.
La detección de la etapa (a), tal y como es entendida por un experto en la materia, no pretende ser correcta en un 100% de las muestras analizadas. Sin embargo, requiere que una cantidad estadísticamente significativa de las muestras analizadas sean clasificadas correctamente. The detection of step (a), as understood by a person skilled in the art, is not intended to be correct in 100% of the samples analyzed. However, it requires that a statistically significant amount of the analyzed samples be classified correctly.
La cantidad que es estadísticamente significativa puede ser establecida por un experto en la materia mediante el uso de diferentes herramientas estadísticas, por ejemplo, pero sin limitarse, mediante la determinación de intervalos de confianza, determinación del valor p, test de Student o funciones discriminantes de Fisher. Preferiblemente, los intervalos de confianza son al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 97%, al menos del 98% o al menos del 99%. Preferiblemente, el valor de p es menor de 0,1, de 0,05, de 0,01, de 0,005 o de 0,0001. Preferiblemente, la presente invención permite detectar correctamente la enfermedad en al menos el 60%, en al menos el 70%, en al menos el 80%, o en al menos el 90% de los sujetos de un determinado grupo o población analizada. The amount that is statistically significant can be established by a person skilled in the art by using different statistical tools, for example, but not limited, by determining confidence intervals, determining the p-value, Student's test or discriminant functions of Fisher Preferably, the confidence intervals are at least 90%, at least 95%, at least 97%, at least 98% or at least 99%. Preferably, the value of p is less than 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 or 0.0001. Preferably, the present invention allows the disease to be correctly detected in at least 60%, in at least 70%, in at least 80%, or in at least 90% of the subjects of a certain group or population analyzed.
La cantidad de referencia adecuada puede ser determinada a partir de una muestra de referencia que puede ser analizada, por ejemplo, simultánea o consecutivamente, mediante el método del primer aspecto de la invención, junto con la muestra aislada procedente de un sujeto susceptible de padecer EA. Más preferiblemente, la cantidad de referencia puede derivarse de los límites de distribución normal de una cantidad fisiológica encontrada en una población de sujetos control. Dicha cantidad fisiológica puede ser determinada por varias técnicas bien conocidas por el experto en la materia. The appropriate reference amount can be determined from a reference sample that can be analyzed, for example, simultaneously or consecutively, by the method of the first aspect of the invention, together with the isolated sample from a subject susceptible to AD. . More preferably, the reference amount may be derived from the normal distribution limits of a physiological amount found in a population of control subjects. Said physiological amount can be determined by several techniques well known to the person skilled in the art.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la secuencia nucleotídica del gen sfrp1 codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un ochenta por ciento, al menos un ochenta y cinco por ciento, al menos un noventa por ciento, al menos un noventa y cinco por ciento, al menos un noventa y nueve por ciento de identidad con SEQ ID NO: 1. Preferiblemente, la secuencia nucleotídica del gen sfrp1 codifica para la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1. In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the nucleotide sequence of the sfrp1 gene encodes an amino acid sequence having at least eighty percent, at least eighty-five percent, at least ninety percent, at least one Ninety-five percent, at least ninety-nine percent identity with SEQ ID NO: 1. Preferably, the nucleotide sequence of the sfrp1 gene encodes the amino acid sequence SEQ ID NO: 1.
El término “tanto por ciento de identidad” o “porcentaje de identidad” tal y como se utiliza en la presente descripción, se refiere al tanto por ciento o al porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos. The term "both percent identity" or "percent identity" as used in the present description refers to either percent or percent identity between two amino acid sequences.
5 El tanto por ciento o el porcentaje de identidad es el resultado de contar el número de posiciones a lo largo del alineamiento de dos secuencias donde todos los aminoácidos en la misma posición son idénticos. El tanto por ciento de identidad existente entre dos secuencias puede ser identificado fácilmente por un experto en la materia, por ejemplo, con la ayuda de un programa informático apropiado para comparar secuencias. 5 The percentage or percentage of identity is the result of counting the number of positions along the alignment of two sequences where all amino acids in the same position are identical. The percentage of identity existing between two sequences can be easily identified by a person skilled in the art, for example, with the help of an appropriate computer program to compare sequences.
SEQ ID NO: 1 es la secuencia de la proteína SFRP1 humana que se encuentra en la base de datos NCBI 10 (National Center for Biotechnology Information) con el número de referencia: NP_003003.3. SEQ ID NO: 1 is the sequence of the human SFRP1 protein found in the NCBI 10 database (National Center for Biotechnology Information) with the reference number: NP_003003.3.
Las secuencias de aminoácidos de SFRP1 de chimpancé, vaca, ratón, rata y gallo presentan una alta homología con la secuencia de humano, como muestra la tabla 1. The amino acid sequences of chimpanzee, cow, mouse, rat and rooster SFRP1 show high homology to the human sequence, as shown in Table 1.
Tabla 1. Porcentaje de identidad de secuencia para el gen y la proteína srfp1 de humano con distintas especies. Table 1. Percentage of sequence identity for the human srfp1 gene and protein with different species.
- Identidad (%) Identity (%)
- Especie Species
- Gen Proteína ADN Gen Protein DNA
- H. sapiens H. sapiens
- sfrp1 sfrp1
- vs. P. troglodytes vs. P. troglodytes
- sfrp1 99,4 98,9 sfrp1 99.4 98.9
- vs. B. taurus vs. B. taurus
- sfrp1 96,1 92,8 sfrp1 96.1 92.8
- vs. M. musculus vs. M. musculus
- sfrp1 94,9 92,5 sfrp1 94.9 92.5
- vs. R. norvegicus vs. R. norvegicus
- sfrp1 93,9 91,6 sfrp1 93.9 91.6
- vs. G. gallus vs. G. gallus
- sfrp1 85,4 84,8 sfrp1 85.4 84.8
- vs. D. rerio vs. D. laughed
- sfrp1a 68,2 69,1 sfrp1a 68.2 69.1
- vs. D. rerio vs. D. laughed
- sfrp1b 65,9 69,6 sfrp1b 65.9 69.6
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la muestra aislada de la etapa (a) es un fluido biológico. Preferiblemente, el fluido biológico es líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre, suero o plasma sanguíneo. Más preferiblemente, el fluido biológico es suero sanguíneo. Más preferiblemente, el fluido biológico es LCR. In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the sample isolated from step (a) is a biological fluid. Preferably, the biological fluid is cerebrospinal fluid (CSF), blood, serum or blood plasma. More preferably, the biological fluid is blood serum. More preferably, the biological fluid is CSF.
20 En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la muestra aislada comprende células. In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the isolated sample comprises cells.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, donde la muestra aislada comprende un tejido. In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the isolated sample comprises a tissue.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 es una secuencia aminoacídica con al menos un 90% de identidad con SEQ ID In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene is an amino acid sequence with at least 90% identity with SEQ ID.
25 NO: 1. Preferiblemente, el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 es la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1. NO: 1. Preferably, the expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene is the amino acid sequence SEQ ID NO: 1.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, el producto de expresión es detectado por PCR. In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the expression product is detected by PCR.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, el producto de expresión es detectado por In a preferred embodiment of the first aspect of the invention, the expression product is detected by
30 electroforesis, inmunoensayo, cromatografía, tecnología de microarrays y/o espectrometría de masas. Preferiblemente, el producto de expresión es detectado por inmunoensayo. Preferiblemente, el inmunoensayo es un ELISA. Preferiblemente, el producto de expresión es detectado por espectrometría de masas. 30 electrophoresis, immunoassay, chromatography, microarray technology and / or mass spectrometry. Preferably, the expression product is detected by immunoassay. Preferably, the immunoassay is an ELISA. Preferably, the expression product is detected by mass spectrometry.
La detección y/o cuantificación del paso (a) del método de la invención puede llevarse a cabo mediante cualquier combinación de cualquiera de las técnicas mencionadas. La detección puede realizarse evaluando The detection and / or quantification of step (a) of the method of the invention can be carried out by any combination of any of the mentioned techniques. Detection can be done by evaluating
35 la presencia o la ausencia del producto de expresión o de un fragmento del mismo. 35 the presence or absence of the expression product or a fragment thereof.
Un inmunoensayo es un ensayo bioquímico que mide la concentración de una sustancia en una muestra usando una reacción de un anticuerpo o anticuerpos contra su antígeno. El ensayo se basa en la unión específica de un anticuerpo con su antígeno. La detección y/o cuantificación del anticuerpo y/o del antígeno puede realizarse con diversos métodos. Uno de los más comunes es el marcaje del antígeno o el anticuerpo. Este marcaje puede consistir, aunque sin limitarse, en una enzima, un radioisótopo (radioinmunoensayo), un marcador magnético (inmunoensayo magnético) o un fluoróforo. Además hay otras técnicas como la aglutinación, la nefelometría, la turbidimetría o el inmunoblot. Los inmunoensayos heterogéneos pueden ser competitivos o no competitivos. En un inmunoensayo competitivo la respuesta es inversamente proporcional a la concentración de antígeno de la muestra. En un ensayo no competitivo, también llamado ensayo en sándwich, los resultados son directamente proporcionales el la concentración de antígeno. Una técnica de inmuno ensayo que puede usarse en la presente invención es el ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas An immunoassay is a biochemical assay that measures the concentration of a substance in a sample using a reaction of an antibody or antibodies against its antigen. The assay is based on the specific binding of an antibody with its antigen. The detection and / or quantification of the antibody and / or the antigen can be carried out with various methods. One of the most common is the labeling of the antigen or antibody. This labeling may consist, but is not limited to, an enzyme, a radioisotope (radioimmunoassay), a magnetic marker (magnetic immunoassay) or a fluorophore. In addition there are other techniques such as agglutination, nephelometry, turbidimetry or immunoblot. Heterogeneous immunoassays can be competitive or non-competitive. In a competitive immunoassay the response is inversely proportional to the antigen concentration of the sample. In a non-competitive assay, also called a sandwich assay, the results are directly proportional to the concentration of antigen. An immunoassay technique that can be used in the present invention is the enzyme-linked immunoadsorbent assay.
o ELISA (del inglés “Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay”). or ELISA (from English “Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay”).
En otra realización preferida, el inmunoensayo es una inmunohistoquímica (IHQ). Las técnicas de inmunohistoquímica permiten la identificación, sobre muestras tisulares o citológicas de determinantes antigénicos característicos. El análisis mediante inmunohistoquímica se realiza sobre cortes de tejido, ya sea congelado o incluido en parafina, procedente de una muestra aislada de un sujeto. Estos cortes se hibridan con un anticuerpo específico o anticuerpo primario que reconoce a la proteína sfrp1, sus variantes o fragmentos de las mismas. A continuación, los cortes se hibridan con un anticuerpo secundario capaz de reconocer de manera específica el anticuerpo primario y que se encuentra conjugado o unido con un compuesto marcador. En una realización alternativa, es el anticuerpo primario que reconoce la proteína sfrp1, su variante o un fragmento de las mismas, el que está conjugado o unido a un compuesto marcador, y no es necesario el uso de un anticuerpo secundario. In another preferred embodiment, the immunoassay is an immunohistochemistry (IHQ). Immunohistochemical techniques allow the identification, on tissue or cytological samples of characteristic antigenic determinants. Immunohistochemical analysis is performed on tissue cuts, either frozen or included in paraffin, from an isolated sample of a subject. These sections hybridize with a specific antibody or primary antibody that recognizes the sfrp1 protein, its variants or fragments thereof. The sections are then hybridized with a secondary antibody capable of specifically recognizing the primary antibody and which is conjugated or bound with a marker compound. In an alternative embodiment, it is the primary antibody that recognizes the sfrp1 protein, its variant or a fragment thereof, that is conjugated or bound to a marker compound, and the use of a secondary antibody is not necessary.
Por medio de técnicas cromatográficas se puede separar las moléculas según su carga, su tamaño o su peso molecular, por su polaridad o por su potencial redox, entre otros. La técnica cromatográfica puede ser, aunque sin limitarse, cromatografía líquida (de partición, de absorción, de exclusión, de intercambio iónico), cromatografía gaseosa o cromatografía de fluidos supercríticos. By means of chromatographic techniques the molecules can be separated according to their load, their size or their molecular weight, their polarity or their redox potential, among others. The chromatographic technique can be, but not limited to, liquid chromatography (partition, absorption, exclusion, ion exchange), gas chromatography or supercritical fluid chromatography.
La tecnología de microarrays se refiere, por ejemplo, pero sin limitarse, a la fijación en un soporte sólido de una molécula que reconoce el producto de expresión de la presente invención. El microarray de anticuerpos es uno de los más comunes microarrays de proteínas. En este caso los anticuerpos se colocan en pequeños puntos, se fijan en el soporte sólido (llamado chip de proteínas) y se usan para capturar moléculas y así detectar las proteínas en una muestra aislada, como pueden ser un lisado celular, un medio condicionado, suero, orina o LCR. Microarray technology refers, for example, but not limited to the fixation on a solid support of a molecule that recognizes the expression product of the present invention. The antibody microarray is one of the most common protein microarrays. In this case the antibodies are placed in small points, fixed on the solid support (called a protein chip) and used to capture molecules and thus detect the proteins in an isolated sample, such as a cell lysate, a conditioned medium, serum, urine or CSF.
El término “soporte sólido” tal y como se emplea en la presente descripción se refiere a una gran variedad de materiales, por ejemplo, pero sin limitarse, resina de intercambio iónico o adsorción, vidrio, plástico, látex, nylon, gel, ésteres o celulosa, esferas paramagnéticas o una combinación de algunos de ellos. The term "solid support" as used herein refers to a wide variety of materials, for example, but not limited to, ion exchange resin or adsorption, glass, plastic, latex, nylon, gel, esters or Cellulose, paramagnetic spheres or a combination of some of them.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso del producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 como marcador para la determinación del riesgo de padecer la EA, para determinar la presencia de la EA y/o para predecir la progresión de una EA en un sujeto susceptible de padecer EA. In a second aspect, the present invention relates to the use of the expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene as a marker for the determination of the risk of suffering from AD, to determine the presence of AD and / or to predict progression. of an EA in a subject susceptible to AD.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un kit que comprende cebadores y/o sondas que hibridan con la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 que codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1, o que codifica para la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, para determinar el riesgo de padecer la EA o para determinar la presencia de una EA o para predecir la progresión de una EA en un sujeto susceptible de padecer EA, en una muestra aislada. In a third aspect, the present invention relates to the use of a kit comprising primers and / or probes that hybridize with the nucleotide sequence of an sfrp1 gene encoding an amino acid sequence that has at least 90% identity with SEQ ID NO: 1, or coding for the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, to determine the risk of suffering from AD or to determine the presence of an AD or to predict the progression of an AD in a subject susceptible to AD, in An isolated sample.
El término “cebadores” se refiere a los oligonucleótidos con secuencias nucleotídicas idénticas o complementarias reversas que permitan la amplificación de algún fragmento del gen en cuestión mediante, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El término “cebador” se refiere a secuencias de entre 15-30 nucleótidos que hibridan con una de las cadenas del ácido nucleico molde y permiten la amplificación de una secuencia de ADN mediante una reacción de PCR. El término “sonda” se refiere a una secuencia de ARN o ADN que puede estar marcada o no con cualquier compuesto marcador conocido en el estado de la técnica. The term "primers" refers to oligonucleotides with identical or complementary reverse nucleotide sequences that allow amplification of any fragment of the gene in question by, for example, polymerase chain reaction (PCR). The term "primer" refers to sequences of between 15-30 nucleotides that hybridize with one of the template nucleic acid chains and allow amplification of a DNA sequence by a PCR reaction. The term "probe" refers to an RNA or DNA sequence that may or may not be labeled with any marker compound known in the state of the art.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso de un kit que comprende anticuerpos que se unen específicamente a una secuencia aminoacídica codificada por la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 donde dicha secuencia aminoacídica tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1, o donde dicha secuencia aminoacídica es SEQ ID NO: 1, para determinar el riesgo de padecer la EA o para determinar la presencia de una EA o para predecir la progresión de una EA en un sujeto susceptible de padecer EA, en una muestra aislada. In a fourth aspect, the present invention relates to the use of a kit comprising antibodies that specifically bind to an amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence of an sfrp1 gene where said amino acid sequence has at least 90% identity with SEQ ID. NO: 1, or where said amino acid sequence is SEQ ID NO: 1, to determine the risk of suffering from AD or to determine the presence of an AD or to predict the progression of an AD in a subject susceptible to AD, in a isolated sample.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Throughout the description and the claims the word "comprises" and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For those skilled in the art, other objects, advantages and features of the invention will be derived partly from the description and partly from the practice of the invention. The following examples are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
Figura 1. Muestra que los niveles de SFRP1 en el suero sanguíneo de sujetos enfermos de Alzheimer (EA) son significativamente diferentes de los niveles en sujetos sanos (control). Figure 1. It shows that the levels of SFRP1 in the blood serum of Alzheimer's patients (AD) are significantly different from the levels in healthy subjects (control).
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la eficacia del método de diagnóstico de la invención. The invention will now be illustrated by tests carried out by the inventors, which demonstrates the efficacy of the diagnostic method of the invention.
EJEMPLO 1: Análisis de los niveles de SFRP1 en suero de sujetos enfermos de Alzheimer. EXAMPLE 1: Analysis of serum SFRP1 levels in patients with Alzheimer's disease.
Se analizaron los niveles de la proteína SFRP1 en muestras de suero sanguíneo de 10 sujetos enfermos de Alzheimer y en 5 sujetos sin demencia con edades comprendidas entre los 76 y los 81 años, que se consideraron sujetos control. SFRP1 protein levels were analyzed in blood serum samples from 10 Alzheimer's patients and in 5 non-dementia subjects aged between 76 and 81 years, which were considered control subjects.
Entre los sujetos enfermos de Alzheimer, algunos presentan el alelo 4 del gen ApoE en homozigosis y otros son heterozigotos para el alelo3 y el alelo 4. Among Alzheimer's patients, some have the ApoE gene 4 allele in homozigosis and others are heterozygous for the allele3 and the allele 4.
Las muestras de suero sanguíneo se conservaron a – 20 ºC. Blood serum samples were stored at -20 ° C.
Para la cuantificación de los niveles en suero de estos sujetos se empleó un kit comercial de ELISA para detectar la proteína SFRP1 humana (“kit for Secreted Frizzled Related Protein1” de Uscn Life Science Inc.). La detección se llevó a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante. Se empleó un lector de microplaca para leer la absorbancia a 450 nm. To quantify the serum levels of these subjects, a commercial ELISA kit was used to detect the human SFRP1 protein ("kit for Secreted Frizzled Related Protein1" from Uscn Life Science Inc.). The detection was carried out following the manufacturer's instructions. A microplate reader was used to read the absorbance at 450 nm.
Los resultados de la cantidad de SFRP1 en suero sanguíneo se analizaron estadísticamente mediante una t de Student. Como muestra la figura 1, se encontraron diferencias significativas (P=0.014) entre el grupo de sujetos enfermos de Alzheimer y el grupo de sujetos control. The results of the amount of SFRP1 in blood serum were statistically analyzed using a Student t. As Figure 1 shows, significant differences (P = 0.014) were found between the group of Alzheimer's patients and the group of control subjects.
EJEMPLO 2: Análisis de los niveles de SFRP1 en líquido cefalorraquídeo de sujetos enfermos de Alzheimer. EXAMPLE 2: Analysis of SFRP1 levels in cerebrospinal fluid of Alzheimer's patients.
Se cuantificaron los niveles de proteína SFRP1 en muestras de líquido cefalorraquídeo de sujetos enfermos de Alzheimer y sujetos control. SFRP1 protein levels were quantified in cerebrospinal fluid samples from Alzheimer's patients and control subjects.
Los datos de los niveles de SFRP1 detectados por ELISA se analizaron estadísticamente y se encontraron diferencias significativas entre el grupo de sujetos enfermos de Alzheimer y el grupo de sujetos control. Data from the levels of SFRP1 detected by ELISA were statistically analyzed and significant differences were found between the group of Alzheimer's patients and the group of control subjects.
Estos resultados demuestran que SFRP1 es un marcador útil para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, tanto en sangre como en líquido cefalorraquídeo. These results demonstrate that SFRP1 is a useful marker for the diagnosis of Alzheimer's disease, both in blood and cerebrospinal fluid.
Claims (20)
- 2.2.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación anterior donde la secuencia nucleotídica del gen sfrp1 codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to the preceding claim wherein the nucleotide sequence of the gene sfrp1 encodes an amino acid sequence that has at least 90% identity with SEQ ID NO: 1.
- 3.3.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores donde la secuencia nucleotídica del gen sfrp1 codifica para la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to any of the two preceding claims where the sequence nucleotide of the sfrp1 gene encodes the amino acid sequence SEQ ID NO:
- 4.Four.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores donde la muestra aislada de la etapa (a) es un fluido biológico. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to any of the three preceding claims where the sample Isolated from stage (a) is a biological fluid.
- 5.5.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación anterior donde el fluido biológico es líquido cefalorraquídeo, sangre, suero o plasma sanguíneo. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to the preceding claim wherein the biological fluid is liquid cerebrospinal, blood, serum or blood plasma.
- 6.6.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación anterior donde el fluido biológico es suero sanguíneo. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to the preceding claim wherein the biological fluid is serum blood
- 7.7.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación anterior donde el fluido biológico es líquido cefalorraquídeo. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to the preceding claim wherein the biological fluid is liquid cerebrospinal
- 8.8.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según las reivindicaciones 1 a 3, donde la muestra aislada comprende células. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claims 1 to 3, wherein the sample Isolated comprises cells.
- 9.9.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según las reivindicaciones 1 a 3, donde la muestra aislada comprende un tejido. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claims 1 to 3, wherein the sample Isolated comprises a tissue.
- 10.10.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 es una secuencia aminoacídica con al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to any of claims 1 to 9 wherein the Expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene is an amino acid sequence with at least 90% identity with SEQ ID NO: 1.
- 11.eleven.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 10 donde el producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 es la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claim 10 wherein the expression product of A nucleotide sequence of an sfrp1 gene is the amino acid sequence SEQ ID NO: 1.
- 12.12.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde el producto de expresión es detectado por PCR. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to any of claims 1 to 9 wherein the Expression product is detected by PCR.
- 13.13.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el producto de expresión es detectado por electroforesis, inmunoensayo, cromatografía, tecnología de microarrays y/o espectrometría de masas. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to any of claims 1 to 11 wherein the Expression product is detected by electrophoresis, immunoassay, chromatography, microarray technology and / or mass spectrometry.
- 14.14.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 13 donde el producto de expresión es detectado por inmunoensayo. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claim 13 wherein the expression product is detected by immunoassay.
- 15.fifteen.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 14 donde el inmunoensayo es un ELISA. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claim 14 wherein the immunoassay is an ELISA .
- 16.16.
- Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o para la determinación del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer o para la determinación de la evolución de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 13 donde el producto de expresión es detectado por espectrometría de masas. Method of diagnosis of Alzheimer's disease or for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease or for the determination of the evolution of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to suffering from Alzheimer's disease according to claim 13 wherein the expression product is detected by mass spectrometry.
- 17. 17.
- Uso del producto de expresión de una secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 como marcador para la determinación del riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, para determinar la presencia de la enfermedad de Alzheimer y/o para predecir la progresión de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer. Use of the expression product of a nucleotide sequence of an sfrp1 gene as a marker for the determination of the risk of suffering from Alzheimer's disease, to determine the presence of Alzheimer's disease and / or to predict the progression of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to Alzheimer's disease.
- 18.18.
- Uso de un kit que comprende cebadores y/o sondas que hibridan con la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 que codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1, o que codifica para la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, para determinar el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o para determinar la presencia de una enfermedad de Alzheimer o para predecir la progresión de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer, en una muestra aislada. Use of a kit comprising primers and / or probes that hybridize with the nucleotide sequence of an sfrp1 gene that codes for an amino acid sequence that has at least 90% identity with SEQ ID NO: 1, or that codes for the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, to determine the risk of suffering from Alzheimer's disease or to determine the presence of an Alzheimer's disease or to predict the progression of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to Alzheimer's disease, in an isolated sample .
- 19.19.
- Uso de un kit que comprende anticuerpos que se unen específicamente a una secuencia aminoacídica codificada por la secuencia nucleotídica de un gen sfrp1 donde dicha secuencia aminoacídica tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1, o donde dicha secuencia aminoacídica es SEQ ID NO: 1, para determinar el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o para determinar la presencia de una enfermedad de Alzheimer o para predecir la progresión de una enfermedad de Alzheimer en un sujeto susceptible de padecer enfermedad de Alzheimer, en una muestra aislada. Use of a kit comprising antibodies that specifically bind an amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence of a sfrp1 gene where said amino acid sequence has at least 90% identity with SEQ ID NO: 1, or where said amino acid sequence is SEQ ID NO: 1, to determine the risk of suffering from Alzheimer's disease or to determine the presence of an Alzheimer's disease or to predict the progression of an Alzheimer's disease in a subject susceptible to Alzheimer's disease, in an isolated sample.
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- WO 03028543 A2 (PFIZER PROD INC et al.) 10.04.2003, resumen. 1-19 WO 03028543 A2 (PFIZER PROD INC et al.) 04.04.2003, summary. 1-19
- A TO
- BOVOLENTA, P. et al. "Beyond WNT inhibition: new functions of secreted frizzled-related proteins in development and disease". JOURNAL OF CELL SCIENCE. 15.03.2008. Vol. 121, N°. 6, páginas 737-746; todo el documento. 1-19 BOVOLENTA, P. et al. "Beyond WNT inhibition: new functions of secreted frizzled-related proteins in development and disease". JOURNAL OF CELL SCIENCE. 03.15.2008. Vol. 121, No. 6, pages 737-746; whole document. 1-19
- A TO
- HUMPEL, C. et al. "Identifying and validating biomarkers for Alzheimer's disease". TRENDSIN BIOTECHNOLOGY. 01.01.2011. Vol. 29, N°. 1, páginas 26-32; todo el documento. 1-19 HUMPEL, C. et al. "Identifying and validating biomarkers for Alzheimer's disease". TRENDSIN BIOTECHNOLOGY. 01.01.2011. Vol. 29, No. 1, pages 26-32; whole document. 1-19
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:
- Fecha de realización del informe 09.10.2012 Date of realization of the report 09.10.2012
- Examinador M. Novoa Sanjurjo Página 1/4 Examiner M. Novoa Sanjurjo Page 1/4
- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986)
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- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-19 SI NO Claims Claims 1-19 IF NOT
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