ES2379451T3

ES2379451T3 - Stent and corresponding stent manufacturing procedure

Info

Publication number: ES2379451T3
Application number: ES10174501T
Authority: ES
Inventors: Andrea Grignani; Maria Curcio; Vincenzo Cassolaro
Original assignee: Sorin Biomedica Cardio SpA
Current assignee: Sorin Biomedica Cardio SpA
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2012-04-26
Anticipated expiration: 2023-02-21

Abstract

Procedimiento para hacer, sobre regiones (12) de la superficie de un stent (1), un depósito de una sustancia activa (M), que comprende las operaciones de: - suministrar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta y - depositar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), caracterizado porque comprende, además, la operación de: - exponer el stent (1), con dicha sustancia activa (M) depositada en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), a un tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) en forma de pasta para suministrar la adhesión de dicha sustancia activa a dichas regiones (12) de la superficie del stent, en el que dicho tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) se selecciona entre grupo que consiste en: - la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C; - la inmersión en disolvente durante periodos de tiempo controlados; - la exposición a la pulverización del disolvente; - la exposición a los vapores del disolvente y - la liofilización, y en el que el stent no está provisto de ningún revestimiento o cubierta adicional de ninguna clase sobre la superficie del stent, y porque el disolvente es un disolvente para la sustancia activa.Method for making, on regions (12) of the surface of a stent (1), a deposit of an active substance (M), comprising the operations of: - supplying said active substance (M) in the form of paste and - depositing said active substance (M) in paste form on said regions (12) of the surface of the stent (1), characterized in that it further comprises the operation of: - exposing the stent (1), with said active substance (M) deposited in paste form on said regions (12) of the surface of the stent (1), to a stabilization treatment of said active substance (M) in paste form to supply the adhesion of said active substance to said regions (12) from the surface of the stent, wherein said stabilization treatment of said active substance (M) is selected from the group consisting of: - exposure to a temperature of approximately 65 ° C; - immersion in solvent for controlled periods of time; - exposure to solvent spray; - exposure to solvent vapors and - lyophilization, and in which the stent is not provided with any additional coating or cover of any kind on the surface of the stent, and because the solvent is a solvent for the active substance.

Description

Procedimiento de fabricación de stent y stent correspondiente Stent and corresponding stent manufacturing procedure

Campo de la invención Field of the Invention

La presente invención se refiere a stents. Por este nombre habitualmente se identifican las endoprótesis expansibles que pueden implantarse en un lumen del cuerpo humano o del cuerpo de un animal, tal como, por ejemplo, el de un vaso sanguíneo, para reestablecer y/o mantener la permeabilidad del mismo. The present invention relates to stents. By this name, expandable stents that can be implanted in a lumen of the human body or the body of an animal, such as, for example, a blood vessel, are identified to restore and / or maintain its permeability.

Habitualmente los stents están configurados como dispositivos de forma tubular que funcionan de manera que mantengan abierto un segmento de un vaso sanguíneo u otro lumen anatómico. Usually the stents are configured as tubular devices that work in a way that keeps a segment of a blood vessel or other anatomical lumen open.

Los stents han reafirmado su presencia particularmente en el transcurso de los últimos pocos años en relación con su uso en el tratamiento de las estenosis de naturaleza esclerótica en vasos sanguíneos, tales como las arterias coronarias. El campo de aplicación correspondiente se está extendiendo ahora gradualmente para incluir otras regiones del cuerpo que incluyen las regiones periféricas. Stents have reaffirmed their presence particularly over the past few years in relation to their use in the treatment of sclerosis of a sclera nature in blood vessels, such as coronary arteries. The corresponding field of application is now gradually being extended to include other regions of the body that include peripheral regions.

Descripción de la técnica relacionada Description of the related technique

La bibliografía científica y técnica, incluyendo la bibliografía de patentes, que se refiere a los stents es extremadamente extensa. The scientific and technical bibliography, including patent literature, which refers to stents is extremely extensive.

Precisamente para limitar nuestra atención a los documentos cumplimentados en nombre del presente solicitante, es posible referirse a los siguientes documentos: EP-A0 806 190, EP-A-0 850 604, EP-A-0 875 215, EP-A-0 895 759, EP-A-0 895 760, EP-A-1 080 738, EP-A-1 088 528, EP-A-1 103 234, EP-A-1 174 098 y EP-A-1 212 986, así como a la solicitud de patente europea 01830489.9 Precisely to limit our attention to the documents completed on behalf of this applicant, it is possible to refer to the following documents: EP-A0 806 190, EP-A-0 850 604, EP-A-0 875 215, EP-A-0 895 759, EP-A-0 895 760, EP-A-1 080 738, EP-A-1 088 528, EP-A-1 103 234, EP-A-1 174 098 and EP-A-1 212 986 , as well as to European patent application 01830489.9

Con un cierto grado de esquematización, pero con una adhesión sustancial a la situación actual, es posible afirmar que las actividades de investigación, desarrollo e industrialización de stents se dirigieron, en los últimos años, principalmente a la estructura geométrica y a las correspondientes técnicas de fabricación (enrollado de un alambre, corte a partir de un microtubo, uso de materiales super-elásticos, etc.) With a certain degree of schematization, but with a substantial adherence to the current situation, it is possible to affirm that the research, development and industrialization activities of stents were directed, in recent years, mainly to the geometric structure and the corresponding manufacturing techniques (winding of a wire, cutting from a microtube, use of super-elastic materials, etc.)

La actividad de investigación relativa a los stents se extendió gradualmente a otras realizaciones específicas, y en particular a la posibilidad de la aplicación en los stents o, en cualquier caso, de asociar con los stents, sustancias que tengan naturaleza de agentes farmacológicos y por lo tanto capaces de realizar una actividad específica en la zona de implante del stent, en particular en lo que se refiere a la posibilidad de asociar el stent a fármacos que tengan una acción antagonista de la reestonosis. The research activity related to stents gradually extended to other specific embodiments, and in particular to the possibility of application in stents or, in any case, to associate with stents, substances that have the nature of pharmacological agents and therefore both capable of carrying out a specific activity in the stent implant zone, in particular as regards the possibility of associating the stent with drugs that have an antagonistic action of restenosis.

Por ejemplo, el documento EP-A-0 850 604 describe la posibilidad de proporcionar un cincelado al stent que comprenda, por ejemplo, un hueco que pueda recibir uno o más fármacos que sean útiles en la prevención o el tratamiento de la reestonosis y/u otras sustancias que sean adecuadas para asegurar el uso adecuado del stent (adhesión, modo de liberación, cinética, etc). Los mencionados cincelados superficiales se caracterizan tanto por el contorno y la superficie del hueco como por el perfil de profundidad. Por ejemplo, los huecos pueden ser cavidades que tengan aberturas circulares o incluso de forma ovoide o de nuevo alargadas. Alternativamente, pueden asumir la forma de una alternancia apropiada de cavidades con aberturas de diferentes tipos de acuerdo con las necesidades de liberación. El perfil de profundidad puede tener forma de U o incluso de V, o de nuevo en forma de vaso con o sin una parte superficial completamente dedicada a la recepción de las sustancias en cuestión anteriormente referidas. La mencionada parte superficial puede asumir la apariencia de una suerte de capa continua justo sobre la superficie exterior del stent. For example, EP-A-0 850 604 describes the possibility of providing a chisel to the stent comprising, for example, a gap that can receive one or more drugs that are useful in the prevention or treatment of restenosis and / or other substances that are suitable to ensure the proper use of the stent (adhesion, release mode, kinetics, etc.). The aforementioned surface chisels are characterized by both the contour and the surface of the hole as well as the depth profile. For example, the holes can be cavities that have circular openings or even ovoid or again elongated. Alternatively, they can take the form of an appropriate alternation of cavities with openings of different types according to the needs of release. The depth profile can be U-shaped or even V-shaped, or again in the form of a vessel with or without a surface part completely dedicated to the reception of the substances in question referred to above. The mentioned surface part can assume the appearance of a kind of continuous layer just on the outer surface of the stent.

Subsecuentemente se ha dedicado una actividad extremadamente intensiva, en el curso de los últimos pocos años, a la identificación de la naturaleza del material –y en particular del agente farmacológico- cargado sobre el stent. Éste puede constar de solo un fármaco, de un par de fármacos o de un conjunto de fármacos con una acción similar, sinergética o incluso diversificada. Además de las moléculas farmacológicamente activas, el stent puede servir como vehículo para sustancias que tengan la función de coadyuvante de las sustancias farmacológicamente activas, tales como polímeros o excipientes de diferente naturaleza. La función puede ser de estabilización del principio activo o de los principios activos, o incluso puede dirigirse a la regulación de la cinética de la liberación (desaceleración o aceleración de la liberación). Los polímeros / excipientes pueden mezclarse con el fármaco o los fármacos o incluso pueden estar en capas separadas con respecto a las sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo formando en el contexto de un hueco una suerte de obturador de polímero biodegradable o incluso creando una estructura estratificada con sucesivas capas de fármaco y polímero. Subsequently, an extremely intensive activity has been devoted, in the course of the last few years, to the identification of the nature of the material - and in particular the pharmacological agent - loaded on the stent. This may consist of only one drug, a couple of drugs or a set of drugs with a similar, synergistic or even diversified action. In addition to pharmacologically active molecules, the stent can serve as a vehicle for substances that have the function of adjuvant to pharmacologically active substances, such as polymers or excipients of different nature. The function can be of stabilization of the active principle or of the active principles, or it can even be directed to the regulation of the release kinetics (deceleration or acceleration of the release). The polymers / excipients can be mixed with the drug or the drugs or they can even be in separate layers with respect to the pharmacologically active substances, for example forming in the context of a hollow a kind of biodegradable polymer plug or even creating a stratified structure with successive layers of drug and polymer.

Aunque en los círculos científicos este tipo de aplicación no se considera en la actualidad particularmente atractiva, el carácter de la actividad de las sustancias cargadas en el stent puede estar unido al hecho de que dichas sustancias sean de naturaleza radioactiva. Although this type of application is currently not considered particularly attractive in scientific circles, the nature of the activity of the substances loaded on the stent may be linked to the fact that these substances are radioactive in nature.

También en relación con estos aspectos, la bibliografía técnico-científica y de patentes es extremadamente extensa, como es evidente, no solamente por algunos de los documentos previamente citados, sino también por documentos, tales como, por ejemplo, los documentos EP-A-0 551 182, EP-A-0 747 069, EP-A-0 950 386, EP-A-0 970 711, EP-A1 254 673, EP-A-1 254 674, WO-A-01/87368, WO-A-02/26280, WO-A-02/26281, WO-A-02/47739, WO-A-02/056790 y de nuevo WO-A-02/065947, así como por la bibliografía citada en dichos documentos, puede añadirse que dichos documentos y bibliografía no significan el agotamiento del campo. Also in relation to these aspects, the technical-scientific and patent bibliography is extremely extensive, as is evident, not only for some of the previously cited documents, but also for documents, such as, for example, EP-A documents. 0 551 182, EP-A-0 747 069, EP-A-0 950 386, EP-A-0 970 711, EP-A1 254 673, EP-A-1 254 674, WO-A-01/87368, WO-A-02/26280, WO-A-02/26281, WO-A-02/47739, WO-A-02/056790 and again WO-A-02/065947, as well as by the literature cited therein documents, it can be added that said documents and bibliography do not mean the exhaustion of the field.

Por lo que se refiere a la elección del fármaco que tiene la función antagonista de la reestenosis, los fármacos conocidos como rapamicina (Sirolimus) y FK 506 (Tacrolimus) han asumido una particular importancia. As regards the choice of the drug that has the antagonistic function of restenosis, the drugs known as rapamycin (Sirolimus) and FK 506 (Tacrolimus) have assumed a particular importance.

Los problemas unidos al uso de fármacos sobre el stent no están además limitados a la sola elección, es decir, a la identificación de la sustancia o sustancias utilizadas, sino que comprenden otros aspectos diferentes. Entre estos aspectos adicionales, es posible citar, por ejemplo: The problems associated with the use of drugs on the stent are not also limited to the sole choice, that is, to the identification of the substance or substances used, but comprise other different aspects. Among these additional aspects, it is possible to cite, for example:

- -: la forma física de las sustancias a cargar; the physical form of the substances to be loaded;

- -: la técnica de carga del material; the technique of loading the material;

- -: la técnica de eliminación del exceso de material depositado y the technique of removing excess deposited material and

- -: la estabilización del material mismo. the stabilization of the material itself.

Las técnicas de carga evidentemente deben tener en cuenta la naturaleza (es decir, la forma física) de la sustancia o sustancias cargadas sobre el stent. Loading techniques should obviously take into account the nature (i.e., physical form) of the substance or substances loaded on the stent.

Algunas técnicas de carga de un tipo conocido operan básicamente de forma indirecta, en la medida que sustancialmente prevén la formación de un revestimiento sobre el stent, típicamente uno de material polimérico (por ejemplo, polímeros de metacrilato, poliuretano, PTFE, hidrogel, o mezcla de hidrogel/poliuretano, especialmente PTFE), al cual se une el fármaco a aplicar sobre el stent y/o en el cual se disuelve antes de la aplicación del revestimiento subsiguientemente diseñado para estabilizarse por medio de la polimerización. Some loading techniques of a known type basically operate indirectly, insofar as they substantially provide for the formation of a coating on the stent, typically one of polymeric material (for example, polymers of methacrylate, polyurethane, PTFE, hydrogel, or mixture hydrogel / polyurethane, especially PTFE), to which the drug to be applied is attached to the stent and / or in which it is dissolved before the application of the coating subsequently designed to stabilize by means of polymerization.

Otras técnicas sustancialmente prevén, en cambio, empezar a partir de agentes en forma líquida o de soluciones o de dispersión de baja viscosidad, todo ello en vista del hecho de que en la mayoría de los casos considerados los fármacos en cuestión son sustancias que –originalmente, es decir, en la forma en la que están disponibles en el mercado- tienen la forma de polvo (de diferente tamaño de grano). Other techniques substantially foresee, instead, starting from agents in liquid form or solutions or dispersion of low viscosity, all in view of the fact that in most cases considered the drugs in question are substances that - originally , that is to say, in the form in which they are available in the market - they have the form of powder (of different grain size).

La solución más simple prevé la carga del stent sumergiéndolo en un portador, típicamente un líquido, en el cual está disuelta, suspendida o presente de cualquier otra forma, la sustancia o las sustancias a cargar sobre el stent. La mencionada técnica, que puede realizarse posiblemente en condiciones de vacío, se denomina en la técnica “inmersión”. The simplest solution provides for loading the stent by immersing it in a carrier, typically a liquid, in which the substance or substances to be loaded onto the stent is dissolved, suspended or present in any other way. The aforementioned technique, which can possibly be performed under vacuum conditions, is referred to in the art as "immersion."

Por ejemplo, el documento WO-A-02/065947 describe una solución en la cual el stent se pone en contacto con una solución de FK506 en un disolvente acuoso u orgánico (típicamente en un alcohol, tal como el etanol, en una concentración de 3,3 mg de FK506 en un miligramo de etanol). Este tiene lugar, por ejemplo, mediante el empapado, la pulverización o la inmersión, preferiblemente en condiciones de vacío. For example, WO-A-02/065947 describes a solution in which the stent is contacted with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent (typically in an alcohol, such as ethanol, in a concentration of 3.3 mg of FK506 in one milligram of ethanol). This takes place, for example, by soaking, spraying or dipping, preferably under vacuum conditions.

Luego el stent se seca, preferiblemente hasta la eliminación del disolvente, la operación se repite entonces entre una y cinco veces. Posteriormente, el stent se lava posiblemente una o más veces con agua o solución salina isotónica y entonces puede posiblemente secarse. Then the stent is dried, preferably until the solvent is removed, the operation is then repeated between one and five times. Subsequently, the stent is possibly washed one or more times with water or isotonic saline and then can possibly be dried.

Propósitos y síntesis de la invención Purposes and synthesis of the invention

Los procedimientos conocidos anteriormente descritos, sin bien es cierto que son satisfactorios, chocan contra una amplia variedad de inconvenientes. The known procedures described above, while it is true that they are satisfactory, collide with a wide variety of disadvantages.

Entre estos pueden citarse: Among these can be mentioned:

- -: la complejidad de la operación de carga; the complexity of the loading operation;

- -: la necesidad, en el caso en el que el revestimiento se efectúe sobre el stent, en el cual el fármaco a aplicar sobre el stent está unido y/o disuelto, de tener en cuenta las características del revestimiento, también por lo que se refiere a la posible subsiguiente eliminación del mismo; the need, in the case where the coating is carried out on the stent, in which the drug to be applied on the stent is bound and / or dissolved, to take into account the characteristics of the coating, also as regards the possible subsequent elimination thereof;

- -: la dificultad de obtener revestimientos selectivos, es decir, limitados a áreas bien confinadas del stent; the difficulty of obtaining selective coatings, that is, limited to well-confined areas of the stent;

- -: la dificultad objetiva de la carga, con un número limitado de pasos, de una pluralidad de diferentes agentes y los aspectos críticos que están intrínsecamente unidos a la carga simultánea de un número de agentes y posibles excipientes u otras sustancias que puedan contribuir al control de la cinética de la liberación. the objective difficulty of loading, with a limited number of steps, of a plurality of different agents and the critical aspects that are intrinsically linked to the simultaneous loading of a number of agents and possible excipients or other substances that may contribute to the control of the Kinetics of liberation.

El propósito de la presente invención es vencer los inconvenientes anteriormente apuntados, poniendo una particular atención a su posible utilización para hacer stents con sustancias biológicamente activas asociadas, es decir, los denominados “stents bioactivos”. The purpose of the present invention is to overcome the aforementioned drawbacks, paying particular attention to its possible use to make stents with associated biologically active substances, that is, the so-called "bioactive stents".

El anterior modo de utilización considera en particular la posible presencia sobre el stent de al menos un fármaco que pueda realizar una función antagonista de la reestenosis, tal como por ejemplo FK 506. The above mode of use considers in particular the possible presence on the stent of at least one drug that can perform a restenosis antagonist function, such as for example FK 506.

Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para hacer, sobre regiones de un stent, un depósito de una sustancia activa que tenga las características manifestadas en el preámbulo de la reivindicación 1, que se conoce a partir del documento WO-A-01/82833, WO-A-00/40278, WO-A-02/094335. More specifically, the invention relates to a process for making, on regions of a stent, a reservoir of an active substance having the characteristics set forth in the preamble of claim 1, which is known from WO-A-01 / 82833, WO-A-00/40278, WO-A-02/094335.

De acuerdo con la presente invención, el anterior propósito se consigue gracias a un proceso que tiene las características adicionales manifestadas, en la parte determinativa de la reivindicación 1. La invención también se refiere al stent correspondiente. In accordance with the present invention, the foregoing purpose is achieved thanks to a process having the additional characteristics shown, in the determining part of claim 1. The invention also relates to the corresponding stent.

En resumen, la invención prevé llevar a cabo la operación de carga empezando a partir de un polvo (no acorde con la presente invención) o a partir de una pasta obtenida a partir del propio polvo. In summary, the invention envisages carrying out the loading operation starting from a powder (not in accordance with the present invention) or from a paste obtained from the powder itself.

Se apreciará que el término “pasta” debe entenderse que aquí indica cualquier masa plástica que tenga un grado de viscosidad tal que asegure que la masa conservará sustancialmente su forma si se expone solamente a la fuerza de la gravedad. Esta definición está en contraste evidente con la de un líquido o una crema que no demuestran la mencionada característica de conservación de la forma. It will be appreciated that the term "pulp" should be understood as indicating here any plastic mass having a degree of viscosity such that it ensures that the dough will substantially retain its shape if it is exposed only to the force of gravity. This definition is in stark contrast to that of a liquid or a cream that does not demonstrate the aforementioned characteristic of shape conservation.

La existencia o si no la ausencia de dicha característica puede determinarse de una forma simple depositando sobre una superficie una masa de sustancia en una cantidad que se corresponda con la cantidad requerida para las aplicaciones aquí consideradas y verificar si dicha masa conserva o si no modifica su forma como resultado de la fuerza de la gravedad. The existence or absence of said characteristic can be determined in a simple way by depositing on a surface a mass of substance in an amount that corresponds to the quantity required for the applications considered here and verifying if said mass conserves or does not modify its form as a result of the force of gravity.

La pasta que aquí se considera puede constar de: The pasta considered here may consist of:

--: un fármaco puro; a pure drug;

- -: una mezcla de dos o más fármacos en proporciones adecuadas y a mixture of two or more drugs in appropriate proportions and

- -: una mezcla de fármacos, excipientes y/o sustancias (tales como polímeros) que contribuyan al control de la cinética de liberación. a mixture of drugs, excipients and / or substances (such as polymers) that contribute to the control of release kinetics.

Preferiblemente, el fármaco es FK 506, es decir, el antibiótico macrólido FK 506 (Tracrolimus, [3S - [AND (1S*, 3S*, 4S*) ], 4S*5R*, -8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*] ] - 5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 25, 26a - hexadecahídro - 5 5, 19 - dihidroxi - 3 - [2 - (4-hidroxi - 3 - metoxiciclohexil) - 1-metilentenil] - 14, 16 - dimetoxi - 4, 10, 12, 18 - tetrametil - 8 - (2 - propenil) - 15, 19 - epoxi - 3H - pirido [2, 1 - c] [1, 4] oxa - azacyclotricosin Preferably, the drug is FK 506, that is, the FK 506 macrolide antibiotic (Tracrolimus, [3S - [AND (1S *, 3S *, 4S *)], 4S * 5R *, -8S *, 9E, 12R *, 14R *, 15S *, 16R *, 18S *, 19S *, 26aR *]] - 5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 25, 26a-hexadecahydro-5 5, 19-dihydroxy-3 - [2 - (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylentenyl] - 14, 16-dimethoxy-4, 10, 12, 18-tetramethyl-8 - ( 2-propenyl) -15,19-epoxy-3H-pyrido [2, 1-c] [1,4] oxa-azacyclotricosin

--: 1, 7, 20, 21 (4H, 23H) - tetrona; �?ndice Merck núm. 9000). 1, 7, 20, 21 (4H, 23H) -tetrone; �? Merck index no. 9000).

Esta es una sustancia activa originalmente desarrollada para la medicina de los transplantes y la acción inmunosupresora de la que evidentemente se desprende también el mecanismo antagonista de la reestenosis. This is an active substance originally developed for transplant medicine and the immunosuppressive action that evidently also reveals the antagonistic mechanism of restenosis.

Los fármacos que presentan características que son del todo similares, que pueden usarse en asociación o alternativamente al FK 506, son: ciclosporina, leflunomida, micofenolato, brequinar, rapamicina, everolimus, ABT-574 u otros derivados de la rapamicina; antagonistas del PDGF; paclitaxel o 7-hexanoil-taxol; cisplatina; vinblastina; mitoxantrona; combretastina A4; topotecan; metotrexato; flavopiridol; actinomicina D; reopro/abciximab o probucol y de nuevo fármacos capaces de mitigar o prevenir las reacciones subyacentes en el proceso de reestenosis, tales como: rapamicina, heparina y similares, actinomicina D, batimastat, paclitaxel, resten NG (oligonucleótido) y dexametasona. The drugs that have characteristics that are completely similar, which can be used in association or alternatively with FK 506, are: cyclosporine, leflunomide, mycophenolate, brequinar, rapamycin, everolimus, ABT-574 or other derivatives of rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyl-taxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastine A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; reopro / abciximab or probucol and again drugs capable of mitigating or preventing the underlying reactions in the restenosis process, such as: rapamycin, heparin and the like, actinomycin D, batimastat, paclitaxel, subtract NG (oligonucleotide) and dexamethasone.

Los fármacos que pueden combinarse de forma ventajosa con FK 506 y/u otros fármacos con acción antagonista de la reestenosis, o si no -en general- los fármacos que pueden cargarse sobre un stent de acuerdo con las modalidades aquí descritas son los siguientes: The drugs that can be advantageously combined with FK 506 and / or other drugs with antagonistic action of restenosis, or if not, in general, the drugs that can be loaded on a stent according to the modalities described herein are the following:

Fármacos con acción anti-inflamatoria, tales como: Drugs with anti-inflammatory action, such as:

Corticoesteroides Corticosteroids

Cortisol Betametasona Fluocinolona Cortisol Betamethasone Fluocinolone

Cortisona Dexametasona Fluocinonida Cortisone Dexamethasone Fluocinonide

Corticosterol Flunisolida Fluorometalona Corticosterol Flunisolide Fluorometalone

Tetrahidrocortisol Alclometasona Flurandrenolida Prednisona Amcinonida Alcinonida Prednisolona Clobetasol Medrisona Metilprednisolona Clocortolona Monetasona Fluodrocortisona Desonida Rofleponida Triamcinolona Desoximetasona Parametasona Difloerasona Tetrahydrocortisol Alclomethasone Flurandrenolide Prednisone Amcinonide Alcinonide Prednisolone Clobetasol Medrisone Methylprednisolone Clocortolone Monetasona Fluodrocortisone Desonide Rofleponide Triamcinolone Deoxymetasona Parametasone Diploerasone

así como todos los correspondientes esteres, sales y derivados as well as all corresponding esters, salts and derivatives

fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Salicilatos: ácido acetilsalicílico Salicylates: acetylsalicylic acid

Diflunisal Diflunisal

Salsalato Salsalate

Pirazolonas: Fenilbutazona Pyrazolones: Phenylbutazone

Oxifenbutazona Oxyphebutazone

Apazona Apazona

Indometafina Indomethaphine

Sulindac Sulindac

�?cido mefenámico y fenamatos Mefenamic acid and phenamates

Tolmetín Tolmetín

Derivados del ácido propiónico: Ibuprofeno Derivatives of propionic acid: Ibuprofen

Naproxen Naproxen

Fenoprofen Fenoprofen

Ketoprofen Ketoprofen

Flurbiprofen Flurbiprofen

Piroxicam y derivados Piroxicam and derivatives

Diclofenac y derivados Diclofenac and derivatives

Etodolac y derivados Etodolac and derivatives

Fármacos con acción anti-neoplásica Drugs with anti-neoplastic action

Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas: Ciclofosfamida Melfalán Clorambucil Etilenimim y Metilmelamina Alquilsulfonatos Nitroureas: Carmustín Triazenos Alkylating agents: Nitrogen mustards: Cyclophosphamide Melphalan Chlorambucil Ethyleneimim and Methylmelamine Alkylsulfonates Nitroureas: Carmustín Triazenos

Antimetabolitos: Antimetabolites:

Análogos del ácido fólico: Metotrexato Análogos de las pirimidinas: Fluorouracil Análogos de las purinas y derivados: Mercaptopurina Tioguadinina Folic acid analogs: Methotrexate Pyrimidine analogues: Fluorouracil Analogues of purines and derivatives: Mercaptopurine Thioguadinine

Productos naturales: Alcaloides de la vinca: Vinblastina Vincristina Epipodofilotoxinas: Etoposida Natural products: Vinca alkaloids: Vinblastine Vincristine Epipodophyllotoxins: Etoposide

Antibióticos: Actinomicina D Doxorubicina Antibiotics: Actinomycin D Doxorubicin

Varios: Complejos de platino: Cisplatinum Mitoxantrona y derivados Hidroxiurea y derivados Procarbacina y derivados Mitotanos Aminoglutetimida Derivados que tengan una estructura naftopiránica Derivados del ácido butírico Taxanos: Taxol Docetaxel Epotilonas Batimastat y análogos Miscellaneous: Platinum complexes: Cisplatinum Mitoxantrone and derivatives Hydroxyurea and derivatives Procarbacina and derivatives Mitotanes Aminoglutethimide Derivatives having a naphtopyric structure Derivatives of butyric acid Taxanes: Taxol Docetaxel Epothilones Batimastat and the like

Fármacos con acción promotora de los procesos para la reparación de las paredes de los vasos. Factores del crecimiento endotelial / angiogenético: por ejemplo, VEGF u oligonucleótidos antisentido. Oligonucleótidos antisentido: por ejemplo, c-myb antisentido. Prostaciclina y análogos: Ciprosteno. Dipiridamol. Bloqueadores del calcio. Arilalquilaminas: Diltiazem, Verapamil, Fendilina; Galopamil, etc. Dihidropiridinas: Amlodipina, Nicardipina, etc. Piperacinas: Cinaricina, Lidoflacina, etc. Colchicinas. Fármacos que actúen sobre la AMPc: Drugs with promoter action of the processes for the repair of the vessel walls. Endothelial / angiogenetic growth factors: for example, VEGF or antisense oligonucleotides. Antisense oligonucleotides: for example, c-myb antisense. Prostacyclin and analogues: Ciprostene. Dipyridamole Calcium blockers. Arylalkylamines: Diltiazem, Verapamil, Fendilina; Galopamil, etc. Dihydropyridines: Amlodipine, Nicardipine, etc. Piperazines: Cinaricina, Lidoflacina, etc. Colchicines Drugs acting on cAMP:

Aminofilina, IBMX (broncodilatadores) Amrinona (cardiotónicos) Aminophylline, IBMX (bronchodilators) Amrinone (cardiotonics)

8-Bromo-AMPc y análogos de la AMPc Fármacos que actúan sobre el metabolismo de los lípidos: Estatinas: simvastatina, fluvastatina, etc. 8-Bromo-cAMP and cAMP analogues Drugs that act on lipid metabolism: Statins: simvastatin, fluvastatin, etc.

�?cidos grasos insaturados ˶-3 �? Unsaturated fatty acids ˶-3

Somatostatina y análogos: Sandostatina, Angiopeptina, etc. Somatostatin and analogues: Sandostatin, Angiopeptin, etc.

Citocalasinas Cytochalasins

Etretinato y derivados del ácido retinoico Etretinate and retinoic acid derivatives

Anticoagulantes: Irudina, Heparina y derivados Anticoagulants: Irudin, Heparin and derivatives

Trapidil: vasodilatador Trapidil: vasodilator

Monóxido de nitrógeno y sus generadores: Molsidomin Nitrogen monoxide and its generators: Molsidomin

Agentes anti-agregantes: Ticlopidina, Dipirimidamol, etc. Anti-aggregating agents: Ticlopidine, Dipyrimidamol, etc.

Agentes que puedan actuar sobre la actividad de las células y sobre la regulación de la matriz celular: Agents that can act on the activity of the cells and on the regulation of the cell matrix:

proteína (elafina) protein (elafin)

oligonucleótidos oligonucleotides

genes genes

ARN, ADN y fragmentos RNA, DNA and fragments

ARN, ADN y fragmentos antisentido RNA, DNA and antisense fragments

Anticuerpos monoclonales Monoclonal antibodies

Para cada sustancia activa aquí citada, incluyendo la sustancia activa FK 506, el concepto de “sustancia activa” cubre también los derivados directos de la sustancia activa y también la sustancia activa en todos los tipos de sales, enantiómeros, formas racémicas, bases o ácidos libres de la sustancia activa así como sus mezclas. For each active substance mentioned herein, including the active substance FK 506, the concept of "active substance" also covers direct derivatives of the active substance and also the active substance in all types of salts, enantiomers, racemic forms, bases or acids free of the active substance as well as its mixtures.

Se apreciará además que, en vez de a la identificación de la sustancia específica aplicada sobre el stent, la presente invención se dirige su principal atención a una técnica (reología) de aplicación de la misma y encuentra su carácter unificador en el hecho -en general sorprendente e inesperado- de que la aplicación en forma de una pasta formada a partir de un polvo logra reconciliar la necesidad de hacer una aplicación selectiva (un factor importante tanto para los propósitos que se persiguen como para el coste específico -que es habitualmente bastante alto- de las sustancias aplicadas), con la necesidad de asegurar la firme retención de las sustancias aplicadas sobre el stent. It will also be appreciated that, instead of the identification of the specific substance applied on the stent, the present invention is directed to a technique (rheology) of application thereof and finds its unifying character in the fact - in general surprising and unexpected - that the application in the form of a paste formed from a powder manages to reconcile the need to make a selective application (an important factor both for the purposes pursued and for the specific cost - which is usually quite high - of the substances applied), with the need to ensure the firm retention of the substances applied on the stent.

Los anteriores resultados se han obtenido sin implicar operaciones complejas de carga, evitando la necesidad de hacer sobre el stent un revestimiento en el cual se una y/o se disuelva el fármaco a aplicar sobre el stent, con la posibilidad de obtener con revestimientos selectivos relativamente fáciles, es decir revestimientos limitados a áreas bien confinadas del stent y/o de cargar una pluralidad de agentes diferentes, evitando igualmente los aspectos críticos que están intrínsecamente unidos a la carga simultanea de un número de agentes y posibles excipientes u otras sustancias que puedan contribuir a controlar la cinética de la liberación. The above results have been obtained without involving complex loading operations, avoiding the need to make a coating on the stent in which the drug to be applied on the stent is joined and / or dissolved, with the possibility of obtaining with relatively selective coatings easy, that is, coatings limited to well-confined areas of the stent and / or to load a plurality of different agents, also avoiding the critical aspects that are intrinsically linked to the simultaneous loading of a number of agents and possible excipients or other substances that may contribute to control the kinetics of liberation.

Habitualmente, el resultado del procedimiento de carga debe ser selectivo, en el sentido que debe referirse solamente a aquellas áreas del stent que realmente tienen que llevar el fármaco o los fármacos, así como los posibles aditivos (excipientes). Usually, the result of the loading procedure should be selective, in the sense that it should refer only to those areas of the stent that really have to carry the drug or drugs, as well as the possible additives (excipients).

Por supuesto, este resultado puede conseguirse también pasando a través de una carga generalizada, que inicialmente considere también áreas del stent que están diseñadas para subsiguientemente ser limpiadas y eliminar el exceso de sustancias cargadas. Of course, this result can also be achieved by passing through a generalized load, which initially also considers areas of the stent that are subsequently designed to be cleaned and to eliminate the excess of charged substances.

Una vez depositadas las sustancias seleccionadas sobre el stent (antes o después de la limpieza, de acuerdo con las selecciones operativas o con las técnicas adoptadas), el siguiente paso es la fijación del fármaco o fármacos, así como de los aditivos. El propósito de esto es asegurar que dichas sustancias puedan ser transportadas por el stent de forma efectiva hasta la zona de implante y no se dispersen por otras partes, en particular durante el avance hacia la zona del implante o incluso antes de que el stent sea insertado en el cuerpo en el cual será implantado. Once the selected substances are deposited on the stent (before or after cleaning, according to the operative selections or with the techniques adopted), the next step is the fixation of the drug or drugs, as well as the additives. The purpose of this is to ensure that such substances can be effectively transported by the stent to the implant area and not dispersed by other parts, particularly during the advance towards the implant area or even before the stent is inserted in the body in which it will be implanted.

Al menos en principio, las operaciones de estabilización pueden realizarse de una forma selectiva en las únicas partes en las que se requiera la presencia de las sustancias depositadas o, si no, de una forma generalizada sobre el stent completo, al menos en lo que se refiere a su superficie exterior. At least in principle, the stabilization operations can be carried out in a selective way in the only parts where the presence of the deposited substances is required or, if not, in a generalized manner on the entire stent, at least as far as refers to its outer surface.

En el caso en el que el punto inicial es pasta, los principales procedimientos de carga que pueden usarse son: In the case where the starting point is paste, the main loading procedures that can be used are:

- -: el paso sobre un lecho o alfombra de pasta, con la subsiguiente limpieza; the passage on a bed or carpet of paste, with the subsequent cleaning;

- -: el paso sobre un lecho o alfombra de pasta con una máscara protectora (serigrafía); no se requiere limpieza. the passage on a bed or paste mat with a protective mask (silkscreen); No cleaning is required.

--: aplicación con boquilla de dispensación, típicamente desplazada por una máquina de control numérico para posicionamiento fino. application with dispensing nozzle, typically displaced by a numerical control machine for fine positioning.

Además se apreciará que cualquiera que sea el procedimiento de carga adoptado para la pasta, posteriormente es preferible realizar una operación de estabilización, donde por “estabilización” evidentemente se quiere significar dar al contenido de la cavidad un cualidad mecánica y un grado de adhesión a los huecos adecuados para la tensión mecánica ejercida sobre el stent en los pasos de transporte, almacenamiento, procedimiento y expansión. It will also be appreciated that whatever the loading procedure adopted for the pulp, it is subsequently preferable to perform a stabilization operation, where "stabilization" obviously means to give the contents of the cavity a mechanical quality and a degree of adhesion to the gaps suitable for the mechanical tension exerted on the stent in the transport, storage, procedure and expansion steps.

Para conseguir el efecto de estabilización deseado, es posible recurrir a técnicas tales como: To achieve the desired stabilization effect, it is possible to resort to techniques such as:

--: exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C; exposure at a temperature of approximately 65 ° C;

--: inmersión en disolvente durante periodos de tiempo controlados; immersion in solvent for controlled periods of time;

- -: exposición a una pulverización de disolvente; exposure to a solvent spray;

- -: exposición a vapores de disolvente; exposure to solvent vapors;

--: liofilización. lyophilization

Brief description of the attached drawings

La invención se describirá ahora, meramente a modo de ejemplo no limitativo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que: The invention will now be described, merely by way of non-limiting example, with reference to the accompanying drawings, in which:

- -: Las figuras 1 a 3 ilustran, en términos generales, la operación de carga de un fármaco u otra sustancia en forma de pasta sobre un stent; Figures 1 to 3 illustrate, in general terms, the operation of loading a drug or other substance in paste form on a stent;

- -: Las figuras 4 a 6 son ilustraciones esquemáticas de dicha operación de carga realizada con un procedimiento electrostático (efecto corona) de tipo no selectivo; Figures 4 to 6 are schematic illustrations of said charging operation performed with an electrostatic process (corona effect) of non-selective type;

- -: Las figuras 7 y 8 son ilustraciones esquemáticas de dicha operación de carga realizada con un procedimiento electrostático de tipo selectivo; Figures 7 and 8 are schematic illustrations of said charging operation performed with an electrostatic method of selective type;

- -: Las figuras 9 a 11 son ilustraciones esquemáticas de dicha operación de carga realizada con un procedimiento de paso de un rodillo sobre un lecho o alfombra y Figures 9 to 11 are schematic illustrations of said loading operation performed with a process of passing a roller on a bed or carpet and

--: La figura 12 ilustra la implementación de dicha operación de carga por medio de un dispositivo para dispensar una pasta. Figure 12 illustrates the implementation of said loading operation by means of a device for dispensing a paste.

Descripción detallada de algunas realizaciones ejemplares de la invención Detailed description of some exemplary embodiments of the invention

La presente descripción se suministra, meramente a modo de ejemplo no limitativo, con referencia a un stent 1 que se corresponde sustancialmente con el stent descrito en el documento EP-A-0 875 215. The present description is provided, merely by way of non-limiting example, with reference to a stent 1 that substantially corresponds to the stent described in EP-A-0 875 215.

Dicho stent consta de un cuerpo tubular de material metálico, que puede dilatarse, comenzando desde un estado radialmente contraído, hasta un estado radialmente expandido. Said stent consists of a tubular body of metallic material, which can be expanded, starting from a radially contracted state, to a radially expanded state.

El cuerpo del stent comprende una pluralidad de elementos estructurales o puntales 10, que definen una estructura con aberturas que presentan un carácter reticular completo. The stent body comprises a plurality of structural elements or struts 10, which define a structure with openings that have a complete reticular character.

En particular, en la solución descrita en el documento EP-A-0 875 215, la estructura en cuestión comprende una pluralidad de segmentos anulares dispuestos en sucesión a lo largo del eje longitudinal del stent. Los segmentos en cuestión presentan un patrón de serpentina con partes en forma de bucle dispuestas en una secuencia opuesta, conectadas entre sí por elementos de conexión (comúnmente denominados “enlaces”). Las secuencias en serpentina de los sucesivos segmentos están habitualmente en oposición de fase con una concavidad de un segmento adyacente. In particular, in the solution described in EP-A-0 875 215, the structure in question comprises a plurality of annular segments arranged in succession along the longitudinal axis of the stent. The segments in question have a serpentine pattern with loop-shaped parts arranged in an opposite sequence, connected to each other by connecting elements (commonly referred to as "links"). The serpentine sequences of the successive segments are usually in phase opposition with a concavity of an adjacent segment.

Los elementos de conexión presentan un diseño sustancialmente en forma de V con un perfil caracterizado por una alternancia de partes cóncavas y partes convexas. Los conectores antes mencionados conectan los diferentes segmentos anulares del stent en los puntos o nodos “0” de las trayectorias en serpentina de los segmentos. The connection elements have a substantially V-shaped design with a profile characterized by an alternation of concave parts and convex parts. The aforementioned connectors connect the different annular segments of the stent at the points or nodes "0" of the serpentine paths of the segments.

En la vista presentada en los dibujos adjuntos, el stent 1 se representa en sección transversal, de manera que en los dibujos solamente es perceptible la traza circular de la sección transversal, que está definida por un cierto número de puntales atravesados por el plano de la sección transversal. In the view presented in the accompanying drawings, stent 1 is represented in cross-section, so that only the circular trace of the cross-section is visible in the drawings, which is defined by a certain number of struts crossed by the plane of the cross section.

El stent en cuestión está provisto, sobre su superficie exterior, de un cincelado formado por un patrón con huecos 12 del tipo descrito en el documento AP-A-0 850 604 o si no en la solicitud de Patente Europea 01830489.9. The stent in question is provided, on its outer surface, with a chisel formed by a pattern with gaps 12 of the type described in document AP-A-0 850 604 or else in European Patent application 01830489.9.

Los huecos 12 pueden recibir en su interior respectivas masas 14 de una sustancia que consta de un principio activo, tal como FK 506 y/o cualquier otra sustancia o combinación de sustancias a las que ya se ha hecho una amplia referencia anteriormente. The voids 12 can receive in their interior respective masses 14 of a substance consisting of an active principle, such as FK 506 and / or any other substance or combination of substances to which a broad reference has already been made previously.

En una forma particularmente ventajosa, el stent en cuestión se recubre, sobre su superficie exterior, con una capa de material de carbono biocompatible depositado sobre la misma recurriendo a la técnica descrita, por ejemplo, en los documentos US-A-5 084 151, US-A-5 133 845, US-A-5 370 684, US-A-5 387 247 y US-A-5 423 886. In a particularly advantageous manner, the stent in question is coated, on its outer surface, with a layer of biocompatible carbon material deposited thereon using the technique described, for example, in US-A-5 084 151, US-A-5 133 845, US-A-5 370 684, US-A-5 387 247 and US-A-5 423 886.

La presencia de dicho revestimiento de material de carbono biocompatible proporciona ventajas para el propósito de uso del stent, en particular con relación a la minimización de los efectos que resultan del implante del stent. The presence of said biocompatible carbon material coating provides advantages for the purpose of using the stent, in particular with regard to minimizing the effects that result from stent implantation.

La presencia de dicho revestimiento de material de carbono biocompatible proporciona además ventajas para el propósito de carga del stent, que se realiza con los procedimientos de tipo electrostático descritos con mayor detalle en lo que sigue. The presence of said biocompatible carbon material coating also provides advantages for the purpose of charging the stent, which is performed with the electrostatic type procedures described in greater detail in the following.

Técnica general de carga General Loading Technique

Las figuras 1 a 3 de los dibujos adjuntos ilustran la técnica aquí descrita en sus términos más generales. Figures 1 to 3 of the accompanying drawings illustrate the technique described herein in its most general terms.

El stent 1 habitualmente se monta sobre un soporte o husillo 16 diseñado para hacer posible su manipulación (también mediante un manipulador mecánico, que posiblemente puede ser automático) sin riesgo de daños. The stent 1 is usually mounted on a support or spindle 16 designed to make its manipulation possible (also by means of a mechanical manipulator, which can possibly be automatic) without risk of damage.

El stent puede ser tratado tanto en un estado radialmente expandido como en un estado radialmente contraído. The stent can be treated both in a radially expanded state and in a radially contracted state.

Sin embargo, se prefiere el tratamiento en un estado radialmente contraído ya que facilita las operaciones de manipulación y limpieza. However, treatment in a radially contracted state is preferred since it facilitates handling and cleaning operations.

Las pruebas realizadas por el presente solicitante muestran que la contracción radial de un stent cargado en un estado radialmente expandido tiende a una modesta compactación del la sustancia cargada en los huecos 12, lo que actúa de forma sinergética con la estabilización de la sustancia misma. The tests performed by the present applicant show that the radial contraction of a stent loaded in a radially expanded state tends to a modest compaction of the substance loaded in the voids 12, which acts synergistically with the stabilization of the substance itself.

La figura 2 ilustra la operación mediante la cual (de acuerdo con diferentes modalidades descritas con mayor detalle a continuación) se aplica -en forma de pasta-la sustancia M designada para ser cargada en los huecos 12 sobre la superficie del stent 1. Figure 2 illustrates the operation by which (according to different modalities described in greater detail below) the substance M designated to be loaded in the holes 12 on the surface of the stent 1 is applied in paste form.

En particular, la figura 2 se refiere a una operación de aplicación realizada de forma no selectiva, es decir, asegurando que la sustancia M rellene no sólo los huecos 12, sino que, al contrario, cubra la superficie del stent 1 de forma prácticamente completa. In particular, Figure 2 refers to an application operation performed in a non-selective manner, that is, ensuring that the substance M not only fills the gaps 12, but, on the contrary, covers the surface of the stent 1 almost completely .

La figura 3 ilustra la operación de limpieza subsiguiente, en la cual se elimina el exceso de sustancia M, por ejemplo, recurriendo a un chorro localizado de fluido que viene de una o más boquillas 17, de manera que deje solamente la dosis específica dentro de los huecos 12. Figure 3 illustrates the subsequent cleaning operation, in which the excess of substance M is removed, for example, by resorting to a localized stream of fluid that comes from one or more nozzles 17, so as to leave only the specific dose within the gaps 12.

Los siguientes ejemplos 1 y 2 no forman parte de la invención reivindicada The following examples 1 and 2 do not form part of the claimed invention.

Ejemplo 1 (carga electrostática no selectiva con polvo) Example 1 (electrostatic non-selective charge with powder)

Se pone un polvo muy fino -con un tamaño de grano típico inferior a 15 micrómetros-de fármaco FK 506 (Tacrolimus) en una capa fina y perfectamente nivelada dentro de una bandeja V. A very fine powder is placed - with a typical grain size of less than 15 microns - of drug FK 506 (Tacrolimus) in a thin and perfectly level layer inside a V tray.

El stent 1 se sitúa sobre un soporte 16 capaz de ser electrostáticamente cargado, por ejemplo como resultado de un tratamiento de corona del tipo de los que actualmente se realizan en los rodillos de impresión de las máquinas fotocopiadoras. The stent 1 is placed on a support 16 capable of being electrostatically charged, for example as a result of a corona treatment of the type currently performed on the printing rollers of the photocopying machines.

El soporte 16 se carga electrostáticamente y el conjunto de suporte 16 / stent 1 se hace girar (figura 5) a una distancia de unas pocas décimas de milímetro de la superficie del polvo que está en la bandeja V. The support 16 is electrostatically charged and the support assembly 16 / stent 1 is rotated (Figure 5) at a distance of a few tenths of a millimeter from the surface of the powder that is in the tray V.

El fármaco M es atraído a lo largo de la superficie completa del conjunto suporte / stent y se adhiere de un modo uniforme al stent, llenando también sus cavidades 12. The drug M is attracted along the entire surface of the support / stent assembly and adheres uniformly to the stent, also filling its cavities 12.

El siguiente paso es eliminar el exceso de fármaco M de las áreas diferentes de los huecos 12. The next step is to remove excess drug M from the different areas of the holes 12.

Para este propósito, el stent 1 todavía acoplado sobre su soporte 16 se limpia gracias a una secuencia de chorros de agua fría y de disparos de nitrógeno a presión desde una o más boquillas 17 adecuadamente situadas alrededor del stent. For this purpose, the stent 1 still coupled on its support 16 is cleaned by a sequence of jets of cold water and nitrogen shots under pressure from one or more nozzles 17 suitably located around the stent.

Alternativamente, el stent 1 se fija sobre una boquilla que consta de un tubo perforado y se hace incidir sobre el mismo una corta secuencia de chorros de agua fría, emitidos bajo presión desde dentro del stent. Dichos chorros de agua se intercalan con disparos de nitrógeno a presión. Alternatively, the stent 1 is fixed on a nozzle consisting of a perforated tube and a short sequence of cold water jets, emitted under pressure from within the stent, is impinged thereon. These water jets are interspersed with pressurized nitrogen shots.

El residuo restante se quita de la superficie exterior del stent gracias al frotamiento de este último contra un segundo soporte, por ejemplo, un cilindro con una superficie adaptable, es decir, una superficie blanda. The remaining residue is removed from the outer surface of the stent by rubbing the latter against a second support, for example, a cylinder with an adaptable surface, that is, a soft surface.

Para estabilizar el fármaco en los cincelados (huecos) 12, el stent que ha sido cargado se expone a una pulverización de disolvente efectivo para el FK 506, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, desde una distancia de 15 cm To stabilize the drug in the chiseled (voids) 12, the stent that has been loaded is exposed to a solvent spray effective for the FK 506, such as, for example, acetonitrile, from a distance of 15 cm

o si no se expone a vapores de acetonitrilo en una cámara de cromatografía de capa fina durante 5 minutos. or if it is not exposed to acetonitrile vapors in a thin layer chromatography chamber for 5 minutes.

Ejemplo 2 (carga electrostática selectiva con polvo) Example 2 (selective electrostatic charge with powder)

Como en el caso del ejemplo previo, se pone un polvo muy fino -con el mismo tamaño de grano que en el ejemplo 1- del fármaco FK 506 (Tacrolimus) en una capa fina y perfectamente nivelada dentro de una bandeja V. As in the case of the previous example, a very fine powder is placed - with the same grain size as in Example 1- of the drug FK 506 (Tacrolimus) in a thin and perfectly leveled layer inside a V tray.

Un rodillo 18 revestido de material fotosensible capaz de ser electroestáticamente cargado se expone a una fuente 20 de luz capaz de activar o desactivar de forma selectiva (desde el punto de vista de la carga electrostática) áreas de la superficie del rodillo fotosensible 18 de acuerdo con una geometría que se corresponda con la geometría de los huecos 12. A roller 18 coated with photosensitive material capable of being electrostatically charged is exposed to a light source 20 capable of selectively activating or deactivating (from the point of view of electrostatic charge) areas of the surface of the photosensitive roller 18 according to a geometry that corresponds to the geometry of the gaps 12.

El resultado final es la presencia, sobre la superficie del rodillo 18, de una distribución de cargas electrostáticas que reproduce la distribución de los huecos 12 sobre la superficie del stent. The end result is the presence, on the surface of the roller 18, of a distribution of electrostatic charges that reproduces the distribution of the holes 12 on the surface of the stent.

Entonces, al pasar sobre el lecho de polvo que está en la bandeja V, el rodillo 18 se lleva consigo masas 14 de fármaco M, cuya distribución y forma se corresponde con las de los huecos 12. Then, when passing over the bed of powder that is in the tray V, the roller 18 carries with it masses 14 of drug M, whose distribution and shape corresponds to those of the holes 12.

El rodillo 18 de utiliza entonces (de forma similar a un rodillo de offset en un procedimiento de impresión similar) para transferir las masas 14 al interior de los huecos 12 del stent 1 montado sobre el soporte 16 (también este habitualmente cargado electrostáticamente). The roller 18 is then used (similar to an offset roller in a similar printing process) to transfer the masses 14 into the recesses 12 of the stent 1 mounted on the support 16 (also usually electrostatically charged).

El fármaco M se deposita sobre el stent 1, que gira en una dirección opuesta al lado del rodillo 18, en áreas que se corresponden con los cincelados o huecos 12. The drug M is deposited on the stent 1, which rotates in a direction opposite to the side of the roller 18, in areas that correspond to the chiseled or hollow 12.

Cuando todos lo huecos o cincelados del stent están cargados con el fármaco, el paso siguiente del procedimiento es la fijación de la sustancia de acuerdo con el procedimiento ya previamente descrito (vapores de acetonitrilo en una cámara cromatográfica de capa fina durante 5 minutos). When all the hollows or chisels of the stent are loaded with the drug, the next step of the procedure is the fixation of the substance according to the procedure previously described (acetonitrile vapors in a thin layer chromatographic chamber for 5 minutes).

Se apreciará que el procedimiento que se acaba de describir, además de no requerir el paso de limpieza del exceso de fármaco, también se presta a ser repetido con diferentes sustancias, por ejemplo, de manera que se rellenen diferentes huecos con diferentes fármacos. It will be appreciated that the procedure just described, in addition to not requiring the step of cleaning the excess drug, also lends itself to being repeated with different substances, for example, so that different voids are filled with different drugs.

En particular las operaciones de: In particular the operations of:

- -: exponer el rodillo 18, que funciona como soporte para la transferencia de la sustancia M, a un tratamiento de carga diseñado para obtener la carga electrostática de respectivas regiones que sean homólogas con respecto a los huecos 12 de la superficie del stent 1, exposing the roller 18, which functions as a support for the transfer of the substance M, to a charge treatment designed to obtain the electrostatic charge of respective regions that are homologous with respect to the recesses 12 of the surface of the stent 1,

- -: exponer el rodillo 18, con las mencionadas respectivas regiones electrostáticamente cargadas, a la sustancia activa M que está en la bandeja V, asegurando que la carga electrostática provocará la transferencia de la sustancia activa a las regiones electrostáticamente cargadas del rodillo 18 y exposing the roller 18, with the aforementioned respective electrostatically charged regions, to the active substance M that is in the tray V, ensuring that the electrostatic charge will cause the transfer of the active substance to the electrostatically charged regions of the roller 18 and

- -: exponer el rodillo con la sustancia activa M transferida a dichas respectivas regiones electrostáticamente cargadas, a la superficie del stent 1, determinando dicha exposición la transferencia de la sustancia activa M al interior de los huecos 12 del stent 1, exposing the roller with the active substance M transferred to said respective electrostatically charged regions, to the surface of the stent 1, said exposure determining the transfer of the active substance M into the recesses 12 of the stent 1,

pueden repetirse empleando sustancias activas M que sean diferentes cada vez, seleccionando las respectivas regiones del rodillo 18 electrostáticamente cargadas de manera que sean idénticas o diferentes para las diferentes sustancias activas utilizadas. they can be repeated using active substances M that are different each time, selecting the respective regions of the electrostatically charged roller 18 so that they are identical or different for the different active substances used.

Tal como se mencionó previamente, la presencia, al menos sobre la superficie exterior del stent 1, de un revestimiento de material de carbono biocompatible demuestra ventajas para el propósito de la carga del stent realizada de acuerdo con los procedimientos de tipo electrostático descritos en los ejemplos 1 y 2. As previously mentioned, the presence, at least on the outer surface of the stent 1, of a coating of biocompatible carbon material demonstrates advantages for the purpose of the stent charge performed in accordance with the electrostatic type procedures described in the examples. 1 and 2.

Los ejemplos 1 y 2 previamente manifestados, evidentemente son adecuados para ser implementados teniendo disponible en la bandeja V una sustancia M en forma de pasta y no de polvo. En este caso, la transferencia de la sustancia M a las áreas electrostáticamente cargadas del stent 1 o del rodillo 18 presupone habitualmente al menos un contacto marginal y no sólo una estrecha proximidad entre la sustancia M y el stent 1 o el rodillo 18. Examples 1 and 2 previously stated are obviously suitable to be implemented by having available in the tray V a substance M in the form of paste and not of powder. In this case, the transfer of substance M to the electrostatically charged areas of stent 1 or roller 18 usually presupposes at least a marginal contact and not just a close proximity between substance M and stent 1 or roller 18.

Ejemplo 3 (paso del rodillo sobre un lecho o alfombra de pasta) Example 3 (roller roll over a bed or pasta mat)

Se prepara una mezcla de fármaco FK 506 (Tacrolimus) con glicerina, amalgamando el polvo del ejemplo con unas pocas gotas de glicerina. A mixture of drug FK 506 (Tacrolimus) with glycerin is prepared, amalgamating the powder of the example with a few drops of glycerin.

La pasta así obtenida, designada con M, tiene una viscosidad que es difícil de determinar pero pueden estimarse con un valor límite inferior a 100.000 - 120.000 cP. The paste thus obtained, designated with M, has a viscosity that is difficult to determine but can be estimated with a limit value of less than 100,000-120,000 cP.

Entonces se deposita y se extiende la pasta M sobre una superficie P, tal como, por ejemplo, el fondo de una bandeja (no ilustrada), de manera que se forme un lecho o alfombra uniforme. The paste M is then deposited and spread on a surface P, such as, for example, the bottom of a tray (not illustrated), so that a uniform bed or carpet is formed.

El soporte 16 del stent se monta de manera que sea capaz de girar con respecto a su eje longitudinal y un eje para trasladarse a lo largo de la bandeja misma sobre una pista. Por medio de los movimientos de rotación y traslación, acompañados de cierta presión, la superficie exterior del stent se pone en contacto con la pasta M y se deposita una capa de pasta P sobre la superficie exterior del stent, rellenando así los huecos 12. The stent support 16 is mounted so as to be able to rotate with respect to its longitudinal axis and an axis to move along the tray itself on a track. By means of rotational and translational movements, accompanied by a certain pressure, the outer surface of the stent is brought into contact with the paste M and a layer of paste P is deposited on the outer surface of the stent, thus filling the gaps 12.

Las pruebas realizadas por el presente solicitante muestran además que, al menos para algunas bandas de viscosidad y de adhesividad de la pasta (parámetros que dependen de la naturaleza y la calidad de los componentes), el fenómeno de transferencia de la pasta sobre el stent 1 afecta, de forma prácticamente exclusiva, a los huecos 12, que evidentemente ejercen una suerte de acción de “captura” sobre la pasta. The tests carried out by the present applicant further show that, at least for some bands of viscosity and adhesiveness of the paste (parameters that depend on the nature and quality of the components), the phenomenon of transfer of the paste on the stent 1 It affects, practically exclusively, the holes 12, which evidently exert a kind of "catch" action on the paste.

Después de haber posiblemente eliminado las fracciones de pasta M que han quedado adheridas a las regiones de la superficie del stent diferentes de los huecos 12, el stent 1 mismo se quita del soporte 16 y se deja descansar a temperatura ambiente (por ejemplo, durante un periodo no inferior a 6 horas). After possibly having removed the paste fractions M that have adhered to the stent surface regions other than the gaps 12, the stent 1 itself is removed from the support 16 and allowed to rest at room temperature (for example, during a period not less than 6 hours).

Para hacer que la mezcla de fármaco - glicerina sobre la superficie de los cincelados sea homogénea e íntimamente adherente, es decir, para estabilizarla, el stent se expone subsiguientemente a los vapores de alcohol de etilo en una cámara de cromatografía de capa fina. La exposición se realiza durante 5 minutos a 30º C. To make the drug-glycerin mixture on the chiseled surface homogeneous and intimately adherent, that is, to stabilize it, the stent is subsequently exposed to the ethyl alcohol vapors in a thin layer chromatography chamber. The exhibition takes place for 5 minutes at 30º C.

Luego se deja secar el stent durante 6 horas, se sumerge 15 segundos en agua y se deja secar de nuevo durante 24 horas. The stent is then allowed to dry for 6 hours, immersed for 15 seconds in water and allowed to dry again for 24 hours.

De una forma menos preferida, la operación de eliminación de las fracciones de pasta M que permanecen adheridas a las regiones de la superficie del stent diferentes de las regiones 12, puede posiblemente seguir a la operación de estabilización en vez de precederla. In a less preferred way, the removal operation of the pulp fractions M that remain adhered to the stent surface regions other than the regions 12, may possibly follow the stabilization operation rather than precede it.

Ejemplo 4 (paso del rodillo sobre un lecho o alfombra de pasta) Example 4 (roller roll over a bed or pasta mat)

Se prepara una mezcla del fármaco FK 506 (Tacrolimus) y de policarbonato en forma de polvo (en una proporción de 6:4) amalgamando el polvo con unas pocas gotas de acetato de etilo. También en este caso, la pasta así obtenida, designada por M, tiene una viscosidad que es difícil de determinar pero que puede estimarse con un valor límite inferior a 100.000 -120.000 cP. A mixture of the drug FK 506 (Tacrolimus) and polycarbonate in powder form (in a ratio of 6: 4) is prepared by amalgamating the powder with a few drops of ethyl acetate. Also in this case, the paste thus obtained, designated by M, has a viscosity that is difficult to determine but can be estimated with a limit value of less than 100,000-120,000 cP.

Como en el caso del ejemplo 3, la pasta M se deposita y se extiende entonces sobre una superficie P, tal como por ejemplo el fondo de una bandeja (no ilustrada), de manera que forme un lecho o alfombra uniforme. As in the case of example 3, the paste M is then deposited and spread on a surface P, such as for example the bottom of a tray (not illustrated), so that it forms a uniform bed or carpet.

De nuevo de forma similar a la que se vio en el caso del ejemplo 3, el soporte 16 para el stent se monta de manera que sea capaz de girar con respecto a su eje longitudinal y trasladarse a lo largo de la bandeja misma sobre una pista, aplicando al stent una cierta presión en dirección al lecho de pasta M. Again similar to what was seen in the case of example 3, the stent support 16 is mounted so that it is able to rotate with respect to its longitudinal axis and move along the tray itself on a track , applying to the stent a certain pressure in the direction of the pulp bed M.

Aplicada sobre el stent, montado sobre el soporte 16, está una máscara 22 que consta de un cilindro de metal con ranuras 24 cuya geometría se corresponde con la geometría (número, forma y posición) de los cincelados o huecos 12 presentes en la superficie exterior del stent. Applied on the stent, mounted on the support 16, is a mask 22 consisting of a metal cylinder with grooves 24 whose geometry corresponds to the geometry (number, shape and position) of the chiseled or hollows 12 present on the outer surface of the stent.

El diámetro de la máscara 22 se selecciona de forma que, una vez ajustada al stent 1, la máscara 22 se adhiera perfectamente a la superficie exterior, dejando libres los huecos necesarios 12. The diameter of the mask 22 is selected such that, once adjusted to the stent 1, the mask 22 adheres perfectly to the outer surface, leaving the necessary gaps 12 free.

También en este caso, el movimiento de rotación y traslación del conjunto del soporte 16 / stent 1 / máscara 24 sobre la bandeja que contiene la pasta M hace posible la deposición de la capa de pasta M sobre la superficie exterior de la máscara 24 y en los huecos 12 del stent 1 que han dejado libres las aberturas 24 de la mascara 22. Also in this case, the movement of rotation and translation of the assembly of the support 16 / stent 1 / mask 24 on the tray containing the paste M makes possible the deposition of the paste layer M on the outer surface of the mask 24 and in the holes 12 of the stent 1 that have left openings 24 of the mask 22.

En este punto, el siguiente paso es la fijación de la mezcla de fármaco - polímero con la superficie del conjunto de stent 1 / máscara 22, por ejemplo poniendo todo en un calentador a 65º C durante 15 minutos. At this point, the next step is the fixation of the drug-polymer mixture with the surface of the stent assembly 1 / mask 22, for example by putting everything in a heater at 65 ° C for 15 minutes.

Una vez enfriado, el stent 1 se libera de la máscara 22 y se desliza fuera del soporte 16. Once cooled, the stent 1 is released from the mask 22 and slides out of the support 16.

Se apreciará que esta técnica se presta por sí misma a la repetición con diferentes máscaras y con diferentes sustancias, de manera que se rellenen los diferentes huecos con diferentes fármacos. Específicamente el procedimiento del ejemplo 4 visto previamente puede implementarse adecuadamente como sigue: It will be appreciated that this technique lends itself to repetition with different masks and with different substances, so that the different voids are filled with different drugs. Specifically, the procedure of Example 4 seen previously can be properly implemented as follows:

--: aplicar sobre el stent 1 una primera máscara 22 con unas primeras aberturas 24 que dejan descubiertas unas primeras regiones o huecos 12 del stent 1; apply on the stent 1 a first mask 22 with first openings 24 which reveal first regions or gaps 12 of the stent 1;

--: exponer el stent 1 con la primera máscara aplicada sobre el mismo al lecho de sustancia activa M, de manera que la sustancia activa M recubra la máscara 22 y las primeras regiones 12 que las aberturas 24 de la primera máscara 22 dejan al descubierto; exposing the stent 1 with the first mask applied thereto to the bed of active substance M, so that the active substance M covers the mask 22 and the first regions 12 that the openings 24 of the first mask 22 expose;

--: quitar la primera máscara 22 del stent 1, que está cubierto con la sustancia activa en las áreas que se corresponden con las (primeras) regiones o huecos 12 previamente vistos; remove the first mask 22 from the stent 1, which is covered with the active substance in the areas that correspond to the (first) regions or voids 12 previously seen;

--: aplicar sobre el stent 1 una segunda máscara 22 con segundas aberturas 24, que dejan descubiertas unas segundas regiones 12 del stent (estas pueden coincidir al menos en parte con las regiones 12 ya recubiertas); applying a second mask 22 with second openings 24 on the stent 1, leaving second regions 12 of the stent uncovered (these may coincide at least in part with the regions 12 already coated);

--: exponer el stent 1, con la segunda máscara aplicada al mismo, a un lecho de sustancia activa M adicional (habitualmente diferente de la vista previamente), de manera que dicha sustancia activa recubrirá la segunda máscara 22 y las segundas regiones o huecos 12 que las aberturas 24 de la segunda máscara 22 dejaron sin cubrir y exposing the stent 1, with the second mask applied thereto, to a bed of additional active substance M (usually different from the previous view), so that said active substance will cover the second mask 22 and the second regions or gaps 12 that the openings 24 of the second mask 22 left uncovered and

--: quitar la segunda máscara 22 del stent 1, que ha sido así cargado con diferentes sustancias en regiones que son diferentes o que coinciden entre sí, de acuerdo con las necesidades. Remove the second mask 22 from the stent 1, which has thus been loaded with different substances in regions that are different or that coincide with each other, according to the needs.

Los ejemplos 3 y 4 previamente descritos están diseñados evidentemente para implementarse con un lecho o alfombra de sustancia M en forma de polvo y no en forma de pasta. Examples 3 and 4 previously described are obviously designed to be implemented with a bed or carpet of substance M in powder form and not in paste form.

Finalmente, la figura 12 se refiere a la posibilidad de aplicar selectivamente, y por lo tanto solamente dentro del hueco 12, respectivas masas 14 de material en forma de pasta. Esto se consigue por medio de una boquilla 25 de dispensación que puede ponerse en una posición que mire hacia el hueco 12, impartiendo entonces sobre el hueco 12 cada vez que esté involucrado y sobre la boquilla 25 un movimiento relativo que dirija la boquilla a “recorrer” el hueco 12, depositando en su interior la sustancia M. Finally, Figure 12 refers to the possibility of selectively applying, and therefore only within the gap 12, respective masses 14 of paste-shaped material. This is achieved by means of a dispensing nozzle 25 which can be placed in a position that faces the recess 12, then imparting on the recess 12 each time it is involved and on the nozzle 25 a relative movement that directs the nozzle to "travel ”Hole 12, depositing substance M.

Esta solución puede llevarse a cabo con un alto grado de precisión recurriendo a una máquina de control numérico para controlar el movimiento relativo (habitualmente de traslación y de rotación) del soporte 16 que lleva el stent 1 y de la boquilla 25 de dispensación. This solution can be carried out with a high degree of precision by using a numerical control machine to control the relative movement (usually of translation and rotation) of the support 16 carried by the stent 1 and of the dispensing nozzle 25.

El aspecto inesperado de esta solución -que es aparentemente muy simple, recae en el hecho de que contrariamente a las expectativas razonables del sector- la pura y simple deposición de la sustancia M en forma de pasta, seguida por el tratamiento de estabilización realizado de acuerdo con el criterio previamente descrito (y, de una manera preferida, mediante la subsiguiente contracción del stent -tratado en un estado radialmente expandido- a un requerido estado radialmente contraído, por ejemplo, para montar sobre un balón de un catéter de inserción), es suficiente para asegurar la firme retención de las masas 14 dentro de los huecos 12, sin ningún riesgo de dispersión, por ejemplo, en los pasos de empaquetado, transporte, manipulación e inserción del stent en la zona del implante. The unexpected aspect of this solution - which is apparently very simple, lies in the fact that contrary to the reasonable expectations of the sector - the pure and simple deposition of substance M in the form of paste, followed by the stabilization treatment carried out in accordance with the criteria previously described (and, in a preferred manner, by the subsequent contraction of the stent - treated in a radially expanded state - to a required radially contracted state, for example, to mount on a balloon of an insertion catheter), is sufficient to ensure the firm retention of the masses 14 within the recesses 12, without any risk of dispersion, for example, in the steps of packaging, transport, handling and insertion of the stent in the implant area.

De todo lo anterior se desprende claramente que los pasos individuales del tratamiento que se han puesto de manifiesto con referencia a los ejemplos vistos previamente, son libremente trasladables de un contexto de aplicación a otro entre los anteriormente considerados. From all of the above it is clear that the individual steps of the treatment that have been revealed with reference to the examples seen previously, are freely transferable from one context of application to another among those previously considered.

Además, es evidente que los ejemplos antes documentados no agotan el ámbito de aplicación ni las variantes de la realización de la solución aquí descrita. Furthermore, it is evident that the examples previously documented do not exhaust the scope of application or the variants of the realization of the solution described herein.

Esto se aplica en particular a los tratamientos de estabilización que, como ya se mencionó previamente, puede prever operaciones tales como: This applies in particular to stabilization treatments which, as previously mentioned, may provide for operations such as:

--: la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C; exposure at a temperature of approximately 65 ° C;

--: la inmersión en disolvente durante periodos controlados de tiempo; solvent immersion for controlled periods of time;

--: la exposición a una pulverización de disolvente; exposure to a solvent spray;

--: la exposición a vapores de disolvente; exposure to solvent vapors;

--: la liofilización. lyophilization

Asimismo se apreciará que el resultado final conseguido es la colocación de la sustancia activa M sobre la superficie del stent 1, en una posición directamente expuesta al exterior, aunque habitualmente al menos ligeramente dispuesta en el fondo de los huecos 12, sin la necesidad de disponer revestimientos o fundas de cualquier clase sobre la superficie del stent. Así la superficie del stent permanece libre, con el revestimiento de material de carbono biocompatible preferiblemente dispuesto sobre la misma, con los consiguientes efectos beneficiosos tanto en la zona de implante del stent como en los pasos subsiguientes al implante. It will also be appreciated that the final result achieved is the placement of the active substance M on the surface of the stent 1, in a position directly exposed to the outside, although usually at least slightly arranged at the bottom of the recesses 12, without the need to arrange coatings or covers of any kind on the surface of the stent. Thus the surface of the stent remains free, with the coating of biocompatible carbon material preferably disposed thereon, with the consequent beneficial effects both in the stent implant zone and in the subsequent steps to the implant.

Consecuentemente, sin perjuicio de los principios de la invención, los detalles de implementación y las realizaciones pueden variar con respecto a lo que aquí se describe e ilustra, sin apartarse del alcance de la presente invención, según se define en las reivindicaciones anexas. Consequently, without prejudice to the principles of the invention, implementation details and embodiments may vary with respect to what is described and illustrated herein, without departing from the scope of the present invention, as defined in the appended claims.

Claims

1.-Procedure for making, on regions (12) of the surface of a stent (1), a deposit of an active substance (M), comprising the operations of:

--: suministrar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta y supplying said active substance (M) in the form of paste and

--: depositar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), depositing said active substance (M) in paste form on said regions (12) of the stent surface (1),

characterized in that it also includes the operation of:

--: exponer el stent (1), con dicha sustancia activa (M) depositada en forma de pasta sobre dichas regiones exposing the stent (1), with said active substance (M) deposited in paste form on said regions

(12) of the surface of the stent (1), to a stabilizing treatment of said active substance (M) in paste form to supply the adhesion of said active substance to said regions (12) of the surface of the stent, in the that said stabilization treatment of said active substance (M) is selected from the group consisting of:

--: la inmersión en disolvente durante periodos de tiempo controlados; solvent immersion for controlled periods of time;

--: la exposición a la pulverización del disolvente; solvent spray exposure;

--: la exposición a los vapores del disolvente y exposure to solvent vapors and

--: la liofilización, lyophilization,

and in which the stent is not provided with any additional coating or cover of any kind on the surface of the stent, and because the solvent is a solvent for the active substance. 2. Method according to claim 1, characterized in that it comprises the operations of:

--: revestir dicho stent (1) con dicha sustancia activa (M) sobre una superficie que comprenda dichas regiones coating said stent (1) with said active substance (M) on a surface comprising said regions

(12) and different parts of said regions (12);

--: eliminar dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie del stent (1) diferentes de dichas regiones (12). removing said active substance (M) from the parts of the stent surface (1) different from said regions (12).

3. Method according to claim 1, characterized in that it comprises the operation of applying said active substance (M) only on said regions (12) of the surface of said stent (1).

4. Method according to claim 3, characterized in that it comprises the operation of applying said active substance (M) by means of a dispensing nozzle (25), in which it comprises the operation of imparting on said dispensing nozzle (25) and on the stent (1) a relative movement of application of said active substance (M), said movement being imparted by means of a numerical control machine for fine positioning.

5. Method according to claim 2, characterized in that said operation for removing said active substance (M) from the surface parts of said stent (1) different from said regions (12) is carried out by means of jets of fluid (17), preferably emitted from within the stent itself (1).

6. The method according to claim 5, characterized in that said fluid jets comprise jets of liquid dispersed in bursts of air, said fluid jets preferably comprising water jets, or nitrogen bursts.

7. Method according to claim 2, characterized in that it comprises the operation of removing the residues of said active substance (M) from the surface parts of said stent (1) different from said regions (12) by rubbing the surface of the stent (1) with a support.

8. Method according to claim 1, characterized in that it comprises the operation of:

--: hacer, a partir de dicha sustancia activa (M), un lecho o base de dicha sustancia activa; y making, from said active substance (M), a bed or base of said active substance; Y

--: exponer dicho stent (1) a dicho lecho de sustancia activa (M), de manera que dicha sustancia activa sea transferida al menos en parte a la superficie de dicho stent (1). exposing said stent (1) to said bed of active substance (M), so that said active substance is transferred at least in part to the surface of said stent (1).

9. Method according to claim 8, characterized in that it comprises the operation of exposing said stent (1) to said bed of active substance (M) with the application of pressure.

10. Method according to claim 8, characterized in that it comprises the operations of:

--: exponer dicho stent (1) a dicho lecho de sustancia activa, de tal manera que dicha sustancia activa (M) recubra una superficie de dicho stent (1) que comprenda dichas regiones (12) y partes diferentes de dichas regiones (12); y exposing said stent (1) to said active substance bed, such that said active substance (M) covers a surface of said stent (1) comprising said regions (12) and different parts of said regions (12); Y

--: eliminar dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) transferida al menos en parte sobre la superficie de dicho stent (1). removing said active substance (M) from the surface portions of said stent (1) different from said regions (12) transferred at least in part on the surface of said stent (1).

11. Method according to claim 8, characterized in that it comprises the operations of:

--: aplicar sobre dicho stent (1) una máscara (22) con aberturas (24) que dejan descubiertas dichas regiones (12); applying on said stent (1) a mask (22) with openings (24) leaving said regions (12) uncovered;

--: exponer dicho stent (1) con dicha máscara aplicada al mismo a dicho lecho de sustancia activa (M), de forma que dicha sustancia activa (M) recubra dicha máscara (22) y dichas regiones (12) sin cubrir por dichas aberturas (24) de la máscara (22); y exposing said stent (1) with said mask applied thereto to said bed of active substance (M), so that said active substance (M) covers said mask (22) and said regions (12) without covering through said openings (24 ) of the mask (22); Y

--: quitar dicha máscara (22) de dicho stent (1). remove said mask (22) from said stent (1).

12. Method according to claim 1 and claim 2, characterized in that said operation of removing said active substance (M) from the surface parts of said stent (1) different from said regions (12) is performed before of said stabilization operation.

13. Method according to any of claims 1 to 12 characterized in that the procedure is performed on said stent (1) when the latter is in a radially contracted state.

14. Method according to any of claims 1 to 12, characterized in that the procedure is performed on said stent (1) when the latter is in a radially expanded state, then exposing the stent (1) to radial contraction.

15. Method according to any of claims 1 to 14, characterized in that it comprises the operation of making at least part of said regions as cavities or holes (12) on the surface of the stent (1).

16. Method according to claim 1, characterized in that said active substance (M) is selected from the group consisting of FK506, a derivative of FK506, rapamycin and a derivative of rapamycin.

17. Method according to claim 16, characterized in that said active substance (M) consists substantially of a paste with a base of FK506 with a viscosity having a value lower than

100,000 - 120,000 cP.

18. Stent (1) charged with at least one active substance (M), the charge being made according to at least one of claims 1 to 17.