ES2372077A1 - Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de down. - Google Patents
Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de down. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down.La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un inhibidor de la proteína mTOR, donde ese inhibidor se selecciona entre rapamicina, temsirolimus, everolimus o deforolimus. Además la presente invención se refiere al uso de estos inhibidores, y preferiblemente la rapamicina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.
Description
Uso de la rapamicina para el tratamiento de los
déficits cognitivos asociados al síndrome de Down.
Esta invención se refiere a la utilización
terapéutica de compuestos inhibidores de la proteína mTOR,
particularmente la rapamicina o sirolimus, para el tratamiento de
los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down. Por tanto, la
presente invención pertenece al sector técnico de la química
farmacéutica y de la biomedicina.
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El síndrome de Down (SD) es la causa genética
más frecuente de retraso mental (1 caso por cada 800 nacimientos).
Aunque el SD se debe a la trisomía del cromosoma humano 21 (HSA21),
se desconocen los mecanismos moleculares y celulares que dan lugar
en último término al complejo fenotipo Down. Entre las
características asociadas prácticamente a todos los tipos de retraso
mental (síndrome de Down, del X-Frágil, de Rett, de
Williams, etc.) destacan las anomalías dendríticas y los defectos en
plasticidad sináptica. La traducción local de mRNAs sinápticos, un
proceso clave implicado en crecimiento axonal, dendritogénesis,
sinaptogénesis durante el desarrollo y en plasticidad sináptica en
el adulto, podría ser uno de los procesos afectados en el SD,
colaborando al retraso mental asociado a este síndrome. La vía de
señalización mTOR es una de las vías reguladoras clave del proceso
de traducción local de mRNAs sinápticos. Esta vía está implicada en
el desarrollo y la elaboración del árbol dendrítico neuronal,
controlando el número de dendritas y la complejidad de sus
ramificaciones (Kumar et al., 2005, J Neurosci.
25:11288-11299; Jaworski et al., 2005, J
Neurosci. 25:11300-11312). Además, el papel de
mTOR en plasticidad sináptica inducida por BDNF
(Brain-Derived Neurotrophic Factor) es bien
conocido (Tang et al., 2002, Proc Natl Acad Sci USA.
99:467-472; Cammalleri et al., 2003, Proc
Natl Acad Sci USA. 100:14368-14373; Hou and
Klann, 2004, J Neurosci. 24:6352-63561). La
vía mTOR aparece así como una clara candidata que podría ser
responsable de los defectos dendríticos y/o de plasticidad sináptica
característicos del SD.
La hiperactivación de la vía mTOR se ha descrito
en ciertas patologías neuronales, como en Alzheimer (An et
al., 2003, Am J Pathol. 163:591-607; Li
et al., 2005, FEBS J. 272:4211-4220), en el
síndrome del X frágil (Sharma et al., 2010, J
Neurosci. 13:694-702), una de las causas más
frecuentes de retraso mental, o en la esclerosis tuberosa (Ehninger
et al., 2008, Nat Med. 14:843-848), un
desorden genético asociado frecuentemente a retraso mental, autismo
y epilepsia.
De hecho, hasta la fecha no existe ningún
tratamiento farmacológico para paliar los déficits cognitivos
asociados al síndrome de Down, aunque se han sugerido diversas
moléculas como posibles candidatos (Gardiner, Trends in
Pharmacological Sciences, 31 (2), p.66-73, Feb
2010). Es el caso de los antagonistas de los receptores
GABA-A (Fernández et al., 2007, Nat.
Neurosci. 10:411-413) y los antagonistas de los
receptores NMDA memantine (Costa et al., 2008,
Neuropsychopharmacology 33:1624-1632) y
MK-801 (Sidiqqui et al., 2008, Genes Brain
Behav. 7: 810-820).
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La presente invención describe el uso de la
rapamicina y sus análogos como inhibidores de la proteína mTOR, que
es una proteína de la vía de señalización
PI3K-Akt-mTOR implicada en el
desarrollo y elaboración del árbol dendrítico neuronal, así como en
plasticidad sináptica. Los niveles intra y extracelulares de BDNF
(Brain Derived Neurotrophic Factor), una neurotrofina que
activa la vía de señalización
PI3K-Akt-mTOR promoviendo fenómenos
de plasticidad sináptica, memoria y aprendizaje, se encuentran
significativamente aumentados en cultivos de neuronas de hipocampo
de un modelo murino de síndrome de Down (ratón Ts1Cje), con respecto
a cultivos de ratones control de la misma carnada. La vía de
señalización PI3K-Akt-mTOR en las
dendritas de neuronas de hipocampo de ratones Ts1Cje está
hiperactivada, es decir, las proteínas que constituyen dicha vía
están hiperfosforiladas de forma basal. Como consecuencia de lo
anterior, la traducción local sináptica, un proceso fundamental para
la plasticidad sináptica, la memoria y el aprendizaje, está inducida
basalmente en el hipocampo de los ratones Ts1Cje. A diferencia de lo
que ocurre en cultivos de neuronas de hipocampo de ratones control,
en los que los niveles de fosforilación de las proteínas de la vía
PI3K-Akt-mTOR aumentan tras una
breve exposición a BDNF, los niveles de fosforilación de dichas
proteínas en las dendritas de neuronas de hipocampo de ratones
Ts1Cje no sufren modificaciones significativas, por lo que la vía
PI3K-Akt-mTOR no es funcional en
cuanto a su capacidad de señalizar un aumento del BDNF extracelular
en los ratones Ts1Cje. Como consecuencia de lo anterior, la
traducción local sináptica no aumenta en respuesta a BDNF en los
ratones Ts1Cje, a diferencia de lo que sucede en ratones control de
la misma carnada. La rapamicina, un inhibidor específico de la
fosforilación de mTOR, restaura los niveles de fosforilación
adecuados de esta proteína en cultivos de neuronas de hipocampo
Ts1Cje, así como los niveles basales de traducción local sináptica
en el hipocampo de dichos ratones.
Por tanto, en un primer aspecto la presente
invención se refiere al uso de una composición que comprende un
agente inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al
síndrome de Down.
\newpage
En una realización preferida, el agente
inhibidor de mTOR es un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n se selecciona entre 1 ó 2,
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
sustituido o sin sustituir, un grupo
C(O)C(CH_{2}OH)_{2}CH_{3},
P=OR_{2}R_{3}, donde R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin
sustituir,
o sus isómeros, sales o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, n es 2.
En otra realización preferida, R_{1} es 4.
mTOR es una Ser/Thr proteína quinasa que en su
estado activado puede fosforilar a varios factores implicados en
traducción, entre ellos p70S6K, quinasa de la proteína ribosómica
S6, y 4E-BP1, proteína inhibitoria de unión a eIF4E.
En este último caso, la fosforilación de 4E-BP1
promueve su disociación de eIF4E, permitiéndose así la interacción
eIF4E-eIF4G necesaria para la activación de la
traducción. La proteína ribosómica S6 facilita la traducción de
mRNAs que poseen una secuencia TOP ("Tract Of
Polypyrimidine") en su extremo 5'UTR. Los mensajeros TOP
codifican proteínas ribosómicas y factores de traducción, por lo que
la activación de la vía mTOR también estimula la traducción al
controlar la biogénesis de los ribosomas y de la propia maquinaria
de traducción (ver figura
1).
1).
En otra realización preferida, el agente
inhibidor de mTOR se selecciona entre rapamicina (sirolimus),
temsirolimus, everolimus o deforolimus. En una realización más
preferida, el agente inhibidor de mTOR es la rapamicina.
La rapamicina y sus análogos vienen descritos en
la patente EP0833828.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n se selecciona entre 1 ó 2,
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
sustituido o sin sustituir, un grupo
C(O)C(CH_{2}OH)_{2}CH_{3},
P=OR_{2}R_{3}, donde R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin
sustituir,
o sus isómeros, sales o solvatos
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al
síndrome de Down.
\vskip1.000000\baselineskip
El déficit cognitivo asociado al síndrome de
Down se caracteriza por dificultades en el aprendizaje en general y
en el lenguaje en particular, así como por deficiencias en el
aprendizaje de tareas que requieran memoria espacial, un déficit
asociado al hipocampo. En los ratones trisómicos modelo de SD, los
déficits cognitivos análogos se manifiestan por la reducción de la
plasticidad sináptica (LTP y LTD anormales), así como por déficits
de memoria espacial, puesta de manifiesto mediante tests de
comportamiento clásicos como son laberinto de Morris, reconocimiento
de objeto nuevos, condicionamiento del miedo, laberinto T, laberinto
Y, laberinto radial o laberinto de Barnes.
En una realización preferida, n es 2.
En una realización preferida, R_{1} es H.
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) se selecciona entre rapamicina, temsirolimus, everolimus
o deforolimus y más preferiblemente rapamicina.
El término "alquilo" se refiere en la
presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, tert-butilo,
sec-butilo, n-pentilo, etc.
Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un hidroxilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo,
nitro, amino, aminoalquilo, aminocicloalquilo, amonioalquilo,
amoniocicloalquilo o, en general, cualquier sustituyente situado en
cualquier posición.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces
múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o
enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los
isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las
mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente
invención, es decir, el término isómero también se refiere a
cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc.,
incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en
distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o
diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden
separarse mediante técnicas convencionales.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Figura 1. Muestra la vía de señalización de
la proteína mTOR.
Figura 2. Muestra la cuantificación de los
niveles intra y extracelulares de BDNF en hipocampo de ratones
normales y trisómicos. (A) Se muestra la cuantificación de los
niveles dendríticos de BDNF en cultivos de neuronas de hipocampo
control (WT) y trisómicos (Ts1Cje) a día in vitro 12 (DIV12),
utilizando un anticuerpo anti-BDNF en
inmunocitoquímica fluorescente. (B) Los niveles de BDNF secretado
(extracelular) en cultivos de neuronas de hipocampo DIV12 se
determinaron mediante Western blot del medio extracelular
concentrado. Se muestra la cuantificación correspondiente a las
distintas formas del BDNF (proBDNF glicosilado, proBDNF y BDNF
maduro) en cultivos control (WT) y trisómicos (Ts1Cje).
Figura 3. Muestra la cuantificación de los
niveles dendríticos de las proteínas de la vía mTOR indicadas, en
cultivos de neuronas de hipocampo normales y trisómicos. Se
muestran los niveles dendríticos de proteínas de la vía mTOR en su
estado fosforilado (activo) en neuronas de hipocampo de ratones
normales (WT) o trisómicos (Ts1Cje), tratadas o no con BDNF (100
ng/ml) durante 10 min. También se muestran los niveles dendríticos
de las proteínas Mnk1 y eIF4E fosforiladas, reguladas por BDNF, así
como el nivel de proteína dendrítica mTOR total. El análisis
estadístico se realizó utilizando el Student's
t-test, aceptándose la significación estadística
cuando el nivel de significancia P era menor del 5% (P<0.05). Se
muestra con asteriscos grises la significancia estadística respecto
al valor WT control, y con asteriscos negros la significancia con
respecto al valor Ts1Cje control. *(P<0.05), **(P<0.01),
***(P<0.001).
Figura 4. Muestra el efecto del BDNF y la
rapamicina sobre la traducción local en sinaptoneurosomas de
hipocampo de ratones normales y trisómicos. Los
sinaptoneurosomas se sometieron a mareaje metabólico durante 30
minutos con ^{35}S-Met/Cis, en presencia o no
(control) de BDNF (100 ng/ml). En los casos indicados (rapa), los
sinaptoneurosmas se trataron previamente con rapamicina (20 nM)
durante 10 min; la rapamicina se mantuvo en el medio durante todo el
tiempo de mareaje metabólico. Se muestra un experimento típico.
Figura 5. Efecto de la rapamicina sobre el
nivel de fosforilación de mTOR en cultivos de neuronas de hipocampo
normales y trisómicos. (A) Se muestran los niveles dendríticos
de proteína mTOR fosforilada en neuronas de hipocampo de ratones
normales (WT) o trisómicos (Ts1Cje), tratadas con BDNF (100 ng/ml) o
con rapamicina (20 nM) durante 10 minutos o bien
pre-tratadas con rapamicina durante 10 min y
tratadas con BDNF (rapa+BDNF) durante 10 min (en este caso la
rapamicina sigue presente en el medio de cultivo). (B) Se muestran
los niveles dendríticos de proteína mTOR fosforilada en neuronas de
hipocampo de ratones normales (WT) o trisómicos (Ts1Cje), tratadas
con BDNF (100 ng/ml) o con rapamicina (20 nM) durante 24 horas o
bien pre-tratadas con rapamicina durante 10 min y
tratadas con BDNF (rapa+BDNF) durante 24 horas (en este caso la
rapamicina sigue presente en el medio de cultivo).
En ambos casos el análisis estadístico se
realizó utilizando el Student's t-test, aceptándose
la significación estadística cuando el nivel de significancia P era
menor del 5% (P<0.05). Se muestra con asteriscos negros la
significancia estadística respecto al valor WT control, y con
asteriscos grises la significancia con respecto al valor Ts1Cje
control. *(P<0.05), **(P<0.01), ***(P<0.001).
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad del uso de los compuestos
mencionados para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados
al síndrome de Down.
Como ejemplo de utilización de la invención se
muestra el efecto de un inhibidor de la traducción local mediada por
la vía PI3K-Akt-mTOR, la rapamicina,
sobre 1) los niveles de fosforilación de mTOR en neuronas de
hipocampo de ratones trisómicos Ts1Cje, y 2) los niveles de
traducción local sináptica en hipocampo de ratones trisómicos
Ts1Cje.
En el primer caso se probaron dos tiempos de
exposición: 10 min y 24 h (Figura 5), utilizando las dosis sugeridas
en la literatura para cultivos celulares (20 nM rapamicina). Como
control se utilizaron cultivos de neuronas de hipocampo de ratones
silvestres de la misma carnada que los ratones Ts1Cje (es decir,
ratones hermanos). Tras la exposición a la rapamicina durante el
tiempo indicado, los cultivos se fijaron con paraformaldehído y se
sometieron a inmunocitoquímica de fluorescencia utilizando un
anticuerpo que reconoce de forma específica la proteína mTOR
fosforilada en el residuo de serina 2448. La señal fluorescente
correspondiente a la proteína mTOR fosforilada detectada en las
dendritas (identificadas mediante el marcador dendrítico MAP2) se
cuantificó en imágenes de microscopía confocal; la intensidad media
por píxel dendrítico se cuantificó en n = 5 a 11 imágenes,
indicándose la media y el error estándar de la media (SEM) en
unidades arbitrarias (u.a.). Los resultados mostrados se refieren a
un experimento típico.
Se observa cómo la aplicación de rapamicina,
tanto durante 10 min como durante 24 h, disminuye significativamente
los niveles de fosforilación de mTOR en las neuronas de ratones
trisómicos, llevándolos a niveles similares a los que muestran las
neuronas de ratones normales en condiciones basales.
En el segundo caso (Figura 4), se aislaron
sinaptoneurosomas de hipocampo de ratones control y trisómicos
Ts1Cje, que se trataron o no con BDNF (100 ng/ml) durante 30 minutos
en presencia de metionina y cisteína marcadas radiactivamente, o se
pre-incubaron durante 10 minutos con rapamicina (20
nM) y posteriormente se trataron o no con BDNF en las mismas
condiciones descritas. Tras la separación de las proteínas mediante
SDS-PAGE y transferencia a membrana, las proteínas
neo-sintetizadas (radiactivas) se visualizaron
mediante impresión de una película fotográfica.
Se observa cómo en los sinaptoneurosomas de
ratones wild-type (normales), el BDNF induce la
traducción local sináptica (mayor intensidad de las proteínas
neo-sintetizadas), fenómeno que se inhibe en
presencia de rapamicina. Sin embargo, en los sinaptoneurosomas de
los ratones trisómicos Ts1Cje, la traducción local en condiciones
basales está inducida, y no aumenta en presencia de BDNF. En este
caso, la rapamicina produce una disminución de la traducción local,
alcanzándose valores similares a los normales (compárese la
intensidad de las bandas en los carriles 1 y 7, Figura 4).
Claims (11)
1. Uso de una composición que comprende un
agente inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al
síndrome de Down.
2. Uso según la reivindicación anterior donde el
agente inhibidor de mTOR es un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n se selecciona entre 1 ó 2,
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
sustituido o sin sustituir, un grupo
C(O)C(CH_{2}OH)_{2}CH_{3},
P=OR_{2}R_{3}, donde R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin
sustituir,
o sus isómeros, sales o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso según la reivindicación 2 donde n es
2.
4. Uso según las reivindicaciones anteriores
donde R_{1} es H.
5. Uso según las reivindicaciones anteriores
donde el agente inhibidor de mTOR se selecciona entre rapamicina,
temsirolimus, everolimus o deforolimus.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
agente inhibidor es rapamicina.
\newpage
7. Uso de un compuesto de fórmula (I)
donde
n se selecciona entre 1 ó 2,
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
sustituido o sin sustituir, un grupo
C(O)C(CH_{2}OH)_{2}CH_{3},
P=OR_{2}R_{3}, donde R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin
sustituir,
o sus isómeros, sales o solvatos
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al
síndrome de Down.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso según la reivindicación 7 donde n es
2.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
7 u 8 donde R_{1} es H.
10. Uso según la reivindicación 7 donde el
compuesto de fórmula (I) se selecciona entre rapamicina,
temsirolimus, everolimus o deforolimus.
11. Uso según la reivindicación 10 donde el
compuesto de fórmula (I) es rapamicina.
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| ES2372077A1 true ES2372077A1 (es) | 2012-01-13 |
| ES2372077B2 ES2372077B2 (es) | 2012-05-18 |
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2010
- 2010-06-24 ES ES201000840A patent/ES2372077B2/es active Active
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2011
- 2011-06-24 WO PCT/ES2011/000211 patent/WO2011161282A1/es active Application Filing
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011161282A1 (es) | 2011-12-29 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
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