ES2367371T3 - USE OF FTALOCIANINE DETERIVED FOR NON-PHOTODYNAMIC TREATMENT OF DISEASES. - Google Patents
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Abstract
Uso de derivados de ftalocianinas de fórmula general (I) **Fórmula** en la que M es Zn, R se selecciona entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos adecuados para la unión covalente a vehículos bio-orgánicos elegidos del grupo que consiste en aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros, R1, igual o diferente de R1 se selecciona entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre H, grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que: a) al menos uno entre R, R1 R2 y R3 sea un grupo que comprenda al menos un sustituyente amino alifático o un grupo que comprenda al menos un sustituyente de amonio cuaternario y, cuando R, R1, R2 y R3 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R2 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 sean H, comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente amino alifático o conteniendo dichos grupos al menos un sustituyente de amonio cuaternario, sean los mismos; b) cuando R y R1, sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 1,4 o 2,3, mientras cuando únicamente uno entre R y R1 sea diferente de H, esté en la posición 1 ó 2; c) cuando R2 y R3 sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando únicamente uno entre R2 y R3 sea diferente de H, esté en las posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en las posiciones 9(10), 16(17), 23(24); y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento no fotodinámico de infecciones microbianas y el tratamiento de enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular.Use of phthalocyanine derivatives of general formula (I) ** Formula ** in which M is Zn, R is selected from H, groups containing at least one quaternary ammonium substituent, groups comprising at least one aliphatic amino substituent and Suitable groups for covalent binding to bio-organic vehicles chosen from the group consisting of amino acids, polypeptides, proteins, antibodies, polysaccharides and aptamers, R1, same or different from R1 is selected from H, groups comprising at least one aliphatic amino substituent and groups containing at least one quaternary ammonium substituent, R2 and R3, the same or different from each other, are selected from H, alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, thioalkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms , groups comprising at least one aliphatic amino substituent and groups containing at least one quaternary ammonium substituent, with the proviso that: a) at least one between R, R1 R2 and R3 s ea a group comprising at least one aliphatic amino substituent or a group comprising at least one quaternary ammonium substituent and, when R, R1, R2 and R3 are groups comprising at least one aliphatic amino substituent or groups containing at least one quaternary ammonium substituent, or R and R2 are groups comprising at least one aliphatic amino substituent or groups containing at least one quaternary ammonium substituent and R1 and R3 are H, said groups comprising at least one aliphatic amino substituent or containing said groups at least one quaternary ammonium substituent, be the same; b) when R and R1 are both different from H, they are in positions 1,4 or 2,3, while when only one between R and R1 is different from H, it is in position 1 or 2; c) when R2 and R3 are both different from H, they are in positions 8, 11, 15, 18, 22, 25 or 9, 10, 16, 17, 23, 24 while when only one between R2 and R3 is different of H, be in positions 8 (11), 15 (18), 22 (25) or in positions 9 (10), 16 (17), 23 (24); and its pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of pharmaceutical compositions for the non-photodynamic treatment of microbial infections and the treatment of diseases characterized by cellular hyperproliferation.
Description
[0001] La invención se refiere al campo de derivados de ftalocianina y en particular al uso novedoso de derivados de ftalocianina de fórmula general (1), dado en lo sucesivo en este documento, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el diagnóstico y tratamiento no fotodinámico de infecciones y diversos orígenes y enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación celular. [0001] The invention relates to the field of phthalocyanine derivatives and in particular to the novel use of phthalocyanine derivatives of general formula (1), hereinafter given, for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the diagnosis and treatment Non-photodynamic infections and various origins and diseases characterized by cellular hyperproliferation.
[0002] Desde hace tiempo se ha sabido producir moléculas que contienen el macrociclo cromofluoróforo de ftalocianina mediante interacción con luz visible, especies de oxígeno reactivo, tales como radicales u singletes de oxígeno, que son citotóxicos para los virus, bacterias, hongos y células eucariotas. [0002] It has long been known to produce molecules that contain the phthalocyanine chromofluorophore macrocycle through interaction with visible light, reactive oxygen species, such as oxygen radicals or singles, that are cytotoxic to viruses, bacteria, fungi and eukaryotic cells .
[0003] Por lo tanto, dada también su agilidad para situarse de forma preferente en las áreas afectadas patológicamente, los compuestos de ftalocianina se han usado durante algún tiempo en la denominada terapia fotodinámica, comúnmente conocida como terapia "PDT". La terapia PDT consiste en la administración de dichos compuestos, permitiéndolos situarse en el área que se va a tratar y después irradiar dicha área con luz en la región visible del espectro. Ejemplos de compuestos usados en la terapia PDT se describen por Ben-Hur E. et al. en Int. J Radiat. Biol., Vol. 47, págs. 145-147, 1985. Otros agentes fotosensibles útiles en PDT son complejos de cincftalocianina y sus conjugados descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.965.598, a nombre del Solicitante. Se ha demostrado que estos compuestos con agentes fotosensibles eficaces en el tratamiento PDT para tanto tumores como diversas infecciones. Sin embargo, en muchos casos las partes afectadas patológicamente implican órganos internos, o en ningún caso son fácilmente accesibles con luz. [0003] Therefore, also given their agility to preferentially position themselves in pathologically affected areas, phthalocyanine compounds have been used for some time in the so-called photodynamic therapy, commonly known as "PDT" therapy. PDT therapy consists in the administration of said compounds, allowing them to be located in the area to be treated and then irradiating said area with light in the visible region of the spectrum. Examples of compounds used in PDT therapy are described by Ben-Hur E. et al. in Int. J Radiat. Biol., Vol. 47, p. 145-147, 1985. Other photosensitive agents useful in PDT are zinc phthalocyanine complexes and their conjugates described in US Patent No. 5,965,598, in the Applicant's name. These compounds have been shown to be effective photosensitive agents in PDT treatment for both tumors and various infections. However, in many cases the pathologically affected parts involve internal organs, or in no case are easily accessible with light.
[0004] Los documentos EP 1 164 135 y EP 0 906 758 describen compuestos que están dentro del alcance de la presente fórmula general para su uso como en sensibilizador en PDT y diagnóstico. [0004] EP 1 164 135 and EP 0 906 758 describe compounds that are within the scope of this general formula for use as a sensitizer in PDT and diagnosis.
[0005] El documento EP 1 356 813 describe un efecto sinérgico fotodinámico entre las ftalocianinas y los compuestos quelantes como EDTA. [0005] EP 1 356 813 describes a photodynamic synergistic effect between phthalocyanines and chelating compounds such as EDTA.
[0006] El documento JP 09 059279 describe que una familia de ftalocianinas cargadas positivamente que contienen grupos de amonio cuaternario tiene propiedades antimicrobianas que no están asociadas con la activación fotodinámica. El metal central es hierro, cobalto, níquel o cobre. [0006] JP 09 059279 describes that a family of positively charged phthalocyanines containing quaternary ammonium groups has antimicrobial properties that are not associated with photodynamic activation. The central metal is iron, cobalt, nickel or copper.
[0007] El documento US 5 281 616 describe la actividad antimicrobiana de una ftalocianina neutra quelada con SiCl2. [0007] US 5 281 616 describes the antimicrobial activity of a neutral phthalocyanine chelated with SiCl2.
[0008] A partir de esto surge la necesidad de identificar compuestos capaces de manifestar su acción citotóxica en la oscuridad sin tener que irradiar el área afectada con luz. [0008] From this the need arises to identify compounds capable of manifesting their cytotoxic action in the dark without having to radiate the affected area with light.
[0009] A diferencia de los conocimientos adquiridos hasta la fecha en el estado de la técnica y que se ha ilustrado anteriormente con respecto a las aplicaciones terapéuticas de las ftalocianinas, ahora, el Solicitante ha descubierto que los derivados de ftalocianina de fórmula (I) dados en lo sucesivo en este documento, son también activos en la oscuridad. Obviamente, esto abre posibilidades antes inconcebibles con respecto al uso diagnóstico y terapéutico de dichos compuestos, que también podrían usarse en las regiones internas del cuerpo humano que son inaccesibles para la luz. [0009] Unlike the knowledge acquired to date in the state of the art and which has been illustrated above with respect to the therapeutic applications of phthalocyanines, now, the Applicant has discovered that the phthalocyanine derivatives of formula (I) given hereinafter, they are also active in the dark. Obviously, this opens up previously inconceivable possibilities with respect to the diagnostic and therapeutic use of said compounds, which could also be used in the internal regions of the human body that are inaccessible to light.
[0010] Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de los derivados de ftalocianina de fórmula general [0010] Therefore, the present invention provides the use of the phthalocyanine derivatives of the general formula
(1) (one)
en la que M se selecciona entre 2H y a metal seleccionado entre el grupo que consiste en Zn, Si(OR')2, Ge(OR')2 y AlOR', en la que R' se selecciona entre H y grupos alquilo que tienen de 1 a 15 átomos de carbono, R se selecciona entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos adecuados para su conjugación con vehículos específicos, R1, igual o diferente de R, se selecciona entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre H, grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que: wherein M is selected from 2H and a metal selected from the group consisting of Zn, Si (OR ') 2, Ge (OR') 2 and AlOR ', in which R' is selected from H and alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms, R is selected from H, groups containing at least one quaternary ammonium substituent, groups that they comprise at least one aliphatic amino substituent and groups suitable for conjugation with vehicles specific, R1, equal to or different from R, is selected from H, groups comprising at least one aliphatic amino substituent and groups containing at least one quaternary ammonium substituent, R2 and R3, the same or different from each other, are selected from H, alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, thioalkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, groups comprising at least one amino substituent aliphatic and groups containing at least one quaternary ammonium substituent, with the condition of:
a) al menos uno entre R, R1, R2 y R3 sea un grupo que comprenda al menos un sustituyente amino alifático a) at least one of R, R1, R2 and R3 is a group comprising at least one aliphatic amino substituent
o un grupo que comprenda al menos un sustituyente de amonio cuaternario y, cuando R, R1, R2 y R3 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contengan al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R2 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contengan al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 sean H, comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente amino alifático o comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente de amonio cuaternario, sean los mismos; b) cuando R y R1 sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 1,4 ó 2,3, mientras que cuando únicamente uno entre R y R1 sea diferente de H, esté en la posición 1 ó 2; c) cuando R2 y R3 sean diferentes de H, estén en las posiciones 8, 11, .15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando únicamente uno entre R2 y R3 sea diferente de H, esté en las posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en las posiciones 9(10), 16(17), 23(24); or a group comprising at least one quaternary ammonium substituent and, when R, R1, R2 and R3 are groups comprising at least one aliphatic amino substituent or groups containing at least one quaternary ammonium substituent, or R and R2 are groups comprising at least one aliphatic amino substituent or groups containing at least one quaternary ammonium substituent and R1 and R3 are H, said groups comprising at least one aliphatic amino substituent or said groups comprising at least one quaternary ammonium substituent, being the same ; b) when R and R1 are both different from H, they are in positions 1,4 or 2,3, while when only one between R and R1 is different from H, it is in position 1 or 2; c) when R2 and R3 are different from H, they are in positions 8, 11, .15, 18, 22, 25 or 9, 10, 16, 17, 23, 24 while when only one between R2 and R3 is different of H, be in positions 8 (11), 15 (18), 22 (25) or in positions 9 (10), 16 (17), 23 (24);
y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento no fotodinámico de infecciones microbianas y el diagnóstico y tratamiento de enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular. and its pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the non-photodynamic treatment of infections microbial and the diagnosis and treatment of diseases characterized by cellular hyperproliferation.
[0011] Las características y ventajas de la invención se ilustraran en más detalle en la siguiente descripción. [0011] The features and advantages of the invention will be illustrated in more detail in the following description.
[0012] De acuerdo con la invención, la expresión "grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario o un sustituyente amino alifático" se refiere preferiblemente a un grupo (X)pR4, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en O, -CH2-, CO, S, SO y -NR5, en el que R5 se selecciona entre H y alquilo C1-C15; y R4 es en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10 y fenilo, posiblemente sustituido, o Y forma con el [0012] According to the invention, the term "group comprising at least one quaternary ammonium substituent or an aliphatic amino substituent" preferably refers to a group (X) pR4, in which X is selected from the group consisting in O, -CH2-, CO, S, SO and -NR5, wherein R5 is selected from H and C1-C15 alkyl; and R4 is where Y is selected from the group consisting of C1-C10 alkyl and phenyl, possibly substituted, or Y forms with the
5 grupo Z, al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede comprender hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; Z se selecciona entre el grupo que consiste en -N, -CH2N y -CONHCH2CH2N; R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C15 y fenilo o forman con el grupo Z, al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede 5 group Z, to which it is attached, a saturated or unsaturated heterocycle, optionally substituted, which may comprise up to 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; Z is selected from the group consisting of -N, -CH2N and -CONHCH2CH2N; R6 and R7, the same or different from each other, are selected from the group consisting of C1-C15 alkyl and phenyl or form with the group Z, to which they are attached, a saturated or unsaturated heterocycle, optionally substituted, which may
10 comprender hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R8 y R9, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C15 y grupo R10COOEt o R10COOMe en los que R10 es alquilo C1-C15; m, n, p, w, t y u, independientemente entre sí, son 0 ó 1; y v es un número entero entre 1 y 3, con la condición de que únicamente uno entre n, w, t y u sea simultáneamente 0. 10 comprising up to two heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; R8 and R9, the same or different from each other, are selected from the group consisting of H, C1-C15 alkyl and R10COOEt or R10COOMe group in which R10 is C1-C15 alkyl; m, n, p, w, t and u, independently of each other, are 0 or 1; and v is an integer between 1 and 3, with the proviso that only one between n, w, t and u is simultaneously 0.
15 [0013] De acuerdo con la invención, de los grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, se prefieren grupos seleccionados entre los que se indican a continuación: [0014] De acuerdo con la invención, de los grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, se prefieren grupos seleccionados entre los que se indican a continuación: [0013] According to the invention, of the groups comprising at least one aliphatic amino substituent, groups selected from those indicated below are preferred: [0014] According to the invention, of the groups containing at least a quaternary ammonium substituent, groups selected from those indicated below are preferred:
[0015] Como los grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, se prefieren particularmente los siguientes grupos: [0015] As the groups comprising at least one aliphatic amino substituent, the following groups are particularly preferred:
5 [0016] Como los grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, se prefieren particularmente los siguientes grupos: [0016] As the groups containing at least one quaternary ammonium substituent, the following groups are particularly preferred:
[0017] De acuerdo con una realización preferida de la invención, M es Zn. [0017] According to a preferred embodiment of the invention, M is Zn.
10 [0018] La expresión "heterociclo saturado o insaturado" se refiere preferiblemente a un heterociclo seleccionado entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina. [0018] The term "saturated or unsaturated heterocycle" preferably refers to a heterocycle selected from the group consisting of morpholine, piperidine, pyridine, pyrimidine, piperazine, pyrrolidine, pyrroline, imidazole, aniline and julolidine.
[0019] La expresión "grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos" se refiere a cualquier grupo [0019] The expression "suitable group for conjugation with specific vehicles" refers to any group
15 adecuado para unirse covalentemente a vehículos bio-orgánicos elegidos del grupo que comprende aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros; capaces de facilitar el transporte de ftalocianinas a dianas particulares; la expresión que se ha citado anteriormente indica preferiblemente un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -COOH, -SH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SO2Cl, maleimida, hidrazina, fenol, imidato, biotina, opcionalmente unido al núcleo de la ftalocianina a través de un separador adecuado (X)p-W, en el que X y p se Suitable for covalently binding to bio-organic vehicles chosen from the group comprising amino acids, polypeptides, proteins, antibodies, polysaccharides and aptamers; capable of facilitating the transport of phthalocyanines to particular targets; the expression mentioned above preferably indicates a group selected from the group consisting of -COOH, -SH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SO2Cl, maleimide, hydrazine, phenol, imidate, biotin, optionally linked to the phthalocyanine nucleus through a suitable separator (X) pW, in which X and p are
20 definen como anteriormente y W se selecciona entre alquilo C1-C10, arilo y arilaquilo C1-C5. [0020] Cuando R es un grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos, como se ha definido anteriormente, R1 es preferiblemente igual a H y R2 y R3 se seleccionan entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea diferente de H. 20 defined as above and W is selected from C1-C10 alkyl, aryl and C1-C5 arylalkyl. [0020] When R is a group suitable for conjugation with specific vehicles, as defined above, R1 is preferably equal to H and R2 and R3 are selected from H, groups comprising at least one aliphatic amino substituent and groups containing at least one quaternary ammonium substituent, provided that at least one of R2 and R3 is different from H.
[0021] Los derivados de ftalocianina de fórmula (I) pueden prepararse partiendo de los derivados amino correspondientes, que a su vez pueden prepararse a partir de productos disponibles en el mercado mediante procedimientos conocidos, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.965.598, en la Patente Europea Nº 1164 135 y en la Patente Europea Nº 1381 611, todas a nombre del Solicitante. [0021] Phthalocyanine derivatives of formula (I) can be prepared starting from the corresponding amino derivatives, which in turn can be prepared from commercially available products by known methods, such as those described in US Pat. No. 5,965,598, in European Patent No. 1164 135 and in European Patent No. 1381 611, all in the name of the Applicant.
[0022] Se prefieren: [0022] Preferred:
- compuestos di- y mono-sustituidos de fórmula (I), es decir compuestos en los que: R se selecciona entre grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, como se ha definido anteriormente, R1 = R o R1 es H y R2 = R3 = H; - di- and mono-substituted compounds of formula (I), ie compounds in which: R is selected from groups containing at least one quaternary ammonium substituent and groups comprising at least one aliphatic amino substituent, as defined previously, R1 = R or R1 is H and R2 = R3 = H;
- - -
- los compuestos de fórmula (I) tetra-sustituidos con los mismos sustituyentes, es decir los compuestos en los que los sustituyentes R y R2 son iguales y se seleccionan entre los grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático definidos como anteriormente, y R1 = R3 = H; y the compounds of formula (I) tetra-substituted with the same substituents, that is the compounds in which the R and R2 substituents are the same and are selected from the groups containing at least one quaternary ammonium substituent and groups comprising at least an aliphatic amino substituent defined as above, and R1 = R3 = H; Y
- - -
- los compuestos tetra-sustituidos de fórmula (I) adecuados para su conjugación, en los que R se selecciona entre los grupos adecuados para su conjugación con vehículos específicos, como se ha definido anteriormente, R2 se selecciona entre grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, y R1 = R3 = H. tetra-substituted compounds of formula (I) suitable for conjugation, in which R is selected from the groups suitable for conjugation with specific vehicles, as defined above, R2 is selected from groups containing at least one substituent of quaternary ammonium and groups comprising at least one aliphatic amino substituent, and R1 = R3 = H.
[0023] Se han observado resultados óptimos en cuanto a la actividad no fotodinámica para los compuestos de fórmula (I) tetra-sustituidos que se han citado anteriormente con los mismos sustituyentes, y para los compuestos di-y mono-sustituidos, pero en particular para los compuestos di- y mono-sustituidos. [0023] Optimum results have been observed for the non-photodynamic activity for the compounds of the tetra-substituted formula (I) mentioned above with the same substituents, and for the di- and mono-substituted compounds, but in particular for di- and mono-substituted compounds.
[0024] Para los propósitos de la presente invención, la expresión "actividad no fotodinámica" se refiere a la actividad citotóxica en ausencia de radiación de luz, es decir en la oscuridad; mientras que la expresión "enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular" se refiere, por ejemplo, a tumores y patologías precancerosas y proliferativas, tales como soriasis, queratosis actínica, ateroma, hiperplasia endoarterial e hiperplasia prostática. [0024] For the purposes of the present invention, the term "non-photodynamic activity" refers to cytotoxic activity in the absence of light radiation, ie in the dark; while the expression "diseases characterized by cellular hyperproliferation" refers, for example, to tumors and precancerous and proliferative pathologies, such as psoriasis, actinic keratosis, atheroma, endoarterial hyperplasia and prostatic hyperplasia.
[0025] Se ha demostrado que los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones microbianas provocadas por bacterias Gram- y Gram+, y hongos, y preferiblemente bacterias Gram+ y hongos. [0025] The compounds of formula (I) have been shown to be particularly useful in the treatment of microbial infections caused by Gram- and Gram + bacteria, and fungi, and preferably Gram + bacteria and fungi.
[0026] Los mejores resultados se han observado con infecciones fúngicas. [0026] The best results have been observed with fungal infections.
[0027] De acuerdo con la invención, los presentes compuestos de fórmula (I) se usan para la preparación de composiciones farmacéuticas como los únicos principios activos o junto con uno o más principios activos adicionales y/o junto con un agente quelante metálico; dichas composiciones farmacéuticas también pueden comprender excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. [0027] In accordance with the invention, the present compounds of formula (I) are used for the preparation of pharmaceutical compositions as the only active ingredients or together with one or more additional active ingredients and / or together with a metal chelating agent; said pharmaceutical compositions may also comprise pharmaceutically acceptable excipients and diluents.
[0028] Se prefieren particularmente las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden, además de un compuesto de fórmula (I), un agente quelante metálico seleccionado preferiblemente entre agentes quelantes metálicos que tienen especificidad para iones de Ca2+ y Mg2+, tales como ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'tetraacético (CDTA), ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA), ácido etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético (EDTA), ácido cítrico y sus sales. Se prefieren particularmente las composiciones que comprenden EDTA. [0028] Particularly preferred are the pharmaceutical compositions of the invention which comprise, in addition to a compound of formula (I), a metal chelating agent preferably selected from metal chelating agents having specificity for Ca2 + and Mg2 + ions, such as acid 1, 2-diaminocyclohexane-N, N, N ', N'tetraacetic acid (CDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), ethylenediamine-N, N, N', N'-tetraacetic acid (EDTA), citric acid and its salts. Particularly preferred are compositions comprising EDTA.
[0029] Las presentes composiciones se formulan preferiblemente en forma de soluciones acuosas, cremas, geles, pomadas, formulaciones liposomales, comprimidos, cápsulas, suspensiones, etc., aunque pueden considerarse incluidas dentro del alcance de la invención formulaciones distintas de las que se han indicado anteriormente. La administración tópica es la vía preferida, pero las presentes composiciones también pueden usarse para administración por vía parenteral, oral, nasal, etc. [0029] The present compositions are preferably formulated in the form of aqueous solutions, creams, gels, ointments, liposomal formulations, tablets, capsules, suspensions, etc., although formulations other than those which have been considered to be included within the scope of the invention indicated above. Topical administration is the preferred route, but the present compositions can also be used for parenteral, oral, nasal, etc. administration.
[0030] En dicha composición farmacéutica, las dosis de los principios activos pueden variar, por ejemplo, entre 0,1 y 20 mg del producto de fórmula (I) por Kg de peso corporal, preferiblemente varían entre 0,2 y 5 mg por Kg de peso corporal. [0030] In said pharmaceutical composition, the doses of the active ingredients may vary, for example, between 0.1 and 20 mg of the product of formula (I) per Kg of body weight, preferably vary between 0.2 and 5 mg per Kg of body weight.
[0031] Los siguientes ejemplos de la presente invención se dan a modo de ilustración. [0031] The following examples of the present invention are given by way of illustration.
Preparación del compuesto de fórmula (I) en la que M es Zn R1 = R2 = R3 = H y R = dicloruro de {2-(trimetilamonio)1-[(trimetilamonio)metil]etoxi} en la posición 2 [Compuesto 1] Preparation of the compound of formula (I) in which M is Zn R1 = R2 = R3 = H and R = {2- (trimethylammonium) 1 - [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} dichloride in position 2 [Compound 1]
a) Síntesis de ftalocianinato de 2-{2-dimetilamino-1-metil]etoxi}cinc a) Synthesis of 2- {2-dimethylamino-1-methyl] ethoxy} zinc phthalocyaninate
[0032] En una atmósfera de nitrógeno se disuelven 48 g de 4-{2-(dimetilamino)-1-[(dimetilamino) metil]etoxi}ftalonitrilo (0,18 mol) y 68 g de 1,2-dicianobenceno (0,53 mol) en 420 ml de DMF. [0032] 48 g of 4- {2- (dimethylamino) -1 - [(dimethylamino) methyl] ethoxy} phthalonitrile (0.18 mol) and 68 g of 1,2-dicyanobenzene (0) are dissolved in a nitrogen atmosphere , 53 mol) in 420 ml of DMF.
[0033] Se añaden 32,4 g de Zn(AcO)2 (0,18 mol) y 136 ml de DBU (0,90 mol) y la mezcla de reacción se lleva a 130 ºC y después se mantiene a esta temperatura durante 20 horas, protegiéndola de la luz, en una atmósfera de nitrógeno y con agitación vigorosa. [0033] 32.4 g of Zn (AcO) 2 (0.18 mol) and 136 ml of DBU (0.90 mol) are added and the reaction mixture is brought to 130 ° C and then maintained at this temperature for 20 hours, protecting it from light, in an atmosphere of nitrogen and with vigorous agitation.
[0034] Después, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 50 ºC y se trata con 800 ml de H2O desionizada; la suspensión obtenida de esta manera se filtra y el sólido recuperado se lava en porciones con H2O (2 x 400 ml) y con 8/2 de acetona/éter etílico (2 x 500 ml). [0034] Then, the reaction mixture is cooled to about 50 ° C and treated with 800 ml of deionized H2O; The suspension obtained in this way is filtered and the recovered solid is washed in portions with H2O (2 x 400 ml) and with 8/2 acetone / ethyl ether (2 x 500 ml).
[0035] El producto se somete purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 9/1 de THF/DMF) seguido de precipitación de nuevo en DMF (400 ml)/Et2O (1,6 l)/n-hexano (12 I) para obtener 35,6 g del producto (rendimiento = 27%). The product is subjected to purification by chromatography on silica gel (eluent: 9/1 of THF / DMF) followed by precipitation again in DMF (400 ml) / Et2O (1.6 L) / n-hexane (12 I) to obtain 35.6 g of the product (yield = 27%).
[0036] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): = 9,28-9,25 (m, 6H), 9,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,87 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 6H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,17 (t, 1H, J = 5 Hz) 2,86 (d, 4H, J = 5 Hz), 2,5 (s, 12H) ppm. [0036] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): = 9.28-9.25 (m, 6H), 9.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.87 (s , 1H), 8.21-8.19 (m, 6H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.17 (t, 1H, J = 5 Hz) 2.86 ( d, 4H, J = 5 Hz), 2.5 (s, 12H) ppm.
[0037] ESI-MS: m/z 721 [(M+H)+]. [0037] ESI-MS: m / z 721 [(M + H) +].
b) Síntesis de Diyoduro de ftalocianinato de 2-{2-(trimetilamonio)-1-[(trimetilamonio)metil]etoxi}cinc b) Synthesis of 2- {2- (trimethylammonium) -1 - [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} zinc phthalocyaninate diiodide
[0038] Se disuelven 30,2 g (0,042 mol) de ftalocianinato de 2-{2-(dimetilmino)-1-[(dimetilamino)metil]etoxi}cinc, obtenido como se ha descrito anteriormente en el punto a), en 900 ml de NMP. Se añaden 60 ml de MeI (1 mol) y la solución se mantiene a temperatura ambiente durante 72 horas, protegida de la luz, en una atmósfera de nitrógeno y en agitación vigorosa. La mezcla de reacción se diluye con 1,4 I de MeOH y después se trata con 5,5 I de éter etílico. La suspensión obtenida de esta manera se deja en agitación durante 30 minutos, se deja en reposo durante 1 hora y después se filtra. El sólido recuperado se lava con éter etílico (4 x 0,5 I) para obtener finalmente 47 g del producto húmedo, que se descubre que es diyoduro de ftalocianinato de 2-{2-(trimetilamonio) [(trimetilamonio)metil]etoxi}cinc. [0038] 30.2 g (0.042 mol) of 2- {2- (dimethyl amino) -1 - [(dimethylamino) methyl] ethoxy} zinc phthalocyanate, obtained as described above in point a), are dissolved in 900 ml of NMP. 60 ml of MeI (1 mol) are added and the solution is kept at room temperature for 72 hours, protected from light, in a nitrogen atmosphere and under vigorous stirring. The reaction mixture is diluted with 1.4 I of MeOH and then treated with 5.5 I of ethyl ether. The suspension obtained in this way is left under stirring for 30 minutes, allowed to stand for 1 hour and then filtered. The recovered solid is washed with ethyl ether (4 x 0.5 I) to finally obtain 47 g of the wet product, which is discovered to be 2- {2- (trimethylammonium) [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} phthalocyaninate diiodide zinc.
[0039] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): = 9,46-9,43 (m, 7 H), 9,19 (s a = 1H), 8,29-8,27 (m, 6H), 8,17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,20-6,10 (m, 1H), 4,22-4,04 (m = 4H), 3,41 (s, 18H) ppm. [0039] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): = 9.46-9.43 (m, 7 H), 9.19 (sa = 1H), 8.29-8.27 (m, 6H ), 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.20-6.10 (m, 1H), 4.22-4.04 (m = 4H), 3.41 (s, 18H) ppm.
c) Síntesis de dicloruro de ftalocianinato de 2-{2-(trimetilamonio)-1-[(trimetilamonio)metil]etoxi}cinc c) Synthesis of 2- {2- (trimethylammonium) -1 - [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} zinc phthalocyaninate dichloride
[0040] Se disuelven 10,1 g de este producto en 250 ml de una mezcla 4/1 de MeOH/DMF. La solución se pasa a través de una columna de cromatografía que tiene 500 g de resina Amberlite® IRA 400 (CI) como la fase estacionaria, previamente lavada con un solución acuosa hecha ácida con HCl 0,5 M y acondicionada con 4/1 de MeOH/DMF. Se añade éter etílico (2 l) al eluato (aproximadamente 500 ml) mientras se mantiene en agitación, la suspensión obtenida se deja en reposo durante 1 hora a 4 ºC y después se filtra; el sólido recuperado se lava con éter etílico (4 x 500 ml) para obtener, después del secado, 6,9 g del producto del título. [0040] 10.1 g of this product are dissolved in 250 ml of a 4/1 mixture of MeOH / DMF. The solution is passed through a chromatography column that has 500 g of Amberlite® IRA 400 (CI) resin as the stationary phase, previously washed with an aqueous solution made acidic with 0.5 M HCl and conditioned with 4/1 of MeOH / DMF. Ethyl ether (2 L) is added to the eluate (approximately 500 ml) while stirring, the suspension obtained is allowed to stand for 1 hour at 4 ° C and then filtered; The recovered solid is washed with ethyl ether (4 x 500 ml) to obtain, after drying, 6.9 g of the title product.
[0041] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): = 9,43-9,40 (m, 7 H), 9,19 (s a = 1H), 8,26-8,22 (m, 6H), 8,17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,20-6,18 (m, 1H), 4,19-4,17 (m = 4H), 3,42 (s, 18H) ppm. [0041] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): = 9.43-9.40 (m, 7 H), 9.19 (sa = 1H), 8.26-8.22 (m, 6H ), 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.20-6.18 (m, 1H), 4.19-4.17 (m = 4H), 3.42 (s, 18H) ppm.
[0042] 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): = 156,20, 154,40, 154,17, 153,95, 153,63, 153,08, 141,07, 139,09, 138,93, 134,42, 130,18, 124,72, 123,15, 120,31, 111,04, 69,36, 67,42, 54,57 ppm. [0042] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 156 = 156.20, 154.40, 154.17, 153.95, 153.63, 153.08, 141.07, 139.09, 138, 93, 134.42, 130.18, 124.72, 123.15, 120.31, 111.04, 69.36, 67.42, 54.57 ppm.
- [0043] [0043]
- UV-vis (DMF) máx(%): 672 (100), 606 (9), 341(11). UV-vis (DMF) max (%): 672 (100), 606 (9), 341 (11).
- [0044] [0044]
- ESI-MS: m/z 375 [(M-2Cl)2+1 ESI-MS: m / z 375 [(M-2Cl) 2 + 1
- [0045] [0045]
- Usando el procedimiento que se ha descrito previamente en el ejemplo 1, también se prepararon los Using the procedure described previously in Example 1, the preparations were also prepared.
siguiente derivados de ftalocianina de fórmula (I): following phthalocyanine derivatives of formula (I):
Ejemplo 2 Example 2
[0046] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2-(dimetilamino)-1[(dimetilamino)metil]etoxi} en la posición 2 [Compuesto 2] [0046] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2- (dimethylamino) -1 [(dimethylamino) methyl] ethoxy} in position 2 [Compound 2 ]
Ejemplo 3 Example 3
[0047] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = diyoduro de {2-(trimetilamonio)1-[(trimetilamonio)metil]etoxi} en la posición 1 [Compuesto 3] [0047] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2- (trimethylammonium) 1 - [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} diiodide in position 1 [ Compound 3]
Ejemplo 4 Example 4
[0048] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [2-(N-metil-1piperidinio)etoxi] en la posición 1 [Compuesto 4] [0048] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of [2- (N-methyl-1piperidinium) ethoxy] in position 1 [Compound 4]
Ejemplo 5 Example 5
[0049] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 2 [Compuesto 5] [0049] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] at position 2 [Compound 5]
Ejemplo 6 Example 6
[0050] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 1 [Compuesto 6] [0050] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of [4- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] at position 1 [Compound 6]
Ejemplo 7 Example 7
[0051] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de (N-metilpiridinio-3oxi) en la posición 1 [Compuesto 7] [0051] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of (N-methylpyridinium-3oxy) in position 1 [Compound 7]
Ejemplo 8 Example 8
[0052] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2,4,6-tris-[(N,Ndimetilamino)metil] fenoxi} en la posición 2 [Compuesto 8] [0052] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2,4,6-tris - [(N, N-dimethylamino) methyl] phenoxy} at position 2 [Compound 8]
Ejemplo 9 Example 9
[0053] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = RJ = H y R = tricloruro de (2,4,6-tris-[(N,N,Ntrimetilamonio)metil]fenoxi) en la posición 2 [Compuesto 9] [0053] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = RJ = H and R = (2,4,6-tris - [(N, N, N-trimethylammonium) methyl] phenoxy) trichloride in position 2 [Compound 9]
Ejemplo 10 Example 10
Preparación del compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 - = H, R = R1 = {[3(dimetilamino)fenil]tio}, con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 10] Preparation of the compound of general formula (I) in which M is Zn, R2 = R3 - = H, R = R1 = {[3 (dimethylamino) phenyl] thio}, with R and R1 in positions 2 and 3 [Compound 10]
a) Síntesis de ftalocianinato de 2,3-bis{[3-(dimetilamino)fenil]tio}cinc a) Synthesis of 2,3-bis {[3- (dimethylamino) phenyl] thio} zinc phthalocyaninate
[0054] Se añadió DBU (1,22 g. 7 mmol) a una solución de 4,5-bis{[3-(dimetilamino)fenil]tio}ftalonitrilo (107 mg, 0,2 mmol), 1,2-dicianobenceno (77 mg, 0,6 mmol) y Zn(OAc)2 (183 mg, 0,8 mmol) en DMF anhidra (6 ml). La mezcla obtenida de esta manera se calentó a 120 ºC y se mantuvo en agitación durante 3 horas en una atmósfera inerte y protegida de la luz, se devolvió a temperatura ambiente y después se vertió en 50 ml de agua desionizada. El precipitado de color azul obtenido de esta memoria se separó por centrifugación y después se sometió a dos pasos cromatográficos sobre gel de sílice (ultrarrápida (THF) y MPLC (3/2 de n-hexano/THF)) para dar 33 mg del producto deseado (rendimiento = 19%). [0054] DBU (1.22 g. 7 mmol) was added to a solution of 4,5-bis {[3- (dimethylamino) phenyl] thio} phthalonitrile (107 mg, 0.2 mmol), 1,2- dicyanobenzene (77 mg, 0.6 mmol) and Zn (OAc) 2 (183 mg, 0.8 mmol) in anhydrous DMF (6 ml). The mixture obtained in this way was heated to 120 ° C and kept under stirring for 3 hours in an inert atmosphere and protected from light, returned to room temperature and then poured into 50 ml of deionized water. The blue precipitate obtained from this report was separated by centrifugation and then subjected to two chromatographic steps on silica gel (ultrafast (THF) and MPLC (3/2 n-hexane / THF)) to give 33 mg of the product desired (yield = 19%).
[0055] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8,98-8,96 y 8,81-8,73 (8H, dos m), 8,12-8,07 (6H, m), 7,46 (1H, dd, J1 = J2 = 8,4 Hz), 7,06-7,04 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,99 (12H, s). [0055] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ,9 8.98-8.96 and 8.81-8.73 (8H, two m), 8.12-8.07 (6H, m), 7.46 (1H, dd, J1 = J2 = 8.4 Hz), 7.06-7.04 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.99 (12H, s).
[0056] UV-vis (DMF): nm (%)685 (100), 345 (28,1), 613 (17,3). [0056] UV-vis (DMF): nm (%) 685 (100), 345 (28.1), 613 (17.3).
[0057] FAB+-MS: m/z 880 [(C48H34N10S2Zn)+H]+ b) Síntesis de diyoduro de ftalocianinato de 2,3-bis{[3-(trimetilamonio)fenil]tio}cinc [0057] FAB + -MS: m / z 880 [(C48H34N10S2Zn) + H] + b) Synthesis of 2,3-bis {[3- (trimethylammonium) phenyl] thio} zinc phthalocyaninate diiodide
[0058] Se añadió 1 ml de yodometano a una solución de 2,3-bis{[3-(dimetilamino)fenil]tio)-ftalocianinato de cinc (50 mg, 0,06 mmol) en 3 ml de NMP anhidro. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 horas, en agitación, se protegió de la luz y después se trató con éter etílico. El precipitado de color azul obtenido de esta manera separó de las aguas madre, se disolvió de nuevo en metanol y se volvió a precipitar en éter etílico. Se obtuvieron 44 mg del producto deseado (rendimiento = 85%). [0058] 1 ml of iodomethane was added to a solution of zinc 2,3-bis {[3- (dimethylamino) phenyl] thio) -phthalocyanate (50 mg, 0.06 mmol) in 3 ml of anhydrous NMP. The solution was kept at room temperature for 8 hours, under stirring, protected from light and then treated with ethyl ether. The blue precipitate obtained in this way separated from the mother liquor, was dissolved again in methanol and re-precipitated in ethyl ether. 44 mg of the desired product were obtained (yield = 85%).
[0059] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): ppm. 9,45-9,41 (4H, m); 9,34 (2H, s), 9,25-9,22 (2H, m), 8,46 (2H, s a), 8,35-8,27 (6H, m), 8,13-8,09 (1H, m), 7,88-7,74 (6H, m), 3,35 (18H, s). [0059] 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ppm. 9.45-9.41 (4H, m); 9.34 (2H, s), 9.25-9.22 (2H, m), 8.46 (2H, sa), 8.35-8.27 (6H, m), 8.13-8, 09 (1H, m), 7.88-7.74 (6H, m), 3.35 (18H, s).
[0060] 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 154,40, 154,04, 152,78, 150,22, 149,10, 138,58, 138,38, 138,27, 138,81, 136,32, 132,23, 131,95, 130,53, 130,29, 130,20, 126,85, 123,27, 123,12, 122,82, 120,38, 57,26. UV-vis (DMF): nm (%) 690 (100), 334 (34,6), 613 (17,0), 690 = 126000 M-1cm-1b . [0060] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 154.40, 154.04, 152.78, 150.22, 149.10, 138.58, 138.38, 138.27, 138.81, 136.32, 132.23, 131.95, 130.53, 130.29, 130.20, 126.85, 123.27, 123.12, 122.82, 120.38, 57.26. UV-vis (DMF): nm (%) 690 (100), 334 (34.6), 613 (17.0), 690 = 126000 M-1cm-1b.
[0061] ESI-MS: m/z 454 [(C50H40N10S2Zn)-2I+2H]2+ [0061] ESI-MS: m / z 454 [(C50H40N10S2Zn) -2I + 2H] 2+
[0062] Usando el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 10, también se preparó el siguiente compuesto: [0062] Using the procedure described above in Example 10, the following compound was also prepared:
Ejemplo 11 Example 11
[0063] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = yoduro de {3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 11] [0063] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = iodide of {3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy], with R and R1 in positions 2 and 3 [Compound 11]
Ejemplo 12 Example 12
Preparación del compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = tetrayoduro de (3(N,N,N-trimetilamonio)fenoxilo, con R y R2 en las posiciones 2,9(10),16(17), 23(24) [Compuesto 12] Preparation of the compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = (3 (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy tetraiodide, with R and R2 in positions 2, 9 (10), 16 (17), 23 (24) [Compound 12]
a) Síntesis de 2,9(10),16(17),23(24)-ftalocianinato de tetra[3-(N,N-dimetilamino)fenoxil cinc a) Synthesis of 2.9 (10), 16 (17), 23 (24) -tetra [3- (N, N-dimethylamino) phenoxyl zinc phthalocyanate
[0064] Se añadieron DBU (29 ml -194 mmol) y Zn(OAc)2 anhidro (3,48 g-19 mmol) a 3-(N,Ndimetilamino)fenoxi]ftalonitrilo (10 g - 38 mmol); la mezcla obtenida de esta manera se llevó a 160 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas, en agitación, en una atmósfera inerte y protegida de la luz. Después de haber devuelto la mezcla a temperatura ambiente, se trató con 200 ml de agua desionizada, el sólido obtenido se separó y se lavó con agua y metanol. Después, el producto en bruto se sometió a purificación por cromatografía (gel de sílice, 98/2 de CH2Cl2/MeOH v/v). El eluato que contenía el compuesto deseado en forma de una mezcla de isómeros posicionales se concentró disuelta en CH2Cl2 y se volvió a precipitar en n-hexano para dar 7,62 g de una mezcla isomérica pura (rendimiento = 72%). UV-Vis (DMF) máx (nm) 681 ( = 70300 M-1 cm-1) 612, 356 [0064] DBU (29 ml -194 mmol) and anhydrous Zn (OAc) 2 (3.48 g-19 mmol) were added to 3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phthalonitrile (10 g-38 mmol); The mixture obtained in this way was brought to 160 ° C and maintained at this temperature for 4 hours, under stirring, in an inert atmosphere and protected from light. After returning the mixture to room temperature, it was treated with 200 ml of deionized water, the solid obtained was separated and washed with water and methanol. Then, the crude product was subjected to purification by chromatography (silica gel, 98/2 CH2Cl2 / MeOH v / v). The eluate containing the desired compound as a mixture of positional isomers was concentrated dissolved in CH2Cl2 and re-precipitated in n-hexane to give 7.62 g of a pure isomeric mixture (yield = 72%). UV-Vis (DMF) max (nm) 681 ( = 70300 M-1 cm-1) 612, 356
[0065] 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) ppm 9,01-8,90 (m, 4H), 8,51-8,45 (m, 4H), 7,82-7,73 (m, 4H), 7,49-7,36 (m, 4H), 6,85-6,73(m, 12H), 3,05-3,02 (m, 24H). [0065] 1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 9.01-8.90 (m, 4H), 8.51-8.45 (m, 4H), 7.82-7.73 (m , 4H), 7.49-7.36 (m, 4H), 6.85-6.73 (m, 12H), 3.05-3.02 (m, 24H).
[0066] 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm 159,71, 159,47, 158,33, 158,21, 153,06, 152,53, 152,23, 152,03, 151,77, 151,36, 139,91, 132,89, 131,16, 131,02, 124,23, 120,32, 110,76, 109,17, 107,97, 107,83, 104,59 [0066] 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 159.71, 159.47, 158.33, 158.21, 153.06, 152.53, 152.23, 152.03, 151.77 , 151.36, 139.91, 132.89, 131.16, 131.02, 124.23, 120.32, 110.76, 109.17, 107.97, 107.83, 104.59
[0067] FAB-MS m/z 1117 [M+H]+. [0067] FAB-MS m / z 1117 [M + H] +.
b) Síntesis de 2,9(10),16(17),23(24)-tetrayoduro de ftalocianinato de tetra[3-(N,N,N-metilamonio)fenoxi]cinc b) Synthesis of 2.9 (10), 16 (17), 23 (24) -tetra [3- (N, N, N-methylammonium) phenoxy] zinc phthalocyanate tetraiodide
[0068] Se añadió un exceso de yodometano (16 ml) a una solución de 2,9(10),16(17),23(24)-ftalocianinato de tetra[3-(N,N,N-dimetilamino)fenoxi]cinc (6,32 g-5,65 mmol) en NMP (158 ml) y la mezcla se mantuvo en agitación durante 120 horas, a temperatura ambiente y protegida de la luz, después se diluyó con metanol (320 ml) y se trató con éter etílico (1,3 1) para dar un precipitado de color verde que correspondía con el producto deseado en forma de una mezcla isomérica (9 g, rendimiento del 95%). [0068] An excess of iodomethane (16 ml) was added to a solution of 2.9 (10), 16 (17), 23 (24) -tetra [3- (N, N, N-dimethylamino) phenoxy phthalocyanate ] zinc (6.32 g-5.65 mmol) in NMP (158 ml) and the mixture was kept under stirring for 120 hours, at room temperature and protected from light, then diluted with methanol (320 ml) and treated with ethyl ether (1.3 1) to give a green precipitate corresponding to the desired product in the form of an isomeric mixture (9 g, 95% yield).
[0069] UV-Vis (DMF) máx(nm) 677 ( = 161000 M-1 cm-1), 609, 353; [0069] UV-Vis (DMF) max (nm) 677 ( = 161000 M-1 cm -1), 609, 353;
[0070] 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) ppm 9,55-9,43 (m, 4H), 9,09-9,02 (m, 4H), 8,22-8,15 (m, 4H), 8,07-7,76 (m, 12H), 7,62-7,52 (m, 4H) 3,77 y 3,75 (2s, 36H) [0070] 1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 9.55-9.43 (m, 4H), 9.09-9.02 (m, 4H), 8.22-8.15 (m , 4H), 8.07-7.76 (m, 12H), 7.62-7.52 (m, 4H) 3.77 and 3.75 (2s, 36H)
[0071] 13C RMN (200 MHz, DMSO-d6) ppm 157,84, 157,67, 152,50 (m), 148,85, 140,00 (m), 134,00, 131,77, 124,70, 121,30 (m), 120,18, 119,89, 115,99, 115,80, 112,70, 112,42, 56,60 [0071] 13C NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 157.84, 157.67, 152.50 (m), 148.85, 140.00 (m), 134.00, 131.77, 124 , 70, 121.30 (m), 120.18, 119.89, 115.99, 115.80, 112.70, 112.42, 56.60
[0072] ESI-MS m/z 388 [M -41-CH3]3+, 573 [M -41-2CH3]2+ 1132 [M -41-3CH3]+. [0072] ESI-MS m / z 388 [M -41-CH3] 3+, 573 [M -41-2CH3] 2+ 1132 [M -41-3CH3] +.
[0073] Usando el procedimiento que se ha descrito previamente en el Ejemplo 12 y en el Ejemplo 1c), también se prepararon los siguientes derivados de ftalocianina de fórmula (I): [0073] Using the procedure described previously in Example 12 and Example 1c), the following phthalocyanine derivatives of formula (I) were also prepared:
Ejemplo 13 Example 13
[0074] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 13] [0074] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R and R2 in positions 1 , 8 (11), 15 (18), 22 (25) [Compound 13]
Ejemplo 14 Example 14
[0075] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 14] [0075] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = [4- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy chloride], with R and R2 in positions 1 , 8 (11), 15 (18), 22 (25) [Compound 14]
Ejemplo 15 Example 15
[0076] Compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R = R1 = R2 = R3 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R, R1, R2, R3 en las posiciones 2,3,9,10,16,17,23,24 [Compuesto 15] [0076] Compound of general formula (I) in which M is Zn, R = R1 = R2 = R3 = [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R, R1, R2, R3 in which positions 2,3,9,10,16,17,23,24 [Compound 15]
Ejemplo 16 Example 16
Evaluación de la actividad antimicrobiana en la oscuridad Evaluation of antimicrobial activity in the dark
a) Experimentos in vitro a) In vitro experiments
[0077] Se realizó una evaluación de la actividad antimicrobiana no fotodinámica in vitro para los Compuestos 1-12 preparados como se ha descrito anteriormente usando el siguiente procedimiento. [0077] An in vitro non-photodynamic antimicrobial activity evaluation was performed for Compounds 1-12 prepared as described above using the following procedure.
[0078] Se cultivaron células de Candida albicans (ATCC 10231) en medio Sabouraud líquido (Difco Laboratories, Detroit, Ml) a 37 ºC en condiciones aeróbicas. Se recolectaron células en la fase de crecimiento estacionaria (3,000 g, 15 min), se lavaron con solución salina en tampón fosfato (PBS) y se diluyeron para dar una concentración final de 1 x 106 células/ml, correspondiente a una absorbancia de 0,12 a 630 nm. [0078] Candida albicans cells (ATCC 10231) were cultured in liquid Sabouraud medium (Difco Laboratories, Detroit, Ml) at 37 ° C under aerobic conditions. Cells were collected in the stationary growth phase (3,000 g, 15 min), washed with phosphate buffer saline (PBS) and diluted to give a final concentration of 1 x 10 6 cells / ml, corresponding to an absorbance of 0 , 12 to 630 nm.
[0079] Las muestras (1 ml) se prepararon añadiendo al PBS volúmenes adecuados de las soluciones madre de ftalocianina en DMSO (las concentraciones finales de las ftalocianinas ensayadas varió de 1 a 50 M) a fin de que la cantidad final de DMSO en la muestra fuera del 5% v/v. Después, las muestras se incubaron a 37 ºC durante 1 h. La supervivencia celular se determinó mediante dilución seriada de 10 veces en PBS de las alícuotas de muestra (10 l) y después se colocaron en placas por triplicado sobre agar dextrosa Sabouraud (Difco). Después de la incubación de las placas a 37 ºC durante 24 h, se contaron las unidades formadoras de colonias (CFU/ml) y se determinó la concentración bactericida mínima (MBC), correspondiente a la concentración del principio activo que provoca un 4 log10 de reducción de CFU/ml). [0079] Samples (1 ml) were prepared by adding to the PBS adequate volumes of the phthalocyanine stock solutions in DMSO (the final concentrations of the phthalocyanines tested varied from 1 to 50 M) so that the final amount of DMSO in Sample out of 5% v / v. Then, the samples were incubated at 37 ° C for 1 h. Cell survival was determined by serial 10-fold dilution in PBS of the sample aliquots (10 µl) and then plated in triplicate on Sabouraud dextrose agar (Difco). After incubation of the plates at 37 ° C for 24 h, the colony forming units (CFU / ml) were counted and the minimum bactericidal concentration (MBC) was determined, corresponding to the concentration of the active substance causing a log4 log10 reduction of CFU / ml).
[0080] Los experimentos de control se realizaron en ausencia del derivado de ftalocianina. Todos los experimentos se repitieron tres veces. [0080] Control experiments were performed in the absence of the phthalocyanine derivative. All experiments were repeated three times.
[0081] Los valores de MBC de los compuestos ensayados, así como los descubiertos con el mismo protocolo para dos antibióticos conocidos, nistatina y amfotericina, se indican en la siguiente Tabla 1. [0081] The MBC values of the compounds tested, as well as those discovered with the same protocol for two known antibiotics, nystatin and amphotericin, are indicated in the following Table 1.
Tabla 1 Table 1
- Compuesto Compound
- MBC (m) MBC (m)
- 1 one
- 5 5
- 2 2
- 5 5
- 3 3
- 1 one
- 4 4
- 10 10
- 5 5
- 10 10
- 6 6
- 10 10
- 7 7
- 10 10
- 8 8
- 10 10
- 9 9
- 10 10
- 1010
- 5 5
- 11eleven
- 10 10
- 1212
- 10 10
- Nistatina Nystatin
- 10 10
- Amfotericina Amphotericin
- 10 10
[0082] A partir de los resultados de la Tabla 1 anterior, es evidente que los presentes derivados de ftalocianina [0082] From the results of Table 1 above, it is evident that the present phthalocyanine derivatives
5 tienen una actividad antimicrobiana no fotodinámica equivalente a la de los dos antibióticos tomados como referencia, que son la antibióticos antifúngicos más usados debido a su destacada actividad fúngica. Los Compuestos 1-3 y 10 han mostrado valores de MBC incluso más altos que los de la nistatina y la amfotericina. 5 have a non-photodynamic antimicrobial activity equivalent to that of the two antibiotics taken as a reference, which are the most commonly used antifungal antibiotics due to their outstanding fungal activity. Compounds 1-3 and 10 have shown MBC values even higher than those of nystatin and amphotericin.
b) Experimentos in vivo b) In vivo experiments
10 [0083] Se usó un modelo animal de infección (infección de herida S. aureus en cobaya) para evaluar la actividad in vivo de los Compuestos 1, 9, 13, 14 y 15 preparados como se ha descrito anteriormente, en comparación con un régimen de antibiótico clásico para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram+, que consiste en la administración de Imipenem, el agente antimicrobiano más usado y eficaz para este tipo de infecciones. [0083] An animal model of infection (S. aureus wound infection in guinea pig) was used to evaluate the in vivo activity of Compounds 1, 9, 13, 14 and 15 prepared as described above, compared to a Classic antibiotic regimen for the treatment of infections caused by Gram + bacteria, which consists of the administration of Imipenem, the most used and effective antimicrobial agent for this type of infections.
15 [0084] A continuación, se indica el protocolo experimental. [0084] Next, the experimental protocol is indicated.
[0085] Animales: Se usaron cobayas Dunkin-Hartley (peso: de 450 a 500 g) a lo largo de todo el estudio. [0085] Animals: Dunkin-Hartley guinea pigs (weight: 450 to 500 g) were used throughout the study.
20 [0086] Bacterias: Se usó Staphylococcus aureus (ATCC 6538). Se recolectaron colonias bacterianas después de crecer durante una noche en TSA (Agar Tripticasa Soja) y se suspendieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH = 7,4) para conseguir una turbidez convencional (lectura A600 de 0,4). Se realizaron diluciones seriadas 10 veces y 2 veces para preparar una serie de inóculos. El inóculo de 2 x 107 células/ml se mezcló en una proporción 1:1 (vol/vol) con microperlas de dextrano (Cytodex, Sigma Chemicals Co., St. Louis, Mo) y se usó en [0086] Bacteria: Staphylococcus aureus (ATCC 6538) was used. Bacterial colonies were collected after growing overnight in TSA (Soy Tripticasa Agar) and suspended in phosphate buffered saline (PBS, pH = 7.4) to achieve conventional turbidity (A600 reading of 0.4). Serial dilutions were made 10 times and 2 times to prepare a series of inoculums. The inoculum of 2 x 107 cells / ml was mixed in a 1: 1 ratio (vol / vol) with dextran microbeads (Cytodex, Sigma Chemicals Co., St. Louis, Mo) and used in
25 estos experimentos. Se determinaron los recuentos por triplicado y promedio para determinar el tamaño preciso del inóculo bacteriano. 25 these experiments. The triplicate and average counts were determined to determine the precise size of the bacterial inoculum.
[0087] Modelo de cobaya: El pelo dorsal de los animales se retiró y se dibujó una malla designando 8 áreas para inoculación intermuscular. Cada sitio de 2 cobayas para los grupos de tratamiento se inoculó con 0,2 ml de las [0087] Guinea pig model: The animals' dorsal hair was removed and a mesh was drawn designating 8 areas for intermuscular inoculation. Each site of 2 guinea pigs for the treatment groups was inoculated with 0.2 ml of the
30 suspensiones con lecho bacteriano. Las cobayas de control recibieron PBS (vehículo). Después de la inoculación, las cobayas se devolvieron a sus jaulas. Después de un día, se administraron 0,1 ml de soluciones en PBS de dichos Compuestos de la invención que se han seleccionado anteriormente, o de Imipenem en cada absceso. 30 suspensions with bacterial bed. Control guinea pigs received PBS (vehicle). After inoculation, the guinea pigs were returned to their cages. After one day, 0.1 ml of PBS solutions of said Compounds of the invention that have been selected above, or of Imipenem in each abscess were administered.
[0088] Un día después, las cobayas se sacrificaron; usando una técnica estéril se retiraron los abscesos, se [0088] A day later, the guinea pigs were sacrificed; using a sterile technique the abscesses were removed,
35 pesaron y se homogeneizaron en 3 ml de solución salina durante 2 min (Ultraturrax). Los homogenados se diluyeron y se colocaron en placas sobre agar sangre. Las placas se incubaron a 37 ºC durante 24 h y el número de unidades formadoras de colonias (CFU/ml) se registró. Las medias del conteo bacteriano de los grupos tratados con el compuesto se compararon con el grupo tratado con vehículo para dar el porcentaje de inhibición del desarrollo de los abscesos. Las medias en peso de los abscesos de los grupos tratados con el compuesto se compararon con el 35 weighed and homogenized in 3 ml of saline solution for 2 min (Ultraturrax). The homogenates were diluted and plated on blood agar. Plates were incubated at 37 ° C for 24 h and the number of colony forming units (CFU / ml) was recorded. The bacterial count means of the groups treated with the compound were compared with the vehicle treated group to give the percentage of inhibition of abscess development. The means by weight of the abscesses of the groups treated with the compound were compared with the
40 grupo tratado con vehículo para dar el porcentaje de reducción de los abscesos. Todos los experimentos se repitieron dos veces en días diferentes. 40 group treated with vehicle to give the percentage of abscess reduction. All experiments were repeated twice on different days.
[0089] Los resultados obtenidos se resumen en las siguientes Tablas 2-7, con relación a los Compuestos 1, 9, 13, 14, 15 y a imipenem, respectivamente. [0089] The results obtained are summarized in the following Tables 2-7, in relation to Compounds 1, 9, 13, 14, 15 and imipenem, respectively.
45 Four. Five
Tabla 2 - Compuesto 1 Table 2 - Compound 1
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 0,080.08
- 0 0 0 0
- 0,16 0.16
- 48,2 2,4 11,6 0,5 48.2 2.4 11.6 0.5
- 0,8 0.8
- 54,7 8,1 11,5 1,9 54.7 8.1 11.5 1.9
- 1,6 1.6
- 69,0 6,7 23,0 3,9 69.0 6.7 23.0 3.9
- 16 16
- 71,5 7,7 20,1 5,2 71.5 7.7 20.1 5.2
- 160 160
- 89,4 3,8 25,6 4,3 89.4 3.8 25.6 ,3 4.3
Tabla 3 - Compuesto 9 Table 3 - Compound 9
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 0,0020.002
- 0 0 0 0
- 0,1 0.1
- 4,8 3,0 0 4.8 3.0 0
- 0,2 0.2
- 45,3 1,2 1 0,6 0,8 45.3 1.2 1 0.6 0.8
- 1 one
- 55,1 6,6 9,9 2,4 55.1 6.6 9.9 2.4
- 2 2
- 55,9 7,2 11,7 1,3 55.9 7.2 11.7 1.3
- 20 twenty
- 80,0 8,1 30,6 12,0 - 80.0 8.1 30.6 12.0 -
- 200 200
- 94,5 5,2 30,9 5,7 94.5 5.2 30.9 5.7
Tabla 4 - Compuesto 13 Table 4 - Compound 13
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 0,0440.044
- 0,0 0,0 0.0 0.0
- 0,22 0.22
- 56,4 7,3 16,6 3,8 56.4 7.3 16.6 3.8
- 0,44 0.44
- 57,8 9,6 16,8 6,3 57.8 ,6 9.6 16.8 6.3
- 4,4 4.4
- 73,2 9,8 20,3 5,5 73.2 9.8 20.3 5.5
- 44 44
- 64,6 11 20,1 6,2 64.6 11 20.1 6.2
- 440 440
- 80,4 9,4 25,3 8,7 80.4 9.4 25.3 8.7
Tabla 5 - Compuesto 14 Table 5 - Compound 14
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 0,44 0.44
- 39,7 8,1 9,5 4,3 39.7 8.1 9.5 4.3
- 4,4 4.4
- 10,0 5,5 1,5 1,0 10.0 5.5 1.5 1.0
- 44 44
- 57,9 8,1 9,8 4,1 57.9 8.1 9.8 4.1
- 440 440
- 80,0 9,5 22,8 4,2 80.0 9.5 22.8 4.2
Tabla 6 - Compuesto 15 Table 6 - Compound 15
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 0,41 0.41
- 5,7 1,5 0 5.7 1.5 0
- 2,05 2.05
- 5,5 3,1 0 5.5 3.1 0
- 4,1 4.1
- 38,8 1,9 1,9 0,5 38.8 1.9 1.9 0.5
- 41 41
- 59,4 9,6 20,6 7,2 59.4 9.6 20.6 7.2
- 410 410
- 62,2 9,0 21,8 6,2 62.2 9.0 21.8 6.2
Tabla 7 – Imipenem Table 7 - Imipenem
- Concentración (g/kg) Concentration (g / kg)
- % de inhibición de CFU % de reducción de abscesos % CFU inhibition % abscess reduction
- 8320083200
- 77,0113,5 3,6 1,0 77.0113.5 3.6 1.0
- Dosis total de 1152 mg/kg en 3 días* (384 mg/kg/día) Total dose of 1152 mg / kg in 3 days * (384 mg / kg / day)
- 64,4 7,4 n.d. 64.4 7.4 n.d.
- *Régimen clásico para administración parenteral * Classic regime for parenteral administration
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
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Claims (20)
- 3.3.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario se selecciona entre los siguientes grupos: Use according to claim 1, wherein said group comprising at least one quaternary ammonium substituent is selected from the following groups:
- 4.Four.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario se selecciona entre los siguientes grupos: Use according to claim 1, wherein said group comprising at least one quaternary ammonium substituent is selected from the following groups:
- 5.5.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente amino alifático se selecciona entre los siguientes grupos: Use according to claim 1, wherein said group comprising at least one aliphatic amino substituent is selected from the following groups:
- 6.6.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente amino alifático se selecciona entre los siguientes grupos: Use according to claim 1, wherein said group comprising at least one aliphatic amino substituent is selected from the following groups:
- 13.13.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre compuestos tetra-sustituidos con los mismos sustituyentes, y compuestos di- y mono-sustituidos como se ha definido en la reivindicación 12. Use according to claim 12, wherein said compounds of formula (I) are selected from tetra-substituted compounds with the same substituents, and di- and mono-substituted compounds as defined in claim 12.
- 14.14.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre compuestos di-y mono-sustituidos como se ha definido en la reivindicación 12. Use according to claim 12, wherein said compounds of formula (I) are selected from di- and mono-substituted compounds as defined in claim 12.
- 15.fifteen.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre los siguientes compuestos: Use according to claim 1, wherein said compounds of formula (I) are selected from the following compounds:
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2-(dimetilamino)-1[(dimetilamino)metil]etoxi} en la posición 2 [Compuesto 2], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2- (dimethylamino) -1 [(dimethylamino) methyl] ethoxy} in position 2 [Compound 2],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = diyoduro de {2-(trimetilamonio)-1[(trimetilamonio)metil]etoxi} en la posición 1 [Compuesto 3], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2- (trimethylammonium) iodide -1 [(trimethylammonium) methyl] ethoxy} at position 1 [Compound 3] ,
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [2-(N-metil-1piperidinio)etoxi] en la posición 1 [Compuesto 4], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = [2- (N-methyl-1piperidinium) ethoxy] iodide in position 1 [Compound 4],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 2 [Compuesto 5], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] at position 2 [Compound 5],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 1 [Compuesto 6], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of [4- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] at position 1 [Compound 6],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de (N-metilpiridinio-3-oxi) en la posición 1 [Compuesto 7], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = iodide of (N-methylpyridinium-3-oxy) in position 1 [Compound 7],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2,4,6-tris-[(N,Ndimetilamino)metil]fenoxi} en la posición 2 [Compuesto 8], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2,4,6-tris - [(N, N-dimethylamino) methyl] phenoxy} at position 2 [Compound 8 ],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = tricloruro de {2,4,6-tris-[(N,N,Ntrimetilam/onio)metil]fenoxi} en la posición 2 [Compuesto 9], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R2 = R3 = H and R = {2,4,6-tris - [(N, N, Ntrimethylamm / oneium) methyl] phenoxy} trichloride in position 2 [Compound 9],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = {[3-(dimetilamino)fenil]tio}, con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 10], compound of general formula (I) in which M is Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = {[3- (dimethylamino) phenyl] thio}, with R and R1 in positions 2 and 3 [Compound 10] ,
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = yoduro de {3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 11], compound of general formula (I) in which M is Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = iodide of {3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy], with R and R1 in positions 2 and 3 [ Compound 11],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 2,9(10), 16(17), 23(24) [Compuesto 12], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R and R2 at positions 2.9 ( 10), 16 (17), 23 (24) [Compound 12],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 13], compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R and R2 at positions 1, 8 ( 11), 15 (18), 22 (25) [Compound 13],
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 14], y compound of general formula (I) in which M is Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = [4- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R and R2 at positions 1, 8 ( 11), 15 (18), 22 (25) [Compound 14], and
- - -
- compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R = R1 = R2 = R3 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R, R1, R2, R3 en las posiciones 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24 [Compuesto 15] compound of general formula (I) in which M is Zn, R = R1 = R2 = R3 = [3- (N, N, N-trimethylammonium) phenoxy] chloride, with R, R1, R2, R3 in positions 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24 [Compound 15]
- 16.16.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular se seleccionan entre tumores, soriasis, queratosis actínica, ateroma, hiperplasia endoarterial e hiperplasia prostática. Use according to claim 1, wherein said diseases characterized by cellular hyperproliferation are selected from tumors, psoriasis, actinic keratosis, atheroma, endoarterial hyperplasia and prostatic hyperplasia.
- 17.17.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por bacterias Gram-, bacterias Gram+ y hongos. Use according to claim 1, wherein said pharmaceutical compositions are useful in the treatment of microbial infections caused by Gram- bacteria, Gram + bacteria and fungi.
- 18.18.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por bacterias Gram+ y hongos. Use according to claim 1, wherein said pharmaceutical compositions are useful in the treatment of microbial infections caused by Gram + bacteria and fungi.
- 19.19.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por hongos. Use according to claim 1, wherein said pharmaceutical compositions are useful in the treatment of fungal microbial infections.
- 20.twenty.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas comprenden, además de los compuestos de fórmula (I), uno o más principios activos diferentes y/o un agente quelante metálico, opcionalmente junto con uno o más excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. Use according to claim 1, wherein said pharmaceutical compositions comprise, in addition to the compounds of formula (I), one or more different active ingredients and / or a metal chelating agent, optionally together with one or more pharmaceutically excipients and diluents acceptable.
- 21.twenty-one.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho agente quelante metálico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CDTA), ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA), ácido etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético (EDTA), ácido cítrico y sus sales. Use according to claim 20, wherein said metal chelating agent is selected from the group consisting of 1,2-diaminocyclohexane-N, N, N ', N'-tetraacetic acid (CDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) , ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EDTA), citric acid and its salts.
- 22.22
- Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho agente quelante metálico es ácido etilendiaminaN,N,N',N'-tetraacético (EDTA). Use according to claim 21, wherein said metal chelating agent is ethylenediamine N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EDTA).
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