ES2366973T3

ES2366973T3 - COMPOUNDS AND PROCEDURE TO MODULATE GENE EXPRESSION.

Info

Publication number: ES2366973T3
Application number: ES07811872T
Authority: ES
Inventors: Sanjay Bhanot; Richard S. Geary; Robert Mckay; Brett P. Monia; Punit P. Seth; Andrew M. Siwkowski; Eric E. Swayze; Edward Wancewicz
Original assignee: Isis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ionis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2011-10-27
Anticipated expiration: 2027-05-07
Also published as: CN101553236A; ES2366974T3; CN101489565A

Abstract

Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.A short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region of 2'deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing independently consists of 1 to 3 modified high affinity monomers that are nucleotides modified with sugar comprising a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for use in the treatment of a metabolic disorder in an animal.

Description

Background

Utilizar las secuencias génicas causantes de enfermedad como diana fue sugerido por primera vez hace casi 40 años (Belikova y col., Tet.Lett., 1967, 37, 3557-3562) y, una década más tarde, se demostró la actividad antisentido en cultivos celulares (Zamecnik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1978, 75, 280-284). Una ventaja de la tecnología antisentido en el tratamiento de una enfermedad o afección producida por un gen causante de enfermedad es que es un enfoque genético directo que tiene la capacidad para modular la expresión de genes causantes de enfermedades específicas. Using disease-causing gene sequences as a target was first suggested almost 40 years ago (Belikova et al., Tet.Lett., 1967, 37, 3557-3562) and, a decade later, antisense activity was demonstrated in cell cultures (Zamecnik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, 75, 280-284). An advantage of antisense technology in the treatment of a disease or condition caused by a disease-causing gene is that it is a direct genetic approach that has the ability to modulate the expression of genes causing specific diseases.

En general, el principio detrás de la tecnología antisentido es que un compuesto antisentido hibrida con un ácido nucleico diana y efectúa la modulación de la actividad de la expresión génica o su función, tal como la transcripción, la traducción o el corte y empalme. La modulación de la expresión génica se puede conseguir mediante, por ejemplo, degradación de la diana o inhibición basada en la ocupación. Un ejemplo de modulación de la función diana del ARN mediante degradación es la RNasa, degradación basada en H del ARN diana por hibridación con un compuesto antisentido similar a ADN. Otro ejemplo de modulación de la expresión génica mediante degradación diana es por el ARN de interferencia (ARNi). El ARNi es una forma de silenciamiento génico mediado por antisentido, que implica la introducción de ARNds, que conduce a la reducción específica de secuencia de los niveles de ARNm endógeno objetivo, La especificidad de secuencia convierte a los compuestos antisentido en herramientas extremadamente atractivas par la validación de dianas y la funcionalización génica, así como herramientas de investigación para identificar y caracterizar nucleasas y como agentes terapéuticos para modular de forma selectiva la expresión de genes implicados en la patogenia de una cualquiera de diversas enfermedades. In general, the principle behind antisense technology is that an antisense compound hybridizes with a target nucleic acid and modulates the activity of gene expression or its function, such as transcription, translation or splicing. Modulation of gene expression can be achieved by, for example, degradation of the target or inhibition based on occupancy. An example of modulation of RNA target function by degradation is RNase, H-based degradation of the target RNA by hybridization with an antisense compound similar to DNA. Another example of gene expression modulation by target degradation is by interference RNA (RNAi). RNAi is a form of antisense-mediated gene silencing, which involves the introduction of mRNAs, which leads to the specific sequence reduction of target endogenous mRNA levels. Sequence specificity makes antisense compounds extremely attractive tools for target validation and gene functionalization, as well as research tools to identify and characterize nucleases and as therapeutic agents to selectively modulate the expression of genes involved in the pathogenesis of any one of several diseases.

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, se puede demostrar que son útiles unicamente en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. De forma rutinaria se usan nucleósidos químicamente modificados para su incorporación en compuestos antisentido con el objetivo de potenciar una o más propiedades, tales como la resistencia a las nucleasas, la farmacocinética o la afinidad por un ARN diana. Antisense technology is an effective means of reducing the expression of one or more specific gene products and, therefore, can be shown to be useful only in a number of therapeutic, diagnostic and research applications. Routinely, chemically modified nucleosides are used for incorporation into antisense compounds in order to enhance one or more properties, such as resistance to nucleases, pharmacokinetics or affinity for a target RNA.

A pesar de la expansión de la información desde el descubrimiento de la tecnología antisentido, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de compuestos antisentido con mayor eficacia, menor toxicidad y menores costes. Hasta la presente revelación no se han empleado modificaciones de alta afinidad en el diseño de compuestos antisentido cortos para reducir el ARN diana in vivo. Esto es por los problemas con el grado de especificidad diana que habría empleado una secuencia de 15 nucleótidos o más corta para reducir la diana en un sistema vivo. En estudios previos se ha descrito que se consigue mayor especificidad y, por tanto, mayor potencial de potencia, con los compuestos antisentido de longitud entre 16 y 20 bases nucleotídicas. Despite the expansion of information since the discovery of antisense technology, there remains an unmet need for antisense compounds with greater efficiency, lower toxicity and lower costs. Up to the present disclosure, no high affinity modifications have been employed in the design of short antisense compounds to reduce the target RNA in vivo. This is due to problems with the degree of target specificity that would have employed a sequence of 15 nucleotides or shorter to reduce the target in a living system. In previous studies it has been described that greater specificity and, therefore, greater potency potential is achieved, with the antisense compounds of length between 16 and 20 nucleotide bases.

El documento WO 2004/044181 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe compuestos antisentido, composiciones y procedimientos para modular la expresión de la apolipoproteína B. WO 2004/044181 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) Describes antisense compounds, compositions and methods for modulating the expression of apolipoprotein B.

Frieden y col. (Nucleic Acids Res., 2003, 31(21), 6365-72) evaluaron oligonucleótidos que contienen ácidos nucleicos bloqueados (LNA) para la actividad antisentido, reclutamiento de RNasa H, estabilidad de la nucleasa y afinidad térmica. Frieden et al. (Nucleic Acids Res., 2003, 31 (21), 6365-72) evaluated oligonucleotides containing blocked nucleic acids (LNA) for antisense activity, RNase H recruitment, nuclease stability and thermal affinity.

Fluiter y col. (Chembiochem., 2005, 6(6), 1104-9) investigaron las propiedades in vitro e in vivo de cuatro LNA diferentes en un oligonucleótido antisentido. Fluiter et al. (Chembiochem., 2005, 6 (6), 1104-9) investigated the in vitro and in vivo properties of four different LNAs in an antisense oligonucleotide.

El documento WO 2006/020676 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe un procedimiento para reducir los niveles de colesterol en suero en un sujeto humano, que comprende administrar a dicho sujeto una pluralidad de dosis de un oligonucleótido dirigido a la apolipoproteína B. WO 2006/020676 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) Describes a method for reducing serum cholesterol levels in a human subject, comprising administering to said subject a plurality of doses of an oligonucleotide directed to apolipoprotein B.

El documento WO 2007/031081 (SANTARIS PHARMA) describe oligonucleótidos dirigidos contra el gen de la Apo-B100 par modular la expresión de Apo-B 100. WO 2007/031081 (SANTARIS PHARMA) describes oligonucleotides directed against the Apo-B100 gene to modulate the expression of Apo-B 100.

La presente revelación describe que la incorporación de nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite compuestos antisentido de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles par los ARN diana en animales con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en el presente documento divulga compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento. The present disclosure describes that the incorporation of chemically modified high affinity nucleotides into antisense compounds allows antisense compounds of a length of 8-16 nucleotide bases useful for target RNAs in animals with higher potency and better therapeutic index. Therefore, herein it discloses antisense compounds comprising high affinity nucleotide modifications useful for reducing a target RNA in vivo. Such short antisense compounds are effective at lower doses than the antisense compounds described above, which allows a reduction in toxicity and treatment costs.

Summary of the invention

La invención proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal. The invention provides a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region in 2'-deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 modified monomers of high affinity that are sugar-modified nucleotides that comprise a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for use in the treatment of a metabolic disorder in an animal.

La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal. The invention also provides the use of a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, which comprises a hollow region in 2'-deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 high affinity modified monomers that are sugar modified nucleotides comprising a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for the preparation of a medicament for treating a metabolic disorder in an animal.

La invención también proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal. La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal. The invention also provides a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region in 2'-deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 modified monomers of high affinity that are nucleotides modified with sugar that comprise a bridge between the position 4 'and 2' of the sugar, for use in the treatment of a cardiovascular disorder in an animal. The invention also provides the use of a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, which comprises a hollow region in 2'-deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 high affinity modified monomers that are sugar modified nucleotides comprising a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for the preparation of a medicament for treating a cardiovascular disorder in an animal.

Otros aspectos de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. Other aspects of the invention are set forth in the appended claims.

Sumario de la divulgación Summary of the disclosure

En el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos y procedimientos de uso de dichos compuestos para reducir la expresión del ARN diana en células o tejidos. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulga un procedimiento de reducir la expresión de una diana en un animal, que comprende administrar al animal y compuesto antisentido corto dirigido al ácido nucleico de dicha diana. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligonucleotídicos. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos antisentido cortos tienen una longitud de aproximadamente 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14, y comprenden una región hueco flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos. Entre los motivos preferidos se incluyen motivos ala-hueco desoxi-ala seleccionados de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 24-2, 14-1, 3-6-3 o 1-6-1. En una realización preferida, el oligonucleótido antisentido corto comprende al menos una modificación de alta afinidad. En una realización adicional, la modificación de alta afinidad incluye nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados. En una realización preferida, cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En una realidad, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar. Short antisense compounds and methods of using said compounds to reduce the expression of the target RNA in cells or tissues are disclosed herein. In certain embodiments, a method of reducing the expression of a target in an animal, comprising administering to the animal and short antisense compound directed to the nucleic acid of said target, is disclosed herein. In certain embodiments, short antisense compounds are oligonucleotide compounds. In certain embodiments, the short antisense oligonucleotides have a length of about 8 to 16, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14, and comprise a hollow region flanked on each side by a wing, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 nucleotides. Preferred motifs include deoxy-wing wing-hollow patterns selected from 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 24-2, 14-1, 3-6 -3 or 1-6-1. In a preferred embodiment, the short antisense oligonucleotide comprises at least one high affinity modification. In a further embodiment, the high affinity modification includes chemically modified high affinity nucleotides. In a preferred embodiment, each wing consists of an independent form of 1 to 3 modified high affinity nucleotides. In reality, high affinity modified nucleotides are sugar modified nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben mayor captación en el intestino en comparación con los compuestos antisentido de mayor longitud. Por tanto, en el presente documento también se divulgan procedimientos de reducir una diana en un animal, que comprende administrar por vía oral los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación. In certain embodiments, short antisense compounds exhibit greater uptake in the intestine compared to longer antisense compounds. Therefore, methods of reducing a target in an animal are also disclosed herein, comprising orally administering the short antisense compounds of the present disclosure.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico que codifica una proteína seleccionada de ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT22, PTP1B y PTEN. In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to a nucleic acid encoding a protein selected from ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT22, PTP1B and PTEN.

También se divulgan procedimientos de tratamiento de un trastorno metabólico en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite dicha terapia un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina. Methods of treating a metabolic disorder in an animal are also disclosed, which comprises administering to an animal in need of such therapy a short antisense compound directed to a nucleic acid involved in the regulation of glucose metabolism or clearance, lipid metabolism. , cholesterol metabolism or insulin signaling.

También se divulgan procedimientos de incremento de la sensibilidad a la insulina, disminución de la glucosa en sangre o disminución de HbAic en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina. Methods of increasing insulin sensitivity, lowering blood glucose or lowering HbAic in an animal are also disclosed, comprising administering to said animal a short antisense compound directed to a nucleic acid encoding a target involved in regulation. of glucose metabolism or clearance, lipid metabolism, cholesterol metabolism or insulin signaling.

Se divulgan procedimientos adicionales de disminución del colesterol total en suero, LDL sérica, VLDL sérica, HDL sérica, triglicéridos séricos, apolipoproteína(s) sérica(s) o ácidos grasos libres en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina, en el que dicho compuesto antisentido corto tiene una longitud de 8 a 16 nucleótidos y comprende una región hueco flanqueada por cada lado por un anal, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. Additional methods of lowering total serum cholesterol, serum LDL, serum VLDL, serum HDL, serum triglycerides, serum apolipoprotein (s) or free fatty acids are disclosed in an animal, comprising administering to said animal a short antisense compound. directed to a nucleic acid encoding a target involved in the regulation of glucose metabolism or clearance, lipid metabolism, cholesterol metabolism or insulin signaling, in which said short antisense compound is 8 in length at 16 nucleotides and comprises a hollow region flanked on each side by an anal, in which each wing consists of an independent form of 1 to 3 modified high affinity nucleotides.

Ciertas dianas implicadas en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina incluyen, entre otras, GCGR y ApoB-100. Por tanto, se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican GCGR y ApoB-100 y reducen la expresión de dichas dianas y/o ácidos nucleicos diana en animales. Además, se divulga el uso de compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican CGCR y ApoB-100 para el tratamiento de una enfermedad o afección metabólica o cardiovascular. Certain targets involved in the regulation of glucose metabolism or clearance, lipid metabolism, cholesterol metabolism or insulin signaling include, among others, GCGR and ApoB-100. Thus, short antisense compounds targeting nucleic acids encoding GCGR and ApoB-100 and reducing the expression of said targets and / or target nucleic acids in animals are disclosed. In addition, the use of short antisense compounds targeting nucleic acids encoding CGCR and ApoB-100 for the treatment of a metabolic or cardiovascular disease or condition is disclosed.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden además un grupo conjugado. Entre los grupos conjugados se incluyen, C16 y colesterol. In certain embodiments, short antisense compounds further comprise a conjugate group. Conjugated groups include, C16 and cholesterol.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una base nucleotídica modificada, enlace internucleosídico o resto de azúcar. En ciertas realizaciones, dicho enlace internucleosídico modificado es un enlace internucleosídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico fosforotioato. In certain embodiments, short antisense compounds comprise at least one modified nucleotide base, internucleoside linkage or sugar moiety. In certain embodiments, said modified internucleoside bond is an internucleoside phosphorothioate bond. In certain embodiments, each internucleoside bond is an internucleoside phosphorothioate bond.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, la modificación de alta afinidad es un nucleótido de alta afinidad químicamente modificado. En ciertas realizaciones, los nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados son nucleótidos modificados con azúcar. En ciertas realizaciones, al menos uno de los nucleótidos modificados con azúcar comprende un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar. Cada uno de los nucleótidos modificados con azúcar está, de forma independiente, en la conformación del azúcar ß-D o α-L En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados confiere una Tm de al menos 1 a 4 grados por nucleótido. En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar comprende un grupo sustituyente en 2’ que es distinto a H o a OH. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que tienen un resto de azúcar bicíclico con puente en las posiciones 4' a 2’. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es, de forma independiente, alcoxi, alcoxi sustituido o halógeno. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es OCH2CH2OCH3 (2’-MOE). In certain embodiments, short antisense compounds comprise at least one high affinity modification. In certain of said embodiments, the high affinity modification is a chemically modified high affinity nucleotide. In certain embodiments, chemically modified high affinity nucleotides are sugar modified nucleotides. In certain embodiments, at least one of the sugar modified nucleotides comprises a bridge between the 4 ’position and the 2’ position of the sugar. Each of the sugar modified nucleotides is, independently, in the conformation of the ß-D or α-L sugar. In certain embodiments, each of said modified nucleotides confers a Tm of at least 1 to 4 degrees per nucleotide. In certain embodiments, each of said sugar-modified nucleotides comprises a 2 'substituent group that is different from H or OH. Such sugar-modified nucleotides include those that have a bicyclic sugar moiety with bridges at positions 4 'to 2 ’. In certain embodiments, each of the 2 ’substituent groups is independently alkoxy, substituted alkoxy or halogen. In certain embodiments, each of the 2 ’substituent groups is OCH2CH2OCH3 (2’-MOE).

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen uno o más nucleótidos modificados con azúcar, que comprenden un puente entre la posición 4’ y 2’ del azúcar, en los que cada uno de dichos puentes comprende de forma independiente de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-; In certain embodiments, short antisense compounds have one or more sugar-modified nucleotides, which comprise a bridge between the 4 'and 2' position of the sugar, in which each of said bridges independently comprises 2 to 4 groups of sugar. junction independently selected from - [C (R1) (R2)] n-, -C (R1) = C (R2) -, C (R1) = N-, -C (= NR1) -, -C ( = O) -, -C (= S) -, -O-, n-Si (R1) 2, -S (= O) x- and -N (R1) -;

en los que in which

x es 0, 1, o 2; x is 0, 1, or 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4; n is 0, 1, 2, 3 or 4;

cada R1 and R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5-C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y each R1 and R2 is independently H, a protecting group, hydroxy, C1-C12 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, substituted C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, substituted C2-C12 alkynyl , C5-C20 aryl, substituted C5-C20 aryl, heterocycle radical, substituted heterocycle radical, heteroaryl, substituted heteroaryl, C5-C7 alicyclic radical, substituted C5-C7 alicyclic radical, halogen, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, CN, sulfonyl (S (= O) 2-J1 or sulfoxyl (S (= O) -J1); and

y cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector. and each J1 and J2 is, independently, H, C1-C12 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, substituted C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, substituted C2-C12 alkynyl, C5-C20 aryl , substituted C5-C20 aryl, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, a heterocycle radical, a substituted heterocycle radical, C1-C12 aminoalkyl, substituted C1-C12 aminoalkyl or a protecting group.

En un aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)O- o nn-C(R1R2)-O-N(R1)-. En otro aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)3-2’, 4’(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12. In one aspect, each of said bridges is, independently, - [C (R1) (R2)] n-, - [C (R1) (R2)] nO-, -C (R1R2) -N (R1 ) O- or nn-C (R1R2) -ON (R1) -. In another aspect, each of said bridges is, independently, 4 '- (CH2) 3-2', 4 '(CH2) 2-2', 4'-CH2O-2 ', 4' - (CH2) 2-O-2 ', 4'-CH2-ON (R1) -2' and 4'-CH2-N (R1) -O-2'-, in which each R1 is, independently, H, a protective group or C1-C12 alkyl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos útiles en la reducción de dianas y/o ARN dianas asociados con estados de enfermedad en animales. En ciertas realizaciones se divulgan procedimientos de uso de compuestos antisentido cortos para reducir la expresión de un ARN diana en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para incrementar la sensibilidad a la insulina, disminuir la glucosa en sangre o disminuir el HbA1c en un animal. También se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para disminuir el colesterol sérico total, los niveles de LDL en suero, los niveles de VLDL en suero, los niveles de HDL en suero, triglicéridos en suero, una poliproteína(a) en suero o ácidos grasos libres en un animal. In certain embodiments, short antisense compounds useful in reducing targets and / or RNA targets associated with disease states in animals are disclosed herein. In certain embodiments, methods of using short antisense compounds to reduce the expression of a target RNA in an animal are disclosed. In certain embodiments, the use of a short antisense compound in the preparation of a medicament for the treatment of a metabolic disorder in an animal is disclosed. In certain embodiments, the use of a short antisense compound in the preparation of a medicament for increasing insulin sensitivity, lowering blood glucose or lowering HbA1c in an animal is disclosed. The use of a short antisense compound in the preparation of a medicament for lowering total serum cholesterol, serum LDL levels, serum VLDL levels, serum HDL levels, serum triglycerides, a polyprotein is also disclosed. (a) in serum or free fatty acids in an animal.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos del presente documento exhiben una potencia igual o mayor con respecto al defectivo de ARN diana en comparación con el oligonucleótido antisentido parental más largo, de al menos 20 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben un inicio de la acción más rápido (reducción del ARN diana) en comparación con el oligonucleótido antisentido parental. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el riñón. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en los riñones. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el hígado. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado. In certain embodiments, the short antisense compounds herein exhibit an equal or greater potency with respect to the target RNA defect compared to the longer parental antisense oligonucleotide, at least 20 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds exhibit a faster onset of action (reduction of target RNA) compared to the parental antisense oligonucleotide. In certain embodiments, the increase in potency occurs in the kidney. In certain embodiments, the target RNA is predominantly expressed in the kidneys. In certain embodiments, the increase in potency occurs in the liver. In certain embodiments, the target RNA is predominantly expressed in the liver.

Descripción detallada Detailed description

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplos y explicaciones únicamente y no son restrictivas de la invención reivindicada. En el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o”, a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye”, así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido" no es limitante. Asimismo, términos tales como “elemento” o “componente” abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, menos que específicamente se indique lo contrario. It should be understood that both the above general description and the following detailed description are examples and explanations only and are not restrictive of the claimed invention. In this document, the use of the singular includes the plural unless specifically indicated otherwise. As used herein, "o" means "and / or", unless otherwise indicated. In addition, the use of the term "including", as well as other forms, such as "includes" and "included" is not limiting. Likewise, terms such as "element" or "component" encompass both elements and components that comprise a unit and elements and components that comprise more than one subunit, unless specifically indicated otherwise.

Los encabezados de sección usados en el presente documento son únicamente con motivos organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita. The section headings used in this document are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described.

A. Definitions

A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura usada en relación con la química analítica, la química orgánica sintética y la química medicinal y farmacéutica descritas en el presente documento y los procedimientos y técnicas de las mismas descritos en el presente documento son los bien conocidos y usados habitualmente en la técnica. Se pueden usar técnicas estándar para síntesis química, análisis químico, preparación farmacéutica, formulación y liberación, y tratamiento de sujetos. Algunas de estas técnicas y procedimientos se pueden encontrar en, por ejemplo, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Editado por Sangvi y Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; y "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990 Unless specific definitions are provided, the nomenclature used in relation to analytical chemistry, synthetic organic chemistry and medicinal and pharmaceutical chemistry described herein and the procedures and techniques thereof described herein are well known. and commonly used in the art. Standard techniques for chemical synthesis, chemical analysis, pharmaceutical preparation, formulation and release, and treatment of subjects can be used. Some of these techniques and procedures can be found in, for example, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Edited by Sangvi and Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; and "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990

A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados siguientes: Unless otherwise specified, the following terms have the following meanings:

Como se usa en el presente documento, el término “nucleósido” quiere decir una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar. Nucleósidos incluyen, entre otros, nucleósidos naturales, nucleósidos abásicos, nucleósidos modificados y nucleósidos que tienen bases miméticas y/o grupos de azúcar. As used herein, the term "nucleoside" means a glycosylamine comprising a nucleotide base and a sugar. Nucleosides include, among others, natural nucleosides, abbasic nucleosides, modified nucleosides and nucleosides having mimetic bases and / or sugar groups.

Como se usa en el presente documento, el término “nucleótido” se refiere a una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar que tiene un grupo fosfato unido covalentemente al azúcar. Los nucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes. As used herein, the term "nucleotide" refers to a glycosylamine comprising a nucleotide base and a sugar having a phosphate group covalently bonded to sugar. Nucleotides can be modified with any of several substituents.

Como se usa en el presente documento, el término “base nucleotídica” se refiere a una parte de base de un nucleósido o nucleótido. Una base nucleotídica puede comprender cualquier átomo o grupo de átomos capaces de unir el hidrógeno con una base de otro ácido nucleico. As used herein, the term "nucleotide base" refers to a base part of a nucleoside or nucleotide. A nucleotide base may comprise any atom or group of atoms capable of binding hydrogen with a base of another nucleic acid.

Como se usa en el presente documento, la expresión “resto de base heterocíclica” se refiere a una base nucleotídica que comprende un heterociclo. As used herein, the term "heterocyclic base moiety" refers to a nucleotide base comprising a heterocycle.

Como se usa en el presente documento, el término “desoxirribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidrógeno en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los desoxirribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes. As used herein, the term "deoxyribonucleotide" means a nucleotide that has a hydrogen at the 2 'position of the sugar portion of the nucleotide. Deoxyribonucleotides can be modified with any of several substituents.

Como se usa en el presente documento, el término “ribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidroxi en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los ribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes. As used herein, the term "ribonucleotide" means a nucleotide that has a hydroxy at the 2 'position of the sugar portion of the nucleotide. Ribonucleotides may be modified with any of several substituents.

Como se usa en el presente documento, la expresión “compuesto oligomérico” se refiere a una estructura polimérica que comprende dos o más subestructuras y que es capaz de hibridar con una región de una molécula de ácido nucleico. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleósidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos quiméricos. As used herein, the term "oligomeric compound" refers to a polymeric structure that comprises two or more substructures and that is capable of hybridizing with a region of a nucleic acid molecule. In certain embodiments, the oligomeric compounds are oligonucleosides. In certain embodiments, the oligomeric compounds are oligonucleotides. In certain embodiments, the oligomeric compounds are antisense compounds. In certain embodiments, the oligomeric compounds are antisense oligonucleotides. In certain embodiments, the oligomeric compounds are short antisense compounds. In certain embodiments, the oligomeric compounds are short antisense oligonucleotides. In certain embodiments, the oligomeric compounds are chimeric oligonucleotides.

Como se usa en el presente documento, el término “monómero” se refiere a una única unidad de un oligómero. Monómeros incluyen, entre otros, nucleósidos y nucleótidos, naturales o modificados. As used herein, the term "monomer" refers to a single unit of an oligomer. Monomers include, among others, nucleosides and nucleotides, natural or modified.

Como se usa en el presente documento, “oligonucleósido” se refiere a un oligonucleótido en el que los enlaces internucleosídicos no contienen un átomo de fósforo. As used herein, "oligonucleoside" refers to an oligonucleotide in which the internucleoside bonds do not contain a phosphorus atom.

Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido” se refiere a una compuesto oligomérico que comprende una pluralidad de nucleótidos unidos. En cierta realización se modifica uno o más nucleótidos de un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido comprende ácido ribonucleico (ARN) o ácido desoxirribonucleico (ADN). En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos están compuestos por bases nucleotídicas naturales y/o no naturales, azúcares y enlaces internucleotídicos covalentes y pueden además incluir conjugados de ácidos no nucleicos. As used herein, the term "oligonucleotide" refers to an oligomeric compound comprising a plurality of linked nucleotides. In a certain embodiment one or more nucleotides of an oligonucleotide is modified. In certain embodiments, an oligonucleotide comprises ribonucleic acid (RNA) or deoxyribonucleic acid (DNA). In certain embodiments, the oligonucleotides are composed of natural and / or unnatural nucleotide bases, sugars and covalent internucleotide bonds and may also include non-nucleic acid conjugates.

Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico” se refiere a un enlace covalente entre nucleótidos adyacentes. As used herein, "internucleotide linkage" refers to a covalent bond between adjacent nucleotides.

Como se usa en el presente documento, “enlace monomérico” se refiere a un enlace covalente entre dos monómeros. Enlaces monoméricos incluyen, entre otros, enlaces internucleotídicos y enlaces internucleosídicos. As used herein, "monomeric bond" refers to a covalent bond between two monomers. Monomeric links include, among others, internucleotide bonds and internucleoside bonds.

Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico natural” se refiere a un enlace fosfodiéster 3’ a 5’. As used herein, "natural internucleotide bond" refers to a 3 ′ to 5 ′ phosphodiester bond.

Como se usa en el presente documento, el término “compuesto antisentido” se refiere a un compuesto oligomérico que es, al menos parcialmente, complementario a una molécula de ácido nucleico diana con la que hibrida. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido modula (incrementa o disminuye) la expresión de un ácido nucleico diana. Los compuestos antisentido incluyen, entre otros, compuestos que son oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótidos y combinaciones quiméricas de estos. En consecuencia, aunque todos los compuestos antisentido son compuestos oligoméricos, no todos los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. As used herein, the term "antisense compound" refers to an oligomeric compound that is, at least partially, complementary to a target nucleic acid molecule with which it hybridizes. In certain embodiments, an antisense compound modulates (increases or decreases) the expression of a target nucleic acid. Antisense compounds include, among others, compounds that are oligonucleotides, oligonucleosides, oligonucleotide analogs, oligonucleotide mimetics and chimeric combinations thereof. Consequently, although all antisense compounds are oligomeric compounds, not all oligomeric compounds are antisense compounds.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido” se refiere a un compuesto antisentido que es un oligonucleótido. As used herein, the term "antisense oligonucleotide" refers to an antisense compound that is an oligonucleotide.

Como se usa en el presente documento, la expresión oligonucleótido antisentido parental” se refiere a un oligonucleótido de 20 nucleótidos de longitud que tiene una región hueco desoxi que tiene diez 2'-desoxirribonucleótidos, flanqueadas por una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas cinco 2’-O-(2-metoxietil)ribonucleótidos (un gápmero 510-5 MOE) y que comprende la secuencia del correspondiente compuesto antisentido corto de que es padre, As used herein, the term "parental antisense oligonucleotide" refers to an oligonucleotide 20 nucleotides in length that has a hollow deoxy region that is ten 2'-deoxyribonucleotides, flanked by a first and a second wing region, each having one of them five 2'-O- (2-methoxyethyl) ribonucleotides (a 510-5 MOE captamer) and comprising the sequence of the corresponding short antisense compound of which it is a parent,

Como se usa en el presente documento, “compuesto antisentido corto” se refiere a un compuesto antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros de longitud. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido tiene al menos una modificación de alta afinidad. As used herein, "short antisense compound" refers to an antisense compound of approximately 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers in length. In certain embodiments, an antisense compound has at least one high affinity modification.

Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido antisentido corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido corto tiene al menos una modificación de alta afinidad. As used herein, the term "short antisense oligonucleotide" refers to an antisense oligonucleotide approximately 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 nucleotides in length. In certain embodiments, a short antisense oligonucleotide has at least one high affinity modification.

Como se usa en el presente documento, la expresión “gápmero corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido corto que tiene una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos de longitud y una región hueco de 2 a 14 bases nucleotídicas de longitud. As used herein, the term "short catheter" refers to a short antisense oligonucleotide having a first and a second wing region, each independently having 1 to 3 nucleotides in length and a hollow region. from 2 to 14 nucleotide bases in length.

Como se usa en el presente documento, el término “motivo” se refiere a un patrón de nucleótidos no modificados y modificados en un compuesto antisentido corto. As used herein, the term "motif" refers to a pattern of unmodified and modified nucleotides in a short antisense compound.

Como se usa en el presente documento, el término “oligómero antisentido quimérico” se refiere a un compuesto oligomérico antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo compuesto oligomérico antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes. As used herein, the term "chimeric antisense oligomer" refers to an antisense oligomeric compound having at least one sugar, a nucleotide base or an internucleoside bond that is differentially modified compared to at least one other sugar, nucleotide base. or internucleoside bond within the same antisense oligomeric compound. The rest of the sugars, nucleotide bases and internucleoside bonds can be modified independently or unmodified, be the same or different.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido quimérico” se refiere a un oligonucleótido antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo oligonucleótido antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes. As used herein, the term "chimeric antisense oligonucleotide" refers to an antisense oligonucleotide having at least one sugar, a nucleotide base or an internucleoside bond that is differentially modified compared to at least one other sugar, nucleotide base or internucleoside bond within the same antisense oligonucleotide. The rest of the sugars, nucleotide bases and internucleoside bonds can be modified independently or unmodified, be the same or different.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido de estructura mixta” se refiere a un oligonucleótido antisentido en el que al menos un enlace internucleosídico del oligonucleótido antisentido es diferente de al menos otro enlace internucleotídico del oligonucleótido antisentido. As used herein, the term "mixed structure antisense oligonucleotide" refers to an antisense oligonucleotide in which at least one internucleoside linkage of the antisense oligonucleotide is different from at least one other internucleotide linkage of the antisense oligonucleotide.

Como se usa en el presente documento, el término “diana” se refiere a una proteína cuya modulación se desea. As used herein, the term "target" refers to a protein whose modulation is desired.

Como se usa en el presente documento, “gen diana” se refiere a un gen que codifica una diana. As used herein, "target gene" refers to a gene that encodes a target.

Como se usa en el presente documento, las expresiones “ácido nucleico diana” y “molécula de ácido nucleico que codifica una diana” se refieren a cualquier molécula de ácido nucleico cuya expresión o actividad puede ser modulada por un compuesto antisentido. Ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, ARN (incluidos, entre otros, pre-ARNm y ARNm o porciones de los mismos) transcritos a partir de ADN que codifica una diana, y, también, ADNc derivado de dicho ARN, y ARNmi. Por ejemplo, el ácido nucleico diana puede ser un gen celular (o ARNm tránscrito a partir del gen), cuya expresión se asocia con un trastorno o estado de enfermedad concreto, o una molécula de ácido nucleico de un agente infeccioso. As used herein, the terms "target nucleic acid" and "nucleic acid molecule encoding a target" refer to any nucleic acid molecule whose expression or activity can be modulated by an antisense compound. Target nucleic acids include, among others, RNA (including, among others, pre-mRNA and mRNA or portions thereof) transcribed from DNA encoding a target, and, also, cDNA derived from said RNA, and mRNA. For example, the target nucleic acid may be a cellular gene (or mRNA transcribed from the gene), whose expression is associated with a particular disorder or disease state, or a nucleic acid molecule of an infectious agent.

Como se usa en el presente documento, el término “dirigido” o “dirigido a” se refiere a la asociación de un compuesto antisentido con una molécula de ácido nucleico diana concreta o una región concreta de nucleótidos dentro de una molécula de ácido nucleico diana. As used herein, the term "directed" or "directed to" refers to the association of an antisense compound with a particular target nucleic acid molecule or a specific region of nucleotides within a target nucleic acid molecule.

Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 5’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 5' de un compuesto antisentido concreto. As used herein, the term "5" target site "refers to the nucleotide of a target nucleic acid that is complementary to the 5 'plus nucleotide of a particular antisense compound.

Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 3’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 3' de un compuesto antisentido concreto. As used herein, the term "3" target site "refers to the nucleotide of a target nucleic acid that is complementary to the 3 'plus nucleotide of a particular antisense compound.

Como se usa en el presente documento, la expresión “región diana” se refiere a una porción de un ácido nucleico diana con la que uno o más compuestos antisentido son complementarios. As used herein, the term "target region" refers to a portion of a target nucleic acid with which one or more antisense compounds are complementary.

Como se usa en el presente documento, la expresión “segmento diana” se refiere una parte más pequeña o subporciones de una región dentro de un ácido nucleico diana. As used herein, the term "target segment" refers to a smaller part or sub-portions of a region within a target nucleic acid.

Como se usa en el presente documento, la expresión “complementariedad con la base nucleotídica” se refiere a una base nucleotídica que puede aparearse con otra base nucleotídica. Por ejemplo, en el ADN, la adenina (A) es complementaria de la timina (T). Por ejemplo, en el ARN, la adenina (A) es complementaria del uracilo (U). En ciertas realizaciones, base nucleotídica complementaria se refiere a una base nucleotídica de un compuesto antisentido que puede aparearse con bases con una base nucleotídica de su ácido nucleico diana. Por ejemplo, si una base nucleotídica en una posición determinada de un compuesto antisentido puede unirse por puentes de hidrógeno a una base nucleotídica en cierta posición de un ácido nucleico diana, la posición del enlace de hidrógeno entre el nucleótido y el ácido nucleico diana se considera complementaria en dicho par de bases nucleotídicas. As used herein, the term "complementarity with the nucleotide base" refers to a nucleotide base that can mate with another nucleotide base. For example, in DNA, adenine (A) is complementary to thymine (T). For example, in RNA, adenine (A) is complementary to uracil (U). In certain embodiments, complementary nucleotide base refers to a nucleotide base of an antisense compound that can be paired with bases with a nucleotide base of its target nucleic acid. For example, if a nucleotide base at a given position of an antisense compound can be linked by hydrogen bonds to a nucleotide base at a certain position of a target nucleic acid, the position of the hydrogen bond between the nucleotide and the target nucleic acid is considered complementary in said pair of nucleotide bases.

Como se usa en el presente documento, la expresión “base nucleotídica no complementaria” se refiere a un par de bases nucleotídicas que no forman enlaces de hidrógeno entre sí o, de otro modo, soportar hibridación. As used herein, the term "non-complementary nucleotide base" refers to a pair of nucleotide bases that do not form hydrogen bonds with each other or, otherwise, support hybridization.

Como se usa en el presente documento, el término “complementariedad” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con otro compuesto oligomérico o ácido nucleico a través de complementariedad de base nucleotídica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y su diana son complementarios entre sí cuando un número suficiente de posiciones correspondientes en cada molécula están ocupadas por bases nucleotídicas que se pueden unir entre sí para permitir una asociación estable entre el compuesto antisentido y la diana. Un experto en la técnica reconoce que la inclusión de faltas de coincidencia es posible sin eliminar la capacidad de los compuestos oligoméricos para permanecer en asociación. Por tanto, en el presente documento se describen compuestos antisentido que pueden comprender hasta aproximadamente 20% de nucleótidos que están desapareados (es decir, no son bases nucleotídicas complementarias a los correspondientes nucleótidos de la diana). Preferentemente, los compuestos antisentido no contienen más de aproximadamente 15%, más preferentemente no más de aproximadamente 10%, más preferentemente no más de aproximadamente o ningún desapareamiento. Los nucleótidos restantes son bases nucleotídicas complementarias o, por otro lado, no alteran la hibridación (p. ej., bases universales). Un experto en la técnica reconocería que los compuestos proporcionados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% complementarios a un ácido nucleico diana. As used herein, the term "complementarity" refers to the ability of an oligomeric compound to hybridize with another oligomeric compound or nucleic acid through complementarity of nucleotide base. In certain embodiments, an antisense compound and its target are complementary to each other when a sufficient number of corresponding positions in each molecule are occupied by nucleotide bases that can be linked together to allow a stable association between the antisense compound and the target. One skilled in the art recognizes that the inclusion of mismatches is possible without eliminating the ability of oligomeric compounds to remain in association. Therefore, antisense compounds are described herein that may comprise up to about 20% of nucleotides that are missing (ie, they are not complementary nucleotide bases to the corresponding target nucleotides). Preferably, the antisense compounds do not contain more than about 15%, more preferably no more than about 10%, more preferably no more than about or no mismatch. The remaining nucleotides are complementary nucleotide bases or, on the other hand, do not alter hybridization (e.g., universal bases). One skilled in the art would recognize that the compounds provided herein are at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99% or 100% complementary to a target nucleic acid.

Como se usa en el presente documento, el término “desapareamiento” se refiere a una base nucleotídica no complementaria en un compuesto oligomérico complementario. As used herein, the term "mismatch" refers to a non-complementary nucleotide base in a complementary oligomeric compound.

Como se usa en el presente documento, “hibridación” quiere decir el apareamiento de compuestos oligoméricos complementarios (p. ej., compuesto antisentido y su ácido nucleico diana). Aunque no está limitado a un mecanismo concreto, el mecanismo más habitual de apareamiento implica enlaces de hidrógeno que pueden ser enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, de Hoogsteen o de Hoogsteen inverso, entre nucleósidos o bases nucleotídicas complementarias. Por ejemplo, la base natural adenina es una base nucleotídica complementaria a las bases nucleotídicas naturales timidina y uracilo, que se aparean a través de la formación de enlaces de hidrógeno. La base natural guanina es una base nucleotídica complementaria de las bases naturales citosina y 5-metil-citosina. La hibridación se puede producir en varias circunstancias. As used herein, "hybridization" means the pairing of complementary oligomeric compounds (eg, antisense compound and its target nucleic acid). Although not limited to a specific mechanism, the most common mating mechanism involves hydrogen bonds that can be hydrogen bonds of Watson-Crick, Hoogsteen or reverse Hoogsteen, between nucleosides or complementary nucleotide bases. For example, the natural adenine base is a nucleotide base complementary to the natural nucleotide bases thymidine and uracil, which mate through the formation of hydrogen bonds. The natural guanine base is a nucleotide base complementary to the natural cytosine and 5-methyl-cytosine bases. Hybridization can occur in several circumstances.

Como se usa en el presente documento, la expresión “hibrida específicamente” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con un sitio en el ácido nucleico con mayor afinidad que con la que hibrida con otro sitio en el ácido nucleico. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido hibrida específicamente con más de un sitio diana. As used herein, the term "specifically hybridizes" refers to the ability of an oligomeric compound to hybridize with a site in the nucleic acid with greater affinity than with that which hybridizes with another site in the nucleic acid. In certain embodiments, an antisense oligonucleotide specifically hybridizes with more than one target site.

Como se usa en el presente documento, "diseñar" o "diseñado" se refieren al procedimiento de diseñar un compuesto oligomérico que hibrida específicamente con una molécula de ácido nucleico seleccionado. As used herein, "design" or "designed" refers to the process of designing an oligomeric compound that specifically hybridizes with a selected nucleic acid molecule.

Como se usa en el presente documento, el término “modulación” se refiere a una perturbación de la función o actividad cuando se compara con el nivel de la función o actividad antes de la modulación. Por ejemplo, modulación incluye el cambio, un incremento (estimulación o inducción) o una disminución (inhibición o reducción) de la expresión génica. Como ejemplo adicional, la modulación de la expresión puede incluir perturbar la selección de un sitio de corte y empalme del procesamiento de pre-ARNm. As used herein, the term "modulation" refers to a disturbance of the function or activity when compared to the level of the function or activity before modulation. For example, modulation includes change, an increase (stimulation or induction) or a decrease (inhibition or reduction) of gene expression. As a further example, expression modulation may include disturbing the selection of a splice site of pre-mRNA processing.

Como se usa en el presente documento, el término “expresión” se refiere a todas las funciones y etapas por las cuales la información codificada en un gen se convierte en estructuras presentes y funcionando en una célula. Dichas estructuras incluyen, entre otras, los productos de la transcripción y la traducción. As used herein, the term "expression" refers to all functions and steps by which information encoded in a gene is converted into structures present and functioning in a cell. Such structures include, among others, the products of transcription and translation.

Como se usa en el presente documento, “variante” se refiere a un tránscrito de ARN alternativo que se puede producir a partir de la misma región genómica del ADN. Variantes incluyen, entre otras, “variantes pre-ARNm” que son transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico que difieren de otros transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico en su posición de iniciación o de terminación y contienen secuencias intrónicas y exónicas- Variantes también incluyen, entre otras, aquéllas con aquéllas con uniones de corte y empalme alternativas o codones de iniciación y terminación alternativos. As used herein, "variant" refers to an alternative RNA transcript that can be produced from the same genomic region of the DNA. Variants include, among others, "pre-mRNA variants" that are transcripts produced from the same genomic DNA that differ from other transcripts produced from the same genomic DNA at their initiation or termination position and contain intronic and exonic sequences. they also include, among others, those with those with alternative splice joints or alternative start and end codons.

Como se usa en el presente documento, “monómero modificado de alta afinidad” se refiere a un monómero que tiene al menos una base nucleotídica modificada, un enlace internucleosídico o un resto de azúcar, cuando se compara con monómeros naturales, de modo que la modificación aumenta la afinidad de un compuesto antisentido que comprende en monómero de alta afinidad por su ácido nucleico diana. Las modificaciones de alta afinidad incluyen, entre otras, monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2’. As used herein, "modified high affinity monomer" refers to a monomer having at least one modified nucleotide base, an internucleoside bond or a sugar moiety, when compared to natural monomers, so that the modification It increases the affinity of an antisense compound comprising a high affinity monomer for its target nucleic acid. High affinity modifications include, among others, monomers (eg, nucleosides and nucleotides), which comprise 2 ′ modified sugars.

Como se usa en el presente documento, la expresión “modificado en 2’” o “sustituido en 2’” quiere decir un azúcar que comprende un sustituyente en la posición 2’ distinto a H u OH. Los monómeros modificados en 2’ incluyen, entre otros, BNA y monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tal como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-OCH3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula o, en la alternativa, 2’-O (CH2)2OCH3. As used herein, the term "modified in 2" or "substituted in 2" means a sugar comprising a substituent in the 2 "position other than H or OH. 2 'modified monomers include, but are not limited to, BNA and monomers (eg, nucleosides and nucleotides) with 2' substituents, such as allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl , -OCF3, O- (CH2) 2-O-CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), or O-CH2-C (= O) - N (Rm) (Rn), in which each Rm and Rn is independently H or C1-C10 alkyl substituted or unsubstituted. In certain embodiments, short antisense compounds comprise a 2 ′ modified monomer that does not have the formula 2’-O (CH2) nH, in which n is one to six. In certain embodiments, short antisense compounds comprise a 2 ′ modified monomer that does not have the formula 2’-OCH3. In certain embodiments, short antisense compounds comprise a 2 ′ modified monomer that does not have the formula or, in the alternative, 2’-O (CH2) 2OCH3.

Como se usa en el presente documento, la expresión “ácido nucleico bicíclico” o “BNA” o “nucleósido bicíclico” o “nucleótido bicíclico” se refiere a un nucleósido o nucleótido en el que la porción furanosa del nucleósido incluye un puente que conecta dos átomos de carbono sobre el anillo de furanosa, formando de este modo un sistema de anillo bicíclico. As used herein, the term "bicyclic nucleic acid" or "BNA" or "bicyclic nucleoside" or "bicyclic nucleotide" refers to a nucleoside or nucleotide in which the furanic portion of the nucleoside includes a bridge that connects two carbon atoms on the furanose ring, thereby forming a bicyclic ring system.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la expresión “metilenoxi BNA” solo se refiere a ß-D-metilenoxi BNA. As used herein, unless otherwise indicated, the term "methylene BNA" only refers to β-D-methyloxy BNA.

Como se usa en el presente documento, el término “MOE” se refiere al sustituyente 2’-metoxietilo. As used herein, the term "MOE" refers to the 2′-methoxyethyl substituent.

Como se usa en el presente documento, el término “gápmero” se refiere a un compuesto oligomérico quimérico que comprende una región central (un “hueco”) y una región en cualquiera de los lados de la región central (las “alas”), en la que el hueco comprende al menos una modificación que es diferente de la de cada ala. Dichas modificaciones incluyen modificaciones en la base nucleotídica, el enlace monomérico y el azúcar, así como la ausencia de modificación (sin modificar). Por tanto, en ciertas realizaciones, los enlaces nucleotídicos en cada una de las alas son diferentes de los enlaces nucleotídicos en el hueco. En ciertas realizaciones, cada ala comprende nucleótidos con modificaciones de alta afinidad y el hueco comprende nucleótidos que no comprenden dicha modificación. En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco y los nucleótidos en las alas comprenden todos ellos modificaciones de alta afinidad, pero las modificaciones de alta afinidad en el hueco son diferentes de las modificaciones de alta afinidad en las alas. En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son las mismas entre sí, En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son diferentes entre sí, En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco no están modificados y los nucleótidos en las alas están modificados. En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en cada ala son las mismas, En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en un ala son diferentes de la(s) modificación(es) en las otras alas. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros que tienen 2'-desoxinucleótidos en el hueco y nucleótidos con modificaciones de alta afinidad en el ala. As used herein, the term "gimer" refers to a chimeric oligomeric compound comprising a central region (a "hole") and a region on either side of the central region (the "wings"), in which the gap comprises at least one modification that is different from that of each wing. Such modifications include modifications in the nucleotide base, the monomeric bond and sugar, as well as the absence of modification (unmodified). Therefore, in certain embodiments, the nucleotide bonds in each of the wings are different from the nucleotide bonds in the recess. In certain embodiments, each wing comprises nucleotides with high affinity modifications and the gap comprises nucleotides that do not comprise said modification. In certain embodiments, the nucleotides in the hollow and the nucleotides in the wings all comprise high affinity modifications, but the high affinity modifications in the hollow are different from the high affinity modifications in the wings. In certain embodiments, the modifications in the wings are the same with each other. In certain embodiments, the modifications in the wings are different from each other. In certain embodiments, the nucleotides in the recess are not modified and the nucleotides in the wings are modified. In certain embodiments, the modification (s) in each wing are the same. In certain embodiments, the modification (s) in one wing are different from the modification (s) in the other wings. In certain embodiments, the short antisense compounds are cathamers that have 2'-deoxynucleotides in the hollow and nucleotides with high affinity modifications in the wing.

Como se usa en el presente documento, el término “profármaco” se refiere a un agente terapéutico que se preparar en forma inactiva que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones. As used herein, the term "prodrug" refers to a therapeutic agent that is prepared inactively that becomes an active form (ie, the drug) within the body or cells thereof by the action of endogenous enzymes or other chemicals and / or conditions.

Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos activos que conservan la actividad biológica deseada del compuesto activo y que no producen efectos toxicológicos indeseados. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts of active compounds that retain the desired biological activity of the active compound and that do not produce unwanted toxicological effects.

Como se usa en el presente documento, la expresión “estructuras caperuza” o “resto caperuza terminal” se refiere a modificaciones químicas que se han incorporado en cualquier extremo de un compuesto antisentido. As used herein, the term "cap structures" or "terminal cap residue" refers to chemical modifications that have been incorporated into any end of an antisense compound.

Como se usa en el presente documento, el término “prevención” se refiere a retrasar o impedir el inicio o desarrollo de una afección o enfermedad durante un periodo de tiempo que va desde horas a días, preferentemente de semanas a meses. As used herein, the term "prevention" refers to delaying or preventing the onset or development of a condition or disease for a period of time ranging from hours to days, preferably weeks to months.

Como se usa en el presente documento, el término “mejora” se refiere a una disminución de al menos un indicador de la gravedad de una afección o enfermedad. La gravedad de los indicadores se puede determinar mediante medidas subjetivas u objetivas que son conocidas para los expertos en la técnica. As used herein, the term "improvement" refers to a decrease of at least one indicator of the severity of a condition or disease. The severity of the indicators can be determined by subjective or objective measures that are known to those skilled in the art.

Como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere a administrar una composición de la divulgación para efectuar una alteración o mejora de la afección o enfermedad. La prevención, mejora y/o tratamiento puede requerir la administración de múltiples dosis a intervalos regulares o antes del inicio de la afección o enfermedad para alterar el curso de la enfermedad o afección. Además, se puede usar un único agente en un único individuo para cada prevención, mejora y tratamiento de una afección o enfermedad de forma secuencial o concurrente. As used herein, the term "treatment" refers to administering a composition of the disclosure to effect an alteration or improvement of the condition or disease. Prevention, improvement and / or treatment may require the administration of multiple doses at regular intervals or before the onset of the condition or disease to alter the course of the disease or condition. In addition, a single agent can be used in a single individual for each prevention, improvement and treatment of a condition or disease sequentially or concurrently.

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un sujeto. As used herein, the term "pharmaceutical agent" refers to a substance that provides a therapeutic benefit when administered to a subject.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un animal. As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a pharmaceutical agent that provides a therapeutic benefit to an animal.

Como se usa en el presente documento, “administrar" significa proporcionar un agente farmacéutico a un animal e incluye, entre otros, la administración por un profesional médico y la autoadministración. As used herein, "administering" means providing a pharmaceutical agent to an animal and includes, among others, administration by a medical professional and self-administration.

Como se usa en el presente documento, el término “co-administración” se refiere a la administración de dos o más agentes farmacéuticos a un animal. Los dos o más agentes farmacéuticos pueden estar en una única composición farmacéutica o pueden estar en composiciones farmacéuticas distintas. Cada uno de los dos o más agentes farmacéuticos puede administrarse por la misma vía de administración o por vías diferentes. La co-administración abarca la administración en paralelo o secuencial. As used herein, the term "co-administration" refers to the administration of two or more pharmaceutical agents to an animal. The two or more pharmaceutical agents may be in a single pharmaceutical composition or they may be in different pharmaceutical compositions. Each of the two or more pharmaceutical agents can be administered by the same route of administration or by different routes. Co-administration encompasses parallel or sequential administration.

Como se usa en el presente documento, la expresión ”composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de sustancias adecuadas para administrar a un individuo. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un oligonucleótido antisentido y una solución acuosa estéril. As used herein, the term "pharmaceutical composition" refers to a mixture of substances suitable for administration to an individual. For example, a pharmaceutical composition may comprise an antisense oligonucleotide and a sterile aqueous solution.

Como se usa en el presente documento, el término “individuo” se refiere a un ser humano o a un animal no humano seleccionado para el tratamiento o terapia. As used herein, the term "individual" refers to a human being or a non-human animal selected for treatment or therapy.

Como se usa en el presente documento, el término “animal” se refiere a un animal humano o no humano, incluidos, entre otros, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cerdos y primates no humanos, incluidos, entre otros, monos y chimpancés. As used herein, the term "animal" refers to a human or non-human animal, including, but not limited to, mice, rats, rabbits, dogs, cats, pigs and nonhuman primates, including, among others, monkeys. and chimpanzees.

Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal, incluido, entre otros, el ser humano, al que se administra una composición farmacéutica. As used herein, the term "subject" refers to an animal, including, but not limited to, the human being, to whom a pharmaceutical composition is administered.

Como se usa en el presente documento, el término “duración” se refiere al periodo de tiempo durante el cual continua una actividad o acontecimiento. En ciertas realizaciones, la duración del tratamiento es el periodo de tiempo durante el cual se administran las dosis de una composición farmacéutica. As used herein, the term "duration" refers to the period of time during which an activity or event continues. In certain embodiments, the duration of treatment is the period of time during which the doses of a pharmaceutical composition are administered.

Como se usa en el presente documento, la expresión “administración parenteral” se refiere a la administración mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye, entre otras, administración subcutánea, administración intravenosa o administración intramuscular. As used herein, the term "parenteral administration" refers to administration by injection or infusion. Parenteral administration includes, among others, subcutaneous administration, intravenous administration or intramuscular administration.

Como se usa en el presente documento, la expresión “administración subcutánea” se refiere a la administración justo debajo de la piel. “Administración intravenosa” significa administración en una vena. As used herein, the term "subcutaneous administration" refers to administration just below the skin. "Intravenous administration" means administration in a vein.

Como se usa en el presente documento, el término “dosis” se refiere a una cantidad especificada de un agente farmacéutico proporcionada en una única administración. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos As used herein, the term "dose" refers to a specified amount of a pharmaceutical agent provided in a single administration. In certain embodiments, one dose may be administered in two.

o más bolos, comprimidos o inyecciones. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en las que se desea la administración subcutánea, la dosis deseada requiere un volumen que no se acomoda fácilmente mediante una única inyección. En dichas realizaciones, se pueden usar dos o más inyecciones para alcanzar la dosis deseada. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos o más inyecciones para minimizar la reacción en el punto de inyección en un individuo. or more bowling, tablets or injections. For example, in certain embodiments, in which subcutaneous administration is desired, the desired dose requires a volume that is not easily accommodated by a single injection. In such embodiments, two or more injections can be used to reach the desired dose. In certain embodiments, a dose may be administered in two or more injections to minimize the reaction at the injection site in an individual.

Como se usa en el presente documento, la expresión “unidad de dosificación” se refiere a una forma en la que se proporciona un agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido liofilizado. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido reconstituido. As used herein, the term "dosage unit" refers to a form in which a pharmaceutical agent is provided. In certain embodiments, a dosage unit is a vial comprising lyophilized antisense oligonucleotide. In certain embodiments, a dosage unit is a vial comprising reconstituted antisense oligonucleotide.

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones un oligonucleótido antisentido es un agente farmacéutico. As used herein, the term "pharmaceutical agent" refers to a substance that provides a therapeutic benefit when administered to an individual. For example, in certain embodiments an antisense oligonucleotide is a pharmaceutical agent.

Como se usa en el presente documento, la expresión “ingrediente farmacéutico activo” se refiere a la sustancia en una composición farmacéutica que proporciona un efecto deseado. As used herein, the term "active pharmaceutical ingredient" refers to the substance in a pharmaceutical composition that provides a desired effect.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un individuo. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido es la cantidad que necesita administrarse para tener como resultado un beneficio observable. As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a pharmaceutical agent that provides a therapeutic benefit to an individual. In certain embodiments, a therapeutically effective amount of an antisense compound is the amount that needs to be administered to result in an observable benefit.

Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia” se refiere a una condición caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero. As used herein, the term "hypercholesterolemia" refers to a condition characterized by elevated serum cholesterol levels.

Como se usa en el presente documento, el término “hiperlipidemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de lípidos en suero. As used herein, the term "hyperlipidemia" refers to a condition characterized by elevated serum lipid levels.

Como se usa en el presente documento, el término “hipertrigliceridemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de triglicéridos en suero. As used herein, the term "hypertriglyceridemia" refers to a condition characterized by elevated serum triglyceride levels.

Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia no familiar” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que no es el resultado de una única mutación génica hereditaria. As used herein, the term "unfamiliar hypercholesterolemia" refers to a condition characterized by elevated cholesterol levels that is not the result of a single inherited gene mutation.

Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia poligénica” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que es el resultado de la influencia de diversos factores genéticos. En ciertas realizaciones, la hipercolesterolemia poligénica se puede exacerbar por la ingesta de lípidos en la dieta. As used herein, the term "polygenic hypercholesterolemia" refers to a condition characterized by elevated cholesterol levels that is the result of the influence of various genetic factors. In certain embodiments, polygenic hypercholesterolemia can be exacerbated by dietary lipid intake.

Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar (HF)" se refiere a un trastorno metabólico dominante autosómico caracterizado por una mutación en el gen del receptor de LDL (LDL-R), niveles marcadamente elevados de LDL-C e inicio prematuro de aterosclerosis. Un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar se realiza cuando un individuo cumple uno o más de los criterios siguientes: pruebas genéticas que confirman 2 genes mutados del receptor de LDL; pruebas genéticas que confirman un genes mutado del receptor de LDL; historial documentado de LDL-colesterol en suero sin tratar superior a 500 mg/dl; xantoma tendinoso y/o cutáneo antes de los 10 años de edad: o ambos padres presentan niveles elevados de LDL-colesterol en suero documentados antes de la terapia hipolipemiante consistente con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. As used herein, the term "familial hypercholesterolemia (HF)" refers to an autosomal dominant metabolic disorder characterized by a mutation in the LDL receptor gene (LDL-R), markedly elevated levels of LDL-C and onset premature atherosclerosis A diagnosis of familial hypercholesterolemia is made when an individual meets one or more of the following criteria: genetic tests confirming 2 mutated genes of the LDL receptor; genetic tests confirming a mutated genes of the LDL receptor; documented history of Untreated serum LDL-cholesterol higher than 500 mg / dl; tendon and / or cutaneous xanthoma before 10 years of age: or both parents have elevated serum LDL-cholesterol levels documented before hypolipidemic therapy consistent with familial hypercholesterolemia heterozygous

Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar homocigótica” o “HFHo” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R tanto maternos como paternos. As used herein, the term "homozygous familial hypercholesterolemia" or "HFHo" refers to a condition characterized by a mutation in both maternal and paternal LDL-R genes.

Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar heterocigótica” o “HFHe” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R o maternos o paternos. As used herein, the term "heterozygous familial hypercholesterolemia" or "HFHe" refers to a condition characterized by a mutation in the LDL-R or maternal or paternal genes.

Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia mixta” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero y niveles elevados de triglicéridos en suero. As used herein, the term "mixed dyslipidemia" refers to a condition characterized by elevated serum cholesterol levels and elevated serum triglyceride levels.

Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia diabética” o “diabetes de tipo II con dislipidemia" se refiere a una afección caracterizada por diabetes de tipo II, niveles reducidos de HDL-C, niveles elevados de triglicéridos en suero y niveles elevados de partículas de LDL pequeñas densas. As used herein, the term "diabetic dyslipidemia" or "type II diabetes with dyslipidemia" refers to a condition characterized by type II diabetes, reduced levels of HDL-C, elevated serum triglyceride levels and levels high dense small LDL particles.

Como se usa en el presente documento, la expresión “equivalentes de riesgo de CPC” se refiere a indicadores de enfermedad aterosclerótica clínica que confieren un riesgo elevado de cardiopatía coronaria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los equivalentes de riesgo de CPC incluyen, sin limitaciones, cardiopatía coronaria clínica, enfermedad de las arterias carótidas sintomática, enfermedad arterial periférica y/o aneurisma aórtico abdominal. As used herein, the term "CPC risk equivalents" refers to clinical atherosclerotic disease indicators that confer a high risk of coronary heart disease. For example, in certain embodiments, CPC risk equivalents include, without limitation, clinical coronary heart disease, symptomatic carotid artery disease, peripheral arterial disease and / or abdominal aortic aneurysm.

Como se usa en el presente documento, la expresión “enfermedad del ácido graso no alcohólico (EAGNA”) se refiere a una afección caracterizada por la inflamación grasa del hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol (por ejemplo, consumo de alcohol de más d 20 g/días). En ciertas realizaciones, la EAGNA está relacionada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. As used herein, the term "non-alcoholic fatty acid disease (EAGNA") refers to a condition characterized by fatty inflammation of the liver that is not due to an abuse of alcohol consumption (eg, consumption of alcohol of more than 20 g / days). In certain embodiments, EAGNA is related to insulin resistance and metabolic syndrome.

Como se usa en el presente documento, la expresión “esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)” se refiere a una afección caracterizada por la inflamación y la acumulación de grasa y tejido fibroso en el hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol. EHNA es una forma extrema de la EAGNA. As used herein, the term "non-alcoholic steatohepatitis (NASH)" refers to a condition characterized by inflammation and the accumulation of fat and fibrous tissue in the liver that is not due to alcohol abuse. EHNA is an extreme form of EAGNA.

Como se usa en el presente documento, la expresión “factores principales de riesgo” se refiere a factores que contribuyen a un alto riesgo de una enfermedad o afección concreta. En ciertas realizaciones, los factores principales de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen, entre otros, tabaquismo, hipertensión, niveles bajos de HDL-C, antecedentes familiares de cardiopatía coronaria y la edad. As used herein, the term "main risk factors" refers to factors that contribute to a high risk of a particular disease or condition. In certain embodiments, the main risk factors for coronary heart disease include, among others, smoking, hypertension, low levels of HDL-C, family history of coronary heart disease and age.

Como se usa en el presente documento, el término “factores de riesgo de CPC” se refiere a equivalentes de riesgo de CPC y factores de riesgo principales. As used herein, the term "CPC risk factors" refers to CPC risk equivalents and major risk factors.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria (CPC)” se refiere a un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón, que a menudo da como resultado aterosclerosis. As used herein, the term "coronary heart disease (CPC)" refers to a narrowing of the small blood vessels that supply blood and oxygen to the heart, which often results in atherosclerosis.

Como se usa en el presente documento, la expresión “riesgo reducido de cardiopatía coronaria” se refiere a una reducción de la probabilidad de que un individuo desarrolle cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, una reducción del riesgo de cardiopatía coronaria se mide por una mejora en uno o más factores de riesgo de CPC, por ejemplo una disminución de los niveles de LDL-C. As used herein, the term "reduced risk of coronary heart disease" refers to a reduction in the likelihood of an individual developing coronary heart disease. In certain embodiments, a reduction in the risk of coronary heart disease is measured by an improvement in one or more risk factors for CPC, for example a decrease in LDL-C levels.

Como se usa en el presente documento, el término “aterosclerosis” se refiere a un endurecimiento de las arterias que afecta a las arterias de tamaño grande y medio y que se caracteriza por la presencia de depósitos de grasa. Los depósitos de grasa se denominan “ateromas” o “placas”, que consisten principalmente en colesterol y otras grasas, calcio y tejido cicatricial, y daños en el revestimiento de las arterias. As used herein, the term "atherosclerosis" refers to a hardening of the arteries that affects the arteries of large and medium size and that is characterized by the presence of fat deposits. Fat deposits are called "atheromas" or "plaques", which consist mainly of cholesterol and other fats, calcium and scar tissue, and damage to the lining of the arteries.

Como se usa en el presente documento, la expresión “historial de cardiopatía coronaria” se refiere a la aparición de cardiopatía coronaria clínicamente evidente en el historial médico de un individuo o un miembro de la familia del individuo. As used herein, the term "history of coronary heart disease" refers to the occurrence of clinically evident coronary heart disease in the medical history of an individual or a family member of the individual.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria de inicio precoz” se refiere a un diagnóstico de cardiopatía coronaria antes de los 50 años de edad. As used herein, the term "early onset coronary heart disease" refers to a diagnosis of coronary heart disease before the age of 50.

Como se usa en el presente documento, la expresión “individuo intolerante a estatinas” se refiere a un individuo que, como resultado de la terapia con estatinas, experimenta uno o más incrementos de la creatinina quinasa, anomalías en las pruebas de función hepática, dolores musculares o efectos secundarios en el sistema nervioso central. As used herein, the term "statin intolerant individual" refers to an individual who, as a result of statin therapy, experiences one or more increases in creatinine kinase, abnormal liver function tests, pains muscle or side effects in the central nervous system.

Como se usa en el presente documento, el término “eficacia” se refiere a la capacidad para producir un efecto deseado. Por ejemplo, la eficacia de una terapia hipolipemiante puede ser la reducción en la concentración de uno o más de LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, ApoB, lipoproteína(a), o triglicéridos. As used herein, the term "efficacy" refers to the ability to produce a desired effect. For example, the efficacy of a lipid lowering therapy may be the reduction in the concentration of one or more of LDL-C, VLDL-C, IDL-C, non-HDL-C, ApoB, lipoprotein (a), or triglycerides.

Como se usa en el presente documento, la expresión “perfil de seguridad aceptable” se refiere a un patrón de efectos secundarios que está dentro de los límites clínicamente aceptables. As used herein, the term "acceptable safety profile" refers to a pattern of side effects that is within the clinically acceptable limits.

Como se usa en el presente documento, la expresión “efectos secundarios” se refiere a respuestas fisiológicas atribuibles a un tratamiento aparte de los efectos deseados. En ciertas realizaciones, los efectos secundarios incluyen, sin limitaciones, reacciones en el sitio de la inyección, anomalías en las pruebas de función hepática, anomalías en la función renal, toxicidad hepática, toxicidad renal, anomalías en el sistema nervioso central y miopatías. Por ejemplo, incrementos en los niveles de aminotransferasas en suero pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática. Por ejemplo, incrementos en los niveles de bilirrubina pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática. As used herein, the term "side effects" refers to physiological responses attributable to a treatment other than the desired effects. In certain embodiments, side effects include, without limitation, injection site reactions, abnormal liver function tests, renal function abnormalities, liver toxicity, renal toxicity, central nervous system abnormalities, and myopathies. For example, increases in serum aminotransferase levels may indicate liver toxicity or liver function abnormalities. For example, increases in bilirubin levels may indicate liver toxicity or abnormal liver function.

Como se usa en el presente documento, la expresión “reacción en el sitio de la inyección” se refiere a inflamación o enrojecimiento anormal de la piel en el punto de inyección en un individuo. As used herein, the term "injection site reaction" refers to inflammation or abnormal redness of the skin at the injection site in an individual.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cumplimiento del individuo” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada o prescrita por un individuo. As used herein, the term "compliance of the individual" refers to adherence to a therapy recommended or prescribed by an individual.

Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia hipolipemiante” se refiere a un régimen terapéutico proporcionado a un individuo para reducir uno o más lípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, se proporciona una terapia hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, colesterol total, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, triglicéridos, partículas de LDL pequeñas densas y Lp (a) en un individuo. As used herein, the term "lipid-lowering therapy" refers to a therapeutic regimen provided to an individual to reduce one or more lipids in an individual. In certain embodiments, a lipid-lowering therapy is provided to reduce one or more of ApoB, total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, non-HDL-C, triglycerides, small dense LDL particles and Lp (a) in an individual

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente hipolipemiante” se refiere a un agente farmacéutico proporcionado a un individuo para alcanzar una disminución de los niveles de lípidos en el individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se proporciona a un individuo un agente hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, LDL-C, colesterol total y triglicéridos. As used herein, the term "lipid lowering agent" refers to a pharmaceutical agent provided to an individual to achieve a decrease in lipid levels in the individual. For example, in certain embodiments, an individual is provided with a lipid lowering agent to reduce one or more of ApoB, LDL-C, total cholesterol and triglycerides.

Como se usa en el presente documento, la expresión “LDL-C diana” se refiere a un nivel de LDL-C que se desea tras la terapia hipolipemiante. As used herein, the term "target LDL-C" refers to a level of LDL-C that is desired after lipid-lowering therapy.

Como se usa en el presente documento, el término “cumplimiento” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada por parte de un individuo. As used herein, the term "compliance" refers to adherence to a therapy recommended by an individual.

Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia recomendada” se refiere a un régimen terapéutico recomendado por un profesional médico para el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad. As used herein, the term "recommended therapy" refers to a therapeutic regimen recommended by a medical professional for the treatment, improvement or prevention of a disease.

Como se usa en el presente documento, la expresión “actividad baja del receptor de LDL” se refiere a la actividad del receptor de LDL que no es lo suficientemente alta como para mantener niveles clínicamente aceptables de LDL-C en la corriente sanguínea. As used herein, the term "low LDL receptor activity" refers to the activity of the LDL receptor that is not high enough to maintain clinically acceptable levels of LDL-C in the bloodstream.

Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular” se refiere a la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales. As used herein, the term "cardiovascular outcome" refers to the occurrence of major adverse cardiovascular events.

Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular mejorado” se refiere a una reducción de la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales o del riesgo de los mismos. Ejemplos de acontecimientos cardiovasculares adversos principales incluyen, sin limitaciones, muerte, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. As used herein, the term "improved cardiovascular outcome" refers to a reduction in the occurrence of major adverse cardiovascular events or the risk thereof. Examples of major adverse cardiovascular events include, without limitation, death, reinfarction, stroke, cardiogenic shock, pulmonary edema, cardiac arrest and atrial dysrhythmia.

Como se usa en el presente documento, la expresión “marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular” se refiere a los indicadores indirectos de acontecimientos cardiovasculares adversos o del riesgo de los mismos. Por ejemplo, marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular incluyen el espesor de la media íntima de la carótida (CIMT). Otro ejemplo de un marcador sustituto del desenlace cardiovascular incluye el tamaño del ateroma. El tamaño del ateroma puede determinarse mediante ultrasonidos intravasculares (USIV). As used herein, the term "substitute markers of cardiovascular outcome" refers to indirect indicators of adverse cardiovascular events or their risk. For example, substitute markers for cardiovascular outcome include the thickness of the intimate carotid mean (IACML). Another example of a substitute marker for cardiovascular outcome includes atheroma size. Atheroma size can be determined by intravascular ultrasound (USIV).

Como se usa en el presente documento, la expresión “incremento de los niveles de HDL-C” se refiere a un incremento de los niveles de HDL-C en suero en un individuo a lo largo del tiempo. As used herein, the term "increased HDL-C levels" refers to an increase in serum HDL-C levels in an individual over time.

Como se usa en el presente documento, el término “hipolipemiante” se refiere a una reducción de uno o más lípidos en suero en un individuo a lo largo del tiempo. As used herein, the term "lipid lowering" refers to a reduction of one or more serum lipids in an individual over time.

Como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno metabólico” se refiere a una afección caracterizada por una alteración o interrupción de la función metabólica. “Metabólica/o” y “metabolismo” son términos bien conocidos en la técnica y generalmente incluyen toda la gama de procesos bioquímicos que se producen dentro de un organismo vivo. Trastornos metabólicos incluyen, entre otros, hiperglucemia, prediabetes, diabetes (de tipo I y de tipo II), obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. As used herein, the term "metabolic disorder" refers to a condition characterized by an alteration or disruption of metabolic function. "Metabolic" and "metabolism" are terms well known in the art and generally include the full range of biochemical processes that occur within a living organism. Metabolic disorders include, among others, hyperglycemia, prediabetes, diabetes (type I and type II), obesity, insulin resistance and metabolic syndrome.

Como se usa en el presente documento, la expresión “síndrome metabólico” se refiere a una combinación de factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos de origen metabólico Se ha vinculado estrechamente con el trastorno metabólico generalizado conocido como resistencia a la insulina. El Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) estableció criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico cuando están presentes tres o más de cinco determinantes de riesgo. Los cinco determinantes de riesgo son obesidad abdominal, definida como una circunferencia de la cintura superior a 102 cm para varones o superior a 88 cm para mujeres, niveles de triglicéridos superiores o iguales a 150 mg/dl, niveles de HDL-colesterol inferiores a 40 mg/dl para varones e inferiores a 50 mg/dl para mujeres, presión arterial superior o igual a 130/85 mmHg y niveles de glucosa en ayunas superiores o iguales a 110 mg/dl. Estos determinantes se pueden medir fácilmente en la práctica clínica (JAMA, 2001, 285: 2486-2497). As used herein, the term "metabolic syndrome" refers to a combination of lipid and non-lipid cardiovascular risk factors of metabolic origin. It has been closely linked to the generalized metabolic disorder known as insulin resistance. The Adult Treatment Panel III (ATP III) of the US National Cholesterol Education Program (NCEP) established criteria for the diagnosis of metabolic syndrome when three or more of five risk determinants are present. The five risk determinants are abdominal obesity, defined as a waist circumference greater than 102 cm for men or greater than 88 cm for women, triglyceride levels greater than or equal to 150 mg / dl, HDL-cholesterol levels below 40 mg / dl for men and less than 50 mg / dl for women, blood pressure greater than or equal to 130/85 mmHg and fasting glucose levels greater than or equal to 110 mg / dl. These determinants can be easily measured in clinical practice (JAMA, 2001, 285: 2486-2497).

El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, n-hexilo, octilo, decilo, dodecilo y similares. Normalmente, los grupos alquilo incluyen de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono (alquilo C1C12) siendo más preferidos con de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La expresión “alquilo menor” como se usa en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo, como se usan en el presente documento. pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales. The term "alkyl" as used herein refers to a saturated linear or branched hydrocarbon radical containing up to twenty-four carbon atoms. Examples of alkyl groups include, among others, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, n-hexyl, octyl, decyl, dodecyl and the like. Typically, the alkyl groups include from 1 to about 24 carbon atoms, more usually from 1 to about 12 carbon atoms (C1C12 alkyl) with 1 to about 6 carbon atoms being more preferred. The term "minor alkyl" as used herein includes from 1 to about 6 carbon atoms. The alkyl groups, as used herein. they may optionally include one or more additional substituents.

El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, dienos tales como 1,3-butadieno y similares. Normalmente, los grupos alquenilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales. The term "alkenyl," as used herein, refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing up to twenty-four carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, dienes such as 1,3-butadiene and the like. Typically, alkenyl groups include from 2 to about 24 carbon atoms, more usually from 2 to about 12 carbon atoms, with 2 to about 6 carbon atoms being more preferred. Alkenyl groups, as used herein, may optionally include one or more additional substituents.

El término “alquinilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo y similares. Normalmente, los grupos alquinilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales. The term "alkynyl," as used herein, refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing up to twenty-four carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond. Examples of alkynyl groups include, among others, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl and the like. Typically, alkynyl groups include from 2 to about 24 carbon atoms, more usually from 2 to about 12 carbon atoms, with 2 to about 6 carbon atoms being more preferred. Alkynyl groups, as used herein, may optionally include one or more additional substituents.

El término “aminoalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo amino sustituido. Con este término se quiere incluir grupos alquilo C1-C12 que tienen un sustituyente amino en cualquier posición y en el que el grupo alquilo une el grupo aminoalquilo a la molécula parental. Las porciones alquilo y/o amino del grupo aminoalquilo puede estar sustituido además con grupos sustituyentes. The term "aminoalkyl," as used herein, refers to a substituted amino alkyl radical. This term is intended to include C1-C12 alkyl groups that have an amino substituent at any position and in which the alkyl group binds the aminoalkyl group to the parent molecule. The alkyl and / or amino portions of the aminoalkyl group may be further substituted with substituent groups.

El término “alifático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono, en el que la saturación entre dos cualesquiera átomos de carbono es un enlace sencillo, doble o triple. Preferentemente, un grupo alifático contiene de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La cadena lineal o ramificada de un grupo alifático puede interrumpirse con uno o más heteroátomos que incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Dichos grupos alifáticos interrumpidos por heteroátomos incluyen, sin limitaciones, polialcoxis, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas. Los grupos alifáticos como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "aliphatic," as used herein, refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing up to twenty-four carbon atoms, in which saturation between any two carbon atoms is a single, double bond. or triple. Preferably, an aliphatic group contains from 1 to about 24 carbon atoms, more usually from 1 to about 12 carbon atoms, with 1 to about 6 carbon atoms being more preferred. The linear or branched chain of an aliphatic group can be interrupted with one or more heteroatoms that include nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus. Such aliphatic groups interrupted by heteroatoms include, without limitation, polyalkoxies, such as polyalkylene glycols, polyamines and polyimines. Aliphatic groups as used herein may optionally include additional substituent groups.

El término “alicíclico” o “aliciclilo” se refiere a un sistema de anillo cíclico en el que el anillo es alifático. El sistema de anillo puede comprender uno o más anillos de los que al menos un anillo es alifático. Alicíclicos preferidos incluyen anillos que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos en el anillo. Los grupos alicíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "alicyclic" or "alicyclyl" refers to a cyclic ring system in which the ring is aliphatic. The ring system may comprise one or more rings of which at least one ring is aliphatic. Preferred alicyclics include rings having from about 5 to about 9 ring atoms. Alicyclic groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups.

El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un átomo de oxígeno, en el que el átomo de oxígeno se usa para unir el grupo alcoxi a una molécula parental. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc—butoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi y similares. Los grupos alcoxi como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "alkoxy", as used herein, refers to a radical formed between an alkyl group and an oxygen atom, in which the oxygen atom is used to bind the alkoxy group to a parent molecule. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, neopentoxy, n-hexoxy and the like. Alkoxy groups as used herein may optionally include additional substituent groups.

Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. The terms "halo" and "halogen", as used herein, refer to an atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Los términos “arilo” y “aromático”, como se usan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que tiene de uno o más anillos aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Sistemas de anillo de arilo preferidos tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 átomos en uno o más anillos. Los grupos arilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The terms "aryl" and "aromatic", as used herein, refer to a mono or polycyclic carbocyclic ring system having one or more aromatic rings. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like. Preferred aryl ring systems have from about 5 to about 20 atoms in one or more rings. Aryl groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups.

Los términos “aralquilo” y "arilalquilo”, como se usan en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un grupo arilo, en el que el grupo alquilo se usa para unir el grupo aralquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, bencilo, fenetilo y similares. Grupos aralquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales unidos a los grupos alquilo, arilo o ambos, que forman el grupo radical. The terms "aralkyl" and "arylalkyl," as used herein, refer to a radical formed between an alkyl group and an aryl group, in which the alkyl group is used to bind the aralkyl group to a parent molecule. Examples include, among others, benzyl, phenethyl and the like Aralkyl groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups attached to the alkyl, aryl or both groups, which form the radical group.

La expresión “radical heterocíclico”, se usa en el presente documento, Se refiere a un radical de sistema del anillo mono o policíclico que incluye al menos un heteroátomo y está insaturado, parcialmente saturado o completamente saturad, de modo que incluye grupos heteroarilo. Con heterocíclico también se quiere incluir sistemas de anillo condensados, en los que uno o más de los anillos condensados contienen al menos un heteroátomo y los otros anillos pueden contener uno o más heteroátomos o contener, opcionalmente, ningún heteroátomo. Normalmente, un grupo heterocíclico incluye al menos un átomo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, tetrahidrofurilo y similares. Grupos heterocíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "heterocyclic radical" is used herein. It refers to a mono or polycyclic ring system radical that includes at least one heteroatom and is unsaturated, partially saturated or completely saturated, so that it includes heteroaryl groups. With heterocyclic it is also intended to include condensed ring systems, in which one or more of the condensed rings contain at least one heteroatom and the other rings may contain one or more heteroatoms or optionally contain no heteroatom. Normally, a heterocyclic group includes at least one atom selected from sulfur, nitrogen or oxygen. Examples of heterocyclic groups include [1,3] dioxolane, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, quinoxalinyl, tetrahydrinyl, pyrinoxininyl Heterocyclic groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups.

La expresión “heteroarilo” y “heteroaromático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical que comprende un anillo, sistema del anillo o sistema de anillo condensado mono o policíclico, en el que al menos uno de los anillos es aromático e incluye uno o más heteroátomos. Con heteroarilo también se quiere incluir sistemas de anillo condensado que incluyen sistemas en los que uno o más de los anillos condensados no contienen heteroátomos. Normalmente, grupos heteroarilo incluyen un átomo de anillo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos a una molécula parental directamente o a través de un resto ligador, tal como un grupo alifático o heteroátomo. Grupos heteroarilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "heteroaryl" and "heteroaromatic," as used herein, refers to a radical comprising a ring, ring system or mono or polycyclic fused ring system, in which at least one of the rings is aromatic and includes one or more heteroatoms. With heteroaryl, it is also desired to include condensed ring systems that include systems in which one or more of the condensed rings do not contain heteroatoms. Typically, heteroaryl groups include a ring atom selected from sulfur, nitrogen or oxygen. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, similar. Heteroaryl radicals can be attached to a parent molecule directly or through a linker moiety, such as an aliphatic or heteroatom group. Heteroaryl groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups.

El término “heteroarilalquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente que tiene un radical alquilo que puede unir el grupo heteroarilalquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, piridinilmetilo, pirimidiniletilo, naftiridinilpropilo y similares. Grupos heteroarilalquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales en uno o ambas porciones de heteroarilo o alquilo. The term "heteroarylalkyl," as used herein, refers to a heteroaryl group as defined above that has an alkyl radical that can bind the heteroarylalkyl group to a parent molecule. Examples include, among others, pyridinylmethyl, pyrimidinylethyl, naphthyridinylpropyl and the like. Heteroarylalkyl groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups in one or both portions of heteroaryl or alkyl.

La expresión “estructura mono o policíclica”, como se usa en el presente documento, incluye todos los sistemas de anillo que son sencillos o policíclicos que tienen anillos que están condensados o unidos, y se pretende que incluya sistemas de anillo sencillo y mixto seleccionados de forma individual de alifáticos, alicíclicos, arilo, heteroarilo, aralquilo, arilalquilo, heterocíclicos, heteroarilo, heteroaromáticos, heteroarilalquilo. Dichas estructuras mono y policíclicas pueden contener anillos que son uniformes o que tienen varios grados de saturación, incluidos completamente saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Cada anillo puede comprender átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, para dar anillos heterocíclicos, así como anillos que sólo comprenden átomos de anillo de C que pueden estar presentes en un motivo mixto, tal como, por ejemplo bencimidazol, en el que un anillo tiene sólo átomos de anillo de C y el anillo condensado tiene dos átomos de nitrógeno. Las estructuras mono y policíclicas pueden además estar sustituidas con grupos sustituyentes, tal como, por ejemplo, ftalimida, que tiene dos grupos =O unidos a uno de los anillos. En otro aspecto, las estructuras mono y policíclicas pueden estar unidas a una molécula parental directamente a través de un átomo de anillo, a través de un grupo sustituyente o de un resto ligador bifuncional. The term "mono or polycyclic structure", as used herein, includes all ring systems that are simple or polycyclic having rings that are condensed or bonded, and are intended to include single and mixed ring systems selected from individual form of aliphatic, alicyclic, aryl, heteroaryl, aralkyl, arylalkyl, heterocyclic, heteroaryl, heteroaromatic, heteroarylalkyl. Such mono and polycyclic structures may contain rings that are uniform or have varying degrees of saturation, including fully saturated, partially saturated or completely unsaturated. Each ring may comprise ring atoms selected from C, N, O and S, to give heterocyclic rings, as well as rings that only comprise C ring atoms that may be present in a mixed motif, such as, for example, benzimidazole, in the one that a ring has only C ring atoms and the condensed ring has two nitrogen atoms. Mono and polycyclic structures can also be substituted with substituent groups, such as, for example, phthalimide, which has two = 0 groups attached to one of the rings. In another aspect, the mono and polycyclic structures can be linked to a parent molecule directly through a ring atom, through a substituent group or a bifunctional linker moiety.

El término “acilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado mediante eliminación de un grupo hidroxilo de un ácido orgánico y d tiene la fórmula general -C(O)-X, en la que X normalmente es alifático, alicíclico o aromático. Ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos, fosfatos alifáticos y similares. Los grupos acilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales. The term "acyl," as used herein, refers to a radical formed by removing a hydroxyl group from an organic acid and d has the general formula -C (O) -X, in which X is normally aliphatic , alicyclic or aromatic. Examples include aliphatic carbonyls, aromatic carbonyls, aliphatic sulfonyls, aromatic sulfinyls, aliphatic sulfinyls, aromatic phosphates, aliphatic phosphates and the like. Acyl groups, as used herein, may optionally include additional substituent groups.

El término “hidrocarbilo” incluye grupos que comprenden C, O and H. Se incluyen grupos lineales, ramificados y cíclicos que tienen cualquier grado de saturación. Dichos grupos hidrocarbilo pueden incluir uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y pueden además estar mono o polisustituidos con uno o más grupos sustituyentes. The term "hydrocarbyl" includes groups comprising C, O and H. Linear, branched and cyclic groups having any degree of saturation are included. Said hydrocarbyl groups may include one or more heteroatoms selected from N, O and S, and may also be mono or polysubstituted with one or more substituent groups.

Los términos “sustituyente” y “grupo sustituyente”, como se usan en el presente documento, incluyen grupos que normalmente se añaden a otros grupos o compuestos parentales para potenciar las propiedades deseadas o dar efectos deseados. Los grupos sustituyentes pueden estar protegidos o sin proteger y se pueden añadir a un sitio disponible o a muchos sitios disponibles en un compuesto parental. Los grupos sustituyentes pueden también estar sustituidos con otros grupos sustituyentes y pueden estar unidos directamente o a través de un grupo ligador, tal como un grupo alquilo o hidrocarbilo, a un compuesto parental. Dichos subgrupos incluyen, sin limitaciones, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, acil(-C(O)Raa), carboxil(-C(O)O-Raa), grupos alifáticos, grupos alicíclicos, alcoxi, oxo (-O-Raa) sustituido, arilo, aralquilo, heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino(-NRbbRcc), imino(=NRbb),amido (-C(O)NRbbRcc o N(Rbb)C(O)Raa), azido (-N3 ), nitro (-NO2), ciano(-CN), carbamido(-OC(O)NRbbRcc o -N (Rbb)C(O)OR), ureido (N(Rbb)C(O)NRbbRcc), tioureido (-N(Rbb)C(S)NRbbRcc), guanidinil (-N(Rbb)C(=NRbb)Rbb-Rcc), amidinil (C(=NRbb)NRbbRcc o (-C(=NRbb)NRbbR), tiol (-SRbb), sulfinil (-S(O)Rbb), sulfonil (-S(O)2Rbb), sulfonamidil (S(O)2NRbbRccor -N(Rbb)S(O)2Rbb) y grupos conjugados. En los que cada Raa, Rbb y Rcc es, de forma independiente, H, un grupo funcional químico opcionalmente unido o un grupo sustituyente adicional con una lista preferida, incluidos, sin limitaciones, alquilo, alquenilo, alquinillo, alifático, alcoxi, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico y heteroaril-alquilo. The terms "substituent" and "substituent group", as used herein, include groups that are normally added to other groups or parental compounds to enhance the desired properties or give desired effects. Substituent groups may be protected or unprotected and may be added to an available site or to many available sites in a parent compound. The substituent groups may also be substituted with other substituent groups and may be linked directly or through a linker group, such as an alkyl or hydrocarbyl group, to a parent compound. Such subgroups include, without limitation, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl (-C (O) Raa), carboxy (-C (O) O-Raa), aliphatic groups, alicyclic groups, alkoxy, oxo (- O-Raa) substituted, aryl, aralkyl, heterocyclic, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino (-NRbbRcc), imino (= NRbb), amido (-C (O) NRbbRcc or N (Rbb) C (O) Raa), azido ( -N3), nitro (-NO2), cyano (-CN), carbamido (-OC (O) NRbbRcc or -N (Rbb) C (O) OR), ureido (N (Rbb) C (O) NRbbRcc), thioureido (-N (Rbb) C (S) NRbbRcc), guanidinyl (-N (Rbb) C (= NRbb) Rbb-Rcc), amidinyl (C (= NRbb) NRbbRcc or (-C (= NRbb) NRbbR), thiol (-SRbb), sulfinyl (-S (O) Rbb), sulfonyl (-S (O) 2Rbb), sulfonamidyl (S (O) 2NRbbRccor -N (Rbb) S (O) 2Rbb) and conjugated groups. that each Raa, Rbb and Rcc is, independently, H, an optionally linked chemical functional group or an additional substituent group with a preferred list, including, without limitation, alkyl, alkenyl, alkyne, aliphatic, alkoxy, acyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alicyclic, heter ocyclic and heteroaryl-alkyl.

B. Certain oligomeric compounds

En ciertas realizaciones es deseable modificar químicamente compuestos oligoméricos, comparados con los oligómeros naturales, tales como ADN o ARN. Ciertas de estas modificaciones alteran la actividad del compuesto oligomérico. Ciertas de estas modificaciones pueden alterar la actividad mediante, por ejemplo: incremento de la afinidad de un compuesto antisentido por su ácido nucleico diana, incremento de su resistencia a una o más nucleasas y/o alteración de la farmacocinética o distribución tisular del compuesto oligomérico. En ciertos casos, el uso de sustancias químicas que incrementan la afinidad de un compuesto oligomérico por su diana puede permitir el uso de compuestos oligoméricos más cortos. In certain embodiments it is desirable to chemically modify oligomeric compounds, compared to natural oligomers, such as DNA or RNA. Certain of these modifications alter the activity of the oligomeric compound. Certain of these modifications may alter activity by, for example: increasing the affinity of an antisense compound for its target nucleic acid, increasing its resistance to one or more nucleases and / or altering the pharmacokinetics or tissue distribution of the oligomeric compound. In certain cases, the use of chemical substances that increase the affinity of an oligomeric compound for its target may allow the use of shorter oligomeric compounds.

1. Ciertos monómeros 1. Certain monomers

En cierta realización, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros modificados. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros de alta afinidad. En ciertas realizaciones, dicho monómero de alta afinidad se selecciona de monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2, incluidos, entre otros: BNA y monómeros (ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tales como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 . O-(CH2)-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3. O-(CH2)2-ON(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que Rm y Rn son, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. In a certain embodiment, the oligomeric compounds comprise one or more modified monomers. In certain of these embodiments, the oligomeric compounds comprise one or more high affinity monomers. In certain embodiments, said high affinity monomer is selected from monomers (e.g., nucleosides and nucleotides), which comprise sugars modified in 2, including, but not limited to: BNA and monomers (e.g., nucleosides and nucleotides) with substituents in 2 ', such as allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3. O- (CH2) -O-CH3, 2’-O (CH2) 2SCH3. O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), or O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), in which Rm and Rn are independently H or C1 alkyl -C10 substituted or unsubstituted.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis. In certain embodiments, oligomeric compounds that include, among others, short antisense compounds of the present disclosure, comprise one or more affinity monomers, provided that the oligomeric compound does not comprise a nucleotide comprising 2'-O (CH2) nH, in which n is one to six.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-OCH3 o un 2’-O(CH2)2OH3. In certain embodiments, oligomeric compounds that include, among others, short antisense compounds of the present disclosure, comprise one or more affinity monomers, provided that the oligomeric compound does not comprise a nucleotide comprising 2'-OCH3 or a 2'-O (CH2) 2OH3.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA. In certain embodiments, the oligomeric compounds that include, among others, short antisense compounds of the present disclosure, comprise one or more affinity monomers, provided that the oligomeric compound does not comprise a nucleotide comprising an α-L-Methyleneoxy (4'- CH2-O-2 ') BNA.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA. In certain embodiments, the oligomeric compounds that include, among others, short antisense compounds of the present disclosure, comprise one or more affinity monomers, provided that the oligomeric compound does not comprise a nucleotide comprising a β-D-Methyleneoxy (4'- CH2-O-2 ') BNA.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA o un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA. In certain embodiments, oligomeric compounds that include, among others, short antisense compounds of the present disclosure, comprise one or more affinity monomers, provided that the oligomeric compound does not comprise an α-L-Methyleneoxy (4'-CH2-O- 2 ') BNA or a β-D-Methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA.

a. Ciertas bases nucleotídicas to. Certain nucleotide bases

La porción de base natural de un nucleósido es, normalmente una base heterocíclica. Las dos clases más habituales de dichas bases heterocíclicas son las purinas y las pirimidinas. Para los nucleósidos que incluyen un azúcar de pentofuranosilo, un grupo fosfato se puede unir al resto hidroxilo en 2’, 3’ o 5’ del azúcar. Al formar oligonucleótidos, los grupos fosfato unen covalentemente a los nucleósidos adyacentes entre sí para formar un compuesto polimérico lineal dentro de los oligonucleótidos, normalmente se hace referencia a los grupos fosfato como formadores de la estructura internucleotídica del oligonucleótido. El enlace natural o estructura de ARN y de ADN es un enlace fosfodiéster 3' a 5'. The natural base portion of a nucleoside is usually a heterocyclic base. The two most common classes of such heterocyclic bases are purines and pyrimidines. For nucleosides that include a pentofuranosyl sugar, a phosphate group can be attached to the hydroxyl moiety in 2 ', 3' or 5 'of the sugar. When forming oligonucleotides, phosphate groups covalently bind adjacent nucleosides together to form a linear polymeric compound within oligonucleotides, phosphate groups are usually referred to as forming the oligonucleotide internucleotide structure. The natural bond or structure of RNA and DNA is a 3 'to 5' phosphodiester bond.

Además de las bases nucleotídicas “no modificadas” o “naturales”, tal como las bases nucleotídicas de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases nucleotídicas de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U), muchas bases nucleotídicas modificadas o miméticos de bases nucleotídicas conocidas para los expertos en la técnica son susceptibles con los compuestos descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, una base nucleotídica modificada es una base nucleotídica que es bastante similar en estructura a la base nucleotídica parental, tal como, por ejemplo, 7-deaza purina, una 5-metilcitosina o una pinza G. En ciertas realizaciones, los miméticos de las bases nucleotídicas incluyen estructuras más complicadas, tales como, por ejemplo, un mimético de una base nucleotídica de fenozacina tricíclica. Los procedimientos para la preparación de las bases nucleotídicas modificadas indicadas anteriormente son bien conocidos para los expertos en la técnica. In addition to the "unmodified" or "natural" nucleotide bases, such as the purine adenine (A) and guanine (G) nucleotide bases, and the thyroid pyrimidine nucleotide (T), cytosine (C) and uracil (U) nucleotide bases ), many modified nucleotide bases or mimetics of nucleotide bases known to those skilled in the art are susceptible to the compounds described herein. In certain embodiments, a modified nucleotide base is a nucleotide base that is quite similar in structure to the parental nucleotide base, such as, for example, 7-deaza purine, a 5-methylcytosine or a clamp G. In certain embodiments, the mimetics of the nucleotide bases include more complicated structures, such as, for example, a mimetic of a nucleotide base of tricyclic phenozacin. The procedures for the preparation of the modified nucleotide bases indicated above are well known to those skilled in the art.

b. Ciertos azúcares b. Certain sugars

Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más monómeros, incluido un nucleósido o nucleótido, que tiene un resto de azúcar no modificado. Por ejemplo, el anillo de azúcar de furanosilo de un nucleósido se puede modificar de diversos modos, incluidos, entre otros, la adición de un grupo sustituyente, en puente don dos átomos de anillo no germinales, para formar un ácido bicíclico-nucleico (BNA) no germinal. The oligomeric compounds described herein may comprise one or more monomers, including a nucleoside or nucleotide, which has an unmodified sugar moiety. For example, the furanosyl sugar ring of a nucleoside can be modified in various ways, including, but not limited to, the addition of a substituent group, bridged with two non-germinal ring atoms, to form a bicyclic-nucleic acid (BNA ) not germinal.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros que es un BNA. En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, (A) -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, (B) ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, In certain embodiments, the oligomeric compounds comprise one or more monomers that is a BNA. In certain embodiments, the BNAs include, among others, (A) -L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, (B) ß-D-menyloxy (4'-CH2-O-2' ) BNA,

(C) Etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, (D) aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y (E) oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA, como se representa en la Figura 1. (C) Ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, (D) aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and (E) oxyamino (4'-CH2- N (R) -O-2 ') BNA, as depicted in Figure 1.

imagen1image 1

Figura 1 Ciertas estructuras BNA Figure 1 Certain BNA structures

En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, compuestos que tienen al menos un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar, en los que cada uno de los puentes comprende de forma independiente de 1 o de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-; In certain embodiments, the BNAs include, among others, compounds that have at least one bridge between the 4 'position and the 2' position of the sugar, in which each of the bridges independently comprises 1 or 2 to 4 binding groups independently selected from - [C (R1) (R2)] n-, -C (R1) = C (R2) -, -C (R1) = N-, -C (= NR1) -, -C (= O) -, -C (= S) -, -O, n-Si (R1) 2, -S (= O) x- and -N (R1) -;

en las que: in which:

x es 0, 1,o 2; x is 0, 1, or 2;

n es 1, 2, 3 o 4, n is 1, 2, 3 or 4,

cada R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C11, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C11, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y each R1 and R2 is independently H, a protecting group, hydroxyl, C1-C11 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C2-C11 alkenyl, substituted C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, substituted C2-C12 alkynyl , C5-C20 aryl, substituted C5-C20 aryl, heterocycle radical, substituted heterocycle radical, heteroaryl, substituted heteroaryl, C5C7 alicyclic radical, substituted C5-C7 alicyclic radical, halogen, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, CN, sulfonyl (S (= O) 2-J1 or sulfoxyl (S (= O) -J1); and

cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C3-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector. each J1 and J2 is independently H, C1-C12 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C1-C12 alkenyl, C1C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, substituted C2-C12 alkynyl, C5-C20 aryl, C3 aryl -C20 substituted, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, a heterocycle radical, a substituted heterocycle radical, C1-C12 aminoalkyl, substituted C1-C12 aminoalkyl or a protecting group.

En una realización, cada uno de los puentes o los compuestos de BNA es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, [C(R1)(R2)]n-Q-, -C(R1R2)-N(R1)-O- o -C(R1R2)-ON(R1)-. En otra realización, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12. In one embodiment, each of the bridges or BNA compounds is, independently, - [C (R1) (R2)] n-, [C (R1) (R2)] nQ-, -C (R1R2) -N (R1) -O- or -C (R1R2) -ON (R1) -. In another embodiment, each of said bridges is, independently, 4 '- (CH2) -2', 4 '- (CH2) 2-2', 4'-CH2O-2 ', 4' - (CH2) 2-O-2 ', 4'-CH2-ON (R1) -2' and 4'-CH2-N (R1) -O-2'-, in which each R1 is, independently, H, a protective group or C1-C12 alkyl.

Ciertos BNA se han preparado y divulgado en la literatura de patentes, así como en la literatura científica (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt y col., Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; documento WO 94/14226; documento WO 2005/021570; Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Ejemplos de patentes de EE.UU. presentadas y solicitudes publicadas que divulgan BNA incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 7.053.207; 6.268.490; 6.770.748; 6.794.499; 7.034.133; y 6.525.191; y las publicaciones pre-concensión de EE.UU. nº 2004-0171570; 2004-0219565; 2004-0014959; 2003-0207841; 2004-0143114; y 20030082807. Certain BNAs have been prepared and disseminated in the patent literature, as well as in the scientific literature (Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607 -3630; Wahlestedt et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; WO document 94/14226; WO 2005/021570; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Examples of US patents filed and published applications disclosing BNA include, for example, U.S. Patent Nos. 7,053,207; 6,268,490; 6,770,748; 6,794,499; 7,034,133; and 6,525,191; and U.S. Pre-Grant Publications No. 2004-0171570; 2004 -0219565; 2004-0014959; 2003-0207841; 2004-0143114; and 20030082807.

En el presente documento también se divulgan BNA en los que el grupo 2’-hidroxilo del anillo de azúcar ribosilo está unido al átomo de carbono en 4’ del anillo de azúcar, formando de este modo un enlace metilenoxi (4’-CH2-O-2’) para formar el resto azúcar bicílico (Revisado en in Elayadi y col., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch y col., Chem. Biol., 2001, 81-7; and Orum y col., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; véase también las patentes de EE.UU.: BNA is also disclosed herein in which the 2'-hydroxyl group of the ribosyl sugar ring is attached to the 4'-carbon atom of the sugar ring, thereby forming a methyloxy bond (4'-CH2-O -2 ') to form the remaining bicylic sugar (Revised in Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 81-7; and Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; see also US Pat.

6.268.490 y 6.670.461). El enlace puede ser un grupo metilen(CH2-) que forma un puente entre el átomo de oxígeno en 2’ y el átomo de carbono en 4’, para los que el término metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se usa para el resto bicíclico; en el caso de que haya un grupo etileno en esta posición se usa el término etilenoxi(4’-CH2CH2-O-2’) BNA (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 55-456: Morita y col., Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2211-2226). El metilenoxi(4’-CH2-O2’) BNA y otros análogos del azúcar bicíclico muestran estabilidades térmicas del dúplex muy altas con complementariedad de ADN y ARN (Tm = +3 a +10° C), estabilidad frente a la degradación 3’-exonucleolítica y buenas propiedades de solubilidad. Se han descrito potentes oligonucleótidos antisentido no tóxicos que comprenden BNA (Wahlestedt y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638). 6,268,490 and 6,670,461). The bond may be a methylene group (CH2-) that forms a bridge between the 2 'oxygen atom and the 4' carbon atom, for which the term methylene (4'-CH2-O-2 ') BNA it is used for the bicyclic moiety; in the case that there is an ethylene group in this position the term ethyleneoxy (4'-CH2CH2-O-2 ') BNA (Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 55-456: Morita and col., Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2211-2226). Methyloxy (4'-CH2-O2 ') BNA and other bicyclic sugar analogues show very high thermal duplex stability with complementarity of DNA and RNA (Tm = +3 at + 10 ° C), stability against 3' degradation -exonucleolytic and good solubility properties. Powerful non-toxic antisense oligonucleotides comprising BNA have been described (Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A., 2000, 97, 5633-5638).

Un isómero de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA que también se ha tratado es alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, que se ha demostrado que tiene una estabilidad superior contra una 3'-exonucleasa. Los alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se incorporaron en gápmeros y quimeras antisentido, que mostraron una potente actividad antisentido (Frieden y col., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372). A methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA isomer that has also been treated is alpha-L-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, which has been shown to have superior stability against a 3'-exonuclease. The alpha-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNAs were incorporated into antisense gammers and chimeras, which showed potent antisense activity (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372) .

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

Se han descrito la síntesis y preparación de los monómeros de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA adenina, citosina, guanina, 5metilcitosina, timina y uracilo, junto con su oligomerización y las propiedades de reconocimiento de ácidos nucleicos (Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). También se han descrito BNA y su preparación en los documentos WO 98/39352 y WO 99/14226. The synthesis and preparation of the methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA adenine, cytosine, guanine, 5-methylcytosine, thymine and uracil monomers have been described, together with their oligomerization and nucleic acid recognition properties (Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNA and its preparation have also been described in WO 98/39352 and WO 99/14226.

También se han preparado análogos de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, fosforotioato-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y 2’-tio-BNA (Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). También se ha descrito la preparación de análogos nucleosídicos bloqueados que comprenden dúplex de oligodesoxirribonucleótidos como sustratos para las ácido nucleico polimerasas (Wengel y col., WO 99/14226). Además, en la técnica se ha descrito la síntesis de 2'-amino-BNA, un nuevo análogo oligonucleotídico de alta afinidad restringido por conformación (Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 1003510039). Además, se han preparado 2’-amino y 2’-metilamino-BNA y anteriormente se ha comunidad la estabilidad térmica de otros dúplex con hebras de ARN y ADN complementarias. Methoxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, phosphorothioate-methylene (4'-CH2-O-2') BNA and 2'-thio-BNA analogues (Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). The preparation of blocked nucleoside analogs comprising duplex oligodeoxyribonucleotides as substrates for nucleic acid polymerases has also been described (Wengel et al., WO 99/14226). In addition, the synthesis of 2'-amino-BNA, a novel high affinity oligonucleotide analog restricted by conformation has been described (Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 1003510039). In addition, 2’-amino and 2’-methylamino-BNA have been prepared and previously the thermal stability of other duplexes with complementary strands of RNA and DNA has been shared.

Se conocen bien restos de azúcar modificado y se pueden usar para alterar, normalmente incrementar, la afinidad del compuesto antisentido por su diana y/o incrementar la resistencia a nucleasas. Una lista representativa de azúcares modificados preferidos incluye, entre otros, azúcares modificados bicíclicos (BNA), incluidos metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y etilenoxi (CH2)2-O-2’-puente) BNA; azúcares sustituidos, especialmente azúcares sustituidos en 2’ que tienen un grupo sustituyente 2’-F, 2’-OCH3 o 2’-O (CH2)2-OCH3; y azúcares modificados en 4’-tio. Los azúcares también pueden reemplazarse con grupos miméticos de azúcar, entre otros. Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para las preparaciones de azúcares modificados. Algunas patentes y publicaciones representativas que instruyen sobre la preparación de dichos azúcares modificados incluyen, entre otros, las patentes de EE.UU. nº: 4.981.957; 5.118.800; 5.319.080; 5.359.044; 5.393.878; 5.446.137; 5.466.786; 5.514.785; 5.519.134; 5.567.811; 5.576.427; 5.591.722; 5.597.909; 5.610.300; 5.627.053; 5.639.873; 5.646.265; 5.658.873; 5.670.633; 5.792.747; 5.700.920; 6.531.584; y 6.600.032; y WO 2005/121371. Modified sugar moieties are well known and can be used to alter, usually increase, the affinity of the antisense compound for its target and / or increase nuclease resistance. A representative list of preferred modified sugars includes, but is not limited to, bicyclic modified sugars (BNA), including methyloxy (4’-CH2-O-2 ’) BNA and ethyleneoxy (CH2) 2-O-2’-bridge) BNA; substituted sugars, especially 2 ’substituted sugars having a 2’-F, 2’-OCH3 or 2’-O (CH2) 2-OCH3 substituent group; and modified sugars in 4’-uncle. Sugars can also be replaced with sugar mimetic groups, among others. Those skilled in the art are well aware of procedures for the preparation of modified sugars. Some patents and representative publications that instruct on the preparation of such modified sugars include, among others, US Pat. No. 4,981,957; 5,118,800; 5,319,080; 5,359,044; 5,393,878; 5,446,137; 5,466,786; 5,514,785; 5,519,134; 5,567,811; 5,576,427; 5,591,722; 5,597,909; 5,610,300; 5,627,053; 5,639,873; 5,646,265; 5,658,873; 5,670,633; 5,792,747; 5,700,920; 6,531,584; and 6,600,032; and WO 2005/121371.

En ciertas realizaciones, BNA incluyen nucleósidos bicíclicos que tienen la fórmula: In certain embodiments, BNAs include bicyclic nucleosides that have the formula:

imagen1image 1

en la que: in which:

Bx es un resto base heterocíclica; Bx is a heterocyclic base moiety;

T1 es H o un grupo protector de hidroxilo; T1 is H or a hydroxyl protecting group;

T2 es H, un grupo protector de hidroxilo o un grupo de fósforo reactivo; T2 is H, a hydroxyl protecting group or a reactive phosphorus group;

Z es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2C6 sustituido, acilo, acilo sustituido o amida sustituida. Z is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, substituted C1-C6 alkyl, substituted C2-C6 alkenyl, substituted C2C6 alkynyl, acyl, substituted acyl or substituted amide.

En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1,OC (=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. In one embodiment, each of the substituted groups is, independently, mono or polysubstituted with optionally protected substituent groups independently selected from halogen, oxo, hydroxyl, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3C (= X) NJ1J2 and CN, where each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1.

En ciertas de estas realizaciones, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido y X es O o NJ1. In certain of these embodiments, each of the substituted groups is, independently, mono or polysubstituted with substituent groups independently selected from halogen, oxo, hydroxyl, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) NJ1 and NJ3C (= X) NJ1J2, in which each J1, J2 and J3 is, independently, H, C1-C6 alkyl or substituted C1-C6 alkyl and X is O or NJ1.

En ciertas realizaciones, el grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-), alcoxi o azido sustituido. In certain embodiments, the group Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, where each Xx is, independently, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1. In another embodiment, group Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, in which each Xx is independently halo (e.g., fluorine), hydroxyl, alkoxy (e.g., CH3O-) , alkoxy or substituted azido.

En ciertas realizaciones, el grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra In certain embodiments, the group Z is -CH2Xx, in which Xx is OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1. In other

realización, el grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (R). embodiment, the group Z is CH2Xx, in which Xx is halo (e.g., fluorine), hydroxyl, alkoxy (e.g., CH3O-) or azido. In certain of these embodiments, the group Z is in the configuration (R).

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En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (S). In certain of these embodiments, group Z is in configuration (S).

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En ciertas realizaciones, cada T1 y T2 es un grupo protector de hidroxilo. Una lista preferida de grupos protectores de hidroxilo incluye bencilo, benzoílo, 2,6-diclorobencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, mesilato, tosilato, dimetoxitritilo (DMT), 9-fenilxantina-9-ilo (Pixilo) y 9-(p-metoxifenilo)xantina-9-ilo (MOX). En ciertas realizaciones, T1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de acetilo, bencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo y dimetoxitritilo, en los que un grupo protector de hidroxilo más preferido es T1 es 4,4’-dimetoxitritilo. In certain embodiments, each T1 and T2 is a hydroxyl protecting group. A preferred list of hydroxyl protecting groups includes benzyl, benzoyl, 2,6-dichlorobenzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, mesylate, tosylate, dimethoxytrityl (DMT), 9-phenylxanthine-9-yl (Pixyl) and 9- ( p-methoxyphenyl) xanthine-9-yl (MOX). In certain embodiments, T1 is a hydroxyl protecting group selected from acetyl, benzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and dimethoxytrityl, in which a more preferred hydroxyl protecting group is T1 is 4,4'-dimethoxytrityl.

En ciertas realizaciones, T2 es un grupo de fósforo reactivo en el que los grupos de fósforo reactivos preferidos incluyen diisipropilcianoetoxi fosforoamidita y H-fosfonato. En ciertas realizaciones, T1 es 4,4’-dimetoxitritilo y T2 es diisipropilcianoetoxi fosforoamidita. In certain embodiments, T2 is a reactive phosphorus group in which preferred reactive phosphorus groups include diisipropylcyanoethoxy phosphoramidite and H-phosphonate. In certain embodiments, T1 is 4,4′-dimethoxytrityl and T2 is diisipropylcyanoethoxy phosphoramidite.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos un monómero de la fórmula: In certain embodiments, the oligomeric compounds have at least one monomer of the formula:

imagen1image 1

: o de la fórmula: or of the formula:

: o de la fórmula: or of the formula:

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en las que in which

Bx es un resto base heterocíclica; Bx is a heterocyclic base moiety;

T3 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; en las que al menos uno de T3 y T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; y T3 is H, a hydroxyl protecting group, a linked conjugate group or an internucleoside binding group linked to a nucleoside, a nucleotide, an oligonucleoside, an oligonucleotide, a monomeric subunit or an oligomeric compound; T4 is H, a hydroxyl protecting group, a linked conjugate group or an internucleoside binding group linked to a nucleoside, a nucleotide, an oligonucleoside, an oligonucleotide, a monomeric subunit or an oligomeric compound; wherein at least one of T3 and T4 is an internucleoside binding group linked to a nucleoside, a nucleotide, an oligonucleoside, an oligonucleotide, a monomeric subunit or an oligomeric compound; Y

En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O o NJ1. In one embodiment, each of the substituted groups is, independently, mono or polysubstituted with substituent groups independently selected from halogen, oxo, hydroxyl, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) NJ1 and NJ3C ( = X) NJ1J2, in which each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O or NJ1.

En ciertas de estas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo sustituido. In certain of these embodiments, at least one Z is C1-C6 alkyl or substituted C1-C6 alkyl. In certain embodiments, each Z is independently C1-C6 alkyl or substituted C1-C6 alkyl. In certain embodiments, at least one Z is C1-C6 alkyl. In certain embodiments, each Z is independently C1-C6 alkyl. In certain embodiments, at least one Z is methyl. In certain embodiments, each Z is methyl. In certain embodiments, at least one Z is ethyl. In certain embodiments, each Z is ethyl. In certain embodiments, at least one Z is substituted C1-C6 alkyl. In certain embodiments, each Z is independently substituted C1-C6 alkyl. In certain embodiments, at least one Z is substituted methyl. In certain embodiments, each Z is substituted methyl. In certain embodiments, at least one Z is substituted ethyl. In certain embodiments, each Z is substituted ethyl.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es alcoxi C1-C6 (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6). En otra realización, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, alcoxi C1-C6 (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6). In certain embodiments, at least one substituent group is C1-C6 alkoxy (eg, at least one Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more C1-C6 alkoxy). In another embodiment, each substituent group is, independently, C1-C6 alkoxy (eg, each Z is, independently, C1-C6 alkyl substituted with one or more C1-C6 alkoxy).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., al menos un Z es CH3OCH2-). En otra realización, cada grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., cada Z es CH3OCH2-). In certain embodiments, at least one C1-C6 alkoxy substituent group is CH3O- (eg, at least one Z is CH3OCH2-). In another embodiment, each C1-C6 alkoxy substituent group is CH3O- (eg, each Z is CH3OCH2-).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es halógeno (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, halógeno (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., al menos un Z es CH2FCH2-, CHF2 CH2- o CF3CH2-). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., cada Z es, de forma independiente, CH2FCH2-, CHF2 CH2-In certain embodiments, at least one substituent group is halogen (eg, at least one Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more halogens). In certain embodiments, each substituent group is independently halogen (eg, each Z is independently C1-C6 alkyl substituted with one or more halogens). In certain embodiments, at least one halogen substituent group is fluorine (eg, at least one Z is CH2FCH2-, CHF2 CH2- or CF3CH2-). In certain embodiments, each halogen substituent group is fluorine (e.g., each Z is, independently, CH2FCH2-, CHF2 CH2-

o CF3CH2-). or CF3CH2-).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es hidroxilo (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, hidroxilo (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, al menos un Z es HOCH2-. En otra realización, cada Z es HOCH2. In certain embodiments, at least one substituent group is hydroxyl (eg, at least one Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more hydroxyls). In certain embodiments, each substituent group is, independently, hydroxyl (eg, each Z is, independently, C1-C6 alkyl substituted with one or more hydroxyls). In certain embodiments, at least one Z is HOCH2-. In another embodiment, each Z is HOCH2.

En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-. In certain embodiments, at least one Z is CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- or HOCH2-. In certain embodiments, each Z is, independently, CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- or HOCH2-.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. In certain embodiments, at least one group Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, wherein each Xx is, independently, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1. In another embodiment, at least one group Z is C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, in which each Xx is, independently, halo (e.g., fluorine, alkoxy (e.g., CH3O- ) or azido.

En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en los que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. In certain embodiments, each group Z is, independently, C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, wherein each Xx is, independently, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1. In another embodiment, each group Z is, independently, C1-C6 alkyl substituted with one or more Xx, in which each Xx is independently halo (e.g., fluorine), hydroxyl, alkoxy (e.g. eg, CH3O-) or azido.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. In certain embodiments, at least one group Z is -CH2Xx, in which Xx is OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. In certain embodiments, at least one group Z is CH2Xx, in which Xx is halo (e.g., fluorine), hydroxyl, alkoxy (e.g., CH3O-) or azido.

En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, -CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, OJ1, NJ1J2, SJ1,N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. In certain embodiments, each group Z is, independently, -CH2Xx, in which Xx is, independently, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, OC (= X) J1, OC (= X) NJ1J2, NJ3 C (= X) NJ1J2 or CN; wherein each J1, J2 and J3 is, independently, H or C1-C6 alkyl and X is O, S or NJ1. In another embodiment, each group Z is, independently, CH2Xx, in which Xx is, independently, halo (eg, fluorine), hydroxyl, alkoxy (eg, CH3O-) or azido.

En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-. En otra realización, cada Z es CH3-.. In certain embodiments, at least one Z is CH3-. In another embodiment, each Z is CH3- ..

En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (R) representada por la fórmula: In certain embodiments, the Z group of at least one monomer is in the configuration (R) represented by the formula:

: o la fórmula: or the formula:

: o la fórmula: or the formula:

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En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (R). En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (S) representada por la fórmula: In certain embodiments, the Z group of each monomer of the formula is in the configuration (R). In certain embodiments, the Z group of at least one monomer is in the configuration (S) represented by the formula:

: o la fórmula: or the formula:

: o la fórmula: or the formula:

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En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (S). In certain embodiments, the Z group of each monomer of the formula is in the configuration (S).

En ciertas realizaciones, cada T3 es H o un grupo protector de hidroxilo. En ciertas realizaciones, cada T4 es H o un grupo protector de hidroxilo. En una realización adicional, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, al menos uno de T3 y T4 comprende un grupo de unión internucleosídica seleccionado de fosfodiéster o fosforotioato. In certain embodiments, each T3 is H or a hydroxyl protecting group. In certain embodiments, each T4 is H or a hydroxyl protecting group. In a further embodiment, T3 is an internucleoside binding group linked to a nucleoside, nucleotide or a monomeric subunit. In certain embodiments, T4 is an internucleoside binding group linked to a nucleoside, nucleotide or a monomeric subunit. In certain embodiments, T3 is an internucleoside binding group linked to an oligonucleoside or an oligonucleotide. In certain embodiments, T4 is an internucleoside binding group linked to an oligonucleoside or an oligonucleotide. In certain embodiments, T3 is an internucleoside binding group bound to an oligomeric compound. In certain embodiments, T4 is an internucleoside binding group bound to an oligomeric compound. In certain embodiments, at least one of T3 and T4 comprises an internucleoside binding group selected from phosphodiester or phosphorothioate.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos una región de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula: In certain embodiments, the oligomeric compounds have at least one region of at least two contiguous monomers of the formula:

: o de la fórmula: or of the formula:

: o de la fórmula: or of the formula:

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En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos dos regiones de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula anterior. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende un el compuesto oligomérico con hueco. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos. In certain embodiments, the oligomeric compound comprises at least two regions of at least two contiguous monomers of the above formula. In certain embodiments, the oligomeric compound comprises an oligomeric compound with a gap. In certain embodiments, the oligomeric compound comprises at least one region of about 8 to about 14 contiguous β-D-2'-deoxyribofuranosyl nucleosides. In certain embodiments, the oligomeric compound comprises at least one region of about 9 to about 12 contiguous β-D-2'-deoxyribofuranosyl nucleosides.

En ciertas realizaciones, los monómeros incluyen miméticos de azúcar. En ciertas de estas realizaciones, se usa un mimético en lugar del azúcar o de la combinación azúcar-unión internucleosídica, y la base nucleotídica se mantiene por hibridación a una diana seleccionada. Ejemplos representativos de miméticos de azúcar incluyen, entre otros, ciclohexenilo o morfolino. Ejemplos representativos de un mimético para una combinación de azúcar-unión internucleosídica incluyen, entre otros, ácidos nucleicos peptídicos (PNA) o grupos morfolino unidos por enlaces aquirales sin carga. En algunos casos se usa un mimético en lugar de la base nucleotídica. Miméticos de bases nucleotídicas representativos son bien conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, análogos de fenoxacina tricíclica y bases universales (Berger y col., Nuc Acid Res. 2000, 28:2911-14). Los procedimientos para la síntesis de azúcar, nucleósidos y miméticos de bases nucleotídicas son bien conocidos para los expertos en la técnica. In certain embodiments, the monomers include sugar mimetics. In certain of these embodiments, a mimetic is used instead of the sugar or the sugar-internucleoside junction combination, and the nucleotide base is maintained by hybridization to a selected target. Representative examples of sugar mimetics include, among others, cyclohexenyl or morpholino. Representative examples of a mimetic for a combination of sugar-internucleoside binding include, but are not limited to, peptide nucleic acids (PNAs) or morpholino groups linked by uncharged achiral linkages. In some cases a mimetic is used instead of the nucleotide base. Representative nucleotide base mimetics are well known in the art and include, among others, tricyclic phenoxacin analogs and universal bases (Berger et al., Nuc Acid Res. 2000, 28: 2911-14). Methods for the synthesis of sugar, nucleosides and mimetics of nucleotide bases are well known to those skilled in the art.

3. Enlaces monoméricos 3. Monomeric links

En el presente documento se describen grupos ligadores que unen monómeros (incluidos, entre otros, nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados), formando de este modo un compuesto oligomérico. Las dos clases principales de grupos de unión se definen por la presencia o ausencia de un átomo de fósforo. Enlaces representativos que contienen fósforo incluyen, entre otros, fosforodiésteres (P=O), fosforotriésteres, metilfosfonatos, fosforoamidato y fosforotioatos (P=S). Grupos de unión sin fósforo representativos incluyen, entre otros, metilenmetilimino (-CH2-N(CH3)O-CH2-), tiodiéster (-O-C(O)-S-), tionocarbamato (-O-C(O)(NH)-S-); siloxano (-O-Si(H) 2-O-); y N,N’-dimetilhidrazina (-CH2-N(CH3)N(CH3)-). Los compuestos oligoméricos que tienen grupos de unión sin fósforo se denominan oligonucleósidos. Se pueden usar enlaces modificados, en comparación con los enlaces fosfodiéster naturales, para alterar, normalmente aumentar, la resistencia a la nucleasa del compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, se pueden preparar enlaces que tienen un átomo quiral, como mezclas racémicas en forma de enantiómeros separados. Enlaces quirales representativos incluyen, entre otros, alquilfosfonatos y fosforotioatos. Los procedimientos para la preparación de enlaces This document describes linking groups that bind monomers (including, among others, modified and unmodified nucleosides and nucleotides), thereby forming an oligomeric compound. The two main classes of binding groups are defined by the presence or absence of a phosphorus atom. Representative phosphorus-containing bonds include, but are not limited to, phosphorodiesters (P = O), phosphorothiesters, methylphosphonates, phosphoramidate and phosphorothioates (P = S). Representative phosphorus-free binding groups include, but are not limited to, methylenemethylimino (-CH2-N (CH3) O-CH2-), thio diester (-OC (O) -S-), thionocarbamate (-OC (O) (NH) -S -); siloxane (-O-Si (H) 2-O-); and N, N’-dimethylhydrazine (-CH2-N (CH3) N (CH3) -). Oligomeric compounds that have phosphorus-free binding groups are called oligonucleosides. Modified bonds, compared to natural phosphodiester bonds, can be used to alter, normally increase, the nuclease resistance of the oligomeric compound. In certain embodiments, bonds having a chiral atom can be prepared, such as racemic mixtures in the form of separate enantiomers. Representative chiral bonds include, among others, alkyl phosphonates and phosphorothioates. The procedures for preparing links

5 que contienen fósforo y que no contienen fósforo son bien conocidos para los expertos en la técnica. 5 which contain phosphorus and which do not contain phosphorus are well known to those skilled in the art.

Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse en términos de estereoquímica como (R) o (S),  o , tal como para anómeros de azúcar, o como (D) o (L), tal como para aminoácidos. Incluidos en los compuestos antisentido divulgados en el presente documento están todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y óptimamente puras. The oligomeric compounds described herein contain one or more asymmetric centers and may, therefore, give rise to enantiomers, diastereomers and other stereoisomeric forms that can be defined in terms of stereochemistry as (R) or (S),  or , such as for sugar anomers, or as (D) or (L), such as for amino acids. Included in the antisense compounds disclosed herein are all these possible isomers, as well as their racemic and optimally pure forms.

4. Compuestos oligoméricos 4. Oligomeric compounds

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos que tienen grupos de fósforo reactivos útiles para formar enlaces, incluidos, por ejemplo, enlaces internucleosídicos fosfodiéster y fosforotioato. Procedimientos de preparación y/o purificación de precursores o compuestos oligoméricos no son una limitación de las In certain embodiments, oligomeric compounds having reactive phosphorus groups useful for forming bonds are disclosed herein, including, for example, phosphodiester and phosphorothioate internucleoside bonds. Methods of preparation and / or purification of precursors or oligomeric compounds are not a limitation of the

15 composiciones o procedimientos descritos en el presente documento. Los procedimientos para la síntesis y purificación de compuestos oligoméricos, incluidos ADN, ARN, oligonucleótidos, oligonucleósidos y compuestos antisentido son bien conocidos para los expertos en la técnica. 15 compositions or procedures described herein. Methods for the synthesis and purification of oligomeric compounds, including DNA, RNA, oligonucleotides, oligonucleosides and antisense compounds are well known to those skilled in the art.

En general, los compuestos oligoméricos comprenden una pluralidad de subunidades monoméricas unidas mediante grupos de unión. Ejemplos no limitantes de compuestos oligoméricos incluyen cebadores, sondas, compuestos antisentido, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos de secuencias de guía externas (SGE), empalmadotes alternativos y ARNsi. Como tales, estos compuestos se pueden introducir en forma de monocatenaria, bicatenaria, circular, ramificada o en horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias o bucles. Compuestos oligoméricos bicatenarios pueden ser dos hebras hibridadas para formar compuestos bicatenarios o una sola hebra con suficiente autocomplementariedad para permitir la hibridación y la formación de un compuesto completamente o In general, oligomeric compounds comprise a plurality of monomeric subunits linked by binding groups. Non-limiting examples of oligomeric compounds include primers, probes, antisense compounds, antisense oligonucleotides, external guide sequence oligonucleotides (SGE), alternative splices and siRNA. As such, these compounds can be introduced in the form of single-stranded, double-stranded, circular, branched or hairpin and can contain structural elements such as bumps or loops. Double stranded oligomeric compounds may be two strands hybridized to form double stranded compounds or a single strand with sufficient self-complementarity to allow hybridization and the formation of a compound completely or

25 parcialmente bicatenario. 25 partially double-stranded.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos comprenden nucleótidos modificados de forma diferente. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos antisentido de estructura mixta. In certain embodiments, chimeric oligomeric compounds are disclosed herein. In certain of these embodiments, the chimeric oligomeric compounds are chimeric oligonucleotides. In certain of these embodiments, the chimeric oligonucleotides comprise differently modified nucleotides. In certain embodiments, the chimeric oligonucleotides are mixed structure antisense oligonucleotides.

En general, un compuesto oligomérico quimérico tendrá nucleósidos modificados que pueden estar en posiciones aisladas In general, a chimeric oligomeric compound will have modified nucleosides that may be in isolated positions.

o agrupados en regiones que definirán un motivo concreto. Cualquier combinación de modificaciones y/o grupos miméticos puede comprender un compuesto oligomérico quimérico, tal como se describe en el presente documento. or grouped into regions that will define a specific reason. Any combination of modifications and / or mimetic groups may comprise a chimeric oligomeric compound, as described herein.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos normalmente comprenden al menos una región modificada de modo que confieren un incremento de la resistencia a la degradación por nucleasas, incremento de la In certain embodiments, the chimeric oligomeric compounds typically comprise at least one modified region such that they confer an increase in resistance to degradation by nucleases, an increase in the

35 captación celular y/o incremento de la afinidad de unión por el ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, una región adicional del compuesto oligomérico puede servir como sustrato para las enzimas capaces de escindir ARN:ADN o híbridos ARN:ARN. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con compuestos oligoméricos más cortos cuando se usan quimeras, en comparación con, por ejemplo, fosforotioato desoxioligonucleótidos que hibridan con la misma región diana. La escisión del ARN diana se puede detectar de forma rutinaria mediante electroforesis en gel y, en caso necesario, técnicas asociadas de hibridación de ácidos nucleicos conocidas en la técnica. Cellular uptake and / or increased binding affinity for the target nucleic acid. In certain embodiments, an additional region of the oligomeric compound may serve as a substrate for enzymes capable of cleaving RNA: DNA or RNA: RNA hybrids. As an example, RNase H is a cellular endonuclease that cleaves the RNA strand of an RNA: DNA duplex. Therefore, the activation of RNase H results in the cleavage of the target RNA, so that the efficiency of gene expression inhibition is greatly enhanced. Accordingly, comparable results can often be obtained with shorter oligomeric compounds when chimeras are used, compared to, for example, deoxyoligonucleotide phosphorothioate that hybridize with the same target region. Excision of the target RNA can be detected routinely by gel electrophoresis and, if necessary, associated nucleic acid hybridization techniques known in the art.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son gápmeros. En ciertas realizaciones, los compuestos In certain embodiments, the chimeric oligomeric compounds are gápmeros. In certain embodiments, the compounds

45 quiméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros. En ciertas de estas realizaciones, un oligómero antisentido de estructura mixta tiene un tipo de enlace internucleotídico en una o ambas alas y un tipo diferente de enlaces internucleotídicos en el hueco. En ciertas de estas realizaciones, el oligómero antisentido de estructura mixta tiene enlaces fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del ala. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del hueco. 45 chimerics are short antisense compounds. In certain embodiments, the short antisense compounds are gápmeros. In certain of these embodiments, a mixed structure antisense oligomer has a type of internucleotide bond in one or both wings and a different type of internucleotide bonds in the recess. In certain of these embodiments, the mixed structure antisense oligomer has phosphodiester bonds on the wings and phosphorothioate bonds in the recess. In certain embodiments where the internucleotide bond in a wing is different from the internucleotide bond in the hollow, the internucleotide bond that joins said wing and the hollow is the same as the internucleotide bond of the wing. In certain embodiments in which the internucleotide bond in a wing is different from the internucleotide bond in the recess, the internucleotide bond that joins said wing and the recess is the same as the internucleotide bond in the recess.

C. Certain short antisense compounds

En el presente documento se divulgan compuestos antisentido de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. Antisense compounds of 8 to 16, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length are disclosed herein. In certain embodiments, short antisense compounds have a length of 9 to 14 nucleotides. In certain embodiments, short antisense compounds have a length of 10 to 14 nucleotides. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden una o más modificaciones químicas. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un nucleótido modificado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos dos o más nucleótidos modificados. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un enlace internucleotídico modificado. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos de estructura mixta. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se modifican de forma uniforme. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones seleccionadas de forma independiente en cada base nucleotídica y en cada enlace. In certain embodiments, short antisense compounds comprise one or more chemical modifications. In certain of these embodiments, short antisense compounds comprise at least one modified nucleotide. In certain embodiments, short antisense compounds comprise at least two or more modified nucleotides. In certain embodiments, short antisense compounds comprise at least one modified internucleotide bond. In certain embodiments, the chimeric oligonucleotides are mixed structure oligonucleotides. In certain embodiments, the short antisense compounds are chimeric oligonucleotides. In certain embodiments, the short antisense compounds are uniformly modified. In certain embodiments, short antisense compounds comprise independently selected modifications at each nucleotide base and at each linkage.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros cortos. En ciertas de estas realizaciones, los gápmeros cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad de los compuestos antisentido cortos permiten una afinidad por la diana similar, o incluso mayor, a la afinidad por la diana de compuestos antisentido más largos. En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que comprenden un puente entre las posiciones 4' y 2’ del azúcar. Las modificaciones de alta afinidad de ejemplo incluyen, entre otras, BNA y otras modificaciones en 2’, tal como 2’-MOE. En una realización alternativa de la divulgación, la modificación de alta afinidad no es un nucleótido modificado con azúcar 2’-O-(CH2)nH (n=16). En una realización alternativa adicional, el nucleótido modificado de alta afinidad no es un nucleótido 2’-OCH3 o un 2’OCH2CH2OCH3 . En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad confieren un T de al menos 1, al menos 1,5, al menos 2, al menos 2,5, al menos 3,0, al menos 3,5 o al menos 4,0 grados por nucleótido. En la técnica se sabe que algunas modificaciones nucleotídicas de alta afinidad aumentan la toxicidad. Como se muestra en el presente documento, los c que tienen un número limitado (en general de 2 a 6) de modificaciones de alta afinidad exhiben poco o ninguna toxicidad, pero conservan o aumentan la afinidad por el ARN diana, al tiempo que también reducen significativamente la expresión del ARN diana. Los compuestos antisentido cortos de la divulgación pueden comprender, opcionalmente, un grupo conjugado, tal como, por ejemplo, colesterol o C16. In certain embodiments, the short antisense compounds are short captamers. In certain of these embodiments, the short cathamers comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain embodiments, high affinity modifications of the short antisense compounds allow an affinity for the target similar, or even greater, to the affinity for the target of longer antisense compounds. In certain embodiments, high affinity modified nucleotides are sugar modified nucleotides. Said sugar modified nucleotides include those that comprise a bridge between the 4 'and 2' positions of the sugar. Example high affinity modifications include, but are not limited to, BNA and other 2 ’modifications, such as 2’-MOE. In an alternative embodiment of the disclosure, the high affinity modification is not a modified nucleotide with 2'-O- (CH2) nH sugar (n = 16). In a further alternative embodiment, the modified high affinity nucleotide is not a 2’-OCH3 nucleotide or a 2’OCH2CH2OCH3. In certain embodiments, modified high affinity nucleotides confer a T of at least 1, at least 1.5, at least 2, at least 2.5, at least 3.0, at least 3.5 or at least 4 , 0 degrees per nucleotide. It is known in the art that some high affinity nucleotide modifications increase toxicity. As shown herein, cs that have a limited number (generally 2 to 6) of high affinity modifications exhibit little or no toxicity, but retain or increase affinity for the target RNA, while also reducing significantly the expression of the target RNA. The short antisense compounds of the disclosure may optionally comprise a conjugate group, such as, for example, cholesterol or C16.

1. Ciertas alas 1. Certain wings

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un ala en 5’ y/o un ala en 3’. En dichas realizaciones, las características del ala en 3’ y las características del ala en 5’ se seleccionan de forma independiente. Por tanto, en dichas realizaciones, el número de monómeros en el ala 5’ y el número de monómeros (longitud) en el ala 5’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes; las modificaciones, si las hubiera, en el ala 5’ pueden ser las mismas que las modificaciones, si las hubiera, en el ala 3', o dichas modificaciones, si las hubiera, pueden ser diferentes; y los enlaces monoméricos en el ala 5’ y los enlaces monoméricos en el ala 3’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes. In certain embodiments, short antisense compounds comprise a 5 'wing and / or a 3' wing. In such embodiments, the characteristics of the wing at 3 ’and the characteristics of the wing at 5’ are independently selected. Therefore, in said embodiments, the number of monomers in the 5 ′ wing and the number of monomers (length) in the 5 ′ wing may be the same or they may be different; the modifications, if any, in wing 5 ’may be the same as the modifications, if any, in wing 3 ', or such modifications, if any, may be different; and the monomeric links in the 5 'wing and the monomeric links in the 3' wing may be the same or may be different.

En ciertas realizaciones, un ala comprende uno, dos o tres monómeros (es decir, tiene una longitud de 1, 2 o 3). En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala están modificados. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala están modificados para incrementar la afinidad del compuesto antisentido por su ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleósidos o nucleótidos. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos In certain embodiments, a wing comprises one, two or three monomers (ie, it has a length of 1, 2 or 3). In certain embodiments, the monomers of a wing are modified. In certain of said embodiments, the wing monomers are modified to increase the affinity of the antisense compound for its target nucleic acid. In certain embodiments, the monomers of a wing are nucleosides or nucleotides. In certain of said embodiments, the nucleosides

: o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros (nucleósidos or wing nucleotides comprise a 2 'modification. In certain of said embodiments, the monomers (nucleosides

: o nucleótidos) del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA -2’, etilenoxi 4’-(CH2)2-O-2’) BNA, aminooxi (4’-CH2-O-N(R)2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. or nucleotides) of the wing are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from -L-methyloxy (4'-CH2O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2O-2') BNA -2 ', ethyloxy 4'- (CH2) 2-O-2 ') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) 2') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2 ') BNA. In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn) and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos no naturales o enlaces internucleotídicos. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son iguales entre sí. En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son diferentes entre sí. In certain embodiments, the monomeric bonds in a wing are natural internucleotide bonds. In certain embodiments, the monomeric bonds in a wing are unnatural internucleotide bonds or internucleotide bonds. In certain of said embodiments, the monomeric bonds in the wing are more resistant to one or more nucleases than the natural internucleotide bonds. In certain of said embodiments, the monomeric bonds in the wing are phosphorothioate (P = S) bonds. In certain embodiments in which a wing has more than one monomeric bond, the monomeric bonds are equal to each other. In certain embodiments in which a wing has more than one monomeric bond, the monomeric bonds are different from each other.

Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un ala. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un ala seleccionando un cierto número de monómero, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del ala. One skilled in the art will recognize that the features and modifications discussed above can be used in any combination to prepare a wing. The following table provides non-limiting examples that show how a wing could be prepared by selecting a certain monomer number, monomeric modifications (if any) and monomeric bonds within the wing.

Longitud Length: Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del ala Type of monomer / modifications Monomeric links within the wing

1 one: 2’MOE Ninguno 2’MOE None

1 one: BNA Ninguno BNA None

1 one: Metilenoxi BNA Ninguno Methylene BNA None

1 one: ENA Ninguno ENA None

2 2: 2’MOE P=S 2’MOE P = S

2 2: BNA P=S BNA P = S

2 2: Metilenoxi BNA P=S Methylene BNA P = S

2 2: ENA P=S ENA P = S

2 2: 2’ MOE P=O 2’ MOE P = O

2 2: BNA P=O BNA P = O

2 2: Metilenoxi BNA P=O Methylene BNA P = O

2 2: ENA F=O ENA F = O

3 3: 2’ MOE P=S 2’ MOE P = S

3 3: BNA P=S BNA P = S

3 3: Metilenoxi BNA P=S Methylene BNA P = S

3 3: ENA P=S ENA P = S

3 3: 2’ MOE P=O 2’ MOE P = O

3 3: BNA P=O BNA P = O

3 3: Metilenoxi BNA P=O Methylene BNA P = O

3 3: ENA P=O ENA P = O

En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, dichos dos, tres o cuatro monómeros comprenden todos ellos las mismas modificaciones, si las hubiera. En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, uno o más de dichos dos, tres o cuatro bases nucleotídicas comprende una o más In certain embodiments in which a wing comprises two, three or four monomers, said two, three or four monomers all comprise the same modifications, if any. In certain embodiments in which a wing comprises two, three or four monomers, one or more of said two, three or four nucleotide bases comprises one or more

5 modificaciones que son diferentes de una o más de las modificaciones de uno o más del resto de los monómeros. 5 modifications that are different from one or more of the modifications of one or more of the rest of the monomers.

2. Ciertos huecos 2. Certain gaps

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, In certain embodiments, short antisense compounds comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments,

10 los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. 10 the monomers of the gap are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos no naturales. En ciertas de dichas In certain embodiments, the monomeric bonds in the gap are natural internucleotide bonds. In certain embodiments, the monomeric bonds in the gap are unnatural internucleotide bonds. In certain of these

15 realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son iguales entre sí. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco no son todos iguales. In embodiments, the monomeric bonds in the recess are more resistant to one or more nucleases than the natural internucleotide bonds. In certain of said embodiments, the monomeric bonds in the gap are phosphorothioate bonds (P = S). In certain embodiments, the monomeric bonds in the gap are equal to each other. In certain embodiments, the monomeric bonds in the gap are not all the same.

Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un hueco. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un hueco seleccionando un cierto número de monómeros, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del hueco. One skilled in the art will recognize that the features and modifications discussed above can be used in any combination to prepare a gap. The following table provides non-limiting examples that show how a hole could be prepared by selecting a certain number of monomers, monomer modifications (if any) and monomer bonds within the hole.

Longitud Length: Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del hueco Type of monomer / modifications Monomeric links inside the hole

5 5: ADN P=S DNA P = S

6 6: ADN P=S DNA P = S

7 7: ADN P=S DNA P = S

8 8: ADN P=S DNA P = S

9 9: ADN P=S DNA P = S

10 10: ADN P=S DNA P = S

11 eleven: ADN P=S DNA P = S

12 12: ADN P=S DNA P = S

13 13: ADN P=S DNA P = S

14 14: ADN P=S DNA P = S

6 6: ADN P=O DNA P = O

7 7: ADN P=O DNA P = O

8 8: ADN P=O DNA P = O

9 9: ADN P=O DNA P = O

10 10: ADN P=O DNA P = O

11 eleven: ADN P=O DNA P = O

12 12: ADN P=O DNA P = O

8 8: ARN P=S RNA P = S

9 9: ARN P=S RNA P = S

10 10: ARN P=S RNA P = S

11 eleven: ARN P=S RNA P = S

12 12: ARN P=S RNA P = S

5 3. Ciertos compuestos oligoméricos antisentido con huecos 5 3. Certain oligomeric antisense compounds with gaps

Un experto en la técnica reconocerá que se pueden seleccionar las alas y los huecos tratados anteriormente y después combinar en diversas combinaciones para generar compuestos oligoméricos con huecos, incluidos, entre otros, compuestos oligoméricos antisentido con huecos y oligonucleótidos antisentido con huecos. Las características (longitud, modificaciones, enlaces) del ala en 5’ y del ala en 3’ pueden seleccionarse de forma independiente entre sí. Las One skilled in the art will recognize that previously treated wings and voids can be selected and then combined in various combinations to generate oligomeric compounds with voids, including, among others, antisense oligomeric compounds with voids and antisense oligonucleotides with voids. The characteristics (length, modifications, links) of the wing at 5 ’and the wing at 3’ can be independently selected from each other. The

10 características del hueco incluyen al menos una diferencia en la modificación en comparación con las características del ala en 5’ y al menos una diferencia en comparación con las características del ala en 3’ (es decir, debe haber al menos una diferencia en la modificación entre regiones adyacentes para distinguir dichas regiones adyacentes entre sí). Las características del hueco pueden, por otro lado, seleccionarse de forma independiente. 10 features of the gap include at least one difference in the modification compared to the characteristics of the wing at 5 'and at least one difference compared to the characteristics of the wing at 3' (i.e. there must be at least one difference in the modification between adjacent regions to distinguish said adjacent regions from each other). The characteristics of the hole can, on the other hand, be selected independently.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son iguales. En In certain embodiments, the monomeric bonds in a wing are monomeric bonds within the gap are the same. In

15 ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son diferentes. En ciertas de dichas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del ala. En ciertas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del hueco. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen enlaces uniformes a lo largo del compuesto. En ciertas de dichas realizaciones, todos los enlaces son enlaces fosforotioato (P=S). In certain embodiments, the monomeric bonds in a wing are monomeric bonds within the gap are different. In certain of said embodiments, the monomeric bond linking the wing and the gap is the same as the monomeric bonds within the wing. In certain embodiments, the monomeric bond that joins the wing and the gap is the same as the monomeric bonds within the gap. In certain embodiments, short antisense compounds have uniform bonds throughout the compound. In certain of said embodiments, all bonds are phosphorothioate (P = S) bonds.

Un experto en la técnica reconocerá que las alas en 3’, las alas en 5’, los huecos y los enlaces tratados anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un gápmero. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un gápmero seleccionando un cierto número de ala en 5’, un hueco, un ala en 3’ y ciertos enlaces que unen el hueco y cada ala. One skilled in the art will recognize that 3 'wings, 5' wings, gaps and links discussed above can be used in any combination to prepare a catheter. The following table provides non-limiting examples that show how a catheter could be prepared by selecting a certain wing number at 5 ’, a hole, a wing at 3’ and certain links that link the hole and each wing.

Ala en 5’ 5 ’wing: Puente en 5’ Hueco Puente en 3’ Ala en 3’ 5 ’bridge Hole 3 ’bridge 3 ’wing

Longitud Length: Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace Monomer Link Link Length Monomer Link Link Length Monomer Link

2 2: MOE P=S P=S 6 ADN P=S P=S 2 MOE P=S MOE P = S P = S 6 DNA P = S P = S 2 MOE P = S

2 2: BNA P=S P=O 8 ADN P=O P=S 3 BNA P=S BNA P = S P = O 8 DNA P = O P = S 3 BNA P = S

1 one: MOE Ninguno P=S 10 ADN P=S P=S 1 MOE P=S MOE None P = S 10 DNA P = S P = S one MOE P = S

2 2: MOE P=S P=S 8 ARN P=S P=S 2 MOE P=S MOE P = S P = S 8 RNA P = S P = S 2 MOE P = S

3 3: Metilenoxi BNA P=S P=S 8 ARN P=S P=S 3 MOE P=S Methylene BNA P = S P = S 8 RNA P = S P = S 3 MOE P = S

3 3: ADN P=O P=O 10 ARN P=S P=O 3 2’OH P=O DNA P = O P = O 10 RNA P = S P = O 3 2’OH P = O

2 2: 2-F P=S P=S 5 ARN P=S P=S 2 2’-F P=S 2-F P = S P = S 5 RNA P = S P = S 2 2’-F P = S

1 one: MOE P=O P=S 5 ADN P=O P=S 4 MOE P=S MOE P = O P = S 5 DNA P = O P = S 4 MOE P = S

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender de In certain embodiments, the oligomeric compounds described herein may comprise

10 aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. 10 to about 8 to about 16, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises antisense compounds of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 nucleotide bases. In certain embodiments, the oligomeric compounds are antisense compounds.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 8 nucleotide bases.

15 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 bases nucleotídicas. In certain embodiments, short antisense compounds have a length of 9 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 10 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 11 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 12 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 12 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 13 nucleotide bases.

20 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 bases nucleotídicas. In certain embodiments, short antisense compounds have a length of 14 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 15 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 16 bases nucleotídicas. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 16 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos 25 antisentido cortos tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 8 monomers. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 9 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds have a length of 10 monomers. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 11 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds have a monomer length. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 13 monomers. In certain embodiments, the short antisense compounds have a length of 14 monomers. In certain embodiments, the short antisense compounds are 15 monomers in length. In certain embodiments, the compounds

30 antisentido cortos tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. 30 short antisense have a length of 16 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

Un experto en la técnica e informado por los compuestos antisentido cortos ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros compuestos antisentido cortos. A person skilled in the art and informed by the short antisense compounds illustrated herein may, without undue experimentation, identify other short antisense compounds.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco flanqueado por más de un ala por ambos lados. Por tanto, en ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende dos o más alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un ala en 3’ y dos o más alas en 5’. Ciertas de dichas realizaciones comprende, por ejemplo, las regiones siguientes: una primera ala en 5’- un puente- una segunda ala en 5’- un puente – un hueco – un puente – una segunda ala en 3’ – un puente – una primera ala en 3’. En dichas realizaciones, cada región tiene al menos una diferencia en la modificación cuando se compara con su región adyacente. Por tanto, en dichas realizaciones, la segunda ala en 5’ y la segunda ala en 3’, cada una de forma independiente, comprenden una o más diferencias en la modificación cuando se compara con el hueco y cuando se compara con la primera ala en 5’ y con la primera ala en 3’- En dichas realizaciones, las modificaciones de la primera ala en 3’ y con la primera ala en 5’ pueden ser cada una o ambas iguales o diferentes de las modificaciones del hueco, si las hubiera. In certain embodiments, short antisense compounds comprise a gap flanked by more than one wing on both sides. Therefore, in certain embodiments, a short antisense compound comprises two or more wings in 5 'and two or more wings in 3'. In certain embodiments, a short antisense compound comprises a 5 'wings and two or more 3' wings. In certain embodiments, a short antisense compound comprises a 3 'wing and two or more 5' wings. Certain of these embodiments comprise, for example, the following regions: a first wing in 5'- a bridge- a second wing in 5'- a bridge - a gap - a bridge - a second wing in 3 '- a bridge - a first wing in 3 '. In such embodiments, each region has at least one difference in the modification when compared to its adjacent region. Therefore, in said embodiments, the second wing at 5 'and the second wing at 3', each independently, comprise one or more differences in the modification when compared to the gap and when compared to the first wing in 5 'and with the first wing in 3'- In said embodiments, the modifications of the first wing in 3' and with the first wing in 5 'can be each or both the same or different from the modifications of the gap, if any .

4. Ciertos grupos conjugados 4. Certain conjugate groups

En un aspecto, los compuestos oligoméricos están modificados mediante unión covalente de uno o más grupos conjugados. En general, los grupos conjugados modifican una o más propiedades del compuesto oligomérico unido incluidas, entre otras, farmacodinámica, farmacocinética, unión, absorción, distribución celular, captación celular, carga y aclaramiento. Los grupos conjugados se usan rutinariamente en las técnicas químicas y están unidos directamente o mediante un resto de unión o grupo de unión opcional a un compuesto parental, tal como un compuesto oligomérico. Una lista preferida de grupos conjugados incluye, sin limitaciones, intercalantes, moléculas indicadoras, poliaminas, poliamidas, polietilenglicoles, tioéteres, poliésteres, colesteroles, tiocolesteroles, restos ácido cólico, folato, lípidos, fosfolípidos, biotina, fenazina, fenantridina, antraquinona, adamantano, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y pigmentos. In one aspect, the oligomeric compounds are modified by covalent binding of one or more conjugated groups. In general, conjugated groups modify one or more properties of the bound oligomeric compound including, but are not limited to, pharmacodynamics, pharmacokinetics, binding, absorption, cell distribution, cell uptake, loading and clearance. Conjugated groups are routinely used in chemical techniques and are directly or by means of a binding moiety or optional binding group to a parent compound, such as an oligomeric compound. A preferred list of conjugated groups includes, without limitation, intercalants, indicator molecules, polyamines, polyamides, polyethylene glycols, thioethers, polyesters, cholesterols, thiocholesteroles, traces of colic acid, folate, lipids, phospholipids, biotin, phenazine, phenanthridine, anthraquinone, adamanta, adamanta, adamanta acridine, fluoresceins, rhodamines, coumarins and pigments.

Grupos conjugados preferidos en la presente divulgación incluyen restos lipídicos, tales como resto colesterol ((Letsinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553); ácido cólico (Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053); un tioéter, por ejemplo hexil-S-tritiltiol (Manoharan y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306; Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765); un tiocolesterol (Oberhauser y col., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533); una cadena alifática, por ejemplo residuos de dodecandiol o undeciloyl (Saison-Hehmoaras y col., EMBO J., 1991, 10, 111; Kabanov y col., FEBS Lett., 1990, 259, 327; Svinarchuk y col., Biochimie, 1993, 75, 49); un fosfolípdo, por ejemplo, dihexadecil-racglicerol o trietilamonio-1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651; Shea y col., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777); una poliamina o una cadena de polietilenglicol (Manoharan y col., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969); ácido adamantano acético (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651); un resto palmitilo (Mishra y col., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229); o u resto octadecilamina o hexilaminocarboniloxicolesterol (Crooke y col., J. Pharmacol: Exp. Ther., 1996, 277, 923). Preferred conjugated groups in the present disclosure include lipid moieties, such as cholesterol moiety ((Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553); colic acid (Manoharan et al., Bioorg. Med Chem. Lett., 1994, 4, 1053); a thioether, for example hexyl-S-tritylthiol (Manoharan et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 660, 306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765); a thiocholesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533); an aliphatic chain, for example residues of dodecandiol or undecyloyl (Saison-Hehmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49); a phospholipid, for example, dihexadecil -racglycerol or triethylammonium-1,2-di-O-hexadecyl-rac-glycerol-3-H-phosphonate (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651; Shea et al., Nucl. Acids Res. , 1990, 18, 3777); a polyamine or a polyethylene glycol chain (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleoti des, 1995, 14, 969); adamantane acetic acid (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651); a palmityl moiety (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229); or u octadecylamine or hexylaminocarbonyloxycholesterol moiety (Crooke et al., J. Pharmacol: Exp. Ther., 1996, 277, 923).

Grupos de unión o restos de unión bifuncionales, tales como los conocidos en la técnica, son adecuados para los compuestos divulgados en el presente documento. Los grupos de unión son útiles para la unión de grupos químicos funcionales, grupos conjugados, grupos indicadores y otros grupos para sitios selectivos en un compuesto parental, tal como, por ejemplo, un compuesto oligomérico. En general, un resto de unión bifuncional comprende un resto hidrocarbilo que tiene dos grupos funcionales. Uno de los grupos funcionales se selecciona de modo que se una a una molécula parental o compuesto de interés y el otro se selecciona de modo que se una esencialmente a cualquier grupo seleccionado, tal como un grupo químico funcional o un grupos conjugado. En algunas realizaciones, el ligador comprende una estructura de cadena o un oligómero de unidades repetidas, tales como unidades de etilenglicol o aminoácido. Ejemplos de grupos funcionales que se usan de forma rutinaria en un resto de unión bifuncional incluyen, entre otros, electrófilos para reaccionar con grupos nucleófilos y nucleófilos para reaccionar con grupos electrófilos. En algunas realizaciones, restos de unión bifuncionales incluyen amino, hidroxilo, ácido carboxílico, tiol, insaturaciones (p. ej., dobles o triples enlaces) y similares. Algunos ejemplos no limitantes de restos de unión bifuncionales incluyen ácido 8-amino-3,6dioxaoctanoico (ADO), 4-(N-maleimidometil) ciclohexan-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC) y ácido 6-aminohexanoico (AHEX o AHA). Otros grupos de unión incluyen, entre otros, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido o insustituido o alquinilo C2-C10 sustituido o insustituido, en los que una lista no limitante de grupos sustituyentes preferidos incluyen hidroxilo, amino, alcoxi, carboxi, bencilo, fenilo, nitro, tiol, tioalcoxi, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo. Binding groups or bifunctional binding moieties, such as those known in the art, are suitable for the compounds disclosed herein. Binding groups are useful for the binding of functional chemical groups, conjugated groups, reporter groups and other groups for selective sites in a parent compound, such as, for example, an oligomeric compound. In general, a bifunctional binding moiety comprises a hydrocarbyl moiety having two functional groups. One of the functional groups is selected so that it binds to a parental molecule or compound of interest and the other is selected so that it essentially joins any selected group, such as a functional chemical group or a conjugate groups. In some embodiments, the linker comprises a chain structure or an oligomer of repeated units, such as ethylene glycol or amino acid units. Examples of functional groups that are routinely used in a bifunctional binding moiety include, among others, electrophiles for reacting with nucleophilic groups and nucleophiles for reacting with electrophilic groups. In some embodiments, bifunctional binding moieties include amino, hydroxyl, carboxylic acid, thiol, unsaturations (eg, double or triple bonds) and the like. Some non-limiting examples of bifunctional binding moieties include 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (ADO), 4- (N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate succinimidyl (SMCC) and 6-aminohexanoic acid (AHEX or AHA). Other binding groups include, among others, substituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkenyl or substituted or unsubstituted C2-C10 alkynyl, in which a non-limiting list of preferred substituent groups include hydroxyl, amino, alkoxy, carboxy , benzyl, phenyl, nitro, thiol, thioalkoxy, halogen, alkyl, aryl, alkenyl and alkynyl.

5. Síntesis, purificación y análisis 5. Synthesis, purification and analysis

La oligomerización de nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados se puede realizar de forma rutinaria de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press) y/o ARN (Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. Gait y col., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo y col., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713). The oligomerization of modified and unmodified nucleosides and nucleotides can be performed routinely according to the procedures of the literature (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press) and / or RNA (Scaringe, Methods ( 2001), 23, 206-217. Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo et al., Tetrahedron (2001), 57, 5707- 5713).

Los compuestos oligoméricos divulgados en el presente documento pueden fabricarse de forma conveniente y rutinaria a través de la técnica bien conocida de la síntesis en fase sólida. El equipo para dicha síntesis se comercializa en diferentes proveedores incluidos, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, CA). También se puede emplear adicionalmente o como alternativa cualquier otro medio para dicha síntesis. Es bien conocido el uso de técnicas similares para preparar oligonucleótidos tales como fosforotioatos y derivados alquilados. La divulgación no está limitada por el procedimiento de la síntesis de compuestos antisentido. The oligomeric compounds disclosed herein can be conveniently and routinely manufactured through the well-known technique of solid phase synthesis. The equipment for such synthesis is marketed in different suppliers including, for example, Applied Biosystems (Foster City, CA). Any other means for such synthesis can also be used additionally or as an alternative. The use of similar techniques to prepare oligonucleotides such as phosphorothioates and alkylated derivatives is well known. The disclosure is not limited by the method of synthesis of antisense compounds.

5 Los expertos en la técnica conocen procedimientos de purificación y análisis de compuestos oligoméricos. Los procedimientos de análisis incluyen electroforesis capilar (EC) y espectroscopia de masas por electronebulización. Dichos procedimientos de síntesis y análisis pueden realizarse en placas de múltiples pocillos. El procedimiento de la divulgación no está limitado por el procedimiento de la purificación de oligómeros. 5 Those skilled in the art are aware of methods of purification and analysis of oligomeric compounds. The analysis procedures include capillary electrophoresis (EC) and electrospray mass spectroscopy. Such synthesis and analysis procedures can be performed in multiwell plates. The disclosure process is not limited by the oligomer purification process.

D. Antisense

10 Los mecanismos antisentido son todos aquéllos que implican la hibridación de un compuesto con un ácido nucleico diana, en los que el resultado o efecto de la hibridación es la degradación de la diana o la ocupación de la diana con la detención de la maquinaria celular que implica, por ejemplo, transcripción o corte y empalme. 10 Antisense mechanisms are all those that involve hybridization of a compound with a target nucleic acid, in which the result or effect of hybridization is the degradation of the target or the occupation of the target with the arrest of the cellular machinery that it implies, for example, transcription or cutting and splicing.

U tipo de mecanismo antisentido que implica la degradación diana incluye una RNasa H. La RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. En la técnica se sabe que los compuestos A type of antisense mechanism that involves target degradation includes an RNase H. RNase H is a cellular endonuclease that cleaves the RNA strand of an RNA: DNA duplex. It is known in the art that the compounds

15 antisentido monocatenarios que son "similares a ADN" provocan actividad de RNasa H en células de mamífero. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica mediada por oligonucleótidos similares a ADN. Single stranded antisense that are "DNA-like" cause RNase H activity in mammalian cells. Therefore, the activation of RNase H results in the cleavage of the target RNA, so that the efficiency of inhibition of gene expression mediated by DNA-like oligonucleotides is greatly enhanced.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido modificados químicamente tienen una afinidad mayor por los ARN diana que los ADN no modificados. En ciertas de dichas realizaciones, dicha afinidad mayor proporciona a su vez mayor In certain embodiments, chemically modified antisense compounds have a higher affinity for target RNAs than unmodified DNA. In certain of said embodiments, said higher affinity in turn provides greater

20 potencia, lo que permite la administración de dosis menores de dichos compuestos, menor potencial de toxicidad y mejora del índice terapéutico y menor costes globales de la terapia. 20 potency, which allows the administration of lower doses of said compounds, lower potential for toxicity and improvement of the therapeutic index and lower overall costs of therapy.

La presente revelación demuestra que la incorporación de nucleótidos y nucleósidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite el diseño de compuestos antisentido cortos de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles para la reducción de los ARN diana y/o las proteínas diana en células, tejidos y animales, incluidos, The present disclosure demonstrates that the incorporation of chemically modified high affinity nucleotides and nucleosides into antisense compounds allows the design of short antisense compounds of a length of 8-16 nucleotide bases useful for the reduction of target RNAs and / or target proteins in cells, tissues and animals, including,

25 entre otros, seres humanos con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Ciertos de dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento. Además, ciertos compuestos antisentido cortos tienen mayor potencial para dosificación oral. 25 among others, human beings with greater potency and better therapeutic index. Therefore, in certain embodiments, antisense compounds comprising high affinity nucleotide modifications useful in reducing a target RNA in vivo are disclosed herein. Certain of these short antisense compounds are effective at lower doses than the antisense compounds described above, which allows a reduction in toxicity and treatment costs. In addition, certain short antisense compounds have greater potential for oral dosing.

30 Para abordar la necesidad de compuestos antisentido más potentes, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos (de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud) con mayor actividad in vivo respecto a los compuestos más largos. Ciertos compuestos antisentido cortos son compuestos gápmeros que comprenden nucleósidos químicamente modificados de alta afinidad en los extremos 3' y 5' (alas) del compuesto. En ciertas realizaciones, la adición de nucleótidos modificados de alta afinidad 30 To address the need for more potent antisense compounds, short antisense compounds (8 to 16, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length) are disclosed herein with greater activity in vivo with respect to longer compounds. Certain short antisense compounds are capmere compounds comprising chemically modified nucleosides of high affinity at the 3 'and 5' ends (wings) of the compound. In certain embodiments, the addition of high affinity modified nucleotides

35 permite que los compuestos antisentido sean activos, o específicos, contra, de, su ARN diana objetivo in vivo a pesar de tener una longitud más corta. En el presente documento se contemplan compuestos antisentido en los que cada una de las alas comprende de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad son modificaciones de azúcar. Los nucleótidos modificados de alta afinidad incluyen, entre otros, BNA u otros nucleótidos modificados en 2’, tales como nucleótidos 2’-MOE. También se contemplan compuestos 35 allows antisense compounds to be active, or specific, against, of, their target target RNA in vivo despite having a shorter length. Antisense compounds are contemplated herein in which each of the wings independently comprises 1 to 3 modified high affinity nucleotides. In certain embodiments, high affinity modifications are sugar modifications. High affinity modified nucleotides include, but are not limited to, BNA or other 2 ′ modified nucleotides, such as 2’-MOE nucleotides. Compounds are also contemplated.

40 antisentido cortos que tienen al menos un enlace internucleotídico modificado, tal como un enlace internucleotídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación pueden tener todos los enlaces internucleotídicos de fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden, opcionalmente, un grupo conjugado. Como se muestra en el presente documento, los compuestos tienen mayor afinidad por ADN diana que por ADN y son significativamente más potentes in vivo, como se demuestra mediante la reducción del ARNm diana así como Short antisense that have at least one modified internucleotide bond, such as an internucleotide phosphorothioate bond. In certain embodiments, the short antisense compounds of the present disclosure may have all phosphorothioate internucleotide linkages. Short antisense compounds optionally comprise a conjugate group. As shown herein, the compounds have higher affinity for target DNA than for DNA and are significantly more potent in vivo, as demonstrated by reduction of target mRNA as well as

45 la mejora de una diversidad de indicaciones de enfermedad. 45 the improvement of a variety of disease indications.

Como se usa en el presente documento, un ARN que está implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o el metabolismo de la insulina es cualquier ARN implicado en las vías bioquímicas que regulan estos procesos. Dichos ARN son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de genes diana incluyen, entre otros, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B; As used herein, an RNA that is involved in the regulation of glucose metabolism or clearance, lipid metabolism, cholesterol metabolism or insulin metabolism is any RNA involved in the biochemical pathways that regulate these processes Such RNAs are well known in the art. Examples of target genes include, among others, ApoB-100 (also known as APOB; Ag (x) antigen; apoB-48; apolipoprotein B;

50 apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48) y GCGR (también conocido como el receptor del glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1 50 apolipoprotein B-100; apolipoprotein B-48) and GCGR (also known as the glucagon receptor, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, and SOD1

1. Modulación de la expresión diana 1. Modulation of the target expression

En ciertas realizaciones, se identifica una diana y se diseñan oligonucleótidos antisentido para modular dicha diana o su expresión. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto oligomérico para una molécula de ácido nucleico diana puede ser un procedimiento de múltiples etapas. Normalmente el procedimiento comienza con la identificación de una proteína diana cuya actividad se tiene que modular y, después, la identificación del ácido nucleico cuya expresión produce la proteína diana. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto antisentido da lugar a un compuesto antisentido que puede hibridar con la molécula de ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido es un oligonucleótido antisentido o un oligonucleósido antisentido. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y un ácido nucleico diana son complementarios entre sí. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido es perfectamente complementario de un ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye un apareamiento erróneo. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye dos apareamientos erróneos. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye tres o más apareamientos erróneos. In certain embodiments, a target is identified and antisense oligonucleotides are designed to modulate said target or its expression. In certain embodiments, the design of an oligomeric compound for a target nucleic acid molecule can be a multi-stage process. Normally the procedure begins with the identification of a target protein whose activity has to be modulated and then the identification of the nucleic acid whose expression produces the target protein. In certain embodiments, the design of an antisense compound results in an antisense compound that can hybridize with the target nucleic acid molecule. In certain embodiments, the antisense compound is an antisense oligonucleotide or an antisense oligonucleoside. In certain embodiments, an antisense compound and a target nucleic acid are complementary to each other. In certain of said embodiments, an antisense compound is perfectly complementary to a target nucleic acid. In certain embodiments, an antisense compound includes erroneous pairing. In certain embodiments, an antisense compound includes two mismatches. In certain embodiments, an antisense compound includes three or more mismatches.

La modulación de la expresión de un ácido nucleico diana se puede conseguir mediante la alteración de cualquier número de funciones del ácido nucleico. En ciertas realizaciones, las funciones del ARN que se van a modular incluyen, entre otras, funciones de translocación, que incluyen, entre otras, translocación del BNA a un sitio de traducción de proteínas, translocación del ARN a sitios dentro de la célula que están lejos del sitio de la síntesis de ARN, y traducción de proteínas a partir del ARN, Las funciones de procesamiento de ARN que se pueden modular incluye, entre otras, corte y empalme del ARN para dar una o más especies de ARN, tapar los extremos del ARN, maduración en 3’ del ARN y actividad catalítica o formación de complejos que implican al ARN que se pueden unirse o ser facilitados por el ARN, La modulación de la expresión puede tener como resultado el incremento de los niveles de una o más especies de ácido nucleico o la disminución de los niveles de una o más especies de ácido nucleico, bien temporalmente o a un nivel neto en equilibrio. Por tanto, en una realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir los niveles de ARN o de proteínas dianas. En otra realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir uno o más productos de corte y empalme del ARN o un cambio en la proporción de dos o más productos de corte y empalme. Modulation of the expression of a target nucleic acid can be achieved by altering any number of nucleic acid functions. In certain embodiments, the functions of the RNA to be modulated include, among others, translocation functions, which include, among others, translocation of the BNA to a protein translation site, translocation of the RNA to sites within the cell that are away from the site of RNA synthesis, and translation of proteins from RNA, RNA processing functions that can be modulated include, but are not limited to, RNA splicing to give one or more RNA species, plug the ends of RNA, 3 'maturation of RNA and catalytic activity or formation of complexes that involve RNA that can bind or be facilitated by RNA, Expression modulation can result in increased levels of one or more species of nucleic acid or the decrease in the levels of one or more nucleic acid species, either temporarily or at a net level in equilibrium. Therefore, in one embodiment, expression modulation may mean increasing or decreasing levels of RNA or target proteins. In another embodiment, expression modulation may mean increasing or decreasing one or more RNA splicing products or a change in the proportion of two or more splicing products.

En ciertas realizaciones, la expresión de un gen diana se modula usando un compuesto oligomérico que comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de un gen diana usando uno o más compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas. In certain embodiments, expression of a target gene is modulated using an oligomeric compound comprising from about 8 to about 16, preferably from 9 to 15, more preferably from 9 to 14, more preferably from 10 to 14 monomers (i.e., from about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating the expression of a target gene using one or more antisense compounds of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 nucleotide bases.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 9 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 11 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 12 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 13 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 14 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 15 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 16 bases nucleotídicas de longitud. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 8 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 9 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 8 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 10 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 10 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 11 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 12 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 13 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 14 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 15 nucleotide bases in length. In certain embodiments, the methods of modulating a target gene comprise using a short antisense compound that is 16 nucleotide bases in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 9 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 10 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 12 a14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende 12 o14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of a target gene comprise the use of a short antisense compound comprising 9 to 1-5 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of a target gene comprise the use of a short antisense compound comprising 10 to 5 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of a target gene comprise the use of a short antisense compound comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of a target gene comprise the use of a short antisense compound comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

2. Hibridación 2. Hybridization

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido hibridan específicamente cuando hay un grado suficiente de complementariedad para evitar la unión inespecífica del compuesto antisentido con secuencias de un ácido nucleico no diana en condiciones en las que se desea unión específica, es decir en condiciones fisiológicas en el caso de los ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y en las condiciones en las que se realizan los ensayos en el caso de los ensayos in vitro. In certain embodiments, the antisense compounds hybridize specifically when there is a sufficient degree of complementarity to avoid nonspecific binding of the antisense compound with sequences of a non-target nucleic acid under conditions where specific binding is desired, i.e. under physiological conditions in the case. of in vivo tests or therapeutic treatment, and under the conditions under which the tests are performed in the case of in vitro tests.

Como se usa en el presente documento, “condiciones rigurosas de hibridación” o “condiciones rigurosas” se refiere a condiciones en las cuales un compuesto antisentido hibrida con su secuencia diana pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones rigurosas son dependientes de la secuencia y serán diferentes en circunstancias diferentes y “condiciones rigurosas” en las que los compuestos antisentido hibridan con una secuencia diana vienen determinadas por la naturaleza y la composición de los compuestos antisentido y de los ensayos en los que se están investigando. As used herein, "stringent hybridization conditions" or "stringent conditions" refers to conditions in which an antisense compound hybridizes with its target sequence but with a minimum number of other sequences. The stringent conditions are sequence dependent and will be different under different circumstances and "stringent conditions" in which the antisense compounds hybridize with a target sequence are determined by the nature and composition of the antisense compounds and the assays in which They are investigating.

3.3.: Complementariedad Complementarity

En la técnica se entiende que la incorporación de modificaciones de afinidad en el nucleótido puede hacer que se produzca un mayor número de apareamientos erróneos en comparación con un compuesto no modificado. De forma similar, ciertas secuencias oligonucleotídicas pueden ser más tolerantes a los apareamientos erróneos que otras secuencias oligonucleotídicas. Un experto en la técnica es capaz de determinar un número adecuado de apareamientos erróneos entre oligonucleótidos o entre un oligonucleótido y un ácido nucleico diana, tal como mediante la determinación de la temperatura de fusión (Tf). Tf o Tf se pueden calcular mediante técnicas familiares para un experto en la técnica. Por ejemplo, las técnicas descritas en Freier y col. (Nucleic Acids Research, 1997, 25, 22: 4429-4443) permiten a un experto en la técnica evaluar en las modificaciones nucleotídicas su capacidad para incrementar la temperatura de fusión de un dúplex ARN:ADN. It is understood in the art that the incorporation of affinity modifications in the nucleotide can cause a greater number of mismatches in comparison to an unmodified compound. Similarly, certain oligonucleotide sequences may be more tolerant of mismatches than other oligonucleotide sequences. One skilled in the art is able to determine an appropriate number of mismatches between oligonucleotides or between an oligonucleotide and a target nucleic acid, such as by determining the melting temperature (Tf). Tf or Tf can be calculated using techniques familiar to a person skilled in the art. For example, the techniques described in Freier et al. (Nucleic Acids Research, 1997, 25, 22: 4429-4443) allow a person skilled in the art to evaluate in nucleotide modifications its ability to increase the melting temperature of an RNA: DNA duplex.

4.Four.: Identidad Identity

Los compuestos antisentido, o una porción de los mismos, pueden tener un porcentaje definido de identidad con una SEC ID Nº o un compuesto que tenga un número Isis específico. Como se usa en el presente documento, una secuencia es idéntica a la secuencia divulgada en el presente documento si tiene la misma capacidad de apareamiento de bases nucleotídicas. Por ejemplo, un ARN que contiene uracilo en lugar de timidina en las secuencias divulgadas de los compuestos descritos en el presente documento se consideraría idéntico, ya que ambos se aparearían con adenina. Esta identidad puede estar a lo largo de toda la longitud del compuesto oligomérico o en una porción del compuesto antisentido The antisense compounds, or a portion thereof, may have a defined percentage of identity with a SEQ ID NO or a compound having a specific Isis number. As used herein, a sequence is identical to the sequence disclosed herein if it has the same nucleotide base mating ability. For example, an RNA that contains uracil instead of thymidine in the disclosed sequences of the compounds described herein would be considered identical, since both would mate with adenine. This identity may be along the entire length of the oligomeric compound or in a portion of the antisense compound

(p. ej., las bases nucleotídicas 1-20 de un compuesto de 27 unidades pueden compararse con un compuesto de 20 unidades para determinar el porcentaje de identidad del compuesto oligomérico con la SEC ID Nº. Los expertos en la técnica entienden que un compuesto antisentido no tiene que tener una secuencia idéntica a la de los descritos en el presente documento para funcionar de un modo similar al compuesto antisentido descrito en el presente documento. En el presente documento también se divulgan versiones más cortas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento o versiones no idénticas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las versiones no idénticas son aquéllas en las que cada base no tiene la misma actividad de apareamiento que los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las bases no tienen la misma actividad de apareamiento por ser más cortas o por tener al menos un sitio abásico. Como alternativa, una versión no idéntica puede incluir al menos una base sustituida con una base diferente con distinta actividad de apareamiento (p. ej., G puede estar sustituida por C, A o T). El porcentaje de identidad se calcula de acuerdo con el número de bases que tienen idéntico apareamiento de bases correspondiente a la SEC ID Nº o al compuesto antisentido con el que se está comparando. Las bases no idénticas pueden estar adyacentes, dispersas por el oligonucleótido o ambas cosas. (eg, nucleotide bases 1-20 of a compound of 27 units can be compared with a compound of 20 units to determine the percent identity of the oligomeric compound with SEQ ID NO. Those skilled in the art understand that a compound antisense does not have to have an identical sequence to those described herein to function in a manner similar to the antisense compound described herein. Smaller versions of the antisense compounds taught herein are also disclosed non-identical document or versions of the antisense compounds taught herein The non-identical versions are those in which each base does not have the same pairing activity as the antisense compounds taught herein. The bases do not have the same activity of mating for being shorter or for having at least one absonic site. Alternatively, a v Non-identical version may include at least one substituted base with a different base with different mating activity (e.g. eg, G may be substituted by C, A or T). The percent identity is calculated according to the number of bases that have identical base pairing corresponding to SEQ ID NO or the antisense compound with which it is being compared. Non-identical bases may be adjacent, dispersed by the oligonucleotide or both.

Por ejemplo, un compuesto de 16 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 2-17 es un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Como alternativa, un compuesto de 20 unidades que contiene cuatro bases nucleotídicas no idénticas al compuesto de 20 unidades es también un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Un compuesto de 14 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 1-14 de un compuesto de 18 unidades es un 78% idéntico al compuesto de 18 unidades. Dichos cálculos entran dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. For example, a 16-unit compound that has the same sequence as nucleotide bases 2-17 is 80% identical to the 20-unit compound. Alternatively, a 20 unit compound containing four nucleotide bases not identical to the 20 unit compound is also 80% identical to the 20 unit compound. A 14-unit compound having the same sequence as nucleotide bases 1-14 of an 18-unit compound is 78% identical to the 18-unit compound. Such calculations fall within the capacity of those skilled in the art.

El porcentaje de identidad se basa en el porcentaje de bases nucleotídicas en la secuencia original presentes en una porción de la secuencia modificada. Por tanto, un compuesto antisentido de 30 bases nucleotídicas que comprende la secuencia completa de la complementaria de un segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas tendría una porción de identidad del 100% con el complementario del segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas, al tiempo que además comprende una porción adicional de 10 bases nucleotídicas. En el contexto de la presente descripción, el complementario de un segmento diana activo puede constituir una única porción. En realizaciones preferidas, los oligonucleótidos divulgados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% idénticos a al menos una porción del complementario de los segmentos diana activos presentados en el presente documento. The percent identity is based on the percentage of nucleotide bases in the original sequence present in a portion of the modified sequence. Thus, an antisense compound of 30 nucleotide bases comprising the complete sequence of the complement of an active target segment of 20 nucleotide bases would have a 100% identity portion with the complement of the active target segment of 20 nucleotide bases, while It also comprises an additional portion of 10 nucleotide bases. In the context of the present description, the complement of an active target segment may constitute a single portion. In preferred embodiments, the oligonucleotides disclosed herein are at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99 % or 100% identical to at least a portion of the complement of the active target segments presented herein.

E. Nucleic acids, regions and target segments

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que estén dirigidos a cualquier ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana codifica una diana que es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación del ácido nucleico diana tiene como resultado un beneficio clínico. Ciertos ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, los ácidos nucleicos diana ilustrados en la Tabla 1. In certain embodiments, short antisense compounds may be designed so that they are directed to any target nucleic acid. In certain embodiments, the target nucleic acid encodes a target that is clinically relevant. In such embodiments, the modulation of the target nucleic acid results in a clinical benefit. Certain target nucleic acids include, among others, the target nucleic acids illustrated in Table 1.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica ApoB. Moléculas de ácido nucleico que codifican ApoB incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 1 y SEC ID NO: 2. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule encoding ApoB. Nucleic acid molecules encoding ApoB include, without limitation, SEQ ID No. 1 and SEQ ID NO: 2.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SGLT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican SGLT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 3. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes SGLT2. Nucleic acid molecules encoding SGLT2 include, without limitation, SEQ ID NO. 3.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PCSK9. Moléculas de ácido nucleico que codifican PCSK9 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 4. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule encoding PCSK9. Nucleic acid molecules encoding PCSK9 include, without limitation, SEQ ID NO: 4.

5 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SOD1. Moléculas de ácido nucleico que codifican SOD1 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 5. 5 In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes SOD1. Nucleic acid molecules encoding SOD1 include, without limitation, SEQ ID NO: 5.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica CRP. Moléculas de ácido nucleico que codifican CRP incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 6. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes CRP. Nucleic acid molecules encoding CRP include, without limitation, SEQ ID NO. 6.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCCR. Moléculas de ácido 10 nucleico que codifican GCCR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 7 y SEC ID NO: 8. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes GCCR. Nucleic acid molecules encoding GCCR include, without limitation, SEQ ID No. 7 and SEQ ID NO: 8.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCGR. Moléculas de ácido nucleico que codifican GCGR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 9. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule encoding GCGR. Nucleic acid molecules encoding GCGR include, without limitation, SEQ ID NO. 9.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican DGAT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 10. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes DGAT2. Nucleic acid molecules encoding DGAT2 include, without limitation, SEQ ID NO. 10.

15 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTP1B incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 11 y SEC ID NO: 12. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes PTP1B. Nucleic acid molecules encoding PTP1B include, without limitation, SEQ ID No. 11 and SEQ ID NO: 12.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTEN. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTEN incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 14 o SEC ID Nº: 15. In certain embodiments, a nucleic acid is a nucleic acid molecule that encodes PTEN. Nucleic acid molecules encoding PTEN include, without limitation, SEQ ID No. 14 or SEQ ID NO: 15.

Tabla 1: Ciertos ácidos nucleicos diana Table 1: Certain target nucleic acids

Diana Diana: Especie Número de registro en GENBANK® SEC ID Nº Species GENBANK® registration number SEQ ID NO.

ApoB ApoB: Ser humano NM_000384.1 1 Human being NM_000384.1 one

ApoB ApoB: Ratón XM_137955.5 2 Mouse XM_137955.5 2

SGLT2 SGLT2: Ser humano NM_003041.1 3 Human being NM_003041.1 3

PCSK9 PCSK9: Ser humano NM_174936.2 4 Human being NM_174936.2 4

SOD1 SOD1: Ser humano X02317.1 5 Human being X02317.1 5

CRP CRP: Ser humano NM_000567.1 6 Human being NM_000567.1 6

GCCR GCCR: Ratón BC031885.1 7 Mouse BC031885.1 7

GCCR GCCR: Ser humano Nucleótidos 1 a 10600 de AC012634 8 Human being Nucleotides 1 to 10600 of AC012634 8

GCGR GCGR: Ser humano NM_000160.1 9 Human being NM_000160.1 9

DGAT2 DGAT2: Ser humano NM_032564.2 10 Human being NM_032564.2 10

PTP1B PTP1B: Ser humano NM_002827.2 11 Human being NM_002827.2 eleven

PTP1B PTP1B: Ser humano Nucleótidos 1417800 a 1425600 de NT 011362.9 12 Human being Nucleotides 1417800 to 1425600 of NT 011362.9 12

PTEN PTEN: Ratón U92437.1 13 Mouse U92437.1 13

PTEN PTEN: Ser humano NM_000314.4 14 Human being NM_000314.4 14

PTEN PTEN: Ser humano Nucleótidos 8063255 a 8167140 de NT_033890.3 15 Human being Nucleotides 8063255 to 8167140 of NT_033890.3 fifteen

El procedimiento de apuntar a una diana incluye la determinación de al menos una región, segmento o sito diana dentro del ácido nucleico diana para que se produzca la interacción antisentido de modo que tenga lugar el efecto deseado. The method of targeting a target includes the determination of at least one region, segment or target site within the target nucleic acid so that the antisense interaction occurs so that the desired effect takes place.

En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ del mismo compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ de un compuesto antisentido corto diferente. En ciertas realizaciones, una región diana comprende una secuencia nucleotídica dentro de 10, 15 o 20 nucleótidos de un sitio diana en 5’ o un sitio diana en 3’. In certain embodiments, the 5 ′ plus nucleotide of a target region is the 5 ′ target site of a short antisense compound and the 3 ′ plus nucleotide of a target region is the 3 ′ target site of the same short antisense compound. In certain embodiments, the 5 'plus nucleotide of a target region is the 5' target site of a short antisense compound and the 3 'plus nucleotide of a target region is the 3' target site of a different short antisense compound. . In certain embodiments, a target region comprises a nucleotide sequence within 10, 15 or 20 nucleotides of a 5 'target site or a 3' target site.

En ciertas realizaciones, una región diana es una región estructuralmente definida del ácido nucleico. Por ejemplo, en ciertas de dichas realizaciones, una región diana puede abarcar una 3’ UTR, una 5’ UTR, un exón, un intrón, una región codificadora, una región de inicio de la traducción, una región de terminación de la traducción u otra región de ácido nucleico definida. In certain embodiments, a target region is a structurally defined region of the nucleic acid. For example, in certain of said embodiments, a target region may encompass a 3 'UTR, a 5' UTR, an exon, an intron, a coding region, a translation start region, a translation termination region or another defined nucleic acid region.

Las localizaciones sobre el ácido nucleico diana definido por tener uno o más compuestos antisentido cortos activos diana se denominan ”segmentos diana activos”. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana que tiene uno o más compuestos antisentido cortos activos diana es ARN diana. Cuando un segmento diana activo se define por múltiples compuestos antisentido cortos, los compuestos están separados preferentemente por no más de aproximadamente 10 nucleótidos sobre la secuencia diana, más preferentemente no más de aproximadamente 5 nucleótidos sobre la secuencia diana, incluso más preferentemente los compuestos antisentido cortos son contiguos, más preferentemente los compuestos antisentido cortos se solapan. Puede haber una considerable variación de la actividad (p. ej., definida por el porcentaje de inhibición) de los compuestos antisentido cortos dentro de un segmento diana activo. Los compuestos antisentido cortos activos son aquéllos que modulan la expresión de su ácido nucleico diana, incluidos, entre otros, un ARN diana. Los compuestos antisentido cortos activos inhiben la expresión de su ARN diana al menos un 10%, preferentemente un 20%. En una realización preferida, al menos aproximadamente el 50%, preferentemente aproximadamente el 70% de los compuestos antisentido cortos dirigidos al segmento diana activo modulan la expresión de su ARN diana al menos un 40%. En una realización más preferida, el nivel de inhibición requerido para definir un compuesto antisentido corto activo se define en base a los resultados del cribado usado para definir los segmentos diana activos. The locations on the target nucleic acid defined by having one or more target active short antisense compounds are called "active target segments." In certain embodiments, the target nucleic acid having one or more target active short antisense compounds is target RNA. When an active target segment is defined by multiple short antisense compounds, the compounds are preferably separated by no more than about 10 nucleotides on the target sequence, more preferably no more than about 5 nucleotides on the target sequence, even more preferably the short antisense compounds. they are contiguous, more preferably the short antisense compounds overlap. There may be a considerable variation in activity (eg, defined by the percentage of inhibition) of short antisense compounds within an active target segment. Active short antisense compounds are those that modulate the expression of their target nucleic acid, including, among others, a target RNA. Active short antisense compounds inhibit the expression of their target RNA by at least 10%, preferably 20%. In a preferred embodiment, at least about 50%, preferably about 70% of the short antisense compounds targeting the active target segment modulate the expression of their target RNA at least 40%. In a more preferred embodiment, the level of inhibition required to define an active short antisense compound is defined based on the screening results used to define the active target segments.

Un segmento diana adecuado es una porción de al menos aproximadamente 8 bases nucleotídicas de una región diana a la que está dirigido un compuesto antisentido corto activo. Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 5’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente antes del extremo 5' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Los segmentos diana también están representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 3’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente después del extremo 3' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Se entiende que los segmentos diana antisentido pueden representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos 8 bases nucleotídicas consecutivas de una porción interna de la secuencia de un segmento diana ilustrativo y pueden extenderse en una o ambas direcciones hasta que el compuesto antisentido corto comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas. Un experto en la técnica armado con los segmentos diana ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros segmentos diana. A suitable target segment is a portion of at least about 8 nucleotide bases of a target region to which an active short antisense compound is directed. The target segments may include DNA or RNA sequences comprising at least 8 consecutive nucleotide bases from the 5 'end of one of the illustrative target segments (the remaining nucleotide bases being a consecutive strip of the same DNA or RNA beginning immediately before the end 5 'of the target segment and continuing until the DNA or RNA comprises from about 8 to about 16 nucleotide bases). The target segments are also represented by DNA or RNA sequences comprising at least 8 consecutive nucleotide bases from the 3 'end of one of the illustrative target segments (the remaining nucleotide bases being a consecutive strip of the same DNA or RNA beginning immediately after from the 3 'end of the target segment and continuing until the DNA or RNA comprises from about 8 to about 16 nucleotide bases). It is understood that the antisense target segments may be represented by DNA or RNA sequences comprising at least 8 consecutive nucleotide bases of an internal portion of the sequence of an illustrative target segment and may extend in one or both directions until the short antisense compound comprises from about 8 to about 16 nucleotide bases. An expert in the art armed with the target segments illustrated herein may, without undue experimentation, identify other target segments.

Una vez que se han identificado una o más regiones, segmentos o sitios diana, se escogen los compuestos antisentido cortos que son suficientemente complementarios a la diana, es decir hibridan suficientemente bien y con suficiente especificidad, para dar el efecto deseado. Once one or more target regions, segments or sites have been identified, short antisense compounds are chosen that are sufficiently complementary to the target, that is, hybridize sufficiently well and with sufficient specificity, to give the desired effect.

Los compuestos antisentido cortos también pueden estar dirigidos a regiones de la secuencia de bases nucleotídicas diana que comprende cualquier base nucleotídica consecutiva de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud a lo largo de la molécula de ácido nucleico diana. Short antisense compounds may also be directed to regions of the target nucleotide sequence sequence comprising any consecutive nucleotide base of 8 to 16 nucleotide bases in length along the target nucleic acid molecule.

Los segmentos diana de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud que comprenden una tira de al menos ocho (8) bases nucleotídicas consecutivas seleccionadas del interior de los segmentos diana ilustrativos también se consideran adecuados como diana. Por tanto, los compuestos antisentido cortos también pueden abarcar 8-16 bases nucleotídicas con los segmentos identificados en el presente documento comenzando en un sitio diana en 5’ concreto. Cualquier segmento de , 9, 10, 11, o, más preferentemente, de 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas contiguas en un perímetro de 50, preferentemente 25, más preferentemente 16 bases nucleotídicas alrededor de estas regiones también se consideran adecuados como diana. Target segments of 8 to 16 nucleotide bases in length comprising a strip of at least eight (8) consecutive nucleotide bases selected from within the illustrative target segments are also considered suitable as target. Thus, short antisense compounds may also encompass 8-16 nucleotide bases with the segments identified herein starting at a specific 5 ’target site. Any segment of, 9, 10, 11, or, more preferably, of 12, 13, 14, 15 or 16 contiguous nucleotide bases in a perimeter of 50, preferably 25, more preferably 16 nucleotide bases around these regions are also considered suitable as Diana

En otra realización, los “segmentos diana adecuados” identificados en el presente documento se pueden emplear en una criba para compuestos antisentido cortos adicionales que modulan la expresión de un ácido nucleico diana. “Moduladores” son los compuestos que disminuyen o incrementan la expresión de un ácido nucleico diana y que comprenden al menos una porción de 8 bases nucleotídicas que es complementaria a un segmento diana. El procedimiento de criba comprende las etapas de poner en contacto un segmento diana de un ácido nucleico con uno o más moduladores candidatos y seleccionar uno o más moduladores candidatos que disminuya o incremente la expresión de un ácido nucleico diana. Una vez que se ha demostrado que el modulador o moduladores candidatos diana son capaces de modular (p. ej., disminuir o aumentar) la expresión de un ácido nucleico diana, el modulador puede emplearse en estudios de investigación adicionales de la función o par usar como agente de investigación, diagnóstico o terapéutico de acuerdo con la presente divulgación. In another embodiment, the "suitable target segments" identified herein can be employed in a screen for additional short antisense compounds that modulate the expression of a target nucleic acid. "Modulators" are compounds that decrease or increase the expression of a target nucleic acid and that comprise at least a portion of 8 nucleotide bases that is complementary to a target segment. The screening method comprises the steps of contacting a target segment of a nucleic acid with one or more candidate modulators and selecting one or more candidate modulators that decreases or increases the expression of a target nucleic acid. Once it has been shown that the target candidate modulator or modulators are capable of modulating (e.g., decreasing or increasing) the expression of a target nucleic acid, the modulator can be used in additional research studies of the function or use as a research, diagnostic or therapeutic agent in accordance with the present disclosure.

5 Para todos los compuestos antisentido cortos tratados en el presente documento, secuencia, monómero, modificación monomérica y enlace monomérico pueden, cada uno, seleccionarse de forma independiente. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están descritos con un motivo. En dichas realizaciones, cualquier motivo puede usarse con cualquier secuencia, la secuencia y/o el motivo se divulguen específicamente en el presente documento o no. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones que no son adecuados para describir con un motivo (por ejemplo, los compuestos antisentido cortos que comprenden varias modificaciones y/o enlaces diferentes en varias posiciones a lo largo del compuesto). Dichas combinaciones se pueden incorporar para cualquier secuencia, se divulgue o no en el presente documento. El listado de secuencias que acompaña a esta presentación proporciona ciertas secuencias de ácido nucleico independientes de la modificación química. Aunque dicho listado identifica cada secuencia como “ARN” o “ADN”, según se requiera, en realidad dichas secuencias pueden modificarse con cualquier combinación de For all short antisense compounds discussed herein, sequence, monomer, monomeric modification and monomeric bond can each be independently selected. In certain embodiments, short antisense compounds are described with a motive. In such embodiments, any motif may be used with any sequence, the sequence and / or the motif are specifically disclosed herein or not. In certain embodiments, short antisense compounds comprise modifications that are not suitable for describing with a motif (for example, short antisense compounds comprising several different modifications and / or bonds at various positions throughout the compound). Such combinations may be incorporated for any sequence, whether or not disclosed herein. The sequence listing that accompanies this presentation provides certain nucleic acid sequences independent of chemical modification. Although said list identifies each sequence as "RNA" or "DNA", as required, in reality said sequences can be modified with any combination of

15 modificaciones químicas y/o motivos. 15 chemical modifications and / or reasons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un monómero modificado de alta afinidad. En ciertas realizaciones se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a moléculas de ácido nucleico que codifican dianas, incluidas, entre otras, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B; apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48). GCGR (también conocido como receptor de glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos están dirigidos a una molécula de ácido nucleico que codifica cualquiera de dichas dianas. In certain embodiments, short antisense compounds comprise at least one modified high affinity monomer. In certain embodiments, short antisense compounds targeting nucleic acid molecules encoding targets are disclosed, including but not limited to ApoB-100 (also known as APOB; Ag (x) antigen; apoB-48; apolipoprotein B; apolipoprotein B-100; apolipoprotein B-48). GCGR (also known as glucagon receptor, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, and SOD1. In certain of said embodiments, said short antisense compounds are directed to a nucleic acid molecule encoding any of said targets.

F. Certain targets

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que modulen cualquier diana. En ciertas realizaciones, la diana es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación de la diana tiene como 25 resultado un beneficio clínico. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el riñón. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el hígado. Ciertas dianas se asocian con un trastorno metabólico. Ciertas dianas se asocian con un trastorno cardiovascular. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2, PTP1B y PTEN. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2 y PTP1B. En ciertas realizaciones, una diana es cualquier proteína distinta a SGLT2. In certain embodiments, short antisense compounds can be designed to modulate any target. In certain embodiments, the target is clinically relevant. In such embodiments, the modulation of the target results in a clinical benefit. Certain targets are preferably expressed in the kidney. Certain targets are preferably expressed in the liver. Certain targets are associated with a metabolic disorder. Certain targets are associated with a cardiovascular disorder. In certain embodiments, a target is selected from: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2, PTP1B and PTEN. In certain embodiments, a target is selected from: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2 and PTP1B. In certain embodiments, a target is any protein other than SGLT2.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben in vivo una reducción del ARN diana específico del riñón y del hígado. Dicha propiedad convierte a dichos compuestos antisentido cortos en particularmente útiles para la inhibición de muchos ARN diana implicados en enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar trastornos metabólicos y cardiovasculares poniendo en contacto dichos tejidos renales o hepáticos con compuestos antisentido cortos dirigidos a ARN asociados con dichos trastornos. Por tanto, In certain embodiments, short antisense compounds exhibit in vivo a reduction in kidney and liver specific target RNA. Said property makes said short antisense compounds particularly useful for the inhibition of many target RNAs involved in metabolic and cardiovascular diseases. Therefore, methods of treating metabolic and cardiovascular disorders by contacting said renal or hepatic tissues with short antisense compounds targeting RNA associated with such disorders are disclosed herein. So,

35 en el presente documento también se divulgan procedimientos de mejorar cualquiera de diversas indicaciones de enfermedad metabólica o cardiovascular con los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación. 35 methods of improving any of several indications of metabolic or cardiovascular disease with the short antisense compounds of the present disclosure are also disclosed herein.

1. ApoB 1. ApoB

La ApoB (también conocida como apolipoproteína B-100; ApoB-100, apolipoproteína B-48; ApoB-48 y antígeno Ag(x)) es una glicoproteína grande que desempeña un papel indispensable en el ensamblaje y secreción de lípidos y en el transporte y captación mediada por receptor y liberación de distintas clases de lipoproteínas. La ApoB realiza diversas actividades, desde la absorción y procesamiento de lípidos de la dieta hasta la regulación de los niveles circulantes de lipoproteína (Davidson y Shelness, Annu. Rev Nutr.. 2000, 20, 169-193). Esta última propiedad destaca su relevancia en términos de susceptibilidad a la aterosclerosis, que se correlaciona considerablemente con la concentración ambiental de lipoproteínas que contienen ApoB (Davidson y Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000,20,169-193). La ApoB-100 es el principal ApoB (also known as apolipoprotein B-100; ApoB-100, apolipoprotein B-48; ApoB-48 and Ag (x) antigen) is a large glycoprotein that plays an indispensable role in the assembly and secretion of lipids and in transport and receptor-mediated uptake and release of different classes of lipoproteins. ApoB carries out various activities, from the absorption and processing of dietary lipids to the regulation of circulating levels of lipoprotein (Davidson and Shelness, Annu. Rev Nutr. 2000, 20, 169-193). This last property highlights its relevance in terms of susceptibility to atherosclerosis, which correlates considerably with the environmental concentration of lipoproteins containing ApoB (Davidson and Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000,20,169-193). ApoB-100 is the main

45 componente proteico de LDL-C y contiene el dominio requerido para la interacción de esta especie de lipoproteína con el receptor de LDL. Los niveles elevados de LDL-C son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis. The protein component of LDL-C and contains the domain required for the interaction of this species of lipoprotein with the LDL receptor. Elevated LDL-C levels are a risk factor for cardiovascular disease, including atherosclerosis.

Definiciones Definitions

La “ApoB” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. "ApoB" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound.

“Ácido nucleico de ApoB” significa cualquier ácido nucleico que codifica la ApoB. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de ApoB incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica ApoB, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica ApoB, y una secuencia de ARNm que codifica la ApoB. "ApoB nucleic acid" means any nucleic acid encoding ApoB. For example, in certain embodiments, an ApoB nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding ApoB, an RNA sequence transcribed from DNA encoding ApoB, and an mRNA sequence encoding ApoB.

“ARNm de ApoB” significa un ARNm que codifica la ApoB. "ApoB mRNA" means an mRNA encoding ApoB.

Indicaciones terapéuticas de ApoB ApoB therapeutic indications

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de ApoB en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. In certain embodiments, methods of modulating ApoB expression in an individual are disclosed herein, comprising administering a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid. In certain embodiments, methods of treating an individual are disclosed herein, comprising administering one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid. In certain embodiments, the individual has hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, history of coronary heart disease, coronary heart disease early onset, one or more risk factors for coronary heart disease, type II diabetes, type II diabetes with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, liver steatosis, nonalcoholic steatohepatitis or nonalcoholic fatty liver disease.

Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 130-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos. The guidelines for lipid-lowering therapies were established in 2001, in the Adult Treatment Panel III (ATP III) of the US National Cholesterol Education Program. (NCEP) and were updated in 2004 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). The guidelines include obtaining a complete lipoprotein profile, usually after fasting for 9 to 12 hours, for the determination of the levels of LDL-C, total cholesterol and HDL-C. According to the most recently established guidelines, LDL-C levels of 130-159 mg / dl, 160-189 mg / dl and greater than or equal to 190 mg / dl are considered at the high, high and very high limit, respectively. Cholesterol levels of 200-239 and greater than or equal to 240 mg / dl are considered high and high limits, respectively. HCL-C levels below 40 mg / dl are considered low.

En ciertas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl. In certain embodiments, it has been identified that individuals need lipid lowering therapy. In certain of these embodiments, it has been identified that individuals need lipid-lowering therapy according to the guidelines established in 2001 by the Adult Treatment Panel III (ATP III) of the US National Cholesterol Education Program. (NCEP) and updated in 2004 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy has an LDL-C level greater than 190 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid-lowering therapy has an LDL-C level greater than 160 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual who needs lipid-lowering therapy has an LDL-C level greater than 130 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy has an LDL-C level greater than 100 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy should keep the LDLC level below 160 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid-lowering therapy should keep the LDL-C level below 130 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual who needs lipid-lowering therapy should keep the LDL-C level below 100 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual must maintain the LDL-C level below 70 mg / dl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo. In certain embodiments, procedures for reducing ApoB in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing in an individual the levels of lipoproteins containing ApoB are disclosed in this document. In certain embodiments, procedures for reducing the level of LDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, procedures for reducing the level of VLDL-C in an individual are disclosed in this document. In certain embodiments, This document discloses procedures to reduce the level of IDL-C in an individual. In certain embodiments, methods for reducing the level of non-HDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing Lp (a) in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing serum triglycerides in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing liver triglycerides in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing the level of Ox-LDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing small LDL particles in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing small VLDL particles in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing phospholipids in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing oxidized phospholipids in an individual are disclosed herein.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de Ox-LDL-C en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% y al menos 100%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60% y al menos 70%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, y al menos 70%. In certain embodiments, methods for reducing the concentration of Ox-LDL-C in a subject are disclosed herein. In certain of said embodiments, the reduction of ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, total cholesterol, non-HDL-C, Lp (a), triglycerides or Ox-LDL-C is independently selected from at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% and at least 100%. In certain of said embodiments, the reduction of ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, total cholesterol, non-HDL-C, Lp (a), triglycerides or Ox-LDL-C is independently selected from at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60% and at least 70%. In certain of said embodiments, the reduction of ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, total cholesterol, non-HDL-C, Lp (a), triglycerides or Ox-LDL-C is independently selected from at least 40%, at least 50%, at least 60%, and at least 70%.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para elevar la concentración de HDL-C en un sujeto. In certain embodiments, methods for raising the concentration of HDL-C in a subject are disclosed herein.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no `producen esteatosis hepática. In certain embodiments, the procedures disclosed herein do not reduce HDL-C levels. In certain embodiments, the procedures disclosed herein do not result in the accumulation of lipids in the liver. In certain embodiments, the procedures disclosed herein do not `produce hepatic steatosis.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST). In certain embodiments, methods for reducing the concentration of ApoB in a subject are disclosed herein while reducing the side effects associated with the treatment. In certain embodiments, a side effect is liver toxicity. In certain embodiments, a side effect is an abnormal liver function. In certain embodiments, a side effect is elevated levels of alanine aminotransferase (ALT). In certain embodiments, a side effect is elevated levels of aspartate aminotransferase (AST).

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es el único agente hipolipemiante administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba. In certain embodiments, methods of reducing ApoB concentration in a subject that does not reach LDL-C target levels as a result of lipid-lowering therapy are disclosed herein. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid is the only lipid lowering agent administered to the subject. In certain of said embodiments, the subject has not complied with the recommended lipid lowering therapy. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition of the disclosure is administered together with a different additional lipid-lowering therapy. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is LDL apheresis. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is a statin. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is ezetimibe.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de ApoB en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada. In certain embodiments, methods for reducing the concentration of ApoB in a subject intolerant to statins are disclosed herein. In certain of said embodiments, the subject exhibits increases in creatine kinase concentration as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject exhibits abnormal liver function as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject exhibits muscle aches as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject has side effects on the central nervous system as a result of the administration of statins. In certain embodiments, the subject has not complied with the recommended statin therapy.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir los niveles de triglicéridos en hígado en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene niveles elevados de triglicéridos en el hígado. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatohepatitis. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatosis. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de triglicéridos en hígado se miden mediante pruebas de imagen de resonancia magnética. In certain embodiments, methods for lowering triglyceride levels in the liver in a subject are disclosed herein. In certain of said embodiments, the subject has elevated levels of triglycerides in the liver. In certain of said embodiments, the subject has steatohepatitis. In certain of said embodiments, the subject has steatosis. In certain of said embodiments, liver triglyceride levels are measured by magnetic resonance imaging tests.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis. In certain embodiments, procedures for reducing the risk of coronary heart disease in a subject are disclosed herein. In certain embodiments, the procedures are to slow the progression of atherosclerosis in a subject. In certain of said embodiments, the procedures are to stop the progression of atherosclerosis in a subject. In certain of said embodiments, the procedures are to reduce the size and / or prevalence of atherosclerotic plaques in a subject. In certain embodiments, the procedures reduce a subject's risk of developing atherosclerosis.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima. In certain embodiments, the disclosed procedures improve the cardiovascular outcome in a subject. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is the reduction of the risk of developing coronary heart disease. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is a reduction in the occurrence of one or more major cardiovascular events, including, but not limited to, death, myocardial infarction, reinfarction, stroke, cardiogenic shock, pulmonary edema, cardiac arrest and dysrhythmia. handset. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is evidenced by the improvement in the thickness of the intimate mean of the carotid. In certain of said embodiments, the improvement of the thickness of the intimate mean of the carotid is a decrease in thickness. In certain of said embodiments, the improvement of the thickness of the intimate carotid mean is a prevention of an increase in the thickness of the intimate mean.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid is for use in therapy. In certain embodiments, the therapy is the reduction of LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, non-HDL-C, Lp (a), serum triglycerides, liver triglycerides, Ox-LDL-C, particles small LDL, small VLDL, phospholipids or oxidized phospholipids in an individual. In certain embodiments, the therapy is the treatment of hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, coronary heart disease, coronary heart disease early, one or more risk factors for coronary heart disease, type II diabetes, type II diabetes with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic fatty liver disease. In further embodiments, therapy is the reduction of the risk of CPC. In certain, therapy is the prevention of atherosclerosis. In certain embodiments, therapy is the prevention of coronary heart disease.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDLC, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid is used for the preparation of a medicament to reduce levels of LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDLC, non-HDL-C , Lp (a), serum triglycerides, liver triglycerides, Ox-LDL-C, small LDL particles, small VLDL, phospholipids or oxidized phospholipids in an individual. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid is used for the preparation of a medicament to reduce the risk of coronary heart disease. In certain embodiments, a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, history of coronary heart disease, early-onset coronary heart disease, one or more risk factors for coronary heart disease, type II diabetes, type II diabetes with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic fatty liver disease.

Terapias de combinación con ApoB Combination therapies with ApoB

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid are co-administered with one more different pharmaceutical agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition as the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain of said embodiments, the one plus pharmaceutical agents are lipid lowering agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat an undesired effect of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are prepared separately.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid include lipid lowering agents. In certain of said embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include, among others, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin and ezetimibe. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered prior to the administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered after administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered at the same time as the pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is the same as the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid lowering agent is less than the dose that would be administered if the lipid lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is greater than the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. In certain embodiments, a coadministered lipid lowering agent is an HMG-CoA reductase inhibitor. In certain of said embodiments, the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin. In certain of said embodiments, the statin is selected from atorvastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin and rosuvastatin.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba. In certain embodiments, a coadministered lipid lowering agent is a cholesterol absorption inhibitor. In certain of said embodiments, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina. In certain embodiments, a coadministered lipid-lowering agent is an HMG-CoA reductase inhibitor formulated in conjunction with a cholesterol absorption inhibitor. In certain of said embodiments, the jointly formulated lipid lowering agent is ezetimibe / simvastatin.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. In certain embodiments, a co-administered lipid-lowering agent is a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam. In certain embodiments, a co-administered pharmaceutical agent is a bile acid sequestrant. In certain of said embodiments, the bile acid sequestrant is selected from cholestyramine, colestipol and colesevelam.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida. In certain embodiments, a co-administered pharmaceutical agent is a nicotinic acid. In certain of said embodiments, nicotinic acid is selected from nicotinic acid immediate release, nicotinic acid extended release and nicotinic acid sustained release.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato. In certain embodiments, a co-administered pharmaceutical agent is a fibric acid. In certain of said embodiments, the fibric acid is selected from gemfibrozil, fenofibrate, clofibrate, bezafibrate and ciprofibrate.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas. Other examples of pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid include, among others, corticosteroids, including, but not limited to, prednisone; immunoglobulins, including, inter alia intravenous immunoglobulin (IVIG); analgesics (eg, acetaminophen); anti-inflammatory agents, including but not limited to non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen, COX-1 inhibitors and COX-2 inhibitors); salicylates; antibiotics; antivirals; antifungal agents; antidiabetic agents (eg, biguanides, glucosidase inhibitors, insulins, sulfonylureas and thiazolidendiones); adrenergic modifiers; diuretics; hormones (eg, anabolic steroids, androgens, estrogens, calcitonin, progestin, somatostatin and thyroid hormones); immunomodulators; muscle relaxants; antihistamines, antiosteoporosis agents (eg, bisphosphonates, calcitonin and estrogens); prostaglandins, antineoplastic agents; psychotherapeutic agents; sedatives; Atlantic poison oak or poison sumac; antibodies; and vaccines.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid can be administered together with a lipid lowering therapy. In certain of these embodiments, a lipid lowering therapy is a therapeutic lifestyle change. In certain of these embodiments, a lipid-lowering therapy is LDL apheresis.

En una realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para disminuir el nivel de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en un sujeto humano. Como se usa en el presente documento, “lipoproteína que contiene apolipoproteína B” se refiere a cualquier lipoproteína que tiene apolipoproteína B como su componente proteico y se entiende que incluye LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a). Cada uno de LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a) contienen una molécula de apolipoproteína B, por tanto la medida de la apolipoproteína B en suero refleja el número total de estas lipoproteínas. Como se conoce en la técnica, cada una de las lipoproteínas mencionadas en lo que antecede es aterogénica. Por tanto, la reducción de una o más lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en suero puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. Las partículas pequeñas de LDL se consideran particularmente aterogénicas con respecto a las partículas grandes de LDL. Por lo que la reducción de las partículas pequeñas de LDL puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. También se pueden determinar parámetros lipídicos adicionales en un sujeto. La reducción de la proporción colesterol total:HDL o de la proporción LDL:HDL es una mejora clínicamente deseable en la proporción del colesterol. De forma similar, es clínicamente deseable reducir los triglicéridos en suero en seres humanos que exhiben niveles elevados de lípidos. In one embodiment, the antisense compounds disclosed herein can be used to decrease the level of lipoproteins containing apolipoprotein B in a human subject. As used herein, "lipoprotein containing apolipoprotein B" refers to any lipoprotein that has apolipoprotein B as its protein component and is understood to include LDL, VLDL, IDL, and lipoprotein (a). Each of LDL, VLDL, IDL, and lipoprotein (a) contain an apolipoprotein B molecule, therefore the measurement of serum apolipoprotein B reflects the total number of these lipoproteins. As is known in the art, each of the aforementioned lipoproteins is atherogenic. Therefore, the reduction of one or more serum lipoproteins containing apolipoprotein B may provide a therapeutic benefit to a human subject. Small LDL particles are considered particularly atherogenic with respect to large LDL particles. Therefore, the reduction of small LDL particles can provide a therapeutic benefit to a human subject. Additional lipid parameters can also be determined in a subject. Reduction of the total cholesterol: HDL or LDL: HDL ratio is a clinically desirable improvement in the cholesterol ratio. Similarly, it is clinically desirable to reduce serum triglycerides in humans who exhibit elevated lipid levels.

Otras indicaciones de enfermedad cardiovascular que se pueden medir en un sujeto incluyen el tamaño de la partícula de LDL; la concentración en suero de LDL éster de colesterilo; la composición en suero de LDL éster de colesterilo; la extensión de la poliinsaturación de LDL ésteres de colesterilo en suero; y los niveles en suero de HDL colesterol. Como se usa en el presente documento, “el tamaño de partícula de LDL en suero” se refiere a la clasificación del tamaño de partícula de LDL en suero, que puede ser muy pequeña, pequeña, medio o grande, y normalmente se expresa en g/µmol. Other indications of cardiovascular disease that can be measured in a subject include the size of the LDL particle; serum concentration of LDL cholesterol ester; the serum composition of LDL cholesterol ester; the extent of LDL polyunsaturation esters of serum cholesteryl; and serum levels of HDL cholesterol. As used herein, "serum LDL particle size" refers to the classification of serum LDL particle size, which can be very small, small, medium or large, and is usually expressed in g / µmol.

En el contexto de la presente invención, “concentración en suero de LDL éster de colesterilo” quiere decir la cantidad de éster de colesterilo presente en las partículas de LDL y normalmente se mide en mg/dl. En el contexto de la presente invención, “composición en suero de LDL éster de colesterilo” es una medida del porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados presentes en las partículas de LDL en suero. “Poliinsaturación de ésteres de colesterilo en LDL en suero” quiere decir el porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos poliinsaturados en las partículas de LDL en suero. In the context of the present invention, "serum concentration of LDL cholesterol ester" means the amount of cholesterol ester present in the LDL particles and is usually measured in mg / dl. In the context of the present invention, "serum composition of LDL cholesterol ester" is a measure of the percentage of cholesterol esters of saturated, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids present in serum LDL particles. "Polyunsaturation of cholesteryl esters in serum LDL" means the percentage of cholesteryl esters of polyunsaturated fatty acids in serum LDL particles.

Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para obtener muestras de suero o plasma para análisis y procedimientos de preparación de las muestras de suero para análisis. Con respecto a las determinaciones de lipoproteínas, colesterol, triglicéridos y ésteres de colesterilo, los términos “suero” y “plasma” se usan en el presente documento de forma intercambiable. Those skilled in the art are well aware of procedures for obtaining serum or plasma samples for analysis and procedures for preparing serum samples for analysis. With respect to the determinations of lipoproteins, cholesterol, triglycerides and cholesteryl esters, the terms "serum" and "plasma" are used interchangeably herein.

En otra realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos metabólicos. Se puede emplear una diversidad de biomarcadores para evaluar la enfermedad metabólica. Por ejemplo, un médico, o incluso el paciente, puede determinar los niveles de glucosa en sangre usando un kit de análisis disponible habitualmente o un glucosímetro (por ejemplo, el kit Ascensia ELITE™, Ascensia (Bayer), Tarrytown NY, o Accucheck, Roche Diagnostics). También se pueden medir los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c). La HbA1c es una variante de hemoglobina minoritaria estable formada in vivo mediante la modificación postraduccional de la glucosa y contiene, principalmente, cadena ß glicada en NH2-terminal. Existe una fuerte correlación entre los niveles de HbA1c y los niveles medios de glucosa en sangre durante los 3 meses previos. Por tanto, la HbA1c a menudo se ve como “la referencia” para medir el control sostenido de la glucosa en sangre (Bunn, H.F. y col., 1978, Science. 200, 21-7). La HbA1c se puede medir mediante HPLC de intercambio iónico o mediante inmunoensayo, actualmente se dispone de gran cantidad de kit para recolección domiciliara de sangre y su envío para la determinación de HbA1c. La fructosamina en In another embodiment, the antisense compounds disclosed herein can be used to treat metabolic disorders. A variety of biomarkers can be used to assess metabolic disease. For example, a doctor, or even the patient, can determine blood glucose levels using a commonly available test kit or a blood glucose meter (for example, Ascensia ELITE ™, Ascensia (Bayer), Tarrytown NY, or Accucheck, Roche Diagnostics). The levels of glycated hemoglobin (HbA1c) can also be measured. HbA1c is a stable minor hemoglobin variant formed in vivo by post-translational modification of glucose and contains, mainly, β-chain glycated in NH2-terminal. There is a strong correlation between HbA1c levels and average blood glucose levels during the previous 3 months. Therefore, HbA1c is often seen as "the reference" for measuring sustained blood glucose control (Bunn, H.F. et al., 1978, Science. 200, 21-7). HbA1c can be measured by ion exchange HPLC or by immunoassay, a large quantity of home collection kit and its shipment for the determination of HbA1c is currently available. Fructosamine in

5 suero es otra medida del control estable de la glucosa y se puede medir mediante un procedimiento colorimétrico (Cobas Integra, Roche Diagnostics). 5 serum is another measure of stable glucose control and can be measured by a colorimetric procedure (Cobas Integra, Roche Diagnostics).

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB Certain short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de ApoB que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® . NM_000384.1, incorporada en el presente documento como SEC ID 10 Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to an ApoB nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK®. NM_000384.1, incorporated herein as SEQ ID 10 No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 1 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 1. In certain cases. said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 1 is at least 95% complementary to SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 1 EN 100% complementary to SEQ ID NO. 1. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 1 comprises a nucleotide sequence selected from the sequences.

15 nucleotídicas indicadas en la Tabla 2 y la Tabla 3. 15 nucleotides indicated in Table 2 and Table 3.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 2 y 3 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID NO in Tables 2 and 3 is independent of any modification of a sugar moiety, a monomeric bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a

20 combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 20 combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside linkage or a nucleotide base.

Las Tablas 2 y 3 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1. La Tabla 2 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 1. La Tabla 3 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 1. La columna denominada 25 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces Tables 2 and 3 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 1. Table 2 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 1. Table 3 illustrates short antisense compounds having one or two. erroneous pairing with respect to SEQ ID NO. 1. The column called 25 "capper motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The links

30 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 30 internucleosides are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Table 2: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 1

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº Target site in 5 ’ Target site in 3 ’ Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive SEQ ID NO.

372816 372816: 263 278 CCGGAGGTGCTTGAAT 3-10-3 MOE 16 263 278 CCGGAGGTGCTTGAAT 3-10-3 MOE 16

372894 372894: 264 277 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17 264 277 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17

372817 372817: 428 443 GAAGCCATACACCTCT 3-10-3 MOE 18 428 443 GAAGCCATACACCTCT 3-10-3 MOE 18

372895 372895: 429 442 AAGCCATACACCTC 2-10-2 MOE 19 429 442 AAGCCATACACCTC 2-10-2 MOE 19

372818 372818: 431 446 GTTGAAGCCATACACC 3-10-3 MOE 20 431 446 GTTGAAGCCATACACC 3-10-3 MOE twenty

372896 372896: 432 445 TTGAAGCCATACAC 2-10-2 MOE 21 432 445 TTGAAGCCATACAC 2-10-2 MOE twenty-one

372819 372819: 438 453 CCTCAGGGTTGAAGCC 3-10-3 MOE 22 438 453 CCTCAGGGTTGAAGCC 3-10-3 MOE 22

372897 372897: 439 452 CTCAGGGTTGAAGC 2-10-2 MOE 23 439 452 CTCAGGGTTGAAGC 2-10-2 MOE 2. 3

372820 372820: 443 458 TTTGCCCTCAGGGTTG 3-10-3 MOE 24 443 458 TTTGCCCTCAGGGTTG 3-10-3 MOE 24

372898 372898: 444 457 TTGCCCTCAGGGTT 2-10-2 MOE 25 444 457 TTGCCCTCAGGGTT 2-10-2 MOE 25

372821 372821: 468 483 AGTTCTTGGTTTTCTT 3-10-3 MOE 26 468 483 AGTTCTTGGTTTTCTT 3-10-3 MOE 26

372899 372899: 469 482 GTTCTTGGTTTTCT 2-10-2 MOE 27 469 482 GTTCTTGGTTTTCT 2-10-2 MOE 27

372822 372822: 587 602 CCTCTTGATGTTCAGG 3-10-3 MOE 28 587 602 CCTCTTGATGTTCAGG 3-10-3 MOE 28

372900 372900: 588 601 CTCTTGATGTTCAG 2-10-2 MOE 29 588 601 CTCTTGATGTTCAG 2-10-2 MOE 29

372823 372823: 592 607 ATGCCCCTCTTGATGT 3-10-3 MOE 30 592 607 ATGCCCCTCTTGATGT 3-10-3 MOE 30

372901 372901: 593 606 TGCCCCTCTTGATG 2-10-2 MOE 31 593 606 TGCCCCTCTTGATG 2-10-2 MOE 31

346583 346583: 715 728 TGCCACATTGCCCT 3-8-3 MOE 32 715 728 TGCCACATTGCCCT 3-8-3 MOE 32

346584 346584: 716 729 TTGCCACATTGCCC 3-8-3 MOE 33 716 729 TTGCCACATTGCCC 3-8-3 MOE 33

346585 346585: 717 730 GTTGCCACATTGCC 3-8-3 MOE 34 717 730 GTTGCCACATTGCC 3-8-3 MOE 3. 4

346586 346586: 718 731 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35 718 731 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35

346587 346587: 719 732 CTGTTGCCACATTG 3-8-3 MOE 36 719 732 CTGTTGCCACATTG 3-8-3 MOE 36

346588 346588: 720 733 TCTGTTGCCACATT 3-8-3 MOE 37 720 733 TCTGTTGCCACATT 3-8-3 MOE 37

346589 346589: 721 734 TTCTGTTGCCACAT 3-8-3 MOE 38 721 734 TTCTGTTGCCACAT 3-8-3 MOE 38

346590 346590: 722 735 TTTCTGTTGCCACA 3-8-3 MOE 39 722 735 TTTCTGTTGCCACA 3-8-3 MOE 39

346591 346591: 723 736 ATTTCTGTTGCCAC 3-8-3 MOE 40 723 736 ATTTCTGTTGCCAC 3-8-3 MOE 40

372824 372824: 929 944 GTAGGAGAAAGGCAGG 3-10-3 MOE 41 929 944 GTAGGAGAAAGGCAGG 3-10-3 MOE 41

372902 372902: 930 943 TAGGAGAAAGGCAG 2-10-2 MOE 42 930 943 TAGGAGAAAGGCAG 2-10-2 MOE 42

372825 372825: 1256 1271 GGCTTGTAAAGTGATG 3-10-3 MOE 43 1256 1271 GGCTTGTAAAGTGATG 3-10-3 MOE 43

372903 372903: 1257 1270 GCTTGTAAAGTGAT 2-10-2 MOE 44 1257 1270 GCTTGTAAAGTGAT 2-10-2 MOE 44

372826 372826: 1304 1319 CCACTGGAGGATGTGA 3-10-3 MOE 45 1304 1319 CCACTGGAGGATGTGA 3-10-3 MOE Four. Five

372904 372904: 1305 1318 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46 1305 1318 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46

372829 372829: 2135 2150 TTTCAGCATGCTTTCT 3-10-3 MOE 47 2135 2150 TTTCAGCATGCTTTCT 3-10-3 MOE 47

372907 372907: 2136 2149 TTCAGCATGCTTTC 2-10-2 MOE 48 2136 2149 TTCAGCATGCTTTC 2-10-2 MOE 48

372832 372832: 2774 2789 CATATTTGTCACAAAC 3-10-3 MOE 49 2774 2789 CATATTTGTCACAAAC 3-10-3 MOE 49

372910 372910: 2775 2788 ATATTTGTCACAAA 2-10-2 MOE 50 2775 2788 ATATTTGTCACAAA 2-10-2 MOE fifty

372833 372833: 2779 2794 ATGCCCATATTTGTCA 3-10-3 MOE 51 2779 2794 ATGCCCATATTTGTCA 3-10-3 MOE 51

37291 37291: 2780 2793 TGCCCATATTTGTC 2-10-2 MOE 52 2780 2793 TGCCCATATTTGTC 2-10-2 MOE 52

372835 372835: 2961 2976 TTTTGGTGGTAGAGAC 3-10-3 MOE 53 2961 2976 TTTTGGTGGTAGAGAC 3-10-3 MOE 53

372913 372913: 2962 2975 TTTGGTGGTAGAGA 2-10-2 MOE 54 2962 2975 TTTGGTGGTAGAGA 2-10-2 MOE 54

346592 346592: 3248 3261 TCTGCTTCGCACCT 3-8-3 MOE 55 3248 3261 TCTGCTTCGCACCT 3-8-3 MOE 55

346593 346593: 3249 3262 GTCTGCTTCGCACC 3-8-3 MOE 56 3249 3262 GTCTGCTTCGCACC 3-8-3 MOE 56

346594 346594: 3250 3263 AGTCTGCTTCGCAC 3-8-3 MOE 57 3250 3263 AGTCTGCTTCGCAC 3-8-3 MOE 57

346595 346595: 3251 3264 CAGTCTGCTTCGCA 3-8-3 MOE 58 3251 3264 CAGTCTGCTTCGCA 3-8-3 MOE 58

346596 346596: 3252 3265 TCAGTCTGCTTCGC 3-8-3 MOE 59 3252 3265 TCAGTCTGCTTCGC 3-8-3 MOE 59

346597 346597: 3253 3266 CTCAGTCTGCTTCG 3-8-3 MOE 60 3253 3266 CTCAGTCTGCTTCG 3-8-3 MOE 60

346598 346598: 3254 3267 CCTCAGTCTGCTTC 3-8-3 MOE 61 3254 3267 CCTCAGTCTGCTTC 3-8-3 MOE 61

346599 346599: 3255 3268 GCCTCAGTCTGCTT 3-8-3 MOE 62 3255 3268 GCCTCAGTCTGCTT 3-8-3 MOE 62

346600 346600: 3256 3269 AGCCTCAGTCTGCT 3-8-3 MOE 63 3256 3269 AGCCTCAGTCTGCT 3-8-3 MOE 63

372836 372836: 3350 3365 AACTCTGAGGATTGTT 3-10-3 MOE 64 3350 3365 AACTCTGAGGATTGTT 3-10-3 MOE 64

372914 372914: 3351 3364 ACTCTGAGGATTGT 2-10-2 MOE 65 3351 3364 ACTCTGAGGATTGT 2-10-2 MOE 65

372837 372837: 3355 3370 TCATTAACTCTGAGGA 3-10-3 MOE 66 3355 3370 TCATTAACTCTGAGGA 3-10-3 MOE 66

372915 372915: 3356 3369 CATTAACTCTGAGG 2-10-2 MOE 67 3356 3369 CATTAACTCTGAGG 2-10-2 MOE 67

372838 372838: 3360 3375 ATTCATCATTAACTCT 3-10-3 MOE 68 3360 3375 ATTCATCATTAACTCT 3-10-3 MOE 68

372916 372916: 3361 3374 TTCATCATTAACTC 2-10-2 MOE 69 3361 3374 TTCATCATTAACTC 2-10-2 MOE 69

372839 372839: 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 MOE 70 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 MOE 70

387461 387461: 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 70 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Methyloxy BNA unmodified cytosines in the hollow 70

380147 380147: 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA 70 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Methylene BNA 70

372917 372917: 3410 3423 TGTTCTGAATGTCC 2-10-2 MOE 73 3410 3423 TGTTCTGAATGTCC 2-10-2 MOE 73

372840 372840: 3573 3588 CAGATGAGTCCATTTG 3-10-3 MOE 74 3573 3588 CAGATGAGTCCATTTG 3-10-3 MOE 74

372918 372918: 3574 3587 AGATGAGTCCATTT 2-10-2 MOE 75 3574 3587 AGATGAGTCCATTT 2-10-2 MOE 75

372841 372841: 3701 3716 ATCCACAGGGAAATTG 3-10-3 MOE 76 3701 3716 ATCCACAGGGAAATTG 3-10-3 MOE 76

372919 372919: 3702 3715 TCCACAGGGAAATT 2-10-2 MOE 77 3702 3715 TCCACAGGGAAATT 2-10-2 MOE 77

372843 372843: 4219 4234 CAGTTGTACAAGTTGC 3-10-3 MOE 78 4219 4234 CAGTTGTACAAGTTGC 3-10-3 MOE 78

372921 372921: 4220 4233 AGTTGTACAAGTTG 2-10-2 MOE 79 4220 4233 AGTTGTACAAGTTG 2-10-2 MOE 79

372844 372844: 4301 4316 CACAGAGTCAGCCTTC 3-10-3 MOE 80 4301 4316 CACAGAGTCAGCCTTC 3-10-3 MOE 80

372922 372922: 4302 4315 ACAGAGTCAGCCTT 2-10-2 MOE 81 4302 4315 ACAGAGTCAGCCTT 2-10-2 MOE 81

372845 372845: 4308 4323 GGTCAACCACAGAGTC 3-10-3 MOE 82 4308 4323 GGTCAACCACAGAGTC 3-10-3 MOE 82

372923 372923: 4309 4322 GTCAACCACAGAGT 2-10-2 MOE 83 4309 4322 GTCAACCACAGAGT 2-10-2 MOE 83

346601 346601: 5588 5601 CAGCCACATGCAGC 3-8-3 MOE 84 5588 5601 CAGCCACATGCAGC 3-8-3 MOE 84

346602 346602: 5589 5602 CCAGCCACATGCAG 3-8-3 MOE 85 5589 5602 CCAGCCACATGCAG 3-8-3 MOE 85

346603 346603: 5590 5603 ACCAGCCACATGCA 3-8-3 MOE 86 5590 5603 ACCAGCCACATGCA 3-8-3 MOE 86

346604 346604: 5591 5604 TACCAGCCACATGC 3-8-3 MOE 87 5591 5604 TACCAGCCACATGC 3-8-3 MOE 87

346605 346605: 5592 5605 TTACCAGCCACATG 3-8-3 MOE 88 5592 5605 TTACCAGCCACATG 3-8-3 MOE 88

346606 346606: 5593 5606 GTTACCAGCCACAT 3-8-3 MOE 89 5593 5606 GTTACCAGCCACAT 3-8-3 MOE 89

346607 346607: 5594 5607 GGTTACCAGCCACA 3-8-3 MOE 90 5594 5607 GGTTACCAGCCACA 3-8-3 MOE 90

346608 346608: 5595 5608 AGGTTACCAGCCAC 3-8-3 MOE 91 5595 5608 AGGTTACCAGCCAC 3-8-3 MOE 91

346609 346609: 5596 5609 TAGGTTACCAGCCA 3-8-3 MOE 92 5596 5609 TAGGTTACCAGCCA 3-8-3 MOE 92

372851 372851: 5924 5939 AGGTTCTGCTTTCAAC 3-10-3 MOE 93 5924 5939 AGGTTCTGCTTTCAAC 3-10-3 MOE 93

372929 372929: 5925 5938 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94 5925 5938 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94

372854 372854: 6664 6679 TACTGATCAAATTGTA 3-10-3 MOE 95 6664 6679 TACTGATCAAATTGTA 3-10-3 MOE 95

372932 372932: 6665 6678 ACTGATCAAATTGT 2-10-2 MOE 96 6665 6678 ACTGATCAAATTGT 2-10-2 MOE 96

372855 372855: 6908 6923 TTTTTCTTGTATCTGG 3-10-3 MOE 97 6908 6923 TTTTTCTTGTATCTGG 3-10-3 MOE 97

372933 372933: 6909 6922 TTTTCTTGTATCTG 2-10-2 MOE 98 6909 6922 TTTTCTTGTATCTG 2-10-2 MOE 98

372856 372856: 7190 7205 ATCCATTAAAACCTGG 3-10-3 MOE 99 7190 7205 ATCCATTAAAACCTGG 3-10-3 MOE 99

372934 372934: 7191 7204 TCCATTAAAACCTG 2-10-2 MOE 100 7191 7204 TCCATTAAAACCTG 2-10-2 MOE 100

372858 372858: 7817 7832 ATATTGCTCTGCAAAG 3-10-3 MOE 101 7817 7832 ATATTGCTCTGCAAAG 3-10-3 MOE 101

372936 372936: 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 2-10-2 MOE 102 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 2-10-2 MOE 102

346610 346610: 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 3-8-3 MOE 102 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 3-8-3 MOE 102

346611 346611: 7819 7832 ATATTGCTCTGCAA 3-8-3 MOE 104 7819 7832 ATATTGCTCTGCAA 3-8-3 MOE 104

346612 346612: 7820 7833 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105 7820 7833 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105

346613 346613: 7821 7834 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106 7821 7834 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106

346614 346614: 7822 7835 AGAATATTGCTCTG 3-8-3 MOE 107 7822 7835 AGAATATTGCTCTG 3-8-3 MOE 107

346615 346615: 7823 7836 TAGAATATTGCTCT 3-8-3 MOE 108 7823 7836 TAGAATATTGCTCT 3-8-3 MOE 108

346616 346616: 7824 7837 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109 7824 7837 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109

346617 346617: 7825 7838 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110 7825 7838 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110

346618 346618: 7826 7839 GGATAGAATATTGC 3-8-3 MOE 111 7826 7839 GGATAGAATATTGC 3-8-3 MOE 111

372859 372859: 7995 8010 ATGGAATCCTCAAATC 3-10-3 MOE 112 7995 8010 ATGGAATCCTCAAATC 3-10-3 MOE 112

372937 372937: 7996 8009 TGGAATCCTCAAAT 2-10-2 MOE 113 7996 8009 TGGAATCCTCAAAT 2-10-2 MOE 113

372861 372861: 8336 8351 GAATTCTGGTATGTGA 3-10-3 MOE 114 8336 8351 GAATTCTGGTATGTGA 3-10-3 MOE 114

372939 372939: 8337 8350 AATTCTGGTATGTG 2-10-2 MOE 115 8337 8350 AATTCTGGTATGTG 2-10-2 MOE 115

372862 372862: 8341 8356 AGCTGGAATTCTGGTA 3-10-3 MOE 116 8341 8356 AGCTGGAATTCTGGTA 3-10-3 MOE 116

372940 372940: 8342 8355 GCTGGAATTCTGGT 2-10-2 MOE 117 8342 8355 GCTGGAATTCTGGT 2-10-2 MOE 117

372863 372863: 8539 8554 TGAAAATCAAAATTGA 3-10-3 MOE 118 8539 8554 TGAAAATCAAAATTGA 3-10-3 MOE 118

372941 372941: 8540 8553 GAAAATCAAAATTG 2-10-2 MOE 119 8540 8553 GAAAATCAAAATTG 2-10-2 MOE 119

372871 372871: 9344 9359 AAACAGTGCATAGTTA 3-10-3 MOE 120 9344 9359 AAACAGTGCATAGTTA 3-10-3 MOE 120

372949 372949: 9345 9358 AACAGTGCATAGTT 2-10-2 MOE 121 9345 9358 AACAGTGCATAGTT 2-10-2 MOE 121

372872 372872: 9515 9530 TTCAGGAATTGTTAAA 3-10-3 MOE 122 9515 9530 TTCAGGAATTGTTAAA 3-10-3 MOE 122

372950 372950: 9516 9529 TCAGGAATTGTTAA 2-10-2 MOE 123 9516 9529 TCAGGAATTGTTAA 2-10-2 MOE 123

372875 372875: 9794 9809 TTTTGTTTCATTATAG 3-10-3 MOE 124 9794 9809 TTTTGTTTCATTATAG 3-10-3 MOE 124

372953 372953: 9795 9808 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125 9795 9808 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125

372877 372877: 10157 10172 GATGACACTTGATTTA 3-10-3 MOE 126 10157 10172 GATGACACTTGATTTA 3-10-3 MOE 126

372955 372955: 10158 10171 ATGACACTTGATTT 2-10-2 MOE 127 10158 10171 ATGACACTTGATTT 2-10-2 MOE 127

372878 372878: 10161 10176 GTGTGATGACACTTGA 3-10-3- MOE 128 10161 10176 GTGTGATGACACTTGA 3-10-3- MOE 128

372956 372956: 10162 10175 TGTGATGACACTTG 2-10-2 MOE 129 10162 10175 TGTGATGACACTTG 2-10-2 MOE 129

372879 372879: 10167 10182 TATTCAGTGTGATGAC 3-10-3 MOE 130 10167 10182 TATTCAGTGTGATGAC 3-10-3 MOE 130

372957 372957: 10168 10181 ATTCAGTGTGATGA 2-10-2 MOE 131 10168 10181 ATTCAGTGTGATGA 2-10-2 MOE 131

372880 372880: 10172 10187 ATTGGTATTCAGTGTG 3-10-3 MOE 132 10172 10187 ATTGGTATTCAGTGTG 3-10-3 MOE 132

372958 372958: 10173 10186 TTGGTATTCAGTGT 2-10-2 MOE 133 10173 10186 TTGGTATTCAGTGT 2-10-2 MOE 133

346619 346619: 10838 10851 CCTCTAGCTGTAAG 3-8-3 MOE 134 10838 10851 CCTCTAGCTGTAAG 3-8-3 MOE 134

346620 346620: 10839 10852 CCCTCTAGCTGTAA 3-8-3 MOE 135 10839 10852 CCCTCTAGCTGTAA 3-8-3 MOE 135

346621 346621: 10840 10853 GCCCTCTAGCTGTA 3-8-3 MOE 136 10840 10853 GCCCTCTAGCTGTA 3-8-3 MOE 136

346622 346622: 10841 10854 GGCCCTCTAGCTGT 3-8-3 MOE 137 10841 10854 GGCCCTCTAGCTGT 3-8-3 MOE 137

346623 346623: 10842 10855 AGGCCCTCTAGCTG 3-8-3 MOE 138 10842 10855 AGGCCCTCTAGCTG 3-8-3 MOE 138

346624 346624: 10843 10856 GAGGCCCTCTAGCT 3-8-3 MOE 139 10843 10856 GAGGCCCTCTAGCT 3-8-3 MOE 139

346625 346625: 10844 10857 AGAGGCCCTCTAGC 3-8-3 MOE 140 10844 10857 AGAGGCCCTCTAGC 3-8-3 MOE 140

346626 346626: 10845 10858 AAGAGGCCCTCTAG 3-8-3 MOE 141 10845 10858 AAGAGGCCCTCTAG 3-8-3 MOE 141

346627 346627: 10846 10859 AAAGAGGCCCTCTA 3-8-3 MOE 142 10846 10859 AAAGAGGCCCTCTA 3-8-3 MOE 142

372890 372890: 13689 13704 GAATGGACAGGTCAAT 3-10-3 MOE 143 13689 13704 GAATGGACAGGTCAAT 3-10-3 MOE 143

372968 372968: 13690 13703 AATGGACAGGTCAA 2-10-2 MOE 144 13690 13703 AATGGACAGGTCAA 2-10-2 MOE 144

372891 372891: 13694 13709 GTTTTGAATGGACAGG 3-10-3 MOE 145 13694 13709 GTTTTGAATGGACAGG 3-10-3 MOE 145

372969 372969: 13695 13708 TTTTGAATGGACAG 2-10-2 MOE 146 13695 13708 TTTTGAATGGACAG 2-10-2 MOE 146

372892 372892: 13699 13714 TGGTAGTTTTGAATGG 3-10-3 MOE 147 13699 13714 TGGTAGTTTTGAATGG 3-10-3 MOE 147

372970 372970: 13700 13713 GGTAGTTTTGAATG 2-10-2 MOE 148 13700 13713 GGTAGTTTTGAATG 2-10-2 MOE 148

346628 346628: 13907 13920 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149 13907 13920 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149

346629 346629: 13908 13921 CTCACTGTATGGTT 3-8-3 MOE 150 13908 13921 CTCACTGTATGGTT 3-8-3 MOE 150

346630 346630: 13909 13922 GCTCACTGTATGGT 3-8-3 MOE 151 13909 13922 GCTCACTGTATGGT 3-8-3 MOE 151

346631 346631: 13910 13923 GGCTCACTGTATGG 3-8-3 MOE 152 13910 13923 GGCTCACTGTATGG 3-8-3 MOE 152

346632 346632: 13911 13924 TGGCTCACTGTATG 3-8-3 MOE 153 13911 13924 TGGCTCACTGTATG 3-8-3 MOE 153

346633 346633: 13912 13925 CTGGCTCACTGTAT 3-8-3 MOE 154 13912 13925 CTGGCTCACTGTAT 3-8-3 MOE 154

346634 346634: 13913 13926 GCTGGCTCACTGTA 3-8-3 MOE 155 13913 13926 GCTGGCTCACTGTA 3-8-3 MOE 155

346635 346635: 13914 13927 GGCTGGCTCACTGT 3-8-3 MOE 156 13914 13927 GGCTGGCTCACTGT 3-8-3 MOE 156

346636 346636: 13915 13928 AGGCTGGCTCACTG 3-8-3 MOE 157 13915 13928 AGGCTGGCTCACTG 3-8-3 MOE 157

346637 346637: 13963 13976 CAGGTCCAGTTCAT 3-8-3 MOE 158 13963 13976 CAGGTCCAGTTCAT 3-8-3 MOE 158

346638 346638: 13964 13977 GCAGGTCCAGTTCA 3-8-3 MOE 159 13964 13977 GCAGGTCCAGTTCA 3-8-3 MOE 159

346639 346639: 13965 13978 TGCAGGTCCAGTTC 3-8-3 MOE 160 13965 13978 TGCAGGTCCAGTTC 3-8-3 MOE 160

346640 346640: 13966 13979 GTGCAGGTCCAGTT 3-8-3 MOE 161 13966 13979 GTGCAGGTCCAGTT 3-8-3 MOE 161

346641 346641: 13967 13980 GGTGCAGGTCCAGT 3-8-3 MOE 162 13967 13980 GGTGCAGGTCCAGT 3-8-3 MOE 162

346642 346642: 13968 13981 TGGTGCAGGTCCAG 3-8-3 MOE 163 13968 13981 TGGTGCAGGTCCAG 3-8-3 MOE 163

346643 346643: 13969 13982 TTGGTGCAGGTCCA 3-8-3 MOE 164 13969 13982 TTGGTGCAGGTCCA 3-8-3 MOE 164

346644 346644: 13970 13983 TTTGGTGCAGGTCC 3-8-3 MOE 165 13970 13983 TTTGGTGCAGGTCC 3-8-3 MOE 165

346645 346645: 13971 13984 CTTTGGTGCAGGTC 3-8-3 MOE 166 13971 13984 CTTTGGTGCAGGTC 3-8-3 MOE 166

346646 346646: 14051 14064 TAACTCAGATCCTG 3-8-3 MOE 167 14051 14064 TAACTCAGATCCTG 3-8-3 MOE 167

346647 346647: 14052 14065 ATAACTCAGATCCT 3-8-3 MOE 168 14052 14065 ATAACTCAGATCCT 3-8-3 MOE 168

346648 346648: 14053 14066 AATAACTCAGATCC 3-8-3 MOE 169 14053 14066 AATAACTCAGATCC 3-8-3 MOE 169

346649 346649: 14054 14067 AAATAACTCAGATC 3-8-3 MOE 170 14054 14067 AAATAACTCAGATC 3-8-3 MOE 170

346650 346650: 14055 14068 AAAATAACTCAGAT 3-8-3 MOE 171 14055 14068 AAAATAACTCAGAT 3-8-3 MOE 171

346651 346651: 14056 14069 CAAAATAACTCAGA 3-8-3 MOE 172 14056 14069 CAAAATAACTCAGA 3-8-3 MOE 172

346652 346652: 14057 14070 GCAAAATAACTCAG 3-8-3 MOE 173 14057 14070 GCAAAATAACTCAG 3-8-3 MOE 173

346653 346653: 14058 14071 AGCAAAATAACTCA 3-8-3 MOE 174 14058 14071 AGCAAAATAACTCA 3-8-3 MOE 174

346654 346654: 14059 14072 TAGCAAAATAACTC 3-8-3 MOE 175 14059 14072 TAGCAAAATAACTC 3-8-3 MOE 175

Tabla 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos Table 3: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 1 and having 1 or 2 mismatches

372894 372894: 771 784 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17 771 784 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17

372905 372905: 1111 1124 CAGGGCCTGGAGAG 2-10-2 MOE 176 1111 1124 CAGGGCCTGGAGAG 2-10-2 MOE 176

346628 346628: 1493 1506 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149 1493 1506 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149

372828 372828: 2006 2021 TCTGAAGTCCATGATC 3-10-3 MOE 177 2006 2021 TCTGAAGTCCATGATC 3-10-3 MOE 177

372906 372906: 2007 2020 CTGAAGTCCATGAT 2-10-2 MOE 178 2007 2020 CTGAAGTCCATGAT 2-10-2 MOE 178

372830 372830: 2382 2397 TGGGCATGATTCCATT 3-10-3 MOE 179 2382 2397 TGGGCATGATTCCATT 3-10-3 MOE 179

372908 372908: 2383 2396 GGGCATGATTCCAT 2-10-2 MOE 180 2383 2396 GGGCATGATTCCAT 2-10-2 MOE 180

346616 346616: 3162 3175 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109 3162 3175 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109

346617 346617: 3163 3176 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110 3163 3176 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110

372929 372929: 3513 3526 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94 3513 3526 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94

372946 372946: 3800 3813 TGGAGCCCACGTGC 2-10-2 MOE 181 3800 3813 TGGAGCCCACGTGC 2-10-2 MOE 181

372904 372904: 4040 4053 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46 4040 4053 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46

372842 372842: 4084 4099 TTGAAGTTGAGGGCTG 3-10-3 MOE 182 4084 4099 TTGAAGTTGAGGGCTG 3-10-3 MOE 182

372920 372920: 4085 4098 TGAAGTTGAGGGCT 2-10-2 MOE 183 4085 4098 TGAAGTTGAGGGCT 2-10-2 MOE 183

346586 346586: 4778 4791 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35 4778 4791 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35

372847 372847: 5030 5045 ACCAGTATTAATTTTG 3-10-3 MOE 184 5030 5045 ACCAGTATTAATTTTG 3-10-3 MOE 184

372925 372925: 5031 5044 CCAGTATTAATTTT 2-10-2 MOE 185 5031 5044 CCAGTATTAATTTT 2-10-2 MOE 185

372848 372848: 5192 5207 GTGTTCTTTGAAGCGG 3-10-3 MOE 186 5192 5207 GTGTTCTTTGAAGCGG 3-10-3 MOE 186

372926 372926: 5193 5206 TGTTCTTTGAAGCG 2-10-2 MOE 187 5193 5206 TGTTCTTTGAAGCG 2-10-2 MOE 187

372953 372953: 5625 5638 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125 5625 5638 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125

372935 372935: 7585 7598 AGTTACTTTGGTGT 2-10-2 MOE 188 7585 7598 AGTTACTTTGGTGT 2-10-2 MOE 188

372860 372860: 8255 8270 TGGTACATGGAAGTCT 3-10-3 MOE 189 8255 8270 TGGTACATGGAAGTCT 3-10-3 MOE 189

372938 372938: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

391260 391260: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

392068 392068: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

387462 387462: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Methylene BNA 190

391872 391872: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2 ’- (butylacetomide) -palmitamide Methylene oxy BNA / Methylene oxy BNA Unmodified cytosines 190

380148 380148: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Methylene BNA 190

391871 391871: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2 ’- (butylacetomide) -palmitamide / MOE / MOE Unmodified cytosines in the hole 190

391755 391755: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 ENA mC solo en el ala 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 ENA mC only on the wing 190

398296 398296: 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 190 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 (6’S) -6’-methyl-methyloxy BNA Unmodified cytosines 190

372942 372942: 8455 8468 TCCATGCCATATGT 2-10-2 MOE 200 8455 8468 TCCATGCCATATGT 2-10-2 MOE 200

372865 372865: 8888 8903 CCCTGAAGAAGTCCAT 3-10-3 MOE 201 8888 8903 CCCTGAAGAAGTCCAT 3-10-3 MOE 201

372943 372943: 8889 8902 CCTGAAGAAGTCCA 2-10-2 MOE 202 8889 8902 CCTGAAGAAGTCCA 2-10-2 MOE 202

372866 372866: 8908 8923 GCCCAGTTCCATGACC 3-10-3 MOE 203 8908 8923 GCCCAGTTCCATGACC 3-10-3 MOE 203

372944 372944: 8909 8922 CCCAGTTCCATGAC 2-10-2 MOE 204 8909 8922 CCCAGTTCCATGAC 2-10-2 MOE 204

372867 372867: 9058 9073 TTGAGGAAGCCAGATT 3-10-3 MOE 205 9058 9073 TTGAGGAAGCCAGATT 3-10-3 MOE 205

372945 372945: 9059 9072 TGAGGAAGCCAGAT 2-10-2 MOE 206 9059 9072 TGAGGAAGCCAGAT 2-10-2 MOE 206

372870 372870: 9261 9276 TGGATGCAGTAATCTC 3-10-3 MOE 207 9261 9276 TGGATGCAGTAATCTC 3-10-3 MOE 207

372948 372948: 9262 9275 GGATGCAGTAATCT 2-10-2 MOE 208 9262 9275 GGATGCAGTAATCT 2-10-2 MOE 208

372881 372881: 10185 10200 TATAAAGTCCAGCATT 3-10-3 MOE 209 10185 10200 TATAAAGTCCAGCATT 3-10-3 MOE 209

372959 372959: 10186 10199 ATAAAGTCCAGCAT 2-10-2 MOE 210 10186 10199 ATAAAGTCCAGCAT 2-10-2 MOE 210

372882 372882: 10445 10460 AAGTTCCTGCTTGAAG 3-10-3 MOE 211 10445 10460 AAGTTCCTGCTTGAAG 3-10-3 MOE 211

372960 372960: 10446 10459 AGTTCCTGCTTGAA 2-10-2 MOE 212 10446 10459 AGTTCCTGCTTGAA 2-10-2 MOE 212

372964 372964: 11451 11464 AATGGTGAAGTACT 2-10-2 MOE 213 11451 11464 AATGGTGAAGTACT 2-10-2 MOE 213

346612 346612: 13459 13472 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105 13459 13472 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105

346613 346613: 13460 13473 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106 13460 13473 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 comprenden una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 16 o 17. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto In certain embodiments, a target region is nucleotides 263-278 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, short antisense compounds directed to nucleotides 263-278 of SEQ ID No. 1 comprise a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 16 or 17. In certain of said embodiments, a compound

5 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372816 o 372894. Short antisense targeting nucleotides 263-278 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372816 or 372894.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº In certain embodiments, a target region is nucleotides 428-483 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 428-483 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, or 27. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 428-483 of SEQ ID NO: 1 is selected of the Nº

10 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820, 372898, 372821, o 372899. 10 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820, 372898, 372821, or 372899.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº In certain embodiments, a target region is nucleotides 428-458 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 428-458 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 428-458 of SEQ ID No. 1 is selected from No.

15 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820 o 372898. 15 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820 or 372898.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 26 o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372821 o 372899. In certain embodiments, a target region is nucleotides 468-483 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 468-483 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 26 or 27. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 468-483 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372821 or 372899.

20 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 28 29, 30, o 31. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372822, 372900, 372823 o 372901. In certain embodiments, a target region is nucleotides 587-607 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 587-607 of SEQ ID No. 1 comprises a selected nucleotide sequence. of SEQ ID NOS 28, 29, 30, or 31. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 587-607 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372822, 372900, 372823 or 372901.

25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346583, 346584, 346585, 346586, 346587, 346588, 346589, 346590 o 346591. In certain embodiments, a target region is nucleotides 715-736 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 715-736 of SEQ ID No. 1 comprises a selected nucleotide sequence. of SEQ ID Nos. 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 or 40. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 715-736 of SEQ ID NO: 1 is selected from No. Isis 346583, 346584, 346585, 346586, 346587, 346588, 346589, 346590 or 346591.

30 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 41 o 42. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372824 o 372902. In certain embodiments, a target region is nucleotides 929-944 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 929-944 of SEQ ID NO: 1 comprises a selected nucleotide sequence. of SEQ ID Nos. 41 or 42. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 929-944 of SEQ ID NO: 1 is selected from Isis No. 372824 or 372902.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 44, 45, o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372825, 372903, 372826 o 372904. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1256-1319 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1256-1319 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 43 44, 45, or 46. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1256-1319 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372825, 372903, 372826 or 372904.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 o 44. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372825 o 372903. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1256-1271 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1256-1271 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 43 or 44. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1256-1271 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372825 or 372903.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 45 o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372826 o 372904. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1304-1319 of SEQ ID No. 1. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1304-1319 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 45 or 46. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1304-1319 of SEQ ID No. 1 is selected from Isis No. 372826 or 372904.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 47 o 48. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372829 o 372907. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2135-2150 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2135-2150 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 47 or 48. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2135-2150 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372829 or 372907.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 49 50, 51, o 52. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372832, 372910, 372833 o 372911. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2774-2794 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2774-2794 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 49 50, 51, or 52. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2774-2794 of SEQ ID No. 1 is selected from No. Isis 372832, 372910, 372833 or 372911.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 53 o 54. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372835 o 372913. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2961-2976 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2961-2976 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 53 or 54. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2961-2976 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372835 or 372913.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 o 63. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346592, 346593, 346594, 346595, 346596, 346597, 346598, 346599 o 346600. In certain embodiments, a target region is nucleotides 3248-3269 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3248-3269 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 or 63. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3248-3269 of SEQ ID NO. 1 is selected from No. Isis 346592, 346593, 346594, 346595, 346596, 346597, 346598, 346599 or 346600.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 64 65, 66, 67, 68 o 69. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372836, 372914, 372837, 372915, 372838, o 372916. In certain embodiments, a target region is nucleotides 3350-3375 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3350-3375 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 64 65, 66, 67, 68 or 69. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3350-3375 of SEQ ID No. 1 is selected from Isis No. 372836, 372914, 372837, 372915, 372838, or 372916.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 70 o 73. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372839, 387461, 380147 o 372917. In certain embodiments, a target region is nucleotides 3409-3424 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3409-3424 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 70 or 73. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3409-3424 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372839, 387461, 380147 or 372917.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 74 o 75. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372840 o 372918. In certain embodiments, a target region is nucleotides 3573-3588 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3573-3588 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 74 or 75. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3573-3588 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372840 or 372918.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 76 o 77. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372841 o 372919. In certain embodiments, a target region is nucleotides 3701-3716 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3701-3716 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 76 or 77. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 3701-3716 of SEQ ID No. 1 is selected from Isis No. 372841 or 372919.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 78 o 79. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372843 o 372921. In certain embodiments, a target region is nucleotides 4219-4234 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 4219-4234 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 78 or 79. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 4219-4234 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372843 or 372921.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 80 81, 82, o 83. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372844, 372922, 372845 o 372923. In certain embodiments, a target region is nucleotides 4301-4323 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 4301-4323 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 80 81, 82, or 83. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 4301-4323 of SEQ ID No. 1 is selected from No. Isis 372844, 372922, 372845 or 372923.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 o 92. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346601, 346602, 346603, 346604, 346605, 346606, 346607, 346608 o 346609. In certain embodiments, a target region is nucleotides 5588-5609 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 5588-5609 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 or 92. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 5588-5609 of SEQ ID N ° 1 is selected from No. Isis 346601, 346602, 346603, 346604, 346605, 346606, 346607, 346608 or 346609.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 93 o 94. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372851 o 372929. In certain embodiments, a target region is nucleotides 5924-5939 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 5924-5939 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 93 or 94. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 5924-5939 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372851 or 372929.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 95 o 96. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372854 o 372932. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6664-6679 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6664-6679 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 95 or 96. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6664-6679 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372854 or 372932.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 97 o 98. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372855 o 372933. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6908-6923 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6908-6923 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 97 or 98. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6908-6923 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372855 or 372933.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 99 o 100. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372856 o 372934. In certain embodiments, a target region is nucleotides 7190-7205 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7190-7205 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 99 or 100. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7190-7205 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372856 or 372934.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 101, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, o 111. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372858, 372936, 346610, 346611, 346612, 346613, 346614, 346615, 346616, 346617 o 346618. In certain embodiments, a target region is nucleotides 7817-7839 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7817-7839 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 101, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, or 111. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7817-7839 of SEQ ID NO: 1 is selected No. Isis 372858, 372936, 346610, 346611, 346612, 346613, 346614, 346615, 346616, 346617 or 346618.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 112 o 113. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372859 o 372937. In certain embodiments, a target region is nucleotides 7995-8010 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7995-8010 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 112 or 113. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7995-8010 of SEQ ID NO: 1 is selected from Isis No. 372859 or 372937.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 114 115, 116, o 117. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372861, 372939, 372862 o 372940. In certain embodiments, a target region is nucleotides 8336-8356 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 8336-8356 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 114 115, 116, or 117. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 8336-8356 of SEQ ID No. 1 is selected from Isis No. 372861, 372939, 372862 or 372940.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 118 o 119. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372863 o 372941. In certain embodiments, a target region is nucleotides 8539-8554 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 8539-8554 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 118 or 119. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 8539-8554 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372863 or 372941.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 120 o 121. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372871 o 372949. In certain embodiments, a target region is nucleotides 9344-9359 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9344-9359 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 120 or 121. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9344-9359 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372871 or 372949.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 122 o 123. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372872 o 372950. In certain embodiments, a target region is nucleotides 9515-9530 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9515-9530 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS. 122 or 123. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9515-9530 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372872 or 372950.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 124 o 125. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372875 o 372953. In certain embodiments, a target region is nucleotides 9794-9809 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9794-9809 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 124 or 125. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 9794-9809 of SEQ ID NO. 1 is selected from Isis No. 372875 or 372953.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 o 133. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372877, 372955, 372878, 372956, 372879, 372957, 372880 o 372958. In certain embodiments, a target region is nucleotides 10157-10187 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10157-10187 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 or 133. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10157-10187 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372877 , 372955, 372878, 372956, 372879, 372957, 372880 or 372958.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 o 142. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346619, 346620, 346621, 346622, 346623, 346624, 346625, 346626 o 346627. In certain embodiments, a target region is nucleotides 10838-10859 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10838-10859 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 or 142. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10838-10859 of SEQ ID N ° 1 is selected from No. Isis 346619, 346620, 346621, 346622, 346623, 346624, 346625, 346626 or 346627.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 143 144, 145, 146, 147 o 148. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372890, 372968, 372891, 372969, 372892, o 372970. In certain embodiments, a target region is nucleotides 13689-13714 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13689-13714 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 143 144, 145, 146, 147 or 148. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13689-13714 of SEQ ID N ° 1 is selected from Isis No. 372890, 372968, 372891, 372969, 372892, or 372970.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 o 157. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346628, 346629, 346630, 346631, 346632, 346633, 346634, 346635 o 346636. In certain embodiments, a target region is nucleotides 13907-13928 of SEQ ID NO. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13907-13928 of SEQ ID NO: 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 or 157. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13907-13928 of SEQ ID N ° 1 is selected from No. Isis 346628, 346629, 346630, 346631, 346632, 346633, 346634, 346635 or 346636.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165 o 166. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346637, 346638, 346639, 346640, 346641, 346642, 346643, 346644 o 346645. In certain embodiments, a target region is nucleotides 13963-13984 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13963-13984 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165 or 166. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 13963-13984 of SEQ ID N ° 1 is selected from No. Isis 346637, 346638, 346639, 346640, 346641, 346642, 346643, 346644 or 346645.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 o 175. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346646, 346647, 346648, 346649, 346650, 346651, 346652, 346653 o 346654. In certain embodiments, a target region is nucleotides 14051-14072 of SEQ ID No. 1. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 14051-14072 of SEQ ID No. 1 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 or 175. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 14051-14072 of SEQ ID N ° 1 is selected from No. Isis 346646, 346647, 346648, 346649, 346650, 346651, 346652, 346653 or 346654.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short catheters directed to an ApoB nucleic acid comprise at least one high affinity modification on one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from -L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-menyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethylene (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de ApoB. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. In certain embodiments, methods of modulating the expression of ApoB are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating ApoB expression using one or more short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, ApoB modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to an ApoB nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, methods of modulating ApoB expression comprise the use of a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, methods of modulating ApoB expression comprise the use of a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, methods of modulating ApoB expression comprise the use of a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, methods of modulating ApoB expression comprise the use of a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 28-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2 In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 28-2, 1-8-1, 3-6- 3 or 1-6-1, more preferably 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9-2

2. SGLT-2 2. SGLT-2

El transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT-2) se expresa en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón y funciona reabsorbiendo la glucosa y evitando la pérdida de glucosa en la orina. Para el genoma humano, el SGLT-2 es un miembro de una familia de 11 miembros de cotransportadores de sustrato de sodio. Muchas de estos miembros de la familia comparten homología de secuencia, por ejemplo SGLT-1 comparte aproximadamente un 59% de identidad de secuencia con SGLT-2 y aproximadamente un 70% de identidad de secuencia con SGLT-3. El SGLT-1 es un transportador de glucosa que se encuentra en el corazón y el SNC. El SGLT-3 es un canal de sodio sensible a glucosa en el intestino delgado. Los patrones de seguridad separados para estos SGLT es un punto de distinción entre los miembros homólogos de la familia. (Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):15321540; Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; Wells y col., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 1992, 263, F459465). Sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT-2) is expressed in the epithelial cells of the proximal tubules of the kidney and works by reabsorbing glucose and preventing the loss of glucose in the urine. For the human genome, SGLT-2 is a member of a family of 11 members of sodium substrate cotransporters. Many of these family members share sequence homology, for example SGLT-1 shares approximately 59% sequence identity with SGLT-2 and approximately 70% sequence identity with SGLT-3. SGLT-1 is a glucose transporter found in the heart and the CNS. SGLT-3 is a glucose sensitive sodium channel in the small intestine. The separate safety patterns for these SGLTs are a point of distinction between homologous family members. (Handlon, AL, Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (11): 15321540; Kanai et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; Wells et al., Am. J. Physiol, Endocrinol, Metab., 1992, 263, F459465).

En estudios de SGLT2 humano inyectado en oocitos de xenopus se demostró que esta proteína participa en el transporte dependiente de sodio de D-glucosa y alfa-metil-D-glucopiranósido (alfa-MeGlc; un análogo de la glucosa) con un valor de Km de 1.6 mM para alfa-MeGlc y una proporción de acoplamiento entre sodio y glucosa de 1:1 (Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371). Esta actividad de transporte fue suprimida por floricina, un glicósido vegetal que se une al sitio de la glucosa de los SGLT, pero no es transportado y, por tanto, inhibe la acción de SGLT (You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371). In studies of human SGLT2 injected into xenopus oocytes it was shown that this protein participates in the sodium-dependent transport of D-glucose and alpha-methyl-D-glucopyranoside (alpha-MeGlc; a glucose analogue) with a value of Km 1.6 mM for alpha-MeGlc and a coupling ratio between sodium and glucose of 1: 1 (Kanai et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; You et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371). This transport activity was suppressed by floricin, a plant glycoside that binds to the glucose site of SGLT, but is not transported and, therefore, inhibits the action of SGLT (You et al., J. Biol. Chem. , 1995, 270, 29365-29371).

La diabetes es un trastorno que se caracteriza por hiperglucemia debido a una deficiente acción de la insulina. La hiperglucemia crónica es un factor de riesgo importante de complicaciones asociadas con la diabetes, incluidas cardiopatía, retinopatía, nefropatía y neuropatía. Dado que los riñones desempeñan un papel fundamental en la regulación de los niveles de glucosa en plasma, los transportadores de glucosa renal se están convirtiendo en atractivas dianas farmacológicas (Wright, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2001, 280, F10-18). La nefropatía diabética es la causa más frecuente de la nefropatía terminal que se desarrolla en muchos pacientes con diabetes. La glucotoxicidad, que es el resultado de la hiperglucemia a largo plazo, induce la resistencia a la insulina dependiente de tejido en pacientes diabéticos (Nawano et aL, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, E535-543). Diabetes is a disorder characterized by hyperglycemia due to a deficient action of insulin. Chronic hyperglycemia is an important risk factor for complications associated with diabetes, including heart disease, retinopathy, nephropathy and neuropathy. Since the kidneys play a fundamental role in regulating plasma glucose levels, renal glucose transporters are becoming attractive pharmacological targets (Wright, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2001, 280, F10- 18). Diabetic nephropathy is the most common cause of terminal nephropathy that develops in many patients with diabetes. Glucotoxicity, which is the result of long-term hyperglycemia, induces tissue-dependent insulin resistance in diabetic patients (Nawano et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, E535-543) .

Definiciones Definitions

“Transportador 2 de glucosa dependiente de sodio” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio se denomina SGLT2, pero también puede denominarse SLC5A2; transportador 2 de sodio-glucosa; cotransportador de sodio-glucosa, renal de baja afinidad; cotransportador de sodio-glucosa, renal; familia 5 transportadora de solutos (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 2; SL52. "Sodium dependent glucose transporter 2" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound. In general, sodium-dependent glucose transporter 2 is called SGLT2, but it can also be referred to as SLC5A2; sodium-glucose transporter 2; low-affinity sodium-glucose cotransporter; sodium-glucose cotransporter, renal; solute transporter family 5 (sodium / glucose cotransporter), member 2; SL52.

“Ácido nucleico de SGLT2 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el SGLT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SGLT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SGLT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SGLT2, y una secuencia de ARNm que codifica el SGLT2. “ARNm de SGLT2” significa un ARNm que codifica una proteína SGLT2. "SGLT2 nucleic acid" means any nucleic acid encoding SGLT2. For example, in certain embodiments, an SGLT2 nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding SGLT2, an RNA sequence transcribed from DNA encoding SGLT2, and an mRNA sequence encoding SGLT2. "SGLT2 mRNA" means an mRNA that encodes an SGLT2 protein.

Indicaciones terapéuticas Therapeutic indications

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan para modular la expresión de SGLT-2 y proteínas relacionadas. En ciertas realizaciones, dicha modulación se consigue proporcionando compuestos antisentido cortos que hibridan con una o más moléculas de ácido nucleico diana que codifican SGLT-2, incluidos, entre otros, SGLT2, SL52, SLCSA2, cotransportador de sodio-glucosa, cotransportador de sodio-glucosa renal de baja afinidad, cotransportador 2 de sodio-glucosa y miembro co transportador 2 de sodio/glucosa de la familia 5 de transportadores de solutos. También se divulgan procedimientos de tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos y/o cardiovasculares tal como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que inhiben la expresión de SOLT2 se usan en procedimientos de reducción de los niveles de glucosa en sangre en un animal y procedimientos de retraso o prevención del inicio de la diabetes de tipo 2. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la divulgación al animal que pueda necesitar el tratamiento. El uno o más de los compuestos puede ser un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica el SGLT2. En el presente documento se divulgan procedimientos de potenciar la inhibición de la expresión de SGLT2 en células renales o tejidos renales, que comprende poner en contacto las células o tejidos con uno o más de los compuestos de la divulgación, tal como compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el SGLT2. In certain embodiments, short antisense compounds are used to modulate the expression of SGLT-2 and related proteins. In certain embodiments, said modulation is achieved by providing short antisense compounds that hybridize with one or more target nucleic acid molecules encoding SGLT-2, including, but not limited to, SGLT2, SL52, SLCSA2, sodium-glucose cotransporter, sodium cotransporter- low affinity renal glucose, sodium-glucose cotransporter 2 and sodium / glucose co-transporter member 2 of the family of solute transporters. Methods of treatment of diseases and metabolic and / or cardiovascular disorders as described herein are also disclosed. In certain embodiments, short antisense compounds that inhibit SOLT2 expression are used in procedures for reducing blood glucose levels in an animal and procedures for delaying or preventing the onset of type 2 diabetes. Such procedures comprise administering a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more of the compounds of the disclosure to the animal that the treatment may need. The one or more of the compounds may be a short antisense compound directed to a nucleic acid encoding SGLT2. This document discloses methods of enhancing the inhibition of SGLT2 expression in renal cells or renal tissues, which comprises contacting the cells or tissues with one or more of the compounds of the disclosure, such as short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding SGLT2.

Aunque se han descrito ciertos compuestos, composiciones y procedimientos con especificidad de acuerdo con ciertas realizaciones, los ejemplos siguientes sólo sirven para ilustrar los compuestos de la divulgación y no se pretende que limiten la misma. Although certain compounds, compositions and procedures have been described with specificity according to certain embodiments, the following examples only serve to illustrate the compounds of the disclosure and are not intended to limit it.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligoméricos quiméricos que tienen esqueletos mixtos de fosforotioato y fosfodiéster. Ciertos compuestos antisentido cortos de esqueleto mixto tienen un hueco central que comprende al menos 5 nucleósidos 2’-desoxi contiguos flanqueados por dos alas, cada una de los cuales comprende al menos un 2’-O-metoxietil nucleósido. En ciertas realizaciones, los enlaces internucleosídicos de los compuestos de esqueleto mixto son enlaces fosforotioato en el hueco y enlaces fosfodiéster en las dos alas. En ciertas realizaciones, los compuestos de esqueleto mixto tienen enlaces fosforotioato en las alas, a excepción de un enlace fosfodiéster en uno o ambos extremos 5’ y 3’ del oligonucleótido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 28-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1. In certain embodiments, short antisense compounds are chimeric oligomeric compounds having mixed skeletons of phosphorothioate and phosphodiester. Certain short mixed skeleton antisense compounds have a central recess comprising at least 5 contiguous 2'-deoxy nucleosides flanked by two wings, each of which comprises at least one 2'-O-methoxyethyl nucleoside. In certain embodiments, the internucleoside bonds of the mixed skeleton compounds are phosphorothioate bonds in the hollow and phosphodiester bonds in the two wings. In certain embodiments, the mixed skeleton compounds have phosphorothioate bonds on the wings, except for a phosphodiester bond at one or both 5 ’and 3’ ends of the oligonucleotide. In certain embodiments, the short antisense compounds targeting SGLT2 have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1- 10-2, 28-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 or 1-6-1. In certain embodiments, short antisense compounds targeting SGLT2 have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-9-2, 1- 8-1, 3-6-3 or 1-6-1.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto se liberan eficientemente en el riñón. En ciertas realizaciones, la administración de los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto tiene como resultado la modulación de la expresión del gen diana en el riñón. En ciertas de dichas realizaciones, hay poca o ninguna toxicidad renal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con un compuesto antisentido corto que no tenga un esqueleto mixto pero que, por lo demás, sea idéntico. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en ratón y/o rata. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en un ser humano. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid and having a mixed skeleton are efficiently released into the kidney. In certain embodiments, administration of short antisense compounds directed to an SGLT2 nucleic acid and having a mixed skeleton results in modulation of kidney gene expression in the kidney. In certain of said embodiments, there is little or no renal toxicity. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid and having a mixed skeleton are more potent in reducing SGLT-2 mRNA and have a faster onset compared to a short antisense compound that does not have a mixed skeleton but, otherwise, be identical. In certain of said embodiments, said increase in potency and / or lower toxicity is in mouse and / or rat. In certain of said embodiments, said increase in potency and / or less toxicity is in a human being.

A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, el ISIS 145733, que comprende enlaces fosforotioato uniformes, e ISIS 257016, que comprende enlace fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco son, por lo demás, idénticos. Ambos comprenden la secuencia GAAGTAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572). Ambos oligonucleótidos comprenden además un hueco que consiste en diez 2’-desoxinucleótidos, flanqueado por cada lado por nucleótidos “2’metoxietil (2’-MOE) de cinco nucleótidos. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. El compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 era aproximadamente 50 veces más potente en la reducción del ARNm de SGLT-2 en comparación con el compuesto parental no mixto, ISIS 145733 (véase el EJEMPLO 9) By way of example, and for illustrative purposes only, ISIS 145733, which comprises uniform phosphorothioate bonds, and ISIS 257016, which comprises phosphodiester bond on the wings and phosphorothioate bonds in the hollow are otherwise identical. Both comprise the sequence GAAGTAGCCACCAACTGTGC (SEQ ID No. 1572). Both oligonucleotides further comprise a gap consisting of ten 2’-deoxynucleotides, flanked on each side by “2’methoxyethyl (2’-MOE) nucleotides of five nucleotides. All citidine residues are 5-methylcytidines. The mixed skeleton compound ISIS 257016 was approximately 50 times more potent in reducing the mRNA of SGLT-2 compared to the non-mixed parental compound, ISIS 145733 (see EXAMPLE 9)

Los estudios farmacocinéticos de cierto compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 indican que, en ciertas realizaciones, el compuesto actúa como profármaco que es metabolizado a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. Los estudios con ISIS 370717, un compuesto antisentido corto de 12 bases nucleotídicas correspondiente al ISIS 257016, muestran que el compuesto tiene un perfil farmacológico similar al ISIS 257016, pero con un inicio de acción más rápido. El ISIS 370717 es un oligonucleótido antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido a SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 1554), que además comprende un hueco que consiste en una diez 2'-desoxinucleótidos, flanqueados en ambos extremos por alas de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. La similitud de la actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 avala los estudios farmacocinéticos que indican que ISIS 257016 era un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos (véase el EJEMPLO 10). Además, estudios con versiones estabilizadas (con caperuzas en los extremos) de ISIS 257016 muestran una espectacular pérdida de actividad. Pharmacokinetic studies of a certain mixed skeleton compound ISIS 257016 indicate that, in certain embodiments, the compound acts as a prodrug that is metabolized to a 12-nucleotide base pharmacophore. Studies with ISIS 370717, a short antisense compound of 12 nucleotide bases corresponding to ISIS 257016, show that the compound has a pharmacological profile similar to ISIS 257016, but with a faster onset of action. ISIS 370717 is an antisense oligonucleotide of 12 nucleotide bases directed to SGLT-2, which comprises the sequence TAGCCACCAACT (SEQ ID No. 1554), which also comprises a gap consisting of a ten 2'-deoxynucleotides, flanked at both ends by wings of a nucleotide. The wings are composed of 2’-methoxyethyl (2’MOE) nucleotides. All citidine residues are 5-methylcytidines. The internucleoside bonds are phosphorothioate (P = S) along the oligonucleotide. The similarity of the pharmacological activity of ISIS 257016 and ISIS 370717 supports the pharmacokinetic studies that indicate that ISIS 257016 was a prodrug that has a 12 nucleotide pharmacophore (see EXAMPLE 10). In addition, studies with stabilized versions (with hoods at the ends) of ISIS 257016 show a spectacular loss of activity.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que comprenden monómeros 2’ MOE en las alas se liberan de forma eficiente en el riñón y el tratamiento con dichos compuestos tiene como resultado una modulación eficiente de la expresión de un gen diana en el riñón sin toxicidad hepática o renal. En el presente documento, también se muestra que, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con los oligonucleótidos parentales dirigidos a ARNm de SGLT-2 en ratón y rata. En el presente documento se muestra shortmeros 2’MOE en el hueco para mejorar la potencia y la biodisponibilidad por encima de los compuestos parentales. In certain embodiments, short antisense compounds comprising 2 'MOE monomers in the wings are efficiently released in the kidney and treatment with said compounds results in efficient modulation of expression of a target gene in the kidney without liver toxicity. or renal Here, it is also shown that, in certain embodiments, short antisense compounds are more potent in the reduction of SGLT-2 mRNA and have a faster onset compared to parental oligonucleotides targeting SGLT-2 mRNA in mouse and rat This document shows 2’MOE shortmeros in the hole to improve potency and bioavailability above parental compounds.

A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, los estudios con ISIS 370717 revelan una acumulación significativamente mayor del compuesto antisentido corto en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con el padre más largo. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles (véase el EJEMPLO 11). El gápmero 1-10-1 ISIS 370717 se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Los estudios en los que se evalúan las variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor del oligonucleótido de 12 unidades ISIS 370717 se pueden ver en el EJEMPLO 12. Ciertos motivos evaluados incluyó 110-1, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3, y 1-6-1 (véase la Tabla 60 en el EJEMPLO 12). Los compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de RNM de SGLT2. Todos los motivos inhibían la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes. El ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles usando estos motivos. By way of example, and for illustrative purposes only, studies with ISIS 370717 reveal a significantly greater accumulation of the short antisense compound in renal tissue (approximately 500 micrograms per gram of tissue) compared to the longer parent. In addition, the SGLT-2 mRNA was reduced by more than 80% over controls (see EXAMPLE 11). 1-10-1 ISIS 370717 was used as a template to make oligos related to the sequence with various motifs. Studies in which variations in the wing, gap and total length around the oligonucleotide of 12 ISIS 370717 units can be seen in EXAMPLE 12. Certain motifs evaluated included 110-1, 2-8-2, 1 -8-1, 3-6-3, and 1-6-1 (see Table 60 in EXAMPLE 12). The compounds were analyzed according to their effect on the SGLT2 RNM levels. All motifs inhibited the expression of SGLT2 in vivo in a dose-dependent manner. It was found that 1-10-1, 2-8-2 and 1-8-1 cathamers were particularly potent. SGLT-2 mRNA was reduced by more than 80% over controls using these motifs.

En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un motivo seleccionado de: gápmero 1-10-1 y 1-10-2 MOE. (Véase la Tabla 62 en el EJEMPLO 13). Ciertos de dichos compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en rata. Los resultados de la Tabla 63 ilustran que los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis y se pudo alcanzar una reducción de más del 80% de ARNm de SGLT-2. In certain embodiments, the disclosure provides short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid and having a motif selected from: 1-10-1 and 1-10-2 MOE. (See Table 62 in EXAMPLE 13). Certain of these compounds were analyzed according to their effect on the levels of SGLT2 mRNA in rat. The results in Table 63 illustrate that 1-10-1 and 1-10-2 MOE cathamers inhibit the expression of SGLT2 in vivo in a dose-dependent manner and a reduction of more than 80% mRNA was achieved. SGLT-2

Ciertos gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE adicionales se evaluaron en modelos in vivo de ratón y de rata (véase, por ejemplo, el EJEMPLO 14 y 15). Con muchos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se consiguió una reducción mayor del 80% del ARNm de SGLT-2 a concentraciones de oligos relativamente bajas y en ausencia de efectos tóxicos. Certain additional 1-10-1 and 2-8-2 MOE catheters were evaluated in in vivo mouse and rat models (see, for example, EXAMPLE 14 and 15). With many of the 1-10-1 and 2-8-2 MOE cathamers, a greater than 80% reduction in SGLT-2 mRNA was achieved at relatively low oligo concentrations and in the absence of toxic effects.

En otro ejemplo no limitante, también se analizó el efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en perros. Los estudios en perros ilustran que se puede conseguir una inhibición superior al 80% de la expresión de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana. Se puede conseguir una inhibición todavía mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa (véase el EJEMPLO 17). Asimismo, en un modelo de diabetes en ratas, se demostró que los compuestos antisentido cortos disminuían significativamente los niveles plasmáticos de glucosa y de HbA1C en el tiempo, en comparación con animales tratados con PBS y con control (véase el Ejemplo 16). In another non-limiting example, the effect of ISIS 388625 on SGLT2 mRNA levels in dogs was also analyzed. Studies in dogs illustrate that an inhibition of more than 80% of SGLT2 expression can be achieved at a dose of 1 mg / kg / week. An even greater inhibition can be achieved at slightly higher doses. It was also shown that the administration of ISIS 388625 improved glucose tolerance. Maximum plasma glucose levels decreased by more than 50% on average and the subsequent decrease in glucose was reduced compared to saline controls in a conventional glucose tolerance test (see EXAMPLE 17). Also, in a rat diabetes model, short antisense compounds were shown to significantly decrease plasma glucose and HbA1C levels over time, compared to animals treated with PBS and with control (see Example 16).

En los animales de todos los estudios se evaluó también la toxicidad. Por ejemplo, se evaluaron el peso corporal total, el peso del hígado, bazo y riñón. Cambios significativos en el peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Se encontró que todos los cambios estaban dentro del margen de error. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. In animals of all studies toxicity was also evaluated. For example, total body weight, liver, spleen and kidney weight were evaluated. Significant changes in the weight of the liver, spleen or body may indicate that a specific compound produces toxic effects. It was found that all changes were within the margin of error. No significant changes in body weight were observed during treatment or at the end of the study. Nor were significant changes in liver or spleen weight observed.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 Certain short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_003041.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to an SGLT2 nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_003041.1, incorporated herein as SEQ ID NO.

2.2.: En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 3. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 3 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 3. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 3 is at minus 95% complementary to SEQ ID NO.

3.3.: En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 4 y 5. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 3 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 1. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 3 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 4 and 5.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 4 y 5 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID NO in Tables 4 and 5 is independent of any modification of a sugar moiety, a monomeric bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

Las Tablas 4 y 5 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3. La Tabla 4 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 3. La Tabla 5 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 3. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. Tables 4 and 5 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 3. Table 4 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 3. Table 5 illustrates short antisense compounds having one or two. erroneous pairing with respect to SEQ ID NO. 3. The column called "catheter motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Tabla 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3 Table 4: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 3

379684 379684: 84 95 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE 214 84 95 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE 214

405193 405193: 113 124 CAGCAGGAAATA 2-8-2 MOE 215 113 124 CAGCAGGAAATA 2-8-2 MOE 215

405194 405194: 114 125 CCAGCAGGAAAT 2-8-2 MOE 216 114 125 CCAGCAGGAAAT 2-8-2 MOE 216

405195 405195: 115 126 ACCAGCAGGAAA 2-8-2 MOE 217 115 126 ACCAGCAGGAAA 2-8-2 MOE 217

405196 405196: 116 127 GACCAGCAGGAA 2-8-2 MOE 218 116 127 GACCAGCAGGAA 2-8-2 MOE 218

405197 405197: 117 128 TGACCAGCAGGA 2-8-2 MOE 219 117 128 TGACCAGCAGGA 2-8-2 MOE 219

3796855 3796855: 117 128 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE 219 117 128 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE 219

405198 405198: 118 129 ATGACCAGCAGG 2-8-2 MOE 221 118 129 ATGACCAGCAGG 2-8-2 MOE 221

405199 405199: 119 130 AATGACCAGCAG 2-8-2 MOE 222 119 130 AATGACCAGCAG 2-8-2 MOE 222

405200 405200: 120 131 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223 120 131 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223

405201 405201: 121 132 CCAATGACCAGC 2-8-2 MOE 224 121 132 CCAATGACCAGC 2-8-2 MOE 224

379686 379686: 135 146 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE 225 135 146 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE 225

379711 379711: 172 183 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226 172 183 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226

388628 388628: 172 183 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226 172 183 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226

405202 405202: 207 218 CCGGCCACCACA 2-8-2 MOE 228 207 218 CCGGCCACCACA 2-8-2 MOE 228

405203 405203: 208 219 ACCGGCCACCAC 2-8-2 MOE 229 208 219 ACCGGCCACCAC 2-8-2 MOE 229

405204 405204: 236 247 GATGTTGCTGGC 2-8-2 MOE 230 236 247 GATGTTGCTGGC 2-8-2 MOE 230

379687 379687: 236 247 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE 230 236 247 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE 230

405205 405205: 237 248 CGATGTTGCTGG 2-8-2 MOE 232 237 248 CGATGTTGCTGG 2-8-2 MOE 232

405206 405206: 238 249 CCGATGTTGCTG 2-8-2 MOE 233 238 249 CCGATGTTGCTG 2-8-2 MOE 233

405207 405207: 239 250 GCCGATGTTGCT 2-8-2 MOE 234 239 250 GCCGATGTTGCT 2-8-2 MOE 2. 3. 4

405208 405208: 240 251 TGCCGATGTTGC 2-8-2 MOE 235 240 251 TGCCGATGTTGC 2-8-2 MOE 235

405209 405209: 241 252 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236 241 252 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236

405210 405210: 260 271 CAGGCCCACAAA 2-8-2 MOE 237 260 271 CAGGCCCACAAA 2-8-2 MOE 237

405211 405211: 261 272 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238 261 272 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212 405212: 262 273 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239 262 273 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

379688 379688: 288 299 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE 240 288 299 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE 240

379689 379689: 318 329 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE 241 318 329 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE 241

379690 379690: 435 446 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE 242 435 446 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE 242

405248 405248: 474 485 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243 474 485 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243

379691 379691: 474 485 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243 474 485 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243

382676 382676: 527 539 TGTTCCAGCCCAG 1-10-2 MOE 245 527 539 TGTTCCAGCCCAG 1-10-2 MOE 245

388625 388625: 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 246 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 246

389780 389780: 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-9-2 MOE 246 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-9-2 MOE 246

379692 379692: 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE 246 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE 246

392170 392170: 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 Metilenoxi BNA 246 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 Methylene BNA 246

392173 392173: 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 Metilenoxi BNA 246 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 Methylene BNA 246

405213 405213: 529 540 ATGTTCCAGCCC 2-8-2 MOE 251 529 540 ATGTTCCAGCCC 2-8-2 MOE 251

405214 405214: 564 575 TGGTGATGCCCA 2-8-2 MOE 252 564 575 TGGTGATGCCCA 2-8-2 MOE 252

405215 405215: 565 576 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253 565 576 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253

405216 405216: 566 577 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254 566 577 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254

379693 379693: 566 577 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254 566 577 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254

405217 405217: 567 578 TCATGGTGATGC 2-8-2 MOE 256 567 578 TCATGGTGATGC 2-8-2 MOE 256

405218 405218: 568 579 ATCATGGTGATG 2-8-2.MOE 257 568 579 ATCATGGTGATG 2-8-2.MOE 257

405219 405219: 587 598 CCCTCCTGTCAC 2-8-2 MOE 258 587 598 CCCTCCTGTCAC 2-8-2 MOE 258

405220 405220: 588 599 GCCCTCCTGTCA 2-8-2 MOE 259 588 599 GCCCTCCTGTCA 2-8-2 MOE 259

405221 405221: 589 600 AGCCCTCCTGTC 2-8-2 MOE 260 589 600 AGCCCTCCTGTC 2-8-2 MOE 260

405222 405222: 590 601 CAGCCCTCCTGT 2-8-2 MOE 261 590 601 CAGCCCTCCTGT 2-8-2 MOE 261

405223 405223: 591 602 CCAGCCCTCCTG 2-8-2 MOE 262 591 602 CCAGCCCTCCTG 2-8-2 MOE 262

405224 405224: 592 603 GCCAGCCCTCCT 2-8-2 MOE 263 592 603 GCCAGCCCTCCT 2-8-2 MOE 263

379694 379694: 629 640 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE 264 629 640 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE 264

405225 405225: 707 718 GTATTTGTCGAA 2-8-2 MOE 265 707 718 GTATTTGTCGAA 2-8-2 MOE 265

379695 379695: 737 748 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266 737 748 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266

379696 379696: 974 985 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE 267 974 985 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE 267

405226 405226: 998 1009 CATGACCATGAG 2-8-2 MOE 268 998 1009 CATGACCATGAG 2-8-2 MOE 268

405227 405227: 999 1010 GCATGACCATGA 2-8-2 MOE 269 999 1010 GCATGACCATGA 2-8-2 MOE 269

405228 405228: 1000 1011 GGCATGACCATG 2-8-2 MOE 270 1000 1011 GGCATGACCATG 2-8-2 MOE 270

405229 405229: 1001 1012 TGGCATGACCAT 2-8-2 MOE 271 1001 1012 TGGCATGACCAT 2-8-2 MOE 271

405230 405230: 1002 1013 CTGGCATGACCA 2-8-2 MOE 272 1002 1013 CTGGCATGACCA 2-8-2 MOE 272

379697 379697: 1002 1013 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE 272 1002 1013 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE 272

405231 405231: 1003 1014 CCTGGCATGACC 2-8-2 MOE 274 1003 1014 CCTGGCATGACC 2-8-2 MOE 274

379698 379698: 1091 1102 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275 1091 1102 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232 405232: 1092 1103 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276 1092 1103 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

405233 405233: 1093 1104 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277 1093 1104 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277

405234 405234: 1130 1141 CATGAGCTTCAC 2-8-2 MOE 278 1130 1141 CATGAGCTTCAC 2-8-2 MOE 278

405235 405235: 1131 1142 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279 1131 1142 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279

382677 382677: 1131 1143 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280 1131 1143 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280

388626 388626: 1132 1143 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281 1132 1143 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281

379699 379699: 1132 1143 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281 1132 1143 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281

405236 405236: 1133 1144 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283 1133 1144 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283

405237 405237: 1157 1168 CAGCATGAGTCC 2-8-2 MOE 284 1157 1168 CAGCATGAGTCC 2-8-2 MOE 284

405238 405238: 1158 1169 CCAGCATGAGTC 2-8-2 MOE 285 1158 1169 CCAGCATGAGTC 2-8-2 MOE 285

379700 379700: 1158 1169 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE 285 1158 1169 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE 285

405239 405239: 1159 1170 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287 1159 1170 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

379701 379701: 1230 1241 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288 1230 1241 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288

405240 405240: 1542 1553 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289 1542 1553 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289

405241 405241: 1543 1554 ACACAGCTGCCC 2-8-2 MOE 290 1543 1554 ACACAGCTGCCC 2-8-2 MOE 290

405242 405242: 1544 1555 CACACAGCTGCC 2-8-2 MOE 291 1544 1555 CACACAGCTGCC 2-8-2 MOE 291

382678 382678: 1544 1556 GCACACAGCTGCC 1-10-2 MOE 292 1544 1556 GCACACAGCTGCC 1-10-2 MOE 292

388627 388627: 1545 1556 GCACACAGCTGC 2-8-2 MOE 293 1545 1556 GCACACAGCTGC 2-8-2 MOE 293

379702 379702: 1545 1556 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE 293 1545 1556 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE 293

379703 379703: 1701 1712 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE 295 1701 1712 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE 295

405243 405243: 1976 1987 ATTGAGGTTGAC 2-8-2 MOE 296 1976 1987 ATTGAGGTTGAC 2-8-2 MOE 296

405244 405244: 1977 1988 CATTGAGGTTGA 2-8-2 MOE 297 1977 1988 CATTGAGGTTGA 2-8-2 MOE 297

405245 405245: 1978 1989 GCATTGAGGTTG 2-8-2 MOE 298 1978 1989 GCATTGAGGTTG 2-8-2 MOE 298

405246 405246: 1979 1990 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299 1979 1990 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299

405247 405247: 1980 1991 GGGCATTGAGGT 2-8-2 MOE 300 1980 1991 GGGCATTGAGGT 2-8-2 MOE 300

Tabla 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos Table 5: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 3 and having 1 or 2 mismatches

405200 405200: 96 107 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223 96 107 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223

405215 405215: 382 393 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253 382 393 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253

405216 405216: 383 394 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254 383 394 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254

379693 379693: 383 394 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254 383 394 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254

379701 379701: 471 482 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288 471 482 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288

405218 405218: 472 483 ATCATGGTGATG 2-8-2 MOE 257 472 483 ATCATGGTGATG 2-8-2 MOE 257

405246 405246: 536 547 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299 536 547 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299

405248 405248: 570 581 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243 570 581 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243

379691 379691: 570 581 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243 570 581 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243

379698 379698: 683 694 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275 683 694 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232 405232: 684 695 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276 684 695 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

379711 379711: 685 696 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226 685 696 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226

388628 388628: 685 696 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226 685 696 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226

379698 379698: 950 961 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275 950 961 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232 405232: 95l 962 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276 95l 962 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

405235 405235: 978 989 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279 978 989 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279

382677 382677: 978 990 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280 978 990 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280

388626 388626: 979 990 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281 979 990 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281

379699 379699: 979 990 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281 979 990 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281

405236 405236: 980 991 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283 980 991 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283

379698 379698: 1043 1054 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275 1043 1054 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405239 405239: 1171 1182 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287 1171 1182 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

405209 405209: 1213 1224 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236 1213 1224 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236

405233 405233: 1364 1375 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277 1364 1375 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277

405240 405240: 1366 1377 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289 1366 1377 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289

405211 405211: 1500 1511 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238 1500 1511 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212 405212: 1501 1512 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239 1501 1512 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

379695 379695: 1643 1654 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266 1643 1654 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266

379698 379698: 1875 1886 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275 1875 1886 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405239 405239: 1993 2004 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287 1993 2004 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

405211 405211: 2210 2221 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238 2210 2221 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212 405212: 2211 2222 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239 2211 2222 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 225 o 227. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379684, 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201, 379686, 379711 o 388628. In certain embodiments, a target region is nucleotides 85-184 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 85-184 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 85-184 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS: 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 225 or 227. In certain of said embodiments, a compound Short antisense targeting nucleotides 85-184 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 379684, 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 or 405201, 379686, 379711 or 388628.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223 o 224. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201. In certain embodiments, a target region is nucleotides 113-132 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 113-132 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 113-132 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223 or 224. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 113-132 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 or 405201.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 o 241. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211, 405212, 379688 o 379689. In certain embodiments, a target region is nucleotides 207-329 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 207-329 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 207-329 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 or 241. In certain such embodiments, A short antisense compound targeting nucleotides 207-329 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211, 405212, 379688 or 379689 .

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211 o 405212. In certain embodiments, a target region is nucleotides 207-273 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 207-273 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 207-273 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238 or 239. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 207-273 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211 or 405212.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228 o 229. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202 o 405203. In certain embodiments, a target region is nucleotides 207-219 of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 207-219 of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 207-219 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 228 or 229. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 207-219 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405202 or 405203.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 230, 232, 233, 234, 235 o 236. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208 o 405209. In certain embodiments, a target region is nucleotides 236-252 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 236-252 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 236-252 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 230, 232, 233, 234, 235 or 236. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 236-252 of SEC ID No. 3 is selected from No. Isis 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208 or 405209.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405210, 405211 o 405212. In certain embodiments, a target region is nucleotides 260-273 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 260-273 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 260-273 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 237, 238 or 239. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 260-273 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 405210, 405211 or 405212.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 242, 243, 245, 246, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263 o 264. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379690, 405248, 379691, 389780, 379692, 382676, 388625, 392170, 392173, 405213, 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223, 405224 o 379694. In certain embodiments, a target region is nucleotides 435-640 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 435-640 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 435-640 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 242, 243, 245, 246, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263 or 264. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 435-640 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 379690, 405248, 379691, 389780, 379692, 382676, 388625, 392170, 392173, 405213 , 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223, 405224 or 379694.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 245, 246 o 251. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 389780, 379692, 382676, 388626, 392170, 392173 o 405213. In certain embodiments, a target region is nucleotides 527-540 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 527-540 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 527-540 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 245, 246 or 251. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 527-540 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 389780, 379692, 382676, 388626, 392170, 392173 or 405213.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223 o 405224. In certain embodiments, a target region is nucleotides 564-603 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 564-603 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 564-603 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 or 263. In certain of said embodiments, a short antisense compound addressed to nucleotides 564-603 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223 or 405224.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256 o 257. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217 o 405218. In certain embodiments, a target region is nucleotides 564-579 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 564-579 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 564-579 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 252, 253, 254, 256 or 257. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 564-579 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217 or 405218.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405219, 405220, 05221, 405222, 405223 o 405224. In certain embodiments, a target region is nucleotides 587-603 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 587-603 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 587-603 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 258, 259, 260, 261, 262 or 263. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 587-603 of SEC ID No. 3 is selected from No. Isis 405219, 405220, 05221, 405222, 405223 or 405224.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 267, 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379696, 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231. In certain embodiments, a target region is nucleotides 974-1014 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 974-1014 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 974-1014 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 267, 268, 269, 270, 271, 272 or 274. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 974-1014 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 379696, 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 or 405231.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231. In certain embodiments, a target region is nucleotides 998-1014 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 998-1014 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 998-1014 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 268, 269, 270, 271, 272 or 274. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 998-1014 of SEC ID No. 3 is selected from No. Isis 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 or 405231.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232, 405233, 405234, 405235, 388626, 379699, 382677, 405236, 405237, 405238, 379700, o 405239. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1091-1170 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1091-1170 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1091-1170 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286 or 287. In certain of said embodiments, a compound Short antisense targeting nucleotides 1091-1170 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 379698, 405232, 405233, 405234, 405235, 388626, 379699, 382677, 405236, 405237, 405238, 379700, or 405239.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276 o 277. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232 o 405233. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1091-1104 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1091-1104 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1091-1104 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 275, 276 or 277. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1091-1104 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 379698, 405232 or 405233.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 278, 279, 280, 281 o 283. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405234, 405235, 388626,379699,382677 o 405236. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1130-1144 of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1130-1144 of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1130-1144 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 278, 279, 280, 281 or 283. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1130-1144 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405234, 405235, 388626,379699,382677 or 405236.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 284, 285 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405237, 405238, 379700 o 405239. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1157-1170 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1157-1170 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1157-1170 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 284, 285 or 287. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1157-1170 of SEQ ID NO: 3 is selected from No. Isis 405237, 405238, 379700 or 405239.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 289, 290, 291, 292 o 293. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405240, 405241, 405242, 388629, 379702 o 382678. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 296, 297, 298, 299 o 300. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405243, 405244, 405245, 405246 o 405247. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1542-1556 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1542-1556 of SEQ ID No. 3. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1542-1556 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 289, 290, 291, 292 or 293. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1542-1556 of SEQ ID NO. 3 is selected from No. Isis 405240, 405241, 405242, 388629, 379702 or 382678. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1976-1991 of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed at 1976-1991 nucleotides of SEQ ID NO. 3. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1976-1991 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 296, 297, 298, 299 or 300. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1976-1991 of SEQ ID NO: 3 is selected from Isis No. 405243, 405244, 405245, 405246 or 405247.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short captamers directed to an SGLT2 nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from -Lmethyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA. In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl.

En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 16 6 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SGLT2 nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SGLT2 nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SGLT2 nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SGLT2 nucleic acid are 16 6 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. In certain embodiments, methods of modulating the expression of SGLT2 are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting an SGLT2 nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating ApoB expression using one or more short antisense compounds targeting an SGLT2 nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the methods of modulating SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid having a length of 8 monomers. In certain embodiments, SGLT2 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the methods of modulating SGLT2 comprise the use of a short antisense compound targeting an SGLT2 nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, the methods of modulating SGLT2 comprise the use of a short antisense compound targeting an SGLT2 nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the methods of modulating SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, the methods of modulating SGLT2 comprise the use of a short antisense compound targeting an SGLT2 nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, SGLT2 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, the SGLT2 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, SGLT2 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SGLT2 comprise the use of a short antisense compound directed to an SGLT2 nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

3. PCSK9 3. PCSK9

En individuos con hipercolesterolemia autosómica dominante (HAD), los niveles elevados de LDL-C se han vinculado con mutaciones en los genes que codifican el receptor de LDL (LDL-R), la apolipoproteína B (apon) o la proproteína convertasa subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) (Abifadel y col., Nat. Genet., 2003, 34:154-156). La PCSK9 se identificó como un tercer locus asociado con la HAD cuando se encontró que las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 estaban ligadas a niveles elevados de LDL-C. La ApoB participa en el ensamblaje intracelular y la secreción de lipoproteínas ricas en triglicéridos y es un ligando para el LDL-R. Se ha propuesto que la PCSK9 reduce los niveles de expresión de LDL-R en el hígado. La expresión de LDL-R reducida tiene como resultado la reducción de la captación hepática de las lipoproteínas que contienen ApoB circulantes, que, a su vez, conduce a niveles elevados de colesterol. In individuals with autosomal dominant hypercholesterolemia (HAD), elevated levels of LDL-C have been linked to mutations in the genes encoding the LDL receptor (LDL-R), apolipoprotein B (apon) or proprotein convertase subtilisin / quexin type 9 (PCSK9) (Abifadel et al., Nat. Genet., 2003, 34: 154-156). PCSK9 was identified as a third locus associated with ADH when function gain mutations in PCSK9 were found to be linked to elevated levels of LDL-C. ApoB participates in the intracellular assembly and secretion of triglyceride-rich lipoproteins and is a ligand for LDL-R. It has been proposed that PCSK9 reduces levels of LDL-R expression in the liver. Reduced LDL-R expression results in reduced hepatic uptake of circulating ApoB-containing lipoproteins, which, in turn, leads to elevated cholesterol levels.

Definiciones Definitions

La “PCSK9” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. "PCSK9" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound.

“Ácido nucleico de PCSK9 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el PCSK9. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PCSK9 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PCSK9, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PCSK9, y una secuencia de ARNm que codifica el PCSK9. "PCSK9 nucleic acid" means any nucleic acid encoding PCSK9. For example, in certain embodiments, a PCSK9 nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding PCSK9, an RNA sequence transcribed from DNA encoding PCSK9, and an mRNA sequence encoding PCSK9.

“ARNm de PCSK9” significa un ARNm que codifica la PCSK9. "PCSK9 mRNA" means an mRNA encoding PCSK9.

Indicaciones terapéuticas de PCSK9 Therapeutic indications of PCSK9

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de PCSK9 en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que de la presente invención. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. In certain embodiments, methods of modulating the expression of PCSK9 in an individual are disclosed herein, comprising administering a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid. In certain embodiments, methods of treating an individual are disclosed herein, comprising administering one or more pharmaceutical compositions than of the present invention. In certain embodiments, the individual has hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, a history of coronary heart disease, early coronary heart disease, one or more risk factors for coronary heart disease, type II diabetes, diabetes Type II with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, liver steatosis, non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic fatty liver disease.

Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 134-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos. The guidelines for lipid-lowering therapies were established in 2001, in the Adult Treatment Panel III (ATP III) of the US National Cholesterol Education Program. (NCEP) and were updated in 2004 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). The guidelines include obtaining a complete lipoprotein profile, usually after fasting for 9 to 12 hours, for the determination of the levels of LDL-C, total cholesterol and HDL-C. According to the most recently established guidelines, LDL-C levels of 134-159 mg / dl, 160-189 mg / dl and greater than or equal to 190 mg / dl are considered at the high, high and very high limit, respectively. Cholesterol levels of 200-239 and greater than or equal to 240 mg / dl are considered high and high limits, respectively. HCL-C levels below 40 mg / dl are considered low.

En ciertas realizaciones, se han identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl. In certain embodiments, individuals have been identified as needing lipid lowering therapy. In certain of these embodiments, it has been identified that individuals need lipid-lowering therapy according to the guidelines established in 2001 by the Adult Treatment Panel III (ATP III) of the US National Cholesterol Education Program. (NCEP) and updated in 2004 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy has an LDL-C level greater than 190 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid-lowering therapy has an LDL-C level greater than 160 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual who needs lipid-lowering therapy has an LDL-C level greater than 130 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy has an LDL-C level greater than 100 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid lowering therapy should keep the LDLC level below 160 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual in need of lipid-lowering therapy should keep the LDL-C level below 130 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual who needs lipid-lowering therapy should keep the LDL-C level below 100 mg / dl. In certain of these embodiments, the individual must maintain the LDL-C level below 70 mg / dl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo. In certain embodiments, procedures for reducing ApoB in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing in an individual the levels of lipoproteins containing ApoB are disclosed in this document. In certain embodiments, procedures for reducing the level of LDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, procedures for reducing the level of VLDL-C in an individual are disclosed in this document. In certain embodiments, This document discloses procedures to reduce the level of IDL-C in an individual. In certain embodiments, methods for reducing the level of non-HDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing Lp (a) in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing serum triglycerides in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing liver triglycerides in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing the level of Ox-LDL-C in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing the level of small LDL particles in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing the level of small VLDL particles in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing phospholipids in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, methods for reducing oxidized phospholipids in an individual are disclosed herein.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. In certain embodiments, the procedures disclosed herein do not reduce HDL-C levels. In certain embodiments, the procedures disclosed herein do not result in the accumulation of lipids in the liver.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid is for use in therapy. In certain embodiments, the therapy is the reduction of LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, non-HDL-C, Lp (a), serum triglycerides, liver triglycerides, Ox-LDL-C, particles small LDL, small VLDL, phospholipids or oxidized phospholipids in an individual. In certain embodiments, therapy is the treatment of hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, a history of coronary heart disease, early onset coronary heart disease, one or more risk factors for coronary heart disease, type diabetes. II, type II diabetes with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, hepatic steatosis, nonalcoholic steatohepatitis or nonalcoholic fatty liver disease. In further embodiments, therapy is the reduction of the risk of CPC. In certain, therapy is the prevention of atherosclerosis. In certain embodiments, therapy is the prevention of coronary heart disease.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a una PCKS9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound targeting a PCSK9 nucleic acid is used for the preparation of a medicament to reduce the levels of LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, non-HDL. -C, Lp (a), serum triglycerides, liver triglycerides, Ox-LDL-C, small LDL particles, small VLDL, phospholipids or oxidized phospholipids in an individual. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a PCKS9 is used for the preparation of a medicament to reduce the risk of coronary heart disease. In certain embodiments, a short antisense compound targeting a PCSK9 nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, a history of coronary heart disease, coronary heart disease. early onset, one or more risk factors for coronary heart disease, type II diabetes, type II diabetes with dyslipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, fatty hyperacidemia, liver steatosis, non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic fatty liver disease.

Terapias de combinación con PCSK9 Combination therapies with PCSK9

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with one or more other pharmaceutical agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition different from that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat an undesired effect of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions herein and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one

o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. or more different pharmaceutical agents are prepared separately.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include lipid lowering agents. In certain of said embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include, among others, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin and ezetimibe. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered prior to the administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered after administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered at the same time as the pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is the same as the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid lowering agent is less than the dose that would be administered if the lipid lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is greater than the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un oligonucleótido dirigido a un ácido nucleico de ApoB. In certain embodiments, a co-administered lipid-lowering agent is an oligonucleotide directed to an ApoB nucleic acid.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso del atlántico y de zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas. Other examples of pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include, among others, corticosteroids, including, but not limited to, prednisone; immunoglobulins, including, inter alia intravenous immunoglobulin (IVIG); analgesics (eg, acetaminophen); anti-inflammatory agents, including but not limited to non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen, COX-1 inhibitors and COX-2 inhibitors); salicylates; antibiotics; antivirals; antifungal agents; antidiabetic agents (eg, biguanides, glucosidase inhibitors, insulins, sulfonylureas and thiazolidendiones); adrenergic modifiers; diuretics; hormones (eg, anabolic steroids, androgens, estrogens, calcitonin, progestin, somatostatin and thyroid hormones); immunomodulators; muscle relaxants; antihistamines, antiosteoporosis agents (eg, bisphosphonates, calcitonin and estrogens); prostaglandins, antineoplastic agents; psychotherapeutic agents; sedatives; Atlantic oak and poison sumac products; antibodies; and vaccines.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar de forma conjunta con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be co-administered with a lipid lowering therapy. In certain of these embodiments, a lipid lowering therapy is a therapeutic lifestyle change. In certain of these embodiments, a lipid-lowering therapy is LDL apheresis.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 Certain short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_174936.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to a PCSK9 nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_174936.2, incorporated herein as SEQ ID NO.

4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias 4. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 4 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 4 it is at least 95% complementary to SEQ ID NO. 4. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 4 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 4. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to SEQ ID NO: 4 comprises a nucleotide sequence selected from the sequences

5 nucleotídicas indicadas en la Tabla 6 o la Tabla 7. 5 nucleotides indicated in Table 6 or Table 7.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 6 y 7 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID NO in Tables 6 and 7 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside linkage or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The short antisense compounds described by the Isis Number (No.

10 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 10 Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside linkage or a nucleotide base.

Las Tablas 6 y 7 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4. La Tabla 6 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 4. La Tabla 7 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 4. La columna denominada 15 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces Tables 6 and 7 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 4. Table 6 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 4. Table 7 illustrates short antisense compounds having one or two. erroneous pairing with respect to SEQ ID NO. 4. The column called 15 "capper motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The links

20 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 20 internucleosides are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Table 6: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 4

400297 400297: 695 708 ATGGGGCAACTTCA 2-10-2 MOE 329 695 708 ATGGGGCAACTTCA 2-10-2 MOE 329

400298 400298: 696 709 CATGGGGCAACTTC 2-10-2 MOE 330 696 709 CATGGGGCAACTTC 2-10-2 MOE 330

400299 400299: 697 710 ACATGGGGCAACTT 2-10-2 MOE 331 697 710 ACATGGGGCAACTT 2-10-2 MOE 331

400300 400300: 742 755 GGGATGCTCTGGGC 2-10-2 MOE 332 742 755 GGGATGCTCTGGGC 2-10-2 MOE 332

400301 400301: 757 770 CGCTCCAGGTTCCA 2-10-2 MOE 333 757 770 CGCTCCAGGTTCCA 2-10-2 MOE 333

400302 400302: 828 841 GATACACCTCCACC 2-10-2 MOE 334 828 841 GATACACCTCCACC 2-10-2 MOE 334

400303 400303: 829 842 AGATACACCTCCAC 2-10-2 MOE 335 829 842 AGATACACCTCCAC 2-10-2 MOE 335

400304 400304: 830 843 GAGATACACCTCCA 2-10-2 MOE 336 830 843 GAGATACACCTCCA 2-10-2 MOE 336

400305 400305: 937 950 GCCTGTCTGTGGAA 2-10-2 MOE 337 937 950 GCCTGTCTGTGGAA 2-10-2 MOE 337

400306 400306: 952 965 CTGTCACACTTGCT 2-10-2 MOE 338 952 965 CTGTCACACTTGCT 2-10-2 MOE 338

400307 400307: 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 MOE 339 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 MOE 339

400308 400308: 989 1002 CCGGCCGCTGACCA 2-10-2 MOE 340 989 1002 CCGGCCGCTGACCA 2-10-2 MOE 340

400309 400309: 990 1003 CCCGGCCGCTGACC 2-10-2 MOE 341 990 1003 CCCGGCCGCTGACC 2-10-2 MOE 341

400310 400310: 991 1004 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342 991 1004 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342

400311 400311: 992 1005 ATCCCGGCCGCTGA 2-10-2 MOE 343 992 1005 ATCCCGGCCGCTGA 2-10-2 MOE 343

400312 400312: 993 1006 CATCCCGGCCGCTG 2-10-2 MOE 344 993 1006 CATCCCGGCCGCTG 2-10-2 MOE 344

400313 400313: 994 1007 GCATCCCGGCCGCT 2-10-2 MOE 345 994 1007 GCATCCCGGCCGCT 2-10-2 MOE 3. 4. 5

400314 400314: 1057 1070 GTGCCCTTCCCTTG 2-10-2 MOE 346 1057 1070 GTGCCCTTCCCTTG 2-10-2 MOE 346

400315 400315: 1075 1088 ATGAGGGTGCCGCT 2-10-2 MOE 347 1075 1088 ATGAGGGTGCCGCT 2-10-2 MOE 347

400316 400316: 1076 1089 TATGAGGGTGCCGC 2-10-2 MOE 348 1076 1089 TATGAGGGTGCCGC 2-10-2 MOE 348

400317 400317: 1077 1090 CTATGAGGGTGCCG 2-10-2 MOE 349 1077 1090 CTATGAGGGTGCCG 2-10-2 MOE 349

400318 400318: 1078 1091 CCTATGAGGGTGCC 2-10-2 MOE 350 1078 1091 CCTATGAGGGTGCC 2-10-2 MOE 350

400319 400319: 1093 1106 CGAATAAACTCCAG 2-10-2 MOE 351 1093 1106 CGAATAAACTCCAG 2-10-2 MOE 351

400320 400320: 1094 1107 CCGAATAAACTCCA 2-10-2 MOE 352 1094 1107 CCGAATAAACTCCA 2-10-2 MOE 352

400321 400321: 1095 1108 TCCGAATAAACTCC 2-10-2 MOE 353 1095 1108 TCCGAATAAACTCC 2-10-2 MOE 353

400322 400322: 1096 1109 TTCCGAATAAACTC 2-10-2 MOE 354 1096 1109 TTCCGAATAAACTC 2-10-2 MOE 354

400323 400323: 1147 1160 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355 1147 1160 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400324 400324: 1255 1268 GAGTAGAGGCAGGC 2-10-2 MOE 356 1255 1268 GAGTAGAGGCAGGC 2-10-2 MOE 356

400325 400325: 1334 1347 CCCCAAAGTCCCCA 2-10-2 MOE 357 1334 1347 CCCCAAAGTCCCCA 2-10-2 MOE 357

400326 400326: 1335 1348 TCCCCAAAGTCCCC 2-10-2 MOE 358 1335 1348 TCCCCAAAGTCCCC 2-10-2 MOE 358

400327 400327: 1336 1349 GTCCCCAAAGTCCC 2-10-2 MOE 359 1336 1349 GTCCCCAAAGTCCC 2-10-2 MOE 359

400328 400328: 1453 1466 ACGTGGGCAGCAGC 2-10-2 MOE 360 1453 1466 ACGTGGGCAGCAGC 2-10-2 MOE 360

400329 400329: 1454 1467 CACGTGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 361 1454 1467 CACGTGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 361

400330 400330: 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 MOE 362 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 MOE 362

400331 400331: 1456 1469 GCCACGTGGGCAGC 2-10-2 MOE 363 1456 1469 GCCACGTGGGCAGC 2-10-2 MOE 363

400332 400332: 1569 1582 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364 1569 1582 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364

400333 400333: 1570 1583 TCAGGGAACCAGGC 2-10-2 MOE 365 1570 1583 TCAGGGAACCAGGC 2-10-2 MOE 365

400334 400334: 1571 1584 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366 1571 1584 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366

400335 400335: 1572 1585 CCTCAGGGAACCAG 2-10-2 MOE 367 1572 1585 CCTCAGGGAACCAG 2-10-2 MOE 367

400336 400336: 1573 1586 TCCTCAGGGAACCA 2-10-2 MOE 368 1573 1586 TCCTCAGGGAACCA 2-10-2 MOE 368

400337 400337: 1574 1587 GTCCTCAGGGAACC 2-10-2 MOE 369 1574 1587 GTCCTCAGGGAACC 2-10-2 MOE 369

400338 400338: 1575 1588 GGTCCTCAGGGAAC 2-10-2 MOE 370 1575 1588 GGTCCTCAGGGAAC 2-10-2 MOE 370

400339 400339: 1576 1589 TGGTCCTCAGGGAA 2-10-2 MOE 371 1576 1589 TGGTCCTCAGGGAA 2-10-2 MOE 371

400340 400340: 1577 1590 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372 1577 1590 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372

400341 400341: 1578 1591 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373 1578 1591 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373

400342 400342: 1621 1634 GTGCTGGGGGGCAG 2-10-2 MOE 374 1621 1634 GTGCTGGGGGGCAG 2-10-2 MOE 374

400343 400343: 1622 1635 GGTGCTGGGGGGCA 2-10-2 MOE 375 1622 1635 GGTGCTGGGGGGCA 2-10-2 MOE 375

400344 400344: 1623 1636 GGGTGCTGGGGGGC 2-10-2 MOE 376 1623 1636 GGGTGCTGGGGGGC 2-10-2 MOE 376

400345 400345: 1624 1637 TGGGTGCTGGGGGG 2-10-2 MOE 377 1624 1637 TGGGTGCTGGGGGG 2-10-2 MOE 377

400346 400346: 1738 1751 GAGCAGCTCAGCAG 2-10-2 MOE 378 1738 1751 GAGCAGCTCAGCAG 2-10-2 MOE 378

400347 400347: 1739 1752 GGAGCAGCTCAGCA 2-10-2 MOE 379 1739 1752 GGAGCAGCTCAGCA 2-10-2 MOE 379

400348 400348: 1740 1753 TGGAGCAGCTCAGC 2-10-2 MOE 380 1740 1753 TGGAGCAGCTCAGC 2-10-2 MOE 380

400349 400349: 1741 1754 CTGGAGCAGCTCAG 2-10-2 MOE 381 1741 1754 CTGGAGCAGCTCAG 2-10-2 MOE 381

400350 400350: 1834 1847 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382 1834 1847 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382

400351 400351: 1835 1848 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383 1835 1848 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383

400352 400352: 1836 1849 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384 1836 1849 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384

400353 400353: 1837 1850 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385 1837 1850 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385

400354 400354: 1838 1851 GACACCCTCACCCC 2-10-2 MOE 386 1838 1851 GACACCCTCACCCC 2-10-2 MOE 386

400355 400355: 1839 1852 AGACACCCTCACCC 2-10-2 MOE 387 1839 1852 AGACACCCTCACCC 2-10-2 MOE 387

400356 400356: 1840 1853 TAGACACCCTCACC 2-10-2 MOE 388 1840 1853 TAGACACCCTCACC 2-10-2 MOE 388

400357 400357: 2083 2096 TGGCAGCAGGAAGC 2-10-2 MOE 389 2083 2096 TGGCAGCAGGAAGC 2-10-2 MOE 389

400358 400358: 2084 2097 ATGGCAGCAGGAAG 2-10-2 MOE 390 2084 2097 ATGGCAGCAGGAAG 2-10-2 MOE 390

400359 400359: 2085 2098 CATGGCAGCAGGAA 2-10-2 MOE 391 2085 2098 CATGGCAGCAGGAA 2-10-2 MOE 391

400360 400360: 2086 2099 GCATGGCAGCAGGA 2-10-2 MOE 392 2086 2099 GCATGGCAGCAGGA 2-10-2 MOE 392

400361 400361: 2316 2329 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393 2316 2329 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400362 400362: 2317 2330 CGGCAGCAGATGGC 2-10-2 MOE 394 2317 2330 CGGCAGCAGATGGC 2-10-2 MOE 394

400363 400363: 2318 2331 CCGGCAGCAGATGG 2-10-2 MOE 395 2318 2331 CCGGCAGCAGATGG 2-10-2 MOE 395

400364 400364: 2319 2332 TCCGGCAGCAGATG 2-10-2 MOE 396 2319 2332 TCCGGCAGCAGATG 2-10-2 MOE 396

400365 400365: 2320 2333 CTCCGGCAGCAGAT 2-10-2 MOE 397 2320 2333 CTCCGGCAGCAGAT 2-10-2 MOE 397

400366 400366: 2321 2334 GCTCCGGCAGCAGA 2-10-2 MOE 398 2321 2334 GCTCCGGCAGCAGA 2-10-2 MOE 398

400367 400367: 2322 2335 GGCTCCGGCAGCAG 2-10-2 MOE 399 2322 2335 GGCTCCGGCAGCAG 2-10-2 MOE 399

400368 400368: 2323 2336 CGGCTCCGGCAGCA 2-10-2 MOE 400 2323 2336 CGGCTCCGGCAGCA 2-10-2 MOE 400

400369 400369: 2324 2337 CCGGCTCCGGCAGC 2-10-2 MOE 401 2324 2337 CCGGCTCCGGCAGC 2-10-2 MOE 401

400370 400370: 2325 2338 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402 2325 2338 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402

400371 400371: 3543 3556 AGTTACAAAAGCAA 2-10-2 MOE 403 3543 3556 AGTTACAAAAGCAA 2-10-2 MOE 403

403739 403739: 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 339 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 (6’S) -6’-methyl-Methyloxy BNA 339

403740 403740: 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 362 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 (6’S) -6’-methyl-Methyloxy BNA 362

Tabla 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos Table 7: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 4 and having 1 or 2 mismatches

Nº ISISISIS Nº: Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº Target site in 5 ’ Target site in 3 ’ Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive SEQ ID NO.

400323 400323: 349 362 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355 349 362 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400370 400370: 679 692 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402 679 692 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402

400361 400361: 1860 1873 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393 1860 1873 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400323 400323: 1873 1886 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355 1873 1886 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400310 400310: 2257 2270 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342 2257 2270 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342

400361 400361: 2653 2666 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393 2653 2666 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400350 400350: 2811 2824 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382 2811 2824 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382

400351 400351: 2812 2825 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383 2812 2825 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383

400352 400352: 2813 2826 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384 2813 2826 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384

400353 400353: 2814 2827 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385 2814 2827 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385

400334 400334: 2966 2979 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366 2966 2979 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366

400332 400332: 3379 3392 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364 3379 3392 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364

400340 400340: 3448 3461 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372 3448 3461 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372

400341 400341: 3449 3462 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373 3449 3462 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 comprenden una In certain embodiments, a target region is nucleotides 695-710 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, short antisense compounds directed to nucleotides 695-710 of SEQ ID No. 4 comprise a

5 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 329, 330 o 331. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400297, 400298 o 400299. 5 nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 329, 330 or 331. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 695-710 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400297, 400298 or 400299 .

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 comprende una In certain embodiments, a target region is nucleotides 742-770 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 742-770 of SEQ ID No. 4 comprises a

10 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 332 o 333. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400300 o 400301. 10 nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 332 or 333. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 742-770 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400300 or 400301.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 334, 335 o 336. En ciertas de dichas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 828-843 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 828-843 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 334, 335 or 336. In certain of said embodiments, a

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400302, 400303 o 400304. Short antisense compound targeting nucleotides 828-843 of SEQ ID NO: 4 is selected from Isis No. 400302, 400303 or 400304.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de In certain embodiments, a target region is nucleotides 937-1007 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 937-1007 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344 or 345. In certain of

20 dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400305, 400306, 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 400313, o 403739. 20 said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 937-1007 of SEQ ID NO: 4 is selected from No. Isis 400305, 400306, 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 400313, or 403739.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337 o 338. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto In certain embodiments, a target region is nucleotides 937-965 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 937-965 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 337 or 338. In certain of said embodiments, a compound

25 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400305 o 400306. Short antisense directed to nucleotides 937-965 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400305 or 400306.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 339 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 4003313 o 403739. In certain embodiments, a target region is nucleotides 988-1007 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 988-1007 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 339 340, 341, 342, 343, 344 or 345. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 937-1007 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 4003313 or 403739.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, o 355. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321, 400322, o 400323. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1057-1160 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1160 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, or 355. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1160 of SEQ ID NO: 4 is selected No. Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321, 400322, or 400323.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321 o 400322. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1057-1109 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1109 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 or 354. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1109 of SEQ ID No. 4 is selected from No. Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321 or 400322.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346 347, 348, 349 o 350. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316 o 400317 o 400318. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1057-1091 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1091 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 346 347, 348, 349 or 350. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1091 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400314, 400315, 400316 or 400317 or 400318

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 351 352, 353, o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400319, 400320, 400321 o 400322. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1093-1109 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1093-1109 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 351 352, 353, or 354. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1057-1109 of SEQ ID NO: 4 is selected from Isis No. 400319, 400320, 400321 or 400322.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 357, 358 o 359. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400325, 400326 o 400327. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1334-1349 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1334-1349 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 357, 358 or 359. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1334-1349 of SEQ ID N ° 4 is selected from Isis No. 400325, 400326 or 400327.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 360 361, 362, o 363. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400328, 400329, 400330 , 400331 o 403470. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1453-1469 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1453-1469 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 360 361, 362, or 363. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1453-1469 of SEQ ID No. 4 is selected from Isis No. 400328, 400329, 400330, 400331 or 403470 .

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, o 373. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400332, 400333, 400334, 400335, 400336, 400337, 400338, 400339, 400340, o 400341. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1569-1591 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1569-1591 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, or 373. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1569-1591 of SEQ ID N ° 4 is selected No. Isis 400332, 400333, 400334, 400335, 400336, 400337, 400338, 400339, 400340, or 400341.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 374 375, 376, o 377. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400342, 400343, 400344 o 400345. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1621-1637 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1621-1637 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 374 375, 376, or 377. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1621-1637 of SEQ ID N ° 4 is selected from Isis No. 400342, 400343, 400344 or 400345.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 378 379, 380, o 381. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400346, 400347, 400348 o 400349. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1738-1754 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1738-1754 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 378 379, 380, or 381. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1738-1754 of SEQ ID N ° 4 is selected from Isis No. 400346, 400347, 400348 or 400349.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 382 383, 384, 385, 386 , 387 o 388. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400350, 400351, 400352, 400353, 400354, 400355 o 400356. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1834-1853 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1834-1853 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 382 383, 384, 385, 386, 387 or 388. In certain embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 1834-1853 of SEQ ID NO: 4 is selected from Isis No. 400350, 400351, 400352, 400353, 400354, 400355 or 400356.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 389 390, 391, o 392. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400357, 400358, 400359 o 400360. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2083-2099 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2083-2099 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 389 390, 391, or 392. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 2083-2099 of SEQ ID N ° 4 is selected from Isis No. 400357, 400358, 400359 or 400360.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, o 402. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400361, 400362, 400363, 400364, 400365, 400366, 400367, 400368, 400369, o 400370. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2316-2338 of SEQ ID No. 4. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2316-2338 of SEQ ID No. 4 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, or 402. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2316-2338 of SEQ ID N ° 4 is selected No. Isis 400361, 400362, 400363, 400364, 400365, 400366, 400367, 400368, 400369, or 400370.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, the short antisense compounds targeted to a PCSK9 nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, the short catometers directed to a PCSK9 nucleic acid comprise at least one high affinity modification on one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from -L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-menyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethylene (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid comprise a gap between the 5 ′ wing and the 3 ′ wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides.

En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3,2-82, 1-8-1,3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2,3-10-3 y 1-9-2. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid have a motif (deoxid-wing hollow) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3,2-82, 1-8-1,3-6- 3 or 1-6-1, more preferably 1-10-1, 2-10-2,3-10-3 and 1-9-2.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PCSK9 nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 tiene una In certain embodiments, methods of modulating the expression of PCSK9 are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a PCSK9 nucleic acid has a

5 longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. 5 length from about 8 to about 16, preferably from 9 to 15, more preferably from 9 to 14, more preferably from 10 to 14 monomers (ie, from about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating ApoB expression using one or more short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una 15 longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto In certain embodiments, PCSK9 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the PCSK9 modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the PCSK9 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation processes comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, PCSK9 modulation procedures comprise the use of a short antisense compound.

25 dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 16 monómeros. 25 directed to a PCSK9 nucleic acid having a length of 16 monomers.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, PCSK9 expression modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PCSK9 comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PCSK9 comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid comprising from 12 to 14 monomers. In certain embodiments, PCSK9 expression modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PCSK9 nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

4. Enzima superóxido dismutasa 1 (SOD1) 4. Enzyme superoxide dismutase 1 (SOD1)

35 Las enzimas conocidas como superóxido dismutasas (SOD) proporcionan defensa contra el daño oxidativo de las biomoléculas catalizando la dismutación de superóxido en peróxido de hidrógeno (H2O2) (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112). Existen dos clases principales de superóxido dismutasas. Una consiste en una un grupo de enzimas con sitios activos que contienen cobre y cinc, mientras que la otra clase tiene manganeso o hierro en el sitio activo (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112). 35 Enzymes known as superoxide dismutases (SOD) provide defense against the oxidative damage of biomolecules by catalyzing the dismutation of superoxide into hydrogen peroxide (H2O2) (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112). There are two main classes of superoxide dismutases. One consists of a group of enzymes with active sites that contain copper and zinc, while the other class has manganese or iron in the active site (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112).

Las mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa I están asociadas con una forma de herencia dominante de esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig), un trastorno que se caracteriza por una degeneración selectiva de las neuronas motoras superiores e inferiores (Cleveland y Liu, Nat. Med., 2000, 6, 1320-1321). Los efectos perjudiciales de varias mutaciones en la superóxido dismutasa I están, muy probablemente, mediadas por una ganancia de función tóxica en lugar de por una pérdida de actividad de la superóxido dismutasa I, ya Mutations in the superoxide dismutase I gene are associated with a dominant inheritance form of amyotrophic lateral sclerosis (ALS, also known as Lou Gehrig's disease), a disorder characterized by selective degeneration of the upper and lower motor neurons (Cleveland and Liu, Nat. Med., 2000, 6, 1320-1321). The detrimental effects of several mutations in superoxide dismutase I are most likely mediated by a gain in toxic function rather than by a loss of activity of superoxide dismutase I, since

45 que la completa ausencia de superóxido dismutasa I en ratones ni disminuye la vida no provoca la enfermedad sintomática (Al-Chalabi y Leigh, Curr. Opin. Neurol., 2000, 13, 397-405; Alisky and Davidson, Hum. Gene Ther., 2000, 11, 2315-2329). 45 that the complete absence of superoxide dismutase I in mice or decrease life does not cause symptomatic disease (Al-Chalabi and Leigh, Curr. Opin. Neurol., 2000, 13, 397-405; Alisky and Davidson, Hum. Gene Ther ., 2000, 11, 2315-2329).

Se han identificado más de 100 mutaciones del gen de la SDO1 humana y, en conjunto, representan aproximadamente el 20% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA). Algunas mutaciones, tales como la mutación A4V más habitual en EE.UU., son muy letales y tienen como resultado una supervivencia de sólo nueve meses desde el inicio de los síntomas de la enfermedad- Otras mutaciones de la SOD1 se manifiestan en un curso más lento de la enfermedad. More than 100 mutations of the human SDO1 gene have been identified and, together, they represent approximately 20% of cases of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Some mutations, such as the most common A4V mutation in the US, are very lethal and result in a survival of only nine months from the onset of disease symptoms - Other mutations of SOD1 manifest themselves in one more course Slow disease.

Definiciones Definitions

“SOD1” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. "SOD1" means the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound.

“Ácido nucleico de SOD1” significa cualquier ácido nucleico que codifica la SOD1. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SOD1 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SOD1, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SOD1, y una secuencia de ARNm que codifica la SOD1. "SOD1 nucleic acid" means any nucleic acid encoding SOD1. For example, in certain embodiments, an SOD1 nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding SOD1, an RNA sequence transcribed from DNA encoding SOD1, and an mRNA sequence encoding SOD1.

“ARNm de SOD1” significa un ARNm que codifica la SOD1. "SOD1 mRNA" means an mRNA encoding SOD1.

Indicaciones terapéuticas de SOD1 Therapeutic indications of SOD1

Se ha descubierto que la inhibición antisentido de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un modelo animal de ELA familiar reduce los niveles de ARNm y de proteína de SOD1, y además tiene como resultado una ralentización de la progresión de la enfermedad y, un hecho importante, un incremento del tiempo de supervivencia. De acuerdo con esto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la enfermedad en un individuo que sufre ELA familiar, administrando a dicho individuo un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a SOD1 se liberan directamente en el líquido cefalorraquídeo del individuo. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos comprenden además aumentar el tiempo de supervivencia de un individuo que sufre ELA familiar. La ralentización de la progresión de la enfermedad se indica por una mejora en uno o más indicadores de la progresión de la enfermedad ELA, que incluye, entre otras, la escala revisada de puntuación funcional de ELA, pruebas de función pulmonar y mediciones de la fuerza muscular. It has been found that antisense inhibition of superoxide dismutase 1 (SOD1) in an animal model of familial ALS reduces mRNA and SOD1 protein levels, and also results in a slowing of disease progression and, a fact important, an increase in survival time. Accordingly, in certain embodiments, methods for slowing the progression of the disease in an individual suffering from familial ALS are disclosed herein, administering to said individual a short antisense compound directed to an SOD1 nucleic acid. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SOD1 is released directly into the cerebrospinal fluid of the individual. In certain of said embodiments, the procedures further comprise increasing the survival time of an individual suffering from familial ALS. The slowdown of disease progression is indicated by an improvement in one or more indicators of the progression of ALS disease, which includes, among others, the revised scale of functional ALS score, lung function tests and strength measurements muscular.

Combination therapies with SOD1

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to an SOD1 nucleic acid are co-administered with one more different pharmaceutical agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition as the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat an undesired effect of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are prepared separately.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas. Other examples of pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound targeting an ApoB nucleic acid include, among others, corticosteroids, including, but not limited to, prednisone; immunoglobulins, including, inter alia intravenous immunoglobulin (IVIG); analgesics (eg, acetaminophen); anti-inflammatory agents, including but not limited to non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen, COX-1 inhibitors and COX-2 inhibitors); salicylates; antibiotics; antivirals; antifungal agents; antidiabetic agents (eg, biguanides, glucosidase inhibitors, insulins, sulfonylureas and thiazolidendiones); adrenergic modifiers; diuretics; hormones (eg, anabolic steroids, androgens, estrogens, calcitonin, progestin, somatostatin and thyroid hormones); immunomodulators; muscle relaxants; antihistamines, antiosteoporosis agents (eg, bisphosphonates, calcitonin and estrogens); prostaglandins, antineoplastic agents; psychotherapeutic agents; sedatives; Atlantic poisonous oak or poison sumac products; antibodies; and vaccines.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 Certain short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_X02317.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to an SOD1 nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_X02317.1, incorporated herein as SEQ ID NO.

5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 8 o la Tabla 9. 5. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 5 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 5. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 5 it is at least 95% complementary to SEQ ID NO. 5. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 5 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 5. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to SEQ ID NO. 5 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Table 8 or Table 9.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 8 y 9 es independiente de cualquier modificación de The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID No. in Tables 8 and 9 is independent of any modification of

5 un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 5 a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The short antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

10 La Tablas 8 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5. La Tabla 8 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 5. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que 10 Tables 8 illustrates examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 5. Table 8 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 5. The column labeled "rubber motif" indicates the hollow motif. -ala of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'-deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, ‘2-10-2 MOE’ means a 2-10-2 track motive, in which

15 un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los A gap segment of ten 2’-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2’-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in the hollow" indicates that the hollow segment has 5-methylcytosines, while the

20 segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 20 wing segments have unmodified cytosines.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2,2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2,2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8

25 2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2. 25 2, 1-8-1, 3-6-3 or 1-6-1, more preferably 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9-2.

Tabla 8: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5 Table 8: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 5

387541 387541: 85 100 GTCGCCCTTCAGCACG 3-10-3 MOE 406 85 100 GTCGCCCTTCAGCACG 3-10-3 MOE 406

387540 387540: 86 99 TCGCCCTTCAGCAC 2-10-2 MOE 407 86 99 TCGCCCTTCAGCAC 2-10-2 MOE 407

387539 387539: 87 98 CGCCCTTCAGCA 1-10-1 MOE 408 87 98 CGCCCTTCAGCA 1-10-1 MOE 408

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 comprenden una secuencia de In certain embodiments, a target region is nucleotides 85-100 of SEQ ID No. 5. In certain such embodiments, short antisense compounds directed to nucleotides 85-100 of SEQ ID No. 5 comprise a sequence of

30 nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 406, 407 o 408. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 se selecciona del Nº Isis 387541, 387540 o 387539. 30 nucleotides selected from SEQ ID No. 406, 407 or 408. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 85-100 of SEQ ID No. 5 is selected from Isis No. 387541, 387540 or 387539.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una In certain embodiments, short antisense compounds directed to a SOD1 nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid have a

35 longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. 35 length of 9 to 14 nucleotides. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden al menos una 40 modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-OIn certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, the short catheters directed to an SOD1 nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from α-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-O

45 N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. 45 N (R) -2 ’) BNA and oxyamino (4’-CH2-N (R) -O-2’) BNA. In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a SOD1 nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a SOD1 nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a SOD1 nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, the short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a SOD1 nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, the short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to an SOD1 nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SOD1. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, de 9 a 14, de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. In certain embodiments, methods of modulating the expression of SOD1 are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting an SOD1 nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, from 9 to 14, from 10 to 14 monomers (that is, from about 8 to about 16 monomers attached). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating the expression of SOD1 using one or more short antisense compounds targeting an SOD1 nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 8 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 9 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 10 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 11 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 12 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 13 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 having a length of 16 monomers.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of SOD1 comprise the use of a short antisense compound directed to a nucleic acid of SOD1 comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

5. CRP 5. CRP

La CRP (también conocida como proteína C reactiva y PTX1) es un reactante de fase aguda humano esencial producido en el hígado en respuesta a diversas citocinas inflamatorias. La proteína, identificada por primera vez en 1930, está muy conservada y se considera que es un indicador precoz de afecciones infecciosas o inflamatorias. Los niveles de CRP en plasma se multiplican por 1000 en respuesta a infección, isquemia, traumatismo, quemaduras y afecciones inflamatorias. En ensayos clínicos en los que los pacientes reciben terapia hipolipemiante, tal como terapia con estatinas, se ha demostrado que los pacientes con reducciones en los niveles de LDL-C y CRP tienen menor riesgo de sufrir acontecimientos coronarios futuros respecto a pacientes que experimentan sólo reducciones en los niveles de LDL-C. CRP (also known as C-reactive protein and PTX1) is an essential human acute phase reactant produced in the liver in response to various inflammatory cytokines. The protein, first identified in 1930, is highly conserved and is considered to be an early indicator of infectious or inflammatory conditions. Plasma CRP levels are multiplied by 1000 in response to infection, ischemia, trauma, burns and inflammatory conditions. In clinical trials in which patients receive lipid-lowering therapy, such as statin therapy, it has been shown that patients with reductions in LDL-C and CRP levels have a lower risk of future coronary events compared to patients who experience only reductions. in LDL-C levels.

Definitions

“CRP” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante un compuesto antisentido corto. "CRP" means the gene product or protein whose expression is to be modulated by a short antisense compound.

“Ácido nucleico de CRP” significa cualquier ácido nucleico que codifica la CRP. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de CRP incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica CRP, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica CRP, y una secuencia de ARNm que codifica la CRP. "CRP nucleic acid" means any nucleic acid encoding the CRP. For example, in certain embodiments, a CRP nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding CRP, an RNA sequence transcribed from DNA encoding CRP, and an mRNA sequence encoding CRP.

“ARNm de CRP” significa un ARNm que codifica la CRP. "CRP mRNA" means an mRNA encoding the CRP.

Indicaciones terapéuticas de CRP Therapeutic indications of CRP

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de CRP en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el individuo tiene síndrome coronario agudo, lesión vascular, oclusión arterial, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, infarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), insuficiencia renal crónica, activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, el individuo ha sufrido un ictus. In certain embodiments, methods of modulating the expression of CRP in an individual are disclosed herein, comprising administering a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid. In certain embodiments, methods of treating an individual are disclosed herein, comprising administering one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid. In certain embodiments, the individual has hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, history of coronary heart disease, coronary heart disease early onset, one or more risk factors for coronary heart disease. In certain embodiments, the individual has acute coronary syndrome, vascular injury, arterial occlusion, unstable angina, postperipheral vascular disease, myocardial infarction (MI), thrombosis, deep venous thrombosis, terminal nephropathy (TPN), chronic renal failure, complement activation , congestive heart failure or systemic vasculitis. In certain embodiments, the individual has suffered a stroke.

En ciertas realizaciones, el individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar. In certain embodiments, the individual has undergone a selected procedure of programmed stent placement, angioplasty, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA), renal dialysis cardiac transplantation or cardiopulmonary bypass.

En ciertas realizaciones, el individuo tiene una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, la enfermedad inflamatoria se selecciona de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis. In certain embodiments, the individual has an inflammatory disease. In certain of said embodiments, the inflammatory disease is selected from inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis or osteoarthritis.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la reducción de CRP es de al menos un 10%, de al menos un 15%, de al menos un 20%, de al menos un 25%, de al menos un 30%, de al menos un 35%, de al menos un 40%, de al menos un 45%, de al menos un 50%, de al menos un 55%, de al menos un 60%, de al menos un 65%, de al menos un 70%, de al menos un 75%, de al menos un 80%, de al menos un 85%, de al menos un 90%, de al menos un 95% y de al menos un 100%. In certain embodiments, procedures for reducing CRP in an individual are disclosed herein. In certain embodiments, the CRP reduction is at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35% , of at least 40%, of at least 45%, of at least 50%, of at least 55%, of at least 60%, of at least 65%, of at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% and at least 100%.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST). In certain embodiments, methods for reducing the concentration of CRP in a subject are disclosed herein while reducing the side effects associated with the treatment. In certain embodiments, a side effect is liver toxicity. In certain embodiments, a side effect is an abnormal liver function. In certain embodiments, a side effect is elevated levels of alanine aminotransferase (ALT). In certain embodiments, a side effect is elevated levels of aspartate aminotransferase (AST).

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es el único agente farmacéutico administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba. In certain embodiments, methods for reducing the concentration of CRP in a subject that does not reach LDL-C target levels as a result of lipid lowering therapy are disclosed herein. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is the only pharmaceutical agent administered to the subject. In certain of said embodiments, the subject has not complied with the recommended lipid lowering therapy. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition of the disclosure is administered together with a different additional lipid-lowering therapy. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is LDL apheresis. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is a statin. In certain of said embodiments, an additional lipid-lowering therapy is ezetimibe.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de CRP en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada. In certain embodiments, methods for reducing the concentration of CRP in a subject intolerant to statins are disclosed herein. In certain of said embodiments, the subject exhibits increases in creatine kinase concentration as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject exhibits abnormal liver function as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject exhibits muscle aches as a result of the administration of statins. In certain of said embodiments, the subject has side effects on the central nervous system as a result of the administration of statins. In certain embodiments, the subject has not complied with the recommended statin therapy.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis. In certain embodiments, procedures for reducing the risk of coronary heart disease in a subject are disclosed herein. In certain embodiments, methods for slowing the progression of atherosclerosis in a subject are disclosed herein. In certain of said embodiments, methods for stopping the progression of atherosclerosis in a subject are disclosed herein. In certain of said embodiments, methods for reducing the size and / or prevalence of atherosclerotic plaques in a subject are disclosed herein. In certain embodiments, the procedures reduce a subject's risk of developing atherosclerosis.

En ciertas realizaciones, los procedimientos mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima. In certain embodiments, the procedures improve the cardiovascular outcome in a subject. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is the reduction of the risk of developing coronary heart disease. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is a reduction in the occurrence of one or more major cardiovascular events, including, but not limited to, death, myocardial infarction, reinfarction, stroke, cardiogenic shock, pulmonary edema, cardiac arrest and dysrhythmia. handset. In certain of these embodiments, the improved cardiovascular outcome is evidenced by the improvement in the thickness of the intimate mean of the carotid. In certain of said embodiments, the improvement of the thickness of the intimate mean of the carotid is a decrease in thickness. In certain of said embodiments, the improvement of the thickness of the intimate carotid mean is a prevention of an increase in the thickness of the intimate mean.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is for use in therapy. In certain embodiments, therapy is the reduction of CRP in an individual. In certain embodiments, the therapy is the treatment of hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, coronary heart disease, coronary heart disease early, precocious, premature. In further embodiments, therapy is the reduction of the risk of CPC. In certain, therapy is the prevention of atherosclerosis. In certain embodiments, therapy is the prevention of coronary heart disease. In certain embodiments, the therapy is the treatment of acute coronary syndrome, chronic renal failure, vascular injury, arterial occlusion, atherothrombosis, unstable angina, postperipheral vascular disease, myocardial post-infarction (MI), thrombosis, deep vein thrombosis, terminal kidney disease (TPN). ), complement activation, congestive heart failure or systemic vasculitis. In certain embodiments, the therapy is the treatment of an individual has undergone a selected procedure of programmed stent placement, angioplasty, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA), renal dialysis cardiac transplantation or cardiopulmonary bypass.

En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un trastorno inflamatorio. In certain embodiments, therapy is the treatment of an inflammatory disorder.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament to reduce CRP levels in an individual. In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament to reduce the risk of coronary heart disease. In certain embodiments, the short antisense compound targeting a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of hypercholesterolemia, unfamiliar hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, heterozygous familial hypercholesterolemia, homozygous familial hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, atherosclerosis, a risk of developing atherosclerosis, coronary heart disease, a history of coronary heart disease, early onset coronary heart disease, one or more risk factors for coronary heart disease.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sufrido un ictus. In certain embodiments, a short antisense compound targeting a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of acute coronary syndrome, chronic renal failure, vascular injury, arterial occlusion, atherothrombosis, unstable angina, postperipheral vascular disease, post-myocardial infarction (MI), thrombosis, deep vein thrombosis, terminal nephropathy (TPN), complement activation, congestive heart failure or systemic vasculitis. In certain embodiments, a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of an individual who has suffered a stroke.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar. In certain embodiments, a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of an individual who has undergone a selected procedure of programmed stent placement, angioplasty, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA ), renal dialysis or cardiopulmonary bypass transplant.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis. In certain embodiments, a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of an inflammatory disease. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid is used for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis or osteoarthritis.

Terapias de combinación con CRP Combination therapies with CRP

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid are co-administered with one more different pharmaceutical agents. In certain of said embodiments, the one plus pharmaceutical agents are lipid lowering agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition different from that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat an undesired effect of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are prepared separately.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid include lipid lowering agents. In certain of said embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include, among others, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin and ezetimibe. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered prior to the administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered after administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the lipid lowering agent is administered at the same time as the pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is the same as the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid lowering agent is less than the dose that would be administered if the lipid lowering agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered lipid-lowering agent is greater than the dose that would be administered if the lipid-lowering agent was administered alone.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es ISIS 301012. In certain embodiments, a co-administered lipid lowering agent is ISIS 301012.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas. Other examples of pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid include, among others, corticosteroids, including, but not limited to, prednisone; immunoglobulins, including, inter alia intravenous immunoglobulin (IVIG); analgesics (eg, acetaminophen); anti-inflammatory agents, including but not limited to non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen, COX-1 inhibitors and COX-2 inhibitors); salicylates; antibiotics; antivirals; antifungal agents; antidiabetic agents (eg, biguanides, glucosidase inhibitors, insulins, sulfonylureas and thiazolidendiones); adrenergic modifiers; diuretics; hormones (eg, anabolic steroids, androgens, estrogens, calcitonin, progestin, somatostatin and thyroid hormones); immunomodulators; muscle relaxants; antihistamines, antiosteoporosis agents (eg, bisphosphonates, calcitonin and estrogens); prostaglandins, antineoplastic agents; psychotherapeutic agents; sedatives; Atlantic poisonous oak or poison sumac products; antibodies; and vaccines.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid can be administered together with a lipid lowering therapy. In certain of these embodiments, a lipid lowering therapy is a therapeutic lifestyle change. In certain of these embodiments, a lipid-lowering therapy is LDL apheresis.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP Certain short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de CRP que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000567.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, short antisense compounds are directed to a CRP nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_000567.1, incorporated herein as SEQ ID NO.

6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 9. 6. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 6 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 6. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 6 it is at least 95% complementary to SEQ ID No. 6. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 6 IS 100% complementary to SEQ ID No. 6. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 6 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Table 9.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en la Tabla 9 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID NO in Table 9 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The short antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

La Tablas 9 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6. La Tabla 9 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 6. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los Tables 9 illustrates examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 6. Table 9 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 6. The column labeled "rubber motif" indicates the wing-hollow motif. wing of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'-deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in the hollow" indicates that the hollow segment has 5-methylcytosines, while the

5 segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 5 wing segments have unmodified cytosines.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2

10 8-2, 1-8-1, 3-6-3 or 1-6-1, more preferably 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9-2

Tabla 9: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6 Table 9: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 6

353506 353506: 1257 1272 ACTCTGGACCCAAACC 3-10-3 MOE 409 1257 1272 ACTCTGGACCCAAACC 3-10-3 MOE 409

353507 353507: 1258 1271 CTCTGGACCCAAAC 2-10-2 MOE 410 1258 1271 CTCTGGACCCAAAC 2-10-2 MOE 410

353484 353484: 1305 1320 CCATTTCAGGAGACCT 3-10-3 MOE 411 1305 1320 CCATTTCAGGAGACCT 3-10-3 MOE 411

353485 353485: 1306 1319 CATTTCAGGAGACC 2-10-2 MOE 412 1306 1319 CATTTCAGGAGACC 2-10-2 MOE 412

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567.1 comprenden una In certain embodiments, a target region is nucleotides 1305-1320 of NM_000567. In certain of said embodiments, short antisense compounds directed to nucleotides 1305-1320 of NM_000567.1 comprise a

15 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1305 o 1306. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353484 o 353485. A nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 1305 or 1306. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 263-278 of NM_000567.1 is selected from No. Isis 353484 or 353485.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1257 o 1258. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido In certain embodiments, a target region is nucleotides 1257-1272 of NM_000567. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1257-1272 of NM_000567 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 1257 or 1258. In certain such embodiments, an antisense compound

20 corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353506 o 353507. Short 20 directed to nucleotides 428-483 of NM_000567.1 is selected from No. Isis 353506 or 353507.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeted to a nucleic acid of

25 CRP tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. 25 CRPs have a length of 10 to 14 nucleotides. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido 30 cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un In certain embodiments, short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short cappules directed to a CRP nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from -L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-menyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethylene (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a

35 sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. Substituent at the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O-CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3 , O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), in which each Rm and Rn is, independently, H or C1-C10 alkyl substituted or unsubstituted. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, In certain embodiments, short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven,

40 doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. 40 twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen enlaces 45 monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a CRP nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de CRP. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de CRP usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. In certain embodiments, methods of modulating the expression of CRP are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a CRP nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating CRP expression using one or more short antisense compounds targeting a CRP nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, the CRP modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12 In certain embodiments, the methods of modulating CRP expression comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating CRP expression comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of CRP comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid comprising from 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of CRP comprise the use of a short antisense compound directed to a CRP nucleic acid comprising 12

o 14 nucleótidos o nucleósidos. or 14 nucleotides or nucleosides.

6. Receptor de glucocorticoide s(GCCR) 6. Glucocorticoid receptor s (GCCR)

Los glucocorticoides estaban entre las primeras hormonas esteroides que se identificaron y son responsables de una multitud de funciones fisiológicas, incluidas la estimulación de la gluconeogénesis, la disminución de la captación de glucosa y la utilización en tejidos periféricos, el incremento del depósito de glucógeno, la supresión de las respuestas inmunitarias e inflamatorias, la inhibición de la síntesis de citocinas y la aceleración de varios acontecimientos del desarrollo. Los glucocorticoides son también especialmente importantes para combatir el estrés. La elevación de la síntesis y liberación de glucocorticoides inducidas por estrés conduce a, entre otras respuestas, incremento de la carga de trabajo ventricular, inhibición de los mediadores inflamatorios, inhibición de la síntesis de citocinas e incremento de la producción de glucosa (Karin, Cell, 1998, 93,487-490). Glucocorticoids were among the first steroid hormones that were identified and are responsible for a multitude of physiological functions, including stimulation of gluconeogenesis, decreased glucose uptake and use in peripheral tissues, increased glycogen deposition, suppression of immune and inflammatory responses, inhibition of cytokine synthesis and acceleration of various developmental events. Glucocorticoids are also especially important for fighting stress. The increased synthesis and release of stress-induced glucocorticoids leads to, among other responses, increased ventricular workload, inhibition of inflammatory mediators, inhibition of cytokine synthesis and increased glucose production (Karin, Cell , 1998, 93,487-490).

Los glucocorticoides naturales y sus derivados sintéticos ejercen su acción a través del receptor de glucocorticoides, un miembro citoplásmico expresado de forma ubicua de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El receptor de glucocorticoides humanos también se conoce como subfamilia 3 del receptor nuclear, grupo C, miembro 1; NR3C1; GCCR; GCR; GRL; receptor de glucocorticoides, linfocito. El gen se localiza en el cromosoma humano 5q11-q13 y consiste en una 9 exones (Encio y Detera-Wadleigh, J Biol Chem, 1991, 266, 7182-7188; Gehring y col., Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82, 3751-3755). Existen múltiples formas de ARNm del receptor de glucocorticoides humanos: un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9a del receptor de glucocorticoides humano de 5,5 kb; un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9ß del receptor ß de glucocorticoides humano de 4,3 kb; y un ADNc que contiene los exones 1-8 y todo el exón 9, que incluye el exón 9a, el exón 9ß y la “región J”, que está flanqueada por los exones 9a y 9ß del receptor de glucocorticoides humano de 7,0 kb (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641; Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). El receptor de glucocorticoides humano es la isoforma predominante del receptor y la que exhibe actividad de unión a esteroides (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641). Adicionalmente, mediante el uso de tres promotores diferentes se pueden transcribir tres variantes diferentes del exón 1 y el corte y empalme alternativo de una variante del exón 1 puede dar como resultado tres versiones diferentes de este exón. Por tanto, el ARNm del receptor de glucocorticoides humano puede contener 5 variantes diferentes del exón 1 (Breslin y col., Mol Endocrinol, 2001, 15, 13811395). Natural glucocorticoids and their synthetic derivatives exert their action through the glucocorticoid receptor, a cytoplasmic member expressed ubiquitously from the nuclear hormone receptor superfamily. The human glucocorticoid receptor is also known as nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1; NR3C1; GCCR; GCR; GRL; glucocorticoid receptor, lymphocyte. The gene is located on the human chromosome 5q11-q13 and consists of a 9 exons (Encio and Detera-Wadleigh, J Biol Chem, 1991, 266, 7182-7188; Gehring et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82 , 3751-3755). There are multiple forms of human glucocorticoid receptor mRNA: a cDNA containing exons 1-8 and exon 9a of the human 5.5 glucocorticoid receptor; a cDNA containing exons 1-8 and exon 9β of the human 4.3 glucocorticoid β receptor; and a cDNA containing exons 1-8 and all exon 9, which includes exon 9a, exon 9ß and "region J", which is flanked by exons 9a and 9ß of the human glucocorticoid receptor 7.0 kb (Hollenberg et al., Nature, 1985, 318, 635-641; Oakley et al., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). The human glucocorticoid receptor is the predominant isoform of the receptor and the one that exhibits steroid binding activity (Hollenberg et al., Nature, 1985, 318, 635-641). Additionally, by using three different promoters three different variants of exon 1 can be transcribed and alternative splicing of a variant of exon 1 can result in three different versions of this exon. Thus, the human glucocorticoid receptor mRNA may contain 5 different variants of exon 1 (Breslin et al., Mol Endocrinol, 2001, 15, 13811395).

El análisis de los patrones de expresión de las isoformas a y ß del ARNm del receptor de glucocorticoides humano revela que la isoforma es se expresa de forma más abundante. Ambas isoformas se expresan en tejidos y tipos celulares similares, incluidos pulmón, riñón, corazón, hígado, músculo esquelético, macrófagos, neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica. Analysis of the expression patterns of the a and β isoforms of the human glucocorticoid receptor mRNA reveals that the isoform is expressed more abundantly. Both isoforms are expressed in similar tissues and cell types, including lung, kidney, heart, liver, skeletal muscle, macrophages, neutrophils and peripheral blood mononuclear cells.

Sólo el receptor de glucocorticoides humano a se expresa en el colon. A nivel proteico, mientras que la isoforma a se detecta en todos los tejidos analizados, la isoforma ß es indetectable, lo que sugiere que, en condiciones fisiológicas, la vía del corte y empalme por defecto es una que produce la isoforma a (Pujols y col., Am J Physiol Cell Physiol, 2002, 283, C1324-1331). La isoforma ß del receptor de glucocorticoides no se une a un agonista de glucocorticoides ni tampoco a un antagonista. Además, la isoforma ß se localiza principalmente en el núcleo de células transfeccionadas, independiente de la estimulación hormonal. Cuando ambas isoformas se expresan en la misma célula, el receptor ß de glucocorticoides inhibe la estimulación mediada por el receptor  de glucocorticoides inducida por hormonas de la expresión génica, lo que sugiere que la isoforma ß funciona como inhibidor de la actividad del receptor a de glucocorticoides (Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). A menos que se indique lo contrario, el receptor de glucocorticoides humano descrito en el presente documento se define como el(los) producto(s) ubicuo(s) del gen localizado en el cromosoma 5q11-q13. Only the human glucocorticoid receptor is expressed in the colon. At the protein level, while isoform a is detected in all tissues analyzed, the β isoform is undetectable, suggesting that, under physiological conditions, the default splicing pathway is one that produces isoform a (Pujols and col., Am J Physiol Cell Physiol, 2002, 283, C1324-1331). The β isoform of the glucocorticoid receptor does not bind a glucocorticoid agonist or an antagonist. In addition, the β isoform is primarily located in the nucleus of transfected cells, independent of hormonal stimulation. When both isoforms are expressed in the same cell, the β glucocorticoid receptor inhibits hormone-mediated glucocorticoid receptor stimulation of gene expression, suggesting that the β isoform functions as an inhibitor of the a receptor activity. glucocorticoids (Oakley et al., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). Unless otherwise indicated, the human glucocorticoid receptor described herein is defined as the ubiquitous product (s) of the gene located on chromosome 5q11-q13.

Las líneas celulares transfeccionadas con una hebra de ARN antisentido complementaria del receptor de glucocorticoides exhibían una reducción de los niveles de ARNm del receptor de glucocorticoides y una disminución de la respuesta al agonista del receptor de glucocorticoides dexametasona (Pepin and Barden, Mol Cell Biol, 1991, 11, 1647-1653). Ratones transgénicos portadores de un constructo génico del receptor de glucocorticoides antisentido se usaron para estudiar el efecto de retroalimentación de glucocorticoides sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (Pepin y col., Nature, 1992, 355, 725-728). En otro estudio de ratones sometidos a ingeniería genética de forma similar, la ingesta y el gasto de energía, la actividad lipoproteína lipasa en el músculo vastus lateralis y la norepinefrina del tejido adiposo marrón y cardíaco fueron menores que en los animales control. Por el contrario, el contenido en grasa y la energía total del cuerpo fueron significativamente mayores que en los animales control. Estos resultados sugieren que un sistema de receptores de glucocorticoides defectuoso puede afectar al equilibrio energético mediante el incremento de la eficiencia energética y hacen hincapié en los efectos moduladores de los cambios en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal sobre la actividad de la lipoproteína lipasa muscular (Richard y col., Am J Physiol. 1993, 265, R146-150). Cell lines transfected with an antisense RNA strand complementary to the glucocorticoid receptor exhibited a reduction in glucocorticoid receptor mRNA levels and a decreased response to the dexamethasone glucocorticoid receptor agonist (Pepin and Barden, Mol Cell Biol, 1991 , 11, 1647-1653). Transgenic mice carrying an antisense glucocorticoid receptor gene construct were used to study the effect of glucocorticoid feedback on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Pepin et al., Nature, 1992, 355, 725-728). In another study of similarly engineered mice, the intake and energy expenditure, the lipoprotein lipase activity in the vastus lateralis muscle and the norepinephrine of the brown and cardiac adipose tissue were lower than in the control animals. On the contrary, the fat content and total body energy were significantly higher than in the control animals. These results suggest that a defective glucocorticoid receptor system can affect energy balance by increasing energy efficiency and emphasizes the modulating effects of changes in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis on the activity of muscle lipoprotein lipase ( Richard et al., Am J Physiol. 1993, 265, R146-150).

Los efectos conductuales de los antagonistas del receptor de glucocorticoides se han medido en modelos animales diseñados para evaluar la ansiedad, el aprendizaje y la memoria. La reducción de la expresión del receptor de glucocorticoides en ratas a las que se infundió por vía intracerebro-ventricular a largo plazo oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos al ARNm del receptor de glucocorticoides no interfirió en la navegación espacial en el test del laberinto de agua de Morris (Engelmann y col., Eur J Pharmacol, 1998, 361, 17-26). La infusión bilateral de un oligodesoxinucleótido antisentido dirigido al ARNm del receptor de glucocorticoides en la circunvolución dentada del hipocampo de rata redujo la inmovilidad de las ratas el en test de la natación forzada de Porsolt (Korte y col., Eur J Pharmacol. 1996, 301, 19-25). The behavioral effects of glucocorticoid receptor antagonists have been measured in animal models designed to assess anxiety, learning and memory. Reduction of glucocorticoid receptor expression in rats that were infused intracerebro-ventricularly in the long term antisense oligodeoxynucleotides targeting the glucocorticoid receptor mRNA did not interfere with space navigation in the Morris water maze test (Engelmann et al., Eur J Pharmacol, 1998, 361, 17-26). Bilateral infusion of an antisense oligodeoxynucleotide targeting the glucocorticoid receptor mRNA in the dentate gyrus of the rat hippocampus reduced the immobility of the rats in the Porsolt forced swimming test (Korte et al., Eur J Pharmacol. 1996, 301 , 19-25).

Los glucocorticoides se usan con frecuencia por sus efectos inmunosupresores, antiinflamatorios e el tratamiento de enfermedades tales como alergias, asma, artritis reumatoide, SIDA, lupus eritematoso sistémico y osteoartrtis degenerativa. Se ha propuesto que la regulación negativa de la expresión génica, tal como la causada por la interacción del receptor de glucocorticoides con NF-kB, es, al menos en parte, responsable de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides in vivo. La interleucina 6, el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1 son las tres citocinas responsables de la mayor parte de la estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) durante el estrés de la inflamación. El eje HPA y el sistema simpático y supramedular sistémico son los componentes periféricos del sistema de estrés, responsable de mantener la homeostasis basal y relacionada con el estrés. Los glucocorticoides, los productos finales del eje HPA, inhiben la producción de las tres citocinas inflamatorias y también inhiben sus efectos sobre tejidos diana, con la excepción de la interleucina 6, que actúa de forma sinérgica con los glucocorticoides para estimular la producción de reactantes de fase aguda. El tratamiento con glucocorticoides disminuye la actividad del eje HPA (Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362). Glucocorticoids are frequently used for their immunosuppressive, anti-inflammatory effects and the treatment of diseases such as allergies, asthma, rheumatoid arthritis, AIDS, systemic lupus erythematosus and degenerative osteoarthritis. It has been proposed that the negative regulation of gene expression, such as that caused by the interaction of the glucocorticoid receptor with NF-kB, is, at least in part, responsible for the anti-inflammatory action of glucocorticoids in vivo. Interleukin 6, tumor necrosis factor and interleukin 1 are the three cytokines responsible for most of the stimulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA) during inflammation stress. The HPA axis and the systemic sympathetic and supramedullary system are the peripheral components of the stress system, responsible for maintaining baseline and stress-related homeostasis. Glucocorticoids, the final products of the HPA axis, inhibit the production of the three inflammatory cytokines and also inhibit their effects on target tissues, with the exception of interleukin 6, which acts synergistically with glucocorticoids to stimulate the production of reactants from acute phase Treatment with glucocorticoids decreases the activity of the HPA axis (Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362).

En algunos casos, los pacientes son resistentes al tratamiento con glucocorticoides. Una razón de esta resistencia a esteroides reside en las mutaciones o polimorfismos presentes en el gen del receptor de glucocorticoides. Se han comunicado un total de 15 mutaciones de sentido erróneo, tres sin sentido, tres de desplazamiento de marco, un sitio de corte y empalme y dos de corte y empalme alternativos, así como 16 polimorfismos, en el gen NR3C1 en asociación con la resistencia a glucocorticoides (Bray y Cotton, Hum Mutat, 2003, 21, 557-568). Estudios adicionales en seres humanos han sugerido una posible asociación entre la incidencia y la progresión del síndrome metabólico con los alelaos en el gen del receptor de glucocorticoides (GR) (Rosmond, Obes Res, 2002, 10, 1078-1086). In some cases, patients are resistant to glucocorticoid treatment. One reason for this steroid resistance lies in the mutations or polymorphisms present in the glucocorticoid receptor gene. A total of 15 missense mutations, three nonsense, three frame shifting, one splice site and two alternative splicing sites, as well as 16 polymorphisms, have been reported in the NR3C1 gene in association with resistance to glucocorticoids (Bray and Cotton, Hum Mutat, 2003, 21, 557-568). Additional studies in humans have suggested a possible association between the incidence and progression of the metabolic syndrome with the alleles in the glucocorticoid receptor (GR) gene (Rosmond, Obes Res, 2002, 10, 1078-1086).

Otros casos de insensibilidad a los glucocorticoides se asocian con la alteración de la expresión de las isoformas del receptor de glucocorticoides. Un estudio de la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en pacientes de colitis ulcerosa resistentes a glucocorticoides reveló que la presencia de este ARNm era significativamente mayor que en los pacientes sensibles a glucocorticoides, lo que sugiere que la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en células mononucleares de sangre periférica puede servir como predictor de la respuesta a los glucocorticoides en pacientes de colitis ulcerosa (Honda y col., Gastroenterology, 2000, 118, 859-866). También se observa un incremento e la expresión del receptor ß de glucocorticoides en un número significativamente alto de asmáticos insensibles a glucocorticoides. Adicionalmente, las anomalías inducidas por citocinas en la capacidad de unión al ADN del receptor de glucocorticoides se encontraron en células mononucleares de sangre periférica de transfección de pacientes asmáticos insensibles a glucocorticoides y las células HepG2 con el gen del receptor ß de glucocorticoides tuvo como resultado una reducción significativa de la capacidad de unión al ADN del receptor  de glucocorticoides (Leung y col., J Exp Med, 1997, 186, 1567-1574). Los estudios de unión de dexametasona demuestran que el receptor ß de glucocorticoides humano no altera la afinidad del receptor  para ligandos hormonales, sino que es su capacidad para unirse al GRE (Bamberger y col., J Clin Invest, 1995, 95, 2435-2441). En conjunto, estos resultados ilustran que el receptor ß de glucocorticoides, a través de la competición con el receptor a de glucocorticoides por los sitios diana GRE pueden funcionar como inhibidor endógeno fisiológica y patofisiológicamente relevante de la acción de los glucocorticoides. Other cases of glucocorticoid insensitivity are associated with impaired expression of glucocorticoid receptor isoforms. A study of mRNA expression of the human glucocorticoid receptor β isoform in patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis revealed that the presence of this mRNA was significantly higher than in glucocorticoid-sensitive patients, suggesting that mRNA expression of the ß isoform of the human glucocorticoid receptor in peripheral blood mononuclear cells can serve as a predictor of the response to glucocorticoids in patients with ulcerative colitis (Honda et al., Gastroenterology, 2000, 118, 859-866). An increase in glucocorticoid β receptor expression is also observed in a significantly high number of asthma patients insensitive to glucocorticoids. Additionally, cytokine-induced abnormalities in the ability to bind to the glucocorticoid receptor DNA were found in peripheral blood mononuclear cells of transfection of asthma patients insensitive to glucocorticoids and HepG2 cells with the β-glucocorticoid receptor gene resulted in a significant reduction in the ability to bind to the  glucocorticoid receptor DNA (Leung et al., J Exp Med, 1997, 186, 1567-1574). Dexamethasone binding studies demonstrate that the human β glucocorticoid receptor does not alter the affinity of the  receptor for hormonal ligands, but is its ability to bind to GRE (Bamberger et al., J Clin Invest, 1995, 95, 2435- 2441). Together, these results illustrate that the β glucocorticoid receptor, through competition with the glucocorticoid receptor a for the GRE target sites, can function as an endogenous physiological and pathophysiologically relevant inhibitor of glucocorticoid action.

En el hígado, los agonistas de glucocorticoides incrementan la producción de glucosa hepática activando el receptor de glucocorticoides, que posteriormente conduce al incremento de la expresión de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa. A través de la gluconeogénesis se forma glucosa mediante precursores no hexosa, tales como lactato, piruvato y alanina (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). Los antagonistas del receptor de glucocorticoides esteroideos, tal como RU 486, se han analizado en modelos de diabetes en roedores. Los ratones deficientes en el gen del receptor de leptina, denominados ratones db/db, son genéticamente obesos, diabéticos e hiperinsulinémicos. El tratamiento de ratones db/db hiperglucémicos con RU 486 disminuyó los niveles de glucosa en aproximadamente un 49%, sin afectar a los niveles de insulina en plasma. Adicionalmente, el tratamiento con RU 486 redujo la expresión de los genes respondedores al receptor de glucocorticoides PEPCK, glucosa-6-fosfatasa, transportador de la glucosa de tipo 2 y tirosina aminotransferasa en ratones db/db en comparación con animales no tratados (Friedman y col., J Biol Chem, 1997, 272, 31475-31481). RU 486 también mejora la diabetes en modelo de ratones ob/ob con diabetes, obesidad e hiperinsulinemia, a través de una reducción de los niveles de insulina en suero y de glucosa en sangre (Gettys y col., Int J Obes Relat Metab Disord, 1997, 21,865-873). In the liver, glucocorticoid agonists increase the production of hepatic glucose by activating the glucocorticoid receptor, which subsequently leads to increased expression of the gluconeogenic enzymes phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and glucose-6-phosphatase. Through gluconeogenesis glucose is formed by non-hexose precursors, such as lactate, pyruvate and alanine (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). Steroidal glucocorticoid receptor antagonists, such as RU 486, have been analyzed in rodent diabetes models. Mice deficient in the leptin receptor gene, called db / db mice, are genetically obese, diabetic and hyperinsulinemic. Treatment of hyperglycemic db / db mice with RU 486 lowered glucose levels by approximately 49%, without affecting plasma insulin levels. Additionally, treatment with RU 486 reduced the expression of the PEPCK glucocorticoid receptor responsive genes, glucose-6-phosphatase, type 2 glucose transporter and tyrosine aminotransferase in db / db mice compared to untreated animals (Friedman and col., J Biol Chem, 1997, 272, 31475-31481). RU 486 also improves diabetes in ob / ob mice with diabetes, obesity and hyperinsulinemia, through a reduction in serum insulin and blood glucose levels (Gettys et al., Int J Obes Relat Metab Disord, 1997, 21,865-873).

Dado que el incremento de la gluconeogénesis se considera la fuente principal de incremento de la producción de glucosa en la diabetes se han investigado numerosas dianas terapéuticas para la inhibición de la producción de glucosa hepática. Debido a la capacidad de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides para mejorar la diabetes en modelos animales, dichos compuestos están entre las posibles terapias que se están explorando. No obstante hay efectos sistémicos perjudiciales de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides, incluida la activación del eje HPA (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). El incremento de la actividad del eje HPA se asocia con la supresión de la acción inflamatoria relacionada con el sistema inmunitario, que puede incrementar la susceptibilidad a agentes infecciosos y neoplasias. Las afecciones asociadas con la supresión de la inflamación mediada por el sistema inmunitario a través de defectos en el eje HPA, o sus tejidos diana, incluyen síndrome de Cushing, estrés crónico, alcoholismo crónico y depresión melancólica ((Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362). Por tanto, es de gran valor el desarrollo de antagonistas de los receptores de glucocorticoides específicos del hígado. Los antagonistas de los receptores de glucocorticoides esteroideos se han conjugado con ácidos biliares con el fin de dirigirlos al hígado (Apelqvist y col., 2000). Actualmente, no se conocen agentes terapéuticos dirigidos a los receptores de glucocorticoides son efectos periféricos no deseados (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de agentes capaces de inhibir de forma eficaz el receptor de glucocorticoides hepáticos. Since the increase in gluconeogenesis is considered the main source of increased glucose production in diabetes, numerous therapeutic targets have been investigated for the inhibition of hepatic glucose production. Due to the ability of glucocorticoid receptor antagonists to improve diabetes in animal models, such compounds are among the possible therapies being explored. However, there are harmful systemic effects of glucocorticoid receptor antagonists, including activation of the HPA axis (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). The increased activity of the HPA axis is associated with the suppression of the inflammatory action related to the immune system, which can increase susceptibility to infectious agents and neoplasms. Conditions associated with suppressing inflammation mediated by the immune system through defects in the HPA axis, or its target tissues, include Cushing syndrome, chronic stress, chronic alcoholism and melancholic depression ((Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362) Therefore, the development of liver-specific glucocorticoid receptor antagonists is of great value Steroidal glucocorticoid receptor antagonists have been conjugated to bile acids in order to direct them to the liver (Apelqvist et al., 2000.) Currently, no known therapeutic agents targeting glucocorticoid receptors are undesirable peripheral effects (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). need for agents capable of effectively inhibiting the hepatic glucocorticoid receptor.

Definiciones Definitions

“Receptor de glucocorticoides” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el receptor de glucocorticoides se denomina GCCR. "Glucocorticoid receptor" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound. In general, the glucocorticoid receptor is called GCCR.

“Ácido nucleico de GCCR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCCR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCCR incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica GCCR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCCR y una secuencia de ARNm que codifica el GCCR. “ARNm de GCCR” significa un ARNm que codifica el GCCR. "GCCR nucleic acid" means any nucleic acid encoding the GCCR. For example, in certain embodiments, a GCCR nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding GCCR, an RNA sequence transcribed from DNA encoding GCCR and an mRNA sequence encoding the GCCR. "GCCR mRNA" means an mRNA that encodes the GCCR.

Indicaciones terapéuticas Therapeutic indications

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, es útil en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación para la modulación de la expresión de los receptores glucocorticoides. Además, en ciertas realizaciones, el hígado es uno de los tejidos en los que se encuentran las concentraciones más altas de oligonucleótidos antisentido tras la administración (Geary y col., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001, 2, 562-573). Por tanto, en ciertas realizaciones, la tecnología antisentido representa un procedimiento atractivo para la inhibición específica del hígado de los receptores de glucocorticoides. Antisense technology is an effective means to reduce the expression of one or more specific gene products and, therefore, is useful in a number of therapeutic, diagnostic and research applications for the modulation of glucocorticoid receptor expression. In addition, in certain embodiments, the liver is one of the tissues in which the highest concentrations of antisense oligonucleotides are found after administration (Geary et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001, 2, 562-573) . Therefore, in certain embodiments, the antisense technology represents an attractive procedure for specific liver inhibition of glucocorticoid receptors.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucocorticoides se distribuyen, preferentemente, en el hígado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia en el hígado cuando se comparan con un compuesto parental más largo. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a nucleic acid encoding the glucocorticoid receptor are preferably distributed in the liver. In certain embodiments, short antisense compounds have greater potency in the liver when compared to a longer parental compound. In certain embodiments, the target RNA is predominantly expressed in the liver.

Para las terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de GCCR es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos. En un ejemplo no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Ciertos compuestos antisentido cortos inhiben la actividad de GCCR y/o inhiben la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 50% o más. For therapeutics, a subject suspected of having a disease or disorder, which can be treated by modulating the expression of GCCR is treated by administering one or more short antisense compounds. In a non-limiting example, the methods comprise the step of administering to a animal a therapeutically effective amount of a short antisense compound. Certain short antisense compounds inhibit GCCR activity and / or inhibit GCCR expression. In certain embodiments, the activity or expression of GCCR in a subject is inhibited by at least 10%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, in at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%. In certain embodiments, the activity or expression of GCCR in a subject is inhibited by at least 30%. In certain embodiments, the activity or expression of GCCR in a subject is inhibited by at least 50% or more.

La reducción de la expresión de GCCR se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. En ciertas realizaciones, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando comprenden ácidos nucleicos que codifican GCCR y/o contienen la propia proteína GCCR. The reduction of GCCR expression can be measured in, for example, blood, plasma, serum, adipose tissue, liver or any other body fluid, tissue or organ of the animal. In certain embodiments, the cells contained within said fluids, tissues or organs being analyzed comprise nucleic acids encoding GCCR and / or contain the GCCR protein itself.

En el presente documento también se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Certain pharmaceutical and other compositions comprising short antisense compounds are also disclosed herein. In certain embodiments, short antisense compounds are used in pharmaceutical compositions by adding an effective amount of a compound to a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 2-10-2 y 2-8-2. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have a motif (detoxifying wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3- 10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 or 1-6-1. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9- 2. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10- 1, 1-10-2, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 or 1-6-1, more preferably 2-10-2 and 2-8-2.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno In certain embodiments, methods of treating an individual by administering one are disclosed herein.

o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCCR administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR. Además de la diabetes, particularmente la diabetes de tipo 2, enfermedades y afecciones asociadas con GCCR incluyen, entre otras, obsedida, síndrome metabólico X, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, enfermedades inflamatorias como asma, rinitis y artritis, alergia, enfermedad autoinmunitaria, inmunodeficiencia, anorexia, caquexia, pérdida ósea o fragilidad ósea y cicatrización de heridas. El síndrome metabólico, síndrome metabólico X o simplemente síndrome X se refiere a un grupo de factores de riesgo que incluyen obesidad, dislipidemia, particularmente niveles elevados de triglicéridos en sangre, intolerancia a la glucosa, niveles elevados de azúcar en sangre e hipertensión. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCCR se usan para mejorar la hiperglucemia inducida por la terapia sistémica con esteroides. Además, la tecnología antisentido proporciona un medio de inhibir la expresión de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides, que se ha demostrado que está sobreexpresada en pacientes resistentes al or short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid or a pharmaceutical composition comprising said compound. Methods of treating an individual suffering from a disease or condition associated with the activity of GCCR are also disclosed by administering a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid. In addition to diabetes, particularly type 2 diabetes, diseases and conditions associated with GCCR include, but are not limited to, obsessed, metabolic syndrome X, Cushing syndrome, Addison's disease, inflammatory diseases such as asthma, rhinitis and arthritis, allergy, autoimmune disease , immunodeficiency, anorexia, cachexia, bone loss or bone fragility and wound healing. Metabolic syndrome, metabolic syndrome X or simply syndrome X refers to a group of risk factors that include obesity, dyslipidemia, particularly elevated blood triglyceride levels, glucose intolerance, elevated blood sugar levels and hypertension. In certain embodiments, short antisense compounds targeting GCCR are used to improve hyperglycemia induced by systemic steroid therapy. In addition, antisense technology provides a means of inhibiting the expression of the β isoform of the glucocorticoid receptor, which has been shown to be overexpressed in patients resistant to

tratamiento con glucocorticoides. glucocorticoid treatment.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCCR y que modula la expresión del receptor de glucocorticoides. También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. También se divulgan 5 procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucocorticoides y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucocorticoides en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de In certain embodiments, short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding GCCR and modulating glucocorticoid receptor expression are disclosed herein. Pharmaceutical and other compositions comprising the compounds of the disclosure are also disclosed. Five methods of selective detection of glucocorticoid receptor modulators and methods of modulating glucocorticoid receptor expression in cells, tissues or animals, comprising contacting said cells, tissues or animals with one or more of the compounds are also disclosed. or compositions of the disclosure. This document also indicates procedures for treating an animal, particularly a human being, suspected of having, or is susceptible to, a disease or condition associated with the expression of recipients of

10 glucocorticoides. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento. 10 glucocorticoids Such procedures comprise administering a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more of the compounds or compositions of the disclosure to the person in need of the treatment.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR Certain short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCCR que tiene la secuencia de nucleótidos 1 a 106000 de número de registro en GENBANK® AC012634, incorporada en el presente 15 documento como SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to a GCCR nucleic acid having the nucleotide sequence 1 to 106000 of registration number in GENBANK® AC012634, incorporated herein as SEQ ID NO. 8. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 8 is at least 90% complementary to SEQ ID NO. 8. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 8 is at least 95%. complementary to SEQ ID NO. 8. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 8 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 8 includes a selected nucleotide sequence

20 de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 10 y 11. 20 of the nucleotide sequences indicated in Tables 10 and 11.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 10 y 11 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº The nucleotide sequence indicated in each SEQ ID NO in Tables 10 and 11 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The short antisense compounds described by the Isis Number (No.

25 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 25 Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a catheter motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a 2-10-2 cathamer motif.

30 Las Tablas 10 y 11 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8. La Tabla 10 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 8. La Tabla 11 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 8. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar 30 Tables 10 and 11 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 8. Table 10 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 8. Table 11 illustrates short antisense compounds having one or more two mismatches with respect to SEQ ID NO. 8. The column called "catheter motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar

35 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las 35 modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the gimer motif, in which case the

40 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 40 cytosines indicated are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Tabla 10: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8
Table 10: Short antisense compounds directed to SEQ ID NO. 8

371644 371644: 88142 88155 TTTGGGAGGTGGTC 2-10-2 MOE 413 88142 88155 TTTGGGAGGTGGTC 2-10-2 MOE 413

371645 371645: 88156 88169 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414 88156 88169 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371649 371649: 88212 88225 CTITACAGCTTCCA 2-10-2 MOE 415 88212 88225 CTITACAGCTTCCA 2-10-2 MOE 415

371651 371651: 88242 88255 CACTACCTTCCACT 2-10-2 MOE 416 88242 88255 CACTACCTTCCACT 2-10-2 MOE 416

371652 371652: 88248 88261 AACACACACTACCT 2-10-2 MOE 417 88248 88261 AACACACACTACCT 2-10-2 MOE 417

371653 371653: 88256 88269 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418 88256 88269 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418

371665 371665: 92037 92050 GTAATTGTGCTGTC 2-10-2 MOE 419 92037 92050 GTAATTGTGCTGTC 2-10-2 MOE 419

371669 371669: 92086 92099 OTTTTTCTTCGAATT 2-10-2 MOE 420 92086 92099 OTTTTTCTTCGAATT 2-10-2 MOE 420

371671 371671: 92114 92127 CATTTTCGATAGCG 2-10-2 MOE 421 92114 92127 CATTTTCGATAGCG 2-10-2 MOE 421

371673 371673: 92142 92155 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 92142 92155 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

Tabla 11: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
Table 11: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 8 and having 1 or 2 mismatches

371638 371638: 2039 2052 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423 2039 2052 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371650 371650: 4949 4962 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424 4949 4962 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673 371673: 10187 10200 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 10187 10200 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371660 371660: 13465 13478 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 13465 13478 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371660 371660: 14428 14441 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 14428 14441 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371654 371654: 15486 15499 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 15486 15499 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371661 371661: 16638 16651 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428 16638 16651 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371653 371653: 17892 17905 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418 17892 17905 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418

371679 371679: 18444 18457 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429 18444 18457 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371645 371645: 19816 19829 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414 19816 19829 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371638 371638: 21555 21568 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423 21555 21568 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371650 371650: 21775 21788 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424 21775 21788 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371679 371679: 21902 21915 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429 21902 21915 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371655 371655: 22507 22520 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433 22507 22520 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371655 371655: 22722 22735 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433 22722 22735 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371672 371672: 25662 25675 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435 25662 25675 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435

371678 371678: 25926 25939 GATCAGTTCTCATG 2-10-2 MOE 436 25926 25939 GATCAGTTCTCATG 2-10-2 MOE 436

371655 371655: 26041 26054 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433 26041 26054 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371638 371638: 29770 29783 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423 29770 29783 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371668 371668: 30551 30564 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 439 30551 30564 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 439

371670 371670: 40584 40597 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440 40584 40597 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440

371654 371654: 43331 43344 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 43331 43344 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371650 371650: 46024 46037 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424 46024 46037 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371659 371659: 50372 50385 TTGCACCTGAACTA 2-10-2 MOE 443 50372 50385 TTGCACCTGAACTA 2-10-2 MOE 443

371634 371634: 50565 50578 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444 50565 50578 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444

371673 371673: 56942 56955 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 56942 56955 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371654 371654: 62372 62385 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 62372 62385 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371679 371679: 63537 63550 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429 63537 63550 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371654 371654: 64908 64921 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 64908 64921 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371661 371661: 65795 65808 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428 65795 65808 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371645 371645: 70997 71010 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414 70997 71010 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371661 371661: 77400 77413 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428 77400 77413 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371663 371663: 82329 82342 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450 82329 82342 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450

371633 371633: 83426 83439 TCCCCCTTCTCATT 2-10-2 MOE 451 83426 83439 TCCCCCTTCTCATT 2-10-2 MOE 451

371662 371662: 85873 85886 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452 85873 85886 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452

371654 371654: 86476 86489 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 86476 86489 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371679 371679: 86516 86529 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429 86516 86529 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371641 371641: 88097 88110 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455 88097 88110 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455

371642 371642: 88111 88124 GAGCTGGACGGAGG 2-10-2 MOE 456 88111 88124 GAGCTGGACGGAGG 2-10-2 MOE 456

371646 371646: 88170 88183 AAGCTTCATCGGAG 2-10-2 MOE 457 88170 88183 AAGCTTCATCGGAG 2-10-2 MOE 457

371647 371647: 88184 88197 ATAATGGCATCCCG 2-10-2 MOE 458 88184 88197 ATAATGGCATCCCG 2-10-2 MOE 458

371650 371650: 88226 88239 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424 88226 88239 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673 371673: 91493 91506 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 91493 91506 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371664 371664: 92030 92043 TGCTGTCCTATAAG 2-10-2 MOE 460 92030 92043 TGCTGTCCTATAAG 2-10-2 MOE 460

371666 371666: 92044 92057 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461 92044 92057 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461

371667 371667: 92058 92071 ATCATTTCTTCCAG 2-10-2 MOE 462 92058 92071 ATCATTTCTTCCAG 2-10-2 MOE 462

371668 371668: 92072 92085 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 463 92072 92085 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 463

371670 371670: 92100 92113 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440 92100 92113 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440

371672 371672: 92128 92141 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435 92128 92141 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435

371674 371674: 92147 92160 CCATTACCTTCCAG 2-10-2 MOE 466 92147 92160 CCATTACCTTCCAG 2-10-2 MOE 466

371637 371637: 92983 92996 GCATAAACAGGGTT 2-10-2 MOE 467 92983 92996 GCATAAACAGGGTT 2-10-2 MOE 467

371654 371654: 93928 93941 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 93928 93941 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371641 371641: 99772 99785 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455 99772 99785 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455

371679 371679: 99883 99896 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429 99883 99896 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371660 371660: 99933 99946 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 99933 99946 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371635 371635: 105004 105017 TATGAAAGGAATGT 2-10-2 MOE 472 105004 105017 TATGAAAGGAATGT 2-10-2 MOE 472

371654 371654: 105028 105041 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427 105028 105041 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371676 371676: 106482 106495 TTCCTTAAGCTTCC 2-10-2 MOE 474 106482 106495 TTCCTTAAGCTTCC 2-10-2 MOE 474

371650 371650: 107838 107851 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424 107838 107851 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673 371673: 110922 110935 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 110922 110935 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371673 371673: 111580 111593 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 111580 111593 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371634 371634: 114608 114621 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444 114608 114621 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444

371638 371638: 115040 115053 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423 115040 115053 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371660 371660: 116244 116257 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 116244 116257 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371663 371663: 116657 116670 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450 116657 116670 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450

371673 371673: 118068 118081 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422 118068 118081 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371666 371666: 118834 118847 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461 118834 118847 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461

371660 371660: 119858 119871 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 119858 119871 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371660 371660: 120210 120223 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425 120210 120223 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371662 371662: 120876 120889 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452 120876 120889 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452

371655 371655: 124004 124017 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433 124004 124017 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371656 371656: 124170 124183 GAACAGTTAAACAT 2-10-2 MOE 485 124170 124183 GAACAGTTAAACAT 2-10-2 MOE 485

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 comprende una secuencia de nucleótidos In certain embodiments, a target region is nucleotides 88142-88269 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 88142-88269 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 88142-88269 comprises a nucleotide sequence

5 seleccionada de las SEC ID Nº 413, 414, 415, 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371644, 371645, 371649, 371651, 371652 o 371653. 5 selected from SEQ ID Nos. 413, 414, 415, 416, 417 or 418. In certain such embodiments, an antisense compound directed to nucleotides 88142-88269 of SEQ ID NO: 8 is selected from No. Isis 371644, 371645 , 371649, 371651, 371652 or 371653.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 88142-88169 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 88142-88169 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a

10 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 413 o 414. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371644 o 371645. The short antisense compound directed to nucleotides 88142-88169 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 413 or 414. In certain such embodiments, an antisense compound directed to nucleotides 88142-88169 of SEQ ID NO: 8 is selected. No. Isis 371644 or 371645.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 88242-88269 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 88242-88269 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371651, 371652 o 371653. The short antisense compound targeting nucleotides 88242-88269 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 416, 417 or 418. In certain such embodiments, an antisense compound targeting nucleotides 88242-88269 of SEQ ID NO: 8 is selected from No. Isis 371651, 371652 or 371653.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 92037-92155 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 92037-92155 of SEQ ID NO. 8. In certain embodiments, a

20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 419, 420, 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371665, 371669, 371671 o 171673. The short antisense compound directed to nucleotides 92037-92155 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NOS 419, 420, 421 or 422. In certain such embodiments, an antisense compound directed to nucleotides 92037-92155 of SEQ ID No. 8 is selected from No. Isis 371665, 371669, 371671 or 171673.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 92114-92155 of SEQ ID No. 8. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 92114-92155 of SEQ ID No. 8. In certain embodiments, a

25 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371671 o 171673. The short antisense compound directed to nucleotides 92114-92155 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 421 or 422. In certain such embodiments, an antisense compound directed to nucleotides 92114-92155 of SEQ ID NO: 8 is selected. No. Isis 371671 or 171673.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short cappules directed to a GCCR nucleic acid comprise at least one high affinity modification on one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from α-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCCR usando uno In certain embodiments, methods of modulating the expression of GCCR are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a GCCR nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating GCCR expression using one

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. or more short antisense compounds directed to a GCCR nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, the GCCR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of GCCR comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of GCCR comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of GCCR comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid comprising from 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of GCCR comprise the use of a short antisense compound directed to a GCCR nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

7. Receptor de glucagón (GCGR) 7. Glucagon receptor (GCGR)

El mantenimiento de la glucemia normal es un acontecimiento metabólico cuidadosamente regulado. El glucagón, péptido de29 aminoácidos responsable del mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre en el estado postabsorción, incrementa la liberación de glucosa desde el hígado activando la glucogenolisis hepática, la gluconeogénesis, estimulando la lipólisis en el tejido adiposo y estimulando la secreción de insulina. Durante los niveles elevados de glucosa en sangre, la insulina invierte la potenciación de la glucogenolisis y la glucogenolisis mediada por glucagón. En pacientes con diabetes, la insulina o no está disponible o no es completamente eficaz. Aunque el tratamiento de la diabetes tradicionalmente se ha centrado en aumentar los niveles de insulina, el antagonismo de la función del glucagón se ha considerado una terapia alternativa. Dado que el glucagón ejerce sus efectos fisiológicos mediante la señalización a través del receptor de glucagón, se ha propuesto al receptor de glucagón como posible diana terapéutica para la diabetes (Madsen y col., Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 683-691). The maintenance of normal blood glucose is a carefully regulated metabolic event. Glucagon, a 29-amino acid peptide responsible for maintaining blood glucose levels in the post-absorption state, increases the release of glucose from the liver by activating hepatic glycogenolysis, gluconeogenesis, stimulating lipolysis in adipose tissue and stimulating insulin secretion. . During elevated blood glucose levels, insulin reverses the potentiation of glycogenolysis and glucagon-mediated glycogenolysis. In patients with diabetes, insulin is either unavailable or not completely effective. Although the treatment of diabetes has traditionally focused on increasing insulin levels, antagonism of glucagon function has been considered an alternative therapy. Since glucagon exerts its physiological effects by signaling through the glucagon receptor, the glucagon receptor has been proposed as a possible therapeutic target for diabetes (Madsen et al., Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 683 -691).

El receptor de glucagón pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G que tiene siete dominios transmembranales. También es un miembro de la subfamilia más pequeña de receptores homólogos que unen péptidos que son estructuralmente similares al glucagón. El gen que codifica el receptor del glucagón humano se clonó en 1994 y el análisis de la secuencia genómica reveló múltiples intrones y una identidad del 82% con el gen del receptor del glucagón de rata ((Lok y col., Gene, 1994, 140, 203-209.; MacNeil y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 198, 328-334). La clonación del gen del receptor del glucagón de rata también ha conducido a la descripción de múltiples variantes alternativas de corte y empalme (Maget y col., FEBS Lett., 1994, 351, 271-275). El gen del receptor del glucagón humano está localizado en el cromosoma 17q25 (Menzel y col., Genomics, 1994, 20, 327-328). Una mutación de sentido erróneo de Gly a Ser en el codón 40 del gen del receptor del glucagón conduce a una afinidad 3 veces menor por el glucagón (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985) y esta mutación se ha relacionado con varios estados de enfermedad, incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985), hipertensión (Chambers y Morris, Nat. Genet., 1996, 12, 122) y adiposidad central (Siani y col., Obes. Res., 2001, 9, 722-726). The glucagon receptor belongs to the superfamily of G-protein coupled receptors that has seven transmembrane domains. It is also a member of the smaller subfamily of homologous receptors that bind peptides that are structurally similar to glucagon. The gene encoding the human glucagon receptor was cloned in 1994 and genomic sequence analysis revealed multiple introns and an 82% identity with the rat glucagon receptor gene ((Lok et al., Gene, 1994, 140 , 203-209 .; MacNeil et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 198, 328-334.) Cloning of the rat glucagon receptor gene has also led to the description of multiple alternative variants of splicing (Maget et al., FEBS Lett., 1994, 351, 271-275). The human glucagon receptor gene is located on chromosome 17q25 (Menzel et al., Genomics, 1994, 20, 327-328 ) A missense mutation of Gly to Ser in codon 40 of the glucagon receptor gene leads to an affinity 3 times lower for glucagon (Fujisawa et al., Diabetologia, 1995, 38, 983-985) and this mutation It has been linked to several disease states, including non-insulin dependent diabetes mellitus (Fujisawa et al., Diabeto lodge, 1995, 38, 983-985), hypertension (Chambers and Morris, Nat. Genet., 1996, 12, 122) and central adiposity (Siani et al., Obes. Res., 2001, 9, 722-726).

Definiciones Definitions

“Receptor de glucagón” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. "Glucagon receptor" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound.

EN general, el receptor de glucagón se denomina GCGR, pero también se puede denominar GR, GGR, MGC138246, MGC93090. In general, the glucagon receptor is called GCGR, but it can also be called GR, GGR, MGC138246, MGC93090.

“Ácido nucleico de GCGR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCGR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCGR incluye, sin limitaciones, una secuencia que codifica GCGR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCGR y una secuencia de ARNm que codifica GCGR. “ARNm de GCGR” significa un ARNm que codifica una proteína GCGR. "GCGR nucleic acid" means any nucleic acid encoding the GCGR. For example, in certain embodiments, a GCGR nucleic acid includes, without limitation, a sequence encoding GCGR, an RNA sequence transcribed from DNA encoding GCGR and an mRNA sequence encoding GCGR. "GCGR mRNA" means an mRNA that encodes a GCGR protein.

Indicaciones terapéuticas Therapeutic indications

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión del receptor de glucagón (GCGR) y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucagón y que modula la expresión del receptor de glucagón. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan también procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR inhiben la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCGR administrando una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. Por ejemplo, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un sujeto que tiene niveles elevados de glucosa en sangre, hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y/o resistencia a la insulina. Antisense technology is an effective means of reducing glucagon receptor expression (GCGR) and has been shown to be unique in its usefulness in a number of therapeutic, diagnostic and research applications. As such, in certain embodiments, short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding the glucagon receptor and modulating glucagon receptor expression are disclosed herein. Short antisense compounds capable of inhibiting GCGR expression are also disclosed herein. Methods of treating an individual are also disclosed herein, which comprises administering one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid inhibit GCGR expression. Methods of treating an individual suffering from a disease or condition associated with GCGR activity by administering one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid are disclosed herein. For example, methods of treating a subject having elevated blood glucose levels, hyperglycemia, prediabetes, diabetes, type 2 diabetes, metabolic syndrome, obesity and / or insulin resistance are disclosed herein.

En el presente documento también se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR y, opcionalmente, un transportador, diluyente, potenciador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de la divulgación también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con los efectos del glucagón mediado por GCGR. Pharmaceutical compositions comprising one or more short antisense compounds targeting GCGR and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, enhancer or excipient are also contemplated herein. Certain compounds of the disclosure can also be used in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases and disorders related to the effects of GCGR-mediated glucagon.

Ciertas realizaciones de la presente divulgación incluyen procedimientos de reducir la expresión de GCGR en tejidos o células, que comprenden poner en contacto dichas células o tejidos con un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica GCGR o la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de disminuir los niveles de glucosa en sangre, los niveles de triglicéridos en sangre o los niveles de colesterol en sangre, en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. Los niveles en sangre pueden ser niveles en plasma o niveles en suero. También se contemplan procedimientos de mejorar la sensibilidad a la insulina, procedimientos de incrementar los niveles de GLP-1 y procedimientos de inhibir el gasto de glucosa hepática en un animal que comprende administrar a dicho animal un oligonucleótido antisentido o una composición farmacéutica de la divulgación. Una mejora de la sensibilidad a la insulina puede indicarse mediante una reducción de los niveles de insulina en circulación. Certain embodiments of the present disclosure include methods of reducing GCGR expression in tissues or cells, which comprise contacting said cells or tissues with a short antisense compound directed to a nucleic acid encoding GCGR or the pharmaceutical composition comprising said antisense compound. short. In certain of said embodiments, methods of lowering blood glucose levels, blood triglyceride levels or blood cholesterol levels are disclosed herein in a subject, comprising administering to the subject a short antisense compound or A pharmaceutical composition Blood levels can be plasma levels or serum levels. Also contemplated are methods of improving insulin sensitivity, methods of increasing GLP-1 levels and methods of inhibiting hepatic glucose expenditure in an animal comprising administering to said animal an antisense oligonucleotide or a pharmaceutical composition of the disclosure. An improvement in insulin sensitivity can be indicated by a reduction in circulating insulin levels.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar un sujeto que tiene una enfermedad o afección asociada con la actividad del glucagón mediante GCGR que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dicha enfermedad o afección puede ser una enfermedad o afección metabólica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección metabólica es diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, síndrome metabólico X, obesidad, hiperglucagonemia primaria, deficiencia de insulina o resistencia a la insulina. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, la obesidad está inducida por la dieta. En algunas realizaciones, la hiperlipidemia está asociada con niveles elevados de lípidos en sangre. Los lípidos incluyen colesterol y triglicéridos. En una realización, la afección es esteatosis hepática.. En algunas realizaciones, la esteatosis es esteatohepatitis o esteatohepatitis no alcohólica. In certain embodiments, methods of treating a subject having a disease or condition associated with glucagon activity by GCGR are disclosed herein comprising administering to the subject a therapeutically or prophylactically effective amount of a short antisense compound or a pharmaceutical composition. In certain embodiments, said disease or condition may be a metabolic disease or condition. In certain embodiments, the metabolic disease or condition is diabetes, hyperglycemia, hyperlipidemia, metabolic syndrome X, obesity, primary hyperglycagonemia, insulin deficiency or insulin resistance. In some embodiments, diabetes is type 2 diabetes. In some embodiments, obesity is diet induced. In some embodiments, hyperlipidemia is associated with elevated blood lipid levels. Lipids include cholesterol and triglycerides. In one embodiment, the condition is hepatic steatosis. In some embodiments, the steatosis is steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de prevenir o retrasar el inicio de niveles elevados de glucosa en sangre en un animal, así como procedimientos de preservar la función de las células beta en un animal usado los compuestos oligoméricos indicados en el presente documento. In certain embodiments, methods of preventing or delaying the onset of high blood glucose levels in an animal are disclosed herein, as well as methods of preserving the function of beta cells in an animal used the oligomeric compounds indicated herein. document.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR se pueden usar para modular la expresión de GCGR en un sujeto que lo necesite, tal como un animal, incluido, entre otros, un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto antisentido corto que reduce la expresión de ARN de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen de forma eficaz los niveles o la función de ARN de GCGR. Dado que la reducción de los niveles de ARNm de GCGR pueden conducir a la alteración de los productos proteicos de expresión de GCGR también, dichas alteraciones resultantes también se pueden medir. Ciertos compuestos antisentido cortos que reducen de forma eficaz los niveles o la función del ARN de GCGR o los productos proteicos de la expresión se consideran un compuesto antisentido activo. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen la expresión de GCGR, produciendo una reducción del ARN en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. Certain short antisense compounds targeting GCGR can be used to modulate GCGR expression in a subject in need, such as an animal, including, but not limited to, a human being. In certain embodiments, said methods comprise the step of administering to said animal an effective amount of a short antisense compound that reduces the expression of GCGR RNA. In certain embodiments, short antisense compounds effectively reduce GCGR RNA levels or function. Since the reduction of GCGR mRNA levels can lead to the alteration of GCGR expression protein products as well, such resulting alterations can also be measured. Certain short antisense compounds that effectively reduce the levels or function of GCGR RNA or protein expression products are considered an active antisense compound. In certain embodiments, short antisense compounds reduce GCGR expression, resulting in a reduction of RNA by at least 10%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%.

También se divulgan procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucagón y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucagón en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR o con composiciones que comprenden dichos compuestos. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de glucagón. Ciertos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento. Methods of selective detection of glucagon receptor modulators and methods of modulation of glucagon receptor expression in cells, tissues or animals are also disclosed, comprising contacting said cells, tissues or animals with one or more of the antisense compounds. Shorts directed to GCGR or with compositions comprising said compounds. This document also indicates procedures for treating an animal, particularly a human being, suspected of having, or is susceptible to, a disease or condition associated with the expression of glucagon receptors. Certain procedures comprise administering a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more of the compounds or compositions of the disclosure to the person in need of the treatment.

La reducción de la expresión del receptor de glucagón se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína receptora de glucagón y/o la propia proteína receptora de glucagón. The reduction of glucagon receptor expression can be measured in, for example, blood, plasma, serum, adipose tissue, liver or any other body fluid, tissue or organ of the animal. Preferably, the cells contained within said fluids, tissues or organs being analyzed contain a nucleic acid molecule that encodes the glucagon receptor protein and / or the glucagon receptor protein itself.

También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCGR se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Pharmaceutical and other compositions comprising short antisense compounds are also disclosed. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a nucleic acid encoding GCGR are used in pharmaceutical compositions by adding an effective amount of a compound to a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2,1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1,2-10-2, 3-10-3,3-8-3, 1-1-10-2. Short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid have a motif (detoxifying alahueco) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3- 10-3, 2-10-3, 2-10-2,1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 or 1-6-1. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1,2-10-2, 3-10-3,3-8- 3, 1-1-10-2.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR Certain short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCGR que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000160.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to a GCGR nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_000160.1, incorporated herein as SEQ ID NO.

9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 12 y 13. 9. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 9 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 9. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 9 it is at least 95% complementary to SEQ ID NO. 9. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 9 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to SEQ ID NO. 9 includes a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 12 and 13.

Las secuencias nucleotídicas indicadas en cada SEC ID Nº en las Tablas 12 y 13 son independientes de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. The nucleotide sequences indicated in each SEQ ID NO in Tables 12 and 13 are independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds defined by SEQ ID NO. May independently comprise one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The short antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-10-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-8-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a catheter motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a 3-10-3 cathator motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a catheter motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a 3-8-3 cathamer motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a catheter motif. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCCR nucleic acid comprise a 2-10-2 cathamer motif.

Las Tablas 12 y 13 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9. La Tabla 12 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 9. La Tabla 13 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 9. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. Tables 12 and 13 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID No. 9. Table 12 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID No. 9. Table 13 illustrates short antisense compounds having one or two. erroneous pairing with respect to SEQ ID NO. 9. The column called "catheter motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methyl-cytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Tabla 12: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9
Table 12: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 9

338463 338463: 378 393 TAGAGCTTCCACTTCT 3-10-3 MOE 486 378 393 TAGAGCTTCCACTTCT 3-10-3 MOE 486

338534 338534: 378 391 GAGCTTCCACTTCT 3-8-3 MOE 487 378 391 GAGCTTCCACTTCT 3-8-3 MOE 487

327130 327130: 499 512 TGTTGGCCGTGGTA 3-8-3 MOE 488 499 512 TGTTGGCCGTGGTA 3-8-3 MOE 488

327131 327131: 500 513 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 489 500 513 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 489

327132 327132: 501 514 GATGTTGGCCGTGG 3-8-3 MOE 490 501 514 GATGTTGGCCGTGG 3-8-3 MOE 490

327133 327133: 502 515 AGATGTTGGCCGTG 3-8-3 MOE 491 502 515 AGATGTTGGCCGTG 3-8-3 MOE 491

327134 327134: 503 516 GAGATGTTGGCCGT 3-8-3 MOE 492 503 516 GAGATGTTGGCCGT 3-8-3 MOE 492

327135 327135: 504 517 GGAGATGTTGGCCG 3-8-3 MOE 493 504 517 GGAGATGTTGGCCG 3-8-3 MOE 493

327136 327136: 505 518 AGGAGATGTTGGCC 3-8-3 MOE 494 505 518 AGGAGATGTTGGCC 3-8-3 MOE 494

327137 327137: 506 519 CAGGAGATGTTGGC 3-8-3 MOE 495 506 519 CAGGAGATGTTGGC 3-8-3 MOE 495

327138 327138: 507 520 GCAGGAGATGTTGG 3-8-3 MOE 496 507 520 GCAGGAGATGTTGG 3-8-3 MOE 496

327139 327139: 508 521 GGCAGGAGATGTTG 3-8-3 MOE 497 508 521 GGCAGGAGATGTTG 3-8-3 MOE 497

327140 327140: 531 544 GTGGTGCCAAGGCA 3-8-3 MOE 498 531 544 GTGGTGCCAAGGCA 3-8-3 MOE 498

327141 327141: 532 545 TGTGGTGCCAAGGC 3-8-3 MOE 499 532 545 TGTGGTGCCAAGGC 3-8-3 MOE 499

327142 327142: 533 546 TTGTGGTGCCAAGG 3-8-3 MOE 500 533 546 TTGTGGTGCCAAGG 3-8-3 MOE 500

327143 327143: 534 547 TTTGTGGTGCCAAG 3-8-3 MOE 501 534 547 TTTGTGGTGCCAAG 3-8-3 MOE 501

327144 327144: 535 548 CTTTGTGGTGCCAA 3-8-3 MOE 502 535 548 CTTTGTGGTGCCAA 3-8-3 MOE 502

327145 327145: 536 549 ACTTTGTGGTGCCA 3-8-3 MOE 503 536 549 ACTTTGTGGTGCCA 3-8-3 MOE 503

327146 327146: 537 550 CACTTTGTGGTGCC 3-8-3 MOE 504 537 550 CACTTTGTGGTGCC 3-8-3 MOE 504

327147 327147: 538 551 GCACTTTGTGGTGC 3-8-3 MOE 505 538 551 GCACTTTGTGGTGC 3-8-3 MOE 505

327148 327148: 539 552 TGCACTTTGTGGTG 3-8-3 MOE 506 539 552 TGCACTTTGTGGTG 3-8-3 MOE 506

327149 327149: 540 553 TTGCACTTTGTGGT 3-8-3 MOE 507 540 553 TTGCACTTTGTGGT 3-8-3 MOE 507

327150 327150: 545 558 CGGTGTTGCACTTT 3-8-3 MOE 508 545 558 CGGTGTTGCACTTT 3-8-3 MOE 508

327151 327151: 546 559 GCGGTGTTGCACTT 3-8-3 MOE 509 546 559 GCGGTGTTGCACTT 3-8-3 MOE 509

327152 327152: 547 560 AGCGGTGTTGCACT 3-8-3 MOE 510 547 560 AGCGGTGTTGCACT 3-8-3 MOE 510

327153 327153: 548 561 AAGCGGTGTTGCAC 3-8-3 MOE 511 548 561 AAGCGGTGTTGCAC 3-8-3 MOE 511

327154 327154: 549 562 GAAGCGGTGTTGCA 3-8-3 MOE 512 549 562 GAAGCGGTGTTGCA 3-8-3 MOE 512

327155 327155: 550 563 CGAAGCGGTGTTGC 3-8-3 MOE 513 550 563 CGAAGCGGTGTTGC 3-8-3 MOE 513

327156 327156: 551 564 ACGAAGCGGTGTTG 3-8-3 MOE 514 551 564 ACGAAGCGGTGTTG 3-8-3 MOE 514

327157 327157: 552 565 CACGAAGCGGTGTT 3-8-3 MOE 515 552 565 CACGAAGCGGTGTT 3-8-3 MOE 515

327158 327158: 553 566 ACACGAAGCGGTGT 3-8-3 MOE 516 553 566 ACACGAAGCGGTGT 3-8-3 MOE 516

327159 327159: 554 567 AACACGAAGCGGTG 3-8-3 MOE 517 554 567 AACACGAAGCGGTG 3-8-3 MOE 517

345897 345897: 684 697 GCTGCTGTACATCT 2-10-2 MOE 518 684 697 GCTGCTGTACATCT 2-10-2 MOE 518

327160 327160: 684 697 GCTGCTGTACATCT 3-8-3 MOE 518 684 697 GCTGCTGTACATCT 3-8-3 MOE 518

327161 327161: 685 698 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE 520 685 698 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE 520

327162 327162: 686 699 AAGCTGCTGTACAT 3-8-3 MOE 521 686 699 AAGCTGCTGTACAT 3-8-3 MOE 521

327163 327163: 687 700 GAAGCTGCTGTACA 3-8-3 MOE 522 687 700 GAAGCTGCTGTACA 3-8-3 MOE 522

327164 327164: 688 701 GGAAGCTGCTGTAC 3-8-3 MOE 523 688 701 GGAAGCTGCTGTAC 3-8-3 MOE 523

327165 327165: 689 702 TGGAAGCTGCTGTA 3-8-3 MOE 524 689 702 TGGAAGCTGCTGTA 3-8-3 MOE 524

327166 327166: 690 703 CTGGAAGCTGCTGT 3-8-3 MOE 525 690 703 CTGGAAGCTGCTGT 3-8-3 MOE 525

327167 327167: 691 704 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526 691 704 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526

327168 327168: 692 705 ACCTGGAAGCTGCT 3-8-3 MOE 527 692 705 ACCTGGAAGCTGCT 3-8-3 MOE 527

327169 327169: 693 706 CACCTGGAAGCTGC 3-8-3 MOE 528 693 706 CACCTGGAAGCTGC 3-8-3 MOE 528

327170 327170: 694 707 TCACCTGGAAGCTG 3-8-3 MOE 529 694 707 TCACCTGGAAGCTG 3-8-3 MOE 529

327171 327171: 695 708 ATCACCTGGAAGCT 3-8-3 MOE 530 695 708 ATCACCTGGAAGCT 3-8-3 MOE 530

327172 327172: 696 709 CATCACCTGGAAGC 3-8-3 MOE 531 696 709 CATCACCTGGAAGC 3-8-3 MOE 531

327173 327173: 697 710 ACATCACCTGGAAG 3-8-3 MOE 532 697 710 ACATCACCTGGAAG 3-8-3 MOE 532

327174 327174: 698 711 TACATCACCTGGAA 3-8-3 MOE 533 698 711 TACATCACCTGGAA 3-8-3 MOE 533

327175 327175: 699 712 GTACATCACCTGGA 3-8-3 MOE 534 699 712 GTACATCACCTGGA 3-8-3 MOE 534

327176 327176: 700 713 TGTACATCACCTGG 3-8-3 MOE 535 700 713 TGTACATCACCTGG 3-8-3 MOE 535

327177 327177: 701 714 GTGTACATCACCTG 3-8-3 MOE 536 701 714 GTGTACATCACCTG 3-8-3 MOE 536

327178 327178: 869 882 TAGCGGGTCCTGAG 3-8-3 MOE 537 869 882 TAGCGGGTCCTGAG 3-8-3 MOE 537

327179 327179: 870 883 GTAGCGGGTCCTGA 3-8-3 MOE 538 870 883 GTAGCGGGTCCTGA 3-8-3 MOE 538

327180 327180: 871 884 TGTAGCGGGTCCTG 3-8-3 MOE 539 871 884 TGTAGCGGGTCCTG 3-8-3 MOE 539

327181 327181: 872 885 CTGTAGCGGGTCCT 3-8-3 MOE 540 872 885 CTGTAGCGGGTCCT 3-8-3 MOE 540

327182 327182: 873 886 GCTGTAGCGGGTCC 3-8-3 MOE 541 873 886 GCTGTAGCGGGTCC 3-8-3 MOE 541

327183 327183: 874 887 GGCTGTAGCGGGTC 3-8-3 MOE 542 874 887 GGCTGTAGCGGGTC 3-8-3 MOE 542

327184 327184: 875 888 TGGCTGTAGCGGGT 3-8-3 MOE 543 875 888 TGGCTGTAGCGGGT 3-8-3 MOE 543

327185 327185: 876 889 CTGGCTGTAGCGGG 3-8-3 MOE 544 876 889 CTGGCTGTAGCGGG 3-8-3 MOE 544

327186 327186: 877 890 TCTGGCTGTAGCGG 3-8-3 MOE 545 877 890 TCTGGCTGTAGCGG 3-8-3 MOE 545

327187 327187: 878 891 TTCTGGCTGTAGCG 3-8-3 MOE 546 878 891 TTCTGGCTGTAGCG 3-8-3 MOE 546

327188 327188: 955 968 TGAACACCGCGGCC 3-8-3 MOE 547 955 968 TGAACACCGCGGCC 3-8-3 MOE 547

327189 327189: 956 969 ATGAACACCGCGGC 3-8-3 MOE 548 956 969 ATGAACACCGCGGC 3-8-3 MOE 548

327190 327190: 957 970 CATGAACACCGCGG 3-8-3 MOE 549 957 970 CATGAACACCGCGG 3-8-3 MOE 549

327191 327191: 958 971 GCATGAACACCGCG 3-8-3 MOE 550 958 971 GCATGAACACCGCG 3-8-3 MOE 550

327192 327192: 959 972 TGCATGAACACCGC 3-8-3 MOE 551 959 972 TGCATGAACACCGC 3-8-3 MOE 551

327193 327193: 960 973 TTGCATGAACACCG 3-8-3 MOE 552 960 973 TTGCATGAACACCG 3-8-3 MOE 552

327194 327194: 961 974 ATTGCATGAACACC 3-8-3 MOE 553 961 974 ATTGCATGAACACC 3-8-3 MOE 553

327195 327195: 962 975 TATTGCATGAACAC 3-8-3 MOE 554 962 975 TATTGCATGAACAC 3-8-3 MOE 554

327196 327196: 963 976 ATATTGCATGAACA 3-8-3 MOE 555 963 976 ATATTGCATGAACA 3-8-3 MOE 555

327197 327197: 964 977 CATATTGCATGAAC 3-8-3 MOE 556 964 977 CATATTGCATGAAC 3-8-3 MOE 556

327198 327198: 1019 1032 AGGTTGTGCAGGTA 3-8-3 MOE 557 1019 1032 AGGTTGTGCAGGTA 3-8-3 MOE 557

327199 327199: 1020 1033 CAGGTTGTGCAGGT 3-8-3 MOE 558 1020 1033 CAGGTTGTGCAGGT 3-8-3 MOE 558

327200 327200: 1021 1034 GCAGGTTGTGCAGG 3-8-3 MOE 559 1021 1034 GCAGGTTGTGCAGG 3-8-3 MOE 559

327201 327201: 1022 1035 AGCAGGTTGTGCAG 3-8-3 MOE 560 1022 1035 AGCAGGTTGTGCAG 3-8-3 MOE 560

327202 327202: 1023 1036 CAGCAGGTTGTGCA 3-8-3 MOE 561 1023 1036 CAGCAGGTTGTGCA 3-8-3 MOE 561

327203 327203: 1024 1037 CCAGCAGGTTGTGC 3-8-3 MOE 562 1024 1037 CCAGCAGGTTGTGC 3-8-3 MOE 562

327204 327204: 1025 1038 CCCAGCAGGTTGTG 3-8-3 MOE 563 1025 1038 CCCAGCAGGTTGTG 3-8-3 MOE 563

327205 327205: 1026 1039 GCCCAGCAGGTTGT 3-8-3 MOE 564 1026 1039 GCCCAGCAGGTTGT 3-8-3 MOE 564

327206 327206: 1027 1040 GGCCCAGCAGGTTG 3-8-3 MOE 565 1027 1040 GGCCCAGCAGGTTG 3-8-3 MOE 565

327207 327207: 1028 1041 AGGCCCAGCAGGTT 3-8-3 MOE 566 1028 1041 AGGCCCAGCAGGTT 3-8-3 MOE 566

338491 338491: 1160 1175 TGTCATTGCTGGTCCA 3-10-3 MOE 567 1160 1175 TGTCATTGCTGGTCCA 3-10-3 MOE 567

338562 338562: 1160 1173 TCATTGCTGGTCCA 3-8-3 MOE 568 1160 1173 TCATTGCTGGTCCA 3-8-3 MOE 568

338498 338498: 1307 1322 TGGCCAGCCGGAACTT 3-10-3 MOE 569 1307 1322 TGGCCAGCCGGAACTT 3-10-3 MOE 569

338569 338569: 1307 1320 GCCAGCCGGAACTT 3-8-3 MOE 570 1307 1320 GCCAGCCGGAACTT 3-8-3 MOE 570

338499 338499: 1329 1344 GGGATGAGGGTCAGCG 3-10-3 MOE 571 1329 1344 GGGATGAGGGTCAGCG 3-10-3 MOE 571

338570 338570: 1329 1342 GATGAGGGTCAGCG 3-8-3 MOE 572 1329 1342 GATGAGGGTCAGCG 3-8-3 MOE 572

385067 385067: 1364 1377 AAGGCAAAGACCAC 3-8-3 MOE 573 1364 1377 AAGGCAAAGACCAC 3-8-3 MOE 573

338573 338573: 1401 1414 GGAGCGCAGGGTGC 3-8-3 MOE 574 1401 1414 GGAGCGCAGGGTGC 3-8-3 MOE 574

338580 338580: 1487 1500 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575 1487 1500 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575

Tabla 13: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
Table 13: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 1 and having 1 or 2 mismatches

338577 338577: 158 171 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576 158 171 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576

338458 338458: 237 252 ACATCTGGCAGAGGTT 3-10-3 MOE 577 237 252 ACATCTGGCAGAGGTT 3-10-3 MOE 577

338529 338529: 237 250 ATCTGGCAGAGGTT 3-8-3 MOE 578 237 250 ATCTGGCAGAGGTT 3-8-3 MOE 578

338466 338466: 318 333 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579 318 333 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579

338537 338537: 318 331 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580 318 331 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580

338533 338533: 364 377 CAAACAAAAAGTCC 3-8-3 MOE 582 364 377 CAAACAAAAAGTCC 3-8-3 MOE 582

338462 338462: 364 379 CTCAAACAAAAAGTCC 3-10-3 MOE 581 364 379 CTCAAACAAAAAGTCC 3-10-3 MOE 581

338535 338535: 397 410 GGTGACATTGGTCA 3-8-3 MOE 584 397 410 GGTGACATTGGTCA 3-8-3 MOE 584

338464 338464: 397 412 GTGGTGACATTGGTCA 3-10-3 MOE 583 397 412 GTGGTGACATTGGTCA 3-10-3 MOE 583

338466 338466: 470 485 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579 470 485 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579

338537 338537: 470 483 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580 470 483 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580

385048 385048: 497 510 TTGGCAGTGGTGTT 3-8-3 MOE 587 497 510 TTGGCAGTGGTGTT 3-8-3 MOE 587

385049 385049: 500 513 ATGTTGGCAGTGGT 3-8-3 MOE 588 500 513 ATGTTGGCAGTGGT 3-8-3 MOE 588

338467 338467: 503 518 AGGAAATGTTGGCAGT 3-10-3 MOE 589 503 518 AGGAAATGTTGGCAGT 3-10-3 MOE 589

338538 338538: 503 516 GAAATGTTGGCAGT 3-8-3 MOE 590 503 516 GAAATGTTGGCAGT 3-8-3 MOE 590

385050 385050: 506 519 CAGGAAATGTTGGC 3-8-3 MOE 591 506 519 CAGGAAATGTTGGC 3-8-3 MOE 591

385051 385051: 509 522 GGGCAGGAAATGTT 3-8-3 MOE 592 509 522 GGGCAGGAAATGTT 3-8-3 MOE 592

385052 385052: 523 536 AAGGTAGGTACCAG 3-8-3 MOE 593 523 536 AAGGTAGGTACCAG 3-8-3 MOE 593

385053 385053: 526 539 ACCAAGGTAGGTAC 3-8-3 MOE 594 526 539 ACCAAGGTAGGTAC 3-8-3 MOE 594

385056 385056: 535 548 CTTTGTGGCACCAA 3-8-3 MOE 595 535 548 CTTTGTGGCACCAA 3-8-3 MOE 595

385057 385057: 538 551 GCACTTTGTGGCAC 3-8-3 MOE 596 538 551 GCACTTTGTGGCAC 3-8-3 MOE 596

338539 338539: 539 552 TGCACTTTGTGGCA 3-8-3 MOE 597 539 552 TGCACTTTGTGGCA 3-8-3 MOE 597

385058 385058: 541 554 GCTGCACTTTGTGG 3-8-3 MOE 598 541 554 GCTGCACTTTGTGG 3-8-3 MOE 598

385059 385059: 544 557 GGTGCTGCACTTTG 3-8-3 MOE 599 544 557 GGTGCTGCACTTTG 3-8-3 MOE 599

385060 385060: 547 560 GGCGGTGCTGCACT 3-8-3 MOE 600 547 560 GGCGGTGCTGCACT 3-8-3 MOE 600

385063 385063: 556 569 TGAACACTAGGCGG 3-8-3 MOE 601 556 569 TGAACACTAGGCGG 3-8-3 MOE 601

385064 385064: 559 572 TCTTGAACACTAGG 3-8-3 MOE 602 559 572 TCTTGAACACTAGG 3-8-3 MOE 602

338469 338469: 561 576 CACCTCTTGAACACTA 3-10-3 MOE 603 561 576 CACCTCTTGAACACTA 3-10-3 MOE 603

338540 338540: 561 574 CCTCTTGAACACTA 3-8-3 MOE 604 561 574 CCTCTTGAACACTA 3-8-3 MOE 604

385065 385065: 562 575 ACCTCTTGAACACT 3-8-3 MOE 605 562 575 ACCTCTTGAACACT 3-8-3 MOE 605

385066 385066: 565 578 CACACCTCTTGAAC 3-8-3 MOE 606 565 578 CACACCTCTTGAAC 3-8-3 MOE 606

338541 338541: 590 603 CCTCGAACCCACTG 3-8-3 MOE 607 590 603 CCTCGAACCCACTG 3-8-3 MOE 607

338473 338473: 658 673 CTTCTGGACCTCGATC 3-10-3 MOE 608 658 673 CTTCTGGACCTCGATC 3-10-3 MOE 608

338544 338544: 658 671 TCTGGACCTCGATC 3-8-3 MOE 609 658 671 TCTGGACCTCGATC 3-8-3 MOE 609

338474 338474: 681 696 CTGCTATACATCTTGG 3-10-3 MOE 610 681 696 CTGCTATACATCTTGG 3-10-3 MOE 610

338545 338545: 681 694 GCTATACATCTTGG 3-8-3 MOE 611 681 694 GCTATACATCTTGG 3-8-3 MOE 611

338475 338475: 703 718 CACGGTGTACATCACC 3-10-3 MOE 612 703 718 CACGGTGTACATCACC 3-10-3 MOE 612

338546 338546: 703 716 CGGTGTACATCACC 3-8-3 MOE 613 703 716 CGGTGTACATCACC 3-8-3 MOE 613

338547 338547: 718 731 ACAGACTGTAGCCC 3-8-3 MOE 615 718 731 ACAGACTGTAGCCC 3-8-3 MOE 615

338476 338476: 718 733 GGACAGACTGTAGCCC 3-10-3 MOE 614 718 733 GGACAGACTGTAGCCC 3-10-3 MOE 614

338550 338550: 889 902 CATCGCCAATCTTC 3-8-3 MOE 617 889 902 CATCGCCAATCTTC 3-8-3 MOE 617

338479 338479: 889 904 GTCATCGCCAATCTTC 3-10-3 MOE 616 889 904 GTCATCGCCAATCTTC 3-10-3 MOE 616

338551 338551: 899 912 ACACTGAGGTCATC 3-8-3 MOE 619 899 912 ACACTGAGGTCATC 3-8-3 MOE 619

338480 338480: 899 914 TCACACTGAGGTCATC 3-10-3 MOE 618 899 914 TCACACTGAGGTCATC 3-10-3 MOE 618

338552 338552: 924 937 CGCCCCGTCACTGA 3-8-3 MOE 620 924 937 CGCCCCGTCACTGA 3-8-3 MOE 620

338555 338555: 992 1005 AGCAACCAGCAATA 3-8-3 MOE 622 992 1005 AGCAACCAGCAATA 3-8-3 MOE 622

338484 338484: 992 1007 CCAGCAACCAGCAATA 3-10-3 MOE 621 992 1007 CCAGCAACCAGCAATA 3-10-3 MOE 621

338485 338485: 1018 1033 CAGGCTGTACAGGTAC 3-10-3 MOE 623 1018 1033 CAGGCTGTACAGGTAC 3-10-3 MOE 623

338556 338556: 1018 1031 GGCTGTACAGGTAC 3-8-3 MOE 624 1018 1031 GGCTGTACAGGTAC 3-8-3 MOE 624

338558 338558: 1051 1064 AGCTCCTCTCAGAG 3-8-3 MOE 626 1051 1064 AGCTCCTCTCAGAG 3-8-3 MOE 626

338487 338487: 1051 1066 GAAGCTCCTCTCAGAG 3-10-3 MOE 625 1051 1066 GAAGCTCCTCTCAGAG 3-10-3 MOE 625

338559 338559: 1079 1092 CAGCCAATGCCCAG 3-8-3 MOE 628 1079 1092 CAGCCAATGCCCAG 3-8-3 MOE 628

338488 338488: 1079 1094 CCCAGCCAATGCCCAG 3-10-3 MOE 627 1079 1094 CCCAGCCAATGCCCAG 3-10-3 MOE 627

338560 338560: 1131 1144 AAACAGACACTTGA 3-8-3 MOE 630 1131 1144 AAACAGACACTTGA 3-8-3 MOE 630

338489 338489: 1131 1146 TCAAACAGACACTTGA 3-10-3 MOE 629 1131 1146 TCAAACAGACACTTGA 3-10-3 MOE 629

338490 338490: 1145 1160 AGCACTGAACATTCTC 3-10-3 MOE 631 1145 1160 AGCACTGAACATTCTC 3-10-3 MOE 631

338561 338561: 1145 1158 CACTGAACATTCTC 3-8-3 MOE 632 1145 1158 CACTGAACATTCTC 3-8-3 MOE 632

338563 338563: 1181 1194 ATCCACCAGAATCC 3-8-3 MOE 634 1181 1194 ATCCACCAGAATCC 3-8-3 MOE 634

338492 338492: 1181 1196 GGATCCACCAGAATCC 3-10-3 MOE 633 1181 1196 GGATCCACCAGAATCC 3-10-3 MOE 633

338564 338564: 1216 1229 TGATCAGTAAGGCC 3-8-3 MOE 635 1216 1229 TGATCAGTAAGGCC 3-8-3 MOE 635

338565 338565: 1232 1245 ACAAAGATGAAAAA 3-8-3 MOE 637 1232 1245 ACAAAGATGAAAAA 3-8-3 MOE 637

338494 338494: 1232 1247 GGACAAAGATGAAAAA 3-10-3 MOE 636 1232 1247 GGACAAAGATGAAAAA 3-10-3 MOE 636

338566 338566: 1267 1280 CACGCAGCTTGGCC 3-8-3 MOE 639 1267 1280 CACGCAGCTTGGCC 3-8-3 MOE 639

338495 338495: 1267 1282 GGCACGCAGCTTGGCC 3-10-3 MOE 638 1267 1282 GGCACGCAGCTTGGCC 3-10-3 MOE 638

338571 338571: 1344 1357 GACCCCCAGCAGAG 3-8-3 MOE 641 1344 1357 GACCCCCAGCAGAG 3-8-3 MOE 641

338500 338500: 1344 1359 TGGACCCCCAGCAGAG 3-10-3 MOE 640 1344 1359 TGGACCCCCAGCAGAG 3-10-3 MOE 640

385068 385068: 1366 1379 CAAAGGCAAAGACC 3-8-3 MOE 642 1366 1379 CAAAGGCAAAGACC 3-8-3 MOE 642

385069 385069: 1369 1382 TCACAAAGGCAAAG 3-8-3 MOE 643 1369 1382 TCACAAAGGCAAAG 3-8-3 MOE 643

385070 385070: 1372 1385 CAGTCACAAAGGCA 3-8-3 MOE 644 1372 1385 CAGTCACAAAGGCA 3-8-3 MOE 644

385071 385071: 1375 1388 CGTCAGTCACAAAG 3-8-3 MOE 645 1375 1388 CGTCAGTCACAAAG 3-8-3 MOE 645

385072 385072: 1378 1391 GCTCGTCAGTCACA 3-8-3 MOE 646 1378 1391 GCTCGTCAGTCACA 3-8-3 MOE 646

385073 385073: 1381 1394 CATGCTCGTCAGTC 3-8-3 MOE 647 1381 1394 CATGCTCGTCAGTC 3-8-3 MOE 647

386608 386608: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-12-1 MOE 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-12-1 MOE 648

386593 386593: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648

396146 396146: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648

338572 338572: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 3-8-3 MOE 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 3-8-3 MOE 648

396149 396149: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)- palmitamida/ OMe/OMe 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-1-10-2 2 ’- (butylacetamide) - palmitamide / OMe / OMe 648

386627 386627: 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi BNA 648 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Methylene BNA 648

386610 386610: 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 1-12-1 MOE 654 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 1-12-1 MOE 654

386595 386595: 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 2-10-2 MOE 654 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 2-10-2 MOE 654

385074 385074: 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 3-8-3 MOE 654 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 3-8-3 MOE 654

385075 385075: 1390 1403 TGCGTTGGGCATGC 3-8-3 MOE 657 1390 1403 TGCGTTGGGCATGC 3-8-3 MOE 657

385076 385076: 1393 1406 GGGTGCCTTGGGCA 3-8-3 MOE 648 1393 1406 GGGTGCCTTGGGCA 3-8-3 MOE 648

385077 385077: 1396 1409 GCAGGGTGCCTTGG 3-8-3 MOE 659 1396 1409 GCAGGGTGCCTTGG 3-8-3 MOE 659

385078 385078: 1399 1412 AGCGCAGGGTGCCT 3-8-3 MOE 660 1399 1412 AGCGCAGGGTGCCT 3-8-3 MOE 660

338502 338502: 1401 1416 GTGGAGCGCAGGGTG C 3-10-3 MOE 661 1401 1416 GTGGAGCGCAGGGTG C 3-10-3 MOE 661

385079 385079: 1402 1415 TGGAGCGCAGGGTG 3-8-3 MOE 662 1402 1415 TGGAGCGCAGGGTG 3-8-3 MOE 662

385080 385080: 1405 1418 TGGTGGAGCGCAGG 3-8-3 MOE 663 1405 1418 TGGTGGAGCGCAGG 3-8-3 MOE 663

385081 385081: 1408 1421 GCTTGGTGGAGCGC 3-8-3 MOE 664 1408 1421 GCTTGGTGGAGCGC 3-8-3 MOE 664

385082 385082: 1411 1424 AGAGCTTGGTGGAG 3-8-3 MOE 665 1411 1424 AGAGCTTGGTGGAG 3-8-3 MOE 665

338503 338503: 1412 1427 AAAAGAGCTTGGTGGA 3-10-3 MOE 666 1412 1427 AAAAGAGCTTGGTGGA 3-10-3 MOE 666

338574 338574: 1412 1425 AAGAGCTTGGTGGA 3-8-3 MOE 667 1412 1425 AAGAGCTTGGTGGA 3-8-3 MOE 667

385083 385083: 1414 1427 AAAAGAGCTTGGTG 3-8-3 MOE 668 1414 1427 AAAAGAGCTTGGTG 3-8-3 MOE 668

385084 385084: 1417 1430 CAAAAAAGAGCTTG 3-8-3 MOE 669 1417 1430 CAAAAAAGAGCTTG 3-8-3 MOE 669

338504 338504: 1434 1449 AAGGAGCTGAGGAACA 3-10-3 MOE 670 1434 1449 AAGGAGCTGAGGAACA 3-10-3 MOE 670

338575 338575: 1434 1447 GGAGCTGAGGAACA 3-8-3 MOE 671 1434 1447 GGAGCTGAGGAACA 3-8-3 MOE 671

327167 327167: 1441 1454 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526 1441 1454 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526

338576 338576: 1445 1458 AGACCCTGGAAGGA 3-8-3 MOE 673 1445 1458 AGACCCTGGAAGGA 3-8-3 MOE 673

338505 338505: 1445 1460 GCAGACCCTGGAAGGA 3-10-3 MOE 672 1445 1460 GCAGACCCTGGAAGGA 3-10-3 MOE 672

338506 338506: 1449 1464 ACCAGCAGACCCTGGA 3-10-3 MOE 674 1449 1464 ACCAGCAGACCCTGGA 3-10-3 MOE 674

338577 338577: 1449 1462 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576 1449 1462 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576

338507 338507: 1464 1479 CAGTAGAGAACAGCCA 3-10-3 MOE 676 1464 1479 CAGTAGAGAACAGCCA 3-10-3 MOE 676

338578 338578: 1464 1477 GTAGAGAACAGCCA 3-8-3 MOE 677 1464 1477 GTAGAGAACAGCCA 3-8-3 MOE 677

338508 338508: 1475 1490 TGTTGAGGAAACAGTA 3-10-3 MOE 678 1475 1490 TGTTGAGGAAACAGTA 3-10-3 MOE 678

338579 338579: 1475 1488 TTGAGGAAACAGTA 3-8-3 MOE 679 1475 1488 TTGAGGAAACAGTA 3-8-3 MOE 679

338509 338509: 1487 1502 CCTGCACCTCCTTGTT 3-10-3 MOE 680 1487 1502 CCTGCACCTCCTTGTT 3-10-3 MOE 680

338580 338580: 1610 1623 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575 1610 1623 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 378-391 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 378-391 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 378-391 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

5 Nº 486 o 487. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338463 o 338534. No. 486 or 487. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 378-391 of SEQ ID NO: 9 is selected from Isis No. 338463 or 338534.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 499-521 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 499-521 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 499-521 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

10 Nº 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496 o 497. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327130, 327131, 327132, 327133, 327134, 327135, 327136, 327137, 327138 o 327139. No. 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496 or 497. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 499-521 of SEQ ID NO: 9 is selected from No. Isis 327130, 327131, 327132, 327133, 327134, 327135, 327136, 327137, 327138 or 327139.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto In certain embodiments, a target region is nucleotides 531-553 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 531-553 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a compound

15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506 o 507. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148 o 327149. Short antisense directed to nucleotides 531-553 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506 or 507. In certain of said embodiments, an antisense compound Short targeting nucleotides 531-553 of SEQ ID No. 9 is selected from No. Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148 or 327149.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 545-567 of SEQ ID NO. 9. In certain embodiments, a

20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516 o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159. 20 short antisense compound targeting nucleotides 545-567 of SEQ ID NO. 9. In certain embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 545-567 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516 or 517. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 545-567 of SEQ ID No. 9 is selected from Isis No. 327150, 327151, 327152, 327153 , 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 or 327159.

25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona In certain embodiments, a target region is nucleotides 531-567 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 531-567 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, an antisense compound. Short nucleotide targeting 531-567 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513 , 514, 515, 516, or 517. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 531-567 of SEQ ID NO: 9 is selected

30 de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148, 327149, 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159. 30 of No. Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148, 327149, 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 327157, 329157

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 684-714 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 684-714 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 684-714 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

35 Nº 518, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, o 536. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 345897, 327160, 327161, 327162, 327163, 327164, 327165, 327166, 327167, 327168, 327169, 327170, 327171, 327172, 327173, 327174, 327175, 327176 o 327177. 35 No. 518, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, or 536. In certain of said embodiments, a directed short antisense compound to nucleotides 684-714 of SEQ ID NO: 9 is selected from No. Isis 345897, 327160, 327161, 327162, 327163, 327164, 327165, 327166, 327167, 327168, 327169, 327170, 327171, 327172, 327173, 327173, 327173, 327173, 327173 327175, 327176 or 327177.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 o 546. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327178, 327179, 327180, 327181, 327182, 327183, 327184, 327185, 327186 o 327187. In certain embodiments, a target region is nucleotides 869-891 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 869-891 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 869-891 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 or 546. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to Nucleotides 869-891 of SEQ ID No. 9 is selected from No. Isis 327178, 327179, 327180, 327181, 327182, 327183, 327184, 327185, 327186 or 327187.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555 o 556. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327188, 327189, 327190, 327191, 327192, 327193, 327194, 327195, 327196 o 327197. In certain embodiments, a target region is nucleotides 955-977 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 955-977 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 955-977 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555 or 556. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to Nucleotides 955-977 of SEQ ID No. 9 is selected from No. Isis 327188, 327189, 327190, 327191, 327192, 327193, 327194, 327195, 327196 or 327197.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565 o 566. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327198, 327199, 327200, 327201, 327202, 327203, 327204, 327205, 327206 o 327207. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1019-1041 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1019-1041 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1019-1041 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565 or 566. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to Nucleotides 1019-1041 of SEQ ID No. 9 is selected from No. Isis 327198, 327199, 327200, 327201, 327202, 327203, 327204, 327205, 327206 or 327207.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 567 o 568. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338491 o 338562. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1160-1175 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1160-1175 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1160-1175 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 567 or 568. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1160-1175 of SEQ ID No. 9 is selected from No. Isis 338491 or 338562.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572 o 573. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570 o 385067. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1307-1377 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1307-1377 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1307-1377 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 569, 570, 571, 572 or 573. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1307-1377 of SEQ ID NO. 9 is selected from No. Isis 338498, 338569, 338499, 338570 or 385067.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572, 573 o 574. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570, 385067, o 338573. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1307-1414 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1307-1414 of SEQ ID No. 9. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1307-1414 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 569, 570, 571, 572, 573 or 574. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1307-1414 of SEC ID No. 9 is selected from No. Isis 338498, 338569, 338499, 338570, 385067, or 338573.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, the short catometers directed to a GCGR nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from α-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCGR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCGR usando uno In certain embodiments, methods of modulating GCGR expression are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a GCGR nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating GCGR expression using one

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. or more short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, GCGR modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, methods of modulating GCGR expression comprise the use of a short antisense compound targeting a GCGR nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, methods of modulating GCGR expression comprise the use of a short antisense compound targeting a GCGR nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating GCGR expression comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, methods of modulating GCGR expression comprise the use of a short antisense compound directed to a GCGR nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

8. DGAT2 8. DGAT2

Diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2). Se ha demostrado que la diacilglicerol transferasa 2 está implicada en el proceso de absorción de los triglicéridos (también denominados triacilgliceroles) de los alimentos. Diacylglycerol transferase 2 (also known as DGAT2, diacylglycerol-O-transferase 2, acyl-CoA: diacylglycerol acyltransferase 2). It has been shown that diacylglycerol transferase 2 is involved in the process of absorption of triglycerides (also called triacylglycerols) from food.

La absorción de triglicéridos a partir de los alimentos es un proceso muy eficiente que se produce en una serie de etapas, en las que los triacilgliceroles de la dieta se hidrolizan en la luz intestinal y, después, se vuelven a sintetizar en el interior de los enterocitos. La nueva síntesis de los triacilgliceroles se puede producir a través de la vía del monoacilglicerol, que comienza cuando la monoacilglicerol acil-transferasa (MGAT) cataliza la síntesis de diacilglicerol a partir de monoacilglicerol y acil-CoA grasos. Una síntesis alternativa de diacilgligeroles se proporciona mediante la vía del glicerolfosfato, que describe el acoplamiento de dos moléculas de acil-CoA grasos a glicerol-3-fosfato. En cualquier caso, el diacilglicerol se acila después con otra molécula de acil-CoA graso en una reacción catalizada por una de dos enzimas diacilglicerol aciltransferasa para formar el triglicérido (Farese y col., Curr. Opin. Lipidol., 2000, 11, 229-234). The absorption of triglycerides from food is a very efficient process that occurs in a series of stages, in which the triacylglycerols in the diet are hydrolyzed in the intestinal lumen and then re-synthesized inside the Enterocytes The new synthesis of triacylglycerols can occur through the monoacrylic glycerol pathway, which begins when monoacrylic glycerol acyl transferase (MGAT) catalyzes the synthesis of diacylglycerol from fatty monocyclycerol and acyl-CoA. An alternative synthesis of diacylglycerols is provided by the glycerol phosphate pathway, which describes the coupling of two fatty acyl-CoA molecules to glycerol-3-phosphate. In any case, diacylglycerol is then acylated with another fatty acyl-CoA molecule in a reaction catalyzed by one of two diacylglycerol acyltransferase enzymes to form triglyceride (Farese et al., Curr. Opin. Lipidol., 2000, 11, 229 -2. 3. 4).

La reacción catalizada por la diacilglicerol aciltransferasa es la última etapa y la única comprometida en la síntesis de triglicéridos. Como tal, la diacilglicerol aciltransferasa está implicada en la absorción de grasas en el intestino, el ensamblaje de lipoproteínas, la regulación de las concentraciones de triglicéridos en plasma y el almacenamiento de grasas en los adipocitos. La primera diacilglicerol aciltransferasa, la diacilglicerol transferasa 1, se identificó en 1960 y los genes humanos y de ratón que codifican esta proteína se aislaron en 1988 (Cases y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95, 13018-13023; Oelkers y col., J. Biol. Chem., 1998, 273, 26765-26771). Los ratones que carecen de diacilglicerol aciltransferasa 1 son viables y pueden seguir sintetizando triglicéridos a través de otras vías biológicas, lo que sugiere la existencia de múltiples mecanismos para la síntesis de triglicéridos (Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90). The reaction catalyzed by diacylglycerol acyltransferase is the last stage and the only one involved in the synthesis of triglycerides. As such, diacylglycerol acyltransferase is involved in the absorption of fats in the intestine, the assembly of lipoproteins, the regulation of plasma triglyceride concentrations and the storage of fat in adipocytes. The first diacylglycerol acyltransferase, diacylglycerol transferase 1, was identified in 1960 and the human and mouse genes encoding this protein were isolated in 1988 (Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 13018 -13023; Oelkers et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 26765-26771). Mice lacking diacylglycerol acyltransferase 1 are viable and can continue to synthesize triglycerides through other biological pathways, suggesting the existence of multiple mechanisms for the synthesis of triglycerides (Smith et al., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90).

Posteriormente se identificó una segunda diacilglicerol transferasa, la diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2) en el hongo Mortierella, en seres humanos y ratones (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876; Lardizabal y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3886238869). Los ensayos enzimáticos indican que esta proteína recientemente identificada sí posee actividad diacilglicerol transferasa que usa una amplia gama de sustratos de acil-CoA grasos de cadena larga (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). Subsequently, a second diacylglycerol transferase, diacylglycerol transferase 2 (also known as DGAT2, diacylglycerol-O-transferase 2, acyl-CoA: diacylglycerol acyltransferase 2) was identified in the Mortierella fungus, in humans and mice (Cases et al., J Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876; Lardizabal et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3886238869). Enzymatic assays indicate that this newly identified protein does possess diacylglycerol transferase activity that uses a wide range of long-chain fatty acyl-CoA substrates (Cases et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876) .

La diacilglicerol transferasa 2 es un miembro de una familia de genes cuyas secuencias no están relacionadas con la diacilglicerol transferasa 1. Además de diferir en secuencia en comparación con la diacilglicerol transferasa 1, los ensayos in vitro ilustran que la diacilglicerol transferasa 2 tiene mayor actividad a concentraciones menores de cloruro de magnesio y oleoil-CoA (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). La secuencia proteica predicha de la diacilglicerol transferasa 2 contiene al menos un supuesto dominio transmembranal, tres sitios de potencial glicosilación ligada a N, seis potenciales sitios consenso de fosforilación de proteína quinasa C, además de secuencias en común con un supuesto sitio de fosforilación de glicerol encontrado en las enzimas aciltransferasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3887038876). El Consorcio Internacional de Mapeo de Híbridos por Radiación (International Radiation Hybrid Mapping Consortium) ha descifrado el mapa de la diacilglicerol transferasa humana 2 en el cromosoma 11q13.3. Diacylglycerol transferase 2 is a member of a family of genes whose sequences are not related to diacylglycerol transferase 1. In addition to differing in sequence compared to diacylglycerol transferase 1, in vitro assays illustrate that diacylglycerol transferase 2 has greater activity at lower concentrations of magnesium chloride and oleoyl-CoA (Cases et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). The predicted protein sequence of diacylglycerol transferase 2 contains at least one supposed transmembrane domain, three sites of N-linked glycosylation potential, six potential consensus sites of phosphorylation of protein kinase C, in addition to sequences in common with an alleged phosphorylation site of glycerol found in acyltransferase enzymes (Cases et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3887038876). The International Radiation Hybrid Mapping Consortium Consortium has deciphered the human diacylglycerol transferase 2 map on chromosome 11q13.3.

En tejidos humanos, los niveles más altos de diacilglicerol transferasa 2 se detectan en el hígado y en el tejido adiposo blanco, y los niveles más bajos se encuentran en la glándula mamaria, los testículos y los leucocitos de sangre periférica (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). En tejidos humanos se detectan dos especies de ARNm de 2,4 y 1,8 kilobases, mientras que la especie principal de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 en tejidos de ratón tiene 2,4 kilobases. Además de en el hígado y en el tejido adiposo blanco, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa en todos los segmentos del intestino delgado en ratones, siendo mayor su expresión en la zona proximal del intestino y menor en la zona distal del intestino (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). In human tissues, the highest levels of diacylglycerol transferase 2 are detected in the liver and white adipose tissue, and the lowest levels are found in the mammary gland, testicles and peripheral blood leukocytes (Cases et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). In human tissues, two mRNA species of 2.4 and 1.8 kilobases are detected, while the main species of diacylglycerol transferase 2 mRNA in mouse tissues has 2.4 kilobases. In addition to the liver and white adipose tissue, diacylglycerol transferase 2 is expressed in all segments of the small intestine in mice, its expression being greater in the proximal area of the intestine and lower in the distal area of the intestine (Cases et al. ., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876).

La actividad diacilglicerol transferasa exhibe patrones distintos durante el desarrollo postnatal del hígado de rata. Dado que no existe correlación alguna entre la expresión de ARNm y los patrones de actividad, las modificaciones postraduccionales pueden participar en la regulación de la actividad de diacilglicerol transferasa 2 durante el desarrollo de la rata (Waterman y col., J. Lipid. Res., 2002, 43, 1555-1562). Diacylglycerol transferase activity exhibits different patterns during the postnatal development of rat liver. Since there is no correlation between mRNA expression and activity patterns, posttranslational modifications can participate in the regulation of diacylglycerol transferase 2 activity during rat development (Waterman et al., J. Lipid. Res. , 2002, 43, 1555-1562).

Preferentemente, el ARNm de la diacilglicerol transferasa 2 se regula por incremento mediante tratamiento con insulina, como se muestra en los ensayos in vitro en los que se mide la actividad de diacilglicerol en la fracción de membrana de los adipocitos de ratón cultivados (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323). En ratones en ayunas, la expresión de diacilglicerol transferasa 2 se reduce considerablemente y aumenta espectacularmente una vez se les reintroducen los alimentos. Los patrones de expresión de dos enzimas que participan en la síntesis de ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa, responden a situaciones de ayunas y de realimentación de un modo similar. Estos resultados, combinados con la observación de que la diacilglicerol transferasa 2 se expresa abundantemente en el hígado, sugieren que la diacilglicerol transferasa 2 está estrechamente ligada a la vía de síntesis de ácidos grasos endógena (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323). Preferably, the mRNA of diacylglycerol transferase 2 is regulated by increase by insulin treatment, as shown in in vitro assays in which diacylglycerol activity is measured in the membrane fraction of cultured mouse adipocytes (Meegalla et al. ., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323). In fasting mice, the expression of diacylglycerol transferase 2 is greatly reduced and dramatically increased once food is reintroduced. The expression patterns of two enzymes involved in the synthesis of fatty acids, acetyl-CoA carboxylase and fatty acid synthase, respond to fasting and feedback situations in a similar way. These results, combined with the observation that diacylglycerol transferase 2 is abundantly expressed in the liver, suggest that diacylglycerol transferase 2 is closely linked to the endogenous fatty acid synthesis pathway (Meegalla et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323).

Estudios de ratones que albergan una alteración en el gen de la diacilglicerol aciltransferasa 1 proporciona pruebas de que la diacilglicerol aciltransferasa 2 contribuye a la síntesis de triglicéridos. Los niveles de expresión de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 son similares en los segmentos intestinales de ratones silvestres y deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479). Usando cloruro de magnesio para distinguir entre actividad diacilglicerol transferasa 1 y 2, Buhman, y col. Observaron que, en ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, la actividad de diacilglicerol transferasa se reduce en un 50% en la zona proximal del intestino y en un 10-15 % en la zona distal del intestino (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479). Studies of mice harboring an alteration in the diacylglycerol acyltransferase 1 gene provide evidence that diacylglycerol acyltransferase 2 contributes to the synthesis of triglycerides. Diacylglycerol transferase 2 mRNA expression levels are similar in the intestinal segments of wild mice and diacylglycerol transferase 1 deficient (Buhman et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479). Using magnesium chloride to distinguish between diacylglycerol transferase 1 and 2 activity, Buhman, et al. They observed that, in mice deficient in diacylglycerol transferase 1, the activity of diacylglycerol transferase is reduced by 50% in the proximal area of the intestine and by 10-15% in the distal area of the intestine (Buhman et al., J. Biol Chem., 2002, 277, 25474-25479).

Adicionalmente, los niveles de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 no están regulados por aumento en el hígado o los tejidos adiposos de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, incluso tras semanas de dieta rica en grasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001,276,38870-38876; Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). No obstante, en ratones ob/ob, que tienen una mutación en el gen de la leptina que tiene como resultado obesidad, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa mucho más que en ratones de tipo silvestre, lo que sugiere que la diacilglicerol transferasa 2 puede ser en parte responsable de la masa grasa acumulada abundantemente que se observa en estos ratones. Además, las mutaciones combinadas de leptina y diacilglicerol transferasa 2 conducen a una multiplicación por tres de la expresión de diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco, en comparación con los niveles en el mismo tejido de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). El ARNm del diacilglicerol transferasa 2 también está regulado por aumento en la piel de estos ratones (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 175-181). Estos datos sugieren que la leptina normalmente regula por disminución la expresión de diacilglicerol transferasa 2 y que la regulación por aumento de la diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco en estos ratones puede proporcionar una vía alternativa para la síntesis de triglicéridos que se sigue produciendo en ratones deficientes en leptina/deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). Additionally, the levels of diacylglycerol transferase 2 mRNA are not regulated by an increase in the liver or adipose tissues of diacylglycerol transferase 1 deficient mice, even after weeks of a high-fat diet (Cases et al., J. Biol. Chem. , 2001,276,38870-38876; Chen et al., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). However, in ob / ob mice, which have a mutation in the leptin gene that results in obesity, diacylglycerol transferase 2 is expressed much more than in wild-type mice, suggesting that diacylglycerol transferase 2 may be partly responsible for the abundantly accumulated fat mass observed in these mice. In addition, the combined mutations of leptin and diacylglycerol transferase 2 lead to a threefold increase in the expression of diacylglycerol transferase 2 in white adipose tissue, compared to the levels in the same tissue of diacylglycerol transferase 1 deficient mice (Chen et al. ., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). The mRNA of diacylglycerol transferase 2 is also regulated by increase in the skin of these mice (Chen et al., J. Clin. Invest., 2002, 109, 175-181). These data suggest that leptin normally regulates by decreasing the expression of diacylglycerol transferase 2 and that regulation by increasing diacylglycerol transferase 2 in white adipose tissue in these mice may provide an alternative route for the synthesis of triglycerides that continues to occur in leptin deficient / diacylglycerol transferase 1 deficient mice (Chen et al., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055).

Los ratones defectivos en diacilglicerol transferasa 1 exhiben fenotipos interesantes en cuanto a que tienen poca masa, son resistentes a la obesidad inducida por la dieta, tienes niveles menores de triglicéridos tisulares y mayor sensibilidad a leptina e insulina ((Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055; Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90) Dado que la diacilglicerol transferasa 2 también participa en la síntesis de triglicéridos, de modo que las interferencias con la diacilglicerol transferasa 2 puede conducir de modo similar a la reducción del contenido de grasas en el organismo. Defective mice in diacylglycerol transferase 1 exhibit interesting phenotypes in that they have low mass, are resistant to diet-induced obesity, have lower levels of tissue triglycerides and greater sensitivity to leptin and insulin ((Chen et al., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055; Smith et al., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90) Since diacylglycerol transferase 2 also participates in the synthesis of triglycerides, so that interference With diacylglycerol transferase 2 it can lead similarly to the reduction of fat content in the body.

Definiciones Definitions

“DGAT2” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. "DGAT2" means the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound.

“Ácido nucleico de DGAT2” significa cualquier ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de DGAT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica DGAT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica DGAT2, y una secuencia de ARNm que codifica el DGAT2. "DGAT2 nucleic acid" means any nucleic acid encoding DGAT2. For example, in certain embodiments, a DGAT2 nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding DGAT2, an RNA sequence transcribed from DNA encoding DGAT2, and an mRNA sequence encoding DGAT2.

“ARNm de DGAT2” significa un ARNm que codifica DGAT2. "DGAT2 mRNA" means an mRNA encoding DGAT2.

Indicaciones terapéuticas Therapeutic indications

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de DGAT2 y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2 y que modula la expresión de DGAT2. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de . Antisense technology is an effective means to reduce the expression of DGAT2 and has been shown to be unique in its usefulness in a number of therapeutic, diagnostic and research applications. As such, in certain embodiments, compounds directed to a nucleic acid encoding DGAT2 and modulating DGAT2 expression are disclosed herein. Short antisense compounds capable of effectively inhibiting the expression of are also disclosed herein.

En ciertas realizaciones, se trata a un sujeto del que se sospecha que tiene una enfermedad asociada con DGAT2 administrando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en una realización no limitante, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos inhiben de forma eficaz la actividad de DGAT2 o inhiben la expresión de DGAT2. En una realización, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. Más preferentemente, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en un 50% In certain embodiments, a subject suspected of having a disease associated with DGAT2 is treated by administering one or more short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding DGAT2. For example, in a non-limiting embodiment, said methods comprise the step of administering to a animal a therapeutically effective amount of a short antisense compound. In certain of said embodiments, short antisense compounds effectively inhibit DGAT2 activity or inhibit DGAT2 expression. In one embodiment, the activity or expression of DGAT2 in a subject is inhibited by at least 10%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, in at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%. In certain embodiments, the activity or expression of DGAT2 in a subject is inhibited by approximately 30%. More preferably, the activity or expression of DGAT2 in a subject is 50% inhibited.

o más. or more.

La reducción de la expresión de DGAT2 se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2 y/o la propia proteína DGAT2. The reduction of DGAT2 expression can be measured in, for example, blood, plasma, serum, adipose tissue, liver or any other body fluid, tissue or organ of the animal. Preferably, the cells contained within said fluids, tissues or organs being analyzed contain a nucleic acid molecule encoding DGAT2 and / or the DGAT2 protein itself.

En ciertas realizaciones, también se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DRAT2 se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. In certain embodiments, pharmaceutical and other compositions comprising the compounds of the disclosure are also disclosed. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DRAT2 nucleic acid can be used in pharmaceutical compositions by adding an effective amount of a compound to a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a DGAT2 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-l-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 16-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo Certain short antisense compounds directed to DGAT2 may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds in general described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-l-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3- 6-3 or 16-1. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid have a motive.

5 (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2 y 3-10-3. 5 (deoxy-wing hollow-wing) selected from 1-10-1, 2-10-2 and 3-10-3.

En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de DGAT2 administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2. Methods of treating an individual by administering one or short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid or a pharmaceutical composition comprising said compound are disclosed herein. Methods of treating an individual suffering from a disease or condition associated with the activity of DGAT2 are also disclosed by administering a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid.

10 Enfermedades y afecciones asociadas con DGAT2 incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, obesidad, diabetes, colesterolemia y esteatosis hepática. 10 Diseases and conditions associated with DGAT2 include, among others, cardiovascular disorders, obesity, diabetes, cholesterolemia and hepatic steatosis.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 Certain short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene la secuencia de número de acceso en GENBANK® NM_032564.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias In certain embodiments, the short antisense compounds are directed to a DGAT2 nucleic acid having the accession number sequence in GENBANK® NM_032564.2, incorporated herein as SEQ ID No. 15 10. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 10 is at least 90% complementary to SEQ ID NO. 10. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 10 is at least 95% complementary to the SEQ ID NO. 10. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 10 IS 100% complementary to SEQ ID NO. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 10 includes a nucleotide sequence selected from the sequences

20 nucleotídicas indicadas en las Tablas 14 y 15. 20 nucleotides indicated in Tables 14 and 15.

La secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 14 y 15 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 14 y 15 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los 25 compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Las Tablas 14 y 15 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10. La Tabla 14 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 10. La Tabla 15 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 10. La columna denominada 30 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces The nucleotide sequence indicated in each of Tables 14 and 15 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds comprising a nucleotide sequence as indicated in Tables 14 and 15 may independently comprise one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The 25 antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. Tables 14 and 15 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID No. 10. Table 14 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID No. 10. Table 15 illustrates short antisense compounds having one or two. erroneous pairing with respect to SEQ ID NO. 10. The column called 30 "capper motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The links

35 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. Internucleosides are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methylcytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Tabla 14: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10
Table 14: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 10

372556 372556: 231 244 ATGAGGGTCTTCAT 2-10-2 MOE 681 231 244 ATGAGGGTCTTCAT 2-10-2 MOE 681

372557 372557: 249 262 ACCCCGGAGTAGGC 2-10-2 MOE 682 249 262 ACCCCGGAGTAGGC 2-10-2 MOE 682

382601 382601: 249 260 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683 249 260 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683

372480 372480: 251 266 CAGGACCCCGGAGTAG 3-10-3 MOE 684 251 266 CAGGACCCCGGAGTAG 3-10-3 MOE 684

372481 372481: 252 267 GCAGGACCCCGGAGTA 3-10-3 MOE 685 252 267 GCAGGACCCCGGAGTA 3-10-3 MOE 685

372558 372558: 252 265 AGGACCCCGGAGTA 2-10-2 MOE 686 252 265 AGGACCCCGGAGTA 2-10-2 MOE 686

372559 372559: 253 266 CAGGACCCCGGAGT 2-10-2 MOE 687 253 266 CAGGACCCCGGAGT 2-10-2 MOE 687

382603 382603: 331 342 CAGACCCCTCGC 1-10-1 MOE 688 331 342 CAGACCCCTCGC 1-10-1 MOE 688

382604 382604: 361 372 AGAGGATGCTGG 1-10-1 MOE 689 361 372 AGAGGATGCTGG 1-10-1 MOE 689

372485 372485: 392 407 GAGCCAGGTGACAGAG 3-10-3 MOE 690 392 407 GAGCCAGGTGACAGAG 3-10-3 MOE 690

372563 372563: 393 406 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 691 393 406 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 691

382605 382605: 397 408 TGAGCCAGGTGA 1-10-1 MOE 692 397 408 TGAGCCAGGTGA 1-10-1 MOE 692

372565 372565: 414 427 TTTTCCACCTTGGA 2-10-2 MOE 693 414 427 TTTTCCACCTTGGA 2-10-2 MOE 693

382606 382606: 482 493 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694 482 493 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694

372497 372497: 651 666 TCACCAGCTGGATGGG 3-10-3 MOE 695 651 666 TCACCAGCTGGATGGG 3-10-3 MOE 695

372498 372498: 652 667 TTCACCAGCTGGATGG 3-10-3 MOE 696 652 667 TTCACCAGCTGGATGG 3-10-3 MOE 696

372575 372575: 652 665 CACCAGCTGGATGG 2-10-2 MOE 697 652 665 CACCAGCTGGATGG 2-10-2 MOE 697

372576 372576: 653 666 TCACCAGCTGGATG 2-10-2 MOE 698 653 666 TCACCAGCTGGATG 2-10-2 MOE 698

382607 382607: 655 666 TCACCAGCTGGA 1-10-1 MOE 699 655 666 TCACCAGCTGGA 1-10-1 MOE 699

372499 372499: 656 671 TGTCTTCACCAGCTGG 3-10-3 MOE 700 656 671 TGTCTTCACCAGCTGG 3-10-3 MOE 700

372577 372577: 657 670 GTCTTCACCAGCTG 2-10-2 MOE 701 657 670 GTCTTCACCAGCTG 2-10-2 MOE 701

372500 372500: 659 674 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 702 659 674 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 702

372578 372578: 660 673 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 703 660 673 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 703

372501 372501: 661 676 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 704 661 676 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 704

372579 372579: 662 675 TGTGTGTCTTCACC 2-10-2 MOE 705 662 675 TGTGTGTCTTCACC 2-10-2 MOE 705

372502 372502: 664 679 AGGTTGTGTGTCTTCA 3-10-3 MOE 706 664 679 AGGTTGTGTGTCTTCA 3-10-3 MOE 706

372580 372580: 665 678 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 707 665 678 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 707

372503 372503: 666 681 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 708 666 681 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 708

372581 372581: 667 680 CAGGTTGTGTGTCT 2-10-2 MOE 709 667 680 CAGGTTGTGTGTCT 2-10-2 MOE 709

372504 372504: 669 684 TCAGCAGGTTGTGTGT 3-10-3 MOE 710 669 684 TCAGCAGGTTGTGTGT 3-10-3 MOE 710

372582 372582: 670 683 CAGCAGGTTGTGTG 2-10-2 MOE 711 670 683 CAGCAGGTTGTGTG 2-10-2 MOE 711

372505 372505: 671 686 GGTCAGCAGGTTGTGT 3-10-3 MOE 712 671 686 GGTCAGCAGGTTGTGT 3-10-3 MOE 712

372506 372506: 672 687 TGGTCAGCAGGTTGTG 3-10-3 MOE 713 672 687 TGGTCAGCAGGTTGTG 3-10-3 MOE 713

372583 372583: 672 685 GTCAGCAGGTTGTG 2-10-2 MOE 714 672 685 GTCAGCAGGTTGTG 2-10-2 MOE 714

372584 372584: 673 686 GGTCAGCAGGTTGT 2-10-2 MOE 715 673 686 GGTCAGCAGGTTGT 2-10-2 MOE 715

372507 372507: 676 691 CTGGTGGTCAGCAGGT 3-10-3 MOE 716 676 691 CTGGTGGTCAGCAGGT 3-10-3 MOE 716

372585 372585: 677 690 TGGTGGTCAGCAGG 2-10-2 MOE 717 677 690 TGGTGGTCAGCAGG 2-10-2 MOE 717

382608 382608: 680 691 CTGGTGGTCAGC 1-10-1 MOE 718 680 691 CTGGTGGTCAGC 1-10-1 MOE 718

372508 372508: 681 696 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 719 681 696 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 719

372586 372586: 682 695 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 720 682 695 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 720

372509 372509: 684 699 TATAGTTCCTGGTGGT 3-10-3 MOE 721 684 699 TATAGTTCCTGGTGGT 3-10-3 MOE 721

372587 372587: 685 698 ATAGTTCCTGGTGG 2-10-2 MOE 722 685 698 ATAGTTCCTGGTGG 2-10-2 MOE 722

372510 372510: 686 701 GATATAGTTCCTGGTG 3-10-3 MOE 723 686 701 GATATAGTTCCTGGTG 3-10-3 MOE 723

372588 372588: 687 700 ATATAGTTCCTGGT 2-10-2 MOE 724 687 700 ATATAGTTCCTGGT 2-10-2 MOE 724

372511 372511: 691 706 CCAAAGATATAGTTCC 3-10-3 MOE 725 691 706 CCAAAGATATAGTTCC 3-10-3 MOE 725

372512 372512: 692 707 TCCAAAGATATAGTTC 3-10-3 MOE 726 692 707 TCCAAAGATATAGTTC 3-10-3 MOE 726

372589 372589: 692 705 CAAAGATATAGTTC 2-10-2 MOE 727 692 705 CAAAGATATAGTTC 2-10-2 MOE 727

372590 372590: 693 706 CCAAAGATATAGTT 2-10-2 MOE 728 693 706 CCAAAGATATAGTT 2-10-2 MOE 728

382609 382609: 724 735 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729 724 735 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729

372514 372514: 725 740 GGCACCCAGGCCCATG 3-10-3 MOE 730 725 740 GGCACCCAGGCCCATG 3-10-3 MOE 730

372592 372592: 726 739 GCACCCAGGCCCAT 2-10-2 MOE 731 726 739 GCACCCAGGCCCAT 2-10-2 MOE 731

372515 372515: 730 745 CAGAAGGCACCCAGGC 3-10-3 MOE 732 730 745 CAGAAGGCACCCAGGC 3-10-3 MOE 732

372593 372593: 731 744 AGAAGGCACCCAGG 2-10-2 MOE 733 731 744 AGAAGGCACCCAGG 2-10-2 MOE 733

382610 382610: 851 862 CCAGACATCAGG 1-10-1 MOE 734 851 862 CCAGACATCAGG 1-10-1 MOE 734

382611 382611: 867 878 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735 867 878 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735

382602 382602: 868 879 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736 868 879 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736

382612 382612: 911 922 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737 911 922 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

372524 372524: 965 980 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 738 965 980 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 738

372602 372602: 966 979 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 739 966 979 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 739

382613 382613: 968 979 CCAGGCATGGAG 1-10-1 MOE 740 968 979 CCAGGCATGGAG 1-10-1 MOE 740

382614 382614: 987 998 CAGGGTGACTGC 1-10-1 MOE 741 987 998 CAGGGTGACTGC 1-10-1 MOE 741

372525 372525: 989 1004 GTTCCGCAGGGTGACT 3-10-3 MOE 742 989 1004 GTTCCGCAGGGTGACT 3-10-3 MOE 742

372603 372603: 990 1003 TTCCGCAGGGTGAC 2-10-2 MOE 743 990 1003 TTCCGCAGGGTGAC 2-10-2 MOE 743

372526 372526: 992 1007 GCGGTTCCGCAGGGTG 3-10-3 MOE 744 992 1007 GCGGTTCCGCAGGGTG 3-10-3 MOE 744

372604 372604: 993 1006 CGGTTCCGCAGGGT 2-10-2 MOE 745 993 1006 CGGTTCCGCAGGGT 2-10-2 MOE 745

372530 372530: 1106 1121 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 746 1106 1121 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 746

372608 372608: 1107 1120 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747 1107 1120 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747

372531 372531: 1109 1124 CCATCGGCCCCAGGAG 3-10-3 MOE 748 1109 1124 CCATCGGCCCCAGGAG 3-10-3 MOE 748

372609 372609: 1110 1123 CATCGGCCCCAGGA 2-10-2 MOE 749 1110 1123 CATCGGCCCCAGGA 2-10-2 MOE 749

372532 372532: 1112 1127 GACCCATCGGCCCCAG 3-10-3 MOE 750 1112 1127 GACCCATCGGCCCCAG 3-10-3 MOE 750

372610 372610: 1113 1126 ACCCATCGGCCCCA 2-10-2 MOE 751 1113 1126 ACCCATCGGCCCCA 2-10-2 MOE 751

372533 372533: 1117 1132 TTCTGGACCCATCGGC 3-10-3 MOE 752 1117 1132 TTCTGGACCCATCGGC 3-10-3 MOE 752

382615 382615: 1117 1128 GGACCCATCGGC 1-10-1 MOE 753 1117 1128 GGACCCATCGGC 1-10-1 MOE 753

372611 372611: 1118 1131 TCTGGACCCATCGG 2-10-2 MOE 754 1118 1131 TCTGGACCCATCGG 2-10-2 MOE 754

372536 372536: 1199 1214 CACCAGCCCCCAGGTG 3-10-3 MOE 755 1199 1214 CACCAGCCCCCAGGTG 3-10-3 MOE 755

372614 372614: 1200 1213 ACCAGCCCCCAGGT 2-10-2 MOE 756 1200 1213 ACCAGCCCCCAGGT 2-10-2 MOE 756

372537 372537: 1204 1219 TAGGGCACCAGCCCCC 3-10-3 MOE 757 1204 1219 TAGGGCACCAGCCCCC 3-10-3 MOE 757

372615 372615: 1205 1218 AGGGCACCAGCCCC 2-10-2 MOE 758 1205 1218 AGGGCACCAGCCCC 2-10-2 MOE 758

372538 372538: 1209 1224 TGGAGTAGGGCACCAG 3-10-3 MOE 759 1209 1224 TGGAGTAGGGCACCAG 3-10-3 MOE 759

372616 372616: 1210 1223 GGAGTAGGGCACCA 2-10-2 MOE 760 1210 1223 GGAGTAGGGCACCA 2-10-2 MOE 760

382616 382616: 1215 1226 CTTGGAGTAGGG 1-10-1 MOE 761 1215 1226 CTTGGAGTAGGG 1-10-1 MOE 761

372539 372539: 1218 1233 TGATGGGCTTGGAGTA 3-10-3 MOE 762 1218 1233 TGATGGGCTTGGAGTA 3-10-3 MOE 762

372617 372617: 1219 1232 GATGGGCTTGGAGT 2-10-2 MOE 763 1219 1232 GATGGGCTTGGAGT 2-10-2 MOE 763

372540 372540: 1293 1308 TGTGGTACAGGTCGAT 3-10-3 MOE 764 1293 1308 TGTGGTACAGGTCGAT 3-10-3 MOE 764

372618 372618: 1294 1307 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 765 1294 1307 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 765

382617 382617: 1294 1305 GGTACAGGTCGA 1-10-1 MOE 766 1294 1305 GGTACAGGTCGA 1-10-1 MOE 766

372541 372541: 1295 1310 GGTGTGGTACAGGTCG 3-10-3 MOE 767 1295 1310 GGTGTGGTACAGGTCG 3-10-3 MOE 767

372619 372619: 1296 1309 GTGTGGTACAGGTC 2-10-2 MOE 768 1296 1309 GTGTGGTACAGGTC 2-10-2 MOE 768

372542 372542: 1298 1313 CATGGTGTGGTACAGG 3-10-3 MOE 769 1298 1313 CATGGTGTGGTACAGG 3-10-3 MOE 769

372620 372620: 1299 1312 ATGGTGTGGTACAG 2-10-2 MOE 770 1299 1312 ATGGTGTGGTACAG 2-10-2 MOE 770

372543 372543: 1300 1315 TACATGGTGTGGTACA 3-10-3 MOE 771 1300 1315 TACATGGTGTGGTACA 3-10-3 MOE 771

372621 372621: 1301 1314 ACATGGTGTGGTAC 2-10-2 MOE 772 1301 1314 ACATGGTGTGGTAC 2-10-2 MOE 772

372544 372544: 1303 1318 ATGTACATGGTGTGGT 3-10-3 MOE 773 1303 1318 ATGTACATGGTGTGGT 3-10-3 MOE 773

372622 372622: 1304 1317 TGTACATGGTGTGG 2-10-2 MOE 774 1304 1317 TGTACATGGTGTGG 2-10-2 MOE 774

382618 382618: 1313 1324 GCCTCCATGTAC 1-10-1 MOE 775 1313 1324 GCCTCCATGTAC 1-10-1 MOE 775

382619 382619: 1325 1336 AGCTTCACCAGG 1-10-1 MOE 776 1325 1336 AGCTTCACCAGG 1-10-1 MOE 776

382620 382620: 1383 1394 GTTCACCTCCAG 1-10-1 MOE 777 1383 1394 GTTCACCTCCAG 1-10-1 MOE 777

Tabla 15: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
Table 15: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 10 and having 1 or 2 mismatches

372608 372608: 151 164 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747 151 164 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747

372474 372474: 156 171 CATGCCCCAGCCGCCG 3-10-3 MOE 778 156 171 CATGCCCCAGCCGCCG 3-10-3 MOE 778

372552 372552: 157 170 ATGCCCCAGCCGCC 2-10-2 MOE 779 157 170 ATGCCCCAGCCGCC 2-10-2 MOE 779

382609 382609: 167 178 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729 167 178 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729

372478 372478: 230 245 GATGAGGGTCTTCATG 3-10-3 MOE 780 230 245 GATGAGGGTCTTCATG 3-10-3 MOE 780

372479 372479: 248 263 GACCCCGGAGTAGGCA 3-10-3 MOE 781 248 263 GACCCCGGAGTAGGCA 3-10-3 MOE 781

382611 382611: 317 328 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735 317 328 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735

372483 372483: 352 367 ATGCTGGAGCCAGTGC 3-10-3 MOE 782 352 367 ATGCTGGAGCCAGTGC 3-10-3 MOE 782

372561 372561: 353 366 TGCTGGAGCCAGTG 2-10-2 MOE 783 353 366 TGCTGGAGCCAGTG 2-10-2 MOE 783

372562 372562: 373 386 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 784 373 386 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 784

382602 382602: 388 399 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736 388 399 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736

372613 372613: 392 405 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 785 392 405 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 785

372486 372486: 412 427 TTTTCCACCTTGGATC 3-10-3 MOE 786 412 427 TTTTCCACCTTGGATC 3-10-3 MOE 786

372564 372564: 413 426 TTTCCACCTTGGAT 2-10-2 MOE 787 413 426 TTTCCACCTTGGAT 2-10-2 MOE 787

372487 372487: 413 428 TTTTTCCACCTTGGAT 3-10-3 MOE 788 413 428 TTTTTCCACCTTGGAT 3-10-3 MOE 788

372488 372488: 418 433 AGGTGTTTTTCCACCT 3-10-3 MOE 789 418 433 AGGTGTTTTTCCACCT 3-10-3 MOE 789

372566 372566: 419 432 GGTGTTTTTCCACC 2-10-2 MOE 790 419 432 GGTGTTTTTCCACC 2-10-2 MOE 790

372489 372489: 459 474 CCAGGAAGGATAGGAC 3-10-3 MOE 791 459 474 CCAGGAAGGATAGGAC 3-10-3 MOE 791

372567 372567: 460 473 CAGGAAGGATAGGA 2-10-2 MOE 792 460 473 CAGGAAGGATAGGA 2-10-2 MOE 792

382612 382612: 475 486 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737 475 486 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

372490 372490: 483 498 TGACACTGCAGGCCAC 3-10-3 MOE 793 483 498 TGACACTGCAGGCCAC 3-10-3 MOE 793

372568 372568: 484 497 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 794 484 497 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 794

372491 372491: 492 507 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 795 492 507 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 795

372569 372569: 493 506 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 796 493 506 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 796

372492 372492: 503 518 GCAGAAGGTGTACATG 3-10-3 MOE 797 503 518 GCAGAAGGTGTACATG 3-10-3 MOE 797

372570 372570: 504 517 CAGAAGGTGTACAT 2-10-2 MOE 798 504 517 CAGAAGGTGTACAT 2-10-2 MOE 798

372493 372493: 512 527 GCAGTCAGTGCAGAAG 3-10-3 MOE 799 512 527 GCAGTCAGTGCAGAAG 3-10-3 MOE 799

372571 372571: 513 526 CAGTCAGTGCAGAA 2-10-2 MOE 800 513 526 CAGTCAGTGCAGAA 2-10-2 MOE 800

372496 372496: 612 627 ACACGGCCCAGTTTCG 3-10-3 MOE 801 612 627 ACACGGCCCAGTTTCG 3-10-3 MOE 801

372574 372574: 613 626 CACGGCCCAGTTTC 2-10-2 MOE 802 613 626 CACGGCCCAGTTTC 2-10-2 MOE 802

372513 372513: 717 732 GGCCCATGATGCCATG 3-10-3 MOE 803 717 732 GGCCCATGATGCCATG 3-10-3 MOE 803

372591 372591: 718 731 GCCCATGATGCCAT 2-10-2 MOE 804 718 731 GCCCATGATGCCAT 2-10-2 MOE 804

372516 372516: 732 747 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 805 732 747 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 805

372594 372594: 733 746 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 806 733 746 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 806

372518 372518: 812 827 GAAGTTGCCAGCCAAT 3-10-3 MOE 807 812 827 GAAGTTGCCAGCCAAT 3-10-3 MOE 807

372596 372596: 813 826 AAGTTGCCAGCCAA 2-10-2 MOE 808 813 826 AAGTTGCCAGCCAA 2-10-2 MOE 808

372560 372560: 863 876 CAGGGCAGATCCTT 2-10-2 MOE 809 863 876 CAGGGCAGATCCTT 2-10-2 MOE 809

372519 372519: 887 902 CAAGTAGTCTATGGTG 3-10-3 MOE 810 887 902 CAAGTAGTCTATGGTG 3-10-3 MOE 810

372597 372597: 888 901 AAGTAGTCTATGGT 2-10-2 MOE 811 888 901 AAGTAGTCTATGGT 2-10-2 MOE 811

372520 372520: 894 909 TGGAAAGCAAGTAGTC 3-10-3 MOE 812 894 909 TGGAAAGCAAGTAGTC 3-10-3 MOE 812

372598 372598: 895 908 GGAAAGCAAGTAGT 2-10-2 MOE 813 895 908 GGAAAGCAAGTAGT 2-10-2 MOE 813

372527 372527: 1013 1028 GGCCAGCTTTACAAAG 3-10-3 MOE 814 1013 1028 GGCCAGCTTTACAAAG 3-10-3 MOE 814

372605 372605: 1014 1027 GCCAGCTTTACAAA 2-10-2 MOE 815 1014 1027 GCCAGCTTTACAAA 2-10-2 MOE 815

372606 372606: 1020 1033 CGCAGGGCCAGCTT 2-10-2 MOE 816 1020 1033 CGCAGGGCCAGCTT 2-10-2 MOE 816

372529 372529: 1052 1067 AAAGGAATAGGTGGGA 3-10-3 MOE 817 1052 1067 AAAGGAATAGGTGGGA 3-10-3 MOE 817

372607 372607: 1053 1066 AAGGAATAGGTGGG 2-10-2 MOE 818 1053 1066 AAGGAATAGGTGGG 2-10-2 MOE 818

372534 372534: 1144 1159 GCGAAACCAATATACT 3-10-3 MOE 819 1144 1159 GCGAAACCAATATACT 3-10-3 MOE 819

372612 372612: 1145 1158 CGAAACCAATATAC 2-10-2 MOE 820 1145 1158 CGAAACCAATATAC 2-10-2 MOE 820

372535 372535: 1192 1207 CCCCAGGTGTCAGAGG 3-10-3 MOE 821 1192 1207 CCCCAGGTGTCAGAGG 3-10-3 MOE 821

372613 372613: 1193 1206 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 822 1193 1206 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 822

372545 372545: 1332 1347 GATTGTCAAAGAGCTT 3-10-3 MOE 823 1332 1347 GATTGTCAAAGAGCTT 3-10-3 MOE 823

372623 372623: 1333 1346 ATTGTCAAAGAGCT 2-10-2 MOE 824 1333 1346 ATTGTCAAAGAGCT 2-10-2 MOE 824

372546 372546: 1342 1357 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 825 1342 1357 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 825

372624 372624: 1343 1356 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 826 1343 1356 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 826

372547 372547: 1352 1367 AAGGCCGAATTTGGTC 3-10-3 MOE 827 1352 1367 AAGGCCGAATTTGGTC 3-10-3 MOE 827

372625 372625: 1353 1366 AGGCCGAATTTGGT 2-10-2 MOE 828 1353 1366 AGGCCGAATTTGGT 2-10-2 MOE 828

382601 382601: 1617 1628 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683 1617 1628 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683

382606 382606: 1971 1982 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694 1971 1982 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694

382612 382612: 1988 1999 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737 1988 1999 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID 5 Nº 681, 682, 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372556, 372557, 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559. In certain embodiments, a target region is nucleotides 231-267 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 231-267 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 231-267 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID 5 No. 681, 682, 683, 684, 685, 686 or 687. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 231-267 of SEQ ID No. 10 is selected from No. Isis 372556, 372557, 382601, 372480, 372481, 372558 or 372559.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto In certain embodiments, a target region is nucleotides 249-267 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 249-267 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a compound

10 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559. Short antisense directed at nucleotides 249-267 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 683, 684, 685, 686 or 687. In certain such embodiments, a short antisense compound directed at nucleotides 249-267 of the SEQ ID NO. 10 is selected from No. Isis 382601, 372480, 372481, 372558 or 372559.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto 15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 331-493 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 331-493 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, an antisense compound 15 Short nucleotide targeting 331-493 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

Nº 688, 689, 690, 691, 692, 693 o 694. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, 372565 o 382606. No. 688, 689, 690, 691, 692, 693 or 694. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 331-493 of SEQ ID No. 10 is selected from Isis No. 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, 372565 or 382606.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 688, 689, 690, 691, 692 o 693. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, o 372565. In certain embodiments, a target region is nucleotides 331-427 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 331-427 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. addressed to nucleotides 331-427 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 688, 689, 690, 691, 692 or 693. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 331-427 of SEC ID No. 10 is selected from No. Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, or 372565.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 690, 691 o 692. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372485, 372563 o 382605. In certain embodiments, a target region is nucleotides 392-408 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 392-408 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 392-408 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 690, 691 or 692. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 392-408 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372485, 372563 or 382605.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727 o 728. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589 o 372590. In certain embodiments, a target region is nucleotides 651-707 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 651-707 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 651-707 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727 or 728. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to the nucleotides 651-707 of SEQ ID No. 10 is selected from No. Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505 , 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589 or 372590.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593. In certain embodiments, a target region is nucleotides 724-745 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 724-745 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 724-745 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 729, 730, 731, 732 or 733. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 724-745 of SEQ ID NO. 10 is selected from No. Isis 382609, 372514, 372592, 372515 or 372593.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589, 372590, 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593. In certain embodiments, a target region is nucleotides 651-745 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 651-745 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 651-745 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732 or 733. In certain of those embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 651-745 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580 , 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589, 372590, 382609 372514, 372592, 372515 or 372593.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735, 736 o 737. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851922 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382610, 382611, 382602 o 382612. In certain embodiments, a target region is nucleotides 851-922 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 851-922 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 851-922 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 734, 735, 736 or 737. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 851922 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 382610, 382611, 382602 or 382612.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735 o 736. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 382610, 382611 o 382602. In certain embodiments, a target region is nucleotides 851-879 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 851-879 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 851-879 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 734, 735 or 736. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 851-879 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 382610, 382611 or 382602.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372524, 372602, 382613, 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604. In certain embodiments, a target region is nucleotides 965-1007 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 965-1007 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 965-1007 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744 or 745. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 965- 1007 of SEQ ID No. 10 is selected from No. Isis 372524, 372602, 382613, 382614, 372525, 372603, 372526 or 372604.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739 o 740. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372524, 372602 o 382613. In certain embodiments, a target region is nucleotides 965-979 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 965-979 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 965-979 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 738, 739 or 740. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 965-979 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372524, 372602 or 382613.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604. In certain embodiments, a target region is nucleotides 987-1007 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 987-1007 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 987-1007 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 741, 742, 743, 744 or 745. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 987-1007 of SEQ ID NO. 10 is selected from No. Isis 382614, 372525, 372603, 372526 or 372604.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753 o 754. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372530, 372608, 372531, 372609, 372532, 372610, 372533, 382615 o 372611. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1106-1132 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1106-1132 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1106-1132 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753 or 754. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1106-1132 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372530, 372608, 372531, 372609, 372532, 372610, 372533, 382615 or 372611.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762 o 763. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372536, 372614, 372537, 372615, 372538, 372616, 382616, 372539 o 372617. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1199-1233 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1199-1233 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1199-1233 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762 or 763. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1199-1233 of SEQ ID No. 10 is selected from No. Isis 372536, 372614, 372537, 372615, 372538, 372616, 382616, 372539 or 372617.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618, 382619 o 382620. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1293-1394 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1293-1394 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1293-1394 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 or 775. In certain of said embodiments, a compound Short antisense targeting nucleotides 1293-1394 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618, 382619 or 382620.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775 o 776. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618 o 382619. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1293-1336 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1293-1336 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1293-1336 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775 or 776. In certain such embodiments, A short antisense compound targeting nucleotides 1293-1336 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618 or 382619.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622 o 382618. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1293-1324 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1293-1324 of SEQ ID No. 10. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1293-1324 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 or 775. In certain of said embodiments, a compound Short antisense targeting nucleotides 1293-1324 of SEQ ID NO: 10 is selected from No. Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622 or 382618.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short captamers directed to a DGAT2 nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from α-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido corto que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in a short antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a DGAT2 nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. In certain embodiments, methods of modulating the expression of DGAT2 are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a DGAT2 nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating DGAT2 expression using one or more short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation procedures comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, the DGAT2 modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of DGAT2 comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating DGAT2 expression comprise the use of a short antisense compound targeting a DGAT2 nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of DGAT2 comprise the use of a short antisense compound directed to a DGAT2 nucleic acid comprising from 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating DGAT2 expression comprise the use of a short antisense compound targeting a DGAT2 nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

9. PTP1B 9. PTP1B

PTP1B (también conocida como proteína fosfatasa 1B y PTPN1) es una enzima asociada al retículo endoplásmico (RE) aislada inicialmente como la principal proteína tirosina fosfatasa de la placenta humana (Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6731-6737; Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6722-6730). PTP1B (also known as protein phosphatase 1B and PTPN1) is an enzyme associated with the endoplasmic reticulum (ER) initially isolated as the main tyrosine phosphatase protein of the human placenta (Tonks et al., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6731-6737; Tonks et al., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6722-6730).

Se ha establecido un papel regulador esencial en la señalización mediada por el receptor de la insulina para PTP1B. En ciertos casos, la PTP1B interacciona y desfosforila el receptor de la insulina activada tanto in vitro como en células intactas, que da lugar a la regulación por disminución de la vía de señalización (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99; Seely y col., Diabetes. 1996, 45, 1379-1385). Además, la PTP1B modula las acciones mitogénicas de la insulina (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99). En células adiposas de rata que sobreexpresan PTP1B, la translocación del transportador de glucosa GLUT4 estaba inhibido, lo que implica que la PTP1B es un regulador negativo del transporte de glucosa también (Chen y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 8026-8031). An essential regulatory role in signaling mediated by the insulin receptor for PTP1B has been established. In certain cases, PTP1B interacts and dephosphorylates the activated insulin receptor both in vitro and in intact cells, which results in regulation by decreased signaling pathway (Goldstein et al., Mol. Cell. Biochem., 1998 , 182, 91-99; Seely et al., Diabetes. 1996, 45, 1379-1385). In addition, PTP1B modulates the mitogenic actions of insulin (Goldstein et al., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99). In rat fat cells that overexpress PTP1B, translocation of the GLUT4 glucose transporter was inhibited, which implies that PTP1B is a negative regulator of glucose transport as well (Chen et al., J. Biol. Chem., 1997, 272 , 8026-8031).

Los modelos de ratones defectivos que carecen del gen PTP1B también apuntan hacia una regulación negativa de la señalización de la insulina por la PTP1B. Los ratones que albergan un gen alterado de PTP1B mostraron un incremento de la sensibilidad a la insulina y un incremento de la fosforilación del receptor de la insulina. Cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas, los ratones PTP1B -/- eran resistentes a la ganancia de peso y permanecía sensibles a la insulina (Elchebly y col., Science, 1999, 283, 1544-1548). Estos estudios claramente establecen que la PTP1B es una diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Defective mouse models that lack the PTP1B gene also point to a negative regulation of insulin signaling by PTP1B. Mice harboring an altered PTP1B gene showed an increase in insulin sensitivity and an increase in phosphorylation of the insulin receptor. When fed with a high-fat diet, PTP1B - / - mice were resistant to weight gain and remained sensitive to insulin (Elchebly et al., Science, 1999, 283, 1544-1548). These studies clearly state that PTP1B is a therapeutic target in the treatment of diabetes and obesity.

La diabetes y la obesidad (en ocasiones denominadas en conjunto “diabesidad”) están interrelacionadas. La mayor parte de la obesidad humana está asociada con la resistencia a la insulina y la resistencia a la leptina. De hecho, la obesidad pueden tener un impacto sobre la acción de la insulina incluso mayor que la diabetes en sí (Sindelka y col., Physiol Res., 2002, 51, 85-91). El síndrome X o síndrome metabólico es un término nuevo acuñado para un grupo de afecciones que, cuando se producen juntas, puede indicar una predisposición a diabetes y a enfermedades cardiovasculares. Estos síntomas, incluidos hipertensión, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de HDL y obesidad, tienden a aparecer juntos en algunos individuos. Dada su función en la diabetes y la obesidad, se cree que la PTP1B es una diana terapéutica para una serie de afecciones metabólicas, incluidas diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Mejorando el control de la glucosa en sangre, los inhibidores de la PTP1B pueden también ser útiles en la ralentización, prevención retraso o mejora de las secuelas de la diabetes, que incluyen retinopatía, neuropatía, complicaciones cardiovasculares y nefropatía. Diabetes and obesity (sometimes referred to collectively as "diabesity") are interrelated. Most human obesity is associated with insulin resistance and leptin resistance. In fact, obesity can have an impact on the action of insulin even greater than diabetes itself (Sindelka et al., Physiol Res., 2002, 51, 85-91). Syndrome X or metabolic syndrome is a new term coined for a group of conditions that, when they occur together, may indicate a predisposition to diabetes and cardiovascular disease. These symptoms, including hypertension, high triglyceride levels, low HDL levels and obesity, tend to appear together in some individuals. Given its role in diabetes and obesity, PTP1B is believed to be a therapeutic target for a number of metabolic conditions, including diabetes, obesity and metabolic syndrome. By improving blood glucose control, PTP1B inhibitors may also be useful in slowing down, preventing delaying or improving the sequelae of diabetes, including retinopathy, neuropathy, cardiovascular complications and kidney disease.

La PTP1B, que se regula de forma diferenciada durante el ciclo celular (Schievella y col., Cell. Growth Differ., 1993, 4, 239246), se expresa en tejidos sensibles a insulina como dos isoformas diferentes que surgen del corte y empalme alternativo del pre-ARNm (Shifrin y Neel, J. Biol. Chem., 1993, 268, 25376-25384). La proporción de los productos de corte y empalme alternativos se ve afectada por factores de crecimiento, tal como la insulina, y difiere en varios tejidos analizados (Sell y Reese, Mol. Genet. Metab., 1999, 66, 189-192). En estos estudios, los niveles de las variantes se correlacionaron con la concentración de insulina en plasma y el porcentaje de gras corporal. Por tanto, estas variantes pueden usarse como biomarcador para pacientes con hiperinsulinemia crónica o diabetes de tipo 2. PTP1B, which is regulated differently during the cell cycle (Schievella et al., Cell. Growth Differ., 1993, 4, 239246), is expressed in insulin-sensitive tissues as two different isoforms that arise from the alternative splicing of the pre-mRNA (Shifrin and Neel, J. Biol. Chem., 1993, 268, 25376-25384). The proportion of alternative splicing products is affected by growth factors, such as insulin, and differs in several tissues analyzed (Sell and Reese, Mol. Genet. Metab., 1999, 66, 189-192). In these studies, variant levels were correlated with plasma insulin concentration and body fat percentage. Therefore, these variants can be used as a biomarker for patients with chronic hyperinsulinemia or type 2 diabetes.

Definiciones Definitions

La “proteína tirosina fosfatasa 1B” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, se hace referencia a la proteína tirosina fosfatasa 1B como PTP1B, pero también puede denominarse proteína tirosina fosfatasa; PTPN1; RKPTP; proteína tirosina fosfatasa no receptor de tipo 1. "Tyrosine phosphatase 1B protein" is the gene product or protein whose expression is to be modulated by the administration of a short antisense compound. In general, tyrosine phosphatase 1B protein is referred to as PTP1B, but it can also be referred to as tyrosine phosphatase protein; PTPN1; RKPTP; Type 1 non-receptor tyrosine phosphatase protein.

“Ácido nucleico de PTP1B” significa cualquier ácido nucleico que codifica la PTP1B. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PTP1B incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PTP1B, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PTP1B, y una secuencia de ARNm que codifica el PTP1B. "PTP1B nucleic acid" means any nucleic acid encoding PTP1B. For example, in certain embodiments, a PTP1B nucleic acid includes, without limitation, a DNA sequence encoding PTP1B, an RNA sequence transcribed from DNA encoding PTP1B, and an mRNA sequence encoding PTP1B.

“ARNm de PTP1B” significa un ARNm que codifica una proteína PTP1B. "PTP1B mRNA" means an mRNA that encodes a PTP1B protein.

Indicaciones terapéuticas Therapeutic indications

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de PTP1B y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B y que modula la expresión de PTP1B. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de . Antisense technology is an effective means to reduce the expression of PTP1B and has been shown to be unique in its usefulness in a number of therapeutic, diagnostic and research applications. As such, in certain embodiments, compounds directed to a nucleic acid encoding PTP1B and modulating the expression of PTP1B are disclosed herein. Short antisense compounds capable of effectively inhibiting the expression of are also disclosed herein.

Para ciertas terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de PTP1B es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B. Por ejemplo, en una realización no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación inhiben de forma eficaz la actividad de PTP1B o inhiben la expresión de PTP1B. En una realización, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en un 50% o más. For certain therapeutics, a subject suspected of having a disease or disorder, which can be treated by modulating the expression of PTP1B is treated by administering one or more short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding PTP1B. For example, in a non-limiting embodiment, the methods comprise the step of administering to a animal a therapeutically effective amount of a short antisense compound. The short antisense compounds of the present invention effectively inhibit the activity of PTP1B or inhibit the expression of PTP1B. In one embodiment, the activity or expression of PTP1B in a subject is inhibited by at least 10%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, in at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%. In certain embodiments, the activity or expression of PTP1B in a subject is inhibited by approximately 30%. In certain embodiments, the activity or expression of PTP1B in a subject is inhibited by 50% or more.

La reducción de la expresión de PTP1B se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B y/o la propia proteína PTP1B. The reduction in PTP1B expression can be measured in, for example, blood, plasma, serum, adipose tissue, liver or any other body fluid, tissue or organ of the animal. Preferably, the cells contained within said fluids, tissues or organs being analyzed contain a nucleic acid molecule encoding PTP1B and / or the PTP1B protein itself.

También se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTPQB se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Certain pharmaceutical and other compositions comprising the compounds of the disclosure are also disclosed. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTPQB nucleic acid are used in pharmaceutical compositions by adding an effective amount of a compound to a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTP1B pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2. Short antisense compounds targeting PTP1B may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid have a motif (deoxyl-wing-hollow) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3- 6-3 or 1-6-1, more preferably 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9-2.

o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de PTP1B administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Enfermedades y afecciones asociadas con PTP1B incluyen, entre otras, niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar los niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, la prediabetes, la diabetes, la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la obesidad y la resistencia a la insulina, administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. or short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid or a pharmaceutical composition comprising said compound. Methods of treating an individual suffering from a disease or condition associated with the activity of PTP1B by administering a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid are also disclosed. Diseases and conditions associated with PTP1B include, among others, elevated blood glucose levels or hyperglycemia, prediabetes, diabetes, type 2 diabetes, metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. Therefore, methods of treating elevated blood glucose levels or hyperglycemia, prediabetes, diabetes, type 2 diabetes, metabolic syndrome, obesity and insulin resistance, by administering a compound, are disclosed herein. short antisense directed to a PTP1B nucleic acid.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para disminuir los niveles de glucosa en sangre en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de un incremento de los niveles de glucosa en sangre en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B. In certain embodiments herein, compositions and methods for lowering blood glucose levels in a subject or to prevent or delay the onset of an increase in blood glucose levels in a subject are disclosed, administering to the subject an antisense inhibitor. short of the expression of PTP1B.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de la resistencia a la insulina en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B. In certain embodiments herein, compositions and methods for improving insulin sensitivity in a subject or to prevent or delay the onset of insulin resistance in a subject are disclosed, administering to the subject a short antisense inhibitor of the expression of PTP1B.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para tratar una afección metabólica en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de una afección metabólica en un sujeto, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Dicha afección metabólica puede ser cualquier afección metabólica asociada con la expresión de PTP1B, incluidas, entre otras, diabetes y obesidad. También se divulgan procedimientos de reducir la adiposidad. También se divulga un procedimiento de tratar la obesidad en el que se incrementa la tasa metabólica. In certain embodiments herein, compositions and methods for treating a metabolic condition in a subject or to prevent or delay the onset of a metabolic condition in a subject are disclosed, administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. Said metabolic condition can be any metabolic condition associated with the expression of PTP1B, including, but not limited to, diabetes and obesity. Procedures for reducing adiposity are also disclosed. A procedure to treat obesity in which the metabolic rate is increased is also disclosed.

En ciertas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 2. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe niveles elevados de HbAlc. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de HbAlc son al menos aproximadamente 6%, al menos aproximadamente 7%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 9%, al menos aproximadamente 10% In certain embodiments, the subject has type 2 diabetes. In certain of said embodiments, the subject exhibits elevated HbAlc levels. In certain of said embodiments, HbAlc levels are at least about 6%, at least about 7%, at least about 8%, at least about 9%, at least about 10%

o al menos aproximadamente 11%. En realizaciones preferidas, los niveles de HbAlc se reducen en aproximadamente un 7% o menos de un 7%. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe un índice de masa corporal elevado. En ciertas de dichas realizaciones, el índice de masa corporal elevado es superior a 25 kg/m2. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia o niveles elevados de glucosa en sangre. En una realización concreta, los niveles de glucosa en sangre son niveles de glucosa en sangre en ayunas. En ciertas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre en ayunas son al menos 130 mg/dl. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia antes del inicio del tratamiento o exhibe niveles de glucosa en sangre en ayunas superiores a aproximadamente 130 mg/dl, niveles de HbAlc basales de al menos aproximadamente 7% o un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 o cualquier combinación de los mismos. or at least about 11%. In preferred embodiments, HbAlc levels are reduced by approximately 7% or less than 7%. In certain of said embodiments, the subject exhibits a high body mass index. In certain of these embodiments, the high body mass index is greater than 25 kg / m2. In certain embodiments, the subject exhibits hyperglycemia or elevated blood glucose levels. In a specific embodiment, blood glucose levels are fasting blood glucose levels. In certain embodiments, fasting blood glucose levels are at least 130 mg / dl. In certain embodiments, the subject exhibits hyperglycemia before the start of treatment or exhibits fasting blood glucose levels greater than about 130 mg / dl, baseline HbAlc levels of at least about 7%, or a body mass index greater than 25 kg. / m2 or any combination thereof.

En ciertas realizaciones, se divulga un procedimiento de reducir uno o más de dichos niveles administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Por ejemplo, se divulga un procedimiento de reducir los niveles de glucosa en ayunas, los niveles de HbAlc o los niveles del índice de masa corporal ó cualquier combinación de los mismos en un sujeto, administrando a un sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a PTP1B. Niveles de glucosa en ayunas puede ser niveles de glucosa en sangre en ayunas, niveles de glucosa en suero en ayunas o niveles de glucosa en plasma en ayunas. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en plasma en ayunas se reducen en al menos aproximadamente 25 mg/do o en al menos aproximadamente 10 mg/dl. En ciertas realizaciones, dicho sujeto no alcanza In certain embodiments, a method of reducing one or more of said levels is disclosed by administering a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. For example, a method of reducing fasting glucose levels, HbAlc levels or body mass index levels or any combination thereof in a subject is disclosed, administering to a subject a short antisense compound directed to PTP1B. Fasting glucose levels can be fasting blood glucose levels, fasting serum glucose levels or fasting plasma glucose levels. In some embodiments, fasting plasma glucose levels are reduced by at least about 25 mg / d or at least about 10 mg / dl. In certain embodiments, said subject does not reach

5 los niveles de glucosa normales en un régimen terapéutico de un agente hipoglucemiante, tal como insulina, sulfonilurea o metformina. 5 normal glucose levels in a therapeutic regimen of a hypoglycemic agent, such as insulin, sulfonylurea or metformin.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de alteración de los niveles de lípidos. Ciertos de dichos procedimientos reducen los niveles de colesterol, LDL y/o VLDL, o cualquier combinación de los mismos, en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, los niveles de HDL en un sujeto se incrementan administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se reduce la proporción LDL:HDL y la proporción colesterol total:HDL en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se incrementa la proporción HDL:LDL y/o la proporción HDL:colesterol total en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se In certain embodiments, methods of altering lipid levels are disclosed herein. Certain of these procedures reduce the levels of cholesterol, LDL and / or VLDL, or any combination thereof, in a subject by administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. In certain embodiments, HDL levels in a subject are increased by administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. In certain embodiments, the LDL: HDL ratio and the total cholesterol: HDL ratio in a subject are reduced by administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. In certain embodiments, the HDL: LDL ratio and / or the HDL: total cholesterol ratio in a subject is increased by administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. In certain embodiments, it

15 mejora el perfil lipídico en un sujeto incrementando los niveles de HDL, disminuyendo los niveles de LDL, disminuyendo los niveles de VLDL, , disminuyendo los niveles de triglicéridos, disminuyendo los niveles de apolipoproteína B o disminuyendo los niveles de colesterol total, o una combinación de los mismos, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En dichas realizaciones, el sujeto es un animal, incluido un ser humano. 15 improves the lipid profile in a subject by increasing HDL levels, decreasing LDL levels, decreasing VLDL levels, decreasing triglyceride levels, decreasing apolipoprotein B levels or decreasing total cholesterol levels, or a combination thereof, administering to the subject a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid. In such embodiments, the subject is an animal, including a human being.

Terapia de combinación Combination therapy

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno 25 más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions comprising a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid are co-administered with one more different pharmaceutical agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition as the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat an undesired effect of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present

35 divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. The disclosure and one or more other pharmaceutical agents are prepared separately.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes y terapias hipoglucemiantes. En algunas realizaciones, el agente hipoglucemiante es un agonista de PPAR (gamma, doble In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid include hypoglycemic agents and therapies. In some embodiments, the hypoglycemic agent is a PPAR agonist (gamma, double

o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo de GLP-1, insulina o un análogo de la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor de SGLT2, un análogo de amilina humana, una biguanida, un inhibidor de la alfaglucosidasa, una meglitinida, una tiazolidindiona o una sulfonilurea. or pan), a dipeptidyl peptidase (IV) inhibitor, a GLP-1 analogue, insulin or an insulin analogue, an insulin secretagogue, an SGLT2 inhibitor, a human amylin analogue, a biguanide, a alphaglucosidase inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione or a sulfonylurea.

En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es un análogo de GLP-1. En algunas realizaciones, el análogo de GLP-1 es exendina-4 o liraglutida. In some embodiments, hypoglycemic therapy is an analog of GLP-1. In some embodiments, the GLP-1 analog is exendin-4 or liraglutide.

En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es una sulfonilurea. En algunas realizaciones, la sulfonilurea es 45 acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, glimepirida, una glipizida, una gliburida o una gliclazida. In some embodiments, the hypoglycemic therapy is a sulfonylurea. In some embodiments, the sulfonylurea is acetohexamide, chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide, glimepiride, a glipizide, a glyburide or a gliclazide.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una biguanida. En algunas realizaciones, la biguanida es metformina y en algunas realizaciones los niveles de glucosa se disminuyen sin incremento de la acidosis láctica en comparación con la acidosis láctica observada tras el tratamiento con metformina sola. In some embodiments, the hypoglycemic drug is a biguanide. In some embodiments, biguanide is metformin and in some embodiments glucose levels are decreased without an increase in lactic acidosis compared to lactic acidosis observed after treatment with metformin alone.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una meglitinida. En algunas realizaciones, la meglitinida es nateglinida o repaglinida. In some embodiments, the hypoglycemic drug is a meglitinide. In some embodiments, meglitinide is nateglinide or repaglinide.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es tiazolidindiona. En algunas realizaciones, la tiazolidindiona es pioglitazona, rosiglitazona o troglitazona. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre se disminuyen sin mayor ganancia de peso que la observada con el tratamiento con rosiglitazona sola. In some embodiments, the hypoglycemic drug is thiazolidinedione. In some embodiments, the thiazolidinedione is pioglitazone, rosiglitazone or troglitazone. In some embodiments, blood glucose levels are decreased without greater weight gain than that seen with rosiglitazone alone treatment.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es un inhibidor de la alfa-glucosidasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de la alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol. In some embodiments, the hypoglycemic drug is an alpha-glucosidase inhibitor. In some embodiments, the alpha-glucosidase inhibitor is acarbose or miglitol.

En una cierta realización, un agente hipoglucemiante coadministrado es ISIS 113715. In a certain embodiment, a co-administered hypoglycemic agent is ISIS 113715.

En una cierta realización, la terapia hipoglucemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. In a certain embodiment, hypoglycemic therapy is a therapeutic lifestyle change.

En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. In certain of said embodiments, the hypoglycemic agent is administered prior to the administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the hypoglycemic agent is administered after administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the hypoglycemic agent is administered at the same time as the pharmaceutical composition of the present disclosure. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered hypoglycemic agent is the same as the dose that would be administered if the hypoglycemic agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered hypoglycemic agent is less than the dose that would be administered if the hypoglycemic agent was administered alone. In certain of said embodiments, the dose of a co-administered hypoglycemic agent is greater than the dose that would be administered if the hypoglycemic agent was administered alone.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes hipolipemiantes. Dichos agentes hipolipemiantes se tratan en otro punto de la solicitud y se incluyen ahora con respecto a PTP1B. Dichos agentes hipolipemiantes se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes. In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid include lipid lowering agents. Such lipid lowering agents are discussed at another point in the application and are now included with respect to PTP1B. Such lipid lowering agents can be administered as described above for hypoglycemic agents.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen terapéuticas con agentes anti-obesidad. Dichas terapéuticas con agentes anti-obesidad se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes. In certain embodiments, pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition comprising a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid include therapeutics with anti-obesity agents. Such therapies with anti-obesity agents can be administered as described above for hypoglycemic agents.

Adicionalmente se divulga un procedimiento de administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTPB1 mediante inyección y además incluye administrar un esteroide tópico en el lugar de la inyección. Additionally, a method of administering a short antisense compound directed to a PTPB1 nucleic acid by injection is disclosed and also includes administering a topical steroid at the injection site.

Medicamentos Medicines

En el presente documento también se divulgan usos de un compuesto antisentido corto que está dirigido a un ácido nucleico de PTP1B para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de glucosa en sangre, incluidos los niveles de glucosa en ayunas, y los niveles de HbAIc, los niveles del índice de masa corporal o cualquier combinación de los mismos. El medicamento se puede administrar durante un periodo de carga y un periodo de mantenimiento. En algunas realizaciones, el medicamento se administra por vía subcutánea o intravenosa. En otras realizaciones, la administración de dicho medicamento se produce al menos una vez al día, al menos una vez o al menos una vez al mes. Enana realización concreta, el compuesto antisentido corto presente en el medicamento se administra a una dosis inferior a la de un compuesto antisentido corto con una secuencia más larga y, particularmente, una secuencia de 20 o más bases nucleotídicas. El medicamento se puede administrar a un sujeto que exhibe niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina. Uses of a short antisense compound that is directed to a PTP1B nucleic acid for the preparation of a medicament for reducing blood glucose levels, including fasting glucose levels, and HbAIc levels are also disclosed herein. , body mass index levels or any combination thereof. The medicine can be administered during a loading period and a maintenance period. In some embodiments, the medicament is administered subcutaneously or intravenously. In other embodiments, administration of said medicament occurs at least once a day, at least once or at least once a month. In a specific embodiment, the short antisense compound present in the medicament is administered at a dose lower than that of a short antisense compound with a longer sequence and, particularly, a sequence of 20 or more nucleotide bases. The medication can be administered to a subject that exhibits elevated blood glucose levels or hyperglycemia, prediabetes, diabetes, type 2 diabetes, metabolic syndrome, obesity and insulin resistance.

En el presente documento se divulgan otros aspectos y ventajas de los compuestos antisentido cortos. Todos los aspectos y ventajas divulgados en el presente documento, y específicamente con respecto a otras dianas, se aplican con respecto a las composiciones que incluyen compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B y procedimientos de su uso. Other aspects and advantages of short antisense compounds are disclosed herein. All aspects and advantages disclosed herein, and specifically with respect to other targets, apply with respect to compositions that include short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid and methods of its use.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B Certain short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_002827.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 11 o los nucleótidos 14178000 a 1425600 de la secuencia de GENBANK® con número de registro NT_011362.9, incorporados en el presente documento como SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12. In certain embodiments, short antisense compounds are directed to a PTP1B nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM_002827.2, incorporated herein as SEQ ID No. 11 or nucleotides 14178000 to 1425600 of the sequence of GENBANK® with registration number NT_011362.9, incorporated herein as SEQ ID NO. 12. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 11 is at least 90% complementary to SEQ ID. No. 11. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 11 is at least 95% complementary to SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO. 12 EN 100% complementary to SEQ ID No. 12. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 12 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 12. In certain cases In such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 12 is at least 95% complementary to SEQ ID No. 12. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 12 EN is 100% complementary to SEQ ID No. 12.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 16 y 17. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 18 y 19. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 11 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 16 and 17. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 12 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 18 and 19.

Cada secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 16, 17 y 18 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 16, 17, 18 y 19 pueden comprender, de Each nucleotide sequence indicated in each of Tables 16, 17 and 18 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds comprising a nucleotide sequence as indicated in Tables 16, 17, 18 and 19 may comprise, of

5 forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 5 independently, one or more modifications to a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. The antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

Las Tablas 16 y 17 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11. La Tabla 16 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 11. La Tabla 17 ilustra compuestos 10 antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 11. La Tabla 18 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 12. La Tabla 19 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 12. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar 15 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las Tables 16 and 17 illustrate examples of short antisense compounds directed to SEQ ID No. 11. Table 16 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID No. 11. Table 17 illustrates short antisense compounds 10 having one or more two mismatches with respect to SEQ ID No. 11. Table 18 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID No. 12. Table 19 illustrates short antisense compounds that have 1 or 2 mismatches with respect to SEC. ID No. 12. The column called "gápmero motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. Sugar 15 modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, '2-10-2 MOE' means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2'-deoxynucleotides is flanked by two nucleotide wing segments, in which the nucleotides of the wing segments are 2'-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methylcytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the gimer motif, in which case the

20 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 20 cytosines indicated are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

Tabla 16: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11
Table 16: Short antisense compounds directed to SEQ ID NO: 11

147022 147022: 177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024 147024: 179 190 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 179 190 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147019 147019: 195 206 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877 195 206 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147020 147020: 196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021 147021: 197 208 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 197 208 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147022 147022: 198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 199 210 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 199 210 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024 147024: 200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147025 147025: 201 212 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865 201 212 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147026 147026: 202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835 202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147027 147027: 203 214 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 203 214 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147073 147073: 204 215 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 204 215 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147029 147029: 205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030 147030: 206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147036 147036: 212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 213 224 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 213 224 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 214 225 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 214 225 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039 147039: 215 226 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 215 226 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040 147040: 216 227 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 216 227 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 217 228 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 217 228 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147073 147073: 311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147042 147042: 323 334 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 323 334 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043 147043: 324 335 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 324 335 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 325 336 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 325 336 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 326 337 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 326 337 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047 147047: 328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147051 147051: 332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147052 147052: 333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147053 147053: 334 345 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 334 3. 4. 5 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054 147054: 335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871 335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055 147055: 336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884 336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056 147056: 337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887 337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057 147057: 338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058 147058: 339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059 147059: 340 351 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 340 351 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060 147060: 341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147061 147061: 342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147045 147045: 679 690 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 679 690 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 680 691 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 680 691 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147045 147045: 787 798 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 787 798 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 788 799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 788 799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147066 147066: 816 827 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 816 827 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

404131 404131: 992 1005 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831 992 1005 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831

147062 147062: 1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841 1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147063 147063: 1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862 1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064 147064: 1026 1037 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880 1026 1037 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065 147065: 1027 1038 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857 1027 1038 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

147066 147066: 1028 1039 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 1028 1039 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067 147067: 1029 1040 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 1029 1040 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068 147068: 1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069 147069: 1031 1042 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 1031 1042 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070 147070: 1032 1043 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 1032 1043 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071 147071: 1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072 147072: 1034 1045 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 1034 1045 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073 147073: 1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147067 147067: 1199 1210 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 1199 1210 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147040 147040: 1288 1299 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 1288 1299 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147040 147040: 1396 1407 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 1396 1407 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147022 147022: 1868 1879 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 1868 1879 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 1869 1880 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 1869 1880 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024 147024: 1870 1881 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 1870 1881 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147019 147019: 1886 1897 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877 1886 1897 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147020 147020: 1887 1898 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 1887 1898 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021 147021: 1888 1899 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 1888 1899 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147022 147022: 1889 1900 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 1889 1900 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 1890 1901 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 1890 1901 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147025 147025: 1892 1903 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865 1892 1903 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147027 147027: 1894 1905 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 1894 1905 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 1895 1906 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 1895 1906 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147030 147030: 1897 1908 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 1897 1908 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147037 147037: 1904 1915 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 1904 1915 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 1905 1916 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 1905 1916 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147040 147040: 1907 1918 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 1907 1918 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 1908 1919 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 1908 1919 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147022 147022: 1976 1987 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 1976 1987 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 1977 1988 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 1977 1988 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024 147024: 1978 1989 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 1978 1989 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147020 147020: 1995 2006 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 nineteen ninety five 2006 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021 147021: 1996 2007 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 nineteen ninety six 2007 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147022 147022: 1997 2008 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886 1997 2008 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023 147023: 1998 2009 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 1998 2009 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024 147024: 1999 2010 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 1999 2010 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147025 147025: 2000 2011 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865 2000 2011 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147026 147026: 2001 2012 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835 2001 2012 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147027 147027: 2002 2013 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 2002 2013 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 2003 2014 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 2003 2014 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147029 147029: 2004 2015 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 2004 2015 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030 147030: 2005 2016 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 2005 2016 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147036 147036: 2011 2022 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 2011 2022 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 2012 2023 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 2012 2023 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 2013 2024 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 2013 2024 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039 147039: 2014 2025 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 2014 2025 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040 147040: 2015 2026 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 2015 2026 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 2016 2027 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 2016 2027 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

404199 404199: 2366 2379 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867 2366 2379 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867

404134 404134: 2369 2382 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873 2369 2382 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873

404132 404132: 2548 2561 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852 2548 2561 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852

147020 147020: 2613 2624 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 2613 2624 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147020 147020: 2721 2732 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 2721 2732 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

404133 404133: 3289 3302 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872 3289 3302 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872

147032 147032: 6220 6231 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870 6220 6231 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033 147033: 6221 6232 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 6221 6232 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034 147034: 6222 6233 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 6222 6233 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147044 147044: 6288 6299 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 6288 6299 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 6289 6300 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 6289 6300 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147032 147032: 6329 6340 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870 6329 6340 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033 147033: 6330 6341 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 6330 6341 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034 147034: 6331 6342 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 6331 6342 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147044 147044: 6397 6408 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 6397 6408 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 6398 6409 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 6398 6409 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147058 147058: 7057 7068 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 7057 7068 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059 147059: 7058 7069 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 7058 7069 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060 147060: 7059 7070 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 7059 7070 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147058 147058: 7166 7177 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 7166 7177 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059 147059: 7167 7178 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 7167 7178 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147041 147041: 8084 8095 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 8084 8095 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147041 147041: 8192 8203 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 8192 8203 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147027 147027: 8630 8641 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 8630 8641 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 8631 8642 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 8631 8642 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147027 147027: 8738 8749 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 8738 8749 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 8739 8750 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 8739 8750 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147043 147043: 10957 10968 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 10957 10968 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 10958 10969 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 10958 10969 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147043 147043: 11065 11076 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 11065 11076 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 11066 11077 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 11066 11077 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147071 147071: 11605 11616 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 11605 11616 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147070 147070: 11611 11622 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 11611 11622 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071 147071: 11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072 147072: 12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147072 147072: 12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147030 147030: 12805 12816 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 12805 12816 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031 147031: 12806 12817 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 12806 12817 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147053 147053: 12939 12950 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 12939 12950 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147030 147030: 12986 12997 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 12986 12997 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031 147031: 12987 12998 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 12987 12998 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147053 147053: 13120 13131 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 13120 13131 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147051 147051: 13162 13173 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 13162 13173 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147061 147061: 13316 13327 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 13316 13327 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147047 147047: 13339 13350 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 13339 13350 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147029 147029: 14058 14069 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 14058 14069 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147029 147029: 14239 14250 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 14239 14250 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147067 147067: 15560 15571 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 15560 15571 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068 147068: 15561 15572 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 15561 15572 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147067 147067: 15742 15753 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 15742 15753 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147069 147069: 15744 15755 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 15744 15755 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147042 147042: 16561 16572 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 16561 16572 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147042 147042: 16727 16738 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 16727 16738 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147030 147030: 17619 17630 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 17619 17630 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147064 147064: 17762 17773 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880 17762 17773 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147030 147030: 17787 17798 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 17787 17798 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147064 147064: 17930 17941 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880 17930 17941 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147042 147042: 19201 19212 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 19201 19212 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147042 147042: 19369 19380 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 19369 19380 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147027 147027: 21190 21201 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 21190 21201 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 21191 21202 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 21191 21202 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147027 147027: 21358 21369 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 21358 21369 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 21359 21370 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 21359 21370 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147070 147070: 22021 22032 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 22021 22032 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147070 147070: 22189 22200 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 22189 22200 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147047 147047: 22606 22617 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 22606 22617 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147043 147043: 24318 24329 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 24318 24329 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 24319 24330 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 24319 24330 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 24320 24331 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 24320 24331 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 24321 24332 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 24321 24332 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147043 147043: 24486 24497 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 24486 24497 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 24487 24498 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 24487 24498 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147046 147046: 24489 24500 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 24489 24500 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047 147047: 24490 24501 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 24490 24501 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147040 147040: 25065 25076 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 25065 25076 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 25066 25077 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 25066 25077 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147046 147046: 25160 25171 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 25160 25171 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147039 147039: 25232 25243 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 25232 25243 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040 147040: 25233 25244 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 25233 25244 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 25234 25245 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 25234 25245 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147046 147046: 25328 25339 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 25328 25339 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147057 147057: 25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147061 147061: 25512 25523 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 25512 25523 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147057 147057: 25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147069 147069: 28878 28889 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 28878 28889 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070 147070: 28879 28890 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 28879 28890 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147053 147053: 30133 30144 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 30133 30144 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147053 147053: 30278 30289 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 30278 30289 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054 147054: 30864 30875 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871 30864 30875 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147043 147043: 30985 30996 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 30985 30996 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147054 147054: 31011 31022 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871 31011 31022 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147043 147043: 31133 31144 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 31133 31144 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147036 147036: 32233 32244 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 32233 32244 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147072 147072: 32372 32383 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 32372 32383 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147072 147072: 32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147069 147069: 33056 33067 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 33056 33067 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070 147070: 33057 33068 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 33057 33068 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071 147071: 33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147051 147051: 33126 33137 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33126 33137 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147070 147070: 33205 33216 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 33205 33216 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071 147071: 33206 33217 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 33206 33217 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147051 147051: 33274 33285 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33274 33285 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046 147046: 33318 33329 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 33318 33329 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147049 147049: 33321 33332 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 33321 33332 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147051 147051: 33323 33334 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33323 33334 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046 147046: 33466 33477 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 33466 33477 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047 147047: 33467 33478 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 33467 33478 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147051 147051: 33471 33482 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33471 33482 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046 147046: 33640 33651 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 33640 33651 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147051 147051: 33645 33656 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33645 33656 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046 147046: 33788 33799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 33788 33799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147051 147051: 33793 33804 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 33793 33804 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147059 147059: 35437 35448 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 35437 35448 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060 147060: 35438 35449 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 35438 35449 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147060 147060: 35586 35597 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 35586 35597 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147021 147021: 36093 36104 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 36093 36104 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147061 147061: 36250 36261 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 36250 36261 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147061 147061: 36398 36409 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 36398 36409 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147073 147073: 37485 37496 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 37485 37496 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073 147073: 37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147043 147043: 40214 40225 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 40214 40225 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147061 147061: 40353 40364 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 40353 40364 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147043 147043: 40362 40373 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 40362 40373 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147061 147061: 40501 40512 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 40501 40512 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147031 147031: 42527 42538 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 42527 42538 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147032 147032: 42528 42539 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870 42528 42539 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147034 147034: 42530 42541 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 42530 42541 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147031 147031: 42675 42686 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 42675 42686 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147032 147032: 42676 42687 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870 42676 42687 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033 147033: 42677 42688 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 42677 42688 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034 147034: 42678 42689 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 42678 42689 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147074 147074: 43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147074 147074: 43996 44007 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 43996 44007 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147051 147051: 45402 45413 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 45402 45413 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147051 147051: 45550 45561 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 45550 45561 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147074 147074: 46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147057 147057: 46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058 147058: 46314 46325 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 46314 46325 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059 147059: 46315 46326 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 46315 46326 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147061 147061: 46317 46328 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 46317 46328 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147057 147057: 46461 46472 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 46461 46472 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147059 147059: 46463 46474 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 46463 46474 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147061 147061: 46465 46476 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 46465 46476 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147058 147058: 47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147073 147073: 48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073 147073: 48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074 147074: 48370 48381 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 48370 48381 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147027 147027: 48566 48577 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 48566 48577 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147027 147027: 48714 48725 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843 48714 48725 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028 147028: 48715 48726 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 48715 48726 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147067 147067: 49050 49061 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 49050 49061 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068 147068: 49051 49062 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 49051 49062 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147067 147067: 49198 49209 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 49198 49209 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147073 147073: 49524 49535 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 49524 49535 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073 147073: 49672 49683 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 49672 49683 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074 147074: 49673 49684 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 49673 49684 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147036 147036: 50421 50432 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 50421 50432 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147036 147036: 52292 52303 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 52292 52303 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 52293 52304 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 52293 52304 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147036 147036: 52438 52449 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 52438 52449 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 52439 52450 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 52439 52450 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147034 147034: 53148 53159 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 53148 53159 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147034 147034: 53294 53305 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 53294 53305 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147042 147042: 53445 53456 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 53445 53456 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043 147043: 53446 53457 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 53446 53457 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 53447 53458 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 53447 53458 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147042 147042: 53591 53602 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 53591 53602 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147030 147030: 53592 53603 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 53592 53603 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147043 147043: 53592 53603 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 53592 53603 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147031 147031: 53593 53604 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 53593 53604 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147044 147044: 53593 53604 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 53593 53604 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147030 147030: 53738 53749 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 53738 53749 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031 147031: 53739 53750 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 53739 53750 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147040 147040: 53783 53794 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 53783 53794 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041 147041: 53784 53795 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 53784 53795 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147041 147041: 53930 53941 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834 53930 53941 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147042 147042: 55008 55019 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 55008 55019 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043 147043: 55009 55020 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 55009 55020 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147042 147042: 55154 55165 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866 55154 55165 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043 147043: 55155 55166 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 55155 55166 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147058 147058: 55281 55292 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 55281 55292 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147058 147058: 55427 55438 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 55427 55438 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147019 147019: 55682 55693 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877 55682 55693 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147021 147021: 55684 55695 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 55684 55695 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147021 147021: 55830 55841 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 55830 55841 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147054 147054: 56275 56286 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871 56275 56286 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055 147055: 56276 56287 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884 56276 56287 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056 147056: 56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887 56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147058 147058: 56279 56290 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 56279 56290 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059 147059: 56280 56291 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 56280 56291 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060 147060: 56281 56292 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 56281 56292 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147061 147061: 56282 56293 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 56282 56293 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147051 147051: 56418 56429 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 56418 56429 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147053 147053: 56420 56431 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 56420 56431 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054 147054: 56421 56432 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871 56421 56432 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055 147055: 56422 56433 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884 56422 56433 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056 147056: 56423 56434 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887 56423 56434 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057 147057: 56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058 147058: 56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147061 147061: 56428 56439 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 56428 56439 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147045 147045: 57118 57129 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 57118 57129 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147045 147045: 57264 57275 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 57264 57275 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 57265 57276 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 57265 57276 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071 147071: 58028 58039 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 58028 58039 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147071 147071: 58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147043 147043: 61111 61122 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 61111 61122 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147071 147071: 61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147020 147020: 61226 61237 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 61226 61237 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147043 147043: 61257 61268 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 61257 61268 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147071 147071: 61276 61287 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 61276 61287 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147035 147035: 61277 61288 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847 61277 61288 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847

147036 147036: 61278 61289 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 61278 61289 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 61279 61290 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 61279 61290 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 61280 61291 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 61280 61291 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039 147039: 61281 61292 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 61281 61292 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040 147040: 61282 61293 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 61282 61293 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147071 147071: 61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147020 147020: 61372 61383 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868 61372 61383 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147034 147034: 61422 61433 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 61422 61433 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147035 147035: 61423 61434 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847 61423 61434 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847

147036 147036: 61424 61435 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 61424 61435 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 61425 61436 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 61425 61436 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 61426 61437 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 61426 61437 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147040 147040: 61428 61439 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 61428 61439 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147071 147071: 61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147073 147073: 62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073 147073: 62149 62160 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 62149 62160 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147066 147066: 63065 63076 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 63065 63076 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147068 147068: 63067 63078 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 63067 63078 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069 147069: 63146 63157 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 63146 63157 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147062 147062: 63207 63218 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841 63207 63218 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147066 147066: 63211 63222 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 63211 63222 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147057 147057: 64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147036 147036: 64538 64549 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 64538 64549 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037 147037: 64539 64550 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 64539 64550 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147037 147037: 64685 64696 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 64685 64696 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147066 147066: 64864 64875 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 64864 64875 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067 147067: 64865 64876 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 64865 64876 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147066 147066: 65010 65021 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 65010 65021 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067 147067: 65011 65022 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 65011 65022 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147045 147045: 65017 65028 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 65017 65028 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147045 147045: 65163 65174 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 65163 65174 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 65164 65175 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 65164 65175 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147068 147068: 65408 65419 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 65408 65419 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147071 147071: 65411 65422 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 65411 65422 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147069 147069: 65549 65560 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 65549 65560 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147068 147068: 65554 65565 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 65554 65565 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147071 147071: 65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147029 147029: 67741 67752 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 67741 67752 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030 147030: 67742 67753 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 67742 67753 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031 147031: 67743 67754 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 67743 67754 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147028 147028: 67886 67897 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 67886 67897 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147029 147029: 67887 67898 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 67887 67898 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030 147030: 67888 67899 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874 67888 67899 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031 147031: 67889 67900 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885 67889 67900 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147043 147043: 68867 68878 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 68867 68878 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 68868 68879 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 68868 68879 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 68869 68880 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 68869 68880 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147043 147043: 69013 69024 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881 69013 69024 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044 147044: 69014 69025 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869 69014 69025 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045 147045: 69015 69026 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 69015 69026 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046 147046: 69016 69027 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 69016 69027 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071 147071: 69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072 147072: 69520 69531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 69520 69531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073 147073: 69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147071 147071: 69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856 69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072 147072: 69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073 147073: 69667 69678 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 69667 69678 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074 147074: 69668 69679 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 69668 69679 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147066 147066: 69869 69880 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 69869 69880 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147066 147066: 70015 70026 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 70015 70026 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147023 147023: 70465 70476 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 70465 70476 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147023 147023: 70611 70622 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859 70611 70622 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147062 147062: 70615 70626 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841 70615 70626 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147063 147063: 70616 70627 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862 70616 70627 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064 147064: 70617 70628 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880 70617 70628 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065 147065: 70618 70629 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857 70618 70629 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

147066 147066: 70619 70630 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 70619 70630 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147063 147063: 70762 70773 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862 70762 70773 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064 147064: 70763 70774 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880 70763 70774 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065 147065: 70764 70775 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857 70764 70775 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

147066 147066: 70765 70776 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851 70765 70776 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147072 147072: 70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073 147073: 70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147072 147072: 71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832 71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073 147073: 71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842 71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074 147074: 71146 71157 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 71146 71157 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147037 147037: 71351 71362 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 71351 71362 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 71352 71363 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855 71352 71363 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039 147039: 71353 71364 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 71353 71364 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147037 147037: 71497 71508 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863 71497 71508 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038 147038: 71498 71509 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE. 855 71498 71509 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE. 855

147039 147039: 71499 71510 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 71499 71510 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147061 147061: 71641 71652 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 71641 71652 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147061 147061: 71787 71798 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 71787 71798 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

Tabla 17: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11 y que tiene 1 o 2 apareamientos erróneos
Table 17: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 11 and having 1 or 2 mismatches

147048 147048: 329 340 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 329 340 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 330 341 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 330 341 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050 147050: 331 342 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 331 342 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147074 147074: 1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147067 147067: 1091 1102 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876 1091 1102 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147024 147024: 1891 1902 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 1891 1902 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147026 147026: 1893 1904 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835 1893 1904 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147029 147029: 1896 1907 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848 1896 1907 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147036 147036: 1903 1914 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 1903 1914 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147039 147039: 1906 1917 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 1906 1917 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147019 147019: 1994 2005 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877 1994 2005 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

401385 401385: 2815 2828 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890 2815 2828 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

147033 147033: 5265 5276 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 5265 5276 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147033 147033: 5373 5384 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 5373 5384 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147060 147060: 7168 7179 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 7168 7179 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147053 147053: 10527 10538 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 10527 10538 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147053 147053: 10635 10646 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 10635 10646 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147070 147070: 11604 11615 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 11604 11615 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147052 147052: 12938 12949 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 12938 12949 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147052 147052: 13119 13130 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 13119 13130 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147047 147047: 13158 13169 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 13158 13169 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 13159 13170 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 13159 13170 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 13160 13171 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 13160 13171 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147048 147048: 13340 13351 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 13340 13351 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 13341 13352 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 13341 13352 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147051 147051: 13343 13354 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 13343 13354 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147061 147061: 13497 13508 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 13497 13508 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147069 147069: 15562 15573 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 15562 15573 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147068 147068: 15743 15754 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 15743 15754 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147049 147049: 17181 17192 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 17181 17192 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147049 147049: 17349 17360 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 17349 17360 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147047 147047: 22438 22449 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 22438 22449 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047 147047: 24322 24333 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 24322 24333 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147045 147045: 24488 24499 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883 24488 24499 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147039 147039: 25064 25075 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 25064 25075 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147061 147061: 25680 25691 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879 25680 25691 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147069 147069: 28731 28742 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 28731 28742 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147052 147052: 30132 30143 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 30132 30143 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147052 147052: 30277 30288 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 30277 30288 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147036 147036: 32085 32096 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 32085 32096 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147050 147050: 33125 33136 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 33125 33136 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147069 147069: 33204 33215 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 33204 33215 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147050 147050: 33273 33284 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 33273 33284 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147047 147047: 33319 33330 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 33319 33330 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147050 147050: 33322 33333 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 33322 33333 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052 147052: 33324 33335 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 33324 33335 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147049 147049: 33469 33480 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 33469 33480 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050 147050: 33470 33481 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 33470 33481 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052 147052: 33472 33483 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 33472 33483 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147047 147047: 33641 33652 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 33641 33652 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047 147047: 33789 33800 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 33789 33800 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147059 147059: 35585 35596 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 35585 35596 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147021 147021: 36241 36252 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882 36241 36252 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147033 147033: 42529 42540 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836 42529 42540 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147050 147050: 45401 45412 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 45401 45412 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147050 147050: 45549 45560 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 45549 45560 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147058 147058: 46462 46473 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 46462 46473 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147058 147058: 47561 47572 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830 47561 47572 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147028 147028: 48567 48578 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 48567 48578 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147068 147068: 49199 49210 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 49199 49210 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147036 147036: 50273 50284 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 50273 50284 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147040 147040: 53929 53940 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864 53929 53940 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147047 147047: 54769 54780 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 54769 54780 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 54770 54781 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 54770 54781 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147047 147047: 54915 54926 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 54915 54926 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 54916 54927 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 54916 54927 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147019 147019: 55828 55839 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877 55828 55839 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147047 147047: 56268 56279 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 56268 56279 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 56269 56280 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 56269 56280 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 56270 56281 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 56270 56281 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050 147050: 56271 56282 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 56271 56282 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147051 147051: 56272 56283 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875 56272 56283 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147052 147052: 56273 56284 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 56273 56284 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147053 147053: 56274 56285 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829 56274 56285 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147057 147057: 56278 56289 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 56278 56289 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147047 147047: 56414 56425 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 56414 56425 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 56415 56426 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 56415 56426 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 56416 56427 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 56416 56427 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050 147050: 56417 56428 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889 56417 56428 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052 147052: 56419 56430 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837 56419 56430 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147059 147059: 56426 56437 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840 56426 56437 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060 147060: 56427 56438 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861 56427 56438 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147046 147046: 57119 57130 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 57119 57130 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147034 147034: 61276 61287 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844 61276 61287 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147039 147039: 61427 61438 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850 61427 61438 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147062 147062: 63061 63072 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841 63061 63072 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147068 147068: 63213 63224 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838 63213 63224 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069 147069: 63292 63303 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 63292 63303 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147057 147057: 64200 64211 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839 64200 64211 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147070 147070: 64427 64438 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 64427 64438 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147070 147070: 64573 64584 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878 64573 64584 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147036 147036: 64684 64695 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849 64684 64695 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147046 147046: 65018 65029 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 65018 65029 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147069 147069: 65695 65706 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860 65695 65706 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147047 147047: 66163 66174 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 66163 66174 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047 147047: 66309 66320 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 66309 66320 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147028 147028: 67740 67751 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846 67740 67751 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147046 147046: 68870 68881 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858 68870 68881 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047 147047: 68871 68882 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 68871 68882 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 68872 68883 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 68872 68883 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 68873 68884 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 68873 68884 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147047 147047: 69017 69028 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833 69017 69028 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048 147048: 69018 69029 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 69018 69029 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049 147049: 69019 69030 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854 69019 69030 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147024 147024: 70466 70477 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 70466 70477 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147024 147024: 70612 70623 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853 70612 70623 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147062 147062: 70761 70772 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841 70761 70772 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147048 147048: 71366 71377 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 71366 71377 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147048 147048: 71512 71523 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888 71512 71523 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

Tabla 18: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12
Table 18: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 12

398163 398163: 20 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908 twenty 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

384545 384545: 23 34 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 2. 3 3. 4 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147705 147705: 159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147703 147703: 245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398090 398090: 283 296 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972 283 296 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147704 147704: 285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705 147705: 291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147709 147709: 311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147733 147733: 349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147707 147707: 360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977 360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708 147708: 366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030 390030: 381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147709 147709: 386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147081 147081: 393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398091 398091: 393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979 393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

398166 398166: 395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147709 147709: 418 429 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 418 429 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147711 147711: 425 436 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 425 436 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147712 147712: 461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713 147713: 466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985 466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714 147714: 471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147715 147715: 496 507 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077 496 507 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147716 147716: 521 532 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949 521 532 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147717 147717: 574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708 147708: 612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718 147718: 621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147746 147746: 625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398167 398167: 704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

147723 147723: 715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398093 398093: 758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009 758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168 398168: 760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147738 147738: 780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398094 398094: 848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010 848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169 398169: 849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

398164 398164: 873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147735 147735: 973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737 147737: 984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

368369 368369: 1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893 1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893

368372 368372: 1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894 1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894

368353 368353: 1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007 1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

368354 368354: 1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024 1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368388 368388: 1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895 1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368355 368355: 1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025 1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

368356 368356: 1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027 1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376 368376: 1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028 1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076 147076: 1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357 368357: 1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077 147077: 1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358 368358: 1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031 1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378 368378: 1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032 1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

368359 368359: 1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033 1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

147080 147080: 1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360 368360: 1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368380 368380: 1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896 1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147082 147082: 1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368381 368381: 1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037 1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

147739 147739: 1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023 1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147741 147741: 1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398097 398097: 1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897 1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147742 147742: 1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743 147743: 1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147744 147744: 1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043 1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147745 147745: 1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398157 398157: 1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045 1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

398167 398167: 1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 1476 1489 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 1476 1489 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

368357 368357: 1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

398160 398160: 1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048 1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

398163 398163: 1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908 1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147746 147746: 1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

389949 389949: 1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

398161 398161: 1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049 1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147746 147746: 1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398163 398163: 1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908 1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

389950 389950: 1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398164 398164: 1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147702 147702: 1917 1928 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898 1917 1928 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147088 147088: 1971 1982 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 1971 1982 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398102 398102: 2003 2016 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 2003 2016 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103 398103: 2010 2023 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900 2010 2023 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147737 147737: 2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398095 398095: 2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398106 398106: 2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147745 147745: 2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147712 147712: 2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712 147712: 2607 2618 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 2607 2618 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147745 147745: 2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167 398167: 2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398166 398166: 2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091 147091: 2992 3003 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 2992 3003 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092 147092: 2993 3004 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 2993 3004 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

389949 389949: 3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147087 147087: 3149 3160 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 3149 3160 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088 147088: 3150 3161 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 3150 3161 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398113 398113: 3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905 3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

147087 147087: 3257 3268 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 3257 3268 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088 147088: 3258 3269 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 3258 3269 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147737 147737: 3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147737 147737: 3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147079 147079: 3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398095 398095: 3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398106 398106: 3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

398107 398107: 3678 3691 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902 3678 3691 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147691 147691: 3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147683 147683: 3848 3859 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922 3848 3859 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147738 147738: 3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398167 398167: 3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398109 398109: 3945 3958 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903 3945 3958 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398167 398167: 4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398110 398110: 4083 4096 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 4083 4096 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

398111 398111: 4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904 4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

147706 147706: 4238 4249 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 4238 4249 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112 398112: 4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746 147746: 4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398113 398113: 4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905 4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

398115 398115: 4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076 4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

390030 390030: 4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030 390030: 4537 4548 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 4537 4548 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147703 147703: 5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147684 147684: 5035 5046 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 5035 5046 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398125 398125: 5075 5088 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 5075 5088 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147696 147696: 5083 5094 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 5083 5094 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147684 147684: 5143 5154 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 5143 5154 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147712 147712: 5366 5377 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 5366 5377 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147714 147714: 5416 5427 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 5416 5427 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

398128 398128: 5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911 5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147712 147712: 5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147746 147746: 5498 5509 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 5498 5509 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147714 147714: 5524 5535 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 5524 5535 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147736 147736: 5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147085 147085: 5762 5773 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 5762 5773 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147679 147679: 5825 5836 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 5825 5836 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

390030 390030: 6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398142 398142: 6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398142 398142: 6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398166 398166: 7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147684 147684: 7551 7562 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 7551 7562 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147085 147085: 8308 8319 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 8308 8319 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147085 147085: 8416 8427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 8416 8427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

398163 398163: 8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908 8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147718 147718: 8523 8534 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 8523 8534 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147718 147718: 8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147691 147691: 8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147728 147728: 8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728 147728: 8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398169 398169: 8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147742 147742: 9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

404136 404136: 9162 9175 TAAGTGTCCCTTTG 2-10-2 MOE 910 9162 9175 TAAGTGTCCCTTTG 2-10-2 MOE 910

147746 147746: 9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030 390030: 10170 10181 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 10170 10181 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147084 147084: 10220 10231 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 10220 10231 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

390030 390030: 10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147085 147085: 10329 10340 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 10329 10340 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147711 147711: 10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711 147711: 10792 10803 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 10792 10803 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398128 398128: 11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911 11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147707 147707: 11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977 11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147707 147707: 11965 11976 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977 11965 11976 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147090 147090: 12013 12024 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 12013 12024 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

398096 398096: 12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015 12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

398166 398166: 12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398135 398135: 12308 12321 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912 12308 12321 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912

147741 147741: 12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398125 398125: 12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147714 147714: 12585 12596 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 12585 12596 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147718 147718: 12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

398125 398125: 12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147737 147737: 12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147746 147746: 12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691 147691: 12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398137 398137: 13111 13124 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914 13111 13124 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914

398138 398138: 13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931 13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

398137 398137: 13292 13305 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914 13292 13305 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914

398138 398138: 13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931 13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

389764 389764: 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389948 389948: 14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

389948 389948: 14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147738 147738: 14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147698 147698: 14572 14583 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 14572 14583 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147717 147717: 14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

398167 398167: 15374 15385 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 15374 15385 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147736 147736: 16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746 147746: 16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738 147738: 16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147746 147746: 16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398167 398167: 16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398144 398144: 16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

389764 389764: 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147709 147709: 17238 17249 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 17238 17249 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147709 147709: 17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147695 147695: 17466 17477 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 17466 17477 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147746 147746: 17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088 147088: 17539 17550 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 17539 17550 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147711 147711: 17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711 147711: 17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398139 398139: 18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917 18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398139 398139: 18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917 18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398140 398140: 18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918 18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398140 398140: 18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918 18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398167 398167: 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-14-1 MOE 1059 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-14-1 MOE 1059

398141 398141: 18947 18960 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919 18947 18960 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919

398167 398167: 19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398141 398141: 19115 19128 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919 19115 19128 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919

147746 147746: 19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147711 147711: 19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147729 147729: 19554 19565 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 19554 19565 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147718 147718: 19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

390030 390030: 19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147701 147701: 19671 19682 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921 19671 19682 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

147711 147711: 19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147718 147718: 19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147079 147079: 20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

389764 389764: 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398142 398142: 20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147078 147078: 20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

389965 389965: 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147746 147746: 20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147717 147717: 21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147076 147076: 21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

398094 398094: 21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010 21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

147746 147746: 21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738 147738: 21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147683 147683: 21939 21950 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922 21939 21950 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147743 147743: 22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147736 147736: 22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 22927 22938 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 22927 22938 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398142 398142: 23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398147 398147: 23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957 23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

398147 398147: 23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957 23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147713 147713: 24434 24445 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985 24434 24445 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

389965 389965: 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147713 147713: 24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985 24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

389965 389965: 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147746 147746: 25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398143 398143: 25505 25518 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924 25505 25518 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

147691 147691: 25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398130 398130: 25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925 25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

147746 147746: 25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398151 398151: 26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926 26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926

147728 147728: 26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398152 398152: 27708 27721 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927 27708 27721 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927

147698 147698: 28629 28640 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 28629 28640 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

389965 389965: 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764 389764: 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389764 389764: 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

390030 390030: 29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147744 147744: 30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043 30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147093 147093: 30836 30847 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929 30836 30847 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147746 147746: 30957 30968 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 30957 30968 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 31105 31116 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 31105 31116 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030 390030: 31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

384545 384545: 31829 31840 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 31829 31840 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

384545 384545: 31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

401382 401382: 32094 32107 TCTACCTGAGTCCA 2-10-2 MOE 930 32094 32107 TCTACCTGAGTCCA 2-10-2 MOE 930

147089 147089: 32387 32398 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 32387 32398 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

389950 389950: 32949 32960 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 32949 32960 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398165 398165: 33002 33013 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 33002 33013 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147081 147081: 33073 33084 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 33073 33084 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082 147082: 33074 33085 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 33074 33085 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

389950 389950: 33097 33108 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 33097 33108 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147736 147736: 33160 33171 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 33160 33171 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147081 147081: 33221 33232 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 33221 33232 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360 368360: 33221 33234 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 33221 33234 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082 147082: 33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

398138 398138: 33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931 33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

147746 147746: 33250 33261 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 33250 33261 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398138 398138: 33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931 33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

401383 401383: 33588 33601 GATCACCTTCAGAG 2-10-2 MOE 932 33588 33601 GATCACCTTCAGAG 2-10-2 MOE 932

147746 147746: 33886 33897 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 33886 33897 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 34606 34617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 34606 34617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165 398165: 34704 34715 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 34704 34715 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147717 147717: 34745 34756 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 34745 34756 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746 147746: 34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165 398165: 34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147717 147717: 34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

401384 401384: 34905 34918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933 34905 34918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147738 147738: 35391 35402 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 35391 35402 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736 147736: 35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738 147738: 35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147691 147691: 35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147691 147691: 35702 35713 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 35702 35713 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746 147746: 35814 35825 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 35814 35825 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401385 401385: 36109 36122 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890 36109 36122 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

147691 147691: 36360 36371 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 36360 36371 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746 147746: 36416 36427 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 36416 36427 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147731 147731: 36620 36631 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 36620 36631 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147714 147714: 37881 37892 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 37881 37892 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147714 147714: 38029 38040 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 38029 38040 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147681 147681: 38512 38523 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 38512 38523 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

401386 401386: 38516 38529 TAATTGATGTCAAT 2-10-2 MOE 935 38516 38529 TAATTGATGTCAAT 2-10-2 MOE 935

401387 401387: 38518 38531 AGTAATTGATGTCA 2-10-2 MOE 936 38518 38531 AGTAATTGATGTCA 2-10-2 MOE 936

401388 401388: 38520 38533 ACAGTAATTGATGT 2-10-2 MOE 937 38520 38533 ACAGTAATTGATGT 2-10-2 MOE 937

401389 401389: 38522 38535 TTACAGTAATTGAT 2-10-2 MOE 938 38522 38535 TTACAGTAATTGAT 2-10-2 MOE 938

401390 401390: 38524 38537 ACTTACAGTAATTG 2-10-2 MOE 939 38524 38537 ACTTACAGTAATTG 2-10-2 MOE 939

401391 401391: 38526 38539 AGACTTACAGTAAT 2-10-2 MOE 940 38526 38539 AGACTTACAGTAAT 2-10-2 MOE 940

401392 401392: 38528 38541 TCAGACTTACAGTA 2-10-2 MOE 941 38528 38541 TCAGACTTACAGTA 2-10-2 MOE 941

401393 401393: 38530 38543 AATCAGACTTACAG 2-10-2 MOE 942 38530 38543 AATCAGACTTACAG 2-10-2 MOE 942

401394 401394: 38532 38545 TGAATCAGACTTAC 2-10-2 MOE 943 38532 38545 TGAATCAGACTTAC 2-10-2 MOE 943

401395 401395: 38534 38547 AATGAATCAGACTT 2-10-2 MOE 944 38534 38547 AATGAATCAGACTT 2-10-2 MOE 944

147738 147738: 38909 38920 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 38909 38920 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147738 147738: 39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

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390030 390030: 39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

401396 401396: 39488 39501 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945 39488 39501 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945

147717 147717: 39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746 147746: 39641 39652 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 39641 39652 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147717 147717: 39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746 147746: 39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 39877 39888 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 39877 39888 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 40185 40196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 40185 40196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 40478 40489 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 40478 40489 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398166 398166: 40589 40600 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 40589 40600 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

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398166 398166: 40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147746 147746: 40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

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147717 147717: 41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 41599 41610 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 41599 41610 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

401398 401398: 41768 41781 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947 41768 41781 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947

390030 390030: 42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398153 398153: 42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948 42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

398153 398153: 42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948 42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

147710 147710: 42691 42702 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 42691 42702 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147079 147079: 43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 43323 43334 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 43323 43334 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147716 147716: 43477 43488 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949 43477 43488 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147746 147746: 43992 44003 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 43992 44003 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147736 147736: 44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

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147687 147687: 44354 44365 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950 44354 44365 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

384545 384545: 44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398110 398110: 44713 44726 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 44713 44726 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147705 147705: 45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147705 147705: 45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147074 147074: 45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147075 147075: 45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147076 147076: 45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147076 147076: 46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

401399 401399: 46247 46260 ATTAGCCATATCTC 2-10-2 MOE 953 46247 46260 ATTAGCCATATCTC 2-10-2 MOE 953

147705 147705: 46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147714 147714: 46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147705 147705: 46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

390030 390030: 46859 46870 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 46859 46870 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030 390030: 46933 46944 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 46933 46944 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147681 147681: 46984 46995 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 46984 46995 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

390030 390030: 47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147746 147746: 47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030 390030: 47081 47092 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 47081 47092 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147681 147681: 47132 47143 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 47132 47143 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147746 147746: 47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401400 401400: 47411 47424 AGCATTCAGCAGTG 2-10-2 MOE 954 47411 47424 AGCATTCAGCAGTG 2-10-2 MOE 954

147746 147746: 47461 47472 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 47461 47472 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147086 147086: 47608 47619 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969 47608 47619 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147087 147087: 47609 47620 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 47609 47620 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088 147088: 47610 47621 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 47610 47621 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147090 147090: 47612 47623 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 47612 47623 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147691 147691: 47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147086 147086: 47756 47767 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969 47756 47767 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147088 147088: 47758 47769 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 47758 47769 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147089 147089: 47759 47770 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 47759 47770 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

390030 390030: 47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030 390030: 47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147691 147691: 48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398147 398147: 48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957 48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147706 147706: 49133 49144 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 49133 49144 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

147706 147706: 49281 49292 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 49281 49292 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398168 398168: 49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

401401 401401: 49791 49804 AACTGGGTTAAGTA 2-10-2 MOE 958 49791 49804 AACTGGGTTAAGTA 2-10-2 MOE 958

147689 147689: 49936 49947 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 49936 49947 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

401402 401402: 50192 50205 TGAACACGCTATCC 2-10-2 MOE 959 50192 50205 TGAACACGCTATCC 2-10-2 MOE 959

398117 398117: 50241 50254 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960 50241 50254 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147736 147736: 50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398168 398168: 50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

398168 398168: 50849 50860 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 50849 50860 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147746 147746: 51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708 147708: 51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147746 147746: 51178 51189 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51178 51189 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708 147708: 51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147083 147083: 51281 51292 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 51281 51292 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147081 147081: 51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082 147082: 51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147746 147746: 51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147085 147085: 51416 51427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 51416 51427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147083 147083: 51427 51438 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 51427 51438 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147081 147081: 51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082 147082: 51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147728 147728: 51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147085 147085: 51562 51573 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 51562 51573 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147081 147081: 51633 51644 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 51633 51644 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360 368360: 51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082 147082: 51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361 368361: 51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962 51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

368360 368360: 51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082 147082: 51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147736 147736: 51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147684 147684: 51867 51878 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 51867 51878 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147746 147746: 51918 51929 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51918 51929 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147077 147077: 51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147746 147746: 52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147084 147084: 52125 52136 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 52125 52136 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147079 147079: 52136 52147 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 52136 52147 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147681 147681: 52231 52242 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 52231 52242 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147084 147084: 52271 52282 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 52271 52282 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147691 147691: 52312 52323 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 52312 52323 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

401403 401403: 52318 52331 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967 52318 52331 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967

398167 398167: 52527 52538 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 52527 52538 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703 147703: 52670 52681 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 52670 52681 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398167 398167: 52673 52684 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 52673 52684 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398165 398165: 52708 52719 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 52708 52719 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

398090 398090: 52708 52721 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972 52708 52721 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147705 147705: 52716 52727 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 52716 52727 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147682 147682: 52717 52728 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992 52717 52728 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

398167 398167: 52762 52773 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 52762 52773 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703 147703: 52816 52827 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 52816 52827 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398090 398090: 52854 52867 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972 52854 52867 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147704 147704: 52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705 147705: 52862 52873 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 52862 52873 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398167 398167: 52908 52919 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 52908 52919 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147084 147084: 53704 53715 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 53704 53715 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147088 147088: 53708 53719 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 53708 53719 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147083 147083: 53849 53860 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 53849 53860 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147084 147084: 53850 53861 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 53850 53861 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147086 147086: 53852 53863 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969 53852 53863 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147088 147088: 53854 53865 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 53854 53865 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398167 398167: 53870 53881 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 53870 53881 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703 147703: 54137 54148 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 54137 54148 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398155 398155: 54172 54185 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970 54172 54185 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

390030 390030: 54263 54274 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 54263 54274 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147705 147705: 54275 54286 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 54275 54286 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147703 147703: 54283 54294 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 54283 54294 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

390030 390030: 54409 54420 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 54409 54420 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147704 147704: 54965 54976 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 54965 54976 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705 147705: 54971 54982 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 54971 54982 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398090 398090: 55109 55122 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972 55109 55122 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147705 147705: 55117 55128 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 55117 55128 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147083 147083: 55206 55217 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 55206 55217 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147084 147084: 55207 55218 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 55207 55218 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147084 147084: 55353 55364 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 55353 55364 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147705 147705: 55524 55535 CGGTTMGTTC 1-10-1 MOE 1002 55524 55535 CGGTTMGTTC 1-10-1 MOE 1002

147685 147685: 55602 55613 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 55602 55613 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

401404 401404: 55638 55651 TGAGCTACAGTAGG 2-10-2 MOE 974 55638 55651 TGAGCTACAGTAGG 2-10-2 MOE 974

147685 147685: 55748 55759 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 55748 55759 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

147712 147712: 55819 55830 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 55819 55830 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712 147712: 55965 55976 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 55965 55976 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147707 147707: 56300 56311 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977 56300 56311 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708 147708: 56306 56317 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 56306 56317 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030 390030: 56321 56332 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 56321 56332 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147709 147709: 56326 56337 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 56326 56337 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

398091 398091: 56333 56346 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979 56333 56346 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

401405 401405: 56408 56421 TGGTCAACTGAAAG 2-10-2 MOE 976 56408 56421 TGGTCAACTGAAAG 2-10-2 MOE 976

147707 147707: 56446 56457 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977 56446 56457 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708 147708: 56452 56463 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 56452 56463 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147709 147709: 56472 56483 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978 56472 56483 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

398091 398091: 56479 56492 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979 56479 56492 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

401406 401406: 56570 56583 GGTGTGGATAACAG 2-10-2 MOE 980 56570 56583 GGTGTGGATAACAG 2-10-2 MOE 980

368366 368366: 56664 56677 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019 56664 56677 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

398148 398148: 57157 57170 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981 57157 57170 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

147082 147082: 57220 57231 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 57220 57231 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

398148 398148: 57303 57316 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981 57303 57316 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

147082 147082: 57366 57377 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 57366 57377 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147743 147743: 57758 57769 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 57758 57769 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

398093 398093: 57963 57976 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009 57963 57976 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398093 398093: 58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009 58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

147735 147735: 58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147087 147087: 58821 58832 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 58821 58832 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147087 147087: 58967 58978 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 58967 58978 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

390030 390030: 59180 59191 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 59180 59191 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030 390030: 59326 59337 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 59326 59337 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147711 147711: 59357 59368 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 59357 59368 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147743 147743: 59382 59393 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 59382 59393 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147711 147711: 59503 59514 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 59503 59514 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711 147711: 59675 59686 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 59675 59686 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

401407 401407: 59710 59723 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983 59710 59723 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983

147712 147712: 59711 59722 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 59711 59722 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713 147713: 59716 59727 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985 59716 59727 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714 147714: 59721 59732 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 59721 59732 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147695 147695: 59722 59733 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 59722 59733 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147715 147715: 59746 59757 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077 59746 59757 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147711 147711: 59821 59832 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 59821 59832 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

390030 390030: 59847 59858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 59847 59858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147712 147712: 59857 59868 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 59857 59868 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713 147713: 59862 59873 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985 59862 59873 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714 147714: 59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

390030 390030: 59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

389949 389949: 60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147746 147746: 60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147689 147689: 61113 61124 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 61113 61124 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

398105 398105: 61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147680 147680: 61473 61484 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988 61473 61484 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147080 147080: 61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147078 147078: 61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147088 147088: 62215 62226 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 62215 62226 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

401408 401408: 62600 62613 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989 62600 62613 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989

147688 147688: 62843 62854 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 62843 62854 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746 147746: 63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401409 401409: 63430 63443 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991 63430 63443 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147682 147682: 63483 63494 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992 63483 63494 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147084 147084: 63677 63688 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 63677 63688 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147710 147710: 64847 64858 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 64847 64858 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147710 147710: 64993 65004 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 64993 65004 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147746 147746: 65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401410 401410: 65263 65276 CATTTAGGGTCTAA 2-10-2 MOE 995 65263 65276 CATTTAGGGTCTAA 2-10-2 MOE 995

147717 147717: 65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708 147708: 65900 65911 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 65900 65911 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718 147718: 65909 65920 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 65909 65920 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147717 147717: 66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717 147717: 66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996 66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708 147708: 66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997 66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718 147718: 66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998 66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

401411 401411: 66123 66136 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999 66123 66136 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999

147697 147697: 66497 66508 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 66497 66508 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

368377 368377: 66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030 66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077 147077: 66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358 368358: 66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031 66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

147078 147078: 66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147697 147697: 66643 66654 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 66643 66654 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

368358 368358: 66709 66722 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031 66709 66722 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

147078 147078: 66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147075 147075: 66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147705 147705: 67067 67078 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 67067 67078 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147088 147088: 67409 67420 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 67409 67420 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147080 147080: 67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147082 147082: 67432 67443 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 67432 67443 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147737 147737: 67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147088 147088: 67555 67566 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 67555 67566 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147082 147082: 67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

401412 401412: 67637 67650 TAAATCCTCTAGCA 2-10-2 MOE 1003 67637 67650 TAAATCCTCTAGCA 2-10-2 MOE 1003

147091 147091: 67729 67740 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 67729 67740 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147742 147742: 67737 67748 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 67737 67748 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147712 147712: 68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712 147712: 68673 68684 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005 68673 68684 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147711 147711: 68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711 147711: 68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

389965 389965: 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389965 389965: 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

368353 368353: 69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007 69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

147080 147080: 69630 69641 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 69630 69641 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368353 368353: 69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007 69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

398167 398167: 69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 69758 69771 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 69758 69771 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398093 398093: 69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009 69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168 398168: 69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

398167 398167: 69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398093 398093: 69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009 69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398094 398094: 70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010 70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398095 398095: 70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147704 147704: 70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147728 147728: 70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398164 398164: 70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

398096 398096: 70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015 70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735 147735: 70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737 147737: 70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147735 147735: 70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737 147737: 70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

404131 404131: 70729 70742 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831 70729 70742 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831

368349 368349: 70762 70775 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017 70762 70775 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

389965 389965: 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

368366 368366: 70995 71008 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019 70995 71008 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

368354 368354: 70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024 70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368375 368375: 71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020 71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

368356 368356: 71001 71014 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027 71001 71014 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376 368376: 71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028 71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

368357 368357: 71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377 368377: 71002 71017 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030 71002 71017 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077 147077: 71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358 368358: 71003 71016 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031 71003 71016 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378 368378: 71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032 71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078 147078: 71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359 368359: 71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033 71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

368379 368379: 71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034 71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

147080 147080: 71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147082 147082: 71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

401413 401413: 71019 71032 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022 71019 71032 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022

147738 147738: 71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147739 147739: 71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023 71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147741 147741: 71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

368354 368354: 71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024 71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368355 368355: 71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025 71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

147075 147075: 71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368356 368356: 71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027 71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376 368376: 71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028 71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076 147076: 71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357 368357: 71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377 368377: 71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030 71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077 147077: 71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358 368358: 71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031 71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378 368378: 71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032 71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078 147078: 71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359 368359: 71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033 71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

368379 368379: 71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034 71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

368360 368360: 71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082 147082: 71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036 71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368381 368381: 71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037 71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

390030 390030: 71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030 390030: 72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147711 147711: 72300 72311 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 72300 72311 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

401414 401414: 72347 72360 TTGCAATGTCTGGC 2-10-2 MOE 1038 72347 72360 TTGCAATGTCTGGC 2-10-2 MOE 1038

147741 147741: 72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

401415 401415: 72415 72428 GATTTATCTGGCTG 2-10-2 MOE 1039 72415 72428 GATTTATCTGGCTG 2-10-2 MOE 1039

147711 147711: 72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040 72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147742 147742: 72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743 147743: 72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147744 147744: 72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043 72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147745 147745: 72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147742 147742: 72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743 147743: 72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147744 147744: 72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043 72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

368357 368357: 72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147078 147078: 72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398157 398157: 72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045 72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

368357 368357: 73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077 147077: 73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147746 147746: 73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398160 398160: 73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048 73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

147746 147746: 73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398161 398161: 73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049 73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147088 147088: 73419 73430 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 73419 73430 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

404140 404140: 73457 73470 GCACACAGCTGAGG 2-10-2 MOE 1051 73457 73470 GCACACAGCTGAGG 2-10-2 MOE 1051

404139 404139: 73459 73472 GTGCACACAGCTGA 2-10-2 MOE 1052 73459 73472 GTGCACACAGCTGA 2-10-2 MOE 1052

399301 399301: 73461 73474 GTGTGCACACAGCT 2-10-2 MOE 1542 73461 73474 GTGTGCACACAGCT 2-10-2 MOE 1542

404137 404137: 73463 73476 CAGTGTGCACACAG 2-10-2 MOE 1053 73463 73476 CAGTGTGCACACAG 2-10-2 MOE 1053

404138 404138: 73465 73478 CTCAGTGTGCACAC 2-10-2 MOE 1054 73465 73478 CTCAGTGTGCACAC 2-10-2 MOE 1054

147741 147741: 73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

404135 404135: 73858 73871 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056 73858 73871 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056

398167 398167: 74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398162 398162: 74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057 74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745 147745: 74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167 398167: 74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092 398092: 74155 74168 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 74155 74168 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

389949 389949: 74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147740 147740: 74485 74496 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 74485 74496 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

389950 389950: 74527 74538 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 74527 74538 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398101 398101: 74656 74669 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 74656 74669 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398104 398104: 74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065 74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147737 147737: 74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105 398105: 74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147737 147737: 74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398106 398106: 74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

404199 404199: 75045 75058 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867 75045 75058 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867

404134 404134: 75048 75061 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873 75048 75061 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873

398106 398106: 75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147738 147738: 75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

404132 404132: 75227 75240 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852 75227 75240 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852

147738 147738: 75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398166 398166: 75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147746 147746: 75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147706 147706: 75686 75697 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 75686 75697 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112 398112: 75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746 147746: 75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398115 398115: 75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076 75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

390030 390030: 75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398114 398114: 75916 75929 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 75916 75929 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398115 398115: 75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076 75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

404133 404133: 75968 75981 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872 75968 75981 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872

147715 147715: 77045 77056 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077 77045 77056 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147715 147715: 77190 77201 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077 77190 77201 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147693 147693: 77385 77396 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078 77385 77396 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078

398173 398173: 40201 40212 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543 40201 40212 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543

398173 398173: 72764 72775 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543 72764 72775 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543

399096 399096: 1986 1999 TGCTCGAACTCCTT 2-10-2 MOE 1544 1986 1999 TGCTCGAACTCCTT 2-10-2 MOE 1544

399102 399102: 52822 52835 GAAGTCACTGGCTT 2-10-2 MOE 1545 52822 52835 GAAGTCACTGGCTT 2-10-2 MOE 1545

399103 399103: 52824 52837 GGGAAGTCACTGGC 2-10-2 MOE 1546 52824 52837 GGGAAGTCACTGGC 2-10-2 MOE 1546

399113 399113: 59827 59840 GTTAGGCAAAGGGC 2-10-2 MOE 1547 59827 59840 GTTAGGCAAAGGGC 2-10-2 MOE 1547

399132 399132: 69977 69990 GGGCTGAGTGACCC 2-10-2 MOE 1548 69977 69990 GGGCTGAGTGACCC 2-10-2 MOE 1548

399173 399173: 74592 74605 ATGCTAGTGCACTA 2-10-2 MOE 1549 74592 74605 ATGCTAGTGCACTA 2-10-2 MOE 1549

399208 399208: 75900 75913 AGCTCGCTACCTCT 2-10-2 MOE 1550 75900 75913 AGCTCGCTACCTCT 2-10-2 MOE 1550

399276 399276: 27559 27572 GAGGTATCCCATCT 2-10-2 MOE 1551 27559 27572 GAGGTATCCCATCT 2-10-2 MOE 1551

399315 399315: 74039 74052 GGCAACTTCAACCT 2-10-2 MOE 1552 74039 74052 GGCAACTTCAACCT 2-10-2 MOE 1552

Tabla 19: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos Table 19: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 12 and having 1 or 2 mismatches

147733 147733: 26 37 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 26 37 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147721 147721: 59 70 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 59 70 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147700 147700: 110 121 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110 110 121 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

384545 384545: 130 141 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 130 141 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147701 147701: 167 178 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921 167 178 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

398164 398164: 198 209 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 198 209 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730 147730: 199 210 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 199 210 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147702 147702: 226 237 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898 226 237 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147705 147705: 266 277 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 266 277 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398165 398165: 283 294 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 283 294 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147710 147710: 502 513 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 502 513 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147736 147736: 551 562 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 551 562 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147710 147710: 609 620 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 609 620 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147736 147736: 658 669 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 658 669 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147720 147720: 676 687 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 676 687 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721 147721: 683 694 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 683 694 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147722 147722: 709 720 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 709 720 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147746 147746: 733 744 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 733 744 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147725 147725: 761 772 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119 761 772 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726 147726: 766 777 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120 766 777 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147727 147727: 807 818 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 807 818 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147728 147728: 846 857 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 846 857 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729 147729: 863 874 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 863 874 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398095 398095: 866 879 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 866 879 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147730 147730: 874 885 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 874 885 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731 147731: 880 891 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 880 891 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732 147732: 885 896 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122 885 896 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147738 147738: 888 899 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 888 899 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147733 147733: 906 917 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 906 917 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

398096 398096: 971 984 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015 971 984 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147736 147736: 978 989 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 978 989 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147729 147729: 979 990 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 979 990 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

368349 368349: 1025 1038 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017 1025 1038 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

368350 368350: 1027 1040 TCCTGCACTGACGA 2-10-2 MOE 1079 1027 1040 TCCTGCACTGACGA 2-10-2 MOE 1079

368370 368370: 1027 1042 GATCCTGCACTGACGA 3-10-3 MOE 1080 1027 1042 GATCCTGCACTGACGA 3-10-3 MOE 1080

368351 368351: 1029 1042 GATCCTGCACTGAC 2-10-2 MOE 1081 1029 1042 GATCCTGCACTGAC 2-10-2 MOE 1081

368371 368371: 1029 1044 CTGATCCTGCACTGAC 3-10-3 MOE 1082 1029 1044 CTGATCCTGCACTGAC 3-10-3 MOE 1082

368352 368352: 1031 1044 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105 1031 1044 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

368373 368373: 1033 1048 TCCACTGATCCTGCAC 3-10-3 MOE 1083 1033 1048 TCCACTGATCCTGCAC 3-10-3 MOE 1083

368368 368368: 1035 1048 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127 1035 1048 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368374 368374: 1035 1050 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126 1035 1050 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368375 368375: 1036 1051 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020 1036 1051 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

147075 147075: 1037 1048 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 1037 1048 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368377 368377: 1038 1053 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030 1038 1053 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147078 147078: 1040 1051 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 1040 1051 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 1041 1052 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 1041 1052 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

368379 368379: 1041 1056 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034 1041 1056 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

368361 368361: 1045 1058 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962 1045 1058 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

147729 147729: 1087 1098 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 1087 1098 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147738 147738: 1103 1114 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 1103 1114 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147740 147740: 1124 1135 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 1124 1135 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

398117 398117: 1164 1177 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960 1164 1177 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

398098 398098: 1272 1285 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131 1272 1285 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

398117 398117: 1272 1285 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960 1272 1285 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147698 147698: 1293 1304 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 1293 1304 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398099 398099: 1388 1401 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132 1388 1401 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

398100 398100: 1395 1408 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133 1395 1408 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

147745 147745: 1458 1469 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 1458 1469 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398118 398118: 1564 1577 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084 1564 1577 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084

147697 147697: 1575 1586 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 1575 1586 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147076 147076: 1596 1607 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 1596 1607 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147077 147077: 1597 1608 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 1597 1608 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147078 147078: 1598 1609 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 1598 1609 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398118 398118: 1672 1685 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084 1672 1685 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084

398158 398158: 1681 1694 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134 1681 1694 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

147697 147697: 1683 1694 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 1683 1694 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

398159 398159: 1686 1699 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135 1686 1699 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

147733 147733: 1717 1728 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 1717 1728 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147089 147089: 1747 1758 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 1747 1758 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 1748 1759 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 1748 1759 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147700 147700: 1801 1812 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110 1801 1812 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

147740 147740: 1806 1817 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 1806 1817 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147733 147733: 1825 1836 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 1825 1836 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147701 147701: 1858 1869 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921 1858 1869 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

147730 147730: 1890 1901 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 1890 1901 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147700 147700: 1909 1920 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110 1909 1920 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

398119 398119: 1920 1933 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085 1920 1933 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085

147685 147685: 1957 1968 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 1957 1968 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

147701 147701: 1966 1977 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921 1966 1977 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

398120 398120: 1966 1979 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086 1966 1979 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086

398101 398101: 1977 1990 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 1977 1990 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398164 398164: 1997 2008 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 1997 2008 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730 147730: 1998 2009 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 1998 2009 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147702 147702: 2025 2036 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898 2025 2036 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

398119 398119: 2028 2041 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085 2028 2041 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085

398120 398120: 2074 2087 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086 2074 2087 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086

398105 398105: 2099 2112 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 2099 2112 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147736 147736: 2204 2215 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 2204 2215 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147741 147741: 2257 2268 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 2257 2268 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398104 398104: 2272 2285 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065 2272 2285 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147737 147737: 2360 2371 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 2360 2371 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105 398105: 2361 2374 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 2361 2374 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

398107 398107: 2447 2460 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902 2447 2460 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

398121 398121: 2474 2487 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097 2474 2487 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

398108 398108: 2544 2557 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136 2544 2557 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

147691 147691: 2575 2586 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 2575 2586 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398121 398121: 2582 2595 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097 2582 2595 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147738 147738: 2622 2633 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 2622 2633 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398162 398162: 2666 2679 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057 2666 2679 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

398109 398109: 2714 2727 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903 2714 2727 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398110 398110: 2852 2865 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 2852 2865 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147091 147091: 2854 2865 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 2854 2865 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147723 147723: 2924 2935 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 2924 2935 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398111 398111: 2937 2950 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904 2937 2950 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

147089 147089: 2978 2989 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 2978 2989 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 2979 2990 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 2979 2990 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147706 147706: 3007 3018 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 3007 3018 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

147723 147723: 3032 3043 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 3032 3043 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147740 147740: 3037 3048 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 3037 3048 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

398112 398112: 3051 3064 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 3051 3064 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

389950 389950: 3079 3090 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 3079 3090 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147746 147746: 3084 3095 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 3084 3095 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398122 398122: 3148 3161 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087 3148 3161 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087

147089 147089: 3151 3162 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 3151 3162 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 3152 3163 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 3152 3163 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147685 147685: 3188 3199 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 3188 3199 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

398101 398101: 3208 3221 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 3208 3221 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398102 398102: 3234 3247 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 3234 3247 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398123 398123: 3235 3248 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088 3235 3248 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088

398114 398114: 3237 3250 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 3237 3250 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398103 398103: 3241 3254 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900 3241 3254 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

398115 398115: 3253 3266 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076 3253 3266 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

398122 398122: 3256 3269 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087 3256 3269 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087

147089 147089: 3259 3270 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 3259 3270 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 3260 3271 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 3260 3271 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

398116 398116: 3266 3279 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137 3266 3279 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

390030 390030: 3306 3317 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 3306 3317 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398123 398123: 3343 3356 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088 3343 3356 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088

147736 147736: 3435 3446 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 3435 3446 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398104 398104: 3503 3516 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065 3503 3516 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

398105 398105: 3592 3605 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 3592 3605 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147719 147719: 3608 3619 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 3608 3619 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

401398 401398: 3621 3634 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947 3621 3634 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947

147733 147733: 3687 3698 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 3687 3698 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147731 147731: 3688 3699 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 3688 3699 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147719 147719: 3716 3727 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 3716 3727 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147745 147745: 3728 3739 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 3728 3739 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147683 147683: 3740 3751 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922 3740 3751 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147079 147079: 3745 3756 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 3745 3756 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 3746 3757 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 3746 3757 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398108 398108: 3775 3788 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136 3775 3788 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

147733 147733: 3795 3806 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 3795 3806 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147731 147731: 3796 3807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 3796 3807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147691 147691: 3978 3989 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 3978 3989 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147091 147091: 4085 4096 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 4085 4096 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147691 147691: 4086 4097 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 4086 4097 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398166 398166: 4197 4208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 4197 4208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091 147091: 4223 4234 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 4223 4234 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092 147092: 4224 4235 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 4224 4235 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

147723 147723: 4422 4433 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 4422 4433 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398114 398114: 4468 4481 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 4468 4481 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398116 398116: 4497 4510 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137 4497 4510 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

147723 147723: 4530 4541 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 4530 4541 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030 390030: 4599 4610 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 4599 4610 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398124 398124: 4761 4774 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089 4761 4774 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089

398124 398124: 4869 4882 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089 4869 4882 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089

147703 147703: 4926 4937 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971 4926 4937 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147692 147692: 4928 4939 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 4928 4939 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147696 147696: 4975 4986 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 4975 4986 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147692 147692: 5036 5047 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 5036 5047 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147098 147098: 5173 5184 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112 5173 5184 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

398125 398125: 5183 5196 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 5183 5196 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398126 398126: 5216 5229 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090 5216 5229 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090

147098 147098: 5281 5292 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112 5281 5292 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

398127 398127: 5283 5296 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091 5283 5296 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091

398126 398126: 5324 5337 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090 5324 5337 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090

398128 398128: 5335 5348 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911 5335 5348 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

398127 398127: 5391 5404 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091 5391 5404 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091

147746 147746: 5606 5617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 5606 5617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398129 398129: 5628 5641 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106 5628 5641 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147085 147085: 5654 5665 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 5654 5665 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147736 147736: 5708 5719 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 5708 5719 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398129 398129: 5736 5749 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106 5736 5749 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147679 147679: 5934 5945 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 5934 5945 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147723 147723: 6229 6240 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 6229 6240 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723 147723: 6338 6349 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 6338 6349 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030 390030: 6912 6923 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 6912 6923 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147695 147695: 7054 7065 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 7054 7065 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147695 147695: 7163 7174 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 7163 7174 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

398166 398166: 7197 7208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 7197 7208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147684 147684: 7442 7453 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 7442 7453 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398130 398130: 7694 7707 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925 7694 7707 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

398131 398131: 7711 7724 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092 7711 7724 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092

398130 398130: 7802 7815 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925 7802 7815 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

398125 398125: 7804 7817 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 7804 7817 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398131 398131: 7819 7832 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092 7819 7832 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092

390030 390030: 7877 7888 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 7877 7888 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398125 398125: 7912 7925 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 7912 7925 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

390030 390030: 7985 7996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 7985 7996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398132 398132: 8031 8044 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093 8031 8044 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093

398132 398132: 8139 8152 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093 8139 8152 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093

147684 147684: 8148 8159 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 8148 8159 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147684 147684: 8256 8267 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 8256 8267 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398163 398163: 8365 8376 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908 8365 8376 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

398166 398166: 8447 8458 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 8447 8458 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398166 398166: 8555 8566 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 8555 8566 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147691 147691: 8698 8709 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 8698 8709 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147727 147727: 8876 8887 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 8876 8887 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727 147727: 8984 8995 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 8984 8995 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398133 398133: 9112 9125 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094 9112 9125 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094

384545 384545: 9135 9146 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 9135 9146 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147742 147742: 9168 9179 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 9168 9179 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

398133 398133: 9220 9233 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094 9220 9233 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094

384545 384545: 9243 9254 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 9243 9254 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398125 398125: 9368 9381 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 9368 9381 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398125 398125: 9476 9489 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913 9476 9489 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

401409 401409: 9516 9529 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991 9516 9529 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147096 147096: 9594 9605 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107 9594 9605 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147733 147733: 9597 9608 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 9597 9608 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147720 147720: 9689 9700 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 9689 9700 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147096 147096: 9702 9713 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107 9702 9713 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147733 147733: 9705 9716 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 9705 9716 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147720 147720: 9797 9808 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 9797 9808 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147746 147746: 10099 10110 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 10099 10110 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398134 398134: 10153 10166 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095 10153 10166 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095

147085 147085: 10221 10232 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 10221 10232 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

398134 398134: 10261 10274 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095 10261 10274 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095

147084 147084: 10328 10339 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 10328 10339 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

398128 398128: 11340 11353 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911 11340 11353 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147730 147730: 11783 11794 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 11783 11794 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731 147731: 11789 11800 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 11789 11800 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147730 147730: 11790 11801 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 11790 11801 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731 147731: 11796 11807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 11796 11807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147090 147090: 12008 12019 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 12008 12019 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147091 147091: 12009 12020 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 12009 12020 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147091 147091: 12014 12025 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 12014 12025 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

398096 398096: 12141 12154 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015 12141 12154 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735 147735: 12143 12154 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 12143 12154 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147735 147735: 12148 12159 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 12148 12159 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398166 398166: 12209 12220 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 12209 12220 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398135 398135: 12303 12316 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912 12303 12316 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912

147741 147741: 12394 12405 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 12394 12405 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147714 147714: 12585 12596 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 12585 12596 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

398136 398136: 12915 12928 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096 12915 12928 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096

147737 147737: 12984 12995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 12984 12995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147746 147746: 13057 13068 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 13057 13068 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691 147691: 13081 13092 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 13081 13092 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398136 398136: 13096 13109 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096 13096 13109 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096

147691 147691: 13488 13499 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 13488 13499 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147681 147681: 13659 13670 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 13659 13670 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147691 147691: 13669 13680 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 13669 13680 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

389965 389965: 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764 389764: 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147681 147681: 13840 13851 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 13840 13851 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

389965 389965: 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147736 147736: 14123 14134 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 14123 14134 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 14304 14315 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 14304 14315 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147731 147731: 14411 14422 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 14411 14422 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147738 147738: 14461 14472 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 14461 14472 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147692 147692: 14475 14486 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 14475 14486 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147731 147731: 14593 14604 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 14593 14604 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

389950 389950: 14614 14625 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 14614 14625 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147692 147692: 14657 14668 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 14657 14668 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147698 147698: 14754 14765 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 14754 14765 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

389950 389950: 14796 14807 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 14796 14807 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398112 398112: 14863 14876 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 14863 14876 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398121 398121: 14875 14888 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097 14875 14888 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

398112 398112: 15045 15058 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 15045 15058 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398121 398121: 15057 15070 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097 15057 15070 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147730 147730: 15117 15128 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 15117 15128 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147730 147730: 15299 15310 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 15299 15310 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

401407 401407: 15339 15352 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983 15339 15352 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983

398167 398167: 15556 15567 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 15556 15567 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147736 147736: 16610 16621 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 16610 16621 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398167 398167: 16631 16642 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 16631 16642 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

401411 401411: 16657 16670 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999 16657 16670 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999

398144 398144: 16745 16758 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 16745 16758 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147738 147738: 16756 16767 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 16756 16767 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

389965 389965: 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389965 389965: 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764 389764: 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147745 147745: 17443 17454 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 17443 17454 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147720 147720: 17589 17600 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 17589 17600 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147745 147745: 17611 17622 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 17611 17622 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147695 147695: 17634 17645 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 17634 17645 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147746 147746: 17665 17676 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 17665 17676 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088 147088: 17707 17718 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 17707 17718 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147720 147720: 17757 17768 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 17757 17768 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

398167 398167: 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147724 147724: 19147 19158 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 19147 19158 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147724 147724: 19315 19326 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 19315 19326 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147740 147740: 19348 19359 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 19348 19359 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147746 147746: 19375 19386 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 19375 19386 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147729 147729: 19386 19397 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 19386 19397 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147701 147701: 19503 19514 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921 19503 19514 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

147740 147740: 19516 19527 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 19516 19527 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147679 147679: 19635 19646 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 19635 19646 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147694 147694: 19747 19758 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098 19747 19758 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098

390030 390030: 19786 19797 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 19786 19797 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147679 147679: 19803 19814 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 19803 19814 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147698 147698: 19852 19863 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 19852 19863 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147694 147694: 19915 19926 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098 19915 19926 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098

147704 147704: 20011 20022 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 20011 20022 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147698 147698: 20020 20031 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 20020 20031 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398142 398142: 20485 20498 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 20485 20498 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147078 147078: 20514 20525 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 20514 20525 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147080 147080: 20516 20527 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 20516 20527 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398143 398143: 20561 20574 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924 20561 20574 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

389965 389965: 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147080 147080: 20684 20695 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 20684 20695 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398143 398143: 20729 20742 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924 20729 20742 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

389764 389764: 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147080 147080: 20872 20883 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 20872 20883 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 20873 20884 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 20873 20884 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147076 147076: 21390 21401 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 21390 21401 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147746 147746: 21465 21476 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 21465 21476 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398094 398094: 21609 21622 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010 21609 21622 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169 398169: 21610 21621 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 21610 21621 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147743 147743: 22045 22056 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 22045 22056 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147738 147738: 22052 22063 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 22052 22063 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147683 147683: 22107 22118 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922 22107 22118 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147681 147681: 22566 22577 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 22566 22577 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

389950 389950: 22619 22630 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 22619 22630 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147681 147681: 22734 22745 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 22734 22745 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

389950 389950: 22787 22798 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 22787 22798 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

389949 389949: 22794 22805 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 22794 22805 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

389949 389949: 22962 22973 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 22962 22973 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

398144 398144: 22962 22975 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 22962 22975 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147727 147727: 23019 23030 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 23019 23030 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398169 398169: 23064 23075 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 23064 23075 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

398144 398144: 23130 23143 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 23130 23143 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

398145 398145: 23154 23167 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099 23154 23167 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099

398142 398142: 23176 23189 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 23176 23189 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147727 147727: 23187 23198 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 23187 23198 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147735 147735: 23243 23254 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 23243 23254 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398145 398145: 23322 23335 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099 23322 23335 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099

147735 147735: 23411 23422 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 23411 23422 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398146 398146: 23478 23491 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100 23478 23491 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100

398146 398146: 23646 23659 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100 23646 23659 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100

398114 398114: 23853 23866 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 23853 23866 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398114 398114: 24021 24034 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 24021 24034 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

147702 147702: 24319 24330 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898 24319 24330 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147702 147702: 24487 24498 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898 24487 24498 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

389764 389764: 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389764 389764: 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147684 147684: 24918 24929 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 24918 24929 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147684 147684: 25086 25097 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 25086 25097 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398148 398148: 25152 25165 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981 25152 25165 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

398144 398144: 25192 25205 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 25192 25205 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147746 147746: 25216 25227 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 25216 25227 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147736 147736: 25313 25324 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 25313 25324 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398148 398148: 25320 25333 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981 25320 25333 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

398143 398143: 25337 25350 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924 25337 25350 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

398144 398144: 25360 25373 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916 25360 25373 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147691 147691: 25442 25453 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 25442 25453 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147736 147736: 25481 25492 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 25481 25492 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398130 398130: 25504 25517 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925 25504 25517 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

147721 147721: 25662 25673 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 25662 25673 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147688 147688: 25750 25761 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 25750 25761 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147721 147721: 25830 25841 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 25830 25841 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147688 147688: 25918 25929 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 25918 25929 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746 147746: 26340 26351 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 26340 26351 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398149 398149: 26492 26505 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101 26492 26505 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101

398150 398150: 26526 26539 GAAT-CTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102 26526 26539 GAAT-CTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102

398149 398149: 26641 26654 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101 26641 26654 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101

398150 398150: 26675 26688 GAATCTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102 26675 26688 GAATCTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102

147729 147729: 26712 26723 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 26712 26723 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147729 147729: 26861 26872 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 26861 26872 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398151 398151: 26867 26880 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926 26867 26880 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926

147728 147728: 27066 27077 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 27066 27077 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147076 147076: 27258 27269 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 27258 27269 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147731 147731: 27267 27278 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 27267 27278 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147076 147076: 27407 27418 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 27407 27418 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147731 147731: 27416 27427 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 27416 27427 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

398152 398152: 27559 27572 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927 27559 27572 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927

147696 147696: 28265 28276 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 28265 28276 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147696 147696: 28414 28425 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 28414 28425 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147698 147698: 28481 28492 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 28481 28492 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147720 147720: 28662 28673 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 28662 28673 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

389965 389965: 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

398153 398153: 28980 28993 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948 28980 28993 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

398153 398153: 29126 29139 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948 29126 29139 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

147719 147719: 29570 29581 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 29570 29581 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

398154 398154: 29692 29705 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103 29692 29705 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103

147719 147719: 29715 29726 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 29715 29726 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

398155 398155: 29785 29798 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970 29785 29798 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

398154 398154: 29837 29850 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103 29837 29850 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103

401384 401384: 29905 29918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933 29905 29918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

398155 398155: 29930 29943 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970 29930 29943 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

390030 390030: 30090 30101 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 30090 30101 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398156 398156: 30141 30154 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104 30141 30154 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104

398156 398156: 30286 30299 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104 30286 30299 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104

389948 389948: 30384 30395 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 30384 30395 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

389948 389948: 30530 30541 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 30530 30541 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

398142 398142: 30591 30604 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 30591 30604 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147093 147093: 30689 30700 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929 30689 30700 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

398142 398142: 30738 30751 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923 30738 30751 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147744 147744: 30801 30812 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043 30801 30812 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

398168 398168: 31082 31093 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 31082 31093 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

398168 398168: 31230 31241 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 31230 31241 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

390030 390030: 31329 31340 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 31329 31340 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147736 147736: 31458 31469 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 31458 31469 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 31606 31617 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 31606 31617 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147698 147698: 31713 31724 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 31713 31724 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147698 147698: 31861 31872 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 31861 31872 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147723 147723: 31941 31952 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 31941 31952 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147692 147692: 32061 32072 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 32061 32072 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147723 147723: 32089 32100 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 32089 32100 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147692 147692: 32209 32220 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 32209 32220 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147089 147089: 32535 32546 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 32535 32546 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

401396 401396: 32569 32582 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945 32569 32582 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945

147730 147730: 32714 32725 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 32714 32725 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

398165 398165: 32854 32865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 32854 32865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147730 147730: 32862 32873 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 32862 32873 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147736 147736: 33012 33023 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 33012 33023 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

368352 368352: 33056 33069 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105 33056 33069 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

368360 368360: 33073 33086 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 33073 33086 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368352 368352: 33204 33217 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105 33204 33217 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

147746 147746: 33398 33409 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 33398 33409 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147732 147732: 33652 33663 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122 33652 33663 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147724 147724: 33733 33744 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 33733 33744 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147732 147732: 33800 33811 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122 33800 33811 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147724 147724: 33881 33892 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 33881 33892 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147719 147719: 33976 33987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 33976 33987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147746 147746: 34034 34045 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 34034 34045 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398129 398129: 34045 34058 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106 34045 34058 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147719 147719: 34124 34135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 34124 34135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147721 147721: 34156 34167 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 34156 34167 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

398129 398129: 34193 34206 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106 34193 34206 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147721 147721: 34304 34315 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 34304 34315 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147719 147719: 34976 34987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 34976 34987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147092 147092: 34987 34998 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 34987 34998 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

147719 147719: 35124 35135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 35124 35135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147092 147092: 35135 35146 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 35135 35146 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

147736 147736: 35248 35259 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 35248 35259 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147733 147733: 35889 35900 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 35889 35900 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147733 147733: 35923 35934 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 35923 35934 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147746 147746: 35962 35973 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 35962 35973 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147726 147726: 35978 35989 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120 35978 35989 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147733 147733: 36037 36048 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 36037 36048 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147733 147733: 36071 36082 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 36071 36082 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147726 147726: 36126 36137 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120 36126 36137 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147736 147736: 36359 36370 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 36359 36370 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 36507 36518 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 36507 36518 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147691 147691: 36508 36519 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 36508 36519 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746 147746: 36564 36575 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 36564 36575 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147723 147723: 36575 36586 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 36575 36586 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723 147723: 36723 36734 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 36723 36734 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147731 147731: 36768 36779 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 36768 36779 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

398169 398169: 37174 37185 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 37174 37185 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147688 147688: 37380 37391 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 37380 37391 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147688 147688: 37528 37539 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 37528 37539 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147714 147714: 38029 38040 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 38029 38040 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147681 147681: 38364 38375 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 38364 38375 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147736 147736: 38766 38777 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 38766 38777 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 38914 38925 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 38914 38925 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746 147746: 39789 39800 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 39789 39800 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691 147691: 39829 39840 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 39829 39840 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147691 147691: 39977 39988 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 39977 39988 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147727 147727: 39983 39994 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 39983 39994 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727 147727: 40131 40142 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 40131 40142 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147746 147746: 40333 40344 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 40333 40344 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147719 147719: 40457 40468 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 40457 40468 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147679 147679: 40467 40478 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 40467 40478 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

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147679 147679: 40615 40626 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 40615 40626 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147746 147746: 40626 40637 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 40626 40637 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147741 147741: 40713 40724 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 40713 40724 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147735 147735: 40810 40821 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 40810 40821 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147723 147723: 41627 41638 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 41627 41638 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723 147723: 41775 41786 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 41775 41786 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030 390030: 41908 41919 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 41908 41919 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147690 147690: 42423 42434 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 42423 42434 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147695 147695: 42521 42532 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 42521 42532 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147710 147710: 42543 42554 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994 42543 42554 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147690 147690: 42571 42582 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 42571 42582 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147695 147695: 42669 42680 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 42669 42680 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147078 147078: 43321 43332 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 43321 43332 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147716 147716: 43329 43340 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949 43329 43340 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147078 147078: 43469 43480 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 43469 43480 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 43470 43481 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 43470 43481 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 43471 43482 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 43471 43482 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398102 398102: 43837 43850 CTACCRGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 43837 43850 CTACCRGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

401408 401408: 43871 43884 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989 43871 43884 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989

398102 398102: 43985 43998 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 43985 43998 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

147746 147746: 44140 44151 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 44140 44151 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147687 147687: 44206 44217 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950 44206 44217 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

147743 147743: 44223 44234 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 44223 44234 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147736 147736: 44285 44296 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 44285 44296 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147743 147743: 44371 44382 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 44371 44382 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147728 147728: 44589 44600 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 44589 44600 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

389948 389948: 44628 44639 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 44628 44639 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147720 147720: 44703 44714 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 44703 44714 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147728 147728: 44729 44740 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 44729 44740 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728 147728: 44737 44748 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 44737 44748 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

389948 389948: 44776 44787 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915 44776 44787 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147720 147720: 44851 44862 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 44851 44862 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

398110 398110: 44861 44874 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 44861 44874 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147728 147728: 44877 44888 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 44877 44888 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147681 147681: 45337 45348 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 45337 45348 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147681 147681: 45485 45496 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 45485 45496 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147096 147096: 45660 45671 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107 45660 45671 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147096 147096: 45808 45819 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107 45808 45819 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

368368 368368: 45976 45989 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127 45976 45989 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368368 368368: 46124 46137 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127 46124 46137 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

147075 147075: 46126 46137 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 46126 46137 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147714 147714: 46833 46844 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986 46833 46844 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147085 147085: 47607 47618 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 47607 47618 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147746 147746: 47609 47620 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 47609 47620 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147089 147089: 47611 47622 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 47611 47622 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147091 147091: 47613 47624 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 47613 47624 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

401384 401384: 47689 47702 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933 47689 47702 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147085 147085: 47755 47766 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 47755 47766 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147087 147087: 47757 47768 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982 47757 47768 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147090 147090: 47760 47771 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 47760 47771 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147091 147091: 47761 47772 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 47761 47772 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147099 147099: 47770 47781 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108 47770 47781 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108

147100 147100: 47771 47782 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109 47771 47782 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109

147691 147691: 47877 47888 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 47877 47888 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147099 147099: 47918 47929 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108 47918 47929 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108

147100 147100: 47919 47930 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109 47919 47930 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109

147074 147074: 48222 48233 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 48222 48233 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147731 147731: 48340 48351 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 48340 48351 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147731 147731: 48488 48499 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 48488 48499 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147691 147691: 43541 48552 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 43541 48552 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398147 398147: 49035 49048 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957 49035 49048 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147074 147074: 49525 49536 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 49525 49536 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

384545 384545: 49858 49869 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 49858 49869 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398168 398168: 49890 49901 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 49890 49901 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147724 147724: 49974 49985 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 49974 49985 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

384545 384545: 50006 50017 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 50006 50017 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147689 147689: 50084 50095 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 50084 50095 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147687 147687: 50102 50113 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950 50102 50113 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

147724 147724: 50122 50133 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 50122 50133 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147687 147687: 50250 50261 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950 50250 50261 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

398117 398117: 50389 50402 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960 50389 50402 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147736 147736: 50436 50447 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 50436 50447 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

401397 401397: 50822 50835 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946 50822 50835 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946

147746 147746: 51165 51176 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51165 51176 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 51185 51196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51185 51196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746 147746: 51324 51335 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 51324 51335 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147728 147728: 51376 51387 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 51376 51387 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729 147729: 51406 51417 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 51406 51417 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147728 147728: 51492 51503 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 51492 51503 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729 147729: 51552 51563 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 51552 51563 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147728 147728: 51638 51649 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 51638 51649 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147695 147695: 51644 51655 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 51644 51655 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147736 147736: 51713 51724 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 51713 51724 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147684 147684: 51721 51732 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 51721 51732 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147081 147081: 51779 51790 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 51779 51790 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368361 368361: 51781 51794 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962 51781 51794 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

147695 147695: 51790 51801 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 51790 51801 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147079 147079: 51990 52001 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 51990 52001 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147681 147681: 52085 52096 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 52085 52096 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147077 147077: 52134 52145 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 52134 52145 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147691 147691: 52166 52177 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 52166 52177 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147719 147719: 52252 52263 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 52252 52263 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147719 147719: 52398 52409 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 52398 52409 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147728 147728: 52428 52439 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 52428 52439 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729 147729: 52483 52494 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 52483 52494 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147682 147682: 52571 52582 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992 52571 52582 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147728 147728: 52574 52585 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 52574 52585 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147724 147724: 52615 52626 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 52615 52626 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147729 147729: 52629 52640 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 52629 52640 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147704 147704: 52710 52721 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 52710 52721 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147724 147724: 52761 52772 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 52761 52772 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

398165 398165: 52854 52865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 52854 52865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147689 147689: 53063 53074 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 53063 53074 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147727 147727: 53111 53122 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 53111 53122 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727 147727: 53158 53169 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 53158 53169 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147689 147689: 53209 53220 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 53209 53220 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147727 147727: 53257 53268 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 53257 53268 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727 147727: 53304 53315 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 53304 53315 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147680 147680: 53638 53649 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988 53638 53649 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147722 147722: 53650 53661 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 53650 53661 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147083 147083: 53703 53714 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 53703 53714 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147085 147085: 53705 53716 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 53705 53716 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147086 147086: 53706 53717 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969 53706 53717 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

398167 398167: 53724 53735 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059 53724 53735 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147684 147684: 53747 53758 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 53747 53758 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147680 147680: 53784 53795 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988 53784 53795 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147722 147722: 53796 53807 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 53796 53807 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147085 147085: 53851 53862 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961 53851 53862 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147684 147684: 53893 53904 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964 53893 53904 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398155 398155: 54026 54039 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970 54026 54039 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

398155 398155: 54172 54185 TGIIII1ACACAGA 2-10-2 MOE 970 54172 54185 TGIIII1ACACAGA 2-10-2 MOE 970

147705 147705: 54421 54432 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 54421 54432 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147727 147727: 54853 54864 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 54853 54864 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398165 398165: 54963 54974 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 54963 54974 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

398090 398090: 54963 54976 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972 54963 54976 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147727 147727: 54999 55010 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 54999 55010 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398165 398165: 55109 55120 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968 55109 55120 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147704 147704: 55111 55122 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 55111 55122 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147083 147083: 55352 55363 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973 55352 55363 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147705 147705: 55378 55389 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 55378 55389 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147705 147705: 55524 55535 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 55524 55535 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147733 147733: 56289 56300 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 56289 56300 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147081 147081: 56333 56344 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 56333 56344 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398166 398166: 56335 56346 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 56335 56346 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147733 147733: 56435 56446 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 56435 56446 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

390030 390030: 56467 56478 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 56467 56478 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147081 147081: 56479 56490 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 56479 56490 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398166 398166: 56481 56492 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 56481 56492 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

368366 368366: 56518 56531 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019 56518 56531 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

147743 147743: 57612 57623 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 57612 57623 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147700 147700: 57709 57720 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110 57709 57720 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

147700 147700: 57855 57866 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110 57855 57866 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

398168 398168: 57965 57976 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 57965 57976 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147698 147698: 58105 58116 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 58105 58116 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398168 398168: 58111 58122 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 58111 58122 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147698 147698: 58251 58262 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 58251 58262 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147735 147735: 58425 58436 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016 58425 58436 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

404135 404135: 58946 58959 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056 58946 58959 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056

147743 147743: 59528 59539 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042 59528 59539 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147695 147695: 59576 59587 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984 59576 59587 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147716 147716: 59771 59782 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949 59771 59782 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147715 147715: 59892 59903 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077 59892 59903 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147716 147716: 59917 59928 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949 59917 59928 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147690 147690: 60270 60281 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 60270 60281 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

389949 389949: 60325 60336 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 60325 60336 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147690 147690: 60416 60427 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 60416 60427 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

384545 384545: 60676 60687 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 60676 60687 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147746 147746: 60765 60776 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 60765 60776 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

384545 384545: 60822 60833 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951 60822 60833 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147689 147689: 60967 60978 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 60967 60978 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689 147689: 61008 61019 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 61008 61019 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689 147689: 61049 61060 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 61049 61060 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

398105 398105: 61121 61134 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 61121 61134 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147689 147689: 61154 61165 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 61154 61165 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689 147689: 61195 61206 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 61195 61206 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147692 147692: 61365 61376 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 61365 61376 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147692 147692: 61511 61522 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 61511 61522 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147680 147680: 61619 61630 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988 61619 61630 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147078 147078: 61755 61766 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 61755 61766 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079 147079: 61756 61767 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 61756 61767 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 61903 61914 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 61903 61914 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147088 147088: 62361 62372 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 62361 62372 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

401384 401384: 62573 62586 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933 62573 62586 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147688 147688: 62697 62708 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 62697 62708 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147721 147721: 63225 63236 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 63225 63236 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147742 147742: 63226 63237 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 63226 63237 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147682 147682: 63337 63348 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992 63337 63348 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147721 147721: 63371 63382 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 63371 63382 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147742 147742: 63372 63383 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 63372 63383 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147688 147688: 63401 63412 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 63401 63412 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147097 147097: 63449 63460 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111 63449 63460 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111

147098 147098: 63450 63461 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112 63450 63461 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

401409 401409: 63458 63471 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991 63458 63471 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147084 147084: 63531 63542 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993 63531 63542 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147688 147688: 63547 63558 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990 63547 63558 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147097 147097: 63595 63606 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111 63595 63606 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111

147098 147098: 63596 63607 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112 63596 63607 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

147721 147721: 64086 64097 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 64086 64097 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147721 147721: 64232 64243 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 64232 64243 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147692 147692: 64233 64244 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 64233 64244 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147692 147692: 64379 64390 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113 64379 64390 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147729 147729: 64633 64644 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 64633 64644 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

401403 401403: 64746 64759 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967 64746 64759 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967

147729 147729: 64779 64790 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 64779 64790 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147746 147746: 65297 65308 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 65297 65308 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147689 147689: 65302 65313 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 65302 65313 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689 147689: 65448 65459 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987 65448 65459 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147729 147729: 66000 66011 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 66000 66011 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147729 147729: 66146 66157 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 66146 66157 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147089 147089: 66236 66247 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 66236 66247 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

368363 368363: 66281 66294 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114 66281 66294 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114

147727 147727: 66293 66304 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 66293 66304 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147093 147093: 66319 66330 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929 66319 66330 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147094 147094: 66320 66331 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115 66320 66331 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115

147089 147089: 66382 66393 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 66382 66393 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

368363 368363: 66427 66440 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114 66427 66440 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114

147727 147727: 66439 66450 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 66439 66450 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147719 147719: 66441 66452 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 66441 66452 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147093 147093: 66465 66476 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929 66465 66476 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147094 147094: 66466 66477 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115 66466 66477 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115

147075 147075: 66561 66572 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 66561 66572 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368357 368357: 66562 66575 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 66562 66575 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147076 147076: 66562 66573 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 66562 66573 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147081 147081: 66567 66578 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 66567 66578 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147719 147719: 66587 66598 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116 66587 66598 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147075 147075: 66707 66718 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 66707 66718 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368377 368377: 66708 66723 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030 66708 66723 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147076 147076: 66708 66719 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 66708 66719 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357 368357: 66708 66721 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046 66708 66721 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077 147077: 66709 66720 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 66709 66720 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147080 147080: 66712 66723 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 66712 66723 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 66713 66724 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 66713 66724 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147089 147089: 66842 66853 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 66842 66853 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147089 147089: 66988 66999 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 66988 66999 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147075 147075: 67145 67156 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 67145 67156 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147705 147705: 67213 67224 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002 67213 67224 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

401413 401413: 67301 67314 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022 67301 67314 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022

147737 147737: 67309 67320 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 67309 67320 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147080 147080: 67576 67587 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 67576 67587 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147090 147090: 67582 67593 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 67582 67593 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147091 147091: 67583 67594 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 67583 67594 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147742 147742: 67591 67602 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041 67591 67602 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147090 147090: 67728 67739 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 67728 67739 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147698 147698: 68036 68047 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 68036 68047 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147698 147698: 68182 68193 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 68182 68193 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147681 147681: 68267 68278 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 68267 68278 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147721 147721: 68386 68397 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 68386 68397 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147681 147681: 68413 68424 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965 68413 68424 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147721 147721: 68532 68543 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 68532 68543 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147696 147696: 69045 69056 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 69045 69056 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147696 147696: 69191 69202 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 69191 69202 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147723 147723: 69194 69205 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69194 69205 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723 147723: 69210 69221 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69210 69221 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

389764 389764: 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147723 147723: 69340 69351 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69340 69351 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723 147723: 69356 69367 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69356 69367 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398101 398101: 69357 69370 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 69357 69370 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

389764 389764: 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398101 398101: 69503 69516 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 69503 69516 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

147074 147074: 69522 69533 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 69522 69533 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147720 147720: 69729 69740 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 69729 69740 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721 147721: 69736 69747 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 69736 69747 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147722 147722: 69762 69773 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 69762 69773 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147723 147723: 69768 69779 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69768 69779 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147080 147080: 69776 z69787 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 69776 z69787 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081 147081: 69777 69788 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 69777 69788 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147725 147725: 69814 69825 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119 69814 69825 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726 147726: 69819 69830 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120 69819 69830 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147727 147727: 69860 69871 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 69860 69871 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147720 147720: 69875 69886 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117 69875 69886 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721 147721: 69882 69893 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118 69882 69893 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147728 147728: 69899 69910 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 69899 69910 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398094 398094: 69901 69914 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010 69901 69914 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398092 398092: 69904 69917 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060 69904 69917 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

147722 147722: 69908 69919 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 69908 69919 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147723 147723: 69914 69925 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892 69914 69925 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147729 147729: 69916 69927 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 69916 69927 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398095 398095: 69919 69932 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 69919 69932 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398168 398168: 69959 69970 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008 69959 69970 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147725 147725: 69960 69971 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119 69960 69971 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726 147726: 69965 69976 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120 69965 69976 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147704 147704: 69991 70002 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012 69991 70002 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147727 147727: 70006 70017 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 70006 70017 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147728 147728: 70045 70056 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 70045 70056 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398169 398169: 70048 70059 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909 70048 70059 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147729 147729: 70062 70073 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920 70062 70073 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147697 147697: 70161 70172 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 70161 70172 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147697 147697: 70307 70318 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 70307 70318 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147730 147730: 70465 70476 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 70465 70476 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731 147731: 70471 70482 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 70471 70482 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732 147732: 70476 70487 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122 70476 70487 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147733 147733: 70497 70508 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 70497 70508 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147736 147736: 70569 70580 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 70569 70580 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147728 147728: 70596 70607 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013 70596 70607 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398164 398164: 70610 70621 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014 70610 70621 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730 147730: 70611 70622 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121 70611 70622 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

368349 368349: 70616 70629 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017 70616 70629 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

147731 147731: 70617 70628 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934 70617 70628 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732 147732: 70622 70633 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122 70622 70633 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147733 147733: 70643 70654 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891 70643 70654 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

398096 398096: 70708 70721 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015 70708 70721 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147736 147736: 70715 70726 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 70715 70726 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

389764 389764: 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965 389965: 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764 389764: 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

368386 368386: 70995 71010 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123 70995 71010 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123

368367 368367: 70997 71010 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124 70997 71010 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124

368387 368387: 70997 71012 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125 70997 71012 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125

368374 368374: 70999 71014 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126 70999 71014 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368368 368368: 70999 71012 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127 70999 71012 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368388 368388: 70999 71014 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895 70999 71014 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368355 368355: 71000 71013 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025 71000 71013 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

147074 147074: 71000 71011 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845 71000 71011 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147075 147075: 71001 71012 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026 71001 71012 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147076 147076: 71002 71013 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 71002 71013 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147079 147079: 71005 71016 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 71005 71016 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

368360 368360: 71007 71020 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035 71007 71020 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368380 368380: 71007 71022 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896 71007 71022 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147081 147081: 71007 71018 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 71007 71018 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368361 368361: 71009 71022 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962 71009 71022 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

368381 368381: 71009 71024 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037 71009 71024 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

147740 147740: 71088 71099 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 71088 71099 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

368366 368366: 71141 71154 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019 71141 71154 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

368386 368386: 71141 71156 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123 71141 71156 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123

368367 368367: 71143 71156 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124 71143 71156 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124

368387 368387: 71143 71158 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125 71143 71158 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125

368374 368374: 71145 71160 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126 71145 71160 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368368 368368: 71145 71158 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127 71145 71158 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368388 368388: 71145 71160 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895 71145 71160 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368375 368375: 71146 71161 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020 71146 71161 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

147079 147079: 71151 71162 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001 71151 71162 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080 147080: 71152 71163 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021 71152 71163 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

368380 368380: 71153 71168 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896 71153 71168 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147081 147081: 71153 71164 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006 71153 71164 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368361 368361: 71155 71168 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962 71155 71168 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

398097 398097: 71158 71171 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897 71158 71171 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147738 147738: 71213 71224 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069 71213 71224 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147739 147739: 71217 71228 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023 71217 71228 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147740 147740: 71234 71245 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 71234 71245 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147741 147741: 71275 71286 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 71275 71286 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398097 398097: 71304 71317 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897 71304 71317 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147727 147727: 71702 71713 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 71702 71713 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727 147727: 71848 71859 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128 71848 71859 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147102 147102: 72015 72026 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129 72015 72026 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129

147102 147102: 72161 72172 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129 72161 72172 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129

147722 147722: 72199 72210 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 72199 72210 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147696 147696: 72232 72243 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 72232 72243 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147741 147741: 72254 72265 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 72254 72265 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147722 147722: 72345 72356 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130 72345 72356 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147696 147696: 72378 72389 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906 72378 72389 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

398098 398098: 72574 72587 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131 72574 72587 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

147698 147698: 72595 72606 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 72595 72606 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398099 398099: 72690 72703 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132 72690 72703 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

398100 398100: 72697 72710 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133 72697 72710 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

398098 398098: 72720 72733 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131 72720 72733 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

147698 147698: 72741 72752 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928 72741 72752 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398157 398157: 72757 72770 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045 72757 72770 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

398099 398099: 72836 72849 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132 72836 72849 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

398100 398100: 72843 72856 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133 72843 72856 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

147745 147745: 72846 72857 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 72846 72857 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147076 147076: 72898 72909 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 72898 72909 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147077 147077: 72899 72910 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047 72899 72910 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

398158 398158: 72983 72996 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134 72983 72996 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

398159 398159: 72988 73001 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135 72988 73001 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

398160 398160: 72993 73006 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048 72993 73006 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

147076 147076: 73044 73055 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029 73044 73055 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147078 147078: 73046 73057 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044 73046 73057 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398161 398161: 73092 73105 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049 73092 73105 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

398158 398158: 73129 73142 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134 73129 73142 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

398159 398159: 73134 73147 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135 73134 73147 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

147746 147746: 73247 73258 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073 73247 73258 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088 147088: 73273 73284 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050 73273 73284 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398105 398105: 73401 73414 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 73401 73414 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

398105 398105: 73547 73560 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 73547 73560 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147741 147741: 73559 73570 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055 73559 73570 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398162 398162: 73968 73981 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057 73968 73981 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745 147745: 73991 74002 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 73991 74002 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147089 147089: 74280 74291 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 74280 74291 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 74281 74292 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 74281 74292 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147740 147740: 74339 74350 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062 74339 74350 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

389950 389950: 74381 74392 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063 74381 74392 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147089 147089: 74426 74437 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 74426 74437 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090 147090: 74427 74438 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955 74427 74438 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

389949 389949: 74456 74467 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061 74456 74467 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147685 147685: 74490 74501 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 74490 74501 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

398101 398101: 74510 74523 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064 74510 74523 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398102 398102: 74536 74549 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 74536 74549 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103 398103: 74543 74556 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900 74543 74556 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147685 147685: 74636 74647 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975 74636 74647 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

398102 398102: 74682 74695 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899 74682 74695 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103 398103: 74689 74702 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900 74689 74702 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147736 147736: 74737 74748 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 74737 74748 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736 147736: 74883 74894 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963 74883 74894 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398095 398095: 74940 74953 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 74940 74953 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398104 398104: 74951 74964 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065 74951 74964 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

398107 398107: 74980 74993 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902 74980 74993 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147745 147745: 75030 75041 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 75030 75041 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147737 147737: 75039 75050 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 75039 75050 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105 398105: 75040 75053 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066 75040 75053 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147737 147737: 75065 75076 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067 75065 75076 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398108 398108: 75077 75090 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136 75077 75090 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

398095 398095: 75086 75099 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011 75086 75099 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147691 147691: 75108 75119 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 75108 75119 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398107 398107: 75126 75139 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902 75126 75139 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147745 147745: 75176 75187 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058 75176 75187 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398108 398108: 75223 75236 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136 75223 75236 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

398109 398109: 75247 75260 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903 75247 75260 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

147691 147691: 75254 75265 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966 75254 75265 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398110 398110: 75385 75398 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 75385 75398 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147091 147091: 75387 75398 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 75387 75398 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

398109 398109: 75393 75406 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903 75393 75406 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398111 398111: 75470 75483 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904 75470 75483 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

401385 401385: 75494 75507 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890 75494 75507 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

147091 147091: 75525 75536 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 75525 75536 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092 147092: 75526 75537 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 75526 75537 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

398110 398110: 75531 75544 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952 75531 75544 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147091 147091: 75533 75544 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 75533 75544 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147706 147706: 75540 75551 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071 75540 75551 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112 398112: 75584 75597 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072 75584 75597 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398111 398111: 75616 75629 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904 75616 75629 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

398166 398166: 75645 75656 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070 75645 75656 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091 147091: 75671 75682 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004 75671 75682 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092 147092: 75672 75683 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901 75672 75683 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

398113 398113: 75693 75706 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905 75693 75706 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

398114 398114: 75770 75783 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075 75770 75783 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398116 398116: 75799 75812 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137 75799 75812 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

398113 398113: 75839 75852 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905 75839 75852 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

398116 398116: 75945 75958 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137 75945 75958 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

398106 398106: 75982 75995 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 75982 75995 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

390030 390030: 75985 75996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 75985 75996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398106 398106: 76127 76140 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068 76127 76140 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147690 147690: 76196 76207 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 76196 76207 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147690 147690: 76341 76352 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138 76341 76352 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147724 147724: 76740 76751 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 76740 76751 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147089 147089: 76873 76884 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 76873 76884 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147679 147679: 76881 76892 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 76881 76892 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147724 147724: 76885 76896 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139 76885 76896 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147089 147089: 77018 77029 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956 77018 77029 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147679 147679: 77026 77037 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907 77026 77037 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147693 147693: 77240 77251 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078 77240 77251 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078

147697 147697: 77759 77770 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000 77759 77770 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 177-190 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 177-190 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 177-190 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

5 Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 147022, 147023 o147024. No. 886, 859 or 853. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 177-190 of SEQ ID NO: 1 is selected from No. Isis 147022, 147023 or 147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID In certain embodiments, a target region is nucleotides 195-228 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 195-228 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 195-228 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID

10 Nº 877, 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 842, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147073, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041. 10 No. 877, 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 842, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 or 834. In certain of said embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 195-228 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147073, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038 , 147039, 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un In certain embodiments, a target region is nucleotides 323-353 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861 o 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 15 short antisense compound targeting nucleotides 323-353 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 323-353 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 323-353 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057,

20 147058, 147059, 147060 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842, 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861, o 879. En ciertas de dichas 25 realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147073, 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058, 147059, 147060 o 147061. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº In certain embodiments, a target region is nucleotides 322-353 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 322-353 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 322-353 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 842, 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861, or 879. In certain of said 25 embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 322-353 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147073, 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051 , 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058, 147059, 147060 or 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 679-799 of SEQ ID NO. 11. In certain embodiments, a short targeted antisense compound. to nucleotides 679-799 of SEQ ID NO.

11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 comprende una secuencia 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 679-799 comprises a sequence

30 de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883 o 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045 o 147046. 30 of nucleotides selected from SEQ ID NOS. 883, 858, 883 or 858. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 679-799 of SEQ ID N ° 11 is selected from No. Isis 147045, 147046, 147045 or 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto In certain embodiments, a target region is nucleotides 679-827 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 679-827 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a compound

35 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883, 858 o 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045, 147046 o 147066. Short antisense directed at nucleotides 679-827 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 883, 858, 883, 858 or 851. In certain such embodiments, a short antisense compound directed at nucleotides 679-827 of the SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147045, 147046, 147045, 147046 or 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un 40 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147062, In certain embodiments, a target region is nucleotides 1024-1046 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1024-1046 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, an antisense compound. Short nucleotide targeting 1024-1046 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 or 842. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 1024-1046 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147062,

147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073. 147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 or 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 831, 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 404131, 147062, 147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073. In certain embodiments, a target region is nucleotides 992-1046 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 992-1046 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 992-1046 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 831, 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 or 842. In certain such embodiments, A short antisense compound targeting nucleotides 992-1046 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 404131, 147062, 147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 or 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1868-1881 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1868-1881 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 1868-1881 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 886, 859 or 853. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1868-1881 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147022, 147023 or 147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1886-1919 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1886-1919 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. targeting nucleotides 1886-1919 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 or 834. In certain such embodiments, A short antisense compound targeting nucleotides 1886-1919 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 853, 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147024, 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1869-1919 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1869-1919 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 1869-1919 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 859, 853, 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 or 834. In certain of said embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 1869-1919 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147023, 147024, 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037 , 147038, 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1976-1989 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1976-1989 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Directed to nucleotides 1976-1989 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 886, 859 or 853. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1976-1989 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147022, 147023 or 147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 1995-2027 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 1995-2027 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. Nucleotide targeting 1995-2027 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 or 834. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 1995-2027 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147029 , 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 867 o 873. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 404199 o 404134. In certain embodiments, a target region is nucleotides 2366-2382 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2366-2382 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 2366-2382 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 867 or 873. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 2366-2382 of SEQ ID NO: 11 is selected from Isis No. 404199 or 404134.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6220-6233 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6220-6233 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 6220-6233 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 870, 836 or 844. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6220-6233 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147032, 147033 or 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6288-6300 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6288-6300 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. targeting nucleotides 6288-6300 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 869 or 883. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 6288-6300 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147044 or 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de la SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6329-6342 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6329-6342 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 6329-6342 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 870, 836 or 844. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 6329-6342 of SEQ ID No. 11 is select from No. Isis 147032, 147033 or 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045. In certain embodiments, a target region is nucleotides 6397-6409 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6397-6409 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 6397-6409 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 869 or 883. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 6397-6409 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147044 or 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 830, 840, 861, 830 u 840. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147058, 147059, 147060, 147058 o 147059. In certain embodiments, a target region is nucleotides 7057-7178 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7057-7178 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 7057-7178 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 830, 840, 861, 830 or 840. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 7057-7178 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147058, 147059, 147060, 147058 or 147059.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843, 846, 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147027, 147028, 147027 o 147028. In certain embodiments, a target region is nucleotides 8630-8750 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 8630-8750 of SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 8630-8750 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 843, 846, 843 or 846. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 8630-8750 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147027, 147028, 147027 or 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147043 o 147044. In certain embodiments, a target region is nucleotides 10957-11077 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10957-11077 of SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 10957-11077 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 881, 869, 881 or 869. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 10957-11077 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147043, 147044, 147043 or 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147071, 147070 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 11605-11623 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 11605-11623 of SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 11605-11623 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 856, 878 or 856. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 11605-11623 of SEQ ID No. 11 is select from No. Isis 147071, 147070 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031. In certain embodiments, a target region is nucleotides 12805-12817 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 12805-12817 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 12805-12817 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 874 or 885. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 12805-12817 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147030 or 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031. In certain embodiments, a target region is nucleotides 12986-12998 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 12986-12998 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 12986-12998 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 874 or 885. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 12986-12998 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147030 or 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068. In certain embodiments, a target region is nucleotides 15560-15572 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 15560-15572 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 15560-15572 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 876 or 838. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 15560-15572 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147067 or 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 880. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147064. In certain embodiments, a target region is nucleotides 17787-17941 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 17787-17941 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 17787-17941 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 874 or 880. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 17787-17941 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147030 or 147064.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028. In certain embodiments, a target region is nucleotides 21190-21202 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 21190-21202 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 21190-21202 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 843 or 846. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 21190-21202 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147027 or 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 017027 o 147028. In certain embodiments, a target region is nucleotides 21358-21370 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 21358-21370 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 21358-21370 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 843 or 846. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 21358-21370 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 017027 or 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045 o 147046. In certain embodiments, a target region is nucleotides 24318-24332 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 24318-24332 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 24318-24332 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 881, 869, 883 or 858. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 24318-24332 of SEQ ID NO: 11 is select from No. Isis 147043, 147044, 147045 or 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 858 u 833. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147046 o 147047. In certain embodiments, a target region is nucleotides 24486-24501 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 24486-24501 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 24486-24501 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 881, 869, 858 or 833. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 24486-24501 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147043, 147044, 147046 or 147047.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 25065-25077 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25065-25077 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 25065-25077 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 864 or 834. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25065-25077 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147039, 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 25232-25245 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25232-25245 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 25232-25245 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 850, 864 or 834. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25232-25245 of SEQ ID NO: 11 is select from Isis No. 147039, 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 25508-25523 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25508-25523 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 25508-25523 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 839 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25508-25523 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147057 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 860 u 878. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147069 o 147070. In certain embodiments, a target region is nucleotides 25676-28890 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 25676-28890 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed at nucleotides 25676-28890 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 839, 860 or 878. In certain such embodiments, a short antisense compound directed at nucleotides 25676-28890 of SEQ ID No. 11 is select from No. Isis 147057, 147069 or 147070.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147070 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33056-33069 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33056-33069 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 33056-33069 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 860, 878 or 856. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 33056-33069 of SEQ ID No. 11 is select from No. Isis 147069, 147070 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 14707 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33205-33217 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33205-33217 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 33205-33217 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 878 or 856. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33205-33217 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 14707 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 854 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147049 o 147051. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33318-33334 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33318-33334 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 33318-33334 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 858, 854 or 875. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 33318-33334 of SEQ ID NO: 11 is select from Isis No. 147046, 147049 or 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 833 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147047 o 147051. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33466-33482 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33466-33482 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 33466-33482 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 858, 833 or 875. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 33466-33482 of SEQ ID NO: 11 is select from Isis No. 147046, 147047 or 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33640-33656 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33640-33656 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 33640-33656 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 858 or 875. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33640-33656 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147046 or 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051. In certain embodiments, a target region is nucleotides 33788-33804 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 33788-33804 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. targeting nucleotides 33788-33804 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 858 or 875. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 33788-33804 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147046 or 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 840 u 861. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147059 o 147060. In certain embodiments, a target region is nucleotides 35437-35449 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 35437-35449 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 35437-35449 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 840 or 861. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 35437-35449 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147059 or 147060.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 879 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147061 o 147043. In certain embodiments, a target region is nucleotides 40353-40373 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 40353-40373 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 40353-40373 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID No. 879 or 881. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 40353-40373 of SEQ ID No. 11 is selected from No. Isis 147061 or 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147031, 147032 o 147034. In certain embodiments, a target region is nucleotides 42527-42541 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 42527-42541 of SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 42527-42541 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 885, 870 or 844. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 42527-42541 of SEQ ID No. 11 is select from Isis No. 147031, 147032 or 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870, 836 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147031, 147032, 147033 o 147034. In certain embodiments, a target region is nucleotides 42675-42689 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 42675-42689 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 42675-42689 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 885, 870, 836 or 844. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 42675-42689 of SEQ ID NO: 11 is select from No. Isis 147031, 147032, 147033 or 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 830, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147057, 147058, 147059 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 46313-46328 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 46313-46328 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 46313-46328 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 839, 830, 840 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 46313-46328 of SEQ ID NO: 11 is select from No. Isis 147057, 147058, 147059 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147059 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 46461-46476 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 46461-46476 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 46461-46476 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 839, 840 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 46461-46476 of SEQ ID NO: 11 is select from No. Isis 147057, 147059 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074. In certain embodiments, a target region is nucleotides 48369-48381 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 48369-48381 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 48369-48381 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 842 or 845. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 48369-48381 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147073 or 147074.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028. In certain embodiments, a target region is nucleotides 48714-48726 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 48714-48726 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 48714-48726 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 843 or 846. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 48714-48726 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147027 or 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068. In certain embodiments, a target region is nucleotides 49050-49062 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 49050-49062 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 49050-49062 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 876 or 838. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 49050-49062 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147067 or 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074. In certain embodiments, a target region is nucleotides 49672-49684 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 49672-49684 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 49672-49684 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 842 or 845. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 49672-49684 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147073 or 147074.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037. In certain embodiments, a target region is nucleotides 52292-52304 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 52292-52304 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 52292-52304 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 849 or 863. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 52292-52304 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147036 or 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a 52438-53450 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037. In certain embodiments, a target region is nucleotides 52438-52450 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 52438-52450 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to 52438-53450 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 849 or 863. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 52438-52450 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147036 or 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042, 147043 o 147044. In certain embodiments, a target region is nucleotides 53445-53458 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53445-53458 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 53445-53458 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 866, 881 or 869. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53445-53458 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147042, 147043 or 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 874, 881, 885 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147030, 147043, 147031 o 147044. In certain embodiments, a target region is nucleotides 53591-53604 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53591-53604 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 53591-53604 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 866, 874, 881, 885 or 869. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53591-53604 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147042, 147030, 147043, 147031 or 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031. In certain embodiments, a target region is nucleotides 53738-53750 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53738-53750 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 53738-53750 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 874 or 885. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53738-53750 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147030 or 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041. In certain embodiments, a target region is nucleotides 53783-53795 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53783-53795 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 53783-53795 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 864 or 834. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 53783-53795 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147040 or 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043. In certain embodiments, a target region is nucleotides 55008-55020 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 55008-55020 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. targeting nucleotides 55008-55020 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 866 or 881. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 55008-55020 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147042 or 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043. In certain embodiments, a target region is nucleotides 55154-55166 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 55154-55166 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 55154-55166 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 866 or 881. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 55154-55166 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147042 or 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877 u 882. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147019 o 147021. In certain embodiments, a target region is nucleotides 55682-55695 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 55682-55695 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 55682-55695 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 877 or 882. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 55682-55695 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147019 or 147021.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 871, 884, 887, 830, 840.861 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147054, 147055, 147056, 147058, 147059, 147060 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 56275-56293 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 56275-56293 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 56275-56293 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 871, 884, 887, 830, 840.861 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 56275-56293 of the SEC ID No. 11 is selected from No. Isis 147054, 147055, 147056, 147058, 147059, 147060 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 875, 829, 871, 884, 887, 839, 830 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147051, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 56418-56439 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 56418-56439 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 56418-56439 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 875, 829, 871, 884, 887, 839, 830 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 56418-56439 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147051, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058 or 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046. In certain embodiments, a target region is nucleotides 57264-57276 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 57264-57276 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 57264-57276 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 883 or 858. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 57264-57276 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147045 or 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 847, 849, 863, 855, 850 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039 o 147040. In certain embodiments, a target region is nucleotides 61276-61293 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61276-61293 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 61276-61293 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 856, 847, 849, 863, 855, 850 or 864. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61276-61293 of SEQ ID No. 11 is selected from No. Isis 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039 or 147040.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 856, 847, 849, 863, 855, 850, 864 u 886. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 61257-61320 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61257-61320 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 61257-61320 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 881, 856, 847, 849, 863, 855, 850, 864 or 886. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61257-61320 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147043, 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, o 147040. In certain embodiments, a target region is nucleotides 61422-61439 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61422-61439 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 61422-61439 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 844, 847, 849, 863, 855 or 864. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61422-61439 of SEC ID No. 11 is selected from No. Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, or 147040.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855, 864 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, 147040 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 61422-61466 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61422-61466 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 61422-61466 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 844, 847, 849, 863, 855, 864 or 856. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 61422-61466 of SEQ ID No. 11 is selected from No. Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, 147040 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147068. In certain embodiments, a target region is nucleotides 63065-63078 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 63065-63078 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 63065-63078 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 851 or 838. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 63065-63078 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147066 or 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147062 o 147066. In certain embodiments, a target region is nucleotides 63207-63222 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 63207-63222 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 63207-63222 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 841 or 851. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 63207-63222 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis. 147062 or 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037. In certain embodiments, a target region is nucleotides 64538-64550 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 64538-64550 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 64538-64550 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 849 or 863. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 64538-64550 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147036 or 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 876. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147067. In certain embodiments, a target region is nucleotides 64864-64876 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 64864-64876 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 64864-64876 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 851 or 876. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 64864-64876 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147066 or 147067.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851, 876 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066, 147067 o 147045. In certain embodiments, a target region is nucleotides 65010-65028 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65010-65028 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 65010-65028 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 851, 876 or 883. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65010-65028 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147066, 147067 or 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046. In certain embodiments, a target region is nucleotides 65163-65175 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65163-65175 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 65163-65175 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 883 or 858. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65163-65175 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147045 or 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147068 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 65408-65422 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65408-65422 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 65408-65422 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 883 or 856. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65408-65422 of SEQ ID NO: 11 is selected from Isis No. 147068 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 838 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147068 o 147071. In certain embodiments, a target region is nucleotides 65549-65568 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65549-65568 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 65549-65568 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 860, 838 or 856. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 65549-65568 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147069, 147068 or 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147029, 147030 o 147031. In certain embodiments, a target region is nucleotides 67741-67754 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 67741-67754 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 67741-67754 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 848, 874 or 885. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 67741-67754 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147029, 147030 or 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 846, 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147028, 147029, 147030 o 147031. In certain embodiments, a target region is nucleotides 67886-67900 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 67886-67900 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 67886-67900 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 846, 848, 874 or 885. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 67886-67900 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147028, 147029, 147030 or 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147043, 147044 o 147045. In certain embodiments, a target region is nucleotides 68867-68880 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 68867-68880 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 68867-68880 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 881, 869 or 883. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 68867-68880 of SEQ ID No. 11 is select from No. Isis 147043, 147044 or 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883, 858, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045, 147046, 147071, 147072 o 147073. In certain embodiments, a target region is nucleotides 69013-69532 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 69013-69532 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 69013-69532 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 881, 869, 883, 858, 856, 832 or 842. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 69013-69532 of SEQ ID No. 11 is selected from No. Isis 147043, 147044, 147045, 147046, 147071, 147072 or 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 832, 842, 845 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147072, 147073, 147074 o 147066. In certain embodiments, a target region is nucleotides 69665-69880 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 69665-69880 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 69665-69880 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 856, 832, 842, 845 or 851. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 69665-69880 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147071, 147072, 147073, 147074 or 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 841, 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147062, 147063, 147064, 147065, o 147066. In certain embodiments, a target region is nucleotides 70611-70630 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 70611-70630 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 70611-70630 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID Nos. 859, 841, 862, 880, 857 or 851. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 70611-70630 of SEC ID No. 11 is selected from No. Isis 147023, 147062, 147063, 147064, 147065, or 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147063, 147064, 147065 o 147066. In certain embodiments, a target region is nucleotides 70762-70776 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 70762-70776 of SEQ ID No. 11. In certain such embodiments, a compound short antisense targeting nucleotides 70762-70776 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 862, 880, 857 or 851. In certain such embodiments, a short antisense compound targeting nucleotides 70762-70776 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147063, 147064, 147065 or 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832 u 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147072 o 147073. In certain embodiments, a target region is nucleotides 70998-71010 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 70998-71010 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 70998-71010 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 832 or 842. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 70998-71010 of SEQ ID NO: 11 is selected from No. Isis 147072 or 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832, 842, 845, 863, 855 u 850. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147072, 147073, 147074, 147037, 147038, o 147039. In certain embodiments, a target region is nucleotides 71144-714364 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 71144-714364 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound. directed to nucleotides 71144-714364 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO: 832, 842, 845, 863, 855 or 850. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 71144-714364 of the SEC ID No. 11 is selected from No. Isis 147072, 147073, 147074, 147037, 147038, or 147039.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 863, 855, 850 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147037, 147038, 147039 o 147061. In certain embodiments, a target region is nucleotides 71497-71652 of SEQ ID No. 11. In certain embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 71497-71652 of SEQ ID No. 11. In certain of said embodiments, a compound short antisense directed to nucleotides 71497-71652 comprises a nucleotide sequence selected from SEQ ID NO. 863, 855, 850 or 879. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to nucleotides 71497-71652 of SEQ ID NO. 11 is selected from No. Isis 147037, 147038, 147039 or 147061.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 8 to 16 in length, preferably 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 9 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 10 to 14 nucleotides in length. In certain embodiments, said short antisense compounds are short antisense oligonucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid are short captamers. In certain of said embodiments, short captamers directed to a PTP1B nucleic acid comprise at least one high affinity modification in one or more wings of the compound. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid comprise 1 to 3 high affinity modifications in each wing. In certain of said embodiments, the nucleosides or nucleotides of the wing comprise a 2 'modification. In certain embodiments, the wing monomers are BNA. In certain of said embodiments, the wing monomers are selected from α-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA, ß-D-methyloxy (4'-CH2-O-2') BNA, ethyleneoxy (4 '- (CH2) 2-O-2') BNA, aminooxy (4'-CH2-ON (R) -2 ') BNA and oxyamino (4'-CH2-N (R) -O-2') BNA In certain embodiments, the monomers of a wing comprise a substituent in the 2 'position selected from allyl, amino, azido, thio, O-allyl, O-C1-C10 alkyl, -OCF3, O- (CH2) 2-O- CH3, 2'-O (CH2) 2SCH3, O- (CH2) 2-ON (Rm) (Rn), and O-CH2-C (= O) -N (Rm) (Rn), where each Rm and Rn is, independently, H or substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl. In certain embodiments, the monomers of a wing are 2’MOE nucleotides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid comprise a gap between the 5 'wing and the 3' wing. In certain embodiments, the gap comprises five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen or fourteen monomers. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified deoxyribonucleotides. In certain embodiments, the hollow monomers are unmodified ribonucleotides. In certain embodiments, modifications of the gap (if any) result in an antisense compound that, when bound to its target nucleic acid, supports cleavage by an RNase, including, among others, RNase H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen esqueletos mixtos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid have monomeric bonds. In certain of said embodiments, said links are all phosphorothioate bonds. In certain embodiments, the links are all phosphodiester bonds. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid have mixed skeletons.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 8 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 9 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 10 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 11 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid have a monomer length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 13 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid are 14 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 15 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid are 16 monomers in length. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid comprise 9 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid comprise 10 to 15 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid comprise 12 to 14 monomers. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid comprise 12 to 14 nucleotides or nucleosides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B usando uno In certain embodiments, methods of modulating the expression of PTP1B are disclosed herein. In certain embodiments, said methods comprise the use of one or more short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid, wherein the short antisense compound targeting a PTP1B nucleic acid is about 8 to about 16 in length, preferably of 9 to 15, more preferably 9 to 14, more preferably 10 to 14 monomers (ie, about 8 to about 16 attached monomers). One skilled in the art will appreciate that this comprises methods of modulating the expression of PTP1B using one

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros. or more short antisense compounds directed to a PTP1B nucleic acid of 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 monomers.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 16 monómeros. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 8 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 9 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 10 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 11 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 12 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 13 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 14 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 15 monomers in length. In certain embodiments, the PTP1B modulation methods comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid that is 16 monomers in length.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTB1B que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PTP1B comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid comprising 9 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PTP1B comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid comprising 10 to 15 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PTP1B comprise the use of a short antisense compound directed to a PTP1B nucleic acid comprising 12 to 14 monomers. In certain embodiments, the methods of modulating the expression of PTP1B comprise the use of a short antisense compound directed to a PTB1B nucleic acid comprising 12 or 14 nucleotides or nucleosides.

10. PTEN 10. PTEN

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTEN. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se usan para modular la expresión de PTEN en las células. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN se administran a un animal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN son útiles para estudiar PTEN, para estudiar ciertas nucleasas y/o para evaluar la actividad antisentido. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de PTEN son útiles para evaluar ciertos motivos y/o modificaciones químicas. En ciertas realizaciones, la administración de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTEN a un animal tiene como resultado un cambio fenotípico mensurable. In certain embodiments, short antisense compounds directed to a nucleic acid encoding PTEN are disclosed herein. In certain embodiments, said compounds are used to modulate PTEN expression in cells. In certain of said embodiments, short antisense compounds directed to a PTEN nucleic acid are administered to an animal. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTEN nucleic acid are useful for studying PTEN, for studying certain nucleases and / or for evaluating antisense activity. In certain of said embodiments, short antisense compounds targeting PTEN nucleic acids are useful for evaluating certain chemical motifs and / or modifications. In certain embodiments, administration of a short antisense compound directed to a PTEN nucleic acid to an animal results in a measurable phenotypic change.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTEN pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más Short antisense compounds directed to PTEN may have any one or more properties or characteristics of short antisense compounds generally described herein. In certain embodiments, short antisense compounds targeting a PTEN nucleic acid have a motif (wing-deoxy-wing) selected from 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3- 6-3 or 1-6-1, more

5 preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2 5 preferably 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 and 1-9-2

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN Certain short antisense compounds targeting a PTEN nucleic acid

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM 000314.4, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº In certain embodiments, short antisense compounds are directed to a PTEN nucleic acid having the registration number sequence in GENBANK® NM 000314.4, incorporated herein as SEQ ID NO.

14. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la 14. In certain embodiments, short antisense compounds are directed to a PTEN nucleic acid having the

10 secuencia de nucleótidos 8063255 a 8167140 de número de registro en GENBANK® NT 033890.3, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15. En 10 nucleotide sequence 8063255 to 8167140 of registration number in GENBANK® NT 033890.3, incorporated herein as SEQ ID No. 15. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 14 is at least 90 % complementary to SEQ ID No. 14. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 14 is at least 95% complementary to SEQ ID No. 14. In certain such embodiments, a short antisense compound addressed to SEQ ID No. 15 EN 100% complementary to SEQ ID No. 15. In

15 ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15. In certain of said embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 15 is at least 90% complementary to SEQ ID No. 15. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 15 is at minus 95% complementary to SEQ ID No. 15. In certain such embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID No. 15 IS 100% complementary to SEQ ID No. 15.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 comprende una secuencia de In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO: 14 comprises a sequence of

20 nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 20 y 21. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 22 y 23. 20 nucleotides selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 20 and 21. In certain embodiments, a short antisense compound directed to SEQ ID NO: 15 comprises a nucleotide sequence selected from the nucleotide sequences indicated in Tables 22 and 23.

Cada secuencia nucleotídica indicada en las Tablas 20, 21, 22 y 23 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que Each nucleotide sequence indicated in Tables 20, 21, 22 and 23 is independent of any modification of a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. As such, short antisense compounds that

25 comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 20, 21, 22 y 23 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. 25 comprise a nucleotide sequence as indicated in Tables 20, 21, 22 and 23 may independently comprise one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base. The antisense compounds described by the Isis Number (No. Isis) indicate a combination of nucleotide base sequence and one or more modifications in a sugar moiety, an internucleoside bond or a nucleotide base.

La Tabla 20 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 14. La Tabla 22 ilustra Table 20 illustrates short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO: 14. Table 22 illustrates

30 compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 15. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala 30 short antisense compounds that are 100% complementary to SEQ ID NO. 15. The column called "capper motif" indicates the wing-hollow-wing motif of each short antisense compound. The hollow segment comprises 2'deoxynucleotides and each nucleotide of each wing segment comprises a 2 'modified sugar. The sugar modified in 2 'concrete is also indicated in the column “gápmero motif”. For example, ‘2-10-2 MOE’ means a 2-10-2 catheter motif, in which a gap segment of ten 2’-deoxynucleotides is flanked by wing segments

35 de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas. 35 of two nucleotides, in which the nucleotides of the wing segments are 2’-MOE nucleotides. The internucleoside bonds are phosphorothioate. Short antisense compounds comprise 5-methylcytidine instead of unmodified cytosine, unless "unmodified cytosine" is listed in the column of the catheter motif, in which case the indicated cytosines are unmodified cytosines. For example, "5-mC only in gap" indicates that the gap segment has 5-methylcytosines, while the wing segments have unmodified cytosines.

40 Los nucleótidos modificados en 2’ y sus abreviaturas incluyen: 2’-O-metoxietilo (MOE); 2’-O-metilo (OMe); 2’-O-(2,2,3,3,3pentafluoropropilo) (PentaF); 2’-O-[(2-metoxi)etilo]-4’-tio(2’-MOE-4’-tio); (R)-CMOE-BNA. Como se ilustra en las Tablas 20 y 22, un ala puede comprender monómeros que comprenden más de un tipo de sustituyente en 2’. Por ejemplo, -2-10-2 MOE/PentaF/MOE indica un nucleótido modificado con MOE, seguido por dos nucleótidos modificados por PentaF, seguido de un hueco de diez desoxinucleótidos, seguido de dos nucleótidos modificados con PentaF. Por ejemplo, -1-1040 The 2 ’modified nucleotides and their abbreviations include: 2’-O-methoxyethyl (MOE); 2’-O-methyl (OMe); 2’-O- (2,2,3,3,3pentafluoropropyl) (PentaF); 2’-O - [(2-methoxy) ethyl] -4’-uncle (2’-MOE-4’-uncle); (R) -CMOE-BNA. As illustrated in Tables 20 and 22, a wing may comprise monomers comprising more than one type of 2 ′ substituent. For example, -2-10-2 MOE / PentaF / MOE indicates a nucleotide modified with MOE, followed by two nucleotides modified by PentaF, followed by a gap of ten deoxynucleotides, followed by two nucleotides modified with PentaF. For example, -1-10

45 22’-(butil-acetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA indica que el nucleótido más en 5’ es 2’(butilacetomida)-palmitamida, el segundo nucleótido es nucleótido metilenoxi BNA y el ala en 3' es metilenoxi BNA. A menos que se indique lo contrario, las citosinas son 5-metilcitosinas y los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. 45 22 ′ - (butyl-acetomide) -palmitamide Methylene oxy BNA / Methylene oxy BNA indicates that the nucleotide more in 5 ’is 2’ (butylaceceptide) -palmitamide, the second nucleotide is methyloxy BNA nucleotide and the 3 ′ wing is methylene methoxy BNA. Unless otherwise indicated, cytosines are 5-methylcytosines and internucleoside bonds are phosphorothioate.

Tabla 20: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 14
Table 20: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 14

390092 390092: 5530 5541 AGAATGAGACTT 1-10-1 MOE 1514 5530 5541 AGAATGAGACTT 1-10-1 MOE 1514

390091 390091: 5435 5446 TGAGGCATTATC 1-10-1 MOE 1522 5435 5446 TGAGGCATTATC 1-10-1 MOE 1522

390090 390090: 5346 5357 AGAGTATCTGAA 1-10-1 MOE 1227 5346 5357 AGAGTATCTGAA 1-10-1 MOE 1227

390088 390088: 5162 5173 CACATTAACAGT 1-10-1 MOE 1511 5162 5173 CACATTAACAGT 1-10-1 MOE 1511

390087 390087: 5126 5137 GTGGCAACCACA 1-10-1 MOE 1501 5126 5137 GTGGCAACCACA 1-10-1 MOE 1501

390085 390085: 5031 5042 ATTTGATGCTGC 1-10-1 MOE 1505 5031 5042 ATTTGATGCTGC 1-10-1 MOE 1505

390084 390084: 4982 4993 CAAAGAATGGTG 1-10-1 MOE 1215 4982 4993 CAAAGAATGGTG 1-10-1 MOE 1215

390082 390082: 4910 4921 AGGACTTGGGAT 1-10-1 MOE 1503 4910 4921 AGGACTTGGGAT 1-10-1 MOE 1503

390080 390080: 4833 4844 TGCTGCACATCC 1-10-1 MOE 1150 4833 4844 TGCTGCACATCC 1-10-1 MOE 1150

392067 392067: 4832 4845 CTGCTGCACATCCA 2-10-2 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 1510 4832 4845 CTGCTGCACATCCA 2-10-2 Methyloxy BNA unmodified cytosines in the hollow 1510

390078 390078: 4714 4725 CTTTCAGTCATA 1-10-1 MOE 1520 4714 4725 CTTTCAGTCATA 1-10-1 MOE 1520

390077 390077: 4693 4704 GTCAAATTCTAT 1-10-1 MOE 1252 4693 4704 GTCAAATTCTAT 1-10-1 MOE 1252

390076 390076: 4599 4610 TTCCAATGACTA 1-10-1 MOE 1506 4599 4610 TTCCAATGACTA 1-10-1 MOE 1506

390075 390075: 4576 4587 GTAAGCAAGGCT 1-10-1 MOE #N/A 4576 4587 GTAAGCAAGGCT 1-10-1 MOE # N / A

390074 390074: 4533 4544 ACCCTCATTCAG 1-10-1 MOE 1513 4533 4544 ACCCTCATTCAG 1-10-1 MOE 1513

390068 390068: 4191 4202 GTAAATCCTAAG 1-10-1 MOE 1515 4191 4202 GTAAATCCTAAG 1-10-1 MOE 1515

390064 390064: 4001 4012 ACCACAGCTAGT 1-10-1 MOE 1498 4001 4012 ACCACAGCTAGT 1-10-1 MOE 1498

390063 390063: 3977 3988 CACCAATAAGTT 1-10-1 MOE 1219 3977 3988 CACCAATAAGTT 1-10-1 MOE 1219

390058 390058: 3828 3839 AGTAGTTGTACT 1-10-1 MOE 1192 3828 3839 AGTAGTTGTACT 1-10-1 MOE 1192

390056 390056: 3793 3804 GGGCATATCAAA 1-10-1 MOE 1521 3793 3804 GGGCATATCAAA 1-10-1 MOE 1521

390054 390054: 3705 3716 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493 3705 3716 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493

390052 390052: 3623 3634 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492 3623 3634 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492

390050 390050: 3503 3514 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140 3503 3514 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140

390049 390049: 3479 3490 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491 3479 3490 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491

390047 390047: 3428 3439 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490 3428 3439 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490

390041 390041: 3175 3186 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489 3175 3186 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489

398076 398076: 3171 3182 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488 3171 3182 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488

398009 398009: 3170 3183 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487 3170 3183 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487

398075 398075: 3111 3122 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233 3111 3122 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233

398008 398008: 3110 3123 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486 3110 3123 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486

398074 398074: 2913 2924 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248 2913 2924 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248

398007 398007: 2912 2925 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247 2912 2925 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247

398073 398073: 2681 2692 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485 2681 2692 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485

398006 398006: 2680 2693 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484 2680 2693 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484

390033 390033: 2679 2690 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483 2679 2690 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398072 398072: 2671 2682 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482 2671 2682 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482

398005 398005: 2670 2683 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481 2670 2683 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481

390030 390030: 2534 2545 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 2534 2545 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398071 398071: 2533 2544 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480 2533 2544 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480

398004 398004: 2532 2545 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479 2532 2545 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479

390029 390029: 2510 2521 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478 2510 2521 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478

390028 390028: 2491 2502 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477 2491 2502 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477

398070 398070: 2481 2492 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476 2481 2492 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476

398003 398003: 2480 2493 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475 2480 2493 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475

390027 390027: 2455 2466 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206 2455 2466 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206

398069 398069: 2451 2462 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474 2451 2462 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474

398002 398002: 2450 2463 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473 2450 2463 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473

398068 398068: 2440 2451 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472 2440 2451 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

398001 398001: 2439 2452 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471 2439 2452 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471

390026 390026: 2438 2449 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470 2438 2449 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470

390025 390025: 2406 2417 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211 2406 2417 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211

398067 398067: 2405 2416 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210 2405 2416 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210

398000 398000: 2404 2417 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469 2404 2417 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469

398066 398066: 2372 2383 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468 2372 2383 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468

397999 397999: 2371 2384 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467 2371 2384 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467

398065 398065: 2349 2360 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466 2349 2360 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466

397998 397998: 2348 2361 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465 2348 2361 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465

398064 398064: 2331 2342 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464 2331 2342 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464

397997 397997: 2330 2343 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463 2330 2343 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463

398063 398063: 2321 2332 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205 2321 2332 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205

397996 397996: 2320 2333 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462 2320 2333 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462

390022 390022: 2286 2297 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142 2286 2297 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142

336221 336221: 2230 2243 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461 2230 2243 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461

336220 336220: 2224 2237 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460 2224 2237 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460

336219 336219: 2209 2222 ATGCTGATCTTCAT 3-8-3 MOE 1459 2209 2222 ATGCTGATCTTCAT 3-8-3 MOE 1459

390021 390021: 2203 2214 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458 2203 2214 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458

336218 336218: 2201 2214 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457 2201 2214 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457

389779 389779: 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176

389979 389979: 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176

397995 397995: 2200 2213 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456 2200 2213 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456

336217 336217: 2192 2205 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455 2192 2205 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455

390020 390020: 2183 2194 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149 2183 2194 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149

336216 336216: 2182 2195 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454 2182 2195 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454

336215 336215: 2169 2182 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453 2169 2182 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453

398062 398062: 2166 2177 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255 2166 2177 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255

397994 397994: 2165 2178 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452 2165 2178 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452

390019 390019: 2163 2174 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173 2163 2174 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173

336214 336214: 2157 2170 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1573 2157 2170 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1573

398061 398061: 2151 2162 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451 2151 2162 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451

397993 397993: 2150 2163 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450 2150 2163 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450

336213 336213: 2146 2159 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449 2146 2159 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449

389778 389778: 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448

389978 389978: 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448

398060 398060: 2137 2148 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447 2137 2148 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447

336212 336212: 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446

397992 397992: 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446

336211 336211: 2112 2125 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445 2112 2125 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445

390017 390017: 2111 2122 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444 2111 2122 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444

398059 398059: 2108 2119 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443 2108 2119 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443

397991 397991: 2107 2120 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442 2107 2120 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442

336210 336210: 2104 2117 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441 2104 2117 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441

335340 335340: 2104 2118 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440 2104 2118 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440

335339 335339: 2103 2117 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439 2103 2117 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439

335338 335338: 2102 2116 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438 2102 2116 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438

335337 335337: 2101 2115 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437 2101 2115 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437

335336 335336: 2100 2114 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436 2100 2114 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436

390430 390430: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines 1163

390431 390431: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines C in wing 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390432 390432: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163

390433 390433: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 6 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390434 390434: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 7 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390435 390435: 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 9 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

335335 335335: 2099 2113 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435 2099 2113 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435

389777 389777: 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434

389954 389954: 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434

335334 335334: 2098 2112 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433 2098 2112 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433

331429 331429: 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335349 335349: 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335367 335367: 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Methylene BNA 1431

335378 335378: 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Methylene BNA 1431

392061 392061: 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1431

383991 383991: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol/MOE 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2 ’- (acetylamino-butyl-acetamido) cholesterol / MOE 1432

383992 383992: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2 ’- (acetylamino-butyl-acetamido) colic acid / MOE 1432

386970 386970: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432

390578 390578: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Las T en las alas son 2-tiotiminas 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Unmodified cytosines The T in the wings are 2-thiothymines 1432

390614 390614: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432

335333 335333: 2097 2111 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430 2097 2111 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430

386683 386683: 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/MOE 1432 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / MOE 1432

371975 371975: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429

335341 335341: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335350 335350: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335368 335368: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlaces Fosfodiéster en las alas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Menyloxy BNA Phosphodiester links on the wings 1428

335379 335379: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methylene BNA 1428

383739 383739: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-methylcytosine in the hollow 1428

384071 384071: 2096 2,111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428 2096 2,111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-methylcytosine in the hollow 1428

384073 384073: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the hollow 1428

390576 390576: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-methylcytosine in the hollow T in the wings are 2-thiothymines 1428

390580 390580: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pyrimidines in the wings are 5 thiazole Unmodified cytosines in the hollow 1428

390581 390581: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Unmodified cytosines in the hole 1428

391863 391863: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Unmodified cytosines 1428

391864 391864: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1428

391865 391865: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1428

375560 375560: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429

391172 391172: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

391175 391175: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Methylene BNA 1429

391449 391449: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Unmodified cytosines 1429

392054 392054: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-Menyloxy BNA Cytosines not modified in the hollow 1429

392055 392055: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Unmodified cytosines in the hollow 1429

362977 362977: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428

386770 386770: 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427

390577 390577: 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Unmodified cytosines T on the wings are 2-thiothymines 1427

335332 335332: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429

390579 390579: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosforodiéster en las alas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE / 4'-thio / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] 4'-thio / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] -4 ' -thio Unmodified cytosines on the wings Phosphodiester bonds on the wings 1428

391173 391173: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R) -5’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

391174 391174: 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S) -5’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

390607 390607: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

390609 390609: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE / MOE / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

384072 384072: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines in the wings 1428

390606 390606: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

390608 390608: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

391869 391869: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA / (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Methylene BNA / (5’S) -5’-methyl-Methylene BNA / (5’S) -5’-methyl-Methylene BNA Unmodified cytosines 1428

385036 385036: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’tio/2’-O-metil-4’tio Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe / 2’-O-methyl-4’tio / 2’-O-methyl-4’tio Unmodified cytosines in the wing 1428

385871 385871: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2metoxi)etil]-4’-tio/ 2’O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe / 2’-O - [(2methoxy) ethyl] -4’-uncle / 2’O - [(2-methoxy) ethyl] -4’-uncle Unmodified cytosines in the wing 1428

386682 386682: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / MOE / MOE 1428

390582 390582: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio / 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosfodiéster en las alas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] -4'-thio / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] -4'-thio Unmodified cytosines in the wings Phosphodiester links on the wings 1428

391868 391868: 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3(5’R)-5’-meti-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA/(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 (5’R) -5’-methi-Menyloxy BNA / Methyloxy BNA / (5’R) -5’-methyl-Methylene-BNA Unmodified cytosines 1428

336209 336209: 2095 2108 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425 2095 2108 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425

335331 335331: 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426

335376 335376: 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Menyloxy BNA 1426

335377 335377: 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Methylene BNA Phosphodiester on the 3 ’wing 1426

335330 335330: 2094 2108 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424 2094 2108 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424

336208 336208: 2079 2092 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423 2079 2092 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423

336207 336207: 2073 2086 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422 2073 2086 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422

336206 336206: 2047 2060 CACCTTAAAATTTG 3-8-3 MOE 1518 2047 2060 CACCTTAAAATTTG 3-8-3 MOE 1518

389776 389776: 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

389977 389977: 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

397990 397990: 2045 2058 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420 2045 2058 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420

336205 336205: 2043 2056 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419 2043 2056 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419

398058 398058: 2029 2040 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418 2029 2040 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418

336204 336204: 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417

397989 397989: 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417

336203 336203: 2002 2015 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416 2002 2015 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416

389775 389775: 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177

389976 389976: 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177

397988 397988: 2001 2014 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415 2001 2014 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415

336202 336202: 1959 1972 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414 1959 1972 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414

389774 389774: 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413

389975 389975: 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413

336201 336201: 1944 1957 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412 1944 1957 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412

336200 336200: 1929 1942 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411 1929 1942 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411

389773 389773: 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410

389974 389974: 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410

336199 336199: 1902 1915 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409 1902 1915 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409

336198 336198: 1884 1897 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408 1884 1897 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408

398057 398057: 1878 1889 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407 1878 1889 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407

397987 397987: 1877 1890 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406 1877 1890 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406

336197 336197: 1873 1886 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405 1873 1886 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405

390015 390015: 1868 1879 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404 1868 1879 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404

398056 398056: 1865 1876 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403 1865 1876 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403

336196 336196: 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402

397986 397986: 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402

398055 398055: 1849 1860 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401 1849 1860 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401

397985 397985: 1848 1861 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400 1848 1861 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400

336195 336195: 1847 1860 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399 1847 1860 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399

389772 389772: 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398

389973 389973: 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398

336194 336194: 1838 1851 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145 1838 1851 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145

398054 398054: 1836 1847 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144 1836 1847 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144

397984 397984: 1835 1848 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397 1835 1848 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397

336193 336193: 1828 1841 CATTTTGTCCTTTT 3-8-3 MOE 1182 1828 1841 CATTTTGTCCTTTT 3-8-3 MOE 1182

336192 336192: 1810 1823 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396 1810 1823 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396

336191 336191: 1800 1813 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395 1800 1813 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395

398053 398053: 1796 1807 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394 1796 1807 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394

397983 397983: 1795 1808 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393 1795 1808 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393

389771 389771: 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392

389972 389972: 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392

336190 336190: 1789 1802 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391 1789 1802 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391

336189 336189: 1773 1786 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390 1773 1786 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390

336188 336188: 1754 1767 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389 1754 1767 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389

398052 398052: 1751 1762 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388 1751 1762 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388

389770 389770: 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386

389971 389971: 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386

397982 397982: 1750 1763 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387 1750 1763 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387

336187 336187: 1747 1760 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385 1747 1760 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385

390012 390012: 1745 1756 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384 1745 1756 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384

336186 336186: 1688 1701 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383 1688 1701 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383

398051 398051: 1684 1695 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220 1684 1695 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220

397981 397981: 1683 1696 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382 1683 1696 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382

336185 336185: 1677 1690 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381 1677 1690 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381

389769 389769: 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249

389970 389970: 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249

392060 392060: 1675 1688 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380 1675 1688 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1380

398050 398050: 1672 1683 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379 1672 1683 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379

397980 397980: 1671 1684 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378 1671 1684 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378

390011 390011: 1658 1669 GGATTGCAAGTT 1-10-1 MOE 1238 1658 1669 GGATTGCAAGTT 1-10-1 MOE 1238

336184 336184: 1655 1668 GATTGCAAGTTCCG 3-8-3 MOE 1508 1655 1668 GATTGCAAGTTCCG 3-8-3 MOE 1508

336183 336183: 1644 1657 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377 1644 1657 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377

390010 390010: 1643 1654 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240 1643 1654 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240

398049 398049: 1641 1652 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376 1641 1652 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376

397979 397979: 1640 1653 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375 1640 1653 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375

336182 336182: 1633 1646 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374 1633 1646 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374

389768 389768: 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373

389969 389969: 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373

398048 398048: 1626 1637 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372 1626 1637 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372

397978 397978: 1625 1638 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371 1625 1638 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371

336181 336181: 1623 1636 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370 1623 1636 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370

398047 398047: 1614 1625 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369 1614 1625 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369

336180 336180: 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368

390009 390009: 1613 1624 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175 1613 1624 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175

397977 397977: 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368

390007 390007: 1563 1574 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367 1563 1574 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367

336179 336179: 1561 1574 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366 1561 1574 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366

336178 336178: 1541 1554 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365 1541 1554 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365

336177 336177: 1534 1547 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364 1534 1547 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364

389767 389767: 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151

389968 389968: 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151

335344 335344: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363

335355 335355: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Phosphodiester link on the wings 1363

335370 335370: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Menyloxy BNA Phosphodiester bond on the wings 1363

335381 335381: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Methylene BNA 1363

335411 335411: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C is 9-(aminoetoxi) fenoxazina 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3 ’C is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1363

335412 335412: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C in the 5 ’wing is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1363

335413 335413: 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C in the wings are 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1363

336176 336176: 1502 1515 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361 1502 1515 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361

335345 335345: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362

335356 335356: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Phosphodiester link on the wings 1362

335371 335371: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Menyloxy BNA Phosphodiester bond on the wings 1362

335382 335382: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Methylene BNA 1362

335414 335414: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C in the 3 ’wing is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

335415 335415: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en 5’ el ala es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C at 5 ’the wing is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

335416 335416: 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C in the wings are 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

336175 336175: 1495 1508 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360 1495 1508 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360

336174 336174: 1472 1485 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359 1472 1485 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359

336173 336173: 1465 1478 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358 1465 1478 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358

398046 398046: 1465 1476 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199 1465 1476 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199

389766 389766: 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217

389967 389967: 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217

397976 397976: 1464 1477 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357 1464 1477 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357

336172 336172: 1437 1450 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356 1437 1450 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356

398045 398045: 1423 1434 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355 1423 1434 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355

336171 336171: 1422 1435 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354 1422 1435 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354

389765 389765: 1422 1433 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353 1422 1433 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353

389966 389966: 1422 1433 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353 1422 1433 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353

397975 397975: 1422 1435 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354 1422 1435 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354

390005 390005: 1400 1411 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352 1400 1411 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352

336170 336170: 1392 1405 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351 1392 1405 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351

398044 398044: 1382 1393 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350 1382 1393 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350

336169 336169: 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349

389764 389764: 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965 389965: 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

397974 397974: 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349

336168 336168: 1362 1375 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348 1362 1375 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348

390004 390004: 1362 1373 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208 1362 1373 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208

336167 336167: 1353 1366 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347 1353 1366 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347

398043 398043: 1345 1356 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244 1345 1356 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244

336166 336166: 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346

390003 390003: 1344 1355 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243 1344 1355 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243

397973 397973: 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346

336165 336165: 1329 1342 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345 1329 1342 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345

390002 390002: 1322 1333 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344 1322 1333 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344

336164 336164: 1318 1331 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343 1318 1331 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343

398042 398042: 1305 1316 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214 1305 1316 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214

336163 336163: 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342

397972 397972: 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342

398089 398089: 1298 1309 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341 1298 1309 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341

389763 389763: 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197

389964 389964: 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197

398041 398041: 1294 1305 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196 1294 1305 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196

336162 336162: 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340

397971 397971: 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340

398040 398040: 1279 1290 GTGCAACTCTGC 1-10-1 MOE 1236 1279 1290 GTGCAACTCTGC 1-10-1 MOE 1236

336161 336161: 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 3-8-3 MOE 1235 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 3-8-3 MOE 1235

397970 397970: 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 2-10-2 MOE 1235 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 2-10-2 MOE 1235

398039 398039: 1264 1275 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339 1264 1275 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339

397969 397969: 1263 1276 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338 1263 1276 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338

336160 336160: 1261 1274 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337 1261 1274 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337

336159 336159: 1253 1266 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336 1253 1266 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336

398038 398038: 1252 1263 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200 1252 1263 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200

390000 390000: 1251 1262 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194 1251 1262 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194

397968 397968: 1251 1264 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195 1251 1264 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195

336158 336158: 1227 1240 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335 1227 1240 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335

389762 389762: 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334

389963 389963: 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334

336157 336157: 1215 1228 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333 1215 1228 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333

336156 336156: 1202 1215 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332 1202 1215 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332

389998 389998: 1199 1210 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331 1199 1210 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331

397967 397967: 1198 1211 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330 1198 1211 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330

336155 336155: 1190 1203 CCAAAAACCTTACT 3-8-3 MOE 1500 1190 1203 CCAAAAACCTTACT 3-8-3 MOE 1500

336154 336154: 1176 1189 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329 1176 1189 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329

389761 389761: 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328

389962 389962: 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328

398037 398037: 1170 1181 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202 1170 1181 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202

397966 397966: 1169 1182 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327 1169 1182 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327

336153 336153: 1164 1177 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326 1164 1177 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326

336152 336152: 1149 1162 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325 1149 1162 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325

389996 389996: 1141 1152 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165 1141 1152 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165

336151 336151: 1138 1151 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324 1138 1151 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324

398036 398036: 1138 1149 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323 1138 1149 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323

397965 397965: 1137 1150 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322 1137 1150 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322

389760 389760: 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321

389961 389961: 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321

398035 398035: 1126 1137 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320 1126 1137 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320

336150 336150: 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319

397964 397964: 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319

336149 336149: 1110 1123 TTTGGATAAATATA 3-8-3 MOE 1496 1110 1123 TTTGGATAAATATA 3-8-3 MOE 1496

389995 389995: 1106 1117 TAAATATAGGTC 1-10-1 MOE 1516 1106 1117 TAAATATAGGTC 1-10-1 MOE 1516

336148 336148: 1100 1113 TATAGGTCAAGTCT 3-8-3 MOE 1495 1100 1113 TATAGGTCAAGTCT 3-8-3 MOE 1495

398034 398034: 1099 1110 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300 1099 1110 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300

397963 397963: 1098 1111 TAGGTCAAGTCTAA 2-10-2 MOE 1494 1098 1111 TAGGTCAAGTCTAA 2-10-2 MOE 1494

389994 389994: 1095 1106 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299 1095 1106 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299

336147 336147: 1090 1103 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298 1090 1103 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298

389993 389993: 1083 1094 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297 1083 1094 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297

336146 336146: 1080 1093 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296 1080 1093 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296

398033 398033: 1077 1088 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198 1077 1088 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198

397962 397962: 1076 1089 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295 1076 1089 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295

336145 336145: 1070 1083 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294 1070 1083 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294

336144 336144: 1057 1070 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293 1057 1070 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293

389759 389759: 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292

389960 389960: 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292

392059 392059: 1055 1068 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1291 1055 1068 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1291

336143 336143: 1044 1057 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290 1044 1057 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290

398032 398032: 1038 1049 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222 1038 1049 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222

397961 397961: 1037 1050 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289 1037 1050 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289

389992 389992: 1036 1047 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288 1036 1047 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288

336142 336142: 1032 1045 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287 1032 1045 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287

389991 389991: 1021 1032 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286 1021 1032 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286

392058 392058: 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1285 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1285

397960 397960: 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285

389990 389990: 1007 1018 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284 1007 1018 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284

397959 397959: 1006 1019 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283 1006 1019 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283

398031 398031: 987 998 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282 987 998 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282

397958 397958: 986 999 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281 986 999 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281

389758 389758: 983 994 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280 983 994 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280

389959 389959: 983 994 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280 983 994 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280

398030 398030: 976 987 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143 976 987 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143

397957 397957: 975 988 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279 975 988 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279

389989 389989: 953 964 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170 953 964 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170

389757 389757: 941 952 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278 941 952 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278

389958 389958: 941 952 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278 941 952 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278

397956 397956: 940 953 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277 940 953 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277

398029 398029: 931 942 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186 931 942 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186

397955 397955: 930 943 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276 930 943 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276

398028 398028: 914 925 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275 914 925 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275

397954 397954: 913 926 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274 913 926 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274

398027 398027: 883 894 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155 883 894 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155

397953 397953: 882 895 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273 882 895 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273

389756 389756: 874 885 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272 874 885 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272

389957 389957: 874 885 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272 874 885 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272

398026 398026: 867 878 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160 867 878 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160

397952 397952: 866 879 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271 866 879 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271

389987 389987: 848 859 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270 848 859 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270

389755 389755: 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269

389956 389956: 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269

389985 389985: 584 595 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268 584 595 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268

398025 398025: 581 592 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267 581 592 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267

397951 397951: 580 593 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266 580 593 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266

389754 389754: 312 323 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158 312 323 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158

389955 389955: 312 323 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158 312 323 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158

398024 398024: 231 242 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265 231 242 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265

397950 397950: 230 243 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264 230 243 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264

389982 389982: 205 216 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161 205 216 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161

392056 392056: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methylene BNA 1263

394424 394424: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263

396007 396007: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R) -CMOE BNA Unmodified cytosines 1263

396008 396008: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S) -CMOE BNA Unmodified cytosines 1263

396009 396009: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-menyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

396566 396566: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Unmodified cytosines 1263

396567 396567: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Methyl-Oxyamino BNA Unmodified cytosines 1263

396568 396568: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R) -6-Methyl Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

397913 397913: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Unmodified cytosines in the hole 1263

401974 401974: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Unmodified cytosines 1263

403737 403737: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazolo bases nucleotídicas en las alas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-thiazolo nucleotide bases on the wings 1263

404121 404121: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 3’ Terminal THF fosforotioato 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the gaps in 3 ’Terminal THF phosphorothioate 1263

404228 404228: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 5’-terminal inverso abásico 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the holes in the 5′-terminal reverse inverse 1263

396024 396024: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S) -6’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

396569 396569: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S) -5’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

396577 396577: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-1 Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-1 Methylene BNA / Methylene BNA / 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / Unmodified cytosines in the hole 1263

396576 396576: 204 217 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263 204 217 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / Methyloxy BNA / Methyloxy BNA Cytosines not modified in the recess 1263

398023 398023: 191 202 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262 191 202 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262

397949 397949: 190 203 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261 190 203 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261

398022 398022: 126 137 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260 126 137 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260

397948 397948: 125 138 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259 125 138 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259

Tabla 22: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 15
Table 22: Short antisense compounds directed to SEQ ID No. 15

397948 397948: 525 538 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259 525 538 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259

398022 398022: 526 537 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260 526 537 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260

397949 397949: 590 603 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261 590 603 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261

398023 398023: 591 602 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262 591 602 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262

394424 394424: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263

397913 397913: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Unmodified cytosines in the hole 1263

401974 401974: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Ome Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Ome Unmodified cytosines 1263

403737 403737: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazol bases nucleotídicas en las alas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-thiazole nucleotide bases on the wings 1263

392056 392056: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1263

396576 396576: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida / Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / Methyloxy BNA / Methyloxy BNA Cytosines not modified in the recess 1263

396577 396577: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-2 Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-2 Methylene BNA / Methylene BNA / 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / Unmodified cytosines in the hole 1263

404121 404121: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 3’ Terminal THF fosforotioato 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in gaps 3 ’Terminal THF phosphorothioate 1263

404228 404228: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 5’-terminal inverso abásico 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the 5′-terminal reverse inverse holes 1263

396007 396007: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R) -CMOE BNA Unmodified cytosines 1263

396008 396008: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S) -CMOE BNA Unmodified cytosines 1263

396009 396009: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-Methylene methoxy BNA Unmodified cytosines 1263

396024 396024: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S) -6’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

396566 396566: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Unmodified cytosines 1263

396567 396567: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Methyl-Oxyamino BNA Unmodified cytosines 1263

396568 396568: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R) -6-Methyl Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

396569 396569: 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S) -5’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1263

389982 389982: 605 616 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161 605 616 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161

397950 397950: 630 643 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264 630 643 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264

398024 398024: 631 642 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265 631 642 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265

389955 389955: 712 723 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158 712 723 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158

389754 389754: 712 723 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158 712 723 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158

397951 397951: 980 993 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266 980 993 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266

398025 398025: 981 992 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267 981 992 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267

389985 389985: 984 995 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268 984 995 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268

389956 389956: 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269

389755 389755: 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269

389987 389987: 1248 1259 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270 1248 1259 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270

397952 397952: 1266 1279 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271 1266 1279 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271

398026 398026: 1267 1278 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160 1267 1278 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160

389957 389957: 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272

389756 389756: 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272

397953 397953: 1282 1295 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273 1282 1295 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273

398027 398027: 1283 1294 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155 1283 1294 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155

397954 397954: 1313 1326 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274 1313 1326 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274

398028 398028: 1314 1325 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275 1314 1325 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275

397955 397955: 1330 1343 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276 1330 1343 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276

398029 398029: 1331 1342 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186 1331 1342 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186

397956 397956: 1340 1353 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277 1340 1353 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277

389958 389958: 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278

389757 389757: 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278

389989 389989: 1353 1364 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170 1353 1364 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170

397957 397957: 1375 1388 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279 1375 1388 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279

398030 398030: 1376 1387 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143 1376 1387 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143

389959 389959: 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280

389758 389758: 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280

397958 397958: 1386 1399 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281 1386 1399 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281

398031 398031: 1387 1398 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282 1387 1398 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282

397959 397959: 1406 1419 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283 1406 1419 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283

389990 389990: 1407 1418 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284 1407 1418 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284

397960 397960: 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285

392058 392058: 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1285 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the wing 1285

389991 389991: 1421 1432 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286 1421 1432 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286

336142 336142: 1432 1445 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287 1432 1445 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287

389992 389992: 1436 1447 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288 1436 1447 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288

397961 397961: 1437 1450 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289 1437 1450 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289

398032 398032: 1438 1449 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222 1438 1449 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222

336143 336143: 1444 1457 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290 1444 1457 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290

392059 392059: 1455 1468 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1291 1455 1468 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the wing 1291

389960 389960: 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292

389759 389759: 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292

336144 336144: 1457 1470 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293 1457 1470 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293

336145 336145: 1470 1483 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294 1470 1483 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294

397962 397962: 1476 1489 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295 1476 1489 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295

398033 398033: 1477 1488 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198 1477 1488 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198

336146 336146: 1480 1493 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296 1480 1493 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296

389993 389993: 1483 1494 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297 1483 1494 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297

336147 336147: 1490 1503 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298 1490 1503 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298

389994 389994: 1495 1506 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299 1495 1506 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299

398034 398034: 1499 1510 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300 1499 1510 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300

398010 398010: 1500 1513 TACAGGTCAAGTCT 2-10-2 MOE 1166 1500 1513 TACAGGTCAAGTCT 2-10-2 MOE 1166

398077 398077: 1501 1512 ACAGGTCAAGTC 1-10-1 MOE 1167 1501 1512 ACAGGTCAAGTC 1-10-1 MOE 1167

398011 398011: 1512 1525 CGCAGAAATGGATA 2-10-2 MOE 1301 1512 1525 CGCAGAAATGGATA 2-10-2 MOE 1301

398078 398078: 1513 1524 GCAGAAATGGAT 1-10-1 MOE 1302 1513 1524 GCAGAAATGGAT 1-10-1 MOE 1302

398012 398012: 1570 1583 TTCGCATCCGTCTA 2-10-2 MOE 1303 1570 1583 TTCGCATCCGTCTA 2-10-2 MOE 1303

398079 398079: 1571 1582 TCGCATCCGTCT 1-10-1 MOE 1304 1571 1582 TCGCATCCGTCT 1-10-1 MOE 1304

398013 398013: 1663 1676 CCCTAGGTTGAATA 2-10-2 MOE 1305 1663 1676 CCCTAGGTTGAATA 2-10-2 MOE 1305

398080 398080: 1664 1675 CCTAGGTTGAAT 1-10-1 MOE 1306 1664 1675 CCTAGGTTGAAT 1-10-1 MOE 1306

398014 398014: 2025 2038 GTTATGCAAATCAG 2-10-2 MOE 1307 2025 2038 GTTATGCAAATCAG 2-10-2 MOE 1307

398081 398081: 2026 2037 TTATGCAAATCA 1-10-1 MOE 1308 2026 2037 TTATGCAAATCA 1-10-1 MOE 1308

398015 398015: 2620 2633 TGACTCAGTAAATT 2-10-2 MOE 1309 2620 2633 TGACTCAGTAAATT 2-10-2 MOE 1309

398082 398082: 2621 2632 GACTCAGTAAAT 1-10-1 MOE 1310 2621 2632 GACTCAGTAAAT 1-10-1 MOE 1310

398016 398016: 2655 2668 TTAAAATTCTTGGG 2-10-2 MOE 1311 2655 2668 TTAAAATTCTTGGG 2-10-2 MOE 1311

398083 398083: 2656 2667 TAAAATTCTTGG 1-10-1 MOE 1312 2656 2667 TAAAATTCTTGG 1-10-1 MOE 1312

398017 398017: 2687 2700 CCTAACTTTTAGAC 2-10-2 MOE 1313 2687 2700 CCTAACTTTTAGAC 2-10-2 MOE 1313

398084 398084: 2688 2699 CTAACTTTTAGA 1-10-1 MOE 1314 2688 2699 CTAACTTTTAGA 1-10-1 MOE 1314

398018 398018: 2745 2758 ACCTGAAACTGCAA 2-10-2 MOE 1315 2745 2758 ACCTGAAACTGCAA 2-10-2 MOE 1315

398085 398085: 2746 2757 CCTGAAACTGCA 1-10-1 MOE 1157 2746 2757 CCTGAAACTGCA 1-10-1 MOE 1157

398019 398019: 13166 13179 GTGTCAAAACCACT 2-10-2 MOE 1316 13166 13179 GTGTCAAAACCACT 2-10-2 MOE 1316

398086 398086: 13167 13178 TGTCAAAACCAC 1-10-1 MOE 1204 13167 13178 TGTCAAAACCAC 1-10-1 MOE 1204

398020 398020: 14675 14688 CCTATTCCCACTGA 2-10-2 MOE 1317 14675 14688 CCTATTCCCACTGA 2-10-2 MOE 1317

398087 398087: 14676 14687 CTATTCCCACTG 1-10-1 MOE 1318 14676 14687 CTATTCCCACTG 1-10-1 MOE 1318

390033 390033: 15351 15362 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483 15351 15362 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398021 398021: 30985 30998 TTGGATAAATATCT 2-10-2 MOE 1168 30985 30998 TTGGATAAATATCT 2-10-2 MOE 1168

398088 398088: 30986 30997 TGGATAAATATC 1-10-1 MOE 1169 30986 30997 TGGATAAATATC 1-10-1 MOE 1169

397964 397964: 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319

336150 336150: 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319

398035 398035: 31002 31013 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320 31002 31013 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320

389961 389961: 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321

389760 389760: 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321

397965 397965: 31013 31026 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322 31013 31026 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322

398036 398036: 31014 31025 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323 31014 31025 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323

336151 336151: 31014 31027 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324 31014 31027 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324

389996 389996: 31017 31028 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165 31017 31028 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165

336152 336152: 31025 31038 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325 31025 31038 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325

336153 336153: 31040 31053 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326 31040 31053 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326

397966 397966: 31045 31058 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327 31045 31058 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327

398037 398037: 31046 31057 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202 31046 31057 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202

389962 389962: 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328

389761 389761: 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328

336154 336154: 31052 31065 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329 31052 31065 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329

389977 389977: 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

389776 389776: 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

397967 397967: 62446 62459 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330 62446 62459 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330

389998 389998: 62447 62458 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331 62447 62458 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331

336156 336156: 62450 62463 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332 62450 62463 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332

336157 336157: 62463 62476 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333 62463 62476 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333

389963 389963: 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334

389762 389762: 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334

336158 336158: 62475 62488 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335 62475 62488 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335

390000 390000: 67987 67998 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194 67987 67998 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194

397968 397968: 67987 68000 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195 67987 68000 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195

398038 398038: 67988 67999 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200 67988 67999 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200

336159 336159: 67989 68002 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336 67989 68002 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336

336160 336160: 67997 68010 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337 67997 68010 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337

397969 397969: 67999 68012 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338 67999 68012 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338

398039 398039: 68000 68011 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339 68000 68011 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339

397971 397971: 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340

336162 336162: 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340

398041 398041: 69953 69964 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196 69953 69964 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196

389964 389964: 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197

389763 389763: 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197

398089 398089: 69957 69968 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341 69957 69968 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341

397972 397972: 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342

336163 336163: 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342

398042 398042: 69964 69975 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214 69964 69975 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214

336164 336164: 69977 69990 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343 69977 69990 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343

390002 390002: 69981 69992 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344 69981 69992 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344

336165 336165: 69988 70001 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345 69988 70001 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345

390003 390003: 70003 70014 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243 70003 70014 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243

397973 397973: 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346

336166 336166: 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346

398043 398043: 70004 70015 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244 70004 70015 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244

336167 336167: 70012 70025 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347 70012 70025 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347

390004 390004: 70021 70032 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208 70021 70032 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208

336168 336168: 70021 70034 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348 70021 70034 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348

389965 389965: 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764 389764: 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

397974 397974: 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349

336169 336169: 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349

398044 398044: 70041 70052 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350 70041 70052 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350

336170 336170: 70051 70064 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351 70051 70064 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351

390005 390005: 70059 70070 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352 70059 70070 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352

389966 389966: 70081 70092 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353 70081 70092 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353

389765 389765: 70081 70092 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353 70081 70092 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353

397975 397975: 70081 70094 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354 70081 70094 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354

336171 336171: 70081 70094 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354 70081 70094 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354

398045 398045: 70082 70093 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355 70082 70093 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355

336172 336172: 70096 70109 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356 70096 70109 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356

389967 389967: 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217

389766 389766: 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217

397976 397976: 70123 70136 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357 70123 70136 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357

398046 398046: 70124 70135 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199 70124 70135 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199

336173 336173: 70124 70137 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358 70124 70137 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358

336174 336174: 70131 70144 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359 70131 70144 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359

336175 336175: 70154 70167 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360 70154 70167 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360

335345 335345: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362

335356 335356: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Phosphodiester link on the wings 1362

335414 335414: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C in the 3 ’wing is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

335415 335415: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C in the 5 ’wing is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

335416 335416: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Las C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE The C in the wings are 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1362

336176 336176: 70161 70174 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361 70161 70174 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361

335371 335371: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Menyloxy BNA Phosphodiester bond on the wings 1362

335382 335382: 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Methylene BNA 1362

335344 335344: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363

335355 335355: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Phosphodiester link on the wings 1363

335411 335411: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1363

335412 335412: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 2º C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 2º C is 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1363

335413 335413: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 21 y 3’ terminal C son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 21 and 3 ’terminal C are 9 (aminoethoxy) phenoxazine 1363

335370 335370: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Menyloxy BNA Phosphodiester bond on the wings 1363

335381 335381: 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Methylene BNA 1363

398068 398068: 79799 79810 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472 79799 79810 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

389968 389968: 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151

389767 389767: 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151

336177 336177: 89056 89069 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364 89056 89069 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364

336178 336178: 89063 89076 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365 89063 89076 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365

336179 336179: 89083 89096 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366 89083 89096 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366

390007 390007: 89085 89096 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367 89085 89096 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367

390009 390009: 89135 89146 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175 89135 89146 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175

397977 397977: 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368

336180 336180: 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368

398047 398047: 89136 89147 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369 89136 89147 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369

336181 336181: 89145 89158 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370 89145 89158 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370

397978 397978: 89147 89160 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371 89147 89160 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371

398048 398048: 89148 89159 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372 89148 89159 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372

389969 389969: 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373

389768 389768: 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373

336182 336182: 89155 89168 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374 89155 89168 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374

397979 397979: 89162 89175 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375 89162 89175 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375

398049 398049: 89163 89174 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376 89163 89174 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376

390010 390010: 89165 89176 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240 89165 89176 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240

336183 336183: 89166 89179 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377 89166 89179 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377

397980 397980: 94786 94799 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378 94786 94799 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378

398050 398050: 94787 94798 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379 94787 94798 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379

392060 392060: 94790 94803 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380 94790 94803 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1380

389970 389970: 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249

389769 389769: 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249

336185 336185: 94792 94805 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381 94792 94805 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381

397981 397981: 94798 94811 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382 94798 94811 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382

398051 398051: 94799 94810 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220 94799 94810 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220

336186 336186: 94803 94816 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383 94803 94816 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383

390012 390012: 94860 94871 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384 94860 94871 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384

336187 336187: 94862 94875 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385 94862 94875 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385

389971 389971: 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386

389770 389770: 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386

397982 397982: 94865 94878 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387 94865 94878 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387

398052 398052: 94866 94877 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388 94866 94877 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388

336188 336188: 94869 94882 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389 94869 94882 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389

336189 336189: 94888 94901 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390 94888 94901 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390

336190 336190: 94904 94917 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391 94904 94917 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391

389972 389972: 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392

389771 389771: 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392

397983 397983: 94910 94923 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393 94910 94923 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393

398053 398053: 94911 94922 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394 94911 94922 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394

336191 336191: 94915 94928 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395 94915 94928 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395

336192 336192: 94925 94938 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396 94925 94938 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396

397984 397984: 97824 97837 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397 97824 97837 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397

398054 398054: 97825 97836 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144 97825 97836 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144

336194 336194: 97827 97840 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145 97827 97840 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145

389973 389973: 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398

389772 389772: 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398

336195 336195: 97836 97849 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399 97836 97849 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399

397985 397985: 97837 97850 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400 97837 97850 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400

398055 398055: 97838 97849 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401 97838 97849 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401

397986 397986: 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402

336196 336196: 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402

398056 398056: 97854 97865 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403 97854 97865 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403

390015 390015: 97857 97868 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404 97857 97868 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404

336197 336197: 97862 97875 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405 97862 97875 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405

397987 397987: 97866 97879 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406 97866 97879 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406

398057 398057: 97867 97878 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407 97867 97878 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407

336198 336198: 97873 97886 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408 97873 97886 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408

336199 336199: 97891 97904 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409 97891 97904 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409

389974 389974: 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410

389773 389773: 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410

336200 336200: 97918 97931 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411 97918 97931 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411

336201 336201: 97933 97946 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412 97933 97946 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412

389975 389975: 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413

389774 389774: 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413

336202 336202: 97948 97961 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414 97948 97961 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414

397988 397988: 97990 98003 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415 97990 98003 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415

389976 389976: 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177

389775 389775: 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177

336203 336203: 97991 98004 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416 97991 98004 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416

397989 397989: 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417

336204 336204: 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417

398058 398058: 98018 98029 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418 98018 98029 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418

336205 336205: 98032 98045 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419 98032 98045 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419

397990 397990: 98034 98047 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420 98034 98047 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420

389977 389977: 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

389776 389776: 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

336207 336207: 102230 102243 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422 102230 102243 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422

336208 336208: 102236 102249 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423 102236 102249 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423

335330 335330: 102251 102265 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424 102251 102265 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424

335331 335331: 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426

336209 336209: 102252 102265 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425 102252 102265 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425

335377 335377: 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Methylene BNA Phosphodiester on the 3 ’wing 1426

335376 335376: 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Menyloxy BNA 1426

390577 390577: 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Unmodified cytosines T on the wings are 2-thiothymines 1427

335332 335332: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429

386770 386770: 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427

375560 375560: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429

391449 391449: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Unmodified cytosines 1429

392055 392055: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Unmodified cytosines in the hollow 1429

362977 362977: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428

371975 371975: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429

386556 386556: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335341 335341: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335350 335350: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

383739 383739: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-methylcytosine in the hollow 1428

390576 390576: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGA 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGA 3-10-3 MOE 5-methylcytosine in the hollow T in the wings are 2-thiothymines 1428

390580 390580: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pyrimidines in the wings are 5 thiazole Unmodified cytosines in the hollow 1428

390581 390581: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Unmodified cytosines in the hole 1428

391096 391096: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

391098 391098: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

391863 391863: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Unmodified cytosines 1428

384071 384071: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-methylcytosine in the hollow 1428

385036 385036: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’-tio/2’-O-metil4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe / 2’-O-methyl-4’-uncle / 2’-O-methyl4’-uncle Unmodified cytosines in the wing 1428

335368 335368: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Menyloxy BNA Phosphodiester bond on the wings 1428

391864 391864: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1428

392054 392054: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1429

391172 391172: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

391865 391865: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1428

391868 391868: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 (SR)-5’-metil-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 (SR) -5’-methyl-Methylene oxy BNA / Methylene oxy BNA / (5’R) -5’-methyl-Methylene oxy BNA Unmodified cytosines 1428

391869 391869: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Methylene BNA / (5’S) -5’-methyl-Methylene BNA / (5’S) -5’-methyl-Methylene BNA Unmodified cytosines 1428

384073 384073: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methyloxy BNA 5-methylcytosine in the hollow 1428

335379 335379: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Methylene BNA 1428

390579 390579: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etIl]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE / 4'tio / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] 4'-thio / 2'-O - [(2-methoxy) etIl] -4'- Uncle Unmodified cytosines on the wings Phosphodiester bond on the wings 1428

390582 390582: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / 4’tio / 2’-O - [(2-methoxy) ethyl] -4’thio Unmodified cytosines on the wings Phosphorodiester link on the wings 1428

390606 390606: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosfodiéster en las alas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines on the wings Phosphodiester link on the wings 1428

384072 384072: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines in the wings 1428

385871 385871: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio/ 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] -4'-thio / 2'-O - [(2-methoxy) ethyl] -4'-thio Unmodified cytosines in the wing 1428

390607 390607: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

390608 390608: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE / pentaF / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

390609 390609: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE / MOE / pentaF Unmodified cytosines in the wing 1428

386682 386682: 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2 ’- (butylacetamide) -palmitamide / MOE / MOE 1428

391173 391173: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-S’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R) -S’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

391174 391174: 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S) -5’-methyl-Methyloxy BNA Unmodified cytosines 1429

386970 386970: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432

390578 390578: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Unmodified cytosines T on the wings are 2-thiothymines 1432

335333 335333: 102254 102268 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430 102254 102268 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430

331429 331429: 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335349 335349: 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335367 335367: 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlaces fosfodiéster en las alas 1431 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Menyloxy BNA Phosphodiester bonds on the wings 1431

392061 392061: 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Methyloxy BNA Unmodified cytosines in the hole 1431

335378 335378: 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Methylene BNA 1431

383991 383991: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol /MOE 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2 ’- (acetylamino-butyl-acetamido) cholesterol / MOE 1432

383992 383992: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2 ’- (acetylamino-butyl-acetamido) colic acid / MOE 1432

386683 386683: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 5’ terminal 2’-(butilacetamido)palmitamida/MOE 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 5 ’terminal 2’ - (butylacetamide) palmitamide / MOE 1432

390614 390614: 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432

389954 389954: 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434

335334 335334: 102255 102269 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433 102255 102269 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433

389777 389777: 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434

390430 390430: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines 1163

390431 390431: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines C in wing 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390432 390432: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163

390433 390433: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 6 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390434 390434: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 7 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

390435 390435: 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Unmodified cytosines Nt 9 is 9- (aminoethoxy) phenoxazine 1163

335335 335335: 102256 102270 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435 102256 102270 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435

335336 335336: 102257 102271 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436 102257 102271 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436

335337 335337: 102258 102272 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437 102258 102272 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437

335338 335338: 102259 102273 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438 102259 102273 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438

335339 335339: 102260 102274 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439 102260 102274 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439

335340 335340: 102261 102275 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440 102261 102275 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440

336210 336210: 102261 102274 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441 102261 102274 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441

397991 397991: 102264 102277 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442 102264 102277 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442

398059 398059: 102265 102276 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443 102265 102276 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443

390017 390017: 102268 102279 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444 102268 102279 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444

336211 336211: 102269 102282 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445 102269 102282 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445

397992 397992: 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446

336212 336212: 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446

398060 398060: 102294 102305 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447 102294 102305 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447

389978 389978: 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448

389778 389778: 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448

336213 336213: 102303 102316 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449 102303 102316 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449

397993 397993: 102307 102320 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450 102307 102320 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450

398061 398061: 102308 102319 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451 102308 102319 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451

336214 336214: 102314 102327 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1139 102314 102327 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1139

390019 390019: 102320 102331 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173 102320 102331 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173

397994 397994: 102322 102335 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452 102322 102335 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452

398062 398062: 102323 102334 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255 102323 102334 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255

336215 336215: 102326 102339 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453 102326 102339 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453

336216 336216: 102339 102352 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454 102339 102352 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454

390020 390020: 102340 102351 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149 102340 102351 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149

336217 336217: 102349 102362 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455 102349 102362 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455

397995 397995: 102357 102370 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456 102357 102370 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456

389979 389979: 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176

389779 389779: 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176

336218 336218: 102358 102371 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457 102358 102371 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457

390021 390021: 102360 102371 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458 102360 102371 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458

336219 336219: 102366 102379 ATGCTGATCITCAT 3-8-3 MOE 1459 102366 102379 ATGCTGATCITCAT 3-8-3 MOE 1459

336220 336220: 102381 102394 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460 102381 102394 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460

336221 336221: 102387 102400 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461 102387 102400 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461

390022 390022: 102443 102454 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142 102443 102454 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142

397996 397996: 102477 102490 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462 102477 102490 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462

398063 398063: 102478 102489 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205 102478 102489 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205

397997 397997: 102487 102500 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463 102487 102500 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463

398064 398064: 102488 102499 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464 102488 102499 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464

397998 397998: 102505 102518 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465 102505 102518 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465

398065 398065: 102506 102517 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466 102506 102517 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466

397999 397999: 102528 102541 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467 102528 102541 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467

398066 398066: 102529 102540 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468 102529 102540 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468

398000 398000: 102561 102574 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469 102561 102574 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469

398067 398067: 102562 102573 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210 102562 102573 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210

390025 390025: 102563 102574 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211 102563 102574 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211

390026 390026: 102595 102606 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470 102595 102606 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470

398001 398001: 102596 102609 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471 102596 102609 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471

398068 398068: 102597 102608 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472 102597 102608 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

398002 398002: 102607 102620 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473 102607 102620 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473

398069 398069: 102608 102619 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474 102608 102619 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474

390027 390027: 102612 102623 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206 102612 102623 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206

398003 398003: 102637 102650 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475 102637 102650 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475

398070 398070: 102638 102649 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476 102638 102649 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476

390028 390028: 102648 102659 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477 102648 102659 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477

390029 390029: 102667 102678 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478 102667 102678 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478

398004 398004: 102689 102702 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479 102689 102702 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479

398071 398071: 102690 102701 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480 102690 102701 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480

390030 390030: 102691 102702 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074 102691 102702 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398005 398005: 102827 102840 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481 102827 102840 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481

398072 398072: 102828 102839 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482 102828 102839 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482

390033 390033: 102836 102847 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483 102836 102847 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398006 398006: 102837 102850 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484 102837 102850 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484

398073 398073: 102838 102849 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485 102838 102849 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485

398007 398007: 103069 103082 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247 103069 103082 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247

398074 398074: 103070 103081 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248 103070 103081 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248

398008 398008: 103267 103280 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486 103267 103280 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486

398075 398075: 103268 103279 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233 103268 103279 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233

398009 398009: 103327 103340 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487 103327 103340 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487

398076 398076: 103328 103339 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488 103328 103339 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488

390041 390041: 103332 103343 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489 103332 103343 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489

390047 390047: 103585 103596 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490 103585 103596 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490

390049 390049: 103636 103647 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491 103636 103647 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491

390050 390050: 103660 103671 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140 103660 103671 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140

390052 390052: 103780 103791 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492 103780 103791 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492

390054 390054: 103862 103873 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493 103862 103873 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493

Sales, profármacos y bioequivalentes Salts, prodrugs and bioequivalents

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento comprenden cualquier sal, éster o sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro equivalente funcional que, tras la administración a un animal, incluido un ser humano, puede proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito biológicamente activo o un residuo del mismo. De acuerdo con esto, por ejemplo, la divulgación también se extiende a profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antisentido, sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos, y otros bioequivalentes. The antisense compounds disclosed herein comprise any pharmaceutically acceptable salt, ester or salts of said esters, or any other functional equivalent that, upon administration to an animal, including a human being, can provide (directly or indirectly) the metabolite biologically. asset or a residue thereof. Accordingly, for example, the disclosure also extends to prodrugs and pharmaceutically acceptable salts of the antisense compounds, pharmaceutically acceptable salts of said prodrugs, and other bioequivalents.

El término “profármaco” indica un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva o menos activa que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones. En particular, las versiones profármaco de los oligonucleótidos se preparan como derivados SATE ((S-actil-2-tioetil)fosfato de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 93/24510 o el documento WO 94/26764. Los profármacos también pueden incluir compuestos antisentido en los que uno o ambos extremos comprenden bases nucleotídicas que se escinden (p. ej., incorporando enlaces fosfodiéster en el esqueleto en los extremos) para producir el compuesto activo. En ciertas realizaciones, uno o más restos que no son fármacos se escinden de un profármaco, dando la forma activa. En ciertas de dichas realizaciones, dichos restos que no son fármacos no son un nucleótido o un oligonucleótido. The term "prodrug" indicates a therapeutic agent that is prepared in an inactive or less active form that is converted into an active form (ie, the drug) within the body or cells thereof by the action of endogenous enzymes or other chemicals. and / or conditions. In particular, the prodrug versions of the oligonucleotides are prepared as SATE ((S-actyl-2-thioethyl) phosphate derivatives according to the procedures disclosed in WO 93/24510 or WO 94/26764. Prodrugs may also include antisense compounds in which one or both ends comprise nucleotide bases that are cleaved (e.g., incorporating phosphodiester bonds in the backbone at the ends) to produce the active compound.In certain embodiments, one or more moieties that are not drugs they are cleaved from a prodrug, giving the active form.In certain of said embodiments, said non-drug moieties are not a nucleotide or an oligonucleotide.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, es decir, sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto parental y que no producen efectos toxicológicos indeseados en el mismo. Las sales de sodio de los oligonucleótidos antisentido son útiles y bien aceptadas para administración terapéutica a seres humanos. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to physiologically and pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein, that is, salts that retain the desired biological activity of the parent compound and that do not produce unwanted toxicological effects therein. The sodium salts of the antisense oligonucleotides are useful and well accepted for therapeutic administration to humans.

En ciertas realizaciones, se divulgan sales, incluidas, entre otras, las sales de ácidos nucleicos bicatenarios (incluidos, entre otros, compuestos de ARD bicatenario). In certain embodiments, salts, including but not limited to, salts of double stranded nucleic acids (including, but not limited to, double stranded ARD compounds) are disclosed.

G. Certain pharmaceutical compositions

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más compuestos antisentido cortos y uno o más excipientes. En ciertas de dichas realizaciones, se seleccionan excipientes de agua, soluciones salinas, alcohol, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise one or more short antisense compounds and one or more excipients. In certain of said embodiments, water excipients, saline solutions, alcohol, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylase, magnesium stearate, talc, silicic acid, viscose paraffin, hydroxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone are selected.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación usando técnicas conocidas, incluidas, entre otras procedimientos mezclado, disolución, granulación, formación de pastillas, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o de formación de comprimidos. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure is prepared using known techniques, including, inter alia, mixing, dissolution, granulation, tablet formation, crushing, emulsion, encapsulation, entrapment or tabletting.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un líquido (p. ej., una suspensión, elixir y/o solución). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica líquida usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure is a liquid (eg, a suspension, elixir and / or solution). In certain of said embodiments, a liquid pharmaceutical composition is prepared using ingredients known in the art, including but not limited to water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives and coloring agents.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un sólido (p. ej., un polco, comprimido y/o cápsula). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica sólida que comprende uno o más oligonucleótidos usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure is a solid (eg, a polco, tablet and / or capsule). In certain of said embodiments, a solid pharmaceutical composition comprising one or more oligonucleotides is prepared using ingredients known in the art, including, but not limited to, starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrating agents.

En ciertas realizaciones, se formula una composición farmacéutica de la presente divulgación como una preparación depot. Ciertas preparaciones depot normalmente son de acción más prolongada que las preparaciones que no son depot. En ciertas realizaciones, dichas preparaciones se administran mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, las preparaciones depot se preparan usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure is formulated as a depot preparation. Certain depot preparations are usually longer-acting than non-depot preparations. In certain embodiments, said preparations are administered by implantation (eg subcutaneous or intramuscular) or by intramuscular injection. In certain embodiments, depot preparations are prepared using suitable polymeric or hydrophobic materials (for example an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or in the form of sparingly soluble derivatives, for example in the form of a sparingly soluble salt.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación. Ejemplos de sistemas de liberación incluyen, entre otros, liposomas y emulsiones. Ciertos sistemas de liberación son útiles para preparar ciertas composiciones farmacéuticas, incluidas las que comprenden compuestos hidrófobos. En ciertas realizaciones, se usan ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a release system. Examples of release systems include, among others, liposomes and emulsions. Certain release systems are useful for preparing certain pharmaceutical compositions, including those comprising hydrophobic compounds. In certain embodiments, certain organic solvents, such as dimethylsulfoxide, are used.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende una o más moléculas de liberación específicas de tejido diseñadas para liberar el uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación en tejidos o tipos de células específicos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen liposomas recubiertos con un anticuerpo específico de tejido. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure comprises one or more tissue specific release molecules designed to release the one or more pharmaceutical agents of the present disclosure into specific tissues or cell types. For example, in certain embodiments, pharmaceutical compositions include liposomes coated with a tissue specific antibody.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de codisolvente. Ciertos de dichos sistemas de co-disolvente comprende, por ejemplo, alcohol bencílico, un tensioactivo apolar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. En ciertas realizaciones, dichos sistemas de co-disolvente se usan para compuestos hidrófobos. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de co-disolvente es el sistema de codisolvente de VPD, que es una solución de etanol absoluto que comprende 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo apolar, polisorbato 80.TN y 65% p/v de polietilenglicol 300. Las proporciones de dichos sistemas de codisolvente se pueden variar considerablemente sin alterar de forma significativa sus características de solubilidad y de toxicidad. Además, la identidad de los componentes del co-disolvente se puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos en lugar de Polisorbato 80.TM; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a co-solvent system. Certain of said co-solvent systems comprise, for example, benzyl alcohol, a non-polar surfactant, a water-miscible organic polymer and an aqueous phase. In certain embodiments, said co-solvent systems are used for hydrophobic compounds. A non-limiting example of said co-solvent system is the VPD co-solvent system, which is an absolute ethanol solution comprising 3% w / v benzyl alcohol, 8% w / v of the apolar surfactant, polysorbate 80.TN and 65% w / v polyethylene glycol 300. The proportions of said co-solvent systems can be varied considerably without significantly altering their solubility and toxicity characteristics. In addition, the identity of the components of the co-solvent can be varied: for example, other surfactants can be used instead of Polysorbate 80.TM; The size of the polyethylene glycol fraction can be varied; other biocompatible polymers can replace polyethylene glycol, for example polyvinylpyrrolidone; and other sugars or polysaccharides may substitute for dextrose.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación sostenida. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de liberación sostenida es una matriz semipermeable de polímeros hidrófobos sólidos. En ciertas realizaciones, los sistemas de liberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar agentes farmacéuticos durante un periodo de horas, días, semanas o meses. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a sustained release system. A non-limiting example of such a sustained release system is a semipermeable matrix of solid hydrophobic polymers. In certain embodiments, sustained release systems may, depending on their chemical nature, release pharmaceutical agents for a period of hours, days, weeks or months.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación para administración oral. En ciertas de dichas realizaciones, se formula una composición farmacéutica combinando uno o más oligonucleótidos con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Ciertos de dichos transportadores permiten formular las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión por un sujeto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando oligonucleótidos y uno o más excipientes sólidos. Excipientes adecuados incluyen, entre otros, cargas, tales como azúcares, incluidas lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). En ciertas realizaciones, dicha mezcla opcionalmente se tritura y opcionalmente se añaden adyuvantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se forman para obtener comprimidos o núcleos de pastillas. En ciertas realizaciones se añaden agentes disgregantes (p. ej., polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio). In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure is prepared for oral administration. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition is formulated by combining one or more oligonucleotides with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Certain of said carriers allow the pharmaceutical compositions to be formulated in the form of tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, thick suspensions, suspensions and the like, for ingestion by a subject. In certain embodiments, pharmaceutical compositions for oral use are obtained by mixing oligonucleotides and one or more solid excipients. Suitable excipients include, among others, fillers, such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations, such as, for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone (PVP). In certain embodiments, said mixture is optionally crushed and optionally adjuvants are added. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions are formed to obtain tablets or tablet cores. In certain embodiments, disintegrating agents are added (eg, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate).

En ciertas realizaciones, los núcleos de pastillas se proporcionan con recubrimientos. En ciertas de dichas realizaciones se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. A los recubrimientos de pastillas o comprimidos se pueden añadir colorantes o pigmentos. In certain embodiments, the tablet cores are provided with coatings. In certain of said embodiments, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally comprise gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyes or pigments can be added to the coatings of tablets or tablets.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas duras hechas de gelatina. Ciertas de dichas cápsulas duras comprenden uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación mezclados con una o más cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco In certain embodiments, pharmaceutical compositions for oral administration are hard capsules made of gelatin. Certain of said hard capsules comprise one or more pharmaceutical agents of the present invention mixed with one or more fillers, such as lactose, binders, such as starches and / or lubricants, such as talc.

o estearato de magnesio, y, opcionalmente estabilizantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En ciertas cápsulas blandas, uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se pueden añadir estabilizantes. or magnesium stearate, and, optionally, stabilizers. In certain embodiments, pharmaceutical compositions for oral administration are sealed soft capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. In certain soft capsules, one or more pharmaceutical agents of the present disclosure are dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol. In addition, stabilizers can be added.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se preparan para administración bucal. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas son comprimidos o píldoras formuladas de un modo convencional. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions are prepared for oral administration. Certain of said pharmaceutical compositions are tablets or pills formulated in a conventional manner.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración mediante inyección (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc.). En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un transportador y se formula en solución acuosa, tal como agua o tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. En ciertas realizaciones se incluyen otros ingredientes (p. ej., ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes). En ciertas realizaciones se preparan suspensiones inyectables usando transportadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección se presentan en forma de monodosis, por ejemplo en ampollas, o en envases con múltiples dosis. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección son suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Ciertos disolventes para uso en composiciones farmacéuticas para inyección incluyen, entre otros, disolventes lipófilos y aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, y liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden comprender sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, dichas suspensiones también pueden comprender estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los agentes farmacéuticos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. In certain embodiments, a pharmaceutical composition for administration by injection (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, etc.) is prepared. In certain of said embodiments, a pharmaceutical composition comprises a carrier and is formulated in aqueous solution, such as water or physiologically compatible buffers, such as Hank's solution, Ringer's solution or physiologically buffered saline. In certain embodiments, other ingredients are included (eg, ingredients that aid solubility or serve as preservatives). In certain embodiments injectable suspensions are prepared using suitable liquid carriers, suspending agents and the like. Certain pharmaceutical compositions for injection are presented in single-dose form, for example in ampoules, or in multi-dose containers. Certain pharmaceutical compositions for injection are suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Certain solvents for use in pharmaceutical compositions for injection include, but are not limited to lipophilic solvents and fatty oils such as sesame oil, or esters of synthetic fatty acids, such as ethyl oleate or triglycerides, and liposomes. Aqueous injectable suspensions may comprise substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, said suspensions may also comprise suitable stabilizers or agents that increase the solubility of pharmaceutical agents to allow the preparation of highly concentrated solutions.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración transmucosa. En ciertas de dichas realizaciones se usan penetrantes adecuados para atravesar la barrera. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. In certain embodiments, a pharmaceutical composition for transmucosal administration is prepared. In certain of said embodiments suitable penetrants are used to cross the barrier. Such penetrants are generally known in the art.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración por inhalación. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas se preparan en forma de un nebulizador de aerosol en un envase presurizado o nebulizador. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden un propelente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En ciertas realizaciones usando un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que libera una cantidad medida. En ciertas realizaciones se pueden formular cápsulas y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador. Ciertas de dichas formulaciones comprenden una mezcla en polvo de un agente farmacéutico de la divulgación y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. In certain embodiments, a pharmaceutical composition is prepared for administration by inhalation. Certain of said pharmaceutical compositions are prepared in the form of an aerosol nebulizer in a pressurized container or nebulizer. Certain of said pharmaceutical compositions comprise a propellant, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In certain embodiments using a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve that releases a measured amount. In certain embodiments, capsules and cartridges can be formulated for use in an inhaler or insufflator. Certain of these formulations comprise a powder mixture of a pharmaceutical agent of the disclosure and a suitable powder base, such as lactose or starch.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración rectal, tal como supositorios o enema de retención. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden ingredientes conocidos, tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos. In certain embodiments, a pharmaceutical composition for rectal administration, such as suppositories or retention enema, is prepared. Certain of said pharmaceutical compositions comprise known ingredients, such as cocoa butter and / or other glycerides.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración tópica. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden bases blandas de hidratación, tales como ungüentos o cremas. Ejemplos de bases adecuadas para ungüentos incluyen, entre otros, vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina y agua en emulsiones de aceite, tal como Eucerin. TM., disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Ejemplos de bases de crema adecuados incluyen, entre otros, Nivea.TM. Crema, disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), crema fría (USP), Purpose Cream.TM, disponible en Johnson & Johnson (New Brunswick, N.J.), pomada hidrófila (USP) y Lubriderm.TM., disponible en Pfizer (Morris Plains, NJ.). In certain embodiments, a pharmaceutical composition is prepared for topical administration. Certain of said pharmaceutical compositions comprise soft hydration bases, such as ointments or creams. Examples of suitable bases for ointments include, among others, petrolatum, petrolatum plus volatile silicones, lanolin and water in oil emulsions, such as Eucerin. TM., Available in Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Examples of suitable cream bases include, among others, Nivea.TM. Cream, available in Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), cold cream (USP), Purpose Cream.TM, available in Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ), hydrophilic ointment (USP) and Lubriderm.TM., Available in Pfizer (Morris Plains, NJ.).

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un oligonucleótido en una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz entra bien en de la capacidad de los expertos en la técnica. In certain embodiments, a pharmaceutical composition of the present disclosure comprises an oligonucleotide in a therapeutically effective amount. In certain embodiments, the therapeutically effective amount is sufficient to prevent, alleviate or improve the symptoms of a disease or to prolong the survival of the subject being treated. The determination of a therapeutically effective amount falls well within the ability of those skilled in the art.

En ciertas realizaciones, se formulan uno o más compuestos antisentido cortos de la presente divulgación como un profármaco. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, los profármacos son útiles porque son más fáciles de administrar que la correspondiente forma activa. Por ejemplo, en ciertos casos, un profármaco puede estar más biodisponible (p. ej., mediante administración oral) que su correspondiente forma activa. En ciertos casos, un profármaco puede temer mejor solubilidad en comparación con la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, los profármacos son menos hidrosolubles que la correspondiente forma activa. En ciertos casos, dichos profármacos poseen superior transmisión a través de las membranas celulares, en los que la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad. En ciertas realizaciones, un profármaco es un éster. En ciertas de dichas realizaciones, el éster se hidroliza metabólicamente en ácido carboxílico tras la administración. En ciertos casos, el compuesto que contiene ácido carboxílico es la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, un profármaco comprende un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido. En ciertas de dichas realizaciones, el péptido se escinde tras la administración para formar la correspondiente forma activa. In certain embodiments, one or more short antisense compounds of the present disclosure are formulated as a prodrug. In certain embodiments, after in vivo administration, a prodrug is chemically converted into the biologically, pharmaceutically or therapeutically more active form of the short antisense compound. In certain embodiments, prodrugs are useful because they are easier to administer than the corresponding active form. For example, in certain cases, a prodrug may be more bioavailable (eg, by oral administration) than its corresponding active form. In certain cases, a prodrug may fear better solubility compared to the corresponding active form. In certain embodiments, the prodrugs are less water soluble than the corresponding active form. In certain cases, said prodrugs have superior transmission through cell membranes, in which water solubility is detrimental to mobility. In certain embodiments, a prodrug is an ester. In certain of said embodiments, the ester is metabolically hydrolyzed into carboxylic acid after administration. In certain cases, the compound containing carboxylic acid is the corresponding active form. In certain embodiments, a prodrug comprises a short peptide (polyamino acid) attached to an acid group. In certain of said embodiments, the peptide is cleaved after administration to form the corresponding active form.

En ciertas realizaciones, se produce un profármaco modificando un compuesto farmacéuticamente activo de modo que el compuesto activo se regenerará tras la administración in vivo. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de los conocimientos sobre los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de los fármacos in vivo, los expertos en la técnica, una vez que se conoce el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388392). In certain embodiments, a prodrug is produced by modifying a pharmaceutically active compound so that the active compound will regenerate after in vivo administration. The prodrug can be designed to alter the metabolic stability or transport characteristics of a drug, to mask side effects or toxicity, to improve the taste of a drug or to alter other characteristics or properties of a drug. Based on knowledge of pharmacodynamic processes and metabolism of drugs in vivo, those skilled in the art, once the pharmaceutically active compound is known, can design prodrugs of the compound (see, for example, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388392).

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación es útil para tratar afecciones o trastornos en un mamífero, y, particularmente, en un sujeto humano. Las vías de administración adecuadas incluyen, entre otras, las vías oral, rectal, transmucosa, intestinal, enteral, tópica, supositorios, mediante inhalación, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular y parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, intramedular y subcutánea). En ciertas realizaciones se administran agentes farmacéuticos intratecales para alcanzar exposiciones locales en lugar de sistémicas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden inyectar directamente en el área del efecto deseado (p. ej., en el área renal o cardíaca). In certain embodiments, a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutical agents of the present disclosure is useful for treating conditions or disorders in a mammal, and, particularly, in a human subject. Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, topical, suppository, by inhalation, intrathecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular and parenteral (e.g., intravenous, intramuscular, intramedullary and subcutaneous). In certain embodiments intrathecal pharmaceutical agents are administered to achieve local rather than systemic exposures. For example, pharmaceutical compositions may be injected directly into the area of the desired effect (eg, in the renal or cardiac area).

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos, en comparación con sus oligonucleótidos parentales, sin particularmente adecuados para administración oral. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mayor potencia en comparación con dichos oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mejores propiedades de estabilidad, disponibilidad o solubilidad en comparación con los oligonucleótidos parentales. In certain embodiments, the short antisense compounds, compared to their parental oligonucleotides, are not particularly suitable for oral administration. In certain embodiments, short antisense compounds are better adapted for oral administration than their parental oligonucleotides, because they have greater potency compared to said parental oligonucleotides. In certain embodiments, short antisense compounds are better adapted for oral administration than their parental oligonucleotides, because they have better stability, availability or solubility properties compared to parental oligonucleotides.

En un aspecto adicional, un agente farmacéutico es un oligonucleótido liofilizado estéril que se reconstituye con un diluyente adecuado, por ejemplo agua estéril para inyectables. El producto reconstituido se administra como una inyección subcutánea o como una infusión intravenosa tras la dilución en solución salina. El producto farmacológico liofilizado consiste en unal oligonucleótido que se ha preparado en agua para inyectables, ajustado a un pH 7,0-9,0 con ácido o base durante la preparación y, después, se liofiliza. El oligonucleótido liofilizado puede ser 25-800 mg del oligonucleótido. Se entiende que esto abarca 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775 y 800 mg de oligonucleótido liofilizado. El producto farmacológico liofilizado puede envasarse en un vial de cristal transparente de tipo 1 de 2 ml (tratado con sulfato amónico), tapado con un cierre de caucho de bromobutilo y sellado con un OVERSEAL de aluminio FLIP-OFF® . In a further aspect, a pharmaceutical agent is a sterile lyophilized oligonucleotide that is reconstituted with a suitable diluent, for example sterile water for injections. The reconstituted product is administered as a subcutaneous injection or as an intravenous infusion after dilution in saline. The lyophilized drug product consists of an oligonucleotide that has been prepared in water for injections, adjusted to pH 7.0-9.0 with acid or base during the preparation and then lyophilized. The lyophilized oligonucleotide may be 25-800 mg of the oligonucleotide. It is understood that this covers 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600 , 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775 and 800 mg of lyophilized oligonucleotide. The lyophilized drug product can be packaged in a 2 ml type 1 transparent glass vial (treated with ammonium sulfate), capped with a bromobutyl rubber closure and sealed with a FLIP-OFF® aluminum OVERSEAL.

Las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, adicionalmente, otros componentes adyuvantes encontrados convencionalmente en composiciones farmacéuticas a sus niveles de uso establecidos en la técnica. Por tanto, por ejemplo, las composiciones pueden comprender materiales adicionales, compatibles farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes antiinflamatorios, o pueden comprender materiales adicionales útiles en la formulación física de varias formas de dosificación de las composiciones de la presente divulgación, tales como colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espesantes y estabilizantes. No obstante, dichos materiales, cuando se añaden, no deberían interferir indebidamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente divulgación. Las formulaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes adyuvantes, por ejemplo lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales de influencia sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares, que no interaccionan de forma perjudicial con el(los) oligonucleótidos de la formulación. The compositions of the present disclosure may additionally comprise other adjuvant components conventionally found in pharmaceutical compositions at their levels of use established in the art. Thus, for example, the compositions may comprise additional, pharmaceutically compatible compatible materials, such as, for example, antipruritic, astringent, local anesthetics or anti-inflammatory agents, or may comprise additional materials useful in the physical formulation of various dosage forms of the Compositions of the present disclosure, such as colorants, flavoring agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, thickening and stabilizing agents. However, such materials, when added, should not unduly interfere with the biological activities of the components of the compositions of the present disclosure. The formulations can be sterilized and, if desired, mixed with adjuvant agents, for example lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts influencing osmotic pressure, buffers, dyes, flavorings and / or aromatic substances and the like, that do not interact detrimentally with the oligonucleotides of the formulation.

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden mezclar, encapsular, conjugar o, de otro modo, asociar con otras moléculas, estructuras moleculares o mezclas de compuestos. The antisense compounds disclosed herein may be mixed, encapsulated, conjugated or otherwise associated with other molecules, molecular structures or mixtures of compounds.

En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas y formulaciones que incluyen los compuestos antisentido divulgados en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de diversos modos dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. En una realización preferida, la administración es tópica en la superficie del tracto respiratorio, particularmente pulmonar, por ejemplo mediante nebulización, inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, por boca y/o nariz. Pharmaceutical compositions and formulations that include the antisense compounds disclosed herein are also described herein. The pharmaceutical compositions can be administered in various ways depending on whether local or systemic treatment is desired and the area to be treated. In a preferred embodiment, administration is topical on the surface of the respiratory tract, particularly pulmonary, for example by nebulization, inhalation or insufflation of powders or aerosols, by mouth and / or nose.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente invención, que se pueden presentar de forma conveniente en forma de monodosis, se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Dichas técnicas incluyen la etapa de poner en contacto los ingredientes activos con el(los) transportador(es) farmacéutico(s) o excipiente(s). En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha los ingredientes activos con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada (p. ej., en un tamaño de partícula específico para liberación). En una realización preferida, las formulaciones farmacéuticas se preparan para administración pulmonar en un disolvente adecuado, por ejemplo agua o solución salina normal, posiblemente en una formulación estéril, con transportadores u otros agentes para permitir la formación de gotas del diámetro deseado para liberación usando inhaladores, dispositivos de liberación nasal, nebulizadores y otros dispositivos para liberación pulmonar. Como alternativa, las formulaciones farmacéuticas se pueden formular como polvos secos para usar en inhaladores de polvo seco. The pharmaceutical formulations described in the present invention, which can be conveniently presented in unit dosage form, can be prepared according to conventional techniques well known in the pharmaceutical industry. Such techniques include the step of contacting the active ingredients with the pharmaceutical carrier (s) or excipient (s). In general, the formulations are prepared by uniformly and closely contacting the active ingredients with liquid carriers or finely divided solid carriers or with both, and then, if necessary, shaping the product in the desired formulation (e.g. , in a specific particle size for release). In a preferred embodiment, the pharmaceutical formulations are prepared for pulmonary administration in a suitable solvent, for example water or normal saline, possibly in a sterile formulation, with carriers or other agents to allow the formation of drops of the desired diameter for release using inhalers. , nasal release devices, nebulizers and other devices for lung release. Alternatively, pharmaceutical formulations can be formulated as dry powders for use in dry powder inhalers.

Un “transportador farmacéutico” o “excipiente” puede ser un disolvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o cualquier otro vehículo farmacológicamente inerte para liberar uno o más ácidos nucleicos a un individuo y se conocen en la técnica. El excipiente puede ser líquido o sólido y se selecciona, con el modo de administración previsto en mente, de modo que proporcione el volumen y la consistencia etc. deseados cuando se combina con un ácido nucleico y los otros componentes de una composición farmacéutica dada. A "pharmaceutical carrier" or "excipient" may be a pharmaceutically acceptable solvent, suspending agent or any other pharmacologically inert carrier to release one or more nucleic acids to an individual and are known in the art. The excipient can be liquid or solid and is selected, with the intended mode of administration in mind, so as to provide volume and consistency etc. desired when combined with a nucleic acid and the other components of a given pharmaceutical composition.

H. Certain therapeutic uses

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido se usan para modular la expresión de un gen diana en un animal, tal como un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se pueden usar para tratar trastornos metabólicos o modular una o más indicaciones de enfermedad. Por ejemplo, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal que necesite terapia por una enfermedad o afección asociada con un gen diana una cantidad eficaz de un compuesto antisentido que module la expresión del gen. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento que modulan de forma eficaz la expresión de un ARN diana o productos proteicos de la expresión se consideran compuestos antisentido activos. Los compuestos antisentido activos también pueden incluir compuestos que modulan de forma eficaz una o más de una serie de indicaciones de enfermedad, incluidas indicaciones de enfermedad metabólica y cardiovascular, ejemplos de los cuales se describen más adelante. In certain embodiments, antisense compounds are used to modulate the expression of a target gene in an animal, such as a human being. In certain embodiments, said compounds can be used to treat metabolic disorders or modulate one or more disease indications. For example, the methods comprise the step of administering to said animal that needs therapy for a disease or condition associated with a target gene an effective amount of an antisense compound that modulates the expression of the gene. The antisense compounds disclosed herein that effectively modulate the expression of a target RNA or expression protein products are considered active antisense compounds. Active antisense compounds may also include compounds that effectively modulate one or more of a series of disease indications, including indications of metabolic and cardiovascular disease, examples of which are described below.

La modulación de la expresión de un gen diana se puede medir en un fluido corporal, que puede o no contener células, tejido u órgano del animal. Procedimientos de obtener muestras para análisis, tales como fluidos corporales (p. ej., esputo, suero, orina), tejidos (p. ej., biopsia) u órganos y procedimientos de preparación de las muestras para permitir el análisis son bien conocidos para los expertos en la técnica. Procedimientos para el análisis de ARN y los niveles de proteínas se tratan anteriormente y son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los efectos del tratamiento se pueden evaluar midiendo biomarcadores, o indicaciones de enfermedad, asociados con la expresión del gen diana en los fluidos, tejidos u órganos mencionados anteriormente, recogidos de un animal en contacto con uno o más compuestos descritos en el presente documento, mediante procedimientos clínicos rutinarios conocidos en la técnica. Estos biomarcadores incluyen, entre otros: transaminasas hepáticas, bilirrubina albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y otros marcadores de función renal y hepática; interleucinas, factores de necrosis tumoral, moléculas de adhesión intracelular, proteína C reactiva, quimiocinas, citocinas y otros marcadores de inflamación. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiendo una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Transportadores y diluyentes aceptables son bien conocidos para los expertos en la técnica. La selección de un diluyente o transportador se basa en una serie de factores, incluidos, entre otros, la solubilidad del compuesto y la vía de administración. Dichas consideraciones son bien conocidas poros expertos en la técnica. En un aspecto, los compuestos antisentido descritos en el presente documento inhiben la expresión de un gen diana. Los compuestos también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con un gen diana. The modulation of the expression of a target gene can be measured in a body fluid, which may or may not contain cells, tissue or organ of the animal. Procedures for obtaining samples for analysis, such as body fluids (e.g., sputum, serum, urine), tissues (e.g., biopsy) or organs and sample preparation procedures to allow analysis are well known for Those skilled in the art. Procedures for RNA analysis and protein levels are discussed above and are well known to those skilled in the art. The effects of the treatment can be evaluated by measuring biomarkers, or indications of disease, associated with the expression of the target gene in the fluids, tissues or organs mentioned above, collected from an animal in contact with one or more compounds described herein, by Routine clinical procedures known in the art. These biomarkers include, among others: hepatic transaminases, albumin bilirubin, blood urea nitrogen, creatinine and other markers of renal and hepatic function; interleukins, tumor necrosis factors, intracellular adhesion molecules, C-reactive protein, chemokines, cytokines and other markers of inflammation. The antisense compounds disclosed herein can be used in pharmaceutical compositions by adding an effective amount of a compound to a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Acceptable transporters and diluents are well known to those skilled in the art. The selection of a diluent or carrier is based on a number of factors, including but not limited to the solubility of the compound and the route of administration. Such considerations are well known pores skilled in the art. In one aspect, the antisense compounds described herein inhibit the expression of a target gene. The compounds can also be used in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases and disorders related to a target gene.

También se contemplan procedimientos mediante los que fluidos corporales, órganos o tejidos se ponen en contacto con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos antisentido o las composiciones divulgadas en el presente documento. Los fluidos corporales, órganos o tejidos se pueden poner en contacto con uno o más de los compuestos, dando como resultado la modulación de la expresión de un gen diana en las células de los fluidos corporales, órganos o tejidos. Una cantidad eficaz se puede determinar monitorizando el efecto modulador del compuesto antisentido o compuestos o composiciones sobre los ácidos nucleicos diana o sus productos mediante procedimientos de rutina para el experto en la técnica. Methods are also contemplated by which body fluids, organs or tissues are contacted with an effective amount of one or more of the antisense compounds or compositions disclosed herein. Body fluids, organs or tissues can be contacted with one or more of the compounds, resulting in modulation of the expression of a target gene in the cells of body fluids, organs or tissues. An effective amount can be determined by monitoring the modulating effect of the antisense compound or compounds or compositions on the target nucleic acids or their products by routine procedures for those skilled in the art.

En ciertas realizaciones, dos o más compuestos antisentido se administran de forma conjunta. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos antisentido, particularmente oligonucleótidos, dirigidos a un primer ácido nucleico y uno o más compuestos antisentido dirigidos a un segundo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen dos o más compuestos antisentido dirigidos a diferentes regiones del mismo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. Dos o más compuestos combinados se pueden usar juntos o de forma secuencial. In certain embodiments, two or more antisense compounds are co-administered. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions include one or more antisense compounds, particularly oligonucleotides, directed to a first nucleic acid and one or more antisense compounds directed to a second target nucleic acid. One or more of said antisense compounds may be a short antisense compound. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions include two or more antisense compounds targeting different regions of the same target nucleic acid. One or more of said antisense compounds may be a short antisense compound. Two or more compounds combined can be used together or sequentially.

Administracón conjunta Joint Administration

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions are co-administered with one or more other pharmaceutical agents. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat the same disease or condition different from that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one or more other pharmaceutical agents are designed to treat another disease or condition other than that of the one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, said one plus distinct pharmaceutical agents are designed to treat an unwanted effect of the

o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado. or more pharmaceutical compositions of the present disclosure. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure are co-administered with another pharmaceutical agent to treat an unwanted effect of said other pharmaceutical agent. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at the same time. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are administered at different times. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents prepared together in a single formulation. In certain embodiments, one or more pharmaceutical compositions of the present disclosure and one or more other pharmaceutical agents are prepared separately.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. In certain embodiments, a coadministered lipid lowering agent is an HMG-CoA reductase inhibitor. In certain of said embodiments, the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin. In certain of said embodiments, the statin is selected from atorvastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin and rosuvastatin. In certain embodiments, a coadministered lipid lowering agent is a cholesterol absorption inhibitor. In certain of said embodiments, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe. In certain embodiments, a coadministered lipid-lowering agent is an HMG-CoA reductase inhibitor formulated in conjunction with a cholesterol absorption inhibitor. In certain of said embodiments, the jointly formulated lipid lowering agent is ezetimibe / simvastatin. In certain embodiments, a co-administered lipid-lowering agent is a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos del roble venenoso del atlántico o de zumaque venenoso; anticuerpos; y vacunas. Other examples of pharmaceutical agents that can be co-administered with a pharmaceutical composition of the present disclosure include, among others, corticosteroids, including, but not limited to, prednisone; immunoglobulins, including, inter alia intravenous immunoglobulin (IVIG); analgesics (eg, acetaminophen); anti-inflammatory agents, including but not limited to non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen, COX-1 inhibitors and COX-2 inhibitors); salicylates; antibiotics; antivirals; antifungal agents; antidiabetic agents (eg, biguanides, glucosidase inhibitors, insulins, sulfonylureas and thiazolidendiones); adrenergic modifiers; diuretics; hormones (eg, anabolic steroids, androgens, estrogens, calcitonin, progestin, somatostatin and thyroid hormones); immunomodulators; muscle relaxants; antihistamines, antiosteoporosis agents (eg, bisphosphonates, calcitonin and estrogens); prostaglandins, antineoplastic agents; psychotherapeutic agents; sedatives; products of poisonous Atlantic oak or poison sumac; antibodies; and vaccines.

I. Kit, research reagents and diagnostics

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden utilizar para diagnóstico y como reactivos y kit de investigación. Además, los compuestos antisentido que pueden inhibir la expresión génica o modular la expresión génica con especificidad, a menudo son usados por los expertos en la técnica para aclarar la función de genes concretos The antisense compounds disclosed herein can be used for diagnosis and as reagents and research kit. In addition, antisense compounds that can inhibit gene expression or modulate gene expression with specificity are often used by those skilled in the art to clarify the function of specific genes.

o distinguir entre funciones de varios miembros de una vía biológica. or distinguish between functions of several members of a biological pathway.

Para usar en kit y diagnóstico, los compuestos antisentido descritos en el presente documento, bien solos o en combinación con otros compuestos o terapéuticas, se pueden usar como herramientas en análisis diferencial y/o de combinación para aclarar los patrones de expresión de una porción o todo el complemento de genes expresados dentro de las células o tejidos. Los procedimientos de análisis de la expresión génica son bien conocidos para los expertos en la técnica. For use in kit and diagnosis, the antisense compounds described herein, either alone or in combination with other compounds or therapeutics, can be used as tools in differential and / or combination analysis to clarify the expression patterns of a portion or the whole complement of genes expressed within cells or tissues. Methods of analysis of gene expression are well known to those skilled in the art.

J. Certain advantages of short antisense compounds

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen ventajas cuando se comparan con su oligonucleótido parental. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor afinidad por un ácido nucleico diana que su oligonucleótido parental. En ciertas realizaciones, compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vitro que su oligonucleótido parental. En ciertas de dichas realizaciones, la mayor potencia in vitro no está completamente explicada por su mayor afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, dicha mayor potencia in vitro se puede atribuir a un incremento de la capacidad de los compuestos antisentido cortos para penetrar en las células y/o a la mayor capacidad par acceder a los ácidos nucleicos diana en una célula. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vivo que sus oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, dicha mayor potencia in vivo no se puede atribuir al incremento de la potencia in vitro o al incremento de la afinidad. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen incluso mayor potencia in vivo en comparación con sus oligonucleótidos parentales de lo que se predeciría en base a sus potencias in vitro o en las afinidades. En ciertas realizaciones, dicho incremento de la potencia in vivo puede atribuirse al incremento de la biodisponibilidad, menor penetración en la célula, mejor acceso al ácido nucleico diana une vez que está en la célula o a otros factores. In certain embodiments, short antisense compounds have advantages when compared to their parental oligonucleotide. For example, in certain embodiments, short antisense compounds have greater affinity for a target nucleic acid than their parental oligonucleotide. In certain embodiments, short antisense compounds have greater potency in vitro than their parental oligonucleotide. In certain of said embodiments, the greater in vitro potency is not fully explained by its greater affinity. In certain of said embodiments, said greater in vitro potency can be attributed to an increase in the ability of short antisense compounds to penetrate cells and / or the greater ability to access target nucleic acids in a cell. In certain embodiments, short antisense compounds have greater potency in vivo than their parental oligonucleotides. In certain embodiments, said greater potency in vivo cannot be attributed to the increase in potency in vitro or to the increase in affinity. In certain embodiments, short antisense compounds have even greater potency in vivo compared to their parental oligonucleotides than would be predicted based on their potencies in vitro or in affinities. In certain embodiments, said increase in potency in vivo can be attributed to the increase in bioavailability, less penetration into the cell, better access to the target nucleic acid once it is in the cell or to other factors.

En ciertas realizaciones, cabría esperar que los compuestos antisentido cortos fueran menos específicos de su ácido nucleico diana en comparación con sus oligonucleótidos parentales. En ciertas de dichas realizaciones, cabría esperar un incremento de los efectos secundarios, incluido el potencial de efectos tóxicos, de los compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, dichos efectos secundarios adicionales no se observan. En ciertas realizaciones, los ácidos nucleicos no diana a los que se puede unir un compuesto antisentido corto no están disponibles para el compuesto antisentido corto. En dichas realizaciones, los efectos secundarios, incluida la toxicidad, son menos problemáticos de lo que cabría esperar. In certain embodiments, short antisense compounds would be expected to be less specific to their target nucleic acid compared to their parental oligonucleotides. In certain of these embodiments, an increase in side effects, including the potential for toxic effects, of short antisense compounds could be expected. In certain embodiments, said additional side effects are not observed. In certain embodiments, non-target nucleic acids to which a short antisense compound can be attached are not available for the short antisense compound. In such embodiments, the side effects, including toxicity, are less problematic than one would expect.

En ciertas realizaciones, porque son más pequeños, es menos probable que los compuesto antisentido corto se unan a proteínas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado menor toxicidad, ya que la unión a proteínas puede tener consecuencias no deseadas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado mayor potencia, ya que deja más compuesto antisentido disponible para el efecto terapéutico. En ciertas realizaciones, la menor unión de proteínas tiene como resultado una menor toxicidad por interacción farmacológica. In certain embodiments, because they are smaller, short antisense compounds are less likely to bind to proteins. In certain of said embodiments, said lower protein binding results in less toxicity, since protein binding may have undesirable consequences. In certain of said embodiments, said lower protein binding results in greater potency, since it leaves more antisense compound available for the therapeutic effect. In certain embodiments, lower protein binding results in lower toxicity by drug interaction.

Ejemplo 1: Cultivo celular y tratamiento con compuestos antisentido cortos Example 1: Cell culture and treatment with short antisense compounds

El efecto de los compuestos antisentido cortos sobre la expresión del ácido nucleido diana se puede analizar en una cualquiera de una serie de líneas celulares cultivadas o primarias. Las líneas celulares se pueden obtener de fuentes disponibles para el público, tal como la Colección Americana de Cultivos Tipo ((Manassas, VA). Las células se cultivan de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. The effect of short antisense compounds on the expression of the target nucleic acid can be analyzed in any one of a series of cultured or primary cell lines. Cell lines can be obtained from publicly available sources, such as the American Type Culture Collection ((Manassas, VA). Cells are grown according to procedures well known to those skilled in the art.

Cuando las células alcanzaron la confluencia adecuada, fueron tratadas con oligonucleótido usando LIPOFECTIN®, tal como se ha descrito. Cuando las células alcanzaron una confluencia del 65-75 % fueron tratadas con oligonucleótido. El oligonucleótido se mezcló con LIPOFECTIN® Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) en medio Opti-MEM® con reducción de suero (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) para alcanzar la concentración deseada del oligonucleótido y una concentración de LIPOFECTIN® de 2,5 o 3 g/ml por oligonucleótido 100 nM. Esta mezcla de transfección se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. Para las células cultivadas en placas de 96 pocillos, las células se lavaron una vez con 100 l de OPTI-MEM®-1 y después se trataron con 130 l de la mezcla de transfección. Las células cultivadas en placas de 24 pocillos u otras placas de cultivo tisular estándar se trataron de forma similar, usando volúmenes adecuados de medio y de oligonucleótido. Las células fueron tratadas y los datos se obtuvieron por duplicado o por triplicado. Tras aproximadamente 4-7 horas de tratamiento a 37 ºC, el medio que contenía la mezcla de transfección se reemplazó con medio de cultivo fresco. Las células se recogieron 16-24 horas después del tratamiento con oligonucleótido. When the cells reached adequate confluence, they were treated with oligonucleotide using LIPOFECTIN®, as described. When the cells reached a confluence of 65-75% they were treated with oligonucleotide. The oligonucleotide was mixed with LIPOFECTIN® Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) in Opti-MEM® medium with serum reduction (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) to achieve the desired oligonucleotide concentration and a LIPOFECTIN® concentration of 2, 5 or 3 µg / ml per 100 nM oligonucleotide. This transfection mixture was incubated at room temperature for approximately 0.5 hours. For cells grown in 96-well plates, the cells were washed once with 100 µl of OPTI-MEM®-1 and then treated with 130 µl of the transfection mixture. Cells grown in 24-well plates or other standard tissue culture plates were treated similarly, using suitable volumes of medium and oligonucleotide. The cells were treated and the data were obtained in duplicate or in triplicate. After approximately 4-7 hours of treatment at 37 ° C, the medium containing the transfection mixture was replaced with fresh culture medium. Cells were collected 16-24 hours after oligonucleotide treatment.

Se usan oligonucleótidos control para determinar la concentración óptima del compuesto oligomérico para una línea celular concreta. Además, cuando los compuestos oligoméricos se analizan en experimentos de detección selectiva de compuestos oligoméricos o ensayos fenotípicos, los oligonucleótidos control se analizan en paralelo. Control oligonucleotides are used to determine the optimal concentration of the oligomeric compound for a particular cell line. In addition, when oligomeric compounds are analyzed in experiments for selective detection of oligomeric compounds or phenotypic assays, control oligonucleotides are analyzed in parallel.

La concentración del oligonucleótido usado varía de una línea celular a otra línea celular. Para determinar la concentración óptima del oligonucleótido para una línea celular concreta, se trata a las células con un oligonucleótido control positivo con una serie de concentraciones. La concentración del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 80% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva para nuevos oligonucleótidos en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza un 80% de inhibición, la concentración menor del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 60% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva del oligonucleótido en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza 60% de inhibición, se estima que dicha línea celular concreta es inadecuada para los experimentos de transfección de oligonucleótidos. Las concentraciones de los oligonucleótidos antisentido usadas en el presente documento son de 50 nM A 300 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona usando un reactivo de liposoma y 1 nM a 40 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona mediante electroporación. The concentration of the oligonucleotide used varies from one cell line to another cell line. To determine the optimal oligonucleotide concentration for a particular cell line, cells are treated with a positive control oligonucleotide with a series of concentrations. The concentration of the positive control oligonucleotide that results in 80% inhibition of the target mRNA is then used as a selective detection concentration for new oligonucleotides in subsequent experiments for said cell line. If 80% inhibition is not reached, the lower concentration of the positive control oligonucleotide that results in 60% inhibition of the target mRNA is then used as a selective oligonucleotide detection concentration in subsequent experiments for said cell line. If 60% inhibition is not achieved, it is estimated that said specific cell line is inadequate for oligonucleotide transfection experiments. The concentrations of the antisense oligonucleotides used herein are 50 nM to 300 nM when the antisense oligonucleotide is transfected using a liposome reagent and 1 nM to 40 nM when the antisense oligonucleotide is transfected by electroporation.

Ejemplo 2: Análisis con PCR cuantitativa en tiempo real de los niveles de ARNm diana Example 2: Real-time quantitative PCR analysis of target mRNA levels

La cuantificación de los niveles de ARNm diana se realizó mediante PCR cuantitativa en tiempo real usando el sistema de detección de secuencias ABI PRISM® 7600, 7700, o 7900 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Quantification of target mRNA levels was performed by quantitative real-time PCR using the ABI PRISM® 7600, 7700, or 7900 sequence detection system (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) according to the manufacturer's instructions .

Antes del análisis de PCR cuantitativa, los equipos cebador-sonda específicos del gen diana que se está midiendo se evaluaron según su capacidad de "multiplexar” con una reacción de amplificación por GAPDH. Tras el aislamiento, el ARN se somete a reacción secuencia de transcriptasa inversa (TI) y PCR en tiempo real, ambas realizadas en el mismo pocillo. Los reactivos para TI y PCR se obtuvieron en Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). La PCR con TI en tiempo real se llevó a cabo en el mismo añadiendo 20 l de cóctel de PCR (2,5 X tampón de PCR menos MgCl2, MgCl2 6,6 mM, 375 mM cada uno de dATP, dCTP, dCTP y dGTP, 375 nM de cada uno de cebador directo y cebador inverso, 125 nM de sonda, 4 Unidades de inhibidor de RNasa, 1,25 unidades de PLATINUM® Taq, 5 Unidades de transcriptasa inversa MuLV y 2,5 x pigmento de Rox) a placas de 96 pocillos que contienen 30 l de solución de ARN total (20-200 ng). La reacción de TI se llevó a cabo mediante incubación durante 30 minutos a 48 ºC. Tras una incubación de 10 minutos a 95 ºC para activar la PLATINUM® Taq, se llevaron a cabo 40 ciclos de un protocolo de PCR de dos etapas: 95 ºC durante 15 segundos (desnaturalización), seguido de 60 ºC durante 1,5 minutos (hibridación/extensión) Prior to quantitative PCR analysis, the specific probe-priming equipment of the target gene being measured was evaluated according to its ability to "multiplex" with a GAPDH amplification reaction. After isolation, the RNA is subjected to transcriptase sequence reaction inverse (TI) and real-time PCR, both performed in the same well.Reagents for IT and PCR were obtained from Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). Real-time IT PCR was carried out therein by adding 20 µl of PCR cocktail (2.5 X PCR buffer minus MgCl2, 6.6 mM MgCl2, 375 µM each of dATP, dCTP, dCTP and dGTP, 375 nM of each direct primer and reverse primer, 125 nM probe, 4 Units of RNase inhibitor, 1.25 units of PLATINUM® Taq, 5 Units of MuLV reverse transcriptase and 2.5 x Rox pigment) to 96-well plates containing 30 µl of RNA solution total (20-200 ng) The IT reaction was carried out by incubation last 30 minutes at 48 ° C. After a 10 minute incubation at 95 ° C to activate the PLATINUM® Taq, 40 cycles of a two-stage PCR protocol were carried out: 95 ° C for 15 seconds (denaturation), followed by 60 ºC for 1.5 minutes (hybridization / extension)

5 Las cantidades del gen diana obtenidos mediante PCR en tiempo real con TI se normalizaron usando el nivel de expresión de GAPDH, un gen cuya expresión es constante, o cuantificando el ARN total usando RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). La expresión de GAPDH se cuantificó mediante PCR en tiempo real con TI realizada simultáneamente con la diana, multiplexando o por separado. El ARN total se cuantificó usando reactivo de cuantificación RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR) 5 The amounts of the target gene obtained by real-time PCR with TI were normalized using the expression level of GAPDH, a gene whose expression is constant, or by quantifying the total RNA using RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). GAPDH expression was quantified by real-time PCR with TI performed simultaneously with the target, multiplexing or separately. Total RNA was quantified using RiboGreen® quantification reagent (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)

10 En una placa de 96 pocillos que contenía 30 l de ARN celular purificado se pipetearon 170 l de reactivo de trabajo RiboGreen® (reactivo RiboGreen® diluido a 1:350 en Tris-Hcl 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5). La placa se leyó en un lector CytoFluor® 4000 (PE Applied Biosystems) con excitación de 485 nm y emisión a 530 nm. 10 In a 96-well plate containing 30 µl of purified cellular RNA 170 µl of RiboGreen® working reagent (RiboGreen® reagent diluted at 1: 350 in 10 mM Tris-Hcl, 1 mM EDTA, pH 7, was pipetted 5). The plate was read on a CytoFluor® 4000 (PE Applied Biosystems) reader with 485 nm excitation and 530 nm emission.

Las sondas para PCR de GAPDH tiene JOE unido covalentemente en el extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde JOE es el colorante indicador fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante GAPDH PCR probes have JOE covalently attached at the 5 ’end and TAMRA or MGB covalently attached to the 3’ end, where JOE is the fluorescent indicator dye and TAMRA or MGB is the dye

15 inactivador. En algunos tipos de celular se usan cebadores y sondas diseñados para una secuencia de GAPDH de una especie diferente, para medir los gastos de expresión de GAPDH. Por ejemplo, un equipo de sonda y cebador para GAPDH se usa para medir la expresión de GAPDH en células y líneas celulares derivadas de mono. 15 inactivator. In some cell types, primers and probes designed for a GAPDH sequence of a different species are used to measure GAPDH expression costs. For example, a probe and primer kit for GAPDH is used to measure GAPDH expression in mono-derived cells and cell lines.

Las sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real se diseñaron para hibridar con los ácidos nucleicos diana a través de procedimientos de rutina. Por ejemplo, el software PrimerExpress® (Applied Biosystems, Foster City, CA) se usa The probes and primers for use in real-time PCR were designed to hybridize with the target nucleic acids through routine procedures. For example, PrimerExpress® software (Applied Biosystems, Foster City, CA) is used

20 de forma rutinaria para diseñar sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real. Ejemplos de secuencias de cebadores y sondas y de los ácidos nucleicos con los que hibridan se presentan en la Tabla 24. Las sondas para PCR específicas de la diana tienen FAM unido covalentemente al extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde FAM es el colorante fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante inactivador. 20 routinely to design probes and primers for use in real-time PCR. Examples of sequences of primers and probes and of the nucleic acids with which they hybridize are presented in Table 24. Target specific PCR probes have FAM covalently attached to the 5 'end and TAMRA or MGB covalently linked to the 3' end, where FAM is the fluorescent dye and TAMRA or MGB is the inactivating dye.

Tabla 24 Table 24

Cebadores y sondas específicos de diana para uso en PCR en tiempo real Primers and target specific probes for use in real-time PCR

Nombre de la diana Diana's Name: Especie Descripción de la secuencia Secuencia (5’ a 3’) SEC ID Nº Species Sequence description Sequence (5 ’to 3’) SEQ ID NO.

ApoB ApoB: Ratón Cebador directo CGTGGGCTCCAGCATTCTA 1524 Mouse Direct primer CGTGGGCTCCAGCATTCTA 1524

ApoB ApoB: Ratón Cebador inverso AGTCATTTCTGCCTTTGCGTC 1525 Mouse Reverse primer AGTCATTTCTGCCTTTGCGTC 1525

ApoB ApoB: Ratón Sonda CCAATGGTCGGGCACTGCTCAA 1526 Mouse Probe CCAATGGTCGGGCACTGCTCAA 1526

ApoB ApoB: Ratón Cebador directo GAAAATAGACTTCCTGAATAACTATGCATT 1527 Mouse Direct primer GAAAATAGACTTCCTGAATAACTATGCATT 1527

ApoB ApoB: Ratón Cebador inverso ACTCGCTTGCCAGCTTGC 1528 Mouse Reverse primer ACTCGCTTGCCAGCTTGC 1528

ApoB ApoB: Ratón Sonda TTTCTGAGTCCCCGTGCCCAACA 1529 Mouse Probe TTTCTGAGTCCCCGTGCCCAACA 1529

GCGR GCGR: Ratón Cebador directo TGAGCCTTGCCACCTTCTCT 1530 Mouse Direct primer TGAGCCTTGCCACCTTCTCT 1530

GCGR GCGR: Ratón Cebador inverso GCGCACCCCAGCCAA 1531 Mouse Reverse primer GCGCACCCCAGCCAA 1531

GCGR GCGR: Ratón Sonda AGAGGAGCTTCTTTTCCCTCTACCTGGGC 1532 Mouse Probe AGAGGAGCTTCTTTTCCCTCTACCTGGGC 1532

GCGR GCGR: Ratón Cebador directo ATTTCCTGCCCCTGGTACCT 1533 Mouse Direct primer ATTTCCTGCCCCTGGTACCT 1533

GCGR GCGR: Ratón Cebador inverso CGGGCCCACACCTCTTG 1534 Mouse Reverse primer CGGGCCCACACCTCTTG 1534

GCGR GCGR: Ratón Sonda CCACAAAGTGCAGCACCGCCTAGTGT 1535 Mouse Probe CCACAAAGTGCAGCACCGCCTAGTGT 1535

PTEN PTEN: Ratón Cebador directo GCCACAGGCTCCCAGACAT 1536 Mouse Direct primer GCCACAGGCTCCCAGACAT 1536

PTEN PTEN: Ratón Cebador inverso TCCATCCTCTTGATATCTCCTTTTG 1537 Mouse Reverse primer TCCATCCTCTTGATATCTCCTTTTG 1537

PTEN PTEN: Ratón Sonda ACAGCCATCATCAAAGAGATCGTTAGCAGAA 1538 Mouse Probe ACAGCCATCATCAAAGAGATCGTTAGCAGAA 1538

PTEN PTEN: Ratón Cebador directo ATGACAATCATGTTGCAGCAATTC 1539 Mouse Direct primer ATGACAATCATGTTGCAGCAATTC 1539

PTEN PTEN: Ratón Cebador inverso CGATGCAATAAATATGCACAAATCA 1540 Mouse Reverse primer CGATGCAATAAATATGCACAAATCA 1540

PTEN PTEN: Ratón Sonda CTGTAAAGCTGGAAAGGGACGGACTGGT 1541 Mouse Probe CTGTAAAGCTGGAAAGGGACGGACTGGT 1541

Ejemplo 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB y que tiene modificaciones 2’MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA Example 3: Short antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid and having 2’MOE or methylene (4’-CH2O-2 ’) BNA modifications

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se inyectó por vía In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) it was injected via

5 intraperitoneal (i.p.) compuestos antisentido dirigidos a ApoB a una frecuencia de dos veces a la semana durante tres semanas. Las dosis de compuestos antisentido incluyeron 2,4, 1,2, 0,6, 0,3 y 0,15 mol/kg. Para los compuestos antisentido de 14 nucleótidos de longitud, estas dosis corresponden a aproximadamente 12, 6, 3, 1,5 o 0,75 mg/kg, respectivamente. En la Tabla 25 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido usados en este estudio. Los compuestos antisentido tienen una longitud de 20 0 14 nucleótidos y tienen una región “hueco” central que 5 intraperitoneal (i.p.) antisense compounds targeting ApoB at a frequency of twice a week for three weeks. Doses of antisense compounds included 2.4, 1.2, 0.6, 0.3 and 0.15 mol / kg. For antisense compounds 14 nucleotides in length, these doses correspond to approximately 12, 6, 3, 1.5 or 0.75 mg / kg, respectively. Table 25 shows the sequences and motifs of the antisense compounds used in this study. The antisense compounds have a length of 20 or 14 nucleotides and have a central "hollow" region that

10 consiste en diez 2’-desoxinucleótidos flanqueados por alas que tienen “alas” modificadas con 2’-O-metoxietilo (2'-MOE) o BNA. Por ejemplo, el motivo del gápmero 2-10-2 MOE indica un compuesto antisentido con un hueco de diez nucleótidos flanqueado por alas de 2 nucleótidos con modificaciones 2’-MOE. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo y los residuos en cursiva indican metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Los enlaces internucleosídicos de cada compuesto son, en todos, fosforotioato. Todos los residuos de citosina de ISIS 147764 e ISIS 372938 se reemplazan con 5-metilcitosinas. 10 consists of ten 2'-deoxynucleotides flanked by wings having "wings" modified with 2'-O-methoxyethyl (2'-MOE) or BNA. For example, the motif of GEM 2-10-2 MOE indicates an antisense compound with a ten nucleotide gap flanked by 2 nucleotide wings with 2’-MOE modifications. Bold residues indicate 2’-O-methoxyethyl moieties and italicized residues indicate methyloxy (4’-CH2O-2 ’) BNA. The internucleoside bonds of each compound are, in all, phosphorothioate. All cytosine residues of ISIS 147764 and ISIS 372938 are replaced with 5-methylcytosines.

15 Para ISIS 387462, sólo el residuo de citosina en el ala del compuesto está sustituido por 5-metilcitosinas. Los compuestos antisentido para ApoB están dirigidos a las secuencias de ApoB-100 disponibles, incluido el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2). For ISIS 387462, only the cytosine residue in the compound's wing is substituted by 5-methylcytosines. The antisense compounds for ApoB are directed to the available ApoB-100 sequences, including the Genbank registration number XM_137955.5 (SEQ ID NO: 2).

Tabla 25: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB
Table 25: Antisense compounds targeting an ApoB nucleic acid

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº SEQ ID No. of the target Target site in 5 ’ Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive SEQ ID NO.

147764 147764: 2 8865 GTCCCTGAAGATGTCAATG C 5-10-5 MOE 1561 2 8865 GTCCCTGAAGATGTCAATG C 5-10-5 MOE 1561

372938 372938: 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

387462 387462: 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 190 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 methylene (4’-CH2-O-2 ’) BNA 190

20 Cuarenta y ocho horas después de la inyección final, se sacrificó a los ratones para evaluar las transaminasas (Tabla 26); el peso del hígado y los riñones (Tabla 27); los niveles de triglicéridos, LDL, HDL y ácidos grasos libres (Tabla 28); niveles de ARNm diana en el hígado (Tabla 29); niveles de proteína diana en plasma; y concentración de oligonucleótidos en tejido (Tabla 30). Estos criterios de valoración se determinaron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica. 20 Forty-eight hours after the final injection, mice were sacrificed to evaluate transaminases (Table 26); the weight of the liver and kidneys (Table 27); triglyceride levels, LDL, HDL and free fatty acids (Table 28); levels of target mRNA in the liver (Table 29); plasma target protein levels; and concentration of oligonucleotides in tissue (Table 30). These assessment criteria were determined using procedures described herein and well known to those skilled in the art.

25 Table 26: ALT and AST levels (IU / l)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg ALT AST mol / kg dose ALT AST

Solución salina Saline solution: N/A 27,8 46,3 N / A 27.8 46.3

147764 147764: 2,4 29,5 64,0 2.4 29.5 64.0

372938 372938: 2,4 26,0 49,0 2.4 26.0 49.0

372938 372938: 1,2 24,8 49,5 1.2 24.8 49.5

372938 372938: 0,6 28,0 79,3 0.6 28.0 79.3

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg ALT AST mol / kg dose ALT AST

372938 372938: 0,3 28,3 60,0 0.3 28.3 60.0

372938 372938: 0,15 28,3 50,3 0.15 28.3 50.3

387462 387462: 2,4 41,3 84,0 2.4 41.3 84.0

387462 387462: 1,2 35,3 63,5 1.2 35.3 63.5

387462 387462: 0,6 32,0 77,3 0.6 32.0 77.3

387462 387462: 0,3 27,8 55,0 0.3 27.8 55.0

387462 387462: 0,15 29,3 68,3 0.15 29.3 68.3

Tabla 27: Peso del hígado y los riñones (% de solución salina control)
Table 27: Liver and kidney weight (% control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg Hígado Riñón mol / kg dose Liver Kidney

Solución salina Saline solution: N/A 100 100 N / A 100 100

147764 147764: 2,4 102 105 2.4 102 105

372938 372938: 2,4 100 100 2.4 100 100

372938 372938: 1,2 90 101 1.2 90 101

372938 372938: 0,6 96 112 0.6 96 112

372938 372938: 0,3 91 107 0.3 91 107

372938 372938: 0,15 96 98 0.15 96 98

387462 387462: 2,4 116 90 2.4 116 90

387462 387462: 1,2 113 90 1.2 113 90

387462 387462: 0,6 106 97 0.6 106 97

387462 387462: 0,3 101 126 0.3 101 126

387462 387462: 0,15 95 100 0.15 95 100

Tabla 28: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol total (COL), HDL, LDL y ácidos grasos libres (AGL)
Table 28: Triglyceride levels (TRIG), total cholesterol (COL), HDL, LDL and free fatty acids (AGL)

El peso corporal total y el consumo de alimentos no difirió significativamente entre los animales tratados con solución salina o con oligonucleótidos. Los niveles de glucosa fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Total body weight and food consumption did not differ significantly between animals treated with saline or oligonucleotides. Glucose levels were similar in all treatment groups.

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg TRIG (mg/dl) COL (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) AGL (mg/dl) mol / kg dose TRIG (mg / dl) COL (mg / dl) HDL (mg / dl) LDL (mg / dl) AGL (mg / dl)

Solución salina Saline solution: N/A 167 107 81,8 11,0 1,76 N / A 167 107 81.8 11.0 1.76

147764 147764: 2,4 167 107 81,3 10,3 1,29 2.4 167 107 81.3 10.3 1.29

372938 372938: 2,4 153 104 79 10,3 1,28 2.4 153 104 79 10.3 1.28

372938 372938: 1,2 136 101 77,8 9,5 1,7 1.2 136 101 77.8 9.5 1.7

372938 372938: 0,6 184 110 83,3 10,8 1,66 0.6 184 110 83.3 10.8 1.66

372938 372938: 0,3 138 109 84,3 11,0 1,53 0.3 138 109 84.3 11.0 1.53

372938 372938: 0,15 151 106 82,8 10,8 1,57 0.15 151 106 82.8 10.8 1.57

387462 387462: 2,4 49 14 9,0 1,5 0,74 2.4 49 14 9.0 1.5 0.74

387462 387462: 1,2 71 23 16,5 2,0 0,76 1.2 71 2. 3 16.5 2.0 0.76

387462 387462: 0,6 150 55 39,3 3,7 1,43 0.6 150 55 39.3 3.7 1.43

387462 387462: 0,3 136 92 72,8 7,5 1,14 0.3 136 92 72.8 7.5 1.14

387462 387462: 0,15 163 104 81,5 9,3 1,47 0.15 163 104 81.5 9.3 1.47

Tabla 29: % Niveles de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina control)
Table 29:% ApoB mRNA levels (with respect to control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: 2,4 μmol/kg 1,2 μmol/kg 0,6 μmol/kg 0,3 μmol/kg 0,15 μmol/kg 2.4 μmol / kg 1.2 μmol / kg 0.6 μmol / kg 0.3 μmol / kg 0.15 μmol / kg

147764 147764: 57,7 ND ND ND ND 57.7 ND ND ND ND

372938 372938: 77 90,0 87,3 92,6 93,1 77 90.0 87.3 92.6 93.1

387462 387462: 1,5 8,5 27,4 58,9 75,8 1.5 8.5 27.4 58.9 75.8

El tratamiento con ISIS 387462 tuvo como resultado una significativa reducción dependiente de la dosis de los niveles de Treatment with ISIS 387462 resulted in a significant dose-dependent reduction of levels of

5 triglicéridos, colesterol total, HDL, LDL y ácidos grasos libres. De acuerdo con estos hallazgos fenotípicos, el tratamiento con ISIS 387462 también condujo a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de ApoB (Tabla 29) y de proteínas (no mostrado) en plasma de ratón. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con el gápmero metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA se debe a un incremento de la acumulación de oligonucleótidos, se determinó la concentración de los oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón. 5 triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL and free fatty acids. In accordance with these phenotypic findings, treatment with ISIS 387462 also led to a dose-dependent reduction of ApoB mRNA levels (Table 29) and of proteins (not shown) in mouse plasma. To determine whether the observed increase in efficiency with the methylene methoxy (4'-CH2O-2 ') BNA is due to an increase in the accumulation of oligonucleotides, the concentration of full-length and total oligonucleotides in the liver and kidney was determined. .

10 Tabla 30: Concentración tisular de compuestos antisentido de longitud completa y total (M) respecto al nivel de ARNm de ApoB (% de solución salina control) 10 Table 30: Tissue concentration of full-length and full-length antisense compounds (M) relative to ApoB mRNA level (% control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg Longitud completa en riñón Longitud completa en hígado Total en riñones Total en hígado ARNm de ApoB mol / kg dose Full length in kidney Full length in liver Total in kidneys Total in liver ApoB mRNA

147764 147764: 2,4 28,6 22,9 33,5 31,3 58 2.4 28.6 22.9 33.5 31.3 58

372938 372938: 2,4 32 5,49 34 7,76 77 2.4 32 5.49 3. 4 7.76 77

387462 387462: 2,4 37,2 5,69 38,9 7,31 1,5 2.4 37.2 5.69 38.9 7.31 1.5

387462 387462: 1,2 29,8 3,71 31,3 4,91 8,5 1.2 29.8 3.71 31.3 4.91 8.5

387462 387462: 0,6 18,9 1,97 20 2,57 27 0.6 18.9 1.97 twenty 2.57 27

387462 387462: 0,3 9,11 0,73 9,49 0,78 59 0.3 9.11 0.73 9.49 0.78 59

387462 387462: 0,15 6,97 0,19 7,43 0,24 76 0.15 6.97 0.19 7.43 0.24 76

Los niveles del gápmero -10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA fueron similares a los de los gápmeros 5-10-5 y 2-10-2 MOE en los riñones, pero se redujeron significativamente en el hígado. La CE50 para ISIS 387462 en el hígado se determinó The levels of the -10-2 methylene methoxy (4'-CH2-O-2 ') BNA were similar to those of 5-10-5 and 2-10-2 MOE in the kidneys but were significantly reduced in the liver. The EC50 for ISIS 387462 in the liver was determined

15 comparando la concentración del oligonucleótido en el hígado con la inhibición de ARNm de ApoB. La CE50 aproximada para ISIS 387462 es 1 M. En contraste con ello, un compuesto gápmero eficaz 5-10-5 MOE normalmente tiene una CE50 de aproximadamente 15 M en el hígado. 15 comparing the concentration of the oligonucleotide in the liver with the inhibition of ApoB mRNA. The approximate EC50 for ISIS 387462 is 1 M. In contrast to this, an effective 5-10-5 MOE capsule compound typically has an EC50 of approximately 15 µM in the liver.

En conjunto, estos resultados demuestran que el gápmero corto de ApoB que tiene metilenoxi (4’-CH2-O-2’) en las alas es un potente inhibidor de la expresión de ARNm diana y puede reducir de forma eficaz los niveles de triglicéridos, colesterol y ácidos grasos libres. La potencia del compuesto antisentido corto no parece ser el resultado del incremento de la acumulación en tejido, ya que se han observado niveles similares del compuesto en el riñón y en el hígado se encontraron Together, these results demonstrate that the short ApoB cap that has methyloxy (4'-CH2-O-2 ') on the wings is a potent inhibitor of target mRNA expression and can effectively reduce triglyceride levels, cholesterol and free fatty acids. The potency of the short antisense compound does not appear to be the result of increased accumulation in tissue, since similar levels of the compound have been observed in the kidney and in the liver were found.

5 niveles reducidos en relación con el gápmero 5-10-5 MOE. Además, el gápmero (4’-CH2-O-2’) BNA exhibió pocos o ningún efecto secundario adverso. 5 reduced levels in relation to 5-10-5 MOE. In addition, the GNA (4’-CH2-O-2 ’) BNA exhibited few or no adverse side effects.

Ejemplo 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tiene modificaciones 2’MOE Example 4: Short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid and having 2’MOE modifications

En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis One dose was administered in male C57 / BL6 eight-week-old mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME).

10 única de oligonucleótido GCGR mediante inyección intraperitoneal a una concentración de 6,25, 12,5, 25 o 50 mg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 31 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE). Todos los compuestos comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos ISIS 386626, ISIS 386627 y ISIS 386628 comprenden además un grupo C16 conjugado 10 single GCGR oligonucleotide by intraperitoneal injection at a concentration of 6.25, 12.5, 25 or 50 mg. Each dose group consisted of four animals. Table 31 shows the sequences, motifs and conjugates of the GCGR antisense compounds used in this study. Residues in bold indicate 2’-O-methoxyethyl (2’-MOE) moieties. All compounds comprise phosphorothioate internucleoside bonds and each cytosine is substituted by 5-methylcytosine. The compounds ISIS 386626, ISIS 386627 and ISIS 386628 further comprise a conjugated C16 group

15 unido en la posición 2’-O del azúcar mediante un enlace diamida (2’-OCH2C(=O)N(H)(CH2)4N(H)C(=O)-(CH2)15CH3). Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a las secuencias de GCGR publicadas, incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7). 15 joined in the 2'-O position of the sugar by a diamide bond (2’-OCH2C (= O) N (H) (CH2) 4N (H) C (= O) - (CH2) 15CH3). The antisense compounds for GCGR are directed to the published GCGR sequences, including the Genbank registration number BC031885.1 (SEQ ID NO: 7).

Tabla 31: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR
Table 31: Short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero Conjugado SEC ID Nº SEQ ID No. of the target Target site in 5 ’ Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive Conjugate SEQ ID NO.

148364 148364: 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE Ninguno 1562 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE None 1562

386626 386626: 7 1768 GC16CTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE C16 1563 7 1768 GC16CTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE C16 1563

386627 386627: 7 1244 GC16GGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE C16 653 7 1244 GC16GGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE C16 653

386593 386593: 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE Ninguno 649 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE None 649

386628 386628: 7 1680 TC16GTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE C16 1564 7 1680 TC16GTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE C16 1564

386594 386594: 7 1680 TGTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE Ninguno 1565 7 1680 TGTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE None 1565

20 Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa (Tabla 32); el peso del hígado, tejido adiposo blanco (TAB), bazo y riñón (Tabla 33); los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa (Tabla 34); los niveles de ARNm de GCGR (Tablas 35-41) y la concentración de oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón (Tabla 42). Los criterios de valoración se evaluaron usando procedimientos descritos en el presente documento y bien conocidos para los expertos en la técnica. Se incluyen datos de una extracción de sangre 20 Mice were sacrificed 48 hours after injection to determine transaminase levels (Table 32); the weight of the liver, white adipose tissue (TAB), spleen and kidney (Table 33); cholesterol, triglyceride and glucose levels (Table 34); GCGR mRNA levels (Tables 35-41) and the concentration of full length and total oligonucleotides in liver and kidney (Table 42). The assessment criteria were evaluated using procedures described herein and well known to those skilled in the art. Data from a blood draw are included

25 pretratamiento (preextracción) y una extracción de sangre postratamiento (postextracción) 25 pre-treatment (pre-extraction) and post-treatment blood extraction (post-extraction)

Tabla 32: Niveles de ALT y AST (UI/l)
Table 32: ALT and AST levels (IU / l)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (mg/kg) ALT Preextracción ALT Postextracción AST Preextracción AST Postextracción Dose (mg / kg) ALT Pre-extraction ALT Post-extraction AST Pre-extraction AST Post-extraction

Solución salina Saline solution: N/A 36 51 55 85 N / A 36 51 55 85

148364 148364: 50 24 40 40 115 fifty 24 40 40 115

148364 148364: 25 26 35 42 87 25 26 35 42 87

148364 148364: 12,5 23 32 44 69 12.5 2. 3 32 44 69

148364 148364: 6,25 28 34 47 76 6.25 28 3. 4 47 76

386626 386626: 50 28 40 48 120 fifty 28 40 48 120

386626 386626: 25 30 36 44 92 25 30 36 44 92

386626 386626: 12,5 28 34 44 90 12.5 28 3. 4 44 90

386626 386626: 6,25 26 42 46 69 6.25 26 42 46 69

386627 386627: 50 27 457 42 451 fifty 27 457 42 451

386627 386627: 25 29 97 45 142 25 29 97 Four. Five 142

386627 386627: 12,5 29 62 46 81 12.5 29 62 46 81

386627 386627: 6,25 23 87 38 96 6.25 2. 3 87 38 96

386593 386593: 50 23 33 46 58 fifty 2. 3 33 46 58

386593 386593: 25 25 32 41 95 25 25 32 41 95

386593 386593: 12,5 26 33 43 74 12.5 26 33 43 74

386593 386593: 6,25 28 31 43 53 6.25 28 31 43 53

386628 386628: 50 28 68 44 76 fifty 28 68 44 76

386628 386628: 25 24 32 40 57 25 24 32 40 57

386628 386628: 12,5 28 35 42 75 12.5 28 35 42 75

386628 386628: 6,25 22 29 40 59 6.25 22 29 40 59

386594 386594: 50 29 34 46 92 fifty 29 3. 4 46 92

386594 386594: 25 27 31 47 82 25 27 31 47 82

386594 386594: 12,5 28 33 45 74 12.5 28 33 Four. Five 74

386594 386594: 6,25 23 48 42 67 6.25 2. 3 48 42 67

Tabla 33: Pesos de los órganos (% solución salina control)
Table 33: Organ weights (% control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (mg/kg) Hígado TAB Riñón Bazo Dose (mg / kg) Liver TAB Kidney Spleen

Solución salina Saline solution: N/A 100 100 100 100 N / A 100 100 100 100

148364 148364: 50 103 80 108 123 fifty 103 80 108 123

148364 148364: 25 103 75 112 115 25 103 75 112 115

148364 148364: 12,5 100 84 108 96 12.5 100 84 108 96

148364 148364: 6,25 101 89 104 113 6.25 101 89 104 113

386626 386626: 50 112 77 104 130 fifty 112 77 104 130

386626 386626: 25 109 97 103 120 25 109 97 103 120

386626 386626: 12,5 96 73 97 114 12.5 96 73 97 114

386626 386626: 6,25 100 90 100 95 6.25 100 90 100 95

386627 386627: 50 90 113 102 165 fifty 90 113 102 165

386627 386627: 25 99 87 99 143 25 99 87 99 143

386627 386627: 12,5 109 93 102 136 12.5 109 93 102 136

386627 386627: 6,25 103 96 102 131 6.25 103 96 102 131

386593 386593: 50 96 98 102 118 fifty 96 98 102 118

386593 386593: 25 83 94 100 104 25 83 94 100 104

386593 386593: 12,5 99 82 101 129 12.5 99 82 101 129

386593 386593: 6,25 96 77 98 144 6.25 96 77 98 144

386628 386628: 50 104 100 99 126 fifty 104 100 99 126

386628 386628: 25 102 97 109 113 25 102 97 109 113

386628 386628: 12,5 101 111 99 114 12.5 101 111 99 114

386628 386628: 6,25 98 106 102 151 6.25 98 106 102 151

386594 386594: 50 90 80 99 131 fifty 90 80 99 131

386594 386594: 25 93 76 99 128 25 93 76 99 128

386594 386594: 12,5 94 98 100 113 12.5 94 98 100 113

386594 386594: 6,25 102 85 101 119 6.25 102 85 101 119

Tabla 34: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol (COL) y glucosa (UI/l)
Table 34: Triglyceride levels (TRIG), cholesterol (COL) and glucose (IU / l)

En general, los compuestos antisentido para GCGR exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. In general, the antisense compounds for GCGR exhibited little or no adverse side effects.

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (mg/kg) TRIG Preextracción TRIG Postextracción COL Preextracción COL Postextracción Dose (mg / kg) TRIG Pre-extraction TRIG Post-extraction COL Pre-extraction COL Post-extraction

Solución salina Saline solution: N/A 132 181 91 96 N / A 132 181 91 96

148364 148364: 50 110 177 81 94 fifty 110 177 81 94

148364 148364: 25 115 200 83 96 25 115 200 83 96

148364 148364: 12,5 106 179 85 89 12.5 106 179 85 89

148364 148364: 6,25 86 162 86 89 6.25 86 162 86 89

386626 386626: 50 87 163 79 57 fifty 87 163 79 57

386626 386626: 25 100 187 87 72 25 100 187 87 72

386626 386626: 12,5 100 148 82 76 12.5 100 148 82 76

386626 386626: 6,25 86 162 85 90 6.25 86 162 85 90

386627 386627: 50 106 120 83 126 fifty 106 120 83 126

386627 386627: 25 101 148 90 115 25 101 148 90 115

386627 386627: 12,5 99 203 86 98 12.5 99 203 86 98

386627 386627: 6,25 111 165 88 104 6.25 111 165 88 104

386593 386593: 50 130 128 100 95 fifty 130 128 100 95

386593 386593: 25 119 135 83 77 25 119 135 83 77

386593 386593: 12,5 122 128 83 79 12.5 122 128 83 79

386593 386593: 6,25 120 138 84 78 6.25 120 138 84 78

386628 386628: 50 102 98 88 95 fifty 102 98 88 95

386628 386628: 25 102 129 84 85 25 102 129 84 85

386628 386628: 12,5 90 123 90 94 12.5 90 123 90 94

386628 386628: 6,25 117 121 83 85 6.25 117 121 83 85

386594 386594: 50 93 99 84 85 fifty 93 99 84 85

386594 386594: 25 106 94 90 86 25 106 94 90 86

386594 386594: 12,5 118 133 85 95 12.5 118 133 85 95

386594 386594: 6,25 112 146 78 94 6.25 112 146 78 94

Los gápmeros de GCGR 2-10-2 MOE exhibían una tendencia hacia menores niveles de triglicéridos postextracción respecto al gápmero 5-10-5 MOE, teniendo los compuestos ISIS 386628 y ISIS 386594 el mayor efecto dependiente de la dosis. Los niveles de glucosa también disminuyeron de un modo dependiente de la dosis tras el tratamiento con ISIS The GCGR 2-10-2 MOE cathamers exhibited a tendency towards lower levels of post-extraction triglycerides compared to the 5-10-5 MOE catheter, with the compounds ISIS 386628 and ISIS 386594 having the greatest dose-dependent effect. Glucose levels also decreased in a dose-dependent manner after treatment with ISIS.

5 386626 e ISIS 386627. El tratamiento con ISIS 386628, ISIS 386593 e ISIS 386594 también condujo, en general, a una disminución de los niveles de glucosa postextracción. Los niveles de colesterol no parecían diferir significativamente entre los grupos de tratamiento. 5 386626 and ISIS 386627. Treatment with ISIS 386628, ISIS 386593 and ISIS 386594 also led, in general, to a decrease in post-extraction glucose levels. Cholesterol levels did not appear to differ significantly between treatment groups.

Para determinar si los cambios fenotípicos mostrados con anterioridad se correlacionaban con una disminución del ARNm de GCGR, los animales tratados se evaluaron para determinar los niveles del ARNm diana en hígado mediante PCR en To determine whether the phenotypic changes shown above correlated with a decrease in GCGR mRNA, treated animals were evaluated to determine levels of liver target mRNA by PCR in

10 tiempo real conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. Las Tablas 35 a 41 muestran los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control. 10 real time according to the procedures described in this document. Tables 35 to 41 show the results of direct comparisons of the antisense compounds directed to the GCGR nucleic acid in terms of their effect on target expression. The results are expressed as a percentage of the control saline solution.

Tabla 35: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386626 Table 35: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 148364 and ISIS 386626

ISIS NO ISIS NO: 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg 50 mg / kg 25 mg / kg 12.5 mg / kg 6.25 mg / kg

148364 148364: 36 79 87 62 36 79 87 62

386626 386626: 0 8 3 7 0 8 3 7

Tabla 36: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386627 Table 36: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 148364 and ISIS 386627

Nº ISIS ISIS Nº: 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg 50 mg / kg 25 mg / kg 12.5 mg / kg 6.25 mg / kg

148364 148364: 63 87 105 86 63 87 105 86

386627 386627: 3 30 57 74 3 30 57 74

Tabla 37: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386593 Table 37: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 148364 and ISIS 386593

148364 148364: 56 74 105 86 56 74 105 86

386593 386593: 9 38 74 90 9 38 74 90

Tabla 38: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386628 Table 38: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 148364 and ISIS 386628

148364 148364: 42 77 98 101 42 77 98 101

386628 386628: 2 18 53 77 2 18 53 77

Tabla 39: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386594 Table 39: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 148364 and ISIS 386594

148364 148364: 59 98 102 96 59 98 102 96

386594 386594: 25 47 50 96 25 47 fifty 96

Tabla 40: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386627 e ISIS 386593 Table 40: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 386627 and ISIS 386593

386627 386627: 5 40 58 42 5 40 58 42

386593 386593: 10 29 34 71 10 29 3. 4 71

Tabla 41: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386628 e ISIS 386594 Table 41: GCGR mRNA levels after treatment with ISIS 386628 and ISIS 386594

386628 386628: 4 13 38 97 4 13 38 97

386594 386594: 19 50 56 99 19 fifty 56 99

10 10

El tratamiento con los gápmeros 2-10-2 MOE condujo a una disminución significativa dependiente de la dosis de la expresión de ARNm de GCGR. El compuesto ISIS 386626 exhibió la mayor disminución de los niveles de ARNm diana. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con los compuestos antisentido cortos se debe a un incremento de la acumulación del compuesto antisentido, se determinó la concentración del compuesto antisentido total Treatment with 2-10-2 MOE gammers led to a significant dose-dependent decrease in GCGR mRNA expression. The compound ISIS 386626 exhibited the greatest decrease in levels of target mRNA. To determine whether the observed increase in efficiency with short antisense compounds is due to an increase in the accumulation of the antisense compound, the concentration of the total antisense compound was determined.

15 en hígado y riñón. 15 in liver and kidney.

Tabla 42: Concentraciones del compuesto antisentido totales y de longitud completa en hígado y riñón (g/g) Table 42: Total and full length antisense compound concentrations in liver and kidney (g / g)

Nº ISIS ISIS Nº: Total en riñones Total en hígado De longitud completa en riñón De longitud completa en hígado Total in kidneys Total in liver Full-length kidney Full length liver

148364 148364: 90 54 58 46 90 54 58 46

386626 386626: 757 274 355 125 757 274 355 125

386593 386593: 91 12 77 12 91 12 77 12

386628 386628: 496 286 305 202 496 286 305 202

Los resultados mostrados en la Tabla 42 demuestran que los compuestos antisentido cortos que comprenden un conjugado C16 exhiben un incremento significativo de la acumulación del compuesto antisentido tanto en hígado como en riñones. No obstante, el compuesto ISIS 386593, que fue eficaz en la reducción de los niveles de ARNm diana, The results shown in Table 42 demonstrate that short antisense compounds comprising a C16 conjugate exhibit a significant increase in the accumulation of antisense compound in both liver and kidneys. However, compound ISIS 386593, which was effective in reducing levels of target mRNA,

5 triglicéridos y glucosa, se acumula a un nivel similar al gápmero 5-10-5 MOE en hígado y en un menor nivel en riñones. Estos resultados sugieren que, aunque la conjugación con C16 puede incrementar la concentración del compuesto antisentido en hígado y riñón, no justifica del todo la eficacia de los compuestos antisentido cortos. 5 triglycerides and glucose, accumulates at a level similar to 5-10-5 MOE in liver and at a lower level in kidneys. These results suggest that, although conjugation with C16 may increase the concentration of the antisense compound in liver and kidney, it does not fully justify the efficacy of short antisense compounds.

En conjunto, estos resultados demuestran que los compuestos antisentido cortos de GCGR son capaces de inhibir de forma significativa la expresión del ARNm diana al tiempo que reduce los niveles de triglicéridos y glucosa. Además, con la Together, these results demonstrate that GCGR short antisense compounds are able to significantly inhibit the expression of the target mRNA while reducing triglyceride and glucose levels. Also, with the

10 excepción de ISIS 386627, los gápmeros cortos MOE exhibían pocos o ningún efecto tóxico. 10 Except for ISIS 386627, the MOE short cathams exhibited little or no toxic effect.

Ejemplo 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tienen modificaciones 2’-MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA Example 5: Short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid and having 2’-MOE or methylene (4’-CH2O-2 ’) BNA modifications

En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis única de compuesto antisentido de GCGR mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a una concentración de 10, 3,2, 1 y 15 0,32 mmol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 43 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican modificaciones 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican modificaciones metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a los ácidos nucleicos de GCGR publicados, A single dose of GCGR antisense compound was administered in intraperitoneal (ip) injection at a concentration of 10, 3.2, 1, and 15 0 in male C57 / BL6 mice eight weeks old (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME). , 32 mmol / kg. Each dose group consisted of four animals. Table 43 shows the sequences, motifs and conjugates of the GCGR antisense compounds used in this study. Bold residues indicate 2’-O-methoxyethyl (2’-MOE) modifications and italicized residues indicate methyloxy (4’-CH2O-2 ’) BNA modifications. All antisense compounds comprise phosphorothioate internucleoside bonds and each cytosine is replaced by 5-methylcytosine. The antisense compounds for GCGR are directed to the published GCGR nucleic acids,

20 incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7). 20 including the registration number in Genbank BC031885.1 (SEQ ID NO: 7).

Tabla 43: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de GCGR
Table 43: Antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid

148364 148364: 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE 1562 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE 1562

396144 396144: 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE 1566 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE 1566

396148 396148: 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 Metilenoxi (4’CH2-O-2’) BNA 1567 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 Methylene methoxy (4’CH2-O-2 ’) BNA 1567

396145 396145: 7 1765 ATGGCTTCTCCATCATATCC 5-10-5 MOE 1568 7 1765 ATGGCTTCTCCATCATATCC 5-10-5 MOE 1568

396146 396146: 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 650 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 650

396149 396149: 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 652 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Methylene oxide (4’-CH2-O-2 ’) BNA 652

396147 396147: 7 1241 CTTGGGCATGCTCGTCAGTC 5-10-5 MOE 1569 7 1241 CTTGGGCATGCTCGTCAGTC 5-10-5 MOE 1569

25 tiempo real con TI conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. La Tabla 44 muestra los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control. 25 real time with IT in accordance with the procedures described in this document. Table 44 shows the results of direct comparisons of the antisense compounds directed to the GCGR nucleic acid in terms of their effect on target expression. The results are expressed as a percentage of the control saline solution.

TABLA 44: Niveles de ARNm de GCGR
TABLE 44: GCGR mRNA levels

Nº ISIS ISIS Nº: 0,32 μmol/kg 1 μmol/kg 3,2 μmol/kg 10 μmol/kg 0.32 μmol / kg 1 μmol / kg 3.2 μmol / kg 10 μmol / kg

148364 148364: 105 106 73 38 105 106 73 38

396144 396144: 122 117 40 35 122 117 40 35

396148 396148: 20 6 2 1 twenty 6 2 one

396145 396145: nd Nd 33 8 nd Nd 33 8

396146 396146: 98 135 95 35 98 135 95 35

396149 396149: 91 41 30 7 91 41 30 7

396147 396147: nd Nd 68 28 nd Nd 68 28

Como se muestra en la Tabla 44, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de GCGR. Además, los compuestos As shown in Table 44, each short antisense compound that has methylene alkoxy modifications (4’-CH2-O-2 ’) BNA demonstrated a dose-dependent reduction of GCGR mRNA levels. In addition, the compounds

5 antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína CGCGR respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS 148364. Después, las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido se calcularon usando Graphpad Prism; la DE50 es la dosis a la que se observa una reducción del ARNm del 50%. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 45. 5 short antisense were more effective in reducing the target than 5-10-5 MOE. Each short antisense compound comprising methyloxy 4'-CH2-O-2 ') BNA in the wings resulted in a significant reduction of the CGCGR protein with respect to both the control saline solution and the treatment with ISIS 148364. Then, the DE50 concentrations Estimates for each antisense were calculated using Graphpad Prism; ED50 is the dose at which a 50% reduction in mRNA is observed. The results are shown below in table 45.

10 Tabla 45: Concentración DE50 estimada 10 Table 45: Estimated DE50 concentration

Motivo gápmero Gápmero motive: Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg) ISIS Nº DE50 (μmol / kg) ED50 (mg / kg)

5-10-5 MOE 5-10-5 MOE: 148364 7 50,6 148364 7 50.6

2-10-2 MOE 2-10-2 MOE: 396144 4 18,1 396144 4 18.1

2-10-2 metilenoxi BNA 2-10-2 methyloxy BNA: 396148 0,1 0,4 396148 0.1 0.4

5-10-5 MOE 5-10-5 MOE: 396145 2,1 9,3 396145 2.1 9.3

2-10-2 MOE 2-10-2 MOE: 396146 8,3 40 396146 8.3 40

2-10-2 metilenoxi BNA 2-10-2 methyloxy BNA: 396149 1,1 5 396149 1.1 5

5-10-5 MOE 5-10-5 MOE: 396147 5,2 37,5 396147 5.2 37.5

Ejemplo 6: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tienen modificaciones (4’-CH2-O-2’) BNA Example 6: Short antisense compounds targeting a PTEN nucleic acid and having modifications (4’-CH2-O-2 ’) BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única In male Balb / c mice of six weeks of age (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) a single one was administered

15 inyección i.p. del compuesto antisentido de PETN a una dosis de 8 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 46 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido de PTEN usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican nucleótidos metilenoxi BNA. Cada compuesto antisentido comprende enlaces fosforotioato. Además, los residuos de citosina en el hueco de ISIS 384073 y en las alas de ISIS 392056, ISIS 392057, ISIS 392061 e ISIS 392063 están sustituidas por 515 injection i.p. of the antisense PETN compound at a dose of 8 mol / kg. Each dose group consisted of four animals. Table 46 shows the sequences and motifs of the PTEN antisense compounds used in this study. Bold residues indicate 2’-O-methoxyethyl (2’-MOE) moieties and italic residues indicate methyloxy BNA nucleotides. Each antisense compound comprises phosphorothioate bonds. In addition, cytosine residues in the hollow of ISIS 384073 and in the wings of ISIS 392056, ISIS 392057, ISIS 392061 and ISIS 392063 are replaced by 5

20 metilcitosinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). 20 methylcytosines. Antisense compounds are directed to published PTEN nucleic acids, including Genbank registration number U92437.1 (SEQ ID NO: 13).

Tabla 46: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
Table 46: Antisense compounds directed to a PTEN nucleic acid

141923 141923: Control N/A CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC 5-10-5 MOE 1570 Control N / A CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC 5-10-5 MOE 1570

116847 116847: 29 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571 29 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571

384073 384073: 29 2013 AAATCCAGAGGCTAGC 3-10-3 metilenoxi (4 -CH2O-2’)BNA 1428 29 2013 AAATCCAGAGGCTAGC 3-10-3 methyloxy (4 -CH2O-2 ’) BNA 1428

391172 391172: 29 2013 AAATCCAGAGGCTAG 2-10-3 metilenoxi (4’-CH2-O-2’)BNA 1429 29 2013 AAATCCAGAGGCTAG 2-10-3 methylene oxy (4’-CH2-O-2 ’) BNA 1429

392056 392056: 29 140 AGCTGCAGCCATGA 2-10-2 metilenoxi (4-CH2O-2’) BNA 1263 29 140 AGCTGCAGCCATGA 2-10-2 methyloxy (4-CH2O-2 ’) BNA 1263

392057 392057: 29 807 GGTCCAGGGCCAAG 2-10-2 metilenoxi (BNA 1162 29 807 GGTCCAGGGCCAAG 2-10-2 methyloxy (BNA 1162

392061 392061: 29 2014 AATCCAGAGGCTAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 1431 29 2014 AATCCAGAGGCTAG 2-10-2 methylene (4’-CH2-O-2 ’) BNA 1431

392063 392063: 29 3099 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA 1226 29 3099 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 methylene oxide (4’-CH2O-2 ’) BNA 1226

Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 47); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 47); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 48), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica. Mice were sacrificed 72 hours after injection to determine serum transaminase levels (Table 47); liver and spleen weights (Table 47); and the levels of PTEN mRNA in liver, kidney and fat (Table 48), according to the procedures described herein and well known to those skilled in the art.

Tabla 47: Niveles de transaminasa y pesos de los órganos Table 47: Transaminase levels and organ weights

Nº ISIS ISIS Nº: ALT (UI/l) ALT (UI/l) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del bazo ALT (IU / l) ALT (IU / l) % saline solution in liver weight % saline solution in spleen weight

Solución salina Saline solution: 98,5 37,5 100 100 98.5 37.5 100 100

141923 141923: 89,5 34,8 101 108 89.5 34.8 101 108

116847 116847: 59,8 29,5 109 108 59.8 29.5 109 108

384073 384073: 57,8 29,3 115 111 57.8 29.3 115 111

391172 391172: 48,5 32,8 120 112 48.5 32.8 120 112

392056 392056: 516 892 125 167 516 892 125 167

392057 392057: 63,8 34,5 125 101 63.8 34.5 125 101

392061 392061: 189 42 123 111 189 42 123 111

392063 392063: 67,3 21,8 127 134 67.3 21.8 127 134

En general, los compuestos antisentido cortos con modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. Además, el peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento. In general, short antisense compounds with methyloxy modifications (4’-CH2-O-2 ’) BNA exhibited few or no adverse side effects. In addition, total body weight did not differ significantly between treatment groups.

Tabla 48: % Niveles de ARN de PTEN en hígado, riñón y grasas
Table 48:% PTEN RNA levels in liver, kidney and fat

Nº ISIS ISIS Nº: Hígado Riñón Grasa Liver Kidney Grease

Solución salina Saline solution: 100 100 100 100 100 100

141923 141923: 102 133 118 102 133 118

116847 116847: 37 96 85 37 96 85

384073 384073: 24 74 77 24 74 77

391172 391172: 18 63 101 18 63 101

392056 392056: 27 88 74 27 88 74

392057 392057: 33 79 96 33 79 96

392061 392061: 24 61 85 24 61 85

392063 392063: 6,5 52 72 6.5 52 72

Como se muestra en la Tabla 48, cada compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PTEN condujo a una reducción significativa de los niveles de ARNm diana en hígado en comparación con los animales tratados con solución salina y tratados con control. Los compuestos antisentido produjeron varios efectos sobre los niveles de ARNm diana en As shown in Table 48, each antisense compound directed to a PTEN nucleic acid led to a significant reduction in levels of target mRNA in liver compared to animals treated with saline and treated with control. The antisense compounds produced several effects on the levels of target mRNA in

5 riñones y grasas. 5 kidneys and fats.

Ejemplo 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tiene modificaciones BNA Example 7: Short antisense compounds directed to a PTEN nucleic acid and having BNA modifications

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PETN a una dosis de 8, 4, 2 o 1 10 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 49 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en negrita indican los nucleótidos modificados con 2’-MOE, las letras en cursiva indican las modificaciones metilenoxi (4’-CH2O2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas, In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) a single intraperitoneal (ip) injection of the antisense compound directed to a PETN nucleic acid was administered at a dose of 8, 4, 2 or 1 10 mol / kg. Each dose group consisted of four animals. Table 49 shows the sequence, wing chemistry and motifs of each antisense compound used in this study. Residues in bold indicate the nucleotides modified with 2’-MOE, the italicized letters indicate the methylene methoxy modifications (4’-CH2O2 ’) BNA. All antisense compounds comprise phosphorothioate bonds in each position. Each cytosine of ISIS 116847 and the cytosine residues in the wings with methylene (4’-CH2-O-2 ’) BNA of ISIS 392063 are substituted with 5-methylcytosines,

15 mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). 15 while thymidine residues on the wings with methylene (4’-CH2-O-2 ’) BNA from ISIS 392745 are substituted with 5-methylthymidines. Antisense compounds are directed to published PTEN nucleic acids, including Genbank registration number U92437.1 (SEQ ID NO: 13).

Tabla 49: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
Table 49: Antisense compounds directed to a PTEN nucleic acid

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº de la diana Sitio diana Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº SEQ ID No. of the target Target site Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive SEQ ID NO.

116847 116847: 13 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571 13 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571

392063 392063: 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 BNA Metilenoxi BNA 1226 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 BNA Methyloxy BNA 1226

392745 392745: 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 metilenoxi BNA 1226 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 methyloxy BNA 1226

20 Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 50); los pesos del hígado, los riñones y el bazo (Tabla 50); los niveles del ARNm de PTEN en el hígado (Tabla 51), y la concentración DE50 estimada del oligonucleótido (Tabla 52). Estos criterios de valoración se midieron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica. 20 Mice were sacrificed 72 hours after injection to determine serum transaminase levels (Table 50); liver, kidney and spleen weights (Table 50); PTEN mRNA levels in the liver (Table 51), and the estimated oligonucleotide concentration DE50 (Table 52). These assessment criteria were measured using procedures described herein and well known to those skilled in the art.

Tabla 50: Niveles de AST, ALT y bilirrubina y pesos de los órganos
Table 50: AST, ALT and bilirubin levels and organ weights

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis ### mol/kg AST (UI/l) ALT (UI/l) Bilirrubina (mg/dl) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del riñón % solución salina en el peso del bazo Dose ### mol / kg AST (IU / l) ALT (IU / l) Bilirubin (mg / dl) % saline solution in liver weight % saline solution in kidney weight % saline solution in spleen weight

Solución salina Saline solution: N/A 64,0 31,8 0,15 100 100 100 N / A 64.0 31.8 0.15 100 100 100

116847 116847: 8 73,0 32,0 0,1 114 92 106 8 73.0 32.0 0.1 114 92 106

392063 392063: 8 50,3 17,3 0,1 115 98 115 8 50.3 17.3 0.1 115 98 115

392063 392063: 4 100,8 31,3 0,15 122 94 116 4 100.8 31.3 0.15 122 94 116

392063 392063: 2 60,5 32,8 0,1 112 99 106 2 60.5 32.8 0.1 112 99 106

392063 392063: 1 57,5 29,3 0,1 104 95 107 one 57.5 29.3 0.1 104 95 107

392745 392745: 8 75,5 23,5 0,13 125 99 100 8 75.5 23.5 0.13 125 99 100

392745 392745: 4 77,0 29,3 0,13 121 100 96 4 77.0 29.3 0.13 121 100 96

392745 392745: 2 69,0 32,0 0,13 110 98 103 2 69.0 32.0 0.13 110 98 103

392745 392745: 1 52,0 27,3 0,1 109 97 104 one 52.0 27.3 0.1 109 97 104

En general, los compuestos antisentido de PTEN no mostraron signos significativos de toxicidad. Los pesos de los riñones, el hígado y el bazo estaban todos dentro de los límites normales. El peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento. In general, PTEN antisense compounds showed no significant signs of toxicity. The weights of the kidneys, liver and spleen were all within normal limits. Total body weight did not differ significantly between treatment groups.

Tabla 51: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control) Table 51:% Levels of PTEN mRNA in liver (with respect to control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: 8 μmol/kg 4 μmol/kg 2 μmol/kg 1 μmol/kg 8 μmol / kg 4 μmol / kg 2 μmol / kg 1 μmol / kg

116847 116847: 36 ND ND ND 36 ND ND ND

392063 392063: 7,4 16 32 60 7.4 16 32 60

392745 392745: 5,2 11 31 60 5.2 eleven 31 60

Como se muestra en la Tabla 51, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) As shown in Table 51, each short antisense compound having methylene modifications (4’-CH2-O-2 ’)

10 BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de PTEN. Además, los compuestos antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Los niveles de la proteína PTEN en hígado también se determinaron tras la administración de cada compuesto antisentido a una dosis de 8 μmol/kg. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína PTEN respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS 10 BNA demonstrated a dose-dependent reduction of PTEN mRNA levels. In addition, short antisense compounds were more effective in target reduction than 5-10-5 MOE. The levels of PTEN protein in the liver were also determined after administration of each antisense compound at a dose of 8 μmol / kg. Each short antisense compound comprising 4'-CH2-O-2 ’) BNA in the wings resulted in a significant reduction of PTEN protein with respect to both control saline and treatment with ISIS

15 116847. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada oligonucleótido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 52. 116847. The estimated DE50 concentrations for each oligonucleotide were then calculated using Graphpad Prism. The results are shown below in table 52.

Tabla 52: Concentración DE50 estimada
Table 52: Estimated DE50 concentration

Química del ala Wing chemistry: Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg) ISIS Nº DE50 (μmol / kg) ED50 (mg / kg)

MOE (con 5-MeC) MOE (with 5-MeC): 116847 6,3 45,2 116847 6.3 45.2

metilenoxi BNA (con 5-MeC) Methylene BNA (with 5-MeC): 392063 1,3 5,8 392063 1.3 5.8

metilenoxi BNA methyloxy BNA: 392745 1,2 5,6 392745 1.2 5.6

Para investigar adicionalmente diferentes tipos de compuestos bicíclicos de ácido nucleico se diseñó y analizó un grupo adicional de compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico de PTEN. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En To further investigate different types of bicyclic nucleic acid compounds, an additional group of short antisense compounds targeting PTEN nucleic acid was designed and analyzed. In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) a single intraperitoneal injection (i.p.) of the antisense compound was administered at a dose of 8, 4, 2 or 1 mol / kg. Each dose group consisted of four animals. In

5 la Tabla 53 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Los residuos de citosina en las alas metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidos por 5-metilcitosinas. El compuesto antisentido estaba dirigido a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). 5 Table 53 shows the sequence, wing chemistry and motifs of each antisense compound used in this study. All antisense compounds comprise phosphorothioate bonds in each position. The cytosine residues in the methyloxy (4’-CH2-O-2 ’) BNA of ISIS 392063 are substituted by 5-methylcytosines. The antisense compound was directed to published PTEN nucleic acids, including Genbank registration number U92437.1 (SEQ ID NO: 13).

10 Tabla 53: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN 10 Table 53: Antisense compounds directed to a PTEN nucleic acid

392063 392063: 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 Methylene BNA 1226

396564 396564: 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 (4’-CH2N(R)-O- 2’) (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA 1226 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 (4’-CH2N (R) -O- 2 ’) (4’-CH2-N (R) -O-2’) BNA 1226

396006 396006: 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA 1226 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 α-L-Methylene methoxy BNA 1226

Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 54); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 54); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 55), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica. Mice were sacrificed 72 hours after injection to determine serum transaminase levels (Table 54); liver and spleen weights (Table 54); and the levels of PTEN mRNA in liver, kidney and fat (Table 55), according to the procedures described herein and well known to those skilled in the art.

Tabla 54: Niveles de AST y ALT y pesos de los órganos
Table 54: AST and ALT levels and organ weights

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis mol/kg AST (UI/L) ALT (UI/L) Peso del hígado Peso del bazo mol / kg dose AST (IU / L) ALT (IU / L) Liver weight Spleen Weight

Solución salina Saline solution: N/A 71 33 100 100 N / A 71 33 100 100

392063 392063: 8 97 38 118 103 8 97 38 118 103

392063 392063: 4 179 36 115 107 4 179 36 115 107

392063 392063: 2 67 32 109 116 2 67 32 109 116

392063 392063: 1 68 27 102 105 one 68 27 102 105

396564 396564: 8 67 25 100 104 8 67 25 100 104

396564 396564: 4 96 30 102 106 4 96 30 102 106

396564 396564: 2 68 27 100 119 2 68 27 100 119

396564 396564: 1 79 39 97 109 one 79 39 97 109

396006 396006: 8 56 28 110 104 8 56 28 110 104

396006 396006: 2 139 36 97 105 2 139 36 97 105

Tabla 55: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control) Table 55:% Levels of PTEN mRNA in liver (with respect to control saline)

392063 392063: 6,9 18 39 71 6.9 18 39 71

396564 396564: 86 97 100 96 86 97 100 96

396006 396006: 6,5 ND ND 70 6.5 ND ND 70

Como se muestra anteriormente, los compuestos antisentido cortos que tienen modificaciones -L-metilenoxi (4’-CH2-O2’) BNA condujeron a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de diana. El tratamiento con el 5 compuesto antisentido corto que tiene modificaciones oxiamino BNA condujo a una modesta reducción de la expresión de la diana. As shown above, short antisense compounds that have -L-methyloxy (4’-CH2-O2 ’) BNA modifications led to a dose-dependent reduction of target mRNA levels. Treatment with the short antisense compound that has BNA oxyamino modifications led to a modest reduction in target expression.

Ejemplo 8. Estudio de respuesta a la dosis de administración de una sola dosis con compuestos antisentido Example 8. Study of dose response of single dose administration with antisense compounds

cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN Shorts targeting ApoB and PTEN nucleic acids

10 inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 56 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en cursiva indican las modificaciones metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, los residuos subrayados indican las modificaciones N-metil-oxiamino (4’-CH2-N(CH3)-O-2’) BNA y los residuos en recuadros indican las modificaciones alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden 10 intraperitoneal injection (i.p.) of the antisense compound at a dose of 8, 4, 2 or 1 mol / kg. Each dose group consisted of four animals. Table 56 shows the sequence, wing chemistry and motifs of each antisense compound used in this study. The italicized residues indicate the methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA modifications, the underlined residues indicate the N-methyl-oxyamino (4'-CH2-N (CH3) -O-2') BNA modifications and the residues in boxes indicate the modifications alpha-L-methyloxy (4'-CH2-O-2 ') BNA. All antisense compounds comprise

15 enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas, mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido de PTEN están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). Los compuestos antisentido de ApoB están dirigidos a los ácidos nucleicos de ApoB publicados, incluida 15 phosphorothioate bonds in each position. Each cytosine of ISIS 116847 and the cytosine residues in the wings with methylene (4'-CH2-O-2 ') BNA of ISIS 392063 are substituted with 5-methylcytosines, while thymidine residues in the wings with methyleneloxy (4 ISIS 392745 '-CH2-O-2') BNA are substituted with 5-methylthymidines. PTEN antisense compounds are directed to published PTEN nucleic acids, including Genbank registration number U92437.1 (SEQ ID NO: 13). ApoB antisense compounds are directed to published ApoB nucleic acids, including

20 el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2). 20 the registration number in Genbank XM_137955.5 (SEQ ID NO: 2).

Tabla 56: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN
Table 56: Short antisense compounds targeting ApoB and PTEN nucleic acids

Nº ISIS ISIS Nº: Diana SEC ID de la diana Sitio diana en 5’ SECUENCIA Gápmero SEC ID Nº Diana SEQ ID of the target Target site in 5 ’ SEQUENCE Gamer SEQ ID NO.

387462 387462: ApoB 19 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 193 ApoB 19 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Methylene BNA 193

392063 392063: PTEN 29 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226 PTEN 29 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 Methylene BNA 1226

396565 396565: PTEN 29 3099 CUTAGCACTGGCC U 2-10-2 N-Me-oxiamino 1126 PTEN 29 3099 CUTAGCACTGGCC U 2-10-2 N-Me-oxyamino 1126

396006 396006: PTEN 29 3099 2-10-2 -L-metilenoxi BNA 1226 PTEN 29 3099 2-10-2 -L-menyloxy BNA 1226

Tabla 57: % Reducción de ARNm de ApoB y PTEN (respecto a la solución salina control) Table 57:% Reduction of ApoB and PTEN mRNA (with respect to control saline)

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Reducción de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina) % Reducción de ARNm de PTEN (respecto a la solución salina) Dose (μmol / kg) % ApoB mRNA reduction (compared to saline solution) % Reduction of PTEN mRNA (compared to saline)

387462 387462: 8 0,62 92,8 8 0.62 92.8

4 4: 6,55 103 6.55 103

2 2: 18,6 105 18.6 105

1 one: 42 98 42 98

392063 392063: 8 126 6,79 8 126 6.79

4 4: 111 18,1 111 18.1

2 2: 112 42,4 112 42.4

1 one: 114 62,3 114 62.3

396565 396565: 8 116 23,8 8 116 23.8

4 4: 1,04 46,6 1.04 46.6

2 2: 94,4 76,1 94.4 76.1

1 one: 115 89,5 115 89.5

396006 396006: 8 94,3 62,9 8 94.3 62.9

4 4: 101 18,2 101 18.2

2 2: 79,7 52,4 79.7 52.4

1 one: 111 82,4 111 82.4

Como se muestra en la Tabla 57, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi BNA demostró una reducción dependiente de los niveles de ARNm de la diana. Cabe destacar que el compuesto antisentido corto con las alas N-metil-oxiamino BNA (ISIS 396565) también demostró una reducción dependiente de la dosis de la expresión de PTEN similar a la de los compuestos antisentido cortos con ß-D-metilenoxi BNA y -L-metilenoxi BNA. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 58. As shown in Table 57, each short antisense compound that has methylene BNA modifications demonstrated a dependent reduction in the mRNA levels of the target. It should be noted that the short antisense compound with the N-methyl oxyamino BNA wings (ISIS 396565) also demonstrated a dose-dependent reduction of PTEN expression similar to that of the short antisense compounds with β-D-methylene oxy BNA and  -L-methyloxy BNA. The estimated DE50 concentrations for each antisense were then calculated using Graphpad Prism. The results are shown below in Table 58.

Tabla 58: Concentraciones DE50 estimadas
Table 58: Estimated DE50 concentrations

Metilenoxi BNA Methylene BNA: 387462 0,8 3,9 387462 0.8 3.9

Metilenoxi BNA Methylene BNA: 392063 1,5 7 392063 1.5 7

N-Me-oxiamino BNA N-Me-oxyamino BNA: 396565 3,8 17,4 396565 3.8 17.4

-L-metilenoxi BNA -L-methyloxy BNA: 396006 2,1 9,3 396006 2.1 9.3

10 EXAMPLE 9: Administration of a mixed skeleton parental and parental antisense compound targeting the SGLT-2 mRNA

En ratones db/db (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se administró ISIS 257016 por vía intraperitoneal a una dosis de 1, 7.5, 14 o 17 mg/kg dos veces a la semana. Los grupos control incluyeron un grupo que recibió solución salina según el mismo calendario de dosificación y un grupo que recibió ISIS 145733. Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 15 comprenden la secuencia GAAG-TAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572), que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de cinco nucleótidos. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido para ISIS 145733; no obstante, ISIS 257016 tiene un esqueleto mixto. Los enlaces internucleosídicos para In db / db mice (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ISIS 257016 was administered intraperitoneally at a dose of 1, 7.5, 14 or 17 mg / kg twice a week. The control groups included a group that received saline solution according to the same dosing schedule and a group that received ISIS 145733. Both ISIS 257016 and ISIS 145733 15 comprise the sequence GAAG-TAGCCACCAACTGTGC (SEQ ID No. 1572), which also comprises a region “ "central" hollow consisting of ten 2'-deoxynucleotides, which is flanked on both sides (directions 5 'and 3') by "wings" of five nucleotides. The wings are composed of 2’-methoxyethyl (2’-MOE) nucleotides. All citidine residues are 5-methylcytidines. The internucleoside bonds (skeleton) are phosphorothioate (P = S) along the oligonucleotide for ISIS 145733; however, ISIS 257016 has a mixed skeleton. The internucleoside bonds for

20 ISIS 257016 son fosfodiéster (P=O) en las alas y fosforotioato en el hueco. Cuarenta y ocho horas después de la administración de la última dosis, se sacrificó a los ratones y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 59. 20 ISIS 257016 are phosphodiester (P = O) in the wings and phosphorothioate in the hollow. Forty-eight hours after administration of the last dose, mice were sacrificed and renal tissue was analyzed to determine the levels of SGLT-2 mRNA. The results are shown below in Table 59.

Tabla 59: Inhibición antisentido de la expresión de ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 5-10-5 MOE Table 59: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA expression in vivo by 5-10-5 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina % Change in SGLT2 expression with respect to saline solution

Dosis de oligonucleótido nmol/kg Nmol / kg oligonucleotide dose: ISIS 145733 ISIS 257016 ISIS 145733 ISIS 257016

17 17: -37,5 -76 -37.5 -76

14 14: -31,25 -74 -31.25 -74

7,5 7.5: -12,5 -62,5 -12.5 -62.5

1 one: +3 -44 +3 -44

Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 redujeron marcadamente los niveles de SGLT-2 en comparación con la solución salina control. (Los niveles de ARNm se determinaron usando PCR en tiempo real con TI, tal como se ha descrito anteriormente). No obstante, se ha demostrado que ISIS 257016 era aproximadamente 20-50 veces más potente en la 5 reducción de ARNm de SGLT-2 en comparación con ISIS 145733. Se observó una reducción asociada de los niveles de glucosa en plasma en los grupos de tratamiento (661  14 para el grupo de solución salina en comparación con 470  23 para el grupo que recibe ISIS 257016). La acumulación de ISIS 257016 e ISIS 145733 en el riñón fue similar para todo el intervalo de dosis, no obstante se detectó poco del antisentido 257016 de longitud completa en el riñón, lo que avala la teoría de que un producto de degradación es responsable del incremento de actividad. Asimismo, el inicio de la acción tras Both ISIS 257016 and ISIS 145733 markedly reduced SGLT-2 levels compared to control saline. (MRNA levels were determined using real-time PCR with IT, as described above.) However, ISIS 257016 has been shown to be approximately 20-50 times more potent in the reduction of SGLT-2 mRNA compared to ISIS 145733. An associated reduction in plasma glucose levels was observed in the treatment groups. (661  14 for the saline group compared to 470  23 for the group receiving ISIS 257016). The accumulation of ISIS 257016 and ISIS 145733 in the kidney was similar for the entire dose range, however little was detected of the full length 257016 antisense in the kidney, which supports the theory that a degradation product is responsible for the increase of activity. Also, the start of the action after

10 una única dosis de 25 mg/kg se correlacionó con un punto de tiempo en el que quedaba poco compuesto antisentido 257016 intacto. 10 a single dose of 25 mg / kg was correlated with a time point where there was little 257016 antisense compound intact.

Se realizaron estudios similares con ratones ob/ob de poca masa y en ratas ZDF ((Charles Rivers Laboratories) usando ISIS 257016, ISIS 145733 o solución salina según un calendario de dosificación similar tal como se ha descrito anteriormente. La secuencia del sitio de unión para ISIS 145733 e ISIS 257016 está conservada entre ratones y ratas 15 (véase la Tabla 60). La reducción de ARNm de SGLT-2 en el riñón fue similar a la observada anteriormente. En un estudio con ratas, a una dosis de 10 mg/kg administrada dos veces a la semana durante dos semanas, se demostró que ISIS 145733 reducía los niveles de ARNm de SGLT-2 en aproximadamente un 40%, mientras que la reducción conseguida con ISIS 257016 era superior al 80%. ISIS 257016 reduce la expresión de SGT2 máximamente a una dosis baja de 12,5 mg/kg. Estudios adicionales con intervalos de dosis menores muestran una reducción significativa de los niveles de ARNm Similar studies were conducted with low-mass ob / ob mice and in ZDF rats ((Charles Rivers Laboratories) using ISIS 257016, ISIS 145733 or saline solution according to a similar dosing schedule as described above. for ISIS 145733 and ISIS 257016 it is conserved among mice and rats 15 (see Table 60). The reduction of SGLT-2 mRNA in the kidney was similar to that observed previously.In a study with rats, at a dose of 10 mg / kg administered twice a week for two weeks, it was shown that ISIS 145733 reduced levels of SGLT-2 mRNA by approximately 40%, while the reduction achieved with ISIS 257016 was greater than 80%. SGT2 expression maximally at a low dose of 12.5 mg / kg Additional studies with lower dose ranges show a significant reduction in mRNA levels

20 de SGLT2 con el compuesto antisentido de esqueleto mixto a dosis inferiores a 1 mg/kg/semana. 20 of SGLT2 with the mixed skeleton antisense compound at doses below 1 mg / kg / week.

EJEMPLO 10: Administración de un compuesto antisentido parental y corto dirigido al ARNm de SGLT-2 EXAMPLE 10: Administration of a parental and short antisense compound targeting the SGLT-2 mRNA

Los estudios farmacocinéticos indicaron que ISIS 257016 actuaba como profármaco que se metabolizaba a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. En un estudio posterior, se administró a ratas ZDF dosis intraperitoneales dos veces a la semana de 1,5 mg/kg de ISIS 257016 o ISIS 370717 o solución salina según un calendario de dosificación Pharmacokinetic studies indicated that ISIS 257016 acted as a prodrug that was metabolized to a 12-nucleotide base pharmacophore. In a subsequent study, intraperitoneal doses of 1.5 mg / kg of ISIS 257016 or ISIS 370717 or saline solution were administered to rats twice a week according to a dosing schedule

25 similar. ISIS 370717 es un compuesto antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido al ácido nucleico de SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 154) y que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. 25 similar. ISIS 370717 is an antisense compound of 12 nucleotide bases directed to the SGLT-2 nucleic acid, which comprises the sequence TAGCCACCAACT (SEQ ID No. 154) and which also comprises a central "hollow" region consisting of ten 2'-deoxynucleotides, which is flanked on both sides (directions 5 'and 3') by "wings" of a nucleotide. The wings are composed of 2’-methoxyethyl (2’-MOE) nucleotides. All citidine residues are 5 methyl cytidines. The internucleoside bonds (skeleton) are phosphorothioate (P = S) along the oligonucleotide.

30 Tras cinco semanas de administración de dosis se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. La actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 fue similar, no obstante el compuesto antisentido de 12 nucleótidos mostró un inicio de acción más rápido. ISIS 370717 mostró casi un 80% de inhibición de la expresión de SGLT2 en riñones el día dos después de una única dosis de 2,8 umoles/kg, mientras que ISIS 257016 mostró únicamente una inhibición del 25% el día 2 después de la misma administración de una sola dosis. 30 After five weeks of dose administration the animals were sacrificed and the renal tissue was analyzed to determine the levels of SGLT-2 mRNA. The pharmacological activity of ISIS 257016 and ISIS 370717 was similar, however the 12 nucleotide antisense compound showed a faster onset of action. ISIS 370717 showed almost 80% inhibition of SGLT2 expression in kidneys on day two after a single dose of 2.8 umoles / kg, while ISIS 257016 showed only a 25% inhibition on day 2 after it single dose administration.

35 Los datos apoyan que ISIS 257016 es un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos. 35 The data support that ISIS 257016 is a prodrug that has a 12 nucleotide pharmacophore.

EJEMPLO 11: Potencia y biodisponibilidad de un compuesto antisentido corto EXAMPLE 11: Potency and bioavailability of a short antisense compound

La potencia mejorada mostrada por ISIS 370717 y la mejor biodisponibilidad oral para estos compuestos antisentido cortos convierte a estos compuestos en útiles para administración oral. Ratas normales recibieron ISIS 370717, ISIS 145733 o solución salina a 100 mg/kg dos veces a la semana mediante administración intrayeyunal. Aproximadamente 48 The enhanced potency shown by ISIS 370717 and the best oral bioavailability for these short antisense compounds makes these compounds useful for oral administration. Normal rats received ISIS 370717, ISIS 145733 or saline solution at 100 mg / kg twice a week by intra-conjunctive administration. About 48

40 después de la última dosis, se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar la concentración del compuesto antisentido y los niveles de ARNm de SGLT-2. Se produjo una acumulación significativamente mayor de ISIS 370717 en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con los controles. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles. 40 after the last dose, the animals were sacrificed and the renal tissue was analyzed to determine the concentration of the antisense compound and the levels of SGLT-2 mRNA. There was a significantly greater accumulation of ISIS 370717 in renal tissue (approximately 500 micrograms per gram of tissue) compared to controls. In addition, the SGLT-2 mRNA was reduced by more than 80% over controls.

EJEMPLO 12: Variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor de un compuesto antisentido corto de 12 nucleótidos EXAMPLE 12: Variations in the wing, the hollow and the total length around a short antisense compound of 12 nucleotides

El gápmero ISIS 370717 1-10-1 MOE se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Estas variaciones se proporcionan en la Tabla 60. Los compuestos antisentido se diseñaron para dirigirlos a diferentes regiones del ácido nucleico de SGLT2 de ratón o de rata, usando las secuencias publicadas (número de registro en GenBank U29881.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1575 y el número de registro en GenBank AJ292928.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1576, respectivamente). ISIS 370717 1-10-1 MOE was used as a template to make oligos related to the sequence with various motifs. These variations are provided in Table 60. The antisense compounds were designed to direct them to different regions of the mouse or rat SGLT2 nucleic acid, using the published sequences (GenBank registration number U29881.1, which is incorporated herein document as SEQ ID No. 1575 and the GenBank registration number AJ292928.1, which is incorporated herein as SEQ ID No. 1576, respectively).

Tabla 60: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2
Table 60: Short antisense compounds targeting SGLT2 nucleic acids

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1575 en ratón Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1576 en rata 1576 Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº Target site at 5 ’in SEQ ID No. 1575 in mouse Target site at 5 ’in SEQ ID No. 1576 in rat 1576 Gápmero motive Sequence (5’-3 ’) SEQ ID NO.

257016 257016: 2680 148 5-10-5 GAAGTAGCCACCAACTGTGC 1553 2680 148 5-10-5 GAAGTAGCCACCAACTGTGC 1553

370717 370717: 2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554 2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554

386169 386169: 2684 152 2-8-2 MOE TAGCCACCAACT 1555 2684 152 2-8-2 MOE TAGCCACCAACT 1555

386176 386176: 2685 153 1-8-1 MOE AGCCACCAAC 1556 2685 153 1-8-1 MOE AGCCACCAAC 1556

386196 386196: 2684 152 3-6-3 MOE TAGCCACCAACT 1557 2684 152 3-6-3 MOE TAGCCACCAACT 1557

Los compuestos antisentido se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT22. Los datos son Antisense compounds were analyzed according to their effect on the levels of SGLT22 mRNA. The data is

10 intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a los ratones las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 2,5, 0,5 o 0,1 umol/kg de los gápmeros MOE anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. 10 intervals taken from three experiments in which mice were administered doses twice a week for three weeks with 2.5, 0.5 or 0.1 umol / kg of the previous MOE gammers administered by intraperitoneal injection. Mice were sacrificed 48 hours after the last administration and SGLT2 levels in kidneys were evaluated.

Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrio en otros ejemplos en el presente documento.Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los SGLT2 mRNA levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The

15 resultados se muestran a continuación en la Tabla 61. 15 results are shown below in Table 61.

Tabla 61: Inhibición antisentido de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE
Table 61: SGLT2 antisense inhibition in vivo by 1-10-1 and 1-10-2 MOE

Dosis de oligonucleótido umol/kg Oligonucleotide dose umol / kg: ISIS 370717 ISIS 386169 ISIS 386176 ISIS 386196 ISIS 386197 ISIS 370717 ISIS 386169 ISIS 386176 ISIS 386196 ISIS 386197

2,5 2.5: -82 -85 -80 -50 -20 -82 -85 -80 -fifty -twenty

0,5 0.5: -70 -80 -68 -30 -15 -70 -80 -68 -30 -fifteen

0,1 0.1: -55 -70 -65 -35 -20 -55 -70 -65 -35 -twenty

Estos resultados ilustran que los diversos motivos analizados inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes. These results illustrate that the various motifs analyzed inhibit the expression of SGLT2 in vivo in a dose-dependent manner. It was found that 1-10-1, 2-8-2 and 1-8-1 cathamers were particularly potent.

20 EJEMPLO 13: Inhibición antisentido de SGLT2 de rata por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE 20 EXAMPLE 13: Rat SGLT2 antisense inhibition by 1-10-1 and 1-10-2 MOE

Los compuestos antisentido de los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE, proporcionados en la Tabla 62, se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón o de rata. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 62 eran oligonucleótidos quiméricos (“gápmeros” de 12 0 13 nucleótidos de longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueado en el extremo 5' por un "ala" de un The antisense compounds of the 1-10-1 and 1-10-2 MOE gammers, provided in Table 62, were designed to target different regions of the mouse or rat SGLT2 RNA. All short antisense compounds of Table 62 were chimeric oligonucleotides ("gammers" 12 or 13 nucleotides in length, composed of a central "hollow" segment consisting of ten 2'-deoxynucleotides, which is flanked at the 5 'end by a "wing" of a

25 nucleósido y por el extremo 3' por un "ala" de dos o un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. 25 nucleoside and at the 3 'end by a "wing" of two or a nucleotide. The wings are composed of 2’methoxyethyl (2’-MOE) nucleotides. The internucleoside bonds (skeleton) are phosphorothioate (P = S) along the oligonucleotide. All citidine residues are 5-methylcytidines.

Tabla 62: Compuestos antisentido dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2
Table 62: Antisense compounds targeting SGLT2 nucleic acids

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (mouse) Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (rat) Gápmero motive Sequence (5’-3 ’) SEQ ID NO.

382675 382675: 2683 151 1-10-1 MOE TAGCCACCAACTG 1559 2683 151 1-10-1 MOE TAGCCACCAACTG 1559

379692 379692: 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

382676 382676: 507 1-10-2 MOE TGTTCCAGCCCAG 246 507 1-10-2 MOE TGTTCCAGCCCAG 246

379699 379699: 1112 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTC 281 1112 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTC 281

382677 382677: 1111 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281 1111 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281

382677 382677: 958 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281 958 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT2 en ratas. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos con ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) en los que se Short antisense compounds were analyzed for their effect on the levels of SGLT2 mRNA in rats. The data are intervals taken from three experiments with male Male Sprague-Dawley rats (170-200 g) in which

5 administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 450, 150 o 50 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 110-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 63. 5 administered the doses twice a week for three weeks with 450, 150 or 50 umol / kg of the 1-10-1 or 110-2 MOE screener administered by intraperitoneal injection. Rats were sacrificed 48 hours after the last administration and SGLT2 mRNA levels in kidneys were evaluated. The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown below in Table 63.

10 Tabla 63: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE 10 Table 63: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 and 1-10-2 MOE

Dosis de oligonucleótido nmol/kg Nmol / kg oligonucleotide dose: ISIS 370717 1-10-1 ISIS 382675 1-10-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 382676 1-10-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 382677 1-10-2 ISIS 370717 1-10-1 ISIS 382675 1-10-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 382676 1-10-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 382677 1-10-2

450 450: -70 -80 -90 -85 -83 -75 -70 -80 -90 -85 -83 -75

150 150: -70 -65 -85 -80 -75 -60 -70 -65 -85 -80 -75 -60

50 fifty: -55 -50 -80 -65 -60 -40 -55 -fifty -80 -65 -60 -40

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 1-10-2, reducen el ARNm de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. These results illustrate that both gammers, 1-10-1 and 1-10-2, reduce SGLT2 mRNA in vivo in a dose-dependent manner.

En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Cambios significativos en el The total body weight, liver, spleen and kidney weight were then evaluated in the rats. Significant changes in the

15 peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. The weight of the liver, spleen or body may indicate that a specific compound produces toxic effects. All changes were within the margin of error of the experiment. No significant changes in body weight were observed during treatment or at the end of the study. Nor were significant changes in liver or spleen weight observed.

Los efectos tóxicos de los compuestos antisentido cortos administrados in vivo se pueden evaluar midiendo los niveles de The toxic effects of short antisense compounds administered in vivo can be assessed by measuring the levels of

20 enzimas y proteínas asociados con enfermedad o lesión hepática o renal. A menudo, las elevaciones de los niveles de las transaminasas séricas, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son indicadores de enfermedad o lesión hepática. La bilirrubina total en suero es un indicador de la función hepática y biliar, y la albúmina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) son indicadores de la función renal. En ocasiones, los niveles de glucosa y triglicéridos se ven alterados debido a la toxicidad de un tratamiento. La glucosa en suero también depende en parte de la actividad de 20 enzymes and proteins associated with liver or kidney disease or injury. Often, elevations in serum transaminase levels, aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) are indicators of liver disease or injury. Total serum bilirubin is an indicator of liver and biliary function, and albumin and blood urea nitrogen (BUN) are indicators of renal function. Occasionally, glucose and triglyceride levels are altered due to the toxicity of a treatment. Serum glucose also depends in part on the activity of

25 SGLT2. Los niveles de ALT, AST, bilirrubina total, albúmina, BUN, glucosa y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina. 25 SGLT2. The levels of ALT, AST, total bilirubin, albumin, BUN, glucose and triglycerides were measured in rats treated with short antisense compounds. The levels of routine clinical indicators of liver and kidney injury and disease were within normal ranges and did not change significantly compared to animals treated with saline, which shows that short antisense compounds do not significantly affect renal function or liver Triglyceride and glucose levels did not rise significantly compared to animals treated with saline.

EJEMPLO 14: Inhibición antisentido de SGLT2 de ratón y de rata por los gápmeros 1-10-1 MOE EXAMPLE 14: Antisense inhibition of mouse and rat SGLT2 by 1-10-1 MOE

Los compuestos antisentido con el gápmero 1-10-1 MOE diseñados para dirigirse hacia diferentes regiones del ARNm de SGLT2 de ratón se muestran en la Tabla 64. The antisense compounds with the 1-10-1 MOE cap designed to target different regions of the mouse SGLT2 mRNA are shown in Table 64.

Tabla 64: Composición de los compuestos antisentido dirigidos al ARNm de SLGT-2
Table 64: Composition of antisense compounds targeting the SLGT-2 mRNA

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (mouse) Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (rat) Reason Sequence (5’-3 ’) SEQ ID NO.

379699 379699: 1112 1-10-1 MOE GGCATGAGCTTC 281 1112 1-10-1 MOE GGCATGAGCTTC 281

379702 379702: 1525 1-10-1 MOE GCACACAGCTGC 293 1525 1-10-1 MOE GCACACAGCTGC 293

381408 381408: 3034** 1-10-1 MOE TACCGAACACCT 1560 3034 ** 1-10-1 MOE TACCGAACACCT 1560

**indica 3 apareamientos erróneos con una secuencia diana ** indicates 3 mismatches with a target sequence

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a ratones Balb/c macho de semanas de edad las dosis dos veces a la semana durante dos semanas con 450, 150 o 50 nmol/kg de uno de los gápmeros 1-10-1 MOE Short antisense compounds were analyzed for their effect on mouse SGLT2 mRNA levels. The data are intervals taken from three experiments in which the week-old male Balb / c mice were administered doses twice a week for two weeks with 450, 150 or 50 nmol / kg of one of the catophers 1-10 -1 MOE

10 anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 65. 10 previous administered by intraperitoneal injection. Mice were sacrificed 48 hours after the last administration and the levels of SGLT2 mRNA in the kidneys were evaluated. The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown in Table 65 below.

15 Tabla 65:Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE 15 Table 65: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 MOE

Dosis de oligonucleótido nmol/kg Nmol / kg oligonucleotide dose: ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408 ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408

450 450: -65 -80 -80 -75 - -65 -80 -80 -75 -

150 150: -55 -70 -62,5 -72,5 - -55 -70 -62.5 -72.5 -

50 fifty: -47,5 -52,5 -42,5 -52,5 - -47.5 -52.5 -42.5 -52.5 -

Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE excepto ISIS 381408 inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. La actividad de ISIS 381408 se ha demostrado en estudios con ratas (véase la Tabla 65). These results illustrate that all 1-10-1 MOE guinea pigs except ISIS 381408 inhibit the expression of SGLT2 in vivo in a dose-dependent manner. The activity of ISIS 381408 has been demonstrated in studies with rats (see Table 65).

20 Evaluación de los gápmeros 1-10-1 en ratas 20 Evaluation of catfish 1-10-1 in rats

El efecto de los gápmeros 1-10-1 anteriores (véase la Tabla 64 anterior) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que se administró a ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 250 nmol/kg administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en The effect of previous 1-10-1 (see Table 64 above) cathamers on rat SGLT2 mRNA levels. Data are taken from four experiments in which male Sprague-Dawley male rats (170-200 g) were administered twice weekly for three weeks with 250 nmol / kg administered by intraperitoneal injection. Rats were sacrificed 48 hours after the last administration and SGLT2 mRNA levels were evaluated in

25 riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 66. 25 kidneys The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown in Table 66 below.

Tabla 66: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE
Table 66: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 MOE

250 250: -70 -85 -75 -25 -5 -70 -85 -75 -25 -5

Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo en los estudios con ratas. These results illustrate that all 1-10-1 MOE gammers inhibit SGLT2 expression in vivo in rat studies.

5 EXAMPLE 15: Antisense inhibition of mouse and rat SGLT2 expression by additional 1-10-1 and 2-8-2 MOE

Los compuestos antisentido cortos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón pero tienen complementariedad entre especies. Los compuestos antisentido cortos se muestran en la Tabla 67. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 67 son gápmeros de 12 nucleótidos de The short antisense compounds of the 1-10-1 and 2-8-2 MOE captamers were designed to target different regions of the mouse SGLT2 RNA but have complementarity between species. Short antisense compounds are shown in Table 67. All short antisense compounds of Table 67 are 12 nucleotide gammers of

10 longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por 2’-desoxinucleótidos, que está por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por segmentos de ala que tienen modificaciones en 2’. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. 10 length, composed of a central “hollow” segment consisting of 2’-deoxynucleotides, which is on both sides (5 ’and 3’ directions) by wing segments that have 2 ’modifications. The wings are composed of 2’methoxyethyl (2’-MOE) nucleotides. The internucleoside bonds (skeleton) are phosphorothioate (P = S) along the oligonucleotide. All citidine residues are 5-methylcytidines.

Tabla 67: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácido nucleico de SGLT2
Table 67: Short antisense compounds targeting SGLT2 nucleic acid

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ (rata) SEC ID diana (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº Target site in 5 ’(rat) SEC ID target (rat) Gápmero motive Sequence (5’-3 ’) SEQ ID NO.

388625 388625: 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

379699 379699: 1112 1-10-1 more GGCATGAGCTTC 281 1112 1-10-1 more GGCATGAGCTTC 281

388626 388626: 1112 2-8-2 MOE GGCATGAGCTTC 281 1112 2-8-2 MOE GGCATGAGCTTC 281

379702 379702: 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293

388627 388627: 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293

15 fifteen

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se tomaron de tres experimentos en los que a ratas macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 0,5, 0,1 o 0,02 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron Short antisense compounds were analyzed for their effect on mouse SGLT2 mRNA levels in vivo. The data were taken from three experiments in which 6-week-old male Balb / c rats were administered twice weekly for three weeks with 0.5, 0.1 or 0.02 umol / kg of the catheter 1-10-1 or 2-8-2 MOE administered by intraperitoneal injection. Mice were sacrificed 48 hours after the last administration and evaluated

20 los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 68. 20 levels of SGLT2 in kidneys. The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown below in Table 68.

Tabla 68: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
Table 68: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 and 2-8-2 MOE

Dosis de oligonucleótido umol/kg Oligonucleotide dose umol / kg: ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 388626 2-8-2 ISIS 379702 1-10-1 ISIS 388627 2-8-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 388626 2-8-2 ISIS 379702 1-10-1 ISIS 388627 2-8-2

0,5 0.5: -85 -90 -75 -80 -70 -65 -85 -90 -75 -80 -70 -65

0,1 0.1: -75 -88 -60 -60 -65 -50 -75 -88 -60 -60 -65 -fifty

0,02 0.02: -55 -65 -30 -45 -40 -38 -55 -65 -30 -Four. Five -40 -38

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. These results illustrate that both gammers, 1-10-1 and 2-8-2, inhibit the expression of SGLT2 in vivo in a dose-dependent manner.

En los ratones se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. The total body weight, liver, spleen and kidney weight were then evaluated in the mice. All changes were within the margin of error of the experiment. No significant changes in body weight were observed during treatment or at the end of the study. Nor were significant changes in liver or spleen weight observed.

Los niveles de ALT, AST, BUN, transaminasas, creatinina en plasma, glucosa y triglicéridos se midieron en ratones tratados con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina. The levels of ALT, AST, BUN, transaminases, plasma creatinine, glucose and triglycerides were measured in mice treated with short antisense compounds. The levels of routine clinical indicators of liver and kidney injury and disease were within normal ranges and did not change significantly compared to animals treated with saline, which shows that short antisense compounds do not significantly affect renal function or liver Triglyceride and glucose levels did not rise significantly compared to animals treated with saline.

Evaluation of ISIS 379692 1-10-1 MOE catheter, ISIS 3921701-101 Methylenehexy BNA, ISIS 388625 2-8-2 MOE, and ISIS 392173 2-8-2 Methylenexy BNA in mice

El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y el gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE se comparan con el efecto del gápmero ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA y del gápmero ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA (véase la Tabla 69) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se toman de tres experimentos en los que a ratones macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 5, 25 y 125 mmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los datos se expresan en forma de cambio porcentual ("+" indica un incremento, "-" indica una disminución) respecto a los animales tratados con solución salina y se ilustran en la Tabla 69. The effect of ISIS 379692 1-10-1 MOE and ISIS 388625 2-8-2 MOE are compared with the effect of ISIS 392170 1-10-1 Methylenehex BNA and ISIS 392173 2-8-2 Methyleneloxy BNA (see Table 69) on mouse SGLT2 mRNA levels in vivo. Data are taken from three experiments in which 6-week-old male Balb / c mice were administered twice weekly for three weeks with 5, 25 and 125 mmol / kg of ISIS 379692 1-10- 1 MOE or ISIS 388625 2-8-2 MOE screener administered by intraperitoneal injection. Mice were sacrificed 48 hours after the last administration and the levels of SGLT2 mRNA in the kidneys were evaluated. The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The data are expressed as a percentage change ("+" indicates an increase, "-" indicates a decrease) with respect to animals treated with saline solution and are illustrated in Table 69.

Tabla 69: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
Table 69: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 and 2-8-2 MOE

Dosis de oligonucleótido nmol/kg Nmol / kg oligonucleotide dose: ISIS 379692 1-10-1 MOE ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA ISIS 388625 2-8-2 MOE ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA ISIS 379692 1-10-1 MOE ISIS 392170 1-10-1 Menyloxy BNA ISIS 388625 2-8-2 MOE ISIS 392173 2-8-2 Methylene BNA

125 125: -58 -69 -70 -75 -58 -69 -70 -75

25 25: -46 -54 -47 -57 -46 -54 -47 -57

5 5: -7 -23 -18 -44 -7 -2. 3 -18 -44

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis. Los resultados también ilustran que los constructos de metilenoxi BNA son más potentes que los constructos MOE. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. Los parámetros de toxicidad, incluidos los niveles de ALT, AST, BUN y creatinina, estaban dentro de los límites normales y no habían cambiado respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. These results illustrate that both gammers, 1-10-1 and 2-8-2, inhibit the expression of SGLT2 in vivo at the three highest dosage intervals in a dose-dependent manner. The results also illustrate that the methylene BNA constructs are more potent than the MOE constructs. No significant changes in body weight were observed during treatment or at the end of the study. Nor were significant changes in liver or spleen weight observed. The toxicity parameters, including levels of ALT, AST, BUN and creatinine, were within normal limits and had not changed with respect to animals treated with saline, which shows that the compounds do not significantly affect function renal or hepatic

Evaluación del gápmero ISIS 3796921-10-1 MOE y el gápmero ISIS 3886252-8-2 MOE en ratas Evaluation of ISIS 3796921-10-1 MOE and ISIS 3886252-8-2 MOE in rats

El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y del gápmero ISIS 388625 MOE 2-8-2 (véase la Tabla 70) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata in vivo. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que a ratas macho Sprague-Dawley (170-200 g) se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 200, 50, 12,5 o 3,125 nmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 70. The effect of ISIS 379692 1-10-1 MOE and ISIS 388625 MOE 2-8-2 (see Table 70) on the levels of rat SGLT2 mRNA in vivo. Data are taken from four experiments in which Sprague-Dawley male rats (170-200 g) were dosed twice a week for three weeks with 200, 50, 12.5 or 3,125 nmol / kg of the ISIS catheter 379692 1-10-1 MOE or ISIS 388625 2-8-2 MOE scintillator administered by intraperitoneal injection. Rats were sacrificed 48 hours after the last administration and SGLT2 levels in kidneys were evaluated. The target levels were determined by real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown below in Table 70.

Tabla 70: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
Table 70: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by 1-10-1 and 2-8-2 MOE

Dosis de oligonucleótido umol/kg Oligonucleotide dose umol / kg: ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2

200 200: -80 -80 -80 -80

50 fifty: -65 -65 -65 -65

12,5 12.5: -15 -15 -fifteen -fifteen

3,125 3,125: + 30 + 25 + 30 + 25

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis. These results illustrate that both gammers, 1-10-1 and 2-8-2, inhibit the expression of SGLT2 in vivo at the three highest dosage intervals in a dose-dependent manner.

5 En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. 5 The total body weight, liver, spleen and kidney weight were then evaluated in the rats. All changes were within the margin of error of the experiment. No significant changes in body weight were observed during treatment or at the end of the study. Nor were significant changes in liver or spleen weight observed.

Los niveles de ALT, AST, BUN, colesterol, creatinina en plasma y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal The levels of ALT, AST, BUN, cholesterol, plasma creatinine and triglycerides were measured in rats treated with short antisense compounds. The levels of routine clinical indicators of liver and kidney injury and disease

10 estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. 10 were within normal ranges and did not change significantly compared to animals treated with saline, which shows that short antisense compounds do not significantly affect renal or hepatic function.

EJEMPLO 16: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en ratas ZDF EXAMPLE 16: Antisense inhibition of SGLT2 expression in ZDF rats

Se analizó el efecto de ISIS 388625, 388626 y el oligo control ISIS 388628 sobre los niveles de glucosa en plasma en The effect of ISIS 388625, 388626 and the control oligo ISIS 388628 on plasma glucose levels in

15 ratas ZDF y de HbA1c. La rata diabética gras Zucker (ZDF) deficiente en leptina es un modelo útil para la investigación de la diabetes de tipo 2. La diabetes se desarrolla espontáneamente en estas ratas macho a las 8-10 semanas de edad y se asocia con hiperfagia, poliuria, polidipsia y alteración de la ganancia de peso, síntomas que aparecen en paralelo a los síntomas clínicos de la diabetes (Phillips MS, y col., 1996, Nat Genet 13, 18-19). En ratas ZDF de seis semanas de edad se inyectó por vía intraperitoneal el compuesto antisentido corto a una dosis de 40 OnM/kg una vez a la semana durante 15 rats ZDF and HbA1c. The diabetic rat Zucker (ZDF) deficient in leptin is a useful model for the investigation of type 2 diabetes. Diabetes develops spontaneously in these male rats at 8-10 weeks of age and is associated with hyperphagia, polyuria, Polydipsia and alteration of weight gain, symptoms that appear in parallel to the clinical symptoms of diabetes (Phillips MS, et al., 1996, Nat Genet 13, 18-19). In six-week-old ZDF rats, the short antisense compound was injected intraperitoneally at a dose of 40 OnM / kg once a week for

20 doce semanas. Los datos se ilustran en las tablas 71 y 72. 20 twelve weeks. The data are illustrated in tables 71 and 72.

Tabla 71: Glucosa en plasma
Table 71: Plasma glucose

ISIS NO. ISIS NO.: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Niveles de glucosa en plasma registrados en fechas específicas (mg/dl) SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Reason Plasma glucose levels recorded on specific dates (mg / dl)

Día 10 Day 10: Día 40 Día 55 Día 66 Day 40 Day 55 Day 66

PBS PBS: n/a n/a 450,7 478,5 392,8 526,2 n / a n / a 450.7 478.5 392.8 526.2

388625 388625: 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 435,5 278,7 213,8 325,5 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 435.5 278.7 213.8 325.5

388626 388626: 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 434,7 300,5 219,8 379,8 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 434.7 300.5 219.8 379.8

388628 388628: 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 436 502 411,2 668,8 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 436 502 411.2 668.8

Tabla 72: Estado HbA1c
Table 72: HbA1c Status

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Porcentaje de HbA1c en fechas específicas (%) p < 0,001 SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Reason Percentage of HbA1c on specific dates (%) p <0.001

Día 40 Day 40: Día 55 Día 68 Day 55 Day 68

PBS PBS: n/a n/a 8 8,9 10 n / a n / a 8 8.9 10

388625 388625: 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 6,5 5,8 4,3 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 6.5 5.8 4.3

388626 388626: 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 6,6 5,9 4 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 6.6 5.9 4

388628 388628: 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 8 9,1 7,8 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 8 9.1 7.8

ISIS 388625 and 388626 redujeron de forma significativa los niveles de glucosa en plasma y HbAIC en comparación con los animales tratados con PBS y control. ISIS 388625 and 388626 significantly reduced plasma glucose and HbAIC levels compared to animals treated with PBS and control.

5 EJEMPLO 17: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en riñón de perro (ISIS 388625) 5 EXAMPLE 17: Antisense inhibition of SGLT2 expression in dog kidney (ISIS 388625)

ISIS 388625 es un gápmero 2-8-2 MOE con la secuencia TGTTCCAGCCCA (SEC ID Nº 246) (p. ej., véase la Tabla 71). El efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de perro. Los datos se toman de dos grupos de dosificación en los que un total de nueve perros sabueso macho recibieron dosis con uno o diez mg/kg/semana de ISIS 388625 o solución salina administrados mediante inyección subcutánea dos veces a la semana. El día 46 del estudio se ISIS 388625 is a 2-8-2 MOE catheter with the sequence TGTTCCAGCCCA (SEQ ID No. 246) (e.g., see Table 71). The effect of ISIS 388625 on mRNA levels of dog SGLT2. The data is taken from two dosage groups in which a total of nine male hound dogs received doses with one or ten mg / kg / week of ISIS 388625 or saline solution administered by subcutaneous injection twice a week. The 46th day of the study is

10 sacrificó a todos los perros y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 73. 10 sacrificed all dogs and SGLT2 levels in kidneys were evaluated. The target levels were determined by quantitative real-time PCR with IT as described in other examples herein. The PCR results were normalized according to an internal ISIS control. The results are shown in Table 73 below.

Tabla 73: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por ISIS 388625
Table 73: Antisense inhibition of SGLT2 mRNA in vivo by ISIS 388625

Dosis de oligonucleótido mg/kg/semana Oligonucleotide dose mg / kg / week: ISIS 388625 ISIS 388625

1 one: -85 -85

10 10: -95 -95

15 fifteen

Estos resultados ilustran que se puede conseguir una reducción superior al 80% del ARNm de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana de ISIS 388625. Se puede alcanzar una reducción incluso mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los These results illustrate that a greater than 80% reduction in SGLT2 mRNA can be achieved at a dose of 1 mg / kg / week of ISIS 388625. An even greater reduction can be achieved at slightly larger doses. It was also shown that the administration of ISIS 388625 improved glucose tolerance. Maximum plasma glucose levels decreased by more than 50% on average and the subsequent decrease in glucose was reduced compared to

20 controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa. También aumento la excreción de glucosa en orina. 20 saline controls in a conventional glucose tolerance test. I also increase the excretion of glucose in urine.

EJEMPLO 18: Análisis in vivo de los compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico SGLT2 EXAMPLE 18: In vivo analysis of short antisense compounds targeting SGLT2 nucleic acid

Se diseñaron veinte gápmeros 1-10-1 MOE complementarios a SGLT2 humano/de mono/de ratón/de rata, se sintetizaron y se analizaron in vivo para determinar la supresión de los niveles de ARNm de SGLT2 en riñón. Los sitios diana para 25 ratón y rata se indican en la Tabla 74. Los sitios diana para seres humano se indican en las Tablas 4 y 5. Los datos son las medias de dos experimentos en los que ratones Baln7c macho de 6 semanas de edad recibieron inyecciones intraperitoneales de 350 nmol/kg de oligonucleótido, dos veces a la semana, durante un periodo de dos semanas (un total de cuatro inyecciones). Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante análisis PCR cuantitativa 30 en tiempo real de acuerdo con procedimientos estándar, usando dos grupos de cebador-sonda para PCR diferentes, el grupo cebador-sonda (PPS) 534 y PPS 553. Los niveles de ARNm de SGLT2 se normalizaron a niveles de ARNm de ciclofilina, que también se midieron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Los resultados se muestran a continuación Twenty 1-10-1 MOE guinea pigs complementary to human / monkey / mouse / rat SGLT2 were designed, synthesized and analyzed in vivo to determine suppression of kidney SGLT2 mRNA levels. The target sites for mouse and rat are indicated in Table 74. The target sites for humans are indicated in Tables 4 and 5. The data are the means of two experiments in which 6-week-old male Baln7c mice received intraperitoneal injections of 350 nmol / kg of oligonucleotide, twice a week, for a period of two weeks (a total of four injections). Mice were sacrificed 48 hours after the last administration and the levels of SGLT2 mRNA in the kidneys were evaluated. SGLT2 mRNA levels were determined by quantitative real-time PCR analysis according to standard procedures, using two different primer-probe groups for PCR, the primer-probe group (PPS) 534 and PPS 553. The mRNA levels of SGLT2 were normalized to cyclophilin mRNA levels, which were also measured by quantitative real-time PCR. The results are shown below

en la Tabla 74. in Table 74.

Tabla 74: Inhibición antisentido de SGLT22 in vivo
Table 74: SGLT22 antisense inhibition in vivo

Nº ISIS ISIS Nº: Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Secuencia (5’-3’) Motivo PPS 534 % S. salina PPS 553 % S. salina SEC ID Nº Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (mouse) Target site at 5 ’in SEQ ID No. XXX (rat) Sequence (5’-3 ’) Reason PPS 534% S. salina PPS 553% S. salina SEQ ID NO.

PBS PBS: N/A -- -- N / A - -

370717 370717: 2684 152 TAGCCACCAACT 1-10-1 MOE -84,4 -84,3 1554 2684 152 TAGCCACCAACT 1-10-1 MOE -84.4 -84.3 1554

379684 379684: 2070 64 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE -45 -43,2 214 2070 64 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE -Four. Five -43.2 214

379685 379685: 2103 97 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE -10,3 -20,5 219 2103 97 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE -10.3 -20.5 219

379686 379686: 2121* 115 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE -71,9 -75,1 225 2121 * 115 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE -71.9 -75.1 225

379687 379687: 2824 216 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE -47,1 -52,1 230 2824 216 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE -47.1 -52.1 230

379688 379688: 2876 268 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE -62,6 -70,4 240 2876 268 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE -62.6 -70.4 240

379689 379689: 298 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE -17,5 -30,4 241 298 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE -17.5 -30.4 241

379690 379690: 415 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE -18,9 -22,5 242 415 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE -18.9 -22.5 242

379691 379691: 454 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE -35 -48,6 243 454 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE -35 -48.6 243

379692 379692: 508 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE -88,1 -88,5 246 508 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE -88.1 -88.5 246

379693 379693: 546 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE -51,6 -59,9 254 546 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE -51.6 -59.9 254

379694 379694: 609 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE -42,1 -54,4 264 609 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE -42.1 -54.4 264

379695 379695: 717 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE -52,5 -64,1 266 717 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE -52.5 -64.1 266

379696 379696: 954 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE -24,6 -36,2 267 954 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE -24.6 -36.2 267

379697 379697: 982 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE -32 -46,3 272 982 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE -32 -46.3 272

379698 379698: 1071 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE -11,8 -27 275 1071 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE -11.8 -27 275

379699 379699: 1112 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE -83,5 -85,8 281 1112 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE -83.5 -85.8 281

379700 379700: 1138 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE -2,8 -16,4 285 1138 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE -2.8 -16.4 285

379701 379701: 1210 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE -0,3 -11,9 288 1210 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE -0.3 -11.9 288

379702 379702: 1525 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE -87,8 -89,5 293 1525 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE -87.8 -89.5 293

379703 379703: 1681 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE -44,2 -45,9 295 1681 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE -44.2 -45.9 295

*indica 1 o 2 apareamientos erróneos con una secuencia diana * indicates 1 or 2 mismatches with a target sequence

Ejemplo 19: Inhibición antisentido de PCSK9 humano en células Hep3B
Example 19: Antisense inhibition of human PCSK9 in Hep3B cells

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PCSK9 in vitro. Los compuestos antisentido cortos se presentan en la Tabla 6. El nº Isis, el motivo del gápmero y la SEC 5 ID Nº de cada compuesto antisentido corto se muestran de nuevo en la Tabla 75. Las células Hep3B cultivadas fueron tratadas con 100 nM de compuesto antisentido corto. Los gápmeros 5-10-5 MOE dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se usaron como controles positivos. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los In short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid, their effects on PCSK9 mRNA were analyzed in vitro. The short antisense compounds are presented in Table 6. The Isis No., the motif of the gimer and SEQ ID 5 of each short antisense compound are shown again in Table 75. The cultured Hep3B cells were treated with 100 nM of compound. short antisense. 5-10-5 MOE cathamers targeting a PCSK9 nucleic acid were used as positive controls. After the treatment period, the RNA was isolated from the cells and PCSK9 mRNA levels were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. PCSK9 mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The

10 resultados se presentan en la Tabla 75 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 (%Inhib) respecto a las células control sin tratar. En la columna "% Inhib", un “0” indica que no se observó reducción del ARNm de PCSK9 con dicho compuesto antisentido corto concreto. 10 results are presented in Table 75 in the form of the percent inhibition of PCSK9 (% Inhibit) with respect to the untreated control cells. In the "% Inhib" column, a "0" indicates that no reduction of PCSK9 mRNA was observed with said particular short antisense compound.

Tabla 75: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos
Table 75: PCSK9 antisense inhibition by short antisense compounds

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib SEQ ID NO. Target site at 5 ’in SEQ ID No. 4 Target site at 3 ’in SEQ ID No. 4 Gápmero motive % Inhibition interval % Inhibit

400297 400297: 329 695 708 2-10-2 MOE 0 329 695 708 2-10-2 MOE 0

400298 400298: 330 696 709 2-10-2 MOE 0 330 696 709 2-10-2 MOE 0

400299 400299: 331 697 710 2-10-2 MOE 0 331 697 710 2-10-2 MOE 0

400300 400300: 332 742 755 2-10-2 MOE 9 332 742 755 2-10-2 MOE 9

400301 400301: 333 757 770 2-10-2 MOE 20-30% 27 333 757 770 2-10-2 MOE 20-30% 27

400302 400302: 334 828 841 2-10-2 MOE 0 334 828 841 2-10-2 MOE 0

400303 400303: 335 829 842 2-10-2 MOE 0 335 829 842 2-10-2 MOE 0

400304 400304: 336 830 843 2-10-2 MOE 10-20% 11 336 830 843 2-10-2 MOE 10-20% eleven

400305 400305: 337 937 950 2-10-2 MOE 30-40% 38 337 937 950 2-10-2 MOE 30-40% 38

400306 400306: 338 952 965 2-10-2 MOE 40-50% 40 338 952 965 2-10-2 MOE 40-50% 40

400307 400307: 339 988 1001 2-10-2 MOE 70-80% 76 339 988 1001 2-10-2 MOE 70-80% 76

400308 400308: 340 989 1002 2-10-2 MOE 50-60% 55 340 989 1002 2-10-2 MOE 50-60% 55

400309 400309: 341 990 1003 2-10-2 MOE 40-50% 44 341 990 1003 2-10-2 MOE 40-50% 44

400310 400310: 342 991 1004 2-10-2 MOE 8 342 991 1004 2-10-2 MOE 8

400311 400311: 343 992 1005 2-10-2 MOE 10-20% 18 343 992 1005 2-10-2 MOE 10-20% 18

400312 400312: 344 993 1006 2-10-2 MOE 20-30% 28 344 993 1006 2-10-2 MOE 20-30% 28

400313 400313: 345 994 1007 2-10-2 MOE 10-20% 10 3. 4. 5 994 1007 2-10-2 MOE 10-20% 10

400314 400314: 346 1057 1070 2-10-2 MOE 20-30% 26 346 1057 1070 2-10-2 MOE 20-30% 26

400315 400315: 347 1075 1088 2-10-2 MOE 0 347 1075 1088 2-10-2 MOE 0

400316 400316: 348 1076 1089 2-10-2 MOE 8 348 1076 1089 2-10-2 MOE 8

400317 400317: 349 1077 1090 2-10-2 MOE 7 349 1077 1090 2-10-2 MOE 7

400318 400318: 350 1078 1091 2-10-2 MOE 20-30% 26 350 1078 1091 2-10-2 MOE 20-30% 26

400319 400319: 351 1093 1106 2-10-2 MOE 0 351 1093 1106 2-10-2 MOE 0

400320 400320: 352 1094 1107 2-10-2 MOE 0 352 1094 1107 2-10-2 MOE 0

400321 400321: 353 1095 1108 2-10-2 MOE 0 353 1095 1108 2-10-2 MOE 0

400322 400322: 354 1096 1109 2-10-2 MOE 0 354 1096 1109 2-10-2 MOE 0

400323 400323: 355 1147 1160 2-10-2 MOE 0 355 1147 1160 2-10-2 MOE 0

400324 400324: 356 1255 1268 2-10-2 MOE 7 356 1255 1268 2-10-2 MOE 7

400325 400325: 357 1334 1347 2-10-2 MOE 4 357 1334 1347 2-10-2 MOE 4

400326 400326: 358 1335 1348 2-10-2 MOE 0 358 1335 1348 2-10-2 MOE 0

400327 400327: 359 1336 1349 2-10-2 MOE 30-40% 36 359 1336 1349 2-10-2 MOE 30-40% 36

400328 400328: 360 1453 1466 2-10-2 MOE 10-20% 13 360 1453 1466 2-10-2 MOE 10-20% 13

400329 400329: 361 1454 1467 2-10-2 MOE 10-20% 14 361 1454 1467 2-10-2 MOE 10-20% 14

400330 400330: 362 1455 1468 2-10-2 MOE 40-50% 43 362 1455 1468 2-10-2 MOE 40-50% 43

400331 400331: 363 1456 1469 2-10-2 MOE 30-40% 35 363 1456 1469 2-10-2 MOE 30-40% 35

400332 400332: 364 1569 1582 2-10-2 MOE 0 364 1569 1582 2-10-2 MOE 0

400333 400333: 365 1570 1583 2-10-2 MOE 0 365 1570 1583 2-10-2 MOE 0

400334 400334: 366 1571 1584 2-10-2 MOE 0 366 1571 1584 2-10-2 MOE 0

400335 400335: 367 1572 1585 2-10-2 more 0 367 1572 1585 2-10-2 more 0

400336 400336: 368 1573 1586 2-10-2 MOE 4 368 1573 1586 2-10-2 MOE 4

400337 400337: 369 1574 1587 2-10-2 MOE 0 369 1574 1587 2-10-2 MOE 0

400338 400338: 370 1575 1588 2-10-2 MOE 9 370 1575 1588 2-10-2 MOE 9

400339 400339: 371 1576 1589 2-10-2 MOE 0 371 1576 1589 2-10-2 MOE 0

400340 400340: 372 1577 1590 2-10-2 MOE 0 372 1577 1590 2-10-2 MOE 0

400341 400341: 373 1578 1591 2-10-2 MOE 0 373 1578 1591 2-10-2 MOE 0

400342 400342: 374 1621 1634 2-10-2 MOE 0 374 1621 1634 2-10-2 MOE 0

400343 400343: 375 1622 1635 2-10-2 MOE 0 375 1622 1635 2-10-2 MOE 0

400344 400344: 376 1623 1636 2-10-2 MOE 0 376 1623 1636 2-10-2 MOE 0

400345 400345: 377 1624 1637 2-10-2 MOE 0 377 1624 1637 2-10-2 MOE 0

400346 400346: 378 1738 1751 2-10-2 MOE 5 378 1738 1751 2-10-2 MOE 5

400347 400347: 379 1739 1752 2-10-2 MOE 0 379 1739 1752 2-10-2 MOE 0

400348 400348: 380 1740 1753 2-10-2 MOE 0 380 1740 1753 2-10-2 MOE 0

400349 400349: 381 1741 1754 2-10-2 MOE 10-20% 13 381 1741 1754 2-10-2 MOE 10-20% 13

400350 400350: 382 1834 1847 2-10-2 MOE 10-20% 15 382 1834 1847 2-10-2 MOE 10-20% fifteen

400351 400351: 383 1835 1848 2-10-2 MOE 10-20% 14 383 1835 1848 2-10-2 MOE 10-20% 14

400352 400352: 384 1836 1849 2-10-2 MOE 20-30% 29 384 1836 1849 2-10-2 MOE 20-30% 29

400353 400353: 385 1837 1850 2-10-2 MOE 10-20% 19 385 1837 1850 2-10-2 MOE 10-20% 19

400354 400354: 386 1838 1851 2-10-2 MOE 10-20% 19 386 1838 1851 2-10-2 MOE 10-20% 19

400355 400355: 387 1839 1852 2-10-2 MOE 0 387 1839 1852 2-10-2 MOE 0

400356 400356: 388 1840 1853 2-10-2 MOE 0 388 1840 1853 2-10-2 MOE 0

400357 400357: 389 2083 2096 2-10-2 MOE 0 389 2083 2096 2-10-2 MOE 0

400358 400358: 390 2084 2097 2-10-2 MOE 10-20% 12 390 2084 2097 2-10-2 MOE 10-20% 12

400359 400359: 391 2085 2098 2-10-2 MOE 0 391 2085 2098 2-10-2 MOE 0

400360 400360: 392 2086 2099 2-10-2 MOE 30-40% 38 392 2086 2099 2-10-2 MOE 30-40% 38

400361 400361: 393 2316 2329 2-10-2 MOE 2 393 2316 2329 2-10-2 MOE 2

400362 400362: 394 2317 2330 2-10-2 MOE 10-20% 16 394 2317 2330 2-10-2 MOE 10-20% 16

400363 400363: 395 2318 2331 2-10-2 MOE 8 395 2318 2331 2-10-2 MOE 8

400364 400364: 396 2319 2332 2-10-2 MOE 0 396 2319 2332 2-10-2 MOE 0

400365 400365: 397 2320 2333 2-10-2 MOE 20-30% 25 397 2320 2333 2-10-2 MOE 20-30% 25

400366 400366: 398 2321 2334 2-10-2 MOE 10-20% 15 398 2321 2334 2-10-2 MOE 10-20% fifteen

400367 400367: 399 2322 2335 2-10-2 MOE 10-20% 12 399 2322 2335 2-10-2 MOE 10-20% 12

400368 400368: 400 2323 2336 2-10-2 MOE 10-20% 11 400 2323 2336 2-10-2 MOE 10-20% eleven

400369 400369: 401 2324 2337 2-10-2 MOE 0 401 2324 2337 2-10-2 MOE 0

400370 400370: 402 2325 2338 2-10-2 MOE 10-20% 13 402 2325 2338 2-10-2 MOE 10-20% 13

400371 400371: 403 3543 3556 2-10-2 MOE 0 403 3543 3556 2-10-2 MOE 0

Como se ilustra en la Tabla 75, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 reducían los niveles de ARNm de PCSK9 en células cultivadas. As illustrated in Table 75, short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid having a 2-10-2 motif motif reduced PCSK9 mRNA levels in cultured cells.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en un experimento de respuesta Short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid were analyzed in a response experiment.

5 a la dosis en células Hep3B. Las células se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 76. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan 5 at the dose in Hep3B cells. Cells were treated as described herein with nM concentrations of the short antisense compound as indicated in Table 76. After the treatment period the RNA was isolated from the cells and PCSK9 mRNA levels were measured by Quantitative real-time PCR, as described herein. PCSK9 mRNA levels were normalized with cyclophilin mRNA levels, measured by real-time PCR using a cyclophilin-specific primer-probe group. The results are presented

10 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. También se muestra la CE50 (concentración a la cual se observa una reducción del 50% del ARNm) para cada compuesto antisentido corto analizado en el experimento de respuesta a la dosis, calculado usando Graphpad Prism. Como se ilustra en la tabla siguiente, los niveles de ARNm se reducían de un modo dependiente de la dosis. 10 in the form of the percent inhibition of PCSK9 with respect to untreated control cells. EC50 is also shown (concentration at which a 50% reduction in mRNA is observed) for each short antisense compound analyzed in the dose response experiment, calculated using Graphpad Prism. As illustrated in the following table, mRNA levels were reduced in a dose dependent manner.

Tabla 76: Inhibición antisentido dependiente de la dosis de PCSK9 por compuestos antisentido cortos Table 76: Dose-dependent antisense inhibition of PCSK9 by short antisense compounds

% de inhibición % inhibition

160 nM 160 nM: 80 nM 40 nM 20 nM 10 nM 5 nM 80 nM 40 nM 20 nM 10 nM 5 nM

5-10-5 5-10-5: 95 96 85 78 58 38 95 96 85 78 58 38

400307 400307: 93 92 56 45 39 35 93 92 56 Four. Five 39 35

400308 400308: 86 77 40 26 10 31 86 77 40 26 10 31

400309 400309: 78 72 12 38 23 49 78 72 12 38 2. 3 49

400327 400327: 55 43 49 23 37 5 55 43 49 2. 3 37 5

400330 400330: 71 82 69 40 32 8 71 82 69 40 32 8

400331 400331: 82 75 63 47 40 29 82 75 63 47 40 29

400352 400352: 64 63 44 40 16 7 64 63 44 40 16 7

400353 400353: 48 54 43 23 27 15 48 54 43 2. 3 27 fifteen

Ejemplo 20: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
Example 20: Antisense inhibition of PCSK9 by short antisense compounds comprising BNA

15 fifteen

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en experimentos de respuesta a la dosis en células cultivadas tanto humanas como de ratón. Los compuestos analizados incluyeron ISIS 403739 e ISIS 403740. ISIS 403739 es un compuesto antisentido cortos que consiste en la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 404 y Short antisense compounds targeting a PCSK9 nucleic acid were analyzed in dose response experiments in both human and mouse cultured cells. The compounds analyzed included ISIS 403739 and ISIS 403740. ISIS 403739 is a short antisense compound consisting of the nucleotide sequence SEQ ID No. 404 and

20 que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’5)-6’metil BNA. ISIS 403740 es un compuesto antisentido corto dirigido a la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 405 y que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’S)-6’metil BNA. También se analizó el gápmero 5-10-5 MOE dirigido a un ácido nucleico PCSK9. 20 which has a 2-10-2 motif motif, in which the nucleotides of the wings comprise 6'5) -6'methyl BNA. ISIS 403740 is a short antisense compound targeting the nucleotide sequence SEQ ID No. 405 and having a 2-10-2 catheter motif, in which the nucleotides on the wings comprise 6’S) -6’methyl BNA. Also, 5-10-5 MOE scimer directed to a PCSK9 nucleic acid was analyzed.

Hepatocitos de ratón se sembraron y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 77. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PCSK9. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 de ratón a las dosis de 30 nM y mayores. ISIS 403740 exhibió una reducción del ARNm de PCSK9 de ratón a las dos dosis más elevadas del compuesto antisentido corto. Mouse hepatocytes were seeded and treated as described herein with nM concentrations of the short antisense compound as indicated in Table 77. After the treatment period the RNA was isolated from the cells and the levels of PCSK9 mRNA by quantitative real-time PCR, as described herein. PCSK9 mRNA levels were normalized with cyclophilin mRNA levels, measured by real-time PCR using a cyclophilin-specific primer-probe group. The results are presented in the form of the percentage inhibition of PCSK9 with respect to the untreated control cells. When it is, "0" indicates that no reduction was observed in the mRNA of PCSK9. ISIS 403739 exhibited a dose-dependent reduction of mouse PCSK9 mRNA at doses of 30 nM and greater. ISIS 403740 exhibited a reduction in mouse PCSK9 mRNA at the two highest doses of the short antisense compound.

Tabla 77: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA Table 77: Antisense inhibition of mouse PCSK9 by short antisense compounds comprising BNA

% de inhibición % inhibition

3,75 nM 3.75 nM: 7,5 nM 15 nM 30 nM 60 nM 120 nM 240 nM 7.5 nM 15 nM 30 nM 60 nM 120 nM 240 nM

5-10-5 5-10-5: 10 15 21 18 44 43 77 10 fifteen twenty-one 18 44 43 77

403739 403739: 40 19 29 29 32 49 57 40 19 29 29 32 49 57

403740 403740: 3 0 29 13 0 40 33 3 0 29 13 0 40 33

10 10

Células Hep3B humanas se trataron con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se ha descrito en el presente documento. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando Human Hep3B cells were treated with nM concentrations of the short antisense compound as described herein. After the treatment period, the RNA was isolated from the cells and PCSK9 mRNA levels were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. PCSK9 mRNA levels were normalized with cyclophilin mRNA levels, measured by real-time PCR using

15 un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Los datos se muestran en la Tabla 78 y demuestran una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 humano tras tratamiento con ISIS 403740. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis a dosis más elevadas. 15 a cyclophilin specific primer-probe group. The results are presented in the form of the percentage inhibition of PCSK9 with respect to the untreated control cells. The data are shown in Table 78 and demonstrate a dose-dependent reduction of human PCSK9 mRNA after treatment with ISIS 403740. ISIS 403739 exhibited a dose-dependent reduction at higher doses.

Tabla 78: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA Table 78: Mouse PCSK9 antisense inhibition by short antisense compounds comprising BNA

% de inhibición % inhibition

2,5 nM 2.5 nM: 5 nM 10 nM 20 nM 40 nM 80 nM 160 nM 5 nM 10 nM 20 nM 40 nM 80 nM 160 nM

5-10-5 5-10-5: 7 2 21 33 30 59 71 7 2 twenty-one 33 30 59 71

4037399 4037399: 10 5 7 6 25 52 65 10 5 7 6 25 52 65

403740 403740: 6 12 16 29 45 48 59 6 12 16 29 Four. Five 48 59

Ejemplo 21: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2
Example 21: GCGR antisense inhibition in HepG2 cells

20 twenty

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre el ARNm de GCGR in vitro. In short antisense compounds targeting a GCGR nucleic acid their effects on GCGR mRNA in vitro were analyzed.

Células HepG2 HepG2 cells

25 Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM de oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de 25 HepG2 cells grown at a density of 10,000 cells per well in a 96-well plate were treated as described herein with 25, 50, 100 or 200 nM antisense oligonucleotide. After the treatment period, the RNA was isolated from the cells and PCSK9 mRNA levels were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. GCGR mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The results are presented in the form of the percentage of

30 inhibición del ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar. 30 inhibition of GCGR mRNA with respect to untreated control cells.

La Tabla 79 presenta datos tras el tratamiento con las dosis indicadas de ISIS 327161, un gápmero 3-10-3 MOE. ISIS 327161 redujo los niveles de ARNm de GCGR de un modo dependiente de la dosis. Table 79 presents data after treatment with the indicated doses of ISIS 327161, a 3-10-3 MOE scintillator. ISIS 327161 reduced GCGR mRNA levels in a dose dependent manner.

Tabla 79: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2 por un compuesto antisentido corto
Table 79: GCGR antisense inhibition in HepG2 cells by a short antisense compound

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM

327161 327161: 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -36 -30 -33 -64 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -36 -30 -33 -64

Hepatocitos de mono Monkey hepatocytes

En los compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre In the additional short antisense compounds directed to a GCGR nucleic acid their effects on

5 el ARNm de GCGR de mono in vitro. Los hepatocitos primarios de mono cultivados se trataron como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM del compuestos antisentido corto. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARN de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la Tabla 80 forma del porcentaje de inhibición del 5 the monkey GCGR mRNA in vitro. Mono cultured primary hepatocytes were treated as described herein with 25, 50, 100 or 200 nM of the short antisense compounds. After the treatment period, the RNA was isolated from the cells and PCSK9 mRNA levels were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. GCGR RNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The results are presented in Table 80 form of percent inhibition of

10 ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar. 10 GCGR mRNA relative to untreated control cells.

Tabla 80: Inhibición antisentido de GCGR en hepatocitos primarios de mono por compuestos antisentido cortos Table 80: GCGR antisense inhibition in primary monkey hepatocytes by short antisense compounds

327131 327131: 489 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 0 -8 -36 -36 489 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 0 -8 -36 -36

327161 327161: 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -19 -33 -55 -54 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -19 -33 -55 -54

Ejemplo 22: Inhibición antisentido de DGAT2 por compuestos antisentido cortos Example 22: DGAT2 antisense inhibition by short antisense compounds

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de In short antisense compounds targeting a DGAT2 nucleic acid, their effects on the mRNA of

15 DGAT2 in vitro. Células A10 cultivadas en una placa de 96 pocillos se trataron con 75 nM del compuesto antisentido corto. Tras un periodo de tratamiento de aproximadamente 24 horas se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de DGAT2 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de DGAT2 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la TABLA 81 en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin 15 DGAT2 in vitro. A10 cells cultured in a 96-well plate were treated with 75 nM of the short antisense compound. After a treatment period of approximately 24 hours, the RNA was isolated from the cells and the DGAT2 mRNA levels were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. DGAT2 mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The results are presented in TABLE 81 in the form of the percentage of DGAT2 inhibition with respect to the control cells without

20 tratar. 20 try.

Tabla 81: Inhibición antisentido de DGAT2 en células A10
Table 81: DGAT2 antisense inhibition in A10 cells

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero % Control SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive % Control

372491 372491: 795 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 80 795 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 80

372500 372500: 702 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 16 702 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 16

372501 372501: 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 28 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 28

372503 372503: 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 35 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 35

372508 372508: 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 35 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 35

372516 372516: 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 27 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 27

372524 372524: 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 21 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE twenty-one

372530 372530: 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 35 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 35

372546 372546: 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 34 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 3. 4

372563 372563: 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 48 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 48

372569 372569: 796 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 104 796 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 104

372578 372578: 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 59 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 59

372580 372580: 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 48 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 48

372586 372586: 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 40 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 40

372594 372594: 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 77 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 77

372602 372602: 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 39 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 39

372618 372618: 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 29 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 29

372624 372624: 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 56 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 56

Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro en un experimento de respuesta a la dosis. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 6.25, 12,5, 25,0, 50,0, 100,0 y 200.0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 82 reduce el ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición a las células control sin tratar. Un “0” indica que el ARNm de DGAT2 no se había reducido. Additional short antisense compounds targeting DGAT2 mRNA were analyzed in vitro in a dose response experiment. A10 cells were prepared as described above and treated with short 6.25, 12.5, 25.0, 50.0, 100.0 and 200.0 nM antisense compounds to determine if DGAT2 inhibition occurs in a manner dependent on the dose. The data demonstrate that each of the short antisense compounds in Table 82 reduces the rat DGAT2 mRNA in a dose-dependent manner. The results are presented in the form of the percentage of inhibition to the untreated control cells. A "0" indicates that DGAT2 mRNA had not been reduced.

Tabla 82: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10
Table 82: Dose-dependent inhibition of DGAT2 in A10 cells

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 6,25 nM 12,5 nM 25,0 nM 50,0 nM 100,0 nM 200,0 nM SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive 6.25 nM 12.5 nM 25.0 nM 50.0 nM 100.0 nM 200.0 nM

372,562 372,562: 784 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 0 0 0 36 48 75 784 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 0 0 0 36 48 75

372568 372568: 794 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 0 0 15 26 72 69 794 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 0 0 fifteen 26 72 69

372586 372586: 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 19 0 7 22 45 77 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 19 0 7 22 Four. Five 77

372602 372602: 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 0 18 47 76 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 0 18 47 76

372618 372618: 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 5 0 27 65 80 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 5 0 27 65 80

10 Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 0,62, 1,85, 5,56, 50,0, 16,67, 50,0 y 150,0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. El ARNm de DGAT2 se midió usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 83 que figura a continuación inhiben el 10 Additional short antisense compounds targeting DGAT2 mRNA were analyzed in vitro. A10 cells were prepared as described above and treated with short 0.62, 1.85, 5.56, 50.0, 16.67, 50.0 and 150.0 nM antisense compounds to determine if it occurs DGAT2 inhibition in a dose dependent manner. DGAT2 mRNA was measured using real-time quantitative PCR, as described herein. The data demonstrate that each of the short antisense compounds in Table 83 below inhibits the

15 ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de DGAT2. 15 rat DGAT2 mRNA in a dose dependent manner. The results are presented in the form of the percentage of DGAT2 inhibition with respect to the untreated control cells. When it is, "0" indicates that no reduction in DGAT2 mRNA was observed.

Tabla 83: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10
Table 83: Dose-dependent inhibition of DGAT2 in A10 cells

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 0,62 nM 1,85 nM 5,56 nM 16,67 nM 50 nM 150 nM SEQ ID NO. Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive 0.62 nM 1.85 nM 5.56 nM 16.67 nM 50 nM 150 nM

372500 372500: 702 GTGTGTCTTCACCAGC 310-3 MOE 0 0 0 18 64 88 702 GTGTGTCTTCACCAGC 310-3 MOE 0 0 0 18 64 88

372501 372501: 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 1 5 10 11 25 68 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE one 5 10 eleven 25 68

372503 372503: 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 7 10 4 25 54 80 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 7 10 4 25 54 80

372508 372508: 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 0 0 6 14 39 71 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 0 0 6 14 39 71

372516 372516: 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 1 10 0 4 35 81 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE one 10 0 4 35 81

372524 372524: 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 7 0 5 30 68 91 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 7 0 5 30 68 91

372530 372530: 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 0 2 0 10 38 78 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 0 2 0 10 38 78

372546 372546: 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 0 2 11 4 48 78 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 0 2 eleven 4 48 78

372563 372563: 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 0 0 0 1 4 46 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 0 0 0 one 4 46

372578 372578: 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 0 0 0 2 7 42 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 0 0 0 2 7 42

372580 372580: 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 0 5 5 3 16 42 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 0 5 5 3 16 42

372586 372586: 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 7 55 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 7 55

372594 372594: 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 2 15 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 2 fifteen

372602 372602: 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 10 0 19 51 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 10 0 19 51

372618 372618: 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 30 60 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 30 60

372624 372624: 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 0 0 0 1 16 38 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 0 0 0 one 16 38

MOE MOE

Ejemplo 23: Inhibición antisentido de PTPIB humano en células HuVEC
Example 23: Antisense inhibition of human PTPIB in HuVEC cells

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PTP1B in vitro. Células HuVEC cultivadas a una densidad de 5000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 3 nM del compuesto antisentido corto. Tras el periodo de 5 tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTPIB mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1H que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los In short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid, their effects on PTP1B mRNA in vitro were analyzed. HuVEC cells cultured at a density of 5000 cells per well in a 96-well plate were treated as described herein with 3 nM of the short antisense compound. After the period of treatment, the RNA was isolated from the cells and the levels of PTPIB mRNA were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. PTP1B mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The results are presented in the form of the percent inhibition of PTP1B (% Inhib) with respect to the untreated control cells. The data demonstrated that short antisense compounds targeting a PTP1H nucleic acid having a 2-10-2 motif motif can reduce the

10 niveles de PTP1B en células HuVEC en la Tabla 84. 10 levels of PTP1B in HuVEC cells in Table 84.

Tabla 84: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC por compuestos antisentido cortos Table 84: Antisense inhibition of PTP1B in HuVEC cells by short antisense compounds

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Motivo gápmero % Inhib SEQ ID NO. Gápmero motive % Inhibit

399301 399301: 1542 2-10-2 OMe 55 1542 2-10-2 OMe 55

404137 404137: 1053 2-10-2 MOE 76 1053 2-10-2 MOE 76

404138 404138: 1054 2-10-2 MOE 76 1054 2-10-2 MOE 76

404139 404139: 1052 2-10-2 MOE 80 1052 2-10-2 MOE 80

404140 404140: 1051 2-10-2 MOE 73 1051 2-10-2 MOE 73

Ejemplo 24: Inhibición antisentido de PTP1B humano en células HepG2
Example 24: Antisense inhibition of human PTP1B in HepG2 cells

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de In short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid, their effects on the mRNA of

15 PTP1B in vitro. Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron con 25 nM del oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las 15 PTP1B in vitro. HepG2 cells cultured at a density of 10,000 cells per well in a 96-well plate were treated with 25 nM of the antisense oligonucleotide. After the treatment period the RNA was isolated from the cells and the levels of PTP1B mRNA were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. PTP1B mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. The results are presented in the form of the percentage of inhibition of PTP1B (% Inhib) with respect to

20 células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los niveles de PTP1B en células HepG2 en la Tabla 85. 20 untreated control cells. The data demonstrated that short antisense compounds targeting a PTP1B nucleic acid having a 2-10-2 motif motif can reduce PTP1B levels in HepG2 cells in Table 85.

Tabla 85: Inhibición antisentido de PTP1B en células HepG2 por compuestos antisentido cortos Table 85: Antisense inhibition of PTP1B in HepG2 cells by short antisense compounds

399301 399301: 1542 2-10-2 OMe 43 1542 2-10-2 OMe 43

404137 404137: 1053 2-10-2 MOE 71 1053 2-10-2 MOE 71

404138 404138: 1054 2-10-2 MOE 86 1054 2-10-2 MOE 86

404139 404139: 1052 2-10-2 MOE 45 1052 2-10-2 MOE Four. Five

404140 404140: 1051 2-10-2 MOE 93 1051 2-10-2 MOE 93

Ejemplo 25: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC: Experimento de respuesta a la dosis
Example 25: Antisense inhibition of PTP1B in HuVEC cells: Dose response experiment

25 Células endoteliales vasculares humanas (HuVEC) se sembraron a una densidad de 5.000 células por pocillo y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 86. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Se usaron dos grupos diferentes de cebador-sonda para PTP1B humano para medir los niveles de ARNm. Los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 198 se muestran en la Tabla 86 y los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 3000 se muestran en la Tabla 87. Los resultados se presentan en forma de porcentaje de inhibición de la expresión del ARNm de PTP1B con respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PTP1B. Como se ilustra en las Tablas 86 y 87, los niveles de ARNm de PTP1B se reducían de un modo dependiente de la dosis. 25 Human vascular endothelial cells (HuVEC) were seeded at a density of 5,000 cells per well and treated as described herein with nM concentrations of the short antisense compound as indicated in Table 86. After the treatment period RNA was isolated from cells and levels of PTP1B mRNA were measured by quantitative real-time PCR, as described herein. PTP1B mRNA levels were adjusted according to a total RNA content measured by RIBOGREEN®. Two different primer-probe groups for human PTP1B were used to measure mRNA levels. The results with the probe primer group (PPS) 198 are shown in Table 86 and the results with the probe primer group (PPS) 3000 are shown in Table 87. The results are presented as a percentage inhibition of the expression of the PTP1B mRNA with respect to untreated control cells. When it is, "0" indicates that no reduction in PTP1B mRNA was observed. As illustrated in Tables 86 and 87, PTP1B mRNA levels were reduced in a dose-dependent manner.

Tabla 86: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 198
Table 86: Dose response for human PTP1B in HuVEC cells using PPS 198

Nº ISIS ISIS Nº: SEC ID Nº Motivo % de inhibición SEQ ID NO. Reason % inhibition

gápmero gamer: 1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM 1.11 nM 3.33 nM 10.0 nM 30.0 nM

398105 398105: 1066 2-10-2 MOE 0 25 79 90 1066 2-10-2 MOE 0 25 79 90

398112 398112: 1072 2-10-2 MOE 1 10 73 93 1072 2-10-2 MOE one 10 73 93

398120 398120: 1086 2-10-2 MOE 0 31 80 96 1086 2-10-2 MOE 0 31 80 96

399096 399096: 1544 2-10-2 MOE 3 30 78 96 1544 2-10-2 MOE 3 30 78 96

399102 399102: 1545 2-10-2 MOE 0 15 62 88 1545 2-10-2 MOE 0 fifteen 62 88

399113 399113: 1547 2-10-2 MOE 0 31 72 90 1547 2-10-2 MOE 0 31 72 90

399132 399132: 1548 2-10-2 MOE 0 32 75 95 1548 2-10-2 MOE 0 32 75 95

399173 399173: 1549 2-10-2 MOE 0 24 63 89 1549 2-10-2 MOE 0 24 63 89

399208 399208: 1550 2-10-2 MOE 0 37 86 93 1550 2-10-2 MOE 0 37 86 93

399276 399276: 1551 2-10-2 MOE 0 8 61 89 1551 2-10-2 MOE 0 8 61 89

399301 399301: 1542 2-10-2 MOE 8 63 91 97 1542 2-10-2 MOE 8 63 91 97

399315 399315: 1552 2-10-2 MOE 0 20 68 88 1552 2-10-2 MOE 0 twenty 68 88

398173 398173: 1543 1-10-1 MOE 0 4 80 97 1543 1-10-1 MOE 0 4 80 97

Tabla 87: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 3000 Table 87: Dose response for human PTP1B in HuVEC cells using PPS 3000

398105 398105: 1066 2-10-2 MOE 0 35 79 93 1066 2-10-2 MOE 0 35 79 93

398112 398112: 1072 2-10-2 MOE 0 26 77 94 1072 2-10-2 MOE 0 26 77 94

398120 398120: 1086 2-10-2 MOE 0 35 79 93 1086 2-10-2 MOE 0 35 79 93

399096 399096: 1544 2-10-2 MOE 0 23 75 94 1544 2-10-2 MOE 0 2. 3 75 94

399102 399102: 1545 2-10-2 MOE 0 9 60 87 1545 2-10-2 MOE 0 9 60 87

399113 399113: 1547 2-10-2 MOE 0 9 65 90 1547 2-10-2 MOE 0 9 65 90

399132 399132: 1548 2-10-2 MOE 0 26 76 91 1548 2-10-2 MOE 0 26 76 91

399173 399173: 1549 2-10-2 MOE 0 11 59 92 1549 2-10-2 MOE 0 eleven 59 92

399208 399208: 1550 2-10-2 MOE 0 47 85 96 1550 2-10-2 MOE 0 47 85 96

399276 399276: 1551 2-10-2 MOE 0 14 64 86 1551 2-10-2 MOE 0 14 64 86

399301 399301: 1542 2-10-2 MOE 16 65 93 99 1542 2-10-2 MOE 16 65 93 99

399315 399315: 1552 2-10-2 MOE 0 25 71 93 1552 2-10-2 MOE 0 25 71 93

398173 398173: 1543 1-10-1 MOE 0 18 80 90 1543 1-10-1 MOE 0 18 80 90

Ejemplo 26: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos
Example 26: ApoB antisense inhibition by short antisense compounds

En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla88 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 5 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 89 como el In the short antisense compounds shown in Table88 their effects were analyzed in vivo. In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), intraperitoneal doses of 3.2, 1, 0.32, or 5 0.1 umol / kg were administered twice a week for three weeks. A 5-10-5 MOE capsule was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 48 hours after the last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. ApoB mRNA levels were measured using real-time quantitative PCR, as described herein. ApoB mRNA levels were normalized with the RNA levels determined by RIBOGREEN and are presented in Table 89 as the

10 porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina. 10 percent inhibition with respect to ApoB mRNA levels in control animals treated with saline.

Tabla 88: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB
Table 88: Antisense compounds directed to an ApoB nucleic acid

Nº ISIS ISIS Nº: Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº Sequence (5’-3 ’) Gápmero motive SEQ ID NO.

387462 387462: GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Methylene BNA 190

398296 398296: GGTACATGGAAGTC 2-10-2 6’-(S)-metil Metilenoxi BNA 190 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 6 ’- (S) -methyl Methyloxy BNA 190

Tabla 89: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA Table 89: ApoB antisense inhibition by short antisense compounds comprising BNA

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Inhib Dose (μmol / kg) % Inhibit

379818 379818: 1 56 one 56

387462 387462: 0,1 33 0.1 33

0,32 0.32: 57 57

1 one: 93 93

3,2 3.2: 99 99

398296 398296: 0,1 17 0.1 17

0,32 0.32: 35 35

1 one: 80 80

3,2 3.2: 98 98

15 La Tabla 89 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. El colesterol se redujo a las dosis de 1 y 3,2 umol/kg de compuesto antisentido corto. 15 Table 89 shows that ApoB mRNA levels were reduced in a dose-dependent manner after treatment with short antisense compounds having a 2-10-2 motif motif and BNA modifications in the wings. At the dose of 1 umol / kg, the inhibition of ApoB by the short antisense compounds was greater than that observed with a 5-10-5 MOE scupper at an equivalent dose. Cholesterol was reduced at doses of 1 and 3.2 umol / kg of short antisense compound.

20 Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina. 20 Short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects, judged by organ and body weights, serum transaminase levels, bilirubin, blood urea nitrogen and creatinine.

Ejemplo 27: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos Example 27: PTEN antisense inhibition by short antisense compounds

En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla 90 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se 5 sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PTEN se midieron usando PCR en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTEN se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentaron en la Tabla 91 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de PTEN en animales control tratados con solución salina. In the short antisense compounds shown in Table 90, their effects were analyzed in vivo. In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), intraperitoneal doses of 3.2, 1, 0.32, or 0.1 umol / kg were administered twice a week for three weeks. A 5-10-5 MOE capsule was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 48 hours after the last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. PTEN mRNA levels were measured using real-time PCR, as described herein. PTEN mRNA levels were normalized with the RNA levels determined by RIBOGREEN and presented in Table 91 as the percentage of inhibition with respect to PTEN mRNA levels in control animals treated with saline.

10 Tabla 90: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN 10 Table 90: Short antisense compounds targeting a PTEN nucleic acid

392063 392063: AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 Methylene BNA 1226

392749 392749: AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 (6’S)-6’-metil Metilenoxi BNA 1226 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 (6’S) -6’-methyl Methyloxy BNA 1226

396006 396006: AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 alfa-L-Metilenoxi BNA 1226 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 alpha-L-Methylene methoxy BNA 1226

Tabla 91: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA Table 91: PTEN antisense inhibition by short antisense compounds comprising modifications BNA

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Inhib Dose (μmol / kg) % Inhibit

116847 116847: 1 47 one 47

392063 392063: 0,1 26 0.1 26

0,32 0.32: 43 43

1 one: 74 74

3,2 3.2: 96 96

392749 392749: 0,1 17 0.1 17

0,32 0.32: 34 3. 4

1 one: 64 64

3,2 3.2: 96 96

396006 396006: 0,1 20 0.1 twenty

0,32 0.32: 32 32

1 one: 67 67

3,2 3.2: 88 88

15 La Tabla 91 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. 15 Table 91 shows that the levels of PTEN mRNA were reduced in a dose-dependent manner after treatment with short antisense compounds having a 2-10-2 motif motif and BNA modifications in the wings. At the dose of 1 umol / kg, the inhibition of PTEN by the short antisense compounds was greater than that observed with a 5-10-5 MOE scintillator at an equivalent dose.

Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las 20 transaminasas séricas. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. With the exception of the highest dose of ISIS 392063, no significant increases in the 20 serum transaminases were observed. In general, short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects.

Ejemplo 28: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA Example 28: Administration of a single dose of short antisense compounds comprising BNA modifications

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 μmol/kg. Los compuestos antisentido cortos analizados fueron ISIS 387462 e ISIS 398296. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), a single intraperitoneal injection (i.p.) of the antisense compound was administered at a dose of 8, 4, 2 or 1 μmol / kg. The short antisense compounds analyzed were ISIS 387462 and ISIS 398296. Each dose group consisted of four animals. A 5-10-5 MOE capsule was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 48 hours after

5 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 92 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina. 5 last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. ApoB mRNA levels were measured using real-time quantitative PCR, as described herein. ApoB mRNA levels were normalized with the RNA levels determined by RIBOGREEN and are presented in Table 92 as the percentage of inhibition with respect to ApoB mRNA levels in control animals treated with saline.

10 Tabla 92: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA 10 Table 92: Antisense inhibition of ApoB by short antisense compounds comprising BNA

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Inhib Dose (μmol / kg) % Inhibit

379818 379818: 8 77 8 77

387462 387462: 8 99 8 99

4 4: 93 93

2 2: 81 81

1 one: 58 58

398296 398296: 8 97 8 97

4 4: 81 81

2 2: 54 54

1 one: 19 19

La Tabla 92 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras una única administración de compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con Table 92 shows that ApoB mRNA levels were reduced in a dose-dependent manner after a single administration of short antisense compounds having a 2-10-2 motif motif and BNA modifications in the wings. At the dose of 8 umol / kg, the inhibition of ApoB by short antisense compounds was greater than observed with

15 un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. La DE50 de ISIS 387462 fue 3,9 mg/kg y la DE50 DE ISIS 398296 fue 8,7 mg/kg. El colesterol también se redujo de un modo dependiente de la dosis. Los triglicéridos se redujeron a la dosis más elevada. 15 a 5-10-5 MOE capsule at an equivalent dose. The DE50 of ISIS 387462 was 3.9 mg / kg and the DE50 of ISIS 398296 was 8.7 mg / kg. Cholesterol was also reduced in a dose dependent manner. Triglycerides were reduced at the highest dose.

Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina. The short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects, judged by organ and body weights, serum transaminase levels, bilirubin, blood urea nitrogen and creatinine.

20 En un estudio similar de administración de una única dosis, ISIS 392748, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’R)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Adicionalmente, ISIS 392749, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’S)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos 20 In a similar study of single dose administration, ISIS 392748, which has SEQ ID No. 1226, a motif of 2-10-2, in which the nucleotides in the wings comprise modifications (6'R) -6 'Methyl methyloxy BNA, reduced PTEN mRNA in a dose dependent manner. Additionally, ISIS 392749, which has SEQ ID No. 1226, a 2-10-2 catheter motif, in which the nucleotides of the wings comprise modifications (6'S) -6'methyl methyloxy BNA, reduced the PTEN mRNA of a dose dependent mode. A short antisense compound that has motifs

25 de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 6-(S)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 66-(R)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo. 25 of gamer 2-2-10, the sequence of SEQ ID No. 1226 and modifications 6- (S) -CH2-O-CH3-BNA also reduced PTEN mRNA in a similar in vivo study. A short antisense compound having 2-2-10 motif motifs, the sequence of SEQ ID No. 1226 and modifications 66- (R) -CH2-O-CH3-BNA also reduced PTEN mRNA in a similar in vivo study.

Ejemplo 29: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden 30 modificaciones BNA Example 29: Administration of a single dose of short antisense compounds comprising 30 BNA modifications

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados fueron ISIS 392063, ISIS 392749 e ISIS 366006. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la 35 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 93 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) a single intraperitoneal injection of the antisense compound was administered at a dose of 8, 4, 2 or 1 mol / kg. Each dose group consisted of four animals. The compounds analyzed were ISIS 392063, ISIS 392749 and ISIS 366006. A 5-10-5 MOE gammer was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 48 hours after the last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. ApoB mRNA levels were measured using real-time quantitative PCR, as described herein. ApoB mRNA levels were normalized with the RNA levels determined by RIBOGREEN and are presented in Table 93 as the percentage of inhibition with respect to ApoB mRNA levels in animals.

control tratados con solución salina. Control treated with saline solution.

Tabla 93: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA Table 93: PTEN antisense inhibition by short antisense compounds comprising modifications BNA

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Inhib Dose (μmol / kg) % Inhibit

116847 116847: 8 62 8 62

392063 392063: 8 92 8 92

4 4: 82 82

2 2: 58 58

1 one: 38 38

396565 396565: 8 76 8 76

4 4: 38 38

2 2: 24 24

1 one: 11 eleven

396006 396006: 8 94 8 94

4 4: 82 82

2 2: 48 48

1 one: 18 18

5 La Tabla 93 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. Las DE50 estimadas fueron 7 mg/kg para ISIS 392063, 17,4 mg/kg para ISIS 396565 y 9,3 mg/kg para ISIS 396006 5 Table 93 shows that PTEN mRNA levels were reduced in a dose-dependent manner after treatment with short antisense compounds having a 2-10-2 motif motif and BNA modifications in the wings. At the dose of 8 umol / kg, the inhibition of PTEN by the short antisense compounds was greater than that observed with a 5-10-5 MOE gammer at an equivalent dose. The estimated ED50 were 7 mg / kg for ISIS 392063, 17.4 mg / kg for ISIS 396565 and 9.3 mg / kg for ISIS 396006

10 Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las transaminasas sérica. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. 10 With the exception of the higher dose of ISIS 392063, no significant increases in serum transaminase levels were observed. In general, short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects.

Ejemplo 30: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico Example 30: Antisense inhibition of ApoB by short antisense compounds comprising palmitic acid conjugates

15 En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 2,5, 1,0, 0,4 y 0,16 umol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados se muestran en la Tabla 94. Se usó un gápmero 5-105 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de 15 In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), a single intraperitoneal injection of the antisense compound was administered at a dose of 2.5, 1.0, 0.4 and 0.16 umol / kg Each dose group consisted of four animals. The compounds analyzed are shown in Table 94. A 5-105 MOE scupper was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 48 hours after the last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. MRNA levels of

20 ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 95 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina. 20 ApoB were measured using real-time quantitative PCR, as described herein. ApoB mRNA levels were normalized with the levels of RNA determined by RIBOGREEN and are presented in Table 95 as the percentage of inhibition with respect to ApoB mRNA levels in control animals treated with saline.

Tabla 94: Compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de palmítico
Table 94: Short antisense compounds comprising palmitic conjugates

391871 391871: GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 MOE con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’ 190 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2 '- (butylacetomide) -palmitamide / MOE / MOE Unmodified cytosines in the hole (i.e. 2-10-2 MOE with 2' - (butylacetomide) -palmitamide substituted in the nucleotide in 5 ' 190

391872 391872: GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA GGTACATGGAAGTC Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 metilenoxi BNA con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’) 190 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2 '- (butylaceceptide) -palmitamide Methylene oxy BNA / Methylene oxy BNA GGTACATGGAAGTC Unmodified cytosines in the recess (i.e., 2-10-2 methylene oxy BNA with 2' - (butylacetomide) -palmitamide substituted in the 5 'nucleotide) 190

Tabla 95: Inhibición antisentido por los compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico Table 95: Antisense inhibition by short antisense compounds comprising palmitic acid conjugates

Nº ISIS ISIS Nº: Dosis (μmol/kg) % Inhib Dose (μmol / kg) % Inhibit

5-10-5 5-10-5: 2,5 54 2.5 54

387462 387462: 2,5 99 2.5 99

1 one: 91 91

0,4 0.4: 65 65

0,16 0.16: 16 16

391871 391871: 2,5 49 2.5 49

1 one: 18 18

0,4 0.4: 5 5

0,16 0.16: 0 0

391872 391872: 2,5 99 2.5 99

1 one: 92 92

0,4 0.4: 50 fifty

0,16 0.16: 18 18

5 5

La Tabla 95 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un conjugado de ácido palmítico (C16). A la dosis de 2,5 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. En este estudio, las DE50 estimadas fueron 1,5 mg/kg para ISIS 387462, 13,1 mg/kg para ISIS 391871 y Table 95 shows that ApoB mRNA levels were reduced in a dose-dependent manner after treatment with short antisense compounds having a palmitic acid conjugate (C16). At the dose of 2.5 umol / kg, the inhibition of ApoB by the short antisense compounds was greater than that observed with a 5-10-5 MOE gimer at an equivalent dose. In this study, the estimated ED50 were 1.5 mg / kg for ISIS 387462, 13.1 mg / kg for ISIS 391871 and

10 1,9 mg/kg para ISIS 391872. Las DE50 estimada para el gápmero 5-10-5 MOE fue 17,4 mg/kg. Los triglicéridos se redujeron a las dosis de 2,5 y 1,0 mg/kg de ISIS 387462 e ISIS 391872. ISIS 387462 e ISIS 391872 redujeron marcadamente el colesterol total, HDL-C y LDL-C de un modo dependiente de la dosis; la reducción de LDL-C era tan marcada que estaba por debajo del límite de detección. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. 10 1.9 mg / kg for ISIS 391872. The estimated ED50 for the 5-10-5 MOE catheter was 17.4 mg / kg. Triglycerides were reduced at doses of 2.5 and 1.0 mg / kg of ISIS 387462 and ISIS 391872. ISIS 387462 and ISIS 391872 markedly reduced total cholesterol, HDL-C and LDL-C in a dose-dependent manner ; the LDL-C reduction was so marked that it was below the detection limit. In general, short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects.

15 fifteen

Ejemplo 31: Inhibición antisentido de PCSK9 in vivo por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones de BNA Example 31: Antisense inhibition of PCSK9 in vivo by short antisense compounds comprising BNA modifications

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 15, 4,7, 1,5 y 0,47 mol/kg de ISIS 403739 o 403740. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 72 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PCSK9 se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina determinados mediante PCR en tiempo real. ISIS 403739 redujo el ARNm de PCSK9 en aproximadamente un 70% respecto a los controles de solución salina. ISIS 403740 redujo PCSK9 en aproximadamente un 13% respecto a los controles de solución salina, no obstante ka reducción no fue estadísticamente significativa. Las dosis menores no redujeron de forma significativa el ARNm de PCSK9. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. In six-week-old male Balb / c mice (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) a single intraperitoneal injection of the antisense compound was administered at a dose of 15, 4.7, 1.5 and 0.47 mol / kg of ISIS 403739 or 403740. Each dose group consisted of four animals. A 5-10-5 MOE capsule was used as a control treatment. Mice were sacrificed approximately 72 hours after the last dose. Liver tissue was collected to isolate the RNA and blood was taken for serum chemistry analysis. PCSK9 mRNA levels were measured using real-time quantitative PCR, as described herein. PCSK9 mRNA levels were normalized with cyclophilin mRNA levels determined by real-time PCR. ISIS 403739 reduced PCSK9 mRNA by approximately 70% compared to saline controls. ISIS 403740 reduced PCSK9 by approximately 13% compared to saline controls, however the reduction was not statistically significant. The lower doses did not significantly reduce the mRNA of PCSK9. In general, short antisense compounds exhibited little or no adverse side effects.

LISTADO DE SECUENCIAS SEQUENCE LIST

<110> Isis Pharmaceuticals, Inc. Sanjay Bhanot Richard S. Geary Robert McKay Brett P. Monia Punit P. Seth Andrew M. Siwkowski Eric E. Swayze Edward Wancewitz <110> Isis Pharmaceuticals, Inc. Sanjay Bhanot Richard S. Geary Robert McKay Brett P. Monia Punit P. Seth Andrew M. Siwkowski Eric E. Swayze Edward Wancewitz

<120> COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN GÉNICA <120> COMPOUNDS AND PROCEDURES TO MODULATE GENE EXPRESSION

<130> CORE0061US7 <130> CORE0061US7

<150> PCT/US2007/061183 <150> PCT / US2007 / 061183

<151> 2007-01-27 <151> 2007-01-27

<150> 60/746,631 <150> 60 / 746,631

<151> 2006-05-05 <151> 2006-05-05

<150> 60/747,059 <150> 60 / 747,059

<151> 2006-05-11 <151> 2006-05-11

<150> 60/805,660 <150> 60 / 805,660

<151> 2006-06-23 <151> 2006-06-23

<150> 60/864,554 <150> 60 / 864,554

<151> 2006-11-06 <151> 2006-11-06

<160> 1576 <160> 1576

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1 <210> 1

<211> 14121 <211> 14121

<212> ADN <212> DNA

<213> H. sapiens <213> H. sapiens

<400> 1 <400> 1

imagen1image 1

<210> 2 <210> 2

<211> 13928 <211> 13928

<212> ADN <212> DNA

<213> Mus musculus <213> Mus musculus

<400> 2 <400> 2

imagen1image 1

<210> 3 <210> 3

<211> 2273 <211> 2273

<212> ADN <212> DNA

<213> H. sapiens <213> H. sapiens

<400> 3 <400> 3

imagen1image 1

<210> 4 <210> 4

<211> 3636 <211> 3636

<212> ADN <212> DNA

<213> H. sapiens <213> H. sapiens

<400> 4 <400> 4

imagen1image 1

<210> 5 <210> 5

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<213> H. sapiens <213> H. sapiens

<400> 5 <400> 5

imagen1image 1

5 <210> 6

<211> 1631 <211> 1631

<212> ADN <212> DNA

<213> H. sapiens <213> H. sapiens

10 <400> 6 10 <400> 6

imagen1image 1

15 <210> 7 15 <210> 7

<211> 1898 <211> 1898

<212> ADN <212> DNA

<213> Mus musculus <213> Mus musculus

20 <400> 7 imagen1
<210> 8
<211> 106000
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 8 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1
<210> 9
<211> 2034
<212> ADN
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<400> 9 imagen1 imagen1
<210> 10
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<212> ADN
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<400> 10 <210> 11 imagen1 imagen1
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<212> ADN
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<211> 78001
<212> ADN
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<400> 12 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1
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<212> ADN
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<400> 15 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1
<210> 16
<211> 16
<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 16 ccggaggtgc ttgaat
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 17 cggaggtgct tgaa
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 19
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16
14
16
14
gttgaagcca tacacc
<210> 21
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 22 cctcagggtt gaagcc
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<212> ADN
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<212> ADN
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14
16
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16
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16
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14
14
14
14
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
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14
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<400> 69 ttcatcatta actc
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 70 ttgttctgaa tgtcca
<210> 71
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 71 actg
<210> 72
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 72 actg
<210> 73
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 73 tgttctgaat gtcc
<210> 74
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 74 cagatgagtc catttg
<210> 75
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 75 agatgagtcc attt
<210> 76
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 76 atccacaggg aaattg
<210> 77
<211> 14
4
4
14
16
14
16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 77 tccacaggga aatt
<210> 78
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 78 cagttgtaca agttgc
<210> 79
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 80
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 80 cacagagtca gccttc
<210> 81
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 81 acagagtcag cctt
<210> 82
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 82
14
16
14
16
14

ggtcaaccac agagtc: 16

<210> 83 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 83 gtcaaccaca gagt: 14

<210> 84 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 84 cagccacatg cagc: 14

<210> 85 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 85 ccagccacat gcag: 14

<210> 86 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 86 accagccaca tgca: 14

<210> 87 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 87 taccagccac atgc: 14

<210> 88 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 88 ttaccagcca catg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 90
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 90 ggttaccagc caca
<210> 91
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 91 aggttaccag ccac
<210> 92
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 94
14
14
14
14
14
16
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 98 ttttcttgta tctg
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 100 tccattaaaa cctg
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
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4
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
14
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<213> H. sapiens
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<213> Mus musculus image2
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<213> H. sapiens
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<212> DNA
<213> H. sapiens
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<210> 16
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
16
14
gttgaagcca tacacc
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
16
14
16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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14
16
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16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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14
14
14
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14
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<212> DNA
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14
14
14
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14
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14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 60 ctcagtctgc ttcg
<210> 61
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 61 cctcagtctg cttc
<210> 62
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 62 gcctcagtct gctt
<210> 63
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 63 agcctcagtc tgct
<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 64 aactctgagg attgtt
<210> 65
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 65 actctgagga ttgt
14
14
14
14
16
14
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 66 tcattaactc tgagga
<210> 67
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 67 cattaactct gagg
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 68 attcatcatt aactct
<210> 69
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 69 ttcatcatta actc
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 70 ttgttctgaa tgtcca
<210> 71
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
16
14
16
14
16
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 71 actg
<210> 72
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 72 actg
<210> 73
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 73 tgttctgaat gtcc
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 74 cagatgagtc catttg
<210> 75
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 75 agatgagtcc attt
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 76 atccacaggg aaattg
<210> 77
<211> 14
4
4
14
16
14
16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 77 tccacaggga aatt
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 78 cagttgtaca agttgc
<210> 79
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 79 agttgtacaa gttg
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 80 cacagagtca gccttc
<210> 81
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 81 acagagtcag cctt
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 82
14
16
14
16
14

ggtcaaccac agagtc: 16

<210> 83 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 83 gtcaaccaca gagt: 14

<210> 84 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 84 cagccacatg cagc: 14

<210> 85 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 85 ccagccacat gcag: 14

<210> 86 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 86 accagccaca tgca: 14

<210> 87 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 87 taccagccac atgc: 14

<210> 88 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 88 ttaccagcca catg
<210> 89
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 89 gttaccagcc acat
<210> 90
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 90 ggttaccagc poop
<210> 91
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 91 aggttaccag ccac
<210> 92
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 92 taggttacca gcca
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 93 aggttctgct ttcaac
<210> 94
14
14
14
14
14
16
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 94 ggttctgctt tcaa
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 95 tactgatcaa attgta
<210> 96
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 96 actgatcaaa ttgt
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 97 tttttcttgt atctgg
<210> 98
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 98 ttttcttgta tctg
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
16
14
16
14
<400> 99 atccattaaa acctgg
<210> 100
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 100 tccattaaaa cctg
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 101 atattgctct gcaaag
<210> 102
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 102 tattgctctg caaa
<210> 103
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 103 actg
<210> 104
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 104 atattgctct gcaa
<210> 105
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
14
16
14
4
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 105 aatattgctc tgca
<210> 106
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 106 gaatattgct ctgc
<210> 107
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 107 agaatattgc tctg
<210> 108
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 108 tagaatattg ctct
<210> 109
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 109 atagaatatt gctc
<210> 110
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 110 gatagaatat tgct
14
14
14
14
14
14
<210> 111
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 111 ggatagaata ttgc
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 112 atggaatcct caaatc
<210> 113
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 113 tggaatcctc aaat
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 114 gaattctggt atgtga
<210> 115
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 115 aattctggta tgtg
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
16
14
16
14
<400> 116 agctggaatt ctggta
<210> 117
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 117 gctggaattc tggt
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 118 tgaaaatcaa aattga
<210> 119
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 119 gaaaatcaaa attg
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 120 aaacagtgca tagtta
<210> 121
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 121 aacagtgcat agtt
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
16
14
16
14
16

14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 122 ttcaggaatt gttaaa
<210> 123
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 123 tcaggaattg ttaa
<210> 124
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 124 ttttgtttca ttatag
<210> 125
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 125 tttgtttcat tata
<210> 126
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 126 gatgacactt gattta
<210> 127
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 127 atgacacttg attt
16
14
16
14
16
14
<210> 128
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 128 gtgtgatgac acttga
<210> 129
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 129 tgtgatgaca cttg
<210> 130
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 130 tattcagtgt gatgac
<210> 131
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 131 attcagtgtg atga
<210> 132
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 132 attggtattc agtgtg
<210> 133
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 133 ttggtattca gtgt
<210> 134
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 135
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 135 ccctctagct gtaa
<210> 136
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 136 gccctctagc tgta
<210> 137
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 138
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 139
<211> 14
14
14
14
14
14
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 139 gaggccctct agct
<210> 140
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 140 agaggccctc tagc
<210> 141
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 141 aagaggccct ctag
<210> 142
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 142 aaagaggccc tcta
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 143 gaatggacag gtcaat
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 144
14
14
14
14
16
aatggacagg tcaa
<210> 145
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 145 gttttgaatg gacagg
<210> 146
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 146 ttttgaatgg acag
<210> 147
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 148
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 148 ggtagttttg aatg
<210> 149
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 150
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
16
14
16
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 150 ctcactgtat ggtt
<210> 151
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 152
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 153
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 155
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 155 gctggctcac tgta
<210> 156
14
14
14
14
14
14
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 156 ggctggctca ctgt
<210> 157
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 157 aggctggctc actg
<210> 158
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 158 caggtccagt tcat
<210> 159
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 159 gcaggtccag ttca
<210> 160
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 160 tgcaggtcca gttc
<210> 161
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
<400> 161 gtgcaggtcc agtt
<210> 162
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 162 ggtgcaggtc cagt
<210> 163
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 163 tggtgcaggt ccag
<210> 164
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 164 ttggtgcagg tcca
<210> 165
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 165 tttggtgcag gtcc
<210> 166
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 166 ctttggtgca ggtc
<210> 167
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 167 taactcagat cctg
<210> 168
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 168 ataactcaga tcct
<210> 169
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 169 aataactcag atcc
<210> 170
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 170 aaataactca gatc
<210> 171
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 171 aaaataactc agat
<210> 172
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 172 caaaataact caga
14
14
14
14
14
14
<210> 173
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 173 gcaaaataac tcag
<210> 174
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 175 tagcaaaata actc
<210> 176
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 177
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 177 tctgaagtcc atgatc
<210> 178
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
16
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<210> 179
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 180
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 180 gggcatgatt ccat
<210> 181
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 181 tggagcccac gtgc
<210> 182
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 182 ttgaagttga gggctg
<210> 183
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 184
<211> 16
<212> ADN
14
16
14
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 185
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 186
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 186 gtgttctttg aagcgg
<210> 187
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 187 tgttctttga agcg
<210> 188
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 188 agttactttg gtgt
<210> 189
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 189 tggtacatgg aagtct
16
14
16
14
14
16
<210> 190
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 190 ggtacatgga agtc
<210> 191
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 191 actg
<210> 192
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 192 actg
<210> 193
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 193 actg
<210> 194
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 194 actg
<210> 195
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
4
4
4
4 <223> Oligonucleótido Sintético
<400> 195 actg
<210> 196
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 196 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 197 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 198 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 199 actg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 200 tccatgccat atgt
<210> 201
<211> 16
4
4
4
4
4 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 201 ccctgaagaa gtccat
<210> 202
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 202 cctgaagaag tcca
<210> 203
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 203 gcccagttcc atgacc
<210> 204
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 204 cccagttcca tgac
<210> 205
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 205 ttgaggaagc cagatt
<210> 206
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 206
16
14
16
14
16
tgaggaagcc agat
<210> 207
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 207 tggatgcagt aatctc
<210> 208
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 208 ggatgcagta atct
<210> 209
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 209 tataaagtcc agcatt
<210> 210
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 210 ataaagtcca gcat
<210> 211
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 211 aagttcctgc ttgaag
<210> 212
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
16
14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 212 agttcctgct tgaa
<210> 213
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 213 aatggtgaag tact
<210> 214
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 214 tgtcagcagg at
<210> 215
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 215 cagcaggaaa ta
<210> 216
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 216 ccagcaggaa at
<210> 217
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 217 accagcagga aa
<210> 218
14
14
12
12
12
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 218 gaccagcagg aa
<210> 219
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 219 tgaccagcag ga
<210> 220
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 220 actg
<210> 221
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 221 atgaccagca gg
<210> 222
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 222 aatgaccagc ag
<210> 223
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
4
12
12
<400> 223 caatgaccag ca
<210> 224
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 224 ccaatgacca gc
<210> 225
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 225 accacaagcc aa
<210> 226
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 226 tagccgccca ca
<210> 227
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 227 actg
<210> 228
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 228 ccggccacca ca
<210> 229
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
4
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 229 accggccacc ac
<210> 230
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 230 gatgttgctg gc
<210> 231
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 231 actg
<210> 232
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 232 cgatgttgct gg
<210> 233
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 233 ccgatgttgc tg
<210> 234
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 234 gccgatgttg ct
12
12
4
12
12
12
<210> 235
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 235 tgccgatgtt gc
<210> 236
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 236 ctgccgatgt tg
<210> 237
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 237 caggcccaca aa
<210> 238
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 238 ccaggcccac aa
<210> 239
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 239 gccaggccca ca
<210> 240
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12
12
<400> 240 ccaagccact tg
<210> 241
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 241 agagcgcatt cc
<210> 242
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 242 acaggtagag gc
<210> 243
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 243 agatcttggt ga
<210> 244
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 244 actg
<210> 245
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 245 tgttccagcc cag
<210> 246
<211> 12
<212> ADN
12
12
12
12
4
13
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 246 tgttccagcc ca
<210> 247
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 247 actg
<210> 248
<211> 4
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 122 ttcaggaatt gttaaa
<210> 123
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 123 tcaggaattg ttaa
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 124 ttttgtttca ttatag
<210> 125
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 125 tttgtttcat tata
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 126 gatgacactt gattta
<210> 127
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 127 atgacacttg attt
16
14
16
14
16
14
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 128 gtgtgatgac acttga
<210> 129
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 129 tgtgatgaca cttg
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 130 tattcagtgt gatgac
<210> 131
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 131 attcagtgtg atga
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 132 attggtattc agtgtg
<210> 133
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
16
14
16
14
16
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 133 ttggtattca gtgt
<210> 134
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 134 cctctagctg taag
<210> 135
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 135 ccctctagct gtaa
<210> 136
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 136 gccctctagc tgta
<210> 137
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 137 ggccctctag ctgt
<210> 138
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 138 aggccctcta gctg
<210> 139
<211> 14
14
14
14
14
14
14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 139 gaggccctct agct
<210> 140
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 140 agaggccctc tagc
<210> 141
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 141 aagaggccct ctag
<210> 142
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 142 aaagaggccc tcta
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 143 gaatggacag gtcaat
<210> 144
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 144
14
14
14
14
16
aatggacagg tcaa
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 145 gttttgaatg gacagg
<210> 146
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 146 ttttgaatgg acag
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 147 tggtagtttt gaatgg
<210> 148
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 148 ggtagttttg aatg
<210> 149
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
16
14
16
14
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 150 ctcactgtat ggtt
<210> 151
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 151 gctcactgta tggt
<210> 152
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 152 ggctcactgt atgg
<210> 153
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 153 tggctcactg tatg
<210> 154
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 155
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 156
14
14
14
14
14
14
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 156 ggctggctca ctgt
<210> 157
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 157 aggctggctc actg
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 158 caggtccagt tcat
<210> 159
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 160 tgcaggtcca gttc
<210> 161
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
14
14
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 163
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 163 tggtgcaggt ccag
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 164 ttggtgcagg tcca
<210> 165
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 166
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 166 ctttggtgca ggtc
<210> 167
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 167 taactcagat cctg
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 168 ataactcaga tcct
<210> 169
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 170 aaataactca gatc
<210> 171
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 171 aaaataactc agat
<210> 172
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
14
14
14
14
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 174 agcaaaataa ctca
<210> 175
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 176
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 177 tctgaagtcc atgatc
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
14
16
<400> 178 ctgaagtcca tgat
<210> 179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 179 tgggcatgat tccatt
<210> 180
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 180 gggcatgatt ccat
<210> 181
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 181 tggagcccac gtgc
<210> 182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 182 ttgaagttga gggctg
<210> 183
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 183 tgaagttgag ggct
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
14
16
14
14
16
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 184 accagtatta attttg
<210> 185
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 185 ccagtattaa tttt
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 186 gtgttctttg aagcgg
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 187 tgttctttga agcg
<210> 188
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 188 agttactttg gtgt
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 189 tggtacatgg aagtct
16
14
16
14
14
16
<210> 190
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 190 ggtacatgga agtc
<210> 191
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 192
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 192 actg
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 193 actg
<210> 194
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 194 actg
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
14
4
4
4
4 <223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 195 actg
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 197 actg
<210> 198
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 198 actg
<210> 199
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 199 actg
<210> 200
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 200 tccatgccat atgt
<210> 201
<211> 16
4
4
4
4
4 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 201 ccctgaagaa gtccat
<210> 202
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 202 cctgaagaag tcca
<210> 203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 203 gcccagttcc atgacc
<210> 204
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 204 cccagttcca tgac
<210> 205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 205 ttgaggaagc cagatt
<210> 206
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 206
16
14
16
14
16
tgaggaagcc agat
<210> 207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 207 tggatgcagt aatctc
<210> 208
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 208 ggatgcagta atct
<210> 209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 209 tataaagtcc agcatt
<210> 210
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 210 ataaagtcca gcat
<210> 211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 211 aagttcctgc ttgaag
<210> 212
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
16
14
16
14
16
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 212 agttcctgct tgaa
<210> 213
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 213 aatggtgaag tact
<210> 214
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 214 tgtcagcagg at
<210> 215
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 215 cagcaggaaa ta
<210> 216
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 216 ccagcaggaa at
<210> 217
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 217 accagcagga aa
<210> 218
14
14
12
12
12
12
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 218 gaccagcagg aa
<210> 219
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 219 tgaccagcag ga
<210> 220
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 220 actg
<210> 221
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 221 atgaccagca gg
<210> 222
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 222 aatgaccagc ag
<210> 223
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
4
12
12
<400> 223 caatgaccag ca
<210> 224
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 224 ccaatgacca gc
<210> 225
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 225 accacaagcc aa
<210> 226
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 226 tagccgccca ca
<210> 227
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 227 actg
<210> 228
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 228 ccggccacca ca
<210> 229
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
12
12
12
12
4
12
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 229 accggccacc ac
<210> 230
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 230 gatgttgctg gc
<210> 231
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 231 actg
<210> 232
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 232 cgatgttgct gg
<210> 233
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 233 ccgatgttgc tg
<210> 234
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 234 gccgatgttg ct
12
12
4
12
12
12
<210> 235
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 235 tgccgatgtt gc
<210> 236
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 236 ctgccgatgt tg
<210> 237
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 237 caggcccaca aa
<210> 238
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 238 ccaggcccac aa
<210> 239
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 239 gccaggccca ca
<210> 240
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
12
12
12
<400> 240 ccaagccact tg
<210> 241
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 241 agagcgcatt cc
<210> 242
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 242 acaggtagag gc
<210> 243
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 243 agatcttggt ga
<210> 244
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 244 actg
<210> 245
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 245 tgttccagcc cag
<210> 246
<211> 12
<212> DNA
12
12
12
12
4
13
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 246 tgttccagcc ca
<210> 247
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 247 actg
<210> 248
<211> 4

<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 248 actg
<210> 249
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 249 actg
<210> 250
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 250 actg
<210> 251
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
4
4
4
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 255 actg
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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12
12
12
4
12
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
12
12
12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 264
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 264 gacgaaggtc tg
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 267
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 267 cagcttcagg ta
<210> 268
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 268
12
12
12
12
12
catgaccatg ag
<210> 269
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 270
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 270 ggcatgacca tg
<210> 271
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 271 tggcatgacc at
<210> 272
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 272 ctggcatgac ca
<210> 273
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 273 actg
<210> 274
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
12
4
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 274 cctggcatga cc
<210> 275
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 275 gcagcccacc tc
<210> 276
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 276 agcagcccac ct
<210> 277
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 277 gagcagccca cc
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 279
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
12
12
12
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 280 ggcatgagct tca
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 282 actg
<210> 283
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 283 gggcatgagc tt
<210> 284
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 284 cagcatgagt cc
<210> 285
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
13
12
4
12
12
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<210> 286
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 286 actg
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 287 gccagcatga gt
<210> 288
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
4
12
12
12
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 291 cacacagctg cc
<210> 292
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 294 actg
<210> 295
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
13
12
4
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 297 cattgaggtt ga
<210> 298
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 299
<211> 12
<212> ADN
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<212> ADN
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 301 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 303 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 304 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 305 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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4
4
4
4
4
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 309 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 313 actg
4
4
4
4
4
4
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<211> 4
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
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4
4
4
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4
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<211> 4
<212> ADN
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4
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4
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4
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<400> 327 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<400> 328 actg
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4
4
4
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<211> 14
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14
14
14
14
14
14
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
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<210> 348
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 349
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 349 ctatgagggt gccg
<210> 350
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 350 cctatgaggg tgcc
<210> 351
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 351 cgaataaact ccag
<210> 352
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 352 ccgaataaac tcca
<210> 353
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 353 tccgaataaa ctcc
<210> 354
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 354 ttccgaataa actc
<210> 355
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 355 gccaggggca gcag
<210> 356
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 356 gagtagaggc aggc
<210> 357
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 357 ccccaaagtc ccca
<210> 358
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 358 tccccaaagt cccc
14
14
14
14
14
14
<210> 359
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 359 gtccccaaag tccc
<210> 360
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 360 acgtgggcag cagc
<210> 361
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 361 cacgtgggca gcag
<210> 362
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 362 ccacgtgggc agca
<210> 363
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 363 gccacgtggg cagc
<210> 364
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14

<400> 364 cagggaacca ggcc: 14

<210> 365 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 365 tcagggaacc aggc: 14

<210> 366 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 366 ctcagggaac cagg: 14

<210> 367 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 367 cctcagggaa ccag: 14

<210> 368 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 368 tcctcaggga acca: 14

<210> 369 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 369 gtcctcaggg aacc: 14

<210> 370 <211> 14 <212> ADN

<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 370 ggtcctcagg gaac
<210> 371
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 371 tggtcctcag ggaa
<210> 372
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 372 ctggtcctca ggga
<210> 373
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 373 gctggtcctc aggg
<210> 374
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 374 gtgctggggg gcag
<210> 375
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 375 ggtgctgggg ggca
14
14
14
14
14
14

<210> 376 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 376 gggtgctggg gggc: 14

<210> 377 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 377 tgggtgctgg gggg: 14

<210> 378 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 378 gagcagctca gcag: 14

<210> 379 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 379 ggagcagctc agca: 14

<210> 380 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 380 tggagcagct cagc: 14

<210> 381 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>

<223> Oligonucleótido Sintético

<400> 381 ctggagcagc tcag: 14

<210> 382 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 382 ccctcacccc caaa: 14

<210> 383 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 383 accctcaccc ccaa: 14

<210> 384 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 384 caccctcacc ccca: 14

<210> 385 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 385 acaccctcac cccc: 14

<210> 386 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 386 gacaccctca cccc: 14

<210> 387 <211> 14

<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 387 agacaccctc accc
<210> 388
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 388 tagacaccct cacc
<210> 389
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 389 tggcagcagg aagc
<210> 390
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
4
4
4
4 12
<210> 252
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 253 atggtgatgc cc
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
12
12
12
4
12
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 259
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 260
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 260 agccctcctg tc
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
12
12
12
12
12
12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 267
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 268
12
12
12
12
12
catgaccatg ag
<210> 269
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 270
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 270 ggcatgacca tg
<210> 271
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 272
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
12
12
12
12
12
4
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 277
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
12
12
12
12
12
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 281
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
13
12
4
12
12
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<210> 286
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 288
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 288 ccatggtgaa ga
<210> 289
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 290 acacagctgc cc
<210> 291
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
12
4
12
12
12
12
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 291 cacacagctg cc
<210> 292
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 292 gcacacagct gcc
<210> 293
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 293 gcacacagct gc
<210> 294
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 294 actg
<210> 295
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 295 gccggagact ga
<210> 296
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 296 attgaggttg ac
12
13
12
4
12
12
<210> 297
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 297 cattgaggtt ga
<210> 298
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 298 gcattgaggt tg
<210> 299
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 299 ggcattgagg tt
<210> 300
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 300 gggcattgag gt
<210> 301
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 301 actg
<210> 302
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
12
12
4 <400> 302 actg
<210> 303
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 303 actg
<210> 304
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 304 actg
<210> 305
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 305 actg
<210> 306
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 306 actg
<210> 307
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 307 actg
<210> 308
<211> 4
<212> DNA
4
4
4
4
4
4
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 308 actg
<210> 309
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 309 actg
<210> 310
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 310 actg
<210> 311
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 311 actg
<210> 312
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 312 actg
<210> 313
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 313 actg
4
4
4
4
4
4
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14
14
14
14

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14
14
14
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<220>
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide

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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 392
14
14
14
14
14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<210> 397 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 397 ctccggcagc agat: 14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<210> 400 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 400 cggctccggc agca: 14

<210> 401 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 401 ccggctccgg cagc: 14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 406
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 407
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 407 tcgcccttca gcac
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 408 cgcccttcag ca
<210> 409
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético 4
4
16
14
12
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<210> 410
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 410 ctctggaccc aaac
<210> 411
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 411 ccatttcagg agacct
<210> 412
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 412 catttcagga gacc
<210> 413
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 413 tttgggaggt ggtc
<210> 414
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 414 cacaccaggc agag
<210> 415
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
14
14 14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 416
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 416 cactaccttc cact
<210> 417
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 417 aacacacact acct
<210> 418
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 418 ctcttcaaaa caca
<210> 419
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 419 gtaattgtgc tgtc
<210> 420
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 420 tttttcttcg aatt
14
14
14
14
14
14
<210> 421
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 421 cattttcgat agcg
<210> 422
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<212> ADN
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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14
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14
14
acacgaagcg gtgt
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 520
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 520 agctgctgta catc
<210> 521
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 521 aagctgctgt acat
<210> 522
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
4
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14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 522 gaagctgctg taca
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 524
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 524 tggaagctgc tgta
<210> 525
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 525 ctggaagctg ctgt
<210> 526
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 526 cctggaagct gctg
<210> 527
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 528
14
14
14
14
14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 392
14
14
14
14
14

gcatggcagc agga: 14

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 396 tccggcagca gatg: 14

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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4
16
14
12
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
14
16
14
14 14
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
14
14
14
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
14
14
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
14
14
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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4
14
4
14
14
4
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> 4
14
14
4
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
4
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4
4
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
14
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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4 14
14
14
14
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
14
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4
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<220>
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<220>
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14
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4
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
4
14
4
14
4
4
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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4
4
4
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 486
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 487
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
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<220>
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4
14
16
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<210> 489
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 14
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<220>
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<210> 493
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
14
14
14
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 14
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<220>
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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14
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14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
14
4
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14
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
14
14
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14
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14
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14
14
14
14
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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14
14
14
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 557
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 559
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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14
14
14
14
14
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
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<220>
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<212> ADN
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14
14
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atctggcaga ggtt
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 586 actg
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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<220>
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<212> ADN
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 596 gcactttgtg gcac
<210> 597
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 597 tgcactttgt ggca
<210> 598
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 598 gctgcacttt gtgg
<210> 599
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 599 ggtgctgcac tttg
<210> 600
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 601
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 604
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 604 cctcttgaac acta
<210> 605
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
16
14
14
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 610 ctgctataca tcttgg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 611 gctatacatc ttgg
<210> 612
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
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<210> 613
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 613 cggtgtacat cacc
<210> 614
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 614 ggacagactg tagccc
<210> 615
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 615 acagactgta gccc
<210> 616
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 616 gtcatcgcca atcttc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 617 catcgccaat cttc
<210> 618
<211> 16
<212> ADN
16
14
16
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 618 tcacactgag gtcatc
<210> 619
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 619 acactgaggt catc
<210> 620
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 620 cgccccgtca ctga
<210> 621
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 621 ccagcaacca gcaata
<210> 622
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 622 agcaaccagc aata
<210> 623
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 623 caggctgtac aggtac
16
14
14
16
14
16
<210> 624
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 624 ggctgtacag gtac
<210> 625
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 625 gaagctcctc tcagag
<210> 626
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 628
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
16
14
16
14
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 630
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 630 aaacagacac ttga
<210> 631
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 631 agcactgaac attctc
<210> 632
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 633
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
16
14
16
14
16
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 635 tgatcagtaa ggcc
<210> 636
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 636 ggacaaagat gaaaaa
<210> 637
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 637 acaaagatga aaaa
<210> 638
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 638 ggcacgcagc ttggcc
<210> 639
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 639 cacgcagctt ggcc
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 640
14
16
14
16
14

tggaccccca gcagag: 16

<210> 641 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 641 gacccccagc agag: 14

<210> 642 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 642 caaaggcaaa gacc: 14

<210> 643 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 643 tcacaaaggc aaag: 14

<210> 644 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 644 cagtcacaaa ggca: 14

<210> 645 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 645 cgtcagtcac aaag: 14

<210> 646 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 646 gctcgtcagt caca
<210> 647
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 647 catgctcgtc agtc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 650 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 651 actg
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14
14
14
4
4
4
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 652 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 653 actg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 654 cttgggcatg ctcg
<210> 655
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 655 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 656 actg
<210> 657
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético 4
4
14
4
4 <400> 657 tgccttgggc atgc
<210> 658
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 658 gggtgccttg ggca
<210> 659
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 529
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 529 tcacctggaa gctg
<210> 530
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 530 atcacctgga agct
<210> 531
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 531 catcacctgg aagc
<210> 532
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 532 acatcacctg gaag
<210> 533
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
14
14
<400> 533 tacatcacct ggaa
<210> 534
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 534 gtacatcacc tgga
<210> 535
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 535 tgtacatcac ctgg
<210> 536
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 536 gtgtacatca cctg
<210> 537
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 537 tagcgggtcc tgag
<210> 538
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 539
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 539 tgtagcgggt cctg
<210> 540
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 541
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 541 gctgtagcgg gtcc
<210> 542
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 542 ggctgtagcg ggtc
<210> 543
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 543 tggctgtagc gggt
<210> 544
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 544 ctggctgtag cggg
14
14
14
14
14
14
<210> 545
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 545 tctggctgta gcgg
<210> 546
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 547
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 547 tgaacaccgc ggcc
<210> 548
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 548 atgaacaccg cggc
<210> 549
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 549 catgaacacc gcgg
<210> 550
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
14
14
<400> 550 gcatgaacac cgcg
<210> 551
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 551 tgcatgaaca ccgc
<210> 552
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 552 ttgcatgaac accg
<210> 553
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 553 attgcatgaa cacc
<210> 554
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 554 tattgcatga acac
<210> 555
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 556
<211> 14
<212> DNA
14
14
14
14
14
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 556 catattgcat gaac
<210> 557
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 557 aggttgtgca ggta
<210> 558
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 558 caggttgtgc aggt
<210> 559
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 559 gcaggttgtg cagg
<210> 560
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 560 agcaggttgt gcag
<210> 561
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
14
14
14
14
14
<210> 562
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 562 ccagcaggtt gtgc
<210> 563
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 563 cccagcaggt tgtg
<210> 564
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 564 gcccagcagg ttgt
<210> 565
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 565 ggcccagcag gttg
<210> 566
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 566 aggcccagca ggtt
<210> 567
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
14
14
14
14
14
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 567 tgtcattgct ggtcca
<210> 568
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 568 tcattgctgg tcca
<210> 569
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 569 tggccagccg gaactt
<210> 570
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 570 gccagccgga actt
<210> 571
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 573
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16
14
16
14
16
14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 574
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 578
14
14
14
14
16
atctggcaga ggtt
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 580 ggccagcagg agta
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 582 caaacaaaaa gtcc
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14 16
14
16
14
16
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 586 actg
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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4
4
14
14
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 592 gggcaggaaa tgtt
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
14
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 606 cacacctctt gaac
14
14
16
14
14
14
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 607 cctcgaaccc actg
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 609 tctggacctc gatc
<210> 610
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 610 ctgctataca tcttgg
<210> 611
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 611 gctatacatc ttgg
<210> 612
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
16
14
16
14
<400> 612 cacggtgtac atcacc
<210> 613
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 613 cggtgtacat cacc
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 614 ggacagactg tagccc
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 615 acagactgta gccc
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 616 gtcatcgcca atcttc
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 617 catcgccaat cttc
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<211> 16
<212> DNA
16
14
16
14
16
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 618 tcacactgag gtcatc
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 619 acactgaggt catc
<210> 620
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 620 cgccccgtca ctga
<210> 621
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 621 ccagcaacca gcaata
<210> 622
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 622 agcaaccagc aata
<210> 623
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 623 caggctgtac aggtac
16
14
14
16
14
16
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 624 ggctgtacag gtac
<210> 625
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 625 gaagctcctc tcagag
<210> 626
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 626 agctcctctc agag
<210> 627
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 627 cccagccaat gcccag
<210> 628
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 628 cagccaatgc ccag
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
14
16
14
16
14
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 629 tcaaacagac acttga
<210> 630
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 630 aaacagacac ttga
<210> 631
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 631 agcactgaac attctc
<210> 632
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 632 cactgaacat tctc
<210> 633
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 633 ggatccacca gaatcc
<210> 634
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 634 atccaccaga atcc
<210> 635
<211> 14
16
14
16
14
16
14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 635 tgatcagtaa ggcc
<210> 636
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 636 ggacaaagat gaaaaa
<210> 637
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 637 acaaagatga aaaa
<210> 638
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 638 ggcacgcagc ttggcc
<210> 639
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 639 cacgcagctt ggcc
<210> 640
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 640
14
16
14
16
14

tggaccccca gcagag: 16

<210> 641 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 641 gacccccagc agag: 14

<210> 642 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 642 caaaggcaaa gacc: 14

<210> 643 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 643 tcacaaaggc aaag: 14

<210> 644 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 644 cagtcacaaa ggca: 14

<210> 645 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 645 cgtcagtcac aaag: 14

<210> 646 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 646 gctcgtcagt poop
<210> 647
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 647 catgctcgtc agtc
<210> 648
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 648 gggcatgctc gtca
<210> 649
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 649 actg
<210> 650
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 650 actg
<210> 651
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 651 actg
<210> 652
14
14
14
4
4
4
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 652 actg
<210> 653
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 653 actg
<210> 654
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 654 cttgggcatg ctcg
<210> 655
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 655 actg
<210> 656
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 656 actg
<210> 657
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide 4
4
14
4
4 <400> 657 tgccttgggc atgc
<210> 658
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 658 gggtgccttg ggca
<210> 659
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 659 gcagggtgcc ttgg
<210> 660
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 660 agcgcagggt gcct
<210> 661
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 661 gtggagcgca gggtgc
<210> 662
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 662 tggagcgcag ggtg
<210> 663
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
16
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 663 tggtggagcg cagg
<210> 664
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 664 gcttggtgga gcgc
<210> 665
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 665 agagcttggt ggag
<210> 666
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 666 aaaagagctt ggtgga
<210> 667
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 667 aagagcttgg tgga
<210> 668
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 668 aaaagagctt ggtg
14
14
14
16
14
14

<210> 669 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 669 caaaaaagag cttg: 14

<210> 670 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 670 aaggagctga ggaaca: 16

<210> 671 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 671 ggagctgagg aaca: 14

<210> 672 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 672 gcagaccctg gaagga: 16

<210> 673 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 673 agaccctgga agga: 14

<210> 674 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 674 accagcagac cctgga
<210> 675
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 675 actg
<210> 676
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 677
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
4
16
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<220>
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14
14
12
16
16
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 686 aggaccccgg agta
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
12
12
16
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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14
12
14
12
16
16
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 698
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 698 tcaccagctg gatg
<210> 699
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 699 tcaccagctg ga
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 701
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 701 gtcttcacca gctg
<210> 702
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 702
14
14
12
16
14
gtgtgtcttc accagc
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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16
14
16
14
16
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
14
16
14
16
16
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 714 gtcagcaggt tgtg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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14
14
16
14
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<220>
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<400> 728 ccaaagatat agtt
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16
14
14
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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14
16
14
12
12
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<220>
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
12
16
14
12
12
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<220>
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<220>
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<220>
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14
16
14
16
14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220>

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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<220>
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12
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16
14
16
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 761
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 762
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 763
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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16
14
12
16
14
tgtggtacag gtcgat
<210> 765
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 765 gtggtacagg tcga
<210> 766
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 766 ggtacaggtc ga
<210> 767
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 767 ggtgtggtac aggtcg
<210> 768
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 768 gtgtggtaca ggtc
<210> 769
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 769 catggtgtgg tacagg
<210> 770
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
12
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 770 atggtgtggt acag
<210> 771
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 771 tacatggtgt ggtaca
<210> 772
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 772 acatggtgtg gtac
<210> 773
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 773 atgtacatgg tgtggt
<210> 774
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 774 tgtacatggt gtgg
<210> 775
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 776
14
16
14
16
14
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 777
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 780 gatgagggtc ttcatg
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
16
14
16
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
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16
16
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14
14
16
<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
16
16
14
16
14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 793 tgacactgca ggccac: 16

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<210> 795 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 795 acatgaggat gacact: 16

<210> 796 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 796 catgaggatg acac: 14

<210> 797 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 797 gcagaaggtg tacatg: 16

<210> 798 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 798 cagaaggtgt acat
<210> 799
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 800 cagtcagtgc agaa
<210> 801
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
14
14
14
16
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
14
14
16
14
14

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<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<210> 670 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 670 aaggagctga ggaaca: 16

<210> 671 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 671 ggagctgagg aaca: 14

<210> 672 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 672 gcagaccctg gaagga: 16

<210> 673 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 673 agaccctgga agga: 14

<210> 674 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

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<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
16
4
16
14
16
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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16
14
14
12
16
16
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 686 aggaccccgg agta
<210> 687
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 687 caggaccccg gagt
<210> 688
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
14
14
12
12
16
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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14
12
14
12
16
16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 699 tcaccagctg ga
<210> 700
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 700 tgtcttcacc agctgg
<210> 701
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 701 gtcttcacca gctg
<210> 702
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 702
14
14
12
16
14
gtgtgtcttc accagc
<210> 703
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 704 ttgtgtgtct tcacca
<210> 705
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
14
16
14
16
14
<220>
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<210> 709
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 710
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 711
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 712
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 713
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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16
14
16
14
16
16
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 714 gtcagcaggt tgtg
<210> 715
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 715 ggtcagcagg ttgt
<210> 716
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 717
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 717 tggtggtcag cagg
<210> 718
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 718 ctggtggtca gc
<210> 719
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
16
14
12
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<210> 720
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 720 gttcctggtg gtca
<210> 721
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 721 tatagttcct ggtggt
<210> 722
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 722 atagttcctg gtgg
<210> 723
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 723 gatatagttc ctggtg
<210> 724
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 724 atatagttcc tggt
<210> 725
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
14
16
14
16
14
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
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<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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16
16
14
14
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16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 731 gcacccaggc ccat
<210> 732
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 732 cagaaggcac ccaggc
<210> 733
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 733 agaaggcacc cagg
<210> 734
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 734 ccagacatca gg
<210> 735
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 735 gacagggcag at
<210> 736
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
16
14
12
12
<400> 736 tgacagggca ga
<210> 737
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 737 ccactcccat tc
<210> 738
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 738 gccaggcatg gagctc
<210> 739
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 739 ccaggcatgg agct
<210> 740
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 740 ccaggcatgg ag
<210> 741
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 741 cagggtgact gc
<210> 742
<211> 16
<212> DNA
12
12
16
14
12
12
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 742 gttccgcagg gtgact
<210> 743
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 743 ttccgcaggg tgac
<210> 744
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 744 gcggttccgc agggtg
<210> 745
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 745 cggttccgca gggt
<210> 746
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 746 tcggccccag gagccc
<210> 747
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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16
14
16
14
16
14

<210> 748 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 748 ccatcggccc caggag: 16

<210> 749 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 749 catcggcccc agga: 14

<210> 750 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 750 gacccatcgg ccccag: 16

<210> 751 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 751 acccatcggc ccca: 14

<210> 752 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 752 ttctggaccc atcggc: 16

<210> 753 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 753 ggacccatcg gc
<210> 754
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 754 tctggaccca tcgg
<210> 755
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 755 caccagcccc caggtg
<210> 756
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 756 accagccccc aggt
<210> 757
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 757 tagggcacca gccccc
<210> 758
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 758 agggcaccag cccc
<210> 759
<211> 16
12
14
16
14
16
14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 759 tggagtaggg caccag
<210> 760
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 760 ggagtagggc acca
<210> 761
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 761 cttggagtag gg
<210> 762
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 762 tgatgggctt ggagta
<210> 763
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 763 gatgggcttg gagt
<210> 764
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 764
16
14
12
16
14
tgtggtacag gtcgat
<210> 765
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 765 gtggtacagg tcga
<210> 766
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 766 ggtacaggtc ga
<210> 767
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 767 ggtgtggtac aggtcg
<210> 768
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 768 gtgtggtaca ggtc
<210> 769
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
14
12
16
14
16
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 772
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 773
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 774
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 774 tgtacatggt gtgg
<210> 775
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 775 gcctccatgt ac
<210> 776
14
16
14
16
14
12
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 776 agcttcacca gg
<210> 777
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 777 gttcacctcc ag
<210> 778
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 778 catgccccag ccgccg
<210> 779
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 781
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
16
14
16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 784 gtcttggagg gccg
<210> 785
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 785 cccaggtgtc agag
<210> 786
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 787
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
16
16
14
14
14
16
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 787 tttccacctt ggat
<210> 788
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 788 tttttccacc ttggat
<210> 789
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 789 aggtgttttt ccacct
<210> 790
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 790 ggtgtttttc cacc
<210> 791
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 791 ccaggaagga taggac
<210> 792
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 792 caggaaggat agga
14
16
16
14
16
14

<210> 793 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 793 tgacactgca ggccac: 16

<210> 794 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 794 gacactgcag gcca: 14

<210> 795 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 795 acatgaggat gacact: 16

<210> 796 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 796 catgaggatg acac: 14

<210> 797 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 797 gcagaaggtg tacatg: 16

<210> 798 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 798 cagaaggtgt acat
<210> 799
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 800 cagtcagtgc agaa
<210> 801
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 801 acacggccca gtttcg
<210> 802
<211> 14

<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 804
<211> 14
<212> ADN
14
16
14
16
14
16
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 805
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 806
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 807
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 808
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
16
14
16
14
14
<210> 810
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 812
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 816 cgcagggcca gctt
<210> 817
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 819
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 820
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 820 cgaaaccaat atac
<210> 821
<211> 16
14
14
16
14
16
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 821 ccccaggtgt cagagg
<210> 822
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 823
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 823 gattgtcaaa gagctt
<210> 824
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 824 attgtcaaag agct
<210> 825
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 826
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 826
16
4
16
14
16
tggtcttgtg attg
<210> 827
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 828
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 829
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 830
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 830 aatttaatcc ga
<210> 831
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 831 accttcgatc acag
<210> 832
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14 16
14
12
12
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 832 actgatcctg ca
<210> 833
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 833 actgtggtca aa
<210> 834
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 834 agccgcccag tt
<210> 835
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 835 agccttgtcg at
<210> 836
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 836 agttcccagc ct
<210> 837
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 837 atccgactgt gg
<210> 838
12
12
12
12
12
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
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<220>
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14
14
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<220>
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<220>
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<211> 14
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<220>
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14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 922
<211> 12
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<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
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12
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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12
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12
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12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
12
14
14
14
ttgttcttag ga
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1013 gccagacaga ag
<210> 1014
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1014 ttgtcgatct gc
<210> 1015
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1015 ggagaagcgc agct
<210> 1016
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1016 ggagaagcgc ag
<210> 1017
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1017 ctgcactgac gagt
<210> 1018
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12 12
12
14
12
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1018 ctgcaacatg at
<210> 1019
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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14
14
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<213> Secuencia Artificial
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12
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12
12
12 14
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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14
14
12
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
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14
14
14
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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12
12
12
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<213> Artificial Sequence
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12
14
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14
ttgttcttag ga
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12
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12
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
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14
16
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1045
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
12
12 14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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14
12
14
14
12
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
12
14
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
14
12
12
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1074
12
12
12
14
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tttataaaac tg
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
4
14
12
12
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1081 gatcctgcac tgac
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
16
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
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<210> 1092
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1092 ggactcactc agca
<210> 1093
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1093 tcagggctac tcat
<210> 1094
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1094 cagcactaga ttca
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1095 tagcttaatg taac
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1173
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1173 gtcagaatat ct
<210> 1174
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1174 tctgcagtta aa
<210> 1175
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
12
12
12
12
12
12
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1176 tcatcaaaag gt
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
12
12
12
12
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14
12
15
15
12
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15
15
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16
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<212> ADN
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<220>
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<220>
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<220>
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12
12
14
12
12
atcctcttga ta
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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12
12
12
12 12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
12
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12
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
14
12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
12
12
12
12
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12
12
12
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
12
12
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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12
12
14
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12
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<212> ADN
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12
12
12
12
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12
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<212> ADN
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12
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<400> 1260
12
12
4
12
14
aagagtcccg cc
<210> 1261
<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
14
12
14
14
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1267
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1267 gtgacaggcg ac
<210> 1268
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1268 atggtgacag gc
<210> 1269
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1269 agaggcctgg ca
<210> 1270
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1270 ctggatggtt gc
<210> 1271
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1271 aatggctgct gcgg
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14
12
12
12
12
14
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1272 ccgggtaatg gc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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14
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
14
12
14
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1291
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1291 tgtttctgct aacg
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
12
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1298 gtctaagtcg aatc
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
14
14
14
12
14
12
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1301 cgcagaaatg gata
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1302 gcagaaatgg at
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1304 tcgcatccgt ct
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
12
12
12
12
12
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
12
fifteen
fifteen
12
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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fifteen
fifteen
fifteen
16
16
12
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1198
12
12
14
12
12
atcctcttga ta
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
12
12
12
12
12 12
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1206 aggtatatac at
<210> 1207
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1208
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
12
12
12
12
12
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1214 tgggttatgg tc
<210> 1215
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
14
12
12
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1220
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1221
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
12
12
12
12
12
12
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1224
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1224 ttacaactga ga
<210> 1225
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1225 agatggagca gt
<210> 1226
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
12
12
12
12
14
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1227 agagtatctg aa
<210> 1228
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1229
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1230
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1230 ctggcagcca gcac
<210> 1231
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1232
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
12
12
12
14
12
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1233 aaatcattgt ca
<210> 1234
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1234 gcaaaactca tt
<210> 1235
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1235 tgtgcaactc tgca
<210> 1236
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1236 gtgcaactct gc
<210> 1237
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
12
12
12
14
12
12
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1238 ggattgcaag tt
<210> 1239
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1240
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1240 ccactgaaca tt
<210> 1241
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1242
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1242 taaattgtat gc
<210> 1243
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1243 aagatcttca ca
12
12
12
12
12
12
<210> 1244
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1245
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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12
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14
12
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
14
14
12
14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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14
14
14
12
14
12
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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14
12
14
12
14
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
12
14
12
14
12
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1315
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
14
12
14
12
14
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
12
14
12
12
tctgcaggaa atcc
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1324 ttctgcagga aatc
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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12
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1330
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1333
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1334
12
14
14
12
14
14
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1334 atcttgtaat gg
<210> 1335
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1336
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1338 ttaaatttgg cggt
<210> 1339
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
14
14
14
14
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<210> 1340
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1340 tcttcaaaag gata
<210> 1341
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1341 tggtcttcaa aa
<210> 1342
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1342 gtgggttatg gtct
<210> 1343
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1343 aagttctagc tgtg
<210> 1344
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1344 ataagttcta gc
<210> 1345
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
14
12
14
14
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1345 aagggtttga taag
<210> 1346
<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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12
14
14
12
14
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<210> 1425
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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14
fifteen
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fifteen

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14
13
15
12
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15
15
15
15
15
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14
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12
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12
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14
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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14
14
14
14
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<220>
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12
14
12
14
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14
12
12
12
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
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12
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12
12
12
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gattgcaagt tccg
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1518
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1518 caccttaaaa tttg
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1519 gtgtacagat tt
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12
12
12
12
14
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1520 ctttcagtca ta
<210> 1521
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1522
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1522 tgaggcatta tc
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Cebador
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador
12
12
12
4
19

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Sonda

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<220> <223> Cebador

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<210> 1531 <211> 15 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

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<220> <223> Sonda

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Sonda

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Sonda

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<220> <223> Cebador

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<220> <223> Cebador

<400> 1540 cgatgcaata aatatgcaca aatca: 25

<210> 1541 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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14
12
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
14 20
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12
4
4
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8
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20
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<223> Oligonucleótido Sintético
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4
4
20
20

ccttccctga aggttcctcc: 20

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1572 actg: 4

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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<400> 1575

imagen1
<210> 1576
<211> 3300
<212> ADN
<213> Mus musculus
<400> 1576 imagen1
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14
13
fifteen
12
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fifteen
fifteen
fifteen
fifteen
fifteen
fifteen
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<213> Artificial Sequence
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14
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12
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tcattgtcac taac
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12
12
14
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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14
14
14
14
14
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
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14
14
14
14
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12
14
12
14
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
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14
12
14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1476 attttaaatg tc
<210> 1477
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1477 tcctaattga at
<210> 1478
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1478 aaagtgccat ct
<210> 1479
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1479 tttataaaac tgga
<210> 1480
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
14
12
12
12
14
<400> 1480 ttataaaact gg
<210> 1481
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1481 tgcaaactta tctg
<210> 1482
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1482 gcaaacttat ct
<210> 1483
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1483 agccaactgc aa
<210> 1484
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1484 cttagccaac tgca
<210> 1485
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1485 ttagccaact gc
<210> 1486
<211> 14
<212> DNA
12
14
12
12
14
12
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1486 taaatcattg tcaa
<210> 1487
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1487 gcactggcct tgat
<210> 1488
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1488 cactggcctt ga
<210> 1489
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1489 ttagcactgg cc
<210> 1490
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1490 tgtgtaaggt ca
<210> 1491
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1491 gttaatgaca tt
14
14
12
12
12
12
<210> 1492
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1492 gacaatttct ac
<210> 1493
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1493 aacactgcac at
<210> 1494
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1494 taggtcaagt ctaa
<210> 1495
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1495 tataggtcaa gtct
<210> 1496
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1496 tttggataaa tata
<210> 1497
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
12
12
14
14
14
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1497 tgggacttca cacc
<210> 1498
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1498 accacagcta gt
<210> 1499
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1499 gggacttcac ac
<210> 1500
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1500 ccaaaaacct tact
<210> 1501
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1501 gtggcaacca ca
<210> 1502
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1502 aaggcttaaa gt
<210> 1503
<211> 12
14
12
12
14
12
12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1503 aggacttggg at
<210> 1504
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1504 gggaatcaga gc
<210> 1505
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1505 atttgatgct gc
<210> 1506
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1506 ttccaatgac ta
<210> 1507
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1507 atcaacagct gc
<210> 1508
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1508
12
12
12
12
12
gattgcaagt tccg
<210> 1509
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1509 tgcttggaag ga
<210> 1510
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1510 ctgctgcaca tcca
<210> 1511
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1511 cacattaaca gt
<210> 1512
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1512 agttgaaatt tc
<210> 1513
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1513 accctcattc ag
<210> 1514
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
14
12
14
12
12
12
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1514 agaatgagac tt
<210> 1515
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1515 gtaaatccta ag
<210> 1516
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1516 taaatatagg tc
<210> 1517
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1517 aatgccttat ta
<210> 1518
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1518 caccttaaaa tttg
<210> 1519
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1519 gtgtacagat tt
<210> 1520
12
12
12
12
14
12
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1520 ctttcagtca ta
<210> 1521
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1521 gggcatatca aa
<210> 1522
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1522 tgaggcatta tc
<210> 1523
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1523 actg
<210> 1524
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1524 cgtgggctcc agcattcta
<210> 1525
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
12
12
12
4
19

<400> 1525 agtcatttct gcctttgcgt c: twenty-one

<210> 1526 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1526 ccaatggtcg ggcactgctc aa: 22

<210> 1527 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1527 gaaaatagac ttcctgaata actatgcatt: 30

<210> 1528 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1528 actcgcttgc cagcttgc: 18

<210> 1529 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1529 tttctgagtc cccgtgccca here: 2. 3

<210> 1530 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1530 tgagccttgc caccttctct: twenty

<210> 1531 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1531 gcgcacccca gccaa: fifteen

<210> 1532 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1532 agaggagctt cttttccctc tacctgggc: 29

<210> 1533 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1533 atttcctgcc cctggtacct: twenty

<210> 1534 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1534 cgggcccaca cctcttg: 17

<210> 1535 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1535 ccacaaagtg cagcaccgcc tagtgt: 26

<210> 1536 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1536 gccacaggct cccagacat: 19

<210> 1537 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1537 tccatcctct tgatatctcc ttttg: 25

<210> 1538 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1538 acagccatca tcaaagagat cgttagcaga a: 31

<210> 1539 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1539 atgacaatca tgttgcagca attc: 24

<210> 1540 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Primer

<400> 1540 cgatgcaata aatatgcaca aatca: 25

<210> 1541 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Probe

<400> 1541 ctgtaaagct ggaaagggac ggactggt: 28

<210> 1542 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 1542 gtgtgcacac agct
<210> 1543
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1543 cagcctgggc ac
<210> 1544
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1544 tgctcgaact cctt
<210> 1545
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1545 gaagtcactg gctt
<210> 1546
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1546 gggaagtcac tggc
<210> 1547
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1547 gttaggcaaa gggc
<210> 1548
<211> 14
<212> DNA
14
12
14
14
14
14
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1548 gggctgagtg accc
<210> 1549
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1549 atgctagtgc minutes
<210> 1550
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1550 agctcgctac ctct
<210> 1551
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1551 gaggtatccc atct
<210> 1552
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1552 ggcaacttca acct
<210> 1553
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1553 gaagtagcca ccaactgtgc
14
14
14
14
14 20
<210> 1554
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1554 tagccaccaa ct
<210> 1555
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1555 actg
<210> 1556
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1556 actg
<210> 1557
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1557 agccaccaac
<210> 1558
<211> 8
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1558 gccaccaa
<210> 1559
<211> 13
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
12
4
4
10
8
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1559 tagccaccaa ctg
<210> 1560
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1560 taccgaacac ct
<210> 1561
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1561 gtccctgaag atgtcaatgc
<210> 1562
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1562 tgcactttgt ggtaccaagg
<210> 1563
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1563 gcttctccat tasting
<210> 1564
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1564 tgtcttgctg cttt
<210> 1565
<211> 4
13
12
twenty
twenty
14
14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1565 actg
<210> 1566
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1566 actg
<210> 1567
<211> 4
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1567 actg
<210> 1568
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1568 atggcttctc catcatatcc
<210> 1569
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1569 cttgggcatg ctcgtcagtc
<210> 1570
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 1570 4
4
4
twenty
twenty

ccttccctga aggttcctcc: twenty

<210> 1571 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 1571 ctgctagcct ctggatttga: twenty

<210> 1572 <211> 4 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 1572 actg: 4

<210> 1573 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 1573 gaatatctat aatg: 14

<210> 1574 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence

<220><223> Synthetic Oligonucleotide

<400> 1574 gtaagcaagg ct: 12

<210> 1575 <211> 2254 <212> DNA <213> Rattus norvegicus

<400> 1575

image 1
<210> 1576
<211> 3300
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1576 image 1

Claims

1. one.: Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal. A short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region of 2'deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing independently consists of 1 to 3 modified high affinity monomers that are nucleotides modified with sugar comprising a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for use in the treatment of a metabolic disorder in an animal.

2. 2.: Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal. Use of a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region of 2'deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing independently consists of 1 to 3 modified high affinity monomers that they are sugar-modified nucleotides that comprise a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for the preparation of a medicament for treating a metabolic disorder in an animal.

3. 3.: Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal. A short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region of 2'deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing independently consists of 1 to 3 modified high affinity monomers that are nucleotides modified with sugar comprising a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for use in the treatment of a cardiovascular disorder in an animal.

4. Four.: Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal. Use of a short antisense compound of 10 to 14 monomers in length, comprising a hollow region of 2'deoxyribonucleotide flanked on each side by a wing, in which each wing independently consists of 1 to 3 modified high affinity monomers that they are sugar-modified nucleotides that comprise a bridge between the 4 'and 2' position of sugar, for the preparation of a medicament for treating a cardiovascular disorder in an animal.

5. 5.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la conformación de cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar es, de forma independiente, β-D o α-L. The short antisense compound or use of any of claims 1-4, wherein the conformation of each of said sugar modified nucleotides is, independently, β-D or α-L.

6. 6.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada uno de dichos puentes comprende independientemente 1 o de 2 a 4 grupos unidos seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=C)x- y -N(R1)-; The short antisense compound or use of any of claims 1-4, wherein each of said bridges independently comprises 1 or 2 to 4 linked groups independently selected from - [C (R1) (R2)] n- , -C (R1) = C (R2) -, -C (R1) = N-, -C (= NR1) -, -C (= O) -, -C (= S) -, -O-, -Si (R1) 2-, -S (= C) x- and -N (R1) -;

in which

x is 0, 1 or 2;

n is 1, 2, 3 or 4;

each of R1 and R2 is, independently, H, a protecting group, hydroxyl, C1-C12 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, substituted C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, C2- alkynyl C12 substituted, C5-C20 aryl, C5C20 substituted aryl, heterocycle radical, substituted heterocycle radical, heteroaryl, substituted heteroaryl, C5C7 alicyclic radical, C5-C7 substituted alicyclic radical, halogen, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, CN, sulfonyl (S (= O) 2-J1) or sulfoxyl (S (= O) -J1); Y

each of J1 and J2 is, independently, H, C1-C12 alkyl, substituted C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, substituted C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, substituted C2-C12 alkynyl, C5- aryl C20, substituted C5-C20 aryl, acyl (C (= O) -H), substituted acyl, a heterocycle radical, a substituted heterocycle radical, C1-C12 aminoalkyl, substituted C1-C12 aminoalkyl or a protecting group.

7. 7.: El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-CH2-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2-O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’ 4’-CH2-O-N(R1)-2’ o 4’-CH2-N(R1)-O-2’- en los que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12. The short antisense compound or use of claim 6, wherein each of said bridges is independently 4'-CH2-2 ', 4' - (CH2) 2-2 ', 4'-CH2-O -2 ', 4' - (CH2) 2-O-2 '4'-CH2-ON (R1) -2' or 4'-CH2-N (R1) -O-2'- where each R1 is , independently, H, a protecting group or C1-C12 alkyl.

8. 8.: El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es 4’-CH(CH3)-O2’. The short antisense compound or use of claim 6, wherein each of said bridges is 4’-CH (CH3) -O2 ’.

9. 9.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un enlace monomérico es un enlace monomérico modificado tal como un enlace fosforotioato. The short antisense compound or use of any of claims 1-4, wherein at least one monomeric bond is a modified monomeric bond such as a phosphorothioate bond.

10. 10.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada enlace monomérico es un enlace internucleosídico fosforotioato. The short antisense compound or use of any of claims 1-4, wherein each monomeric bond is an internucleoside phosphorothioate bond.

11. eleven.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto antisentido tiene 10-13 monómeros de longitud, 10-12 monómeros de longitud, 10-11 monómeros de longitud, 10 monómeros de longitud, 11 monómeros de longitud, 12 monómeros de longitud, 13 monómeros de longitud o 14 monómeros de longitud. The short antisense compound or use of any of claims 1-10, wherein the antisense compound is 10-13 monomers in length, 10-12 monomers in length, 10-11 monomers in length, 10 monomers in length, 11 monomers in length, 12 monomers in length, 13 monomers in length or 14 monomers in length.

12. 12.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que tiene un motifo seleccionado de: The short antisense compound or use of any of claims 1-11, which has a motif selected from:

1-12-1; 2-10-2; 1-10-1; 1-10-2; 3-8-3; 2-8-2; 1-8-1; and 3-6-3 in which the first number represents the number of monomers in the 5 'wing, the second number represents the number of monomers in the recess and the third number represents the number of monomers in the 3' wing.

13. 13.: El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el animal es un ser humano. The short antisense compound or use of any of claims 1-12, wherein the animal is a human being.