ES2362489T3 - METHOD FOR EFFECTIVELY USING A MEDICINAL PRODUCT AND METHOD CONCERNING THE PREVENTION OF SECONDARY EFFECTS. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio.A medicament comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure and having the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent.
Description
La presente invención se refiere a medicamentos que comprenden un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene como actividad la reducción de los linfocitos de la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, así como a métodos que determinan la expresión eficaz de la actividad inmunosupresora o la actividad antiinflamatoria, reduciendo también la expresión de efectos secundarios. The present invention relates to medicaments comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, which has as its activity the reduction of lymphocytes of the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, as well as to methods that determine the effective expression of immunosuppressive activity or anti-inflammatory activity, also reducing the expression of side effects.
El desarrollo de un método para suprimir la respuesta inmunológica es muy importante para evitar la respuesta de rechazo en el trasplante de órganos o células, así como para tratar y prevenir diversas enfermedades autoinmunes. Los compuestos utilizados convencionalmente para suprimir la respuesta inmunológica se basan en alguno de los dos mecanismos de acción siguientes: (1) ataque de una célula inmunológica específica, para retirar esa célula del sistema inmunológico, o (2) inhibición de la capacidad de una célula inmunológica para responder a una citoquina, reduciendo de este modo el número de células que intervienen en la respuesta inmunológica. A medida que disminuye el número de células con capacidad de respuesta, el sistema inmunológico queda incapacitado para generar una reacción normal de respuesta, de manera que se suprime la respuesta inmunológica. The development of a method to suppress the immune response is very important to avoid the rejection response in organ or cell transplantation, as well as to treat and prevent various autoimmune diseases. Compounds conventionally used to suppress the immune response are based on one of the following two mechanisms of action: (1) attack of a specific immune cell, to remove that cell from the immune system, or (2) inhibition of the ability of a cell immunological to respond to a cytokine, thereby reducing the number of cells involved in the immune response. As the number of cells with responsiveness decreases, the immune system is unable to generate a normal response reaction, so that the immune response is suppressed.
De forma más específica, el grupo de compuestos basados en el primer mecanismo de acción inhibirá la síntesis de nucleótidos en las células inmunológicas, deteniendo el metabolismo y la actividad inmunológica de las células. Este grupo incluye azatioprina (documento 1, no correspondiente a una patente), mizoribina (documento 2, no correspondiente a una patente), ácido micofenólico (abreviado en lo sucesivo también como “MPA”, documento 3, no correspondiente a una patente), brequinar sódico (documento 4, no correspondiente a una patente), leflunomida, y metotrexato. Sin embargo, estos compuestos tienen el problema de que pueden provocar efectos secundarios tóxicos. More specifically, the group of compounds based on the first mechanism of action will inhibit the synthesis of nucleotides in immune cells, stopping the metabolism and immune activity of the cells. This group includes azathioprine (document 1, not corresponding to a patent), mizoribine (document 2, not corresponding to a patent), mycophenolic acid (hereinafter also referred to as "MPA", document 3, not corresponding to a patent), brequinar sodium (document 4, not corresponding to a patent), leflunomide, and methotrexate. However, these compounds have the problem that they can cause toxic side effects.
El grupo de compuestos basados en el segundo mecanismo de acción incluye ciclosporina A (abreviada en lo sucesivo también como “CsA”), tacrolimo (abreviado también en lo sucesivo como “FK506”), y rapamicina (documento 5, no correspondiente a una patente), y similares. Estos compuestos inhibirán la síntesis de citoquinas tales como IL-2 para, de este modo, inactivar la inducción de proliferación y diferenciación de células efectoras, e inhibir la respuesta inmunológica. Por otra parte, rapamicina bloquea la actuación de una señal de citoquina sobre una célula inmunológica. The group of compounds based on the second mechanism of action includes cyclosporin A (hereinafter also referred to as "CsA"), tacrolimus (also abbreviated as "FK506"), and rapamycin (document 5, not corresponding to a patent ), and the like. These compounds will inhibit the synthesis of cytokines such as IL-2 to thereby inactivate the induction of proliferation and differentiation of effector cells, and inhibit the immune response. On the other hand, rapamycin blocks the action of a cytokine signal on an immune cell.
Con el fin de atenuar los efectos secundarios asociados con los agentes inmunosupresores individuales, se han llevado a cabo terapias que utilizan CsA o FK506, junto con otro agente inmunosupresor tal como azatioprina o mizoribina o esteroides (documento 6, no correspondiente a una patente), (documento 7, no correspondiente a una patente), o esteroides; no obstante, no siempre exhiben un efecto inmunosupresor suficiente sin representar efectos secundarios tóxicos. In order to mitigate the side effects associated with individual immunosuppressive agents, therapies using CsA or FK506 have been carried out, together with another immunosuppressive agent such as azathioprine or mizoribine or steroids (document 6, not corresponding to a patent), (document 7, not corresponding to a patent), or steroids; however, they do not always exhibit a sufficient immunosuppressive effect without representing toxic side effects.
En cuanto a un derivado de amino-propanodiol con actividad inmunosupresora, se conoce el efecto de combinación de FTY720 y el inhibidor de calcineurina (documento 1, correspondiente a una patente). Sin embargo, es importante desarrollar nuevos agentes que mejoren la expresión de la acción o reduzcan los efectos secundarios. As for an amino-propanediol derivative with immunosuppressive activity, the combination effect of FTY720 and the calcineurin inhibitor is known (document 1, corresponding to a patent). However, it is important to develop new agents that improve the expression of the action or reduce the side effects.
[Documento 1, no correspondiente a una patente] Nature, 183: 1682 (1959). [Document 1, not corresponding to a patent] Nature, 183: 1682 (1959).
[Documento 2, no correspondiente a una patente] J. Clin. Invest., 87:940 (1991). [Document 2, not corresponding to a patent] J. Clin. Invest., 87: 940 (1991).
[Documento 3, no correspondiente a una patente] Pharm. Res., 7: 161 (1990). [Document 3, not corresponding to a patent] Pharm. Res., 7: 161 (1990).
[Documento 4, no correspondiente a una patente] Transplantation, 53: 303 (1992). [Document 4, not corresponding to a patent] Transplantation, 53: 303 (1992).
[Documento 5, no correspondiente a una patente] N. Eng. J. Med., 321: 1725 (1989); Transplant. Proc., 23: 2977 (1991). [Document 5, not corresponding to a patent] N. Eng. J. Med., 321: 1725 (1989); Transplant Proc., 23: 2977 (1991).
[Documento 6, no correspondiente a una patente] Transplant. Proc., 17: 1222 (1985). [Document 6, not corresponding to a patent] Transplant. Proc., 17: 1222 (1985).
[Documento 7, no correspondiente a una patente] Clin. Transplant., 4: 191 (1990). [Document 7, not corresponding to a patent] Clin. Transplant., 4: 191 (1990).
[Documento 1, correspondiente a una patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei 11-80026 [Document 1, corresponding to a patent] Japanese Patent Publication Open to Public Inspection No. Hei 11-80026
Descripción de la invención Description of the invention
Un objeto de la presente invención es ofrecer un método para evocar eficazmente el efecto de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio, es decir, actividad inmunosupresora o actividad antiinflamatoria, a su máximo nivel, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios del agente inmunosupresor o del agente antiinflamatorio mediante el uso combinado de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio conocido en la técnica que, en sí mismo, presenta baja toxicidad y se puede utilizar de forma segura y sin la aparición de efectos secundarios. An object of the present invention is to offer a method for effectively evoking the effect of an immunosuppressive agent or an anti-inflammatory agent, that is, immunosuppressive activity or anti-inflammatory activity, at its highest level, while reducing the side effects of the immunosuppressive agent or the anti-inflammatory agent by the combined use of an immunosuppressive agent or an anti-inflammatory agent known in the art which, in itself, has low toxicity and can be used safely and without the occurrence of side effects.
Los inventores de la presente invención han encontrado que el uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, cuya actividad conduce a reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con otro agente inmunosupresor o agente antiinflamatorio, permite la expresión efectiva de la actividad inmunosupresora o de la actividad antiinflamatoria del agente combinado, y que es posible disminuir los efectos secundarios gracias a la reducción hasta una cantidad que es suficiente para expresar el efecto del agente combinado y, por último, desarrollaron la presente invención. The inventors of the present invention have found that the use of a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, whose activity leads to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation , in combination with another immunosuppressive agent or anti-inflammatory agent, allows the effective expression of the immunosuppressive activity or the anti-inflammatory activity of the combined agent, and that it is possible to reduce the side effects thanks to the reduction to an amount that is sufficient to express the effect of the combined agent and, finally, developed the present invention.
De forma específica, la presente invención se refiere a: Specifically, the present invention relates to:
1) Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 1-mino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, 1) A medicament comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 1-mino-1,3-propanediol structure, which has the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with a immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent,
2) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula general (1): 2) The medicament according to the previous point 1), wherein the compound of diaryl sulfide or diaryl ether endowed with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, which has the activity of reducing the lymphocytes present in the circulation peripheral, is a compound represented by the general formula (1):
Fórmula química 1 Chemical formula 1
en donde, R1 significa un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, o un grupo ciano; R2 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R3 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO o SO2, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables; wherein, R1 means a halogen atom, a trihalo-methyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an aralkyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyloxy group, a phenoxy group, a cyclohexylmethyloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, a pyridylmethyloxy group, a cinnamyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a phenoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, an alkylthio group lower with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfinyl group with 1 to 4 carbon atoms, a benzylthio group, an acetyl group, a nitro group, or a cyano group; R 2 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalo-methyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group; R3 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a benzyloxy group, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a group phenyl, a lower alkoxy-methyl group with 1 to 4 carbon atoms, or a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms; X means O, S, SO or SO2, and n means an integer from 1 to 4, or its pharmaceutically acceptable salts and hydrates;
3) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es 2amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol; 3) The medicament according to the previous point 2), wherein the compound represented by the general formula (1) is 2 amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3- propanediol;
4) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol; 4) The medicament according to the previous point 2), wherein the compound represented by the general formula (1) is 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl- hydrochloride 1,3-propanediol;
5) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el agente inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina; 5) The medicament according to the previous point 1), wherein the immunosuppressive agent is a calcineurin inhibitor;
6) El agente inmunosupresor según el anterior punto 5), en donde el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o tacrolimo; 6) The immunosuppressive agent according to the previous point 5), wherein the calcineurin inhibitor is cyclosporine A or tacrolimus;
7) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el agente inmunosupresor de metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo, y 7) The medicament according to the previous point 1), wherein the immunosuppressive agent of methotrexate or mycophenolic acid, or mycophenolate mofetil, and
8) Un método para prevenir la expresión de efectos secundarios mediante la aplicación de un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, potenciando de esta forma mutuamente la eficacia de estos agentes y reduciendo las cantidades de uso. 8) A method for preventing the expression of side effects by applying a medicament comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure, which has the activity of reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, thereby mutually enhancing the efficacy of these agents and reducing the amounts of use.
Aunque el compuesto de sulfuro de diarilo o de éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, ejerce por sí mismo un excelente efecto inmunosupresor, el uso combinado con CsA o FK506, que es un inhibidor de calcineurina, refuerza mutuamente los efectos inmunosupresores de estos agentes. Como consecuencia, se puede reducir la cantidad utilizada del inhibidor de calcineurina y es posible renunciar a la limitación de la aplicación clínica debida a toxicidad renal o toxicidad hepática de CsA o FK506, de manera que se ofrece un método terapéutico seguro y eficaz. Así mismo, el uso combinado con ácido micofenólico (MPA), que tiene como actividad la inhibición de la síntesis de nucleósidos para detener el metabolismo y la actividad inmunológica de las células inmunitarias, permite reforzar mutuamente los efectos inmunosupresores de ambos agentes. Esto, a su vez, reduce la cantidad utilizada de MPA y evita la expresión de síntomas digestivos tales como diarrea o náuseas, pancitopenia o neutropenia, infección secundaria, o linfoma, y proporciona una terapia segura y satisfactoria. Adicionalmente, lo mismo es aplicable también al uso del compuesto de la presente invención en combinación con metotrexato, que es un agente de primera línea en la terapia de la artritis reumatoide. En otras palabras, el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, y cuya actividad consiste en reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, muestra por sí mismo un efecto excelente sobre la supresión de la incidencia de la artritis en un modelo de artritis causada por un adyuvante; sin embargo, cuando se utiliza en combinación con metotrexato, se potencian mutuamente sus efectos y es posible suprimir la progresión de la artritis con cantidades menores de estos agentes. Metotrexato provoca potentes efectos secundarios, de manera que en el tratamiento de la artritis reumatoide se utiliza una terapia de pulsos de bajo nivel. Sin embargo, según el método de la presente solicitud, es posible reducir la dosis de metotrexato, ofreciendo de este modo un método terapéutico seguro capaz de evitar los efectos secundarios. En resumen, dado que metotrexato expresa su efecto con una cantidad reducida, el agente se puede utilizar de forma segura durante un periodo de tiempo prolongado, con lo que cabe esperar una supresión sostenida y eficaz de la progresión y recurrencia de la artritis reumatoide. Although the compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure, capable of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation, exerts an excellent immunosuppressive effect on its own, the Combined use with CsA or FK506, which is a calcineurin inhibitor, mutually reinforces the immunosuppressive effects of these agents. As a consequence, the amount of calcineurin inhibitor used can be reduced and it is possible to give up the limitation of clinical application due to renal toxicity or hepatic toxicity of CsA or FK506, so that a safe and effective therapeutic method is offered. Likewise, the combined use with mycophenolic acid (MPA), whose activity is the inhibition of nucleoside synthesis to stop the metabolism and immunological activity of immune cells, mutually reinforces the immunosuppressive effects of both agents. This, in turn, reduces the amount of MPA used and prevents the expression of digestive symptoms such as diarrhea or nausea, pancytopenia or neutropenia, secondary infection, or lymphoma, and provides a safe and satisfactory therapy. Additionally, the same also applies to the use of the compound of the present invention in combination with methotrexate, which is a first-line agent in the therapy of rheumatoid arthritis. In other words, the compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, and whose activity consists in reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, shows itself an effect excellent on suppressing the incidence of arthritis in an arthritis model caused by an adjuvant; however, when used in combination with methotrexate, their effects are mutually potentiated and it is possible to suppress the progression of arthritis with smaller amounts of these agents. Methotrexate causes powerful side effects, so that low-level pulse therapy is used in the treatment of rheumatoid arthritis. However, according to the method of the present application, it is possible to reduce the dose of methotrexate, thus offering a safe therapeutic method capable of avoiding side effects. In summary, since methotrexate expresses its effect with a reduced amount, the agent can be used safely for a prolonged period of time, with which a sustained and effective suppression of the progression and recurrence of rheumatoid arthritis can be expected.
Breve explicación de los dibujos Brief explanation of the drawings
Figura 1. Gráfico que muestra el efecto del uso único de KNF-299 en la artritis inducida por adyuvante en la rata: Figure 1. Graph showing the effect of the unique use of KNF-299 on adjuvant-induced arthritis in the rat:
: Control normal; : Normal control;
: Control del adyuvante; : Adjuvant control;
: KNF-299, 0,03 mg/kg, vía oral; : KNF-299, 0.03 mg / kg, orally;
: KNF-299, 0,1 mg/kg, vía oral. : KNF-299, 0.1 mg / kg, orally.
Figura 2. Gráfico que muestra el efecto del uso único de metotrexato (MTX) en la artritis inducida por adyuvante en la rata. Figure 2. Graph showing the effect of single use of methotrexate (MTX) on adjuvant-induced arthritis in the rat.
: control de adyuvante; : adjuvant control;
: control normal; : normal control;
: MTX, 0,03 mg/kg; : MTX, 0.03 mg / kg;
: MTX, 0,1 mg/kg. : MTX, 0.1 mg / kg.
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
40 40
45 Four. Five
50 fifty
Figura 3. Gráfico que muestra el efecto del uso combinado de KNF-299 y MTX sobre la artritis inducida por adyuvante en la rata. : control de adyuvante; : KNF-299, 0,01 mg/kg; : MTX, 0,025 mg/kg; : MTX, 0,05 mg/kg : KNF-299 (0,01 mg/kg) + MTX (0,025 mg/kg); : KNF-299 (0,01 mg/kg) + MTX (0,05 mg/kg). Figure 3. Graph showing the effect of the combined use of KNF-299 and MTX on arthritis induced by adjuvant in the rat. : adjuvant control; : KNF-299, 0.01 mg / kg; : MTX, 0.025 mg / kg; : MTX, 0.05 mg / kg : KNF-299 (0.01 mg / kg) + MTX (0.025 mg / kg); : KNF-299 (0.01 mg / kg) + MTX (0.05 mg / kg).
El compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica de la presente invención, es un compuesto representado por la fórmula general (1): The compound of diaryl sulfide or diaryl ether with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, with the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation of the present invention, is a compound represented by the general formula ( one):
en donde R1 significa un átomo de halógeno, un grupo de trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano; R2 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R3 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO wherein R1 means a halogen atom, a trihalo-methyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an aralkyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyloxy group, a phenoxy group, a cyclohexylmethyloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, a pyridylmethyloxy group, a cinnamyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a phenoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfinyl group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfonyl group with 1 to 4 carbon atoms, a benzylthio group, an acetyl group, a nitro group or a cyano group; R 2 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalo-methyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group; R3 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a benzyloxy group, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a group phenyl, a lower alkoxy-methyl group with 1 to 4 carbon atoms, or a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms; X means O, S, SO
o SO2, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. or SO2, and n means an integer from 1 to 4, or its pharmaceutically acceptable salts and hydrates.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula general (1) se pueden citar la sal del ácido clorhídrico, la sal de ácido bromhídrico, la sal de ácido acético, la sal de ácido trifluoroacético, la sal del ácido metano-sulfónico, la sal del ácido cítrico, la sal del ácido tartárico y sales por adición de ácido similares. As examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula (1) there may be mentioned the hydrochloric acid salt, the hydrobromic acid salt, the acetic acid salt, the trifluoroacetic acid salt, the methanesulfonic acid salt , the citric acid salt, the tartaric acid salt and similar acid addition salts.
En la fórmula general (1) de la presente invención, “átomo de halógeno” significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo; “grupo trihalo-metilo” significa un grupo trifluorometilo o grupo triclorometilo; “grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono” incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, con 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. “Grupo fenoxi opcionalmente sustituido” incluye aquellos grupos que tienen en una posición determinada de un anillo de benceno un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. La expresión “grupo aralquilo” usada en “grupo aralquilo” y “grupo aralquiloxi” significa un grupo bencilo, un grupo difenil-metilo, un grupo fenetilo o un grupo fenil-propilo. La expresión “grupo alquilo inferior” por “grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono”, “grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono”, “grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono”, y “grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono” significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares, y “grupo aralquilo opcionalmente sustituido” incluye los grupos que tienen, en una posición determinada de un anillo de benceno, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. In the general formula (1) of the present invention, "halogen atom" means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom; "Trihalo-methyl group" means a trifluoromethyl group or trichloromethyl group; "Lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms" includes straight or branched chain hydrocarbons, with 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like "Optionally substituted phenoxy group" includes those groups that have a halogen atom in a given position of a benzene ring such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms. The term "aralkyl group" used in "aralkyl group" and "aralkyloxy group" means a benzyl group, a diphenyl methyl group, a phenethyl group or a phenyl-propyl group. The term "lower alkyl group" by "lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms", "lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms", "lower alkylsulfinyl group with 1 to 4 carbon atoms", and "group lower alkyl sulfonyl having 1 to 4 carbon atoms ”means a straight or branched chain hydrocarbon, having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and“ optionally substituted aralkyl group ” it includes the groups that have, in a given position of a benzene ring, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms.
De manera más específica, se pueden citar como ejemplo el 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3propanodiol, o su sal de ácido clorhídrico. More specifically, one can cite as an example 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol, or its hydrochloric acid salt.
El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención se describe, por ejemplo, en los documentos WO 03/029184 y WO 03/029205, y se puede producir por un método descrito en estas publicaciones. The compound represented by the general formula (1) of the present invention is described, for example, in WO 03/029184 and WO 03/029205, and can be produced by a method described in these publications.
La presente invención ejerce su efecto en el uso combinado con un agente inmunosupresor y/o un agente con actividad antiinflamatoria. El agente inmunosupresor de la presente invención excluye un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica. The present invention exerts its effect in the combined use with an immunosuppressive agent and / or an agent with anti-inflammatory activity. The immunosuppressive agent of the present invention excludes a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, with the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation.
Como agente que se puede utilizar en combinación, se pueden citar como ejemplos los agentes inmunosupresores con actividad inmunosupresora o inmuno-reguladora que se usan para el tratamiento o la profilaxis del rechazo agudo o crónico de aloinjertos o heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y/o agentes antiinflamatorios con actividad antiinflamatoria o supresora de la proliferación de células malignas. As an agent that can be used in combination, examples of immunosuppressive agents with immunosuppressive or immuno-regulatory activity that are used for the treatment or prophylaxis of acute or chronic rejection of allografts or heterografts, inflammatory diseases, autoimmune diseases, and / or anti-inflammatory agents with anti-inflammatory or suppressive activity of the proliferation of malignant cells.
Ejemplos concretos incluyen CsA y FK506, que son inhibidores de calcineurina, rapamicina, 40-O-(2-hidroximetil)rapamicina, CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981 y ácido micofenólico (MPA), micofenolato de mofetilo, azatioprina, mizoribina, y ciclofosfamida. También se pueden mencionar como ejemplos metotrexato, que es un antagonista del metabolismo del ácido fólico, corticosteroides que exhiben una extensa actividad antiinflamatoria, auranofina, actarit, mesalazina o sulfasalazina, que poseen actividad inmuno-reguladora, infliximab que es un anticuerpo anti-TNF-, MRA que es un anticuerpo anti-receptor de IL-6, y natalizumab, que es un anticuerpo anti-integrina. Concrete examples include CsA and FK506, which are calcineurin, rapamycin, 40-O- (2-hydroxymethyl) rapamycin, CCI779, ABT578 inhibitors, which are mTOR inhibitors, ascomycins with immunosuppressive activity such as ABT-281, ASM981 and mycophenolic acid (MPA), mycophenolate mofetil, azathioprine, mizoribine, and cyclophosphamide. Methotrexate, which is an antagonist of folic acid metabolism, corticosteroids that exhibit extensive anti-inflammatory activity, auranofin, actarit, mesalazine or sulfasalazine, which possess immuno-regulatory activity, infliximab which is an anti-TNF antibody can also be mentioned as examples , MRA which is an anti-IL-6 receptor antibody, and natalizumab, which is an anti-integrin antibody.
En el caso de uso combinado, estos medicamentos pueden ser administrados a un paciente por separado o conjuntamente. La administración se puede llevar a cabo como mezcla o de forma individual. La forma de dosis del compuesto es variable, dependiendo de la naturaleza del compuesto y, por ejemplo, se pueden fabricar preparaciones orales o parenterales. En otras palabras, los ingredientes activos se pueden mezclar por separado o conjuntamente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente o similares, fisiológicamente aceptables, para fabricar preparaciones granuladas, en polvo, comprimido, cápsula, jarabe, supositorio, suspensión, solución o similares, para la administración oral o parenteral. Cuando los ingredientes activos se presentan en preparaciones separadas, se les puede administrar después de mezclarlos inmediatamente antes de la administración, o se pueden administrar de forma simultánea o secuencial en un intervalo de tiempo determinado a un mismo paciente. Las preparaciones para tales combinaciones se producen por una técnica convencional. In the case of combined use, these medications can be administered to a patient separately or together. Administration can be carried out as a mixture or individually. The dosage form of the compound is variable, depending on the nature of the compound and, for example, oral or parenteral preparations can be made. In other words, the active ingredients can be mixed separately or together with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent or the like, to make granulated, powdered, compressed, capsule, syrup, suppository, suspension, solution or the like preparations. , for oral or parenteral administration. When the active ingredients are presented in separate preparations, they can be administered after mixing immediately before administration, or they can be administered simultaneously or sequentially in a given time interval to the same patient. Preparations for such combinations are produced by a conventional technique.
La dosis de cada uno de los ingredientes activos usados en combinación es variable, dependiendo de los diversos ingredientes activos que están presentes, de la vía de administración o de la enfermedad que se debe tratar. Típicamente, cuando se utiliza un compuesto representado por la fórmula general (1) en combinación con, por ejemplo, CsA y FK506, que son inhibidores de calcineurina, rapamicina, 40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina, CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981 y ácido micofenólico (MPA), o similares, se puede administrar una dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples veces. Así mismo, cuando se utiliza en combinación con metotrexato, que es un antagonista del metabolismo del ácido fólico, se puede administrar una dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples veces. The dose of each of the active ingredients used in combination is variable, depending on the various active ingredients that are present, the route of administration or the disease to be treated. Typically, when a compound represented by the general formula (1) is used in combination with, for example, CsA and FK506, which are inhibitors of calcineurin, rapamycin, 40-O- (2-hydroxymethyl) -rapamycin, CCI779, ABT578, which are mTOR inhibitors, ascomycins with immunosuppressive activity such as ABT-281, ASM981 and mycophenolic acid (MPA), or the like, a dose of 0.01 mg to 100 mg (day / adult) can be administered once or multiple times . Also, when used in combination with methotrexate, which is an antagonist of folic acid metabolism, a dose of 0.01 mg to 100 mg (day / adult) can be administered once or multiple times.
El agente inmunosupresor de la presente invención, obtenido de esta manera, es útil para la profilaxis o el tratamiento de la resistencia o rechazo del trasplante en trasplantes de órganos o tejidos (por ejemplo, corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino delgado, extremidades, músculo, nervios, médula ósea adiposa, duodeno, piel o células de islotes pancreáticos, incluidos los heteroinjertos), de la reacción de injerto contra hospedador (GVHD, por sus siglas en inglés) causada por el trasplante de médula ósea, de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, diabetes tipo II de inicio en la edad adulta, uveítis, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, y similares, así como de la inflamación causada por microorganismos patógenos. The immunosuppressive agent of the present invention, obtained in this way, is useful for the prophylaxis or treatment of transplant resistance or rejection in organ or tissue transplants (for example, heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea , pancreas, small intestine, limbs, muscle, nerves, adipose bone marrow, duodenum, skin or cells of pancreatic islets, including heterografts), of the graft versus host reaction (GVHD) caused by the transplant of bone marrow, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes, type II onset in adulthood, uveitis, steroid-dependent nephrosis steroid resistant, palmoplantar pustulosis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, and the like, as well as the inflammation caused by pathogenic microorganisms.
Son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proliferativas e híper-proliferativas de la piel y de enfermedades cutáneas de mediación inmunitaria que aparecen en la piel tales como psoriasis, artritis psoriásica, eccema atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y, adicionalmente, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, edema vascular, antiítis alérgica de la piel, eritema, eosinofilia de la piel, alopecia areata, fascitis eosinofílica y aterosclerosis. They are useful for the prophylaxis and treatment of inflammatory, proliferative and hyper-proliferative diseases of the skin and of immune mediated skin diseases that appear on the skin such as psoriasis, psoriatic arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), contact dermatitis and Additionally, eczematous dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, bullous epidermolysis, urticaria, vascular edema, allergic skin antiitis, erythema, eosinophilia of the skin, alopecia areata, eosinophilic fasciitis and atherosclerosis.
La presente invención es útil también para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática y enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias, representadas por asma bronquial, bronquitis y similares. The present invention is also useful for the treatment of respiratory diseases such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia and reversible obstructive diseases of the respiratory tract, represented by bronchial asthma, bronchitis and the like.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil también para el tratamiento de enfermedades oculares tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behçet, queratitis herpética, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmoplejía asociada a la enfermedad de Basedow, inflamación intraocular intensa, y similares. Additionally, the present invention may also be useful for the treatment of eye diseases such as conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis, vernal conjunctivitis, uveitis associated with Behçet's disease, herpetic keratitis, keratoconus, epithelial corneal dystrophy, corneal leucoma, ocular pemphigus , Mooren ulcer, scleritis, ophthalmoplegia associated with Basedow's disease, intense intraocular inflammation, and the like.
La presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de inflamaciones de las mucosas o vasculares (por ejemplo, úlcera gástrica, lesiones vasculares causadas por enfermedades isquémicas y trombos, enfermedad intestinal isquémica, enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), colitis necrotizante o lesiones intestinales relacionadas con quemaduras térmicas. The present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of mucosal or vascular inflammations (for example, gastric ulcer, vascular lesions caused by ischemic and thrombus diseases, ischemic bowel disease, inflammatory bowel diseases (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis), necrotizing colitis or intestinal lesions related to thermal burns.
Adicionalmente, la presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades renales (por ejemplo, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética), enfermedades nerviosas (tales como polimiositis, síndrome de Guillian-Barré, enfermedad de Meniére y radiculopatía), enfermedades endocrinológicas (tales como hipertiroidismo y enfermedad de Basedow), hemopatías (tales como anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica esencial, anemia hemolítica autoinmune, producción deficitaria de granulocitos y eritrocitos), enfermedades óseas (tales como osteoporosis), enfermedades respiratorias (tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática), enfermedades de la piel (tales como dermatomiositis, vitíligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T), enfermedades circulatorias (tales como arterioesclerosis, aortitis, poliarteritis nodosa y miopatía cardiaca), enfermedades del colágeno (tales como escleroderma, granulomatosis de Wegener y síndrome de Sjögren), adiposis, fascitis eosinofílica, enfermedades de las encías, síndrome nefrótico, síndrome urémico hemolítico y distrofia muscular. Additionally, the present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of renal diseases (for example, interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy), nerve diseases (such as polymyositis, Guillian-Barré syndrome, disease of Meniere and radiculopathy), endocrinological diseases (such as hyperthyroidism and Basedow's disease), hemopathies (such as aplastic anemia, hypoplastic anemia, essential thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, deficit production of granulocytes and erythrocytes), bone diseases (such as osteoporosis ), respiratory diseases (such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia), skin diseases (such as dermatomyositis, vitiligo vulgaris, vulgar ichthyosis, photoallergic sensitivity and cutaneous T-cell lymphoma), circulatory diseases (such as atherosclerosis, aortiti s, polyarteritis nodosa and cardiac myopathy), collagen diseases (such as scleroderma, Wegener granulomatosis and Sjögren's syndrome), adiposis, eosinophilic fasciitis, gum diseases, nephrotic syndrome, hemolytic uremic syndrome and muscular dystrophy.
La presente invención también puede ser útil en el tratamiento de la inflamación o alergia intestinales (enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), y alergosis relacionadas con alimentos, pero cuyos síntomas no están relacionados directamente con el tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eccema). The present invention may also be useful in the treatment of intestinal inflammation or allergy (celiac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis), and food-related allergies, but whose symptoms are not directly related to gastrointestinal tract (for example, migraine, rhinitis and eczema).
La presente invención promueve la actividad de regeneración hepática y/o el engrosamiento y crecimiento excesivo de los hepatocitos. Por lo tanto, la presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades autoinmunes crónicas del hígado, incluidas la hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, shock o depleción de oxígeno), y enfermedades hepáticas tales como hepatitis tipo B, hepatitis tipo C y cirrosis hepática. The present invention promotes the activity of liver regeneration and / or thickening and excessive growth of hepatocytes. Therefore, the present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of immunogenic diseases (eg, chronic autoimmune diseases of the liver, including autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis), partial liver resection, acute liver necrosis. (for example, necrosis caused by toxins, viral hepatitis, shock or oxygen depletion), and liver diseases such as type B hepatitis, type C hepatitis and liver cirrhosis.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil también en la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso sistémico, oftalmopatía endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de aortitis, granuloma de Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, fiebre del heno, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmune), orquitis autoinmune, ovaritis autoinmune, enfermedad hemolítica por crioaglutininas, hemoglobinuria paroxística por frío, anemia perniciosa, leucemia de células T del adulto, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis túbulo-intersticial, nefropatía membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome post-infarto de miocardio y oftalmia simpática. Additionally, the present invention may also be useful in the prophylaxis and treatment of malignant rheumatoid arthritis, amyloidosis, fulminant hepatitis, Shy-Drager syndrome, pustular psoriasis, Behçet's disease, systemic lupus erythematosus, endocrine ophthalmopathy, progressive systemic sclerosis, mixed connective tissue disease, aortitis syndrome, Wegener's granuloma, active chronic hepatitis, Evans syndrome, hay fever, idiopathic hypoparathyroidism, Addison's disease (autoimmune adrenalitis), autoimmune orchitis, autoimmune ovarian, hemolytic hemoglobinuria, paroxysmal hemoglobinuria cold, pernicious anemia, adult T-cell leukemia, autoimmune atrophic gastritis, lupoid hepatitis, tubulo-interstitial nephritis, membranous nephropathy, amyotrophic lateral sclerosis, rheumatic fever, post-myocardial infarction syndrome and sympathetic ophthalmia.
A continuación, se explicará la presente invención de manera concreta por medio de ejemplos. En estos ejemplos, se describirán de forma particular entre otros compuestos los representados por la fórmula general, combinaciones de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol (abreviado en lo sucesivo “KNF-299”), y ciclosporina A (CsA), tacrolimo (FK506), metotrexato (MTX) y ácido micofenólico (MPA); no obstante, se debe entender que la presente invención no se limitará en ningún caso a estos ejemplos. Next, the present invention will be explained concretely by way of examples. In these examples, those represented by the general formula, combinations of 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol among other compounds will be described in particular (hereinafter abbreviated "KNF-299"), and cyclosporin A (CsA), tacrolimus (FK506), methotrexate (MTX) and mycophenolic acid (MPA); however, it should be understood that the present invention will not be limited in any case to these examples.
Efecto prolongador sobre la supervivencia del aloinjerto cutáneo entre razas de ratas compatibles para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Prolonged effect on cutaneous allograft survival among compatible rat breeds for the major histocompatibility complex (MHC)
Se llevó a cabo un trasplante alogénico de piel entre ratas MHC-compatibles, de acuerdo con lo descrito con referencia, por ejemplo, a la bibliografía (Am. J. Med. Technol.; 36, 149-157, 1970; Transplant. Proc.; 28, 1056-1059, 1996). Cada grupo incluyó cinco animales y todas las ratas fueron criadas en jaulas separadas. La rata LEW (RT11) se selección como donante, y como receptor se eligió la rata F344 (TR11v1). Se escindió una parte de la dermis (1,8 An allogeneic skin transplant was performed between MHC-compatible rats, as described with reference, for example, to the literature (Am. J. Med. Technol .; 36, 149-157, 1970; Transplant. Proc .; 28, 1056-1059, 1996). Each group included five animals and all rats were raised in separate cages. The LEW rat (RT11) was selected as a donor, and the F344 (TR11v1) rat was chosen as the recipient. A part of the dermis was excised (1.8
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
40 40
45 Four. Five
x 1,8 cm) de la región dorsal del receptor y tras administrar varias gotas de solución de penicilina (40.000 U/ml, en solución salina), se preparó un injerto de piel de grosor completo (1,8 x 1,8 cm) de la región abdominal del donante, que se colocó en la zona correspondiente del receptor. Se aplicó un parche adhesivo (30 x 72 mm) sobre el injerto, de manera que el centro de la almohadilla estuviera situado sobre el injerto, que se fijó seguidamente con cinta adhesiva permeable al aire (vendaje adhesivo, 3,8 x 15 cm). Al cabo de 5 días, se retiraron el vendaje y el parche, cortándolos con tijeras. x 1.8 cm) from the dorsal region of the recipient and after administering several drops of penicillin solution (40,000 U / ml, in saline), a full thickness skin graft (1.8 x 1.8 cm) was prepared ) from the abdominal region of the donor, which was placed in the corresponding area of the recipient. An adhesive patch (30 x 72 mm) was applied on the graft, so that the center of the pad was located on the graft, which was then fixed with air permeable adhesive tape (adhesive bandage, 3.8 x 15 cm) . After 5 days, the bandage and patch were removed, cutting them with scissors.
La administración del medicamento se realizó dando por vía oral 0,5 ml/100 g de peso corporal del medicamento, una vez al día, diariamente a partir del trasplante de piel. El grupo de control recibió agua destilada. Como CsA, se administró una inyección de Sandimmun (50 mg/ml), diluida en agua destilada. Como FK506, se administró el contenido de una cápsula de Prograf (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendido en agua destilada. Se administró KNF-299 después de disolverlo en agua destilada. Se utilizó un grupo de administración combinada, que recibió una mezcla preparada combinando los líquidos inmediatamente antes de la administración. The administration of the medication was performed by giving 0.5 ml / 100 g of body weight of the medication orally, once a day, daily from the skin transplant. The control group received distilled water. As CsA, an injection of Sandimmun (50 mg / ml), diluted in distilled water, was administered. As FK506, the contents of a Prograf capsule (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) suspended in distilled water were administered. KNF-299 was administered after dissolving it in distilled water. A combined administration group was used, which received a mixture prepared by combining the liquids immediately before administration.
Los injertos se vigilaron a diario, a partir del quinto día de trasplante, es decir, cuando se retiró el parche adhesivo, y se consideró que existía rechazo cuando 90% o más del epitelio del injerto desarrolló necrosis, con cambio de coloración a marrón. El número de días transcurrido entre el trasplante y la verificación del rechazo se definió como tiempo de supervivencia. The grafts were monitored daily, from the fifth day of transplantation, that is, when the adhesive patch was removed, and rejection was considered to exist when 90% or more of the graft epithelium developed necrosis, with a change in color to brown. The number of days elapsed between the transplant and the rejection verification was defined as survival time.
El valor medio de los tiempos de supervivencia para cada grupo se calculó como tiempo medio de supervivencia (MST). En cada grupo (n=5), se definió el tercer tiempo más largo de supervivencia como el valor mediano. The average value of survival times for each group was calculated as mean survival time (MST). In each group (n = 5), the third longest survival time was defined as the median value.
KNF-299 exhibió su efecto sobre la prolongación del tiempo medio de supervivencia durante 27 días o más, con la administración única de 3 mg/kg. Con la administración única de CsA y FK506, a dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, se observó una prolongación de la supervivencia durante 30 días o más. KNF-299 exhibited its effect on prolonging the average survival time for 27 days or more, with a single administration of 3 mg / kg. With the single administration of CsA and FK506, at doses of 30 mg / kg and 10 mg / kg, respectively, a prolongation of survival was observed for 30 days or more.
La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo para demostrar el efecto del uso combinado, usando una dosis menor que la dosis con la que se observó un efecto sobre la prolongación de la supervivencia con administración única. Table 1 shows the results of the trial to demonstrate the effect of combined use, using a lower dose than the dose at which an effect on prolongation of survival with single administration was observed.
KNF-299 mostró un efecto evidente de prolongación de la supervivencia del injerto tras la administración única de 3 mg/kg. También CsA exhibió un efecto claro de prolongación de la supervivencia tras la administración única de 30 mg/kg. Las dosificaciones de 10 mg/kg de CsA y 0,03 mg/kg de KNF-299 solamente produjeron una prolongación de 1 a 4 días de la supervivencia en comparación con el control; sin embargo, al utilizarlos en combinación, se observó en cada caso una prolongación de 30 días o más de prolongación de la supervivencia, con inducción de un excelente efecto de supresión del rechazo. La combinación con FK506 dio resultados similares, en tanto que la administración única de una dosis baja tuvo escaso efecto; sin embargo, el grupo de uso combinado de 3 mg/kg de FK506 y 0,1 mg/kg de KNF-299 puso de manifiesto un efecto evidente, como se deduce del tiempo medio de supervivencia de 26 días o más. KNF-299 showed an obvious effect of prolonging graft survival after single administration of 3 mg / kg. CsA also exhibited a clear effect of prolongation of survival after single administration of 30 mg / kg. Doses of 10 mg / kg of CsA and 0.03 mg / kg of KNF-299 only produced a prolongation of 1 to 4 days of survival compared to the control; however, when used in combination, an extension of 30 days or more of prolongation of survival was observed in each case, with induction of an excellent suppression effect of rejection. The combination with FK506 gave similar results, while the single administration of a low dose had little effect; however, the combined use group of 3 mg / kg of FK506 and 0.1 mg / kg of KNF-299 showed an obvious effect, as deduced from the average survival time of 26 days or more.
Tabla 1. Efecto de prolongación de la supervivencia de un injerto de piel entre ratas MHC-compatibles. Table 1. Effect of prolongation of the survival of a skin graft among MHC-compatible rats.
Compuesto Tiempo de supervivencia (días) del injerto de piel Compound Survival time (days) of the skin graft
(mg/kg, administración oral) N Días de supervivencia individual MST Mediana Ensayo 1 Control 5 8, 9, 9, 9, 10 9,0 9,0 KNF-299 (3) 5 17, >30, >30, >30, >30 >27,4 >30 CsA (30) 4 >30, >30, >30, >30 >30 >30 Ensayo 2 Control 5 7, 8, 8, 8, 9, 9 8,0 8,0 CsA (10) 5 9, 11, 12, 13, 14 11,8 12,0 KNF-299 (0,03) 5 8, 9, 9, 9, 10 9,0 9,0 CsA (10) + KNF-299 (0,03) 4 >30, >30, >30, >30 >30 >30 Ensayo 2 Control 5 7, 7, 8, 9, 9 8,0 8,0 FK506 (3) 5 9, 9, 9, 9, 10 9, 9,0 KNF-299 (0,1) 5 8, 8, 9, 9, 10 8,8 9,0 FK506 (3) + KNF-299 (0,1) 5 13, >30, >30, >30, >30 >26,6 >30 (mg / kg, oral administration) N Individual survival days MST Medium Trial 1 Control 5 8, 9, 9, 9, 10 9.0 KNF-299 (3) 5 17,> 30,> 30,> 30,> 30> 27.4> 30 CsA (30) 4> 30,> 30,> 30,> 30> 30> 30 Test 2 Control 5 7, 8, 8, 8, 9, 9 8.0 8, 0 CsA (10) 5 9, 11, 12, 13, 14 11.8 12.0 KNF-299 (0.03) 5 8, 9, 9, 9, 10 9.0 9.0 CsA (10) + KNF-299 (0.03) 4> 30,> 30,> 30,> 30> 30> 30 Test 2 Control 5 7, 7, 8, 9, 9 8.0 8.0 FK506 (3) 5 9, 9, 9, 9, 10 9, 9.0 KNF-299 (0.1) 5 8, 8, 9, 9, 10 8.8 9.0 FK506 (3) + KNF-299 (0.1) 5 13,> 30,> 30,> 30,> 30> 26.6> 30
Tal como se ha descrito anteriormente, se demostró que el uso combinado de KNF-299 refuerza el efecto de inhibidores de calcineurina tales como CsA o FK506. Dado que es posible reducir la cantidad utilizada del inhibidor de calcineurina, se ofrece la posibilidad de eliminar la limitación en la administración clínica debida a la expresión de toxicidad renal o hepática, y se proporciona al mismo tiempo un método terapéutico eficaz. As described above, the combined use of KNF-299 was shown to reinforce the effect of calcineurin inhibitors such as CsA or FK506. Since it is possible to reduce the amount of calcineurin inhibitor used, the possibility of eliminating the limitation in clinical administration due to the expression of renal or hepatic toxicity is offered, and at the same time an effective therapeutic method is provided.
Efecto del uso combinado con metotrexato (MTX) en el modelo de artritis inducida por adyuvantes (AA) en la rata En la almohadilla plantar de la pata trasera derecha de una rata hembra LEW/Crj (Charles River Japan, Inc.) de 6 o 7 semanas de edad, se inyectaron por vía intradérmica 0,05 ml (0,06 mg/animal) de M. butyricum muertos (12 mg/ml) suspendidos en parafina líquida, con el fin de provocar artritis (Día 0). El compuesto de ensayo se disolvió o suspendió en agua pura y se administró por vía oral en un volumen de 0,5 ml por 100 g de peso corporal de la rata. El control de adyuvante recibió solamente agua pura. En cuanto al grupo de administración combinada, se administraron una solución acuosa de KNF-299 y una solución acuosa de MTX (Sigma), tras mezclarlos antes de la administración. La administración se llevó a cabo una vez al día, a diario, desde el Día 0 hasta el final del experimento. Effect of combined use with methotrexate (MTX) in the model of adjuvant-induced arthritis (AA) in the rat In the plantar pad of the right hind leg of a female rat LEW / Crj (Charles River Japan, Inc.) of 6 or 7 weeks of age, 0.05 ml (0.06 mg / animal) of dead M. butyricum (12 mg / ml) suspended in liquid paraffin was injected intradermally to cause arthritis (Day 0). The test compound was dissolved or suspended in pure water and administered orally in a volume of 0.5 ml per 100 g of rat body weight. The adjuvant control received only pure water. As for the combined administration group, an aqueous solution of KNF-299 and an aqueous solution of MTX (Sigma) were administered, after mixing before administration. Administration was carried out once a day, daily, from Day 0 until the end of the experiment.
La artritis se evaluó midiendo el volumen de las patas traseras izquierda y derecha empleando un volumenómetro (MK-550, Muromachi Kikai) los días 0, 3, 8, 14, 17 y 21 y determinando un incremento con respecto a la pata trasera el Día 0. Arthritis was evaluated by measuring the volume of the left and right hind legs using a volume meter (MK-550, Muromachi Kikai) on days 0, 3, 8, 14, 17 and 21 and determining an increase with respect to the hind leg on Day 0.
La capacidad de KNF-299 para prevenir el inicio de la artritis por adyuvante depende de la dosis y alcanza su valor casi máximo con una dosis de 0,1 mg/kg (Fig. 1). Con la dosis de 0,03 mg/kg de MTX no se registró ninguna capacidad de MTX para prevenir el inicio, y el efecto máximo se alcanzó con 0,1 mg/kg (Fig. 2). The ability of KNF-299 to prevent the onset of adjuvant arthritis depends on the dose and reaches its almost maximum value with a dose of 0.1 mg / kg (Fig. 1). With the dose of 0.03 mg / kg MTX, no MTX capacity was recorded to prevent the onset, and the maximum effect was reached with 0.1 mg / kg (Fig. 2).
El efecto combinado se analizó para una combinación de dosis con las que cabía esperar escaso efecto en la administración aislada. La dosis de KNF-299 fue de 0,01 mg/kg y la dosis de MTX fue de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg. Los resultados se muestran en la Fig. 3. The combined effect was analyzed for a combination of doses with which little effect in isolated administration could be expected. The dose of KNF-299 was 0.01 mg / kg and the dose of MTX was 0.025 mg / kg and 0.05 mg / kg. The results are shown in Fig. 3.
MTX mostró una inhibición de 20% y 35% con las administraciones aisladas de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg, respectivamente; sin embargo, el efecto no fue significativo (Día 21). KNF-299 exhibió una inhibición de 36% (Día 21) con la administración aislada de 0,01 mg/kg. El uso combinado de 0,01 mg/kg de KNF-299 y MTX mostró un efecto del uso combinado, y el uso combinado con 0,05 mg/kg de MTX produjo una inhibición de 84%. MTX showed a 20% and 35% inhibition with the isolated administrations of 0.025 mg / kg and 0.05 mg / kg, respectively; however, the effect was not significant (Day 21). KNF-299 exhibited a 36% inhibition (Day 21) with the isolated administration of 0.01 mg / kg. The combined use of 0.01 mg / kg of KNF-299 and MTX showed an effect of the combined use, and the combined use with 0.05 mg / kg of MTX produced an inhibition of 84%.
MTX es un antagonista del metabolismo del ácido fólico y se sabe que provoca mielosupresión, neumonía intersticial y efectos secundarios semejantes. KNF-299 demostró un excelente efecto de combinación en el modelo de AA en uso combinado con MTX, que posee la mayor eficacia clínica y, por lo tanto, es terapia de primera línea. MTX is an antagonist of folic acid metabolism and is known to cause myelosuppression, interstitial pneumonia and similar side effects. KNF-299 demonstrated an excellent combination effect in the AA model in use in combination with MTX, which has the highest clinical efficacy and, therefore, is first-line therapy.
Por lo tanto, el uso combinado de KNF-299 sería efectivo en un paciente afecto de una artritis reumatoide intratable y en la que resulta difícil que se manifieste el efecto de MTX. MTX exhibe potentes efectos secundarios, por lo que en la terapia de la artritis reumatoide se emplean ciclos de bajo nivel. También en estos casos pueden aparecer efectos secundarios, por lo que se utiliza ácido fólico asociado para aliviar dichos efectos secundarios. El uso combinado de KNF-299 con MTX permite reducir las cantidades de dosis de MTX y KNF-299 y evita los efectos secundarios, ofreciendo la posibilidad de realizar un método terapéutico seguro. Therefore, the combined use of KNF-299 would be effective in a patient with intractable rheumatoid arthritis and in which it is difficult for MTX to manifest itself. MTX exhibits powerful side effects, so low-level cycles are used in rheumatoid arthritis therapy. Also in these cases, side effects may occur, so that associated folic acid is used to relieve these side effects. The combined use of KNF-299 with MTX allows reducing the dose amounts of MTX and KNF-299 and avoids side effects, offering the possibility of performing a safe therapeutic method.
Efecto del uso combinado con ácido micofenólico (MPA) sobre la prolongación de la supervivencia del trasplante de corazón entre razas de ratas incompatibles para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Effect of combined use with mycophenolic acid (MPA) on prolongation of heart transplant survival among incompatible rat breeds for the major histocompatibility complex (MHC).
Se examinó el efecto de KNF-299 sobre el trasplante alogénico de corazón entre ratas MHC-incompatibles. Usando la combinación de una rata DA (RTIa) como donante, y una rata LEW (RTI1) como receptor, se llevó a cabo un trasplante heterotópico de corazón, en el que el corazón del donante se une a los vasos del cuello del receptor a través de un manguito, de acuerdo con datos bibliográficos (Microsurgery; 21, 16-21 o similares). El medicamento se administró por vía oral, una vez al día, diariamente desde el día de realización del trasplante. MPA se preparó a partir del producto adquirido en Wako Pure Chemical Industries, Ltd., de manera que concentración fue de 20 mg/ml en solución salina que contuvo carboximetilcelulosa al 0,5%, Tween 80 al 0,4% y alcohol bencílico al 0,9%, que se administró a una dosis de 0,1 ml/100 g de peso corporal. The effect of KNF-299 on allogeneic heart transplantation among MHC-incompatible rats was examined. Using the combination of a DA rat (RTIa) as a donor, and a LEW rat (RTI1) as a recipient, a heterotopic heart transplant was performed, in which the donor's heart joins the vessels of the recipient's neck to through a cuff, according to bibliographic data (Microsurgery; 21, 16-21 or similar). The medicine was administered orally, once a day, daily from the day of the transplant. MPA was prepared from the product purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., so that the concentration was 20 mg / ml in saline solution containing 0.5% carboxymethylcellulose, 0.4% Tween 80 and benzyl alcohol 0.9%, which was administered at a dose of 0.1 ml / 100 g body weight.
KNF-299 se disolvió en agua destilada, en una concentración de 0,06 mg/ml, y se administró a una dosis de 0,5 ml/100 g de peso corporal. Un grupo de control recibió el vehículo usado para la administración líquida de MPA. KNF-299 was dissolved in distilled water, at a concentration of 0.06 mg / ml, and was administered at a dose of 0.5 ml / 100 g body weight. A control group received the vehicle used for the liquid administration of MPA.
El latido cardiaco del corazón trasplantado se comprobó por inspección o palpación y se estableció el rechazo en el momento que el corazón cesó de latir. El número de días transcurrido desde el trasplante hasta la comprobación del rechazo se definió como tiempo de supervivencia. Se calculó el valor medio del tiempo de supervivencia en cada grupo como tiempo medio de supervivencia (MST). La Tabla 2 muestra los resultados de los ensayos para poner de manifiesto el efecto de prevención del rechazo del corazón trasplantado, utilizando una combinación de razas que exhiben un fuerte rechazo. The heartbeat of the transplanted heart was checked by inspection or palpation and rejection was established at the time the heart stopped beating. The number of days elapsed from the transplant to the rejection check was defined as survival time. The average survival time value in each group was calculated as mean survival time (MST). Table 2 shows the results of the trials to highlight the prevention effect of transplant heart rejection, using a combination of races that exhibit strong rejection.
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
Tabla 2: Efecto sobre la prolongación de la supervivencia del trasplante cardiaco entre razas de rata MHC-incompatibles Table 2: Effect on prolongation of cardiac transplant survival among MHC-incompatible rat breeds
Compuesto Tiempo de supervivencia (días) del corazón trasplantado Compound Survival time (days) of the transplanted heart
(mg/kg, administración oral) N Días de supervivencia individual MST (mg / kg, oral administration) N Individual survival days MST
Control 5 5, 6, 6, 6, 6 5,8 Control 5 5, 6, 6, 6, 6 5.8
MPA (20) 7 18, 26, 34, 50, 53, >100, >100 >54,4 MPA (20) 7 18, 26, 34, 50, 53,> 100,> 100> 54.4
KNF-299 (0,3) 5 6, 7, 7, 7, 8 7,0 KNF-299 (0.3) 5 6, 7, 7, 7, 8 7.0
MPA (20) + KNF-299 (0,3) 6 >100, >100, >100, >100, >100, >100 >100 MPA (20) + KNF-299 (0.3) 6> 100,> 100,> 100,> 100,> 100,> 100> 100
Con la administración aislada de 0,3 mg/kg de KNF-299, el tiempo medio de supervivencia fue de 7,0 días y se observó únicamente un escaso efecto de prolongación 1,2 días en comparación con el grupo de control. Con la administración aislada de 20 mg/kg de MPA, la variabilidad individual del tiempo de supervivencia fue amplia, al mismo tiempo que el efecto de prevención del rechazo fue insuficiente a pesar de la dosis elevada. Cuando los medicamentos se utilizan combinados, el tiempo de supervivencia se prolongó en 100 días o más en todos los casos, lo que puso de manifiesto un evidente uso combinado. With the isolated administration of 0.3 mg / kg of KNF-299, the average survival time was 7.0 days and only a small prolongation effect was observed 1.2 days compared to the control group. With the isolated administration of 20 mg / kg of MPA, the individual variability in survival time was wide, at the same time that the rejection prevention effect was insufficient despite the high dose. When the drugs are used in combination, the survival time was extended by 100 days or more in all cases, which showed an obvious combined use.
En el trasplante de órganos, los compuestos de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotados de una estructura de 2amino-1,3-propanodiol, y con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica ejercen por sí mismo un excelente efecto inmunosupresor; sin embargo, el uso combinado de un agente inmunosupresor tal como CsA o FK506, que son inhibidores de calcineurina, o del ácido micofenólico (MPA), que es un inhibidor de la síntesis de nucleósidos, o el uso combinado de un antiinflamatorio, potencia este efecto. Por lo tanto, es posible reducir las dosis clínicas de CsA, FK506 o de micofenolato de mofetilo, evitando de este modo la limitación aplicable al uso de inhibidores de calcineurina debida a la toxicidad renal o hepática, o la limitación aplicable al uso de inhibidores de la síntesis de nucleósidos debida a la depleción de neutrófilos, de manera que se puede ofrecer un método de tratamiento seguro y eficaz. También en el tratamiento de la artritis reumatoide, es posible reducir la dosis de metotrexato según el método de la presente solicitud, de modo que se puede ofrecer un método terapéutico seguro, que evita la aparición de efectos secundarios. En resumen, dado que los agentes utilizados en combinación expresan un efecto antiinflamatorio suficiente con dosis pequeñas, estos productos se pueden utilizar de forma segura durante un periodo prolongado de tiempo, por lo que se puede esperar una supresión eficaz y sostenida de la evolución y recurrencia de la artritis reumatoide. In organ transplantation, the diaryl sulfide or diaryl ether compounds, endowed with a 2-amino-1,3-propanediol structure, and with the activity of reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation exert themselves an excellent effect. immunosuppressant; however, the combined use of an immunosuppressive agent such as CsA or FK506, which are calcineurin inhibitors, or mycophenolic acid (MPA), which is an inhibitor of nucleoside synthesis, or the combined use of an anti-inflammatory, potentiates this effect. Therefore, it is possible to reduce the clinical doses of CsA, FK506 or mycophenolate mofetil, thus avoiding the limitation applicable to the use of calcineurin inhibitors due to renal or hepatic toxicity, or the limitation applicable to the use of inhibitors of Nucleoside synthesis due to neutrophil depletion, so that a safe and effective treatment method can be offered. Also in the treatment of rheumatoid arthritis, it is possible to reduce the dose of methotrexate according to the method of the present application, so that a safe therapeutic method can be offered, which avoids the occurrence of side effects. In summary, since the agents used in combination express a sufficient anti-inflammatory effect with small doses, these products can be used safely for a prolonged period of time, so that an effective and sustained suppression of the evolution and recurrence can be expected of rheumatoid arthritis.
Por lo tanto, el medicamento de la presente invención, que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y con la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, es útil para expresar eficazmente la actividad inmunosupresora o antiinflamatoria, reduciendo la expresión de efectos secundarios. Los medicamentos de este tipo son útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunes y de la inflamación causada por microorganismos patógenos, antígenos ajenos o sustancias extrañas, así como en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiper-proliferativas de la piel y de enfermedades mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel. Therefore, the medicament of the present invention, comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol and with the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation , in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, is useful for effectively expressing immunosuppressive or anti-inflammatory activity, reducing the expression of side effects. Medicines of this type are useful in the prophylaxis and treatment of autoimmune diseases and inflammation caused by pathogenic microorganisms, foreign antigens or foreign substances, as well as in the prophylaxis and treatment of inflammatory, proliferative and hyper-proliferative diseases of skin and immunogen-mediated diseases that manifest in the skin.
5 5
25 25
35 35
45 Four. Five
55 55
Claims (15)
- 1.one.
- Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio. A medicament comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure and having the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent.
- 2.2.
- El medicamento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula general (1): The medicament according to claim 1, wherein the compound of diaryl sulphide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure and having the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, It is a compound represented by the general formula (1):
- 3.3.
- El medicamento según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es 2amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol. The medicament according to claim 2, wherein the compound represented by the general formula (1) is 2 amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol.
- 4.Four.
- El medicamento según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol. The medicament according to claim 2, wherein the compound represented by the general formula (1) is 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3 hydrochloride -propanediol.
- 5.5.
- El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina. The medicament according to any one of claims 1 to 4, wherein the immunosuppressive agent is a calcineurin inhibitor.
- 6.6.
- El medicamento según la reivindicación 5, en el que el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o tacrolimo. The medicament according to claim 5, wherein the calcineurin inhibitor is cyclosporin A or tacrolimus.
- 7.7.
- El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo. The medicament according to any one of claims 1 to 4, wherein the immunosuppressive agent is methotrexate or mycophenolic acid, or mycophenolate mofetil.
- 8.8.
- El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se encuentran presentes en forma de mezcla. The medicament according to any one of claims 1 to 7, wherein the diaryl sulfide compound or diaryl ether and the immunosuppressive agent and / or the anti-inflammatory agent are present as a mixture.
- 9.9.
- El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se presentan de manera separada entre sí. The medicament according to any one of claims 1 to 7, wherein the diaryl sulfide compound or diaryl ether and the immunosuppressive agent and / or the anti-inflammatory agent are presented separately from each other.
- 10.10.
- El medicamento, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado para proporcionar actividad inmunosupresora y/o actividad antiinflamatoria. The medicament, as defined in any one of claims 1 to 7, used to provide immunosuppressive activity and / or anti-inflammatory activity.
- 11.eleven.
- El medicamento, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado en el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de aloinjertos, el rechazo agudo o crónico de heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de proliferación de células malignas, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiper-proliferativas de la piel o enfermedades mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel. The medicament, as defined in any one of claims 1 to 7, used in the treatment or prevention of acute or chronic allograft rejection, acute or chronic heterograft rejection, inflammatory diseases, autoimmune diseases, malignant cell proliferation disorders , proliferative diseases of the skin, hyper-proliferative diseases of the skin or diseases mediated by immunogens that manifest in the skin.
- 12.12.
- El medicamento, según se define en la reivindicación 7, en el que el agente inmunosupresor es metotrexato, y el medicamento se utiliza para tratar la artritis reumatoide. The medicament, as defined in claim 7, wherein the immunosuppressive agent is methotrexate, and the medicament is used to treat rheumatoid arthritis.
- 13.13.
- Uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento con actividad inmunosupresora y/o antiinflamatoria, en el que el medicamento comprende el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y un agente inmunosupresor y/o un Use of a diaryl sulfide compound or diaryl ether, as defined in any one of claims 1 to 7, for the preparation of a medicament with immunosuppressive and / or anti-inflammatory activity, wherein the medicament comprises the sulfide compound of diaryl or diaryl ether and an immunosuppressive agent and / or a
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