ES2361443T3

ES2361443T3 - Procedimientos de revestimiento antimicrobiano.

Info

Publication number: ES2361443T3
Application number: ES07762413T
Authority: ES
Inventors: Daniel M. Storey; Deidre Sewell; John H. Peterson; Terrence S. Mcgrath
Original assignee: Nanosurface Technologies LLC
Current assignee: Nanosurface Technologies LLC
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-19
Publication date: 2011-06-17
Anticipated expiration: 2027-01-19
Also published as: CN101437977A

Abstract

Procedimiento de deposición de plasma de iones por arco catódico para producir un revestimiento de metal/óxido de metal antimicrobiano en un sustrato, que comprende el posicionamiento de un sustrato seleccionado de entre un ánodo y un c átodo d iana, co mprendiendo dicha di ana u n metal io nizable, introduciendo gas de o xígeno en un a cámara de vacío que aloja el cátodo diana y el s ustrato, en el que la cámara se presuriza a v alores comprendidos entre 0,0133322 Pa (0,1 mT orr) y 3,99966 Pa (30 mT orr), y produciendo una descarga de arco entre el ánodo y el cátodo diana, pudiéndose controlar la velocidad del arco de forma variable para producir partículas en el intervalo commprendido entre 1 nm y 50 micrones; caracterizado porque el movimiento del sustrato hacia la d iana o lejos d e la misma se a justa en u n interval o compre ndido entre 2, 54 cm (1 pulg ada) y 127 c m (50 pulg adas) durante u n tiempo pre determinado a u na temper atura comprendida entre 25°C y 75° C dura nte la descar ga del arco par a depositar un revestimiento antimicrobiano adherente y de alta densidad con un espesor comprendido entre 50 nm y 5 micrones en el sustrato.

Description

La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional US con nº de serie 60/762.769 presentada el 27 de enero de 2006, la solicitud provisional US con nº d e serie 60/763.262 presentada el 30 de enero de 2006, la solicitud provisional US co n nº de seri e 60/776.537 presentada el 25 de febrero d e 2006 y la s olicitud provisional US con nº d e serie 6 0/779.917 presentada el 6 de ma rzo de 2 006, cu yas d ivulgaciones se i ncorporan com o referencia. La presente solicitud es un a solicitud de co ntinuación en parte de la s olicitud de pat ente US con nº de serie 10/741.015 presentada el 18 de diciembre de 2003, la cual reivindica los derechos de la solicitud provisional US con nº de serie 60/434.784 presentada el 18 de diciembre de 2002.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de deposición de plasma de iones por arco catódico para preparar revestimientos modificados de metal útiles para formar una superficie antimicrobiana en los dispositivos y materiales usados en aplicaciones médicas. En particular, la invención se refiere a un procedimiento para depositar plata (Ag), y otr os metal es antimicr obianos, o com binaciones d e l os mismos e n c ondiciones s umamente c ontroladas, p ara formar revesti mientos a ntimicrobianos q ue presenta n un a adh esión mejor ada y man tienen su acti vidad dura nte periodos prolongados.

Antecedentes

Son bienconocidas las propiedades germicidas de los metales, tales como la plata, el cinc, el niobio, el tantalio, el hafnio, el circo nio, el titan io, el cromo, el ní quel, el cobr e, el plati no y el oro. De todos estos metales , la plata, e n forma de iones o de c ompuestos, es p osiblemente el m etal a ntimicrobiano más co nocido y util izado. La plata elemental presenta algunos efectos antimicrobianos pero, en general, es demasiado poco reactiva para la mayoría de los usos antimicrobianos. Una forma oxidada de la plata se considera más activa como agente antimicrobiano, tal como indica la observación de que, al tratar óxidos de plata con pintura y tinta, los mismos reducen su reactividad y su solubilidad.

Se han llevado a cabo intentos de mejorar la reactividad de la plata mediante el uso de óxidos de platay de combinaciones de plata con otros materiales mediante procedimientos químicos aceptados basados en soluciones. La patente US nº 4.828.832 describe el uso de soluciones metálicas de sal de plata, tales como el nitrato de plata acuoso en combinación con un agente oxidante, tal como el peróxido de benzoilo, para tratar infecciones cutáneas.

La patente US nº 5.824.267 da a conocer la fijación de la superficie de un artículo de plástico con partículas de metal de plata y partículas de metal base o cerámica para conferir propiedades antibacterianas a dicho artículo de plástico. Las partículas de metal de plata extremadamente finas se obtienen mediante deposición química a partir de una solución de sal de plata acuosa.

Aunque l os pr ocedimientos de so lución para ge nerar partículas de plata permit en pr oporcionar plata con acc ión antimicrobiana, existe poco control de la estructura de las p artículas de p lata r esultantes, d e ma nera que l as aplicaciones de estos proc edimientos so n limitad as. Ade más, algu nas especies i ónicas, tales como el nitrato d e plata acuoso, son demasiado reactivas para la mayoría de las aplicaciones porque pueden irritar la piel, por lo qu e deben controlarse y monitorizarse detenidamente. Otro de los problemas de la química basada en soluciones es el desarrollo d e combinaciones establ es q ue no g eneren su bproductos dañinos. El tiem po d e co nservación d e lo s iones de plata ligados en soluciones de pastas, pinturas, polímeros o geles suele ser breve, en parte debido a las reacciones adversas con diversos componentes que pueden tener lugar en las soluciones a base de agua.

Existe u na cl ara n ecesidad de disponer de s uperficies antimicr obianas ca paces de g enerar una l iberación prolongada de ion es de m etal a ntimicrobianos. Un a superficie co n la cap acidad de g enerar una liberación prolongada de iones a ntimicrobianos sería especi almente útil en ve ndas y ve ndajes para her idas, en sutur as quirúrgicas, catéteres y otros dispositivos médic os, implantes, prótesis , aplicaciones denta les y regeneración d e tejidos. Otros dispositivos que también se beneficiarían de la liberación prolongada de materiales antimicrobianos serían los instrumentos y superficies médicos, las superficies de restaurantes, las máscaras faciales, las prendas de vestir, los pomos de las puertas y demás fijaciones, las piscinas, las bañeras para hidromasaje, los filtros de agua potable, l os si stemas de ref rigeración, los materia les porosos h idrófilos, los h umidificadores y l os sistemas de tratamiento del aire.

En la p atente US nº 4.88 6.505, se d escribe un procedimiento para generar un a li beración pro longada d e io nes metálicos. Según dicho procedimiento, un dispositivo se re viste con u n primer metal, tal como pl ata y un segundo metal, tal como platino conectado al primer metal mediante un conmutador. La presencia de los metales de plata y platino en presencia de fluidos corporales da como resultado una acción galvánica cuyo objetivo es la liberación o descarga de iones de plata. La liberación de iones se controla con el conmutador, que se maneja desde fuera del dispositivo.

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La técnica de aplicación de una corriente a un dispositivo médico o apósito revestido de plata es también el objeto de las p atentes US nº 4.219 .125 y nº 4.41 1.648. Au nque el uso de c onmutadores e xternos o de una corri ente eléctrica externa puede potenciar la tasa de liberación de iones metálicos, dichos conmutadores o corrientes podrían no resultar prácticos en algunas aplicaciones.

La patente US nº 6.365.220 describe un procedimiento para fabricar una superficie antimicrobiana que proporciona una liberación prolongada de iones antimicrobianos sin necesidad de una corriente eléctrica externa que mantenga la liberación. Según la divulgación, las capas múltiples de películas metálicas delgadas se depositan en un sustrato mediante un proceso de bombardeo o evaporación. Al utilizar combinaciones de metales diferentes para las distintas capas, y al emplear técnicas de grabado para raspar o dar textura a la superficie de las capas, pueden generarse interfaces de microcap as múltiples. Dichas interfaces m últiples, al quedar expuestas a los flu idos corpora les, proporcionan la liberación de iones mediante efectos galvánicos y no galvánicos.

La p atente US nº 5.837.2 75 da a co nocer asimismo unos revestimie ntos antimicrobianos q ue proporcionan una liberación prolongada de iones antimicrobianos. Los revestimientos se preparan con una técnica de bombardeo que emplea parámetros es pecíficos de d eposición. L os rev estimientos s e d escriben c omo pelícu las de metal q ue muestran un "desorden atómico" que es necesario para la liberación prolongada de iones metálicos.

Se afirma qu e los cristal es aisla dos ordenados d e tetróxid o de tetrapl ata (Ag 4O4) son útiles c omo ag entes antimicrobianos para tratar enfermedades de la piel (patente US nº 6.258.385). Sin embargo, una composición de tales caracterí sticas sólo es práctica p ara su uso tópic o, y no s e h a demostra do que ten ga c apacidad par a proporcionar una liberación prolongada de material antimicrobiano durante un periodo prolongado (por ejemplo, siete días) sin que se tenga que volver a aplicar.

La deposición de material antimicrobiano suele estar limitada a un procedimiento de entre tres distintos para producir revestimientos de pl ata y de ó xido de plata. C ada uno d e estos procedimientos adolece de importa ntes inconvenientes y n inguno de ellos s e ha desarrollado para pro ducir d e forma eficaz películ as a ntimicrobianas altamente adherentes y distribuidas uniformemente en las superficies de dispositivos e instrumentos médicos. Los procedimientos utilizados habitualmente por los expertos en la materia, tales como el bombardeo, la inmersión o la deposición asistida por haz de iones, permiten fabricar revestimientos con una adhesión limitada a sustratos flexibles

o dispositivos elásticos. En ocasiones, son necesarias capas adicionales para aumentar la adhesión, lo que supone mucho tiempo de procesamiento.

La deposición de materiales metálicos en un sustrato mediante un arco catódico en un vacío es bien conocida en la técnica. En comparación con otros procedimientos de deposición de vapor de plasma, la deposición de plasma de iones (IPD) pu ede g enerar d ensos rev estimientos mu lticompuestos de gran pur eza, tal como se d escribe en la solicitud de patente US nº 2004/0185182. Sin embargo, los procedimientos de deposición convencionales por arco catódico adolecen de diversos inconvenientes. El uso inadecuado del material de destino y la falta de control de las partículas podría provocar el desperdicio de materiales costosos. La falta de control sobre el material que se está depositando puede dar como resultado la formación de partículas de diversos tamaños, lo que conlleva la deposición de revestimientos no unif ormes. Típicamente, los proce dimientos por arco catódico requieren que la superficie del sustrato se c aliente a tem peraturas mu y elev adas, lo c ual pu ede dañ ar el material del sustrato y restringir gravemente la elección de sustratos.

El docum ento WO 03/0442 40 se refiere a un proce dimiento y a un e quipo p ara de positar p elículas finas en la superficie de un sustrato utilizando la deposición por arco catódico.

El doc umento WO 04/0590 27 A2 se r efiere a u n proc edimiento par a d epositar materi ales antimicrobianos e n l a superficie de un sustrato utilizando la deposición de plasma de iones. El procedimiento incluye una etapa en la que se proporciona material de cátodo diana con potencial antimicrobiano que se dispone en un vacío parcial, lo cual permite a l cát odo generar l a descarg a d e plasm a par a i onizar el mate rial d e desti no en un plasma de partícul as constitutivas.

Breve sumario de la invención

La pr esente i nvención se r efiere a l a n ecesidad c onstante de d isponer d e mater iales antimicrobianos que se adhieran a cualquier superficie, presenten una longevidad y unas tasas de liberación prolongadas y no sean tóxicos en una aplicación deseada. Los revestimientos antimicrobianos con estas características pueden depositarse en una gran variedad de superficies de sustratos mediante el novedoso procedimiento de deposición IPD por arco catódico.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de deposición de materiales antimicrobianos en un sustrato mediant e un procedimiento de de posición de pl asma de iones que for ma capas dif erenciadas d e partículas antimicrobianas.

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Otro objetiv o de l a inv ención es pr oporcionar un pr ocedimiento para pro ducir s uperficies antim icrobianas e n cualquier pr oducto fin alizado, lo cu al descarta la n ecesidad d e em plear c omplejas tecnol ogías químicas, de empastado, de impresión y de unión.

Otro objetivo de la inve nción es proporcionar una superficie a ntimicrobiana q ue proporcione u na liberación prolongada de un agente antimicrobiano in vivo a niveles eficaces desde el punto de vista terapéutico durante largos periodos de tiempo.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una superficie antimicrobiana mediante la impregnación o la deposición de meta les d ispersos y/o óxidos d e meta l/metales de u no o más elementos e n un sustrato par a la li beración prolongada de iones metálicos.

Por lo tanto, en formas de realización particularmente preferidas, la presente invención proporciona la deposición, la impregnación o la estratificación de la plata u otros iones metálicos unidos a estructuras en estado sólido de metal cristalino d e ta maño nano-, p ico- y microm étrico y com puestos d e ó xido metál ico, q ue pu eden designarse com o combinaciones de ó xidos mo no-, di-, y p olivalentes dis persados en una superfic ie. L os ion es d e pl ata se li beran entonces por contacto con los patógenos debido a la actividad enzimática o por la adición de agua o el contacto con los fluidos corporales.

El proce dimiento dad o a conoc er resu lta útil para la f abricación de una gr an varied ad de d ispositivos cu ya composición debe estar controlada, pero resulta particularmente útil para la fabricación de rollos para zonas de todos los tamaños, tales como vendajes, o partes individuales, catéteres, tubos o implantes, que requieren una superficie germicida, bactericida, biocida o antimicrobiana. El procedimiento tiene como resultado el control de la cantidad, el tamaño de las partículas y la energía del material ionizado que se van a combinar con el oxígeno ionizado u otros gases, y se puede aplicar a una gran variedad de nitruros yóxidos monovalentes, divalentes y polivalentes y de combinaciones de capas.

El procedimiento puede utilizarse para fabricar productos antimicrobianos o par a tratar superficialmente productos existentes y materias primas. Simultáneamente, el procedimiento puede utilizarse para crear dispositivos de energía de pequeña escala para potenciar la actividad antimicrobiana o para alimentar otros dispositivos nanotecnológicos. Por ejem plo, l as baterías d e óxi do d e pl ata pue den utiliz arse par a alim entar micro bombas, impl antes, superfici es galvánicas y otros dispositivos que necesiten alimentación.

En co nsecuencia, un as pecto de la inv ención c onsiste en pr oporcionar un proc edimiento para d epositar u na superficie antimicrobiana e n un s ustrato que c omprende las etapas d e coloc ación de un a d iana d e cátod o q ue comprende un metal potencial antimicrobiano en una cámara evacuada y de alim entación del cátodo para generar en el mismo un arco que ioniza el metal del cátodo en un plasma de partículas ionizadas; de introducción de un gas reactivo, tal como el oxígeno, en la cámara de vacío de tal forma que el gas reaccione con las partículas de plasma ionizado, y de control de la deposición d e las partícula s de p lasma en e l sustrato medi ante e l desplazamiento controlado del sustrato a u na pos ición m ás cercan a o más alej ada de la diana d urante e l proc edimiento de deposición.

También se puede lograr un control del procedimiento de deposición mediante el control del arco, de forma que la alimentación al cátodo se ajuste para alterar la velocidad de producción del arco.

Otro aspecto de la invención consiste en pr oporcionar en un sustrato una superficie antimicrobiana que comprende la dispersión de partículas de óxido metálico, estando seleccionado el metal de entre el grupo constituido por plata, níquel, cinc, cobre, oro, platino, niobio, tantalio, hafnio, circonio, titanio, cromo, y combinaciones de los mismos.

La pres ente i nvención se refi ere a un procedimiento para depos itar mat eriales antimicrobianos en u n materia l de sustrato seleccionado. El sustrato puede ser de cualquier material, tal como metal, cerámica, plástico, vidrio, láminas flexibles, pa pel por oso, cer ámicas o c ombinaciones de los mismos. Aunq ue el s ustrato pu ede compre nder cualquiera de una serie de disp ositivos, se prefieren los dispositivos médicos e n particular. Dic hos d ispositivos médicos incluyen catéteres, implantes, endoprótesis, cánulas traqueales, clavos ortopédicos, derivaciones, drenajes, dispositivos protésicos, implantes dentales, apósitos y cierres de heridas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la invención no se limita a dichos dispositivos, pudiendo abarcar otros dispositivos útiles en el campo de la medicina, tales como máscaras faciales, prendas de vestir, superficies y herramientas quirúrgicas.

En relación con la infección de los implantes, existen dos factores importantes: la introducción de bacterias durante la ciru gía d e impla nte y las abertur as transdérmic as p osteriores a l a cirugí a. Los dispos itivos t ransdérmicos constituyen el principal punto de infecciones. Cuando el dispositivo se separa de la piel, se forma una fisura entre la piel y el dispositivo, lo cual posibilita la contaminación bacteriana.

En otros aspectos, la presente i nvención se r efiere a proc edimientos mejor ados y m ás ec onómicos para proporcionar superficies antimicrobianas u otros componentes ajustados en dispositivos médicos, para su uso en el cuerpo humano y en aplicaciones veterinarias y de otros tipos.

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El materia l an timicrobiano p uede ser cua lquier materia l sólid o o com binación de materiales co n propi edades antimicrobianas. Los mater iales pr eferidos son met ales c on propiedades potenciales antimicro bianas y qu e son biocompatibles (es decir, que no dañan el medi o amb iente al que están d estinados). Entre dich os metales s e incluyen la plata, el cinc, el niobio, el tantalio, el hafnio, el circonio, el titanio, el cromo, el níquel, el cobre, el platino y el or o (tamb ién d esignados en l a pr esente mem oria "met ales a ntimicrobianos"). La expresión "pro piedades potenciales antimicrobianas" se utiliza con el fin de resaltar el hecho de que, en su estado elemental, la reactividad de estos metales suele ser demasiado baja para actuar como agentes antimicrobianos eficaces. Sin embargo, el efecto antimicrobiano es mucho más fuerte si los metales están ionizados. Por lo tanto, los metales antimicrobianos presentan propiedades potenciales antimicrobianas que se producen cuando los metales se ionizan. Al ionizarse, los metales antimicrobianos también pueden combinarse con diversos gases reactivos, como el nitrógeno o el oxígeno, por ejemplo, para formar compuestos de nitruros, óxidos y/o combinaciones de los mismos.

Definiciones

La dep osición de plasm a de ion es (IPD) es un procedimiento de creación de pl asma con gran carga de energía mediante la utilización de una descarga por arco catódico en un material diana.

El arco catódico, también conocido como arco al vacío, es un dispositivo para la creación de plasma a partir de metal sólido. Se dirige un arco contra el metal, y la alta densidad de potencia del arco evapora e ioniza el metal, creando un plasma que sustenta al arco.

El arco al vacío es diferente del arco de alta presión, ya que el propio vapor del metal es ionizado, en lugar de un gas ambiental.

Las macropartículas o macros son partículas de mayor tamaño que un ión aislado; las nanopartículas o partículas pequeñas son partículas con un tamaño deaproximadamente 100 nanómetros; las macropartículas medianas son partículas de entre 100 nanómetros y 1 micrón; las macropartículas grandes son partículas superiores a 1 micrón.

La explosión de Coulomb se produce cuando una fuente de alimentación con intensidad suficiente interfiere en un grupo de átomos, tal como, por ejemplo, un grupo de gases, un objeto o una diana, de forma que el campo eléctrico de la fuente de alimentación repele de los átomos una parte de electrones o todos ellos. Sin los electrones, el grupo de iones explota por la repulsión de Coulomb de las cargas positivas.

La deposición de vapor de plasma (PVD) es un procedimiento de deposición de películas finas en fase gaseosa en el que el material fuente se transfiere físicamente en el vacío al sustrato, sin que participe ninguna reacción química. En este tipo de deposición se incluyen la evaporación térmica, la deposición por haz de electrones y la deposición por bombardeo. El procedimiento IPD es un subtipo de deposición en fase de vapor.

La e xpresión "disp ositivo médic o" util izado en la pr esente memori a abarc a, en términos g enerales, todos l os dispositivos que se usan en el campo de la medicina, entre los que se incluyen endoprótesis, catéteres, implantes diversos y similares, independientemente del material con el cual se hayan fabricado. Las referencias de la presente memoria a dispositivos médicos y demás referencias médicas también incluyen los dispositivos y aplicaciones de uso veterinario.

La expresión "propiedades potenciales antimicrobianas" se utiliza con el fin de resaltar el hecho de que, en su estado elemental, l a r eactividad de algunos m etales sue le ser demasiado b aja como para actuar a m odo de agentes antimicrobianos eficaces, p ero que muchos de el los, sin embargo, muestran un efecto antimicrobiano mucho más potente c uando son ionizados. Por lo ta nto, los me tales antim icrobianos presentan pro piedades potenc iales antimicrobianas que, en m uchos cas os, apar ecen cu ando l os metal es se ion izan. Al ionizars e, los metales antimicrobianos también pueden com binarse con d iversos gas es re activos, como el nitrógeno o el oxíg eno, po r ejemplo, para formar compuestos de nitruros u óxidos, y combinaciones de los mismos.

El término "multivalente" se refiere en la presente memoria a uno o varios estados de valencia, y debe interpretarse como la carga en un ión o la carga que se le podría asignar a un ión en particular según su estado electrónico.

A menos que se indique lo contrario, el óxido de plata se define como la forma singlete del óxido de plata (AgO).

El término " aproximadamente" se utiliz a e n la pres ente memoria para indicar qu e un determin ado número no e s necesariamente e xacto, sin o que p odría ser ma yor o m enor qu e el determ inado por el pr ocedimiento o el procedimiento concreto utilizado.

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El artículo indeterminado "un/una" utilizado en las reivindicaciones no se limita necesariamente a una única especie.

Breve descripción de los dibujos

La figur a 1 es un esqu ema de un a parato IPD. 1. Material diana, 2. Sustrato en pr oceso d e reve stimiento, 3 . Mecanismo para mover el sustrato más cerca o más lejos del objetivo, 4. Cámara de vacío, y 5. Alimentación para el objetivo.

La figura 2 es otra forma de realización del aparato IPD. 1. Material diana, 2. Sustrato en proceso de revestimiento,

3. Mecanismo para mover el sustrato más cerca o más lej os del objetivo, 4. Cámara de vacío, 5. Alimentación para el objetivo, y 6. Control del arco que determina la velocidad del arco.

Descripción detallada de la invención

La pres ente i nvención pr oporciona un a seri e de ve ntajas con resp ecto a otros revesti mientos a ntimicrobianos y procedimientos para la d eposición d e revestimientos antimicrobianos d el est ado de la téc nica, ta les como l a liberación co ntrolable, l a fijac ión del r evestimiento en e l sustrato, tempe raturas d e fun cionamiento in feriores para determinados materiales, un rendimiento significativamente mejorado en cuanto a la eficacia del procesamiento en comparación con los procedimientos convencionales por arco catódico, escalabilidad y aplicabilidad a una amplia gama de materiales de sustrato.

Adicionalmente, se han obtenido revestimientos superiores que no están disponibles utilizando procedimientos IPD convencionales, i ncluidos reve stimientos de óxi do de pl ata, de ó xido de cobr e y de nitruro de hafni o. Estos materiales tienen una mayor actividad antimicrobiana a espesores comparables en comparación con procedimientos más costosos, como los res umidos en l a patente US nº 5.454.8 86, in corporada a l a prese nte m emoria c omo referencia. Por lo tanto, se pueden lograr revestimientos más finos y periodos de procesamiento más cortos con los mismos resu ltados antimicrobianos uti lizando l os n uevos proce dimientos bas ados en IPD. Es posi ble un ma yor rendimiento, cu yo resu ltado puede ser la r educción d e los costes de pr oducción y qu e supo ne u na ventaja mu y significativa, especialmente para la industria médica.

Un factor qu e contribu ye a la sup erioridad de las películas obte nidas utilizando el procedimiento d escrito es e l descubrimiento de que el nuevo procedimiento IPD produce un aumento, en vez de un descenso, de ladeposición de macropartículas, lo cual mejora la calidad de la película. Durante años, la tendencia predominante para el experto en el uso d e proced imientos tradici onales de d eposición p or arco catódico ha sido la r educción d e la s macropartículas depositadas con el fin de producir películas más limpias y más uniformes. La noción aceptada en la industria ha sido que las macropartículas en general son deletéreas para la calidad de las películas depositadas.

La pres ente i nvención se refi ere a un procedimiento para depos itar mat eriales antimicrobianos en u n materia l de sustrato seleccionado. El sustrato puede ser de cualquier material, tal como metal, cerámica, plástico, vidrio, láminas flexibles, p apel poros o, cerá micas o c ombinaciones de los mismos. Au nque e l sustra to pu ede ser cualquiera de entre una serie de dispositivos, se prefieren especialmentelos dispositivos médicos, incluidos catéteres, implantes, endoprótesis, cánu las traqueales, clavos ortopé dicos, d erivaciones, dr enajes, d ispositivos pr otésicos, impl antes dentales, apósitos y cierres de heridas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la invención no se limita a dichos dispositivos, pudiendo abarcar otros disp ositivos útiles en el campo d e la medicina, tales como másc aras faciales, prendas de vestir, superficies y herramientas quirúrgicas.

La pr esente in vención, por lo tanto, se refie re a pr ocedimientos me jorados y m ás eco nómicos par a proporcionar superficies antimicrobianas u otros componentes en d ispositivos médicos, para su us o en el cu erpo humano y en aplicaciones v eterinarias y de otr os tip os. El materi al antimicrobiano pue de ser c ualquier mater ial s ólido o combinación de m ateriales con pro piedades a ntimicrobianas. Los materi ales p referidos so n metal es co n propiedades potenciales antimicrobianas y biocompatibles (es decir, que no dañen el medio ambiente al que están destinados). Entre dichos metales se incluyen la plata, el cinc, el niobio, el tantalio, el hafnio, el circonio, el titanio, el cromo, el níquel, e l cobr e, el p latino y el or o (también des ignados en la pr esente mem oria "metal es antimicrobianos"). Según la presente invención, los metales antimicrobianos se depositan sobre la superficie de un sustrato o en l a misma medi ante la i onización, en u n vacío, de un cáto do de u n metal di ana e n un plasma d e componentes particulados. Los dispositivos de deposición de plasma de iones, como los descritos en la publicación de la Solicitud Patente Internacional nº WO 03-044240, cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria como referencia, pueden modificarse según la invención y usarse para efectuar la deposición controlada de los materiales antimicrobianos según los procedimientos descritos.

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Un factor que contribuye a la superioridad de las películas obtenidas utilizando el nuevo procedimiento IPD es el descubrimiento de que es un aumento, más que un descenso, de la deposición de macropartículas lo que mejora la calidad d e la película. Dura nte años, la te ndencia pr edominante para el e xperto en el uso d e proc edimientos d e deposición por arco catódico ha sido la reducción del número de las macropartículas con el fin de producir películas más lim pias y más uniformes. La n oción ace ptada e n la i ndustria es qu e l as m acropartículas en ge neral s on deletéreas para la calidad de las películas depositadas.

En contraposición, se ha descubierto que el aumento de la cantidad de macropartículas tiene como r esultado una manera eficaz de controlar la actividad antibacteriana de las películas de óxido de plata. Para una liberación rápida de la pl ata en el teji do circundante, p uede utiliz arse un revesti miento grueso y práctic amente libr e d e macropartículas de AgO puro. Para una liberación más ajustada, se utiliza un esquema de liberación por tiempos.

Al depositar un revestimiento en un sustrato utilizando el arco catódico, puede controlarse la cantidad relativa de macropartículas expu lsadas de l a di ana. L as macro partículas s on e ngrosamientos f undidos de m etal q ue so n expulsados de la diana sin haberse evaporado por completo. Estos engrosamientos son densos y se componen de material diana puro. Las superficies de estos engrosamientos suele estar cargada, mientras que la mayor parte del material es neutro.

Cuando las m acropartículas pasan a travé s del p lasma, la su perficie exterior se o xida, forman do un estructur a parecida a la de una cubierta de caramelo, con un revestimiento de AgO en el exterior de la partícula y plata pura en el interior. Esto actúa a modo de cápsula de liberación por tiempos.

Los efectos de la liberación por tiempos se producen por la inestabilidad inherente de la "concha" exterior de AgO y una "c oncha" i nterior más es table d e plat a pura. El reve stimiento e xterior de ó xido d e plata l ibera su activid ad antimicrobiana con relativa rapidez, destruyendo cualquier bacteria de la zona circundante. Durante el procedimiento de li beración, la pl ata pura i nterior se o xida y se li bera lentamente p ara manten er con el tiem po l a activid ad antimicrobiana. El periodo de tiempo lo determina el tamaño de la macropartícula. De esta forma, pueden diseñarse revestimientos específicos d e tamaños es pecíficos de m acropartículas para ma ntener la activid ad a ntimicrobiana durante un periodo de ti empo sel eccionado. Los i ntervalos d e tama ño típicos p ara las macr opartículas está n comprendidos entre 10 nm y 10 micrones, dependiendo de cuánto tiempo se desee mantener la actividad.

La el ución es un factor impo rtante en la a ctividad antimi crobiana; sin embargo, la c antidad de p lata elui da est á relacionada co n la actividad antimicr obiana de un dispositivo r evestido d e Ag/Ag O. La tasa d e el ución d ebe producirse a un cierto nivel para resultar eficaz contralaformaciónde infecciones y películas biológicas. Latasa mínima es de aproximadamente 0,005 mg de Ag por pulgada cuadrada (0,0048 mg/pulgada cuadrada). La actividad antimicrobiana de u n revesti miento de ó xido d e pl ata preparado c on el proc edimiento descrito en la pres ente memoria eluirá a este ritmo durante por lo menos 60 días. Los revestimientos de óxido de plata/plata preparados con otros procedimientos no eluyen a un ritmo constante durante más de 7 días.

Otra característica importante de la presente invención es la capacidad de incrustar un revestimiento de óxido de plata en la superficie del dispositivo, obteniéndose así una adhesión superior en comparación con los revestimientos depositados m ediante otr os proce dimientos de d eposición. El proc edimiento de i ncrustación pu ede contro larse utilizando el procedimiento d e contro l de l arco a u na distancia específica de l a di ana, de forma q ue se p ueden obtener revestimientos incrustados de hasta 100 nm y más para plás ticos y de 10 nm y más par a metales y cerámicas.

En la fi gura 1, se ilustra un dispositivo adecuado para llevar a ca bo el procedimiento de deposición de plasma de iones. Tal como se muestra en la fig ura 1, un cátodo 1 del material diana se dispone en un cámara de vacío 4. El cátodo 1 se ioniza generando un arco en el cátodo a partir de la alimentación suministrada al cátodo por una fuente de alimentación 5. Los componentes del plasma se seleccionan, se controlan o se dirigen hacia el sustrato mediante un mecanismo de control 3 que mueve el sustrato 2 más cerca o más lejos de la diana 1.

El co ntrol adicional de la fu ente de al imentación 6 q ue se m uestra en l a fig ura 2 t ambién puede usars e p ara proporcionar un mayor control de los componentes del plasma mediante el control de la velocidad del arco.

Cuando el metal antimicrobiano deseado es la plata, por ejemplo, se coloca un cátodo de plata en la cámara de vacío del dispositivo de deposición de plasma de iones, junto con un sustrato seleccionado. La plata utilizada como cátodo es preferentemente plata de categoría médica (es decir, con una pureza del 99,99%), con el fin de evita r cualquier tipo de material potencialmente tóxico, aunque también puede usarse metal de plata de menor pureza.

La cámar a de vacío se bo mbea a u na presión de tra bajo ad ecuada que su ele enco ntrarse e n un interv alo comprendido entre 0,0133322 Pa (0,1 mT) y 3,99966 Pa (30mT); sin embargo, la cap acidad del procedimiento IPD para pr oducir superficies a ntimicrobianas e ficaces c on ta sas de li beración pr olongada no d epende de nin guna presión d e tra bajo esp ecífica dentro del intervalo típ ico c omprendido entre 0,013 3322 Pa (0,1 mT ) y 3,999 66 P a (30mT). De forma simil ar, el procedimiento de d eposición de p lasma d e iones n o d epende de la tem peratura d e funcionamiento. Las temperat uras de f uncionamiento típicas están en u n intervalo comprendido entre 25 y 75°C y cualquier temperatura dentro de este intervalo es adecuada para producir superficies antimicrobianas.

imagen6

El sustrato se puede girar, tal como so bre platos giratorios, o pue de enrollarse pasando la zo na de deposición en cualquier orientación relativa a la trayectoria del material de deposición de entrada. La alimentación se suministra al cátodo par a g enerar u n arc o el éctrico en el cáto do. Es ta al imentación pue de oscilar entre algunos amper ios de corriente y varios cientos de amperios, a un voltaje adecuado para el material fuente. El voltaje está típicamente comprendido entre 12 y 60 voltios, y se ajusta conforme al tamaño del material fuente, que puede ser desde algunas pulgadas hasta varios pies de longitud. El arco eléctrico ioniza el cátodo de metal de plata en un plasma de iones de plata, el ectrones y p artículas cargad as ne utralmente. El oxíg eno s e i ntroduce en e l plasm a a un a tasa típic a comprendida entre 10 y 1000 SCCM y se combina con los iones de plata para formar partículas de óxido de plata. El tamaño d e las partículas d e óxido de pl ata pue de ser de entre me nos de 1 na nómetro y apr oximadamente 50 micrones, dependiendo de la tasa de liberación de iones deseada y del uso que se vaya a hacer del sustrato.

También es posible controlar la tasa de liberación de iones metálicos de las superficies antimicrobianas para obtener una tas a d e li beración eficaz dura nte u n periodo de ti empo pr olongado. Dic ha l iberación contr olada d e meta l s e obtiene me diante la deposición de u na combinación de ó xidos d e diversas estru cturas, incl uidos los óxidos monovalentes, divalentes y multivalentes, en el sustrato. Las combi naciones de ó xidos exhiben distintas tasas d e liberación de iones que contribuyen al control de las concentraciones de iones y a la liberación prolongada de los iones metálicos, lo cual permite una actividad antimicrobiana mejorada. Los óxidos multivalentes también pueden crearse en partículas neutrales de metal, ya que se oxidan en el plasma. Esto potencia más la liberación prolongada de los materiales depositados mediante la creación de combinaciones de óxidos de diversos tamaños y estados de valencia. El beneficio de dichas combinaciones se refleja en un aumento de la liberación de iones durante un periodo de tiempo más prolongado. Las partículas de óxido de plata se depositan entonces en la superficie del sustrato en forma de dispersión de partículas de óxido de plata.

La efic acia d e la s uperficie antimicrobiana para pro porcionar una res puesta antimicrobiana tambi én de pende d el tiempo de procesamiento para la formación de la superficie antimicrobiana. Con tiempos de procesamiento de más de 5 segundos y múltiples minutos se obtienen superficies antimicrobianas con distintas respuestas antimicrobianas.

La liberación controlada de metales también se obtiene mediante la deposición en el sustrato de una combinación de distintos óxidos de metal. Estas combinaciones incluyen plata y titanio, plata y oro, plata y cobre y cobre plateado y oro. Pu eden c ombinarse otr os materi ales en c alidad d e metales de positados conjuntamente, ale aciones o capas alternas en div ersas combi naciones. El control y l a fle xibilidad d el ent orno del p lasma permite u na g ama much o mayor de combinaciones y, en consecuencia, una amplia gama de revestimientos adaptados.

La invención se ilustra a continuación con ejemplos no limitativos.

Ejemplos

Materiales y procedimientos

Prueba de elución de muestras - La prueba de elución se efectuó para determinar el perfil de elución de plata de muestras de polipropileno revestido. La prueba de elución de plata proporciona un procedimiento cuantitativo para determinar la cantidad de plata liberada del artículo de prueba durante el periodo de tiempo especificado. La prueba se efectuó según las normas actuales de buenas prácticas de laboratorio GLP de la FDA, 21 CFR, parte 58. Cada artículo de prueba se extrajo en USP NaCl al 0,9% para la inyección a una temperatura de 37° ±1° C para el análisis de elución de plata mediante espectroscopia de plasma acoplado por inducción (ICP). Cada muestra se coloca por separado en 1 0 mL de U SP NaCl a l 0,9 % durant e un periodo d e tiem po es pecificado. Los per iodos de tiemp o utilizados durante este estudio fueron de 15 min., 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, días 2-7, día 10, día 15, día 20, día 25, y día 30. En cada punto temporal, el fluido alrededor de la muestra se decantó a un recipiente de vidrio limpio y se añadió NaCl fresco al envase de muestra. Se consiguió que el líquido decantado alcanzara un volumen total de 50 mL con agua desionizada, se descompuso con ácido y su contenido de plata se examinó mediante ICP.

Prueba de la zona de inhibición de la muestra (ZOI) - La prueba ZOI es una pr ueba sencilla sobre la activi dad antimicrobiana que se realiza en 24 horas. La prueba no es cuantitativa, y sólo proporciona la información suficiente para indicar si se garantiza una prueba de dilución en serie. Esta prueba no proporciona información sobre necrosis

o rebrotes de tejidos.

Prueba de dilución en serie de la muestra - La prueba de la dilución en serie proporciona una medición precisa de la canti dad d e bacteri as p ara un v olumen da do. Cuando se c ompara con una muestra de c ontrol, p uede proporcionar una medición cuantitativa de la actividad de revestimiento antimicrobiano.

Se prepara una solución bacteriana estándar a partir de un estándar McFarland 0,5. El estándar se calibra para que esté compre ndido entre 0, 08 y 0,1 OD a 625 nm, lo cual d a un r ecuento bacteriano esta ndarizado de 1,5 x 108 cfu/mL.

imagen7

Aunque las siguientes formas de realización de la presente invención se han descrito en detalle, es evidente que los expertos en la materia conocerán las modificaciones y adaptaciones pertinentes de dichas formas de realización. Debe interpretarse que dichas modificaciones forman parte del alcance de la invención.

5

Ejemplo 1: Catéter revestido de plata (procedimiento publicado)

Se preparó un catéter r evestido de plata utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6 de la pate nte US nº 5.454. 886. Se d epositó metal de plata en secc iones d e 2,5 c m de un c atéter F oley d e lá tex me diante bombardeos d e magn etrón. Las con diciones de func ionamiento se ef ectuaron de l a forma más próxima p osible según el ejemplo publicado; es decir, la tasa de deposición fue de 20 nm (200 A°) por minuto; la presión de trabajo del argón fue de 3,99966 Pa (30 m Torr) y la razón de la temperatura del sustrato y el punto de fusión de la plata de metal del revestimiento, T/Tm, fue de 0,30. En este ejemplo, los ángulos de incidencia variaron porque el sustrato era red ondo y desig ual; es decir, qu e los ángulos de i ncidencia v ariaban alr ededor de la circu nferencia y, a u na

15 escala ma yor, a lo l argo de l os la dos y l as cubi ertas de l os muchos ele mentos de la superfic ie. Se compro bó el efecto antimicrobiano en S. aureus mediante una zona de inhibición (Tabla 1).

TABLA 1

Resultados publicados en la patente nº 5.454.886: Resultados experimentales

Zona de inhibición: 0,5 mm

T/Tm: 0,38

Zona de inhibición: 16 mm <1 mm

T/Tm: 0,30 0,30

En las m ismas cond iciones de T /Tm, publica da anteriormente, y re pitiendo l as co ndiciones establecidas e n e l ejemplo 6 d e la pate nte US nº 5. 454.889, la zona de i nhibición obs ervada (Z OI) alrede dor de l e ntubado era significativamente inferior que la ZOI descrita. La prueba ZOI se efectuó utilizando S. aureus como se describe en el ejemplo 1 de la patente US nº 5.454.886.

25

Ejemplo 2: Revestimiento antimicrobiano bombardeado por magnetrón DC (procedimiento publicado).

Se sigui ó el p rocedimiento d el ejem plo 7 en la pat ente US nº 5.454.8 86. Se revistió un catéter F oley de láte x revestido de teflón con plata pura al 99,99% bombardeada por magnetrón DC en la superficie con las condiciones usadas con:

0,5 kW de pot encia, 5,33288 Pa ( 40 mT orr) de Ag/O 2, 20 °C d e temp eratura i nicial de sustrato, un a distancia de cátodo/ánodo de 100 mm, y un espesor final de película de 300 nm.

35 Los gases de trabajo utilizados fueron Ag comercial y Ag/O2 con % de peso de 99/1.

El efecto antimicrobiano del revestimiento se probó mediante una prueba de la zona de inhibición. Se repartió agar de Mue ller H inton e n cápsu las de P etri. Se asig naron placas de a gar para el s ecado sup erficial anterior a la inoculación con una superficie de Staphylococcus aureus con número de ATCC 25923. El inoculante se preparó a partir de Bactrol Discs (Difco, M.), que se reconstituyeron mediante las indicaciones del fabricante. Inmediatamente después de la inoculación, los materiales revestidos que se iban a someter a la prueba se colocaron en la superficie del agar. Las cápsulas se incubaron durante 24 horas a 37°C. Tras el periodo de incubación, se midió la ZOI y se calculó una zona de inhibición corregida como se especifica a continuación: zona de inhibición corregida = zona de inhibición - diámetro del material de prueba en contacto con el agar. Los resultados publicados no mostraron zonas

45 de inhibición para las muestras sin revestir. Se describió una zona corregida de inhibición de 11 mm para catéteres bombardeados en el Ag/O2 con % de peso de 99/1 utilizando una presión de gas de trabajo de 5,33288 Pa (40 mTorr).

Se repitió el experimento en las condiciones publicadas especificadas en la tabla 2. Se observó una ZOI pequeña de menos de 1 mm.

imagen8

TABLA 2

Condiciones del bombardeo de magnetrón DC utilizado para revestimientos antimicrobianos

Muestras bombardeadas en argón comercial: Muestras bombardeadas en Ar/O2 con % de peso 99/1

Alimentación: 0,1 kW Alimentación 0,5 kW

Presión de argón:: 0,66661 Pa (5 m Torr) Presión de Ag/O2: 5,33288 Pa (40 m Torr)

Sustrato inicial: 20°C Sustrato inicial 20°C

Temperatura: Cátodo/Ánodo: 40 mm Temperatura: Cátodo/Ánodo 100 mm

Distancia:
Distancia:

Grosor de la película:: 250 nm (2500 A) Grosor de la película: 300 nm (3000 A)

ZOI (publicado): 0 11 mm

Resultados experimentales (repetidos en las condiciones publicadas más arriba) ZOI 0 <1 mm

Al repetir las condiciones publicadas más anteriormente, los resultados experimentales mostraron una ZOI pequeña 5 de menos de 1 mm.

Ejemplo 3: Películas antimicrobianas de plata compuesta (procedimiento publicado)

Este ejem plo muestra u n pr ocedimiento pr opio d el esta do de la téc nica par a l a pre paración d e u n revestimi ento 10 antimicrobiano compu esto formad o por el bom bardeo reactivo qu e apar ece en el ejemplo 11 de la patente

5.454.886. La tabla 3 muestra una lista con las condiciones publicadas de bombardeoy las condiciones utilizadas para el estudio comparativo en comparación con los resultados experimentales obtenidos siguiendo las etapas del procedimiento publicado.

15 TABLA 3

Publicadas: Condiciones de bombardeo Experimentales

Diana: Ag al 99,99% 99,99%

Gas de trabajo: Ar/O2 al 80/20% Ar/O2 al 80/20%

Gas P de trabajo: 0,333305 - 6,6661 Pa (2,5-50 mTorr) 5,33288 Pa (40 mTorr )

Alimentación: 0,1-2,5 kW 0,5 kW

Sustrato T: entre -5 y 20° C 20° C

Distancia de ánodo/cátodo: entre 40 y 100 mm 100 mm

Base P: <0,0533288 Pa (<4x10-4 Torr)

ZOI: 6-12 mm 0 a 2 mm

Ejemplo 4: Prueba in vitro de catéteres revestidos con óxido de plata

20 Este ejemp lo muestra la eficacia del revestimi ento antimicrobiano en di versos organ ismos grampositivos y gramnegativos. Los organismos probados para la zona general de inhibición fueron: las bacterias grampositivas E. faecalis, S. aurens MR, y S. epidermis. Las bacterias gramnegativas fueron E. coli, K pneumoniae, y P. aerugosia.

El procedimiento utilizado para probar la ZOI fue una transferencia de placa a placa de un máximo de 4 días. Cada

25 una de las bacterias indicadas anteriormente se depositó en agar de soja tríptica. La placa prefabricada se inoculó con la bacteria, se dividió en tres secciones iguales, y se colocó una muestra de catéter Foley de una pulgada de largo revestida con 200 nm de óxido de plata en el centro de cada parte después de la inoculación. Las muestras se colocaron en una incubadora a 37°C y la ZOI se midió tras 24, 48, 72 y 96 horas. La Z OI total s e d efine com o la Z OI me nos la anchura d e la m uestra. P ara este e xperimento, las m ediciones se

30 efectuaron a p artir de la Z OI total y se div idieron p or la mitad. En cas o de no h aber Z OI medible ni pe lículas biológicas, y de que el organismo no creciera más allá de la muestra ni se fijaba a ella, la medición se anotó como 0,0 mm. En caso de observarse una película biológica, se registró como -1,0 mm. Se repitió la transferencia de placa a pl aca h asta detectar u na película bi ológica o re gistrar u na me dición de 0,0 mm. par a 2 transfer encias. Ca da organismo tenía tres placas y cada placa tenía tres puntos de datos para la muestrayuxtapuestay el catéter de

35 control. Se llevaron a cabo mediciones diarias. Se realizó una media de tres mediciones por placa para obtener una ZOI diaria de placas. Esto se hacía para compensar las concentraciones demasiado pesadas o demasiado ligeras. Todas las mediciones se efectuaron en mm. Una medición de 0,0 indica que el organismo creció hasta la muestra de plata pero no se adhirió ni creó una película biológica en el catéter de la muestra de plata. Todas las muestras sin excepción mostraron películas biológicas desde el primer día. En la tabla 4 se muestran los resultados.

40

imagen9

TABLA 4

Día 1

Placa
Placa: Placa de Placa Placa Placa de Placa Placa Placa de

1
1: control 1 2 2 control 2 3 3 control 3

Anchura
Anchura
Anchura

del área
del área
del área

(mm): ZOI (mm) ZOI (mm) ZOI

E. faecalis(+)

Día 1: 2,0 1,0 0,0 3,0 1,5 0,0 1,0 0,5 0,0

3,0: 1,5 0,0 4,0 2,0 0,0 4,0 2,0 0,0

3,0: 1,5 0,0 3,0 1,5 0,0 3,0 1,5 0,0

Día 2: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0

Día 3: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0: 3,0 1,5
0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0: 4,0 2,0
0,0

S. epidermis

(+)

Día 1: 3,0 1,5 0,0 9,0 4,5 0,0 2,0 1,0 0,0

3,0: 1,5 0,0 12,0 6,0 0,0 9,0 4,5 0,0

8,0: 4,0 0,0 10,0 5,0 0,0 8,0 4,0 0,0

Día 2: 1,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0

0,0
0,0
0,0: 1,0 0,5 0,0 4,0 2,0
0,0

2,0: 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0

Día 3: 3,0 1,5 0,0 6,0 3,0 0,0 5,0 2,5 0,0

0,0
0,0
0,0: 4,0 2,0 0,0 6,0 3,0
0,0

2,0: 1,0 0,0 3,0 1,5 0,0 6,0 3,0 0,0

Día 4: 1,0 0,5 0,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0

4,0: 2,0 0,0 2,0 1,0 0,0 2,0 1,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 2,0 1,0 0,0 2,0 1,0 0,0

E. Coli (-)

Día 1: 2,0 1,0 0,0 5,0 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0

7,0: 3,5 0,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 10,0 5.0 0,0 6,0 3,0 0,0

Día 2: 0,0 0,0 0,0 4,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0

4,0: 2,0 0,0 5,0 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 2,0 1,0 0,0 4,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 4,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 3,0 1,5 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 4: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0
0,0
0,0: 2,0 1,0
0,0
0,0
0,0
0,0

0,0
0,0
0,0: 2,0 1,0
0,0
0,0
0,0
0,0

K.

pneumoniae (-)

Día l: 1,0 0,5 0,0 1,0 0,5 0,0 1,0 0,5 0,0

3,0: 1,5 0,0 4,0 2,0 0,0 4,0 2,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 1,0 0,5 0,0 2,0 1,0 0,0

Día 2: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0.5 0,0 4,0 2,0 0,0 3.0 1,5 0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0

Día 3: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0: 3,0 1,5
0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0: 4,0 2,0
0,0

P. aerugosia (-)

Día 1: 1,0 0,5 0,0 6,0 3,0 0,0 2,0 1,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 7,0 3,5 0,0 4,0 2,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 5,0 2,5 0,0 2,0 1.0 0,0

Día 2: 0,0 0,0 0,0 4,0 2,0 0,0 1,0 0.5 0,0

1,0: 0,5 0,0 5.0 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 4,0 2,0 0,0 1,0 0,5 0,0

imagen10

TABLA 4 (continuación)

Placa
Placa: Placa de Placa Placa Placa de Placa Placa Placa de

1
1: control 1 2 2 control 2 3 3 control 3

Anchura
Anchura
Anchura

del área
del área
del área

(mm): ZOI (mm) ZOI (mm) ZOI

Día 3: 0,0 0,0 0,0 3,0 1,5 0,0 2,0 1,0 0,0

0,0
0,0
0,0: 3,0 1,5 0,0 3,0 1,5
0,0

0,0
0,0
0,0: 3,0 1,5 0,0 4,0 2,0
0,0

S. aureus

MR(+)

Día 1: 2,0 1,0 0,0 5,0 2,5 0,0 1,0 0,5 0,0

3,0: 1,5 0,0 2,0 1,0 0,0 2,0 1,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 10,0 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 3,0 1,5 0,0 4,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0

2,0: 1,0 0,0 5,0 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0

5,0: 2,5 0,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 0,0 0,0 0,0 4,0 2,0 0,0 3,0 1,5 0,0

0,0
0,0
0,0: 4,0 2,0 0,0 4,0 2,0
0,0

0,0
0,0
0,0: 3,0 1,5 0,0 3,0 1,5
0,0

Día 4: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0

0,0
0,0
0,0: 2,0 1,0 0,0 3,0 1,5
0,0

0,0
0,0
0,0: 2,0 1,0 0,0 3,0 1,5
0,0

5 Ejemplo 5: Prueba in vivo de un catéter revestido con óxido de plata

Este ejemplo muestra la prueba in vivo de dos piezas idénticas de material de catéter con un revestimiento de óxido de plata de 200 nm en un conejo. Los dispositivos de la prueba se esterilizaron por ETO. Para cada una de las dos piezas de cat éter, se prepa raron cu atro segme ntos de l a parte antimi crobiana d el c atéter (apro ximadamente 4

10 pulgadas d e l ongitud). Los dispositivos de pru eba s e utilizaron de l a man era esti pulada y s e mantuvi eron a temperatura ambiente.

Se imp lantaron un tota l d e ocho s egmentos de c atéter (cuatro se gmentos de c ada material de c atéter) en u na hembra blanca de conejo de Nueva Zelanda. Antes del implante el día 1, se pesó y se anestesió al animal con una

15 inyección intravenosa de un cóctel de ketamina/xilazina (87 mg/mL de ketamina, 13 mg/mL de xilazina) a 0,1 mL/kg. La edad del animal estaba comprendida entre 23 y 25 semanas y el primer día pesaba 2,63 kg.

Una semana después del implante del catéter, se colocó un organismo de reinmunización (S. aureus o E. coli) en la piel alrededor de cada lugar de entrada del catéter (dos segmentos de cada material del catéter reinmunizados con

20 S. aureus y los otros dos segmentos de cada material de catéter reinmunizados con E. coli). Se sacrificó al a nimal 48 horas después de la reinmunización bacteriana.

En la tabl a 5, se descri ben l os parám etros del tratamie nto. La reinm unización bacteri ana tuvo l ugar el día 8, d e acuerdo con el protocolo utilizado.

25 TABLA 5

Grupo Nº Implante Vía Lugar del Reinmunización (8 lugares de implante) implante bacteriana Necropsia (Día) A 1 1 lugar/segmento del catéter Percutánea Periespinal Día 8 Día 10

La zona paravertebral se sujetó con clípers eléctricos y se preparó con povidona yodada y alcohol al 70%. El animal

30 tenía ocho lugares de implante a lo largo de la espalda. Cada sitio estaba situado a entre 2,5 y 5,0 cm desde la línea media y se encontraban se parados por u na distanc ia de apro ximadamente 2,5 cm. Los lugares d e impl ante se identificaron con un marcador permanente.

En cada lugar de implante, la piel se pinchó en el músculo con una aguja de calibre 16. El segmento del catéter se

35 introdujo en e l músculo por el ID de l a ag uja y ésta se retiró, que dándose l a mitad del se gmento del catéte r implantado a través de la piel en el músculo. Se implantó una sección del material de catéter en cada lugar. Se implantaron al conejo cuatro segmentos de cada una de las dos piezas idénticas, para un total de ocho implantes. El segmento del catéter expuesto se recubriócon un apósito estéril. En la tabla 6, se identifican las ubicaciones de los lugares de implante en la espalda del animal.

imagen11

TABLA 6

Nº del lugar Lado Región Material implantado

1 Izquierdo Craneal 3659-16

2 Izquierdo Craneal - Centro 3659-16

3 Izquierdo Caudal - Centro 3659-17

4 Izquierdo Caudal 3659-17

5 Derecho Craneal 3659-16

6 Derecho Craneal - Centro 3659-16

7 Derecho Caudal - Centro 3659-17

8 Derecho Caudal 3659-17

5 El día 8, se retiró el apósito estéril de cada uno de los segmentos de cada uno de los catéteres expuestos. La piel circundante de cada lugar de entrada del catéter recibió una instilación superficial de una suspensión de 1 ml con 2,2 x 105 CFU/mL de S. aureus o 5,10 x 102 CFU/mL de E. coli. Un segmento de cada material de catéter se reinmunizó con S. aureus y un segmento de cada material de catéter se reinmunizó con E. coli. Después de la inoculación, los segmentos d e catéter se v olvieron a recu brir co n u n a pósito estéril. En la tabl a 7, se in dica e l organismo de

10 inoculación utilizado en cada lugar.

TABLA 7

Nº del Lado Región Material Organismo de Comentarios lugar implantado inoculación 1 Izquierdo Craneal 3659-16 S. aureus Administrado 1 mL de suspensión bacteriana por vía tópica 2 Izquierdo Craneal - 3659-16 N/A1 N/A Centro 3 Izquierdo Caudal - 3659-17 N/A1 N/A

Centro 4 Izquierdo Caudal 3659-17 N/A1 N/A 5 Derecho Craneal 3659-16 N/A1 N/A 6 Derecho Craneal - 3659-16 E. coli Administrado 1 mL de suspensión bacteriana

Centro por vía tópica 7 Derecho Caudal - 3659-17 E. coli Administrado 1 mL de suspensión bacteriana Centro por vía tópica 8 Derecho Caudal 3659-17 S. aureus Administrado 1 mL de suspensión bacteriana por vía tópica

15 N/A = No aplicable

El día 10 se sacrificó al an imal co n una i nyección intravenosa d e una sol ución c omercial p ara t al fin se gún e l protocolo de l Brain Ch emistry Optimizati on Program 01-1 1-21-22-02-026. Todo el im plante se reun ió de man era aséptica y se sometió a una determinación bacteriana cuantitativa. Se tomó una muestra superficial de la zona del 20 tracto del músculo y de la piel. En este estudio, no se reunieron muestras debido a que varios catéteres se habían retirado y el tr acto del imp lante no se veía . Una parte de l músculo a lrededor del tract o del imp lante se colocó en formalina amortiguada neutra al 10% y se remitió a Colorado Histo-Prep (Fort Collins, CO) para su análisis por parte de un consejo de patólogos veterinarios certificados. En cuatro de los ocho lugares de implante (lugares nº 1, 6, 7 y 8), las porciones internas y externas del implante se reunieron por separado en caldo de soja tríptica (Tryptic Soy

25 Broth). Estos fueron los lugares que todavía tenían una parte del catéter en la piel.

Las observaciones clínicas mostraron que el con ejo permaneció sano y que no presentó indicios de infección, tal como se indica en la tabla 8.

30 Tabla 8: Observaciones clínicas de la salud del conejo

Nº de animal Día Observaciones clínicas

Grupo General Heces Apetito

A 17 2-3 G0 S0 A0 4-5G0 S1 A0 6-8G0 S0 A0

9-10 G0 S1 A0

Clave:

13

imagen12

G0 = Apariencia normal; brillante, atento y receptivo S0 = Heces normales S1 = Heces blandas A0 = Ingestión de cantidades normales de alimento

5 Para cad a material de pru eba, se inocu ló un lu gar d e impla nte con S. aureus y u n lu gar de im plante con E. coli (lugares n. º 1, 6, 7 y 8). Para los lugares inoculados, se evaluó la identificación y el crecimiento microbiano de dos ubicaciones de impl antes, i dentificadas como int erna y externa. L as seccio nes d el catéter s obre la p iel s e identificaron como los lugares de implante externo ylas secciones del catéter bajo la piel se identificaron como los

10 lugares de implante interno.

Para los otros cuatro lugares de im plante (lugares n. º 2-5), no s e llevó a ca bo inoculación, puesto que no había ningún implante visible externo a la piel el día de la inoculación (día 8). Para estos lugares, se evaluó la identificación y el crecimiento microbiano de porciones subcutáneas del catéter.

15 Para el lugar implantado con el material de catéter 3659-16 y reinmunizado con S. aureus (lugar n. º 1), se identificó un crecimiento positivo del organismo de reinmunización en los lugares de implante externo e interno. Para el lugar implantado con el material de catéter 3659-16 y reinmunizado con E. coli (lugar n. º 6), el cr ecimiento bacteriano identificado como Staphylococcus hominis se encontraba presente en el lugar de implante interno; este crecimiento

20 se de bió a la contamin ación medi oambiental. En este lugar, n o se identific ó cre cimiento de l orga nismo de reinmunización (E. coli) en el lugar de implante interno o externo.

Para el lugar implantado con el material de catéter 3659-17 y reinmunizado con S. aureus (lugar nº 8), se identific ó un crecimiento positivo del organismo de reinmunización únicamente en el implante externo. El lugar implantado con 25 el material de catéter 3659-17 y reinmunizado con E. coli (lugar n. º 7) no presentaba crecimiento en los lugares de implante interno ni externo.

Los otros cu atro lug ares d e impla nte, qu e no fuero n in oculados (lu gares n. º 2-5), n o prese ntaron crecimient o bacteriano. Véase la tabla 9. 30

TABLA 9

Resultados del crecimiento microbiológico de los lugares de implante

Grupo Nº de Lugar del Material Identificación del crecimiento microbiológico animal implante implantado Organismo de reinmunización Resultados del cultivo ID bacteriano

A 17 1 - Interno 3659-16 S. aureus Crecimiento positivo 5. aureus

1 - Externo 3659-16 S. aureus Crecimiento positivo S. aureus 2 3659-16 No se aplicaron bacterias Sin crecimiento N/A 3 3659-17 No se aplicaron bacterias Sin crecimiento N/A 4 3659-17 No se aplicaron bacterias Sin crecimiento N/A 5 3659-16 No se aplicaron bacterias Sin crecimiento N/A

6 - Interno 3659-16 E. coli Crecimiento positivo S. hominis 6 - Externo 3659-16 E. coli Sin crecimiento N/A 7 - Interno 3659-17 E. coli Sin crecimiento N/A 7 - Externo 3659-17 E. coli Sin crecimiento N/A 8 - Interno 3659-17 S. aureus Sin crecimiento N/A 8 - Externo 3659-17 S. aureus Crecimiento positivo S. aureus

35 N/A = No aplicable

No se hallaron pruebas visibles de infección o reacción de los tejidos en ninguno de los lugares de implante. En todos los lugares de implante, se detectó decoloración entre negra y gris del músculo yla fascia subcutánea en la 40 ubicación del implante. En la tabla 10, se resumen los resultados.

TABLA 10

Observaciones de necropsia

45 Observaciones de necropsia Grupo Nº de Lugar del Material Condición de la ubicación Observaciones generales2 animal implante implantado

A 17 1 3659-16 Catéter retirado del músculo Sin evidencia aparente de infección o reacción de los tejidos.

imagen13

TABLA 10 (continuación)

Grupo: Nº de Lugar del Material Observaciones de necropsia Condición de la ubicación Observaciones generales2

animal: implante implantado

2 3659-16 Parte del catéter en el músculo. Sin evidencia aparente de infección o Se retiró la mitad. reacción de los tejidos. 3 3659-17 Parte del catéter en el músculo. Sin evidencia aparente de infección o reacción de los tejidos. 4 3659-17 Parte del catéter todavía en el Sin evidencia aparente de infección o músculo. reacción de los tejidos. 5 3659-16 Parte del catéter todavía en el Sin evidencia aparente de infección o músculo. reacción de los tejidos. 6 3659-16 Catéter retirado del músculo. Sin evidencia aparente de infección o reacción de los tejidos. 7 3659-17 Catéter retirado del músculo. Sin evidencia aparente de infección o reacción de los tejidos. 8 3659-17 Catéter retirado del músculo. Sin evidencia aparente de infección o reacción de los tejidos.

N/A = No aplicable

5 Los res ultados mostraron q ue los catéter es antimicr obianos impregnados de plat a/óxido de plata previ nieron la formación de bacterias, colonias de bacterias y películas biológicas. Los resultados antimicrobianos fueron estables en tod os l os l ugares d e imp lante, y e l rev estimiento antimicrobiano p ermaneció ef ectivo inc luso después de una reinmunización microbiana c on E. coli o S. aureus, realizada el octavo día. No se observó necrosis. Las lesiones

10 fueron l as pro pias d e las reacci ones d el músculo ant e cuerpos e xtraños, con u na reacció n infl amatoria más acentuada en el tejido subcutáneo.

Ejemplo 6: Elución del revestimiento de óxido de plata

15 Se eval uaron un total d e vei nte muestras de pru eba, rev estidas u n cm 2 de pol ipropileno co n el r evestimiento de óxido de p lata habitu al. Se tomaro n dos m uestras de un total de di ez muestras disti ntas para ambos grup os de prueba. La prueba se efectuó por duplicado utilizando análisis de plasma acoplado por inducción para determinar la cantidad de plata presente en cada punto de tiempo. Después se hizo un promedio de los valores para un total de diez valores registrados para cada grupo de prueba. Los valores de elución se dan en la forma mg/muestra, que en

20 este caso es mg/pulgada cuadrada.

Todas las m uestras exhibieron un comportamiento estable durante las primeras 24 horas en la solución de NaCl. Hubo un ligero máximo a las cuatro horas aproximadamente, antes de que los valores se nivelaran a las 24 horas aproximadamente.

25 Todas las muestras presentaron un comportamiento muy estable. Los valores fueron bastante estables desde el día 1 hasta el día 5; alca nzaron un má ximo aproximadamente el día 6 y p osteriormente se nivelaron d esde el día 7 hasta el 30.

30 La elución media para las muestras de polipropileno revestidas en todos los puntos de tiempo es de unos 0,005 mg por 6,4516 cm 2 (pulgada cuadrada) (0,0048 mg/pulgada cuadrada). Las muestras presentan una elución de plata bastante estable a lo largo de todo el estudio, con ligeros máximos registrados a las 4 horas y después de 6 días en solución s alina. Con los v alores de e lución y u n val or total de la p lata aproximado de 1,05 mg p or 6,451 6 cm 2 (pulgada cuadrada) (obtenido de pruebas externas) para el polipropileno.

35

Ejemplo 7: Prueba de cicatrización in vivo del sustrato revestido ePTFE

Este ejemplo muestra, a través de la prueba in vivo, la capacidad del revestimiento de óxido de plata de 200 nm de no causar necrosis. Se revistieron muestras de 1 cm 2 de ePTFE con el revestimiento de óxido de plata de 200 nm

40 estándar y se implantaron en un conejo de forma subcutánea, tal y como se describe en el anterior ejemplo 6. Se hicieron explantes de los s ustratos a l os 9 y 22 días para estudiar la cicatrización del tejido alrededor de la parte implantada revestida de óxido de plata. Los resultados se describen en la tabla 11.

imagen14

imagen15

Abreviaturas utilizadas en la tabla 11:

Occ ocasi onal PMSs célul as polimorfonucleares Mps mucop olisacáridos SSCs células fusiformes MF microfibra Base basófi los W co n Ncf factor quimiotáctico neutrófilo

Ejemplo 8: Deposición por arco catódico con sustrato movible

Este ej emplo muestra c ómo afecta un s ustrato movi ble al tam año d e las macr opartículas, co ntrolando así l a liberación de óxido de plata.

5 El sustrato (sustrato uno) se colocó en un soporte movible a una distancia de 30 pulgadas de la diana. La cámara se bombeó a un nivel de 0,066661 Pa (5E-4 Torr). El arco se inició con una corriente de 100 amperios y16 voltios. Se introdujo o xígeno e n l a c ámara a una tasa de 2 00 SCCM . El sustrato s e trasla dó má s cerca de la diana a u na velocidad de una pulgada cada15 segundos. Esto se mantuvo hasta que el sustrato se colocó a 8 pulgadas de la

10 diana.

En un experimento complementario, un sustrato (sustrato dos) se colocó a una distancia de 30 pulgadas de la diana con la misma corriente, voltaje, tiempo total y tasa de flujo de oxígeno. Esta vez el sustrato se dejó inmóvil.

15 La pru eba Z OI inici al mostró la misma zo na de tama ño en u n per iodo de 24 horas. Se efectuó tra nsferencia d e placas para varias bacterias, los resultados de la cual se muestran en la tabla 12. Se observa que el sustrato que se movió hacia la diana durante el proceso de deposición mostró actividad antimicrobiana durante un periodo de tiempo más prolongado que el sustrato que se dejó inmóvil.

20 Además de las pruebas ZOI, se examinaron secciones cruzadas de los dos sustratos mediante análisis SEM. En la primera muestra, la cantidad y el tamaño de las macropartículas aumentó con el grosor de la película; es decir, que había menos macropartículas y más pequeñas cerca del sustrato y el número y el tamaño aumentó al mismo tiempo que creció el grosor de la película. A la inversa, la se cción cruzada de la segunda muestra fue un iforme con m uy pocas macropartículas.

25 TABLA 12 Día 1

Substrate: 1 Substrate 2

Placa 1 ZOI (mm): Placa 2 ZOI (mm) Placa de control Placa 1 ZOI (mm) Placa 2 ZOI (mm) Placa de control

E. faecalis (+)

Día 1: 4,0 4,0 3,0 4,0 4,5 4,5 0,0 0,0 0,0 3,0 4,0 3,0 3,0 2,0 2,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 2,0 3,0 2,0 3,0 1,5 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 1,0 1,0 0,5 0,5 0,5 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

S. epidermis (+)

Día 1: 10,0 11,0 9,0 10,0 10,0 10,0 0,0 0,0 0,0 9,0 12,0 10,0 8,0 6,0 12,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 7,0 7,0 5,0 3,5 3,5 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 6,0 4,5 5,0 6,0 5,0 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 4: 1,0 4,0 2,0 2,0 2,0 1.0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

E. Coli (-)

Día 1: 5,0 7,0 1,0 6,0 6,0 5,0 0,0 0,0 0,0 5,0 8,0 10,0 6,0 4,0 9,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 3,0 4,0 2,0 2,5 2,5 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 3,0 1,0 0,0 2,5 0,0 0,0 0,0

imagen16

TABLA 12 (continuación)

Substrate: 1 Substrate 2

Placa 1: Placa 2 Placa de Placa 1 Placa 2 Placa de

ZOI (mm)
ZOI (mm): control ZOI (mm) ZOI (mm) control

Día 3: 2,0 3,0 2,0 2,0 2,5 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,5 0,0 0,0 0,0

Día 4: 1.0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1.0: 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0: 1,0
0,0
0,0
0,0
0,0

K. pneumoniae (-)

Día 1: 3,0 3,0 2,0 4,0 2,5 3,0 0,0 0,0 0,0 2,0 4.0 2,0 2,0 3,0 3,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 2.0 3.0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 1,5 0,0 1,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 0,0 0,0 0.0

Día 3: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0

P. aerugosia (-)

Día 1: 10,0 12,0 10,0 12,0 12,0 10,0 0,0 0,0 0,0 6,0 7,0 5,0 6,0 6,5 6,5 0,0 0,0 0,0

Día 2: 4,0 3,0 0,0 1,0 0,5 0,0

4,0: 2,5 0,0 3,0 2,5 0,0

4,0: 1,0 0,0 3,0 0,5 0,0

Día 3: 2,0 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,5: 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0

3,0: 1,5 0,0 0,0 0,0 0,0

S. aureus MR (+)

Día 1: 12,0 13,0 12,0 14,0 12,5 10,0 0,0 0,0 0,0 6,0 4,0 12,0 7,0 7,0 10,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 9,0 8,0 0,0 2,0 2,0 0,0

7,0: 7,5 0,0 4,0 2,0 0,0

10,0: 7,0 0,0 2,0 4,0 0,0

Día 3: 4,0 5,0 0,0 1,0 0,0 0,0

5,0: 4,5 0,0 4,0 1,0 0,0

6,0: 8,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Día 4: 1,0 2,5 0,0 0,0 0,0 0,0

2,0: 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0

1,0: 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0

Ejemplo 9 - Control del arco

5 Este ejemplo muestra que el control del arco está directamente relacionado con el tamaño y la frecuencia de las macropartículas prod ucidas. En este e jemplo, se pr eformaron d os p asadas de mu estras. La pri mera (tercer a muestra) no tenía control del arco y el sustrato se colocó a una distancia de 30,48 cm (12 pulgadas) de la diana. La segunda (cuarta muestra) no tenía control del arco y el sustrato también se colocó a una distancia de 30,48 cm (12

10 pulgadas) de la diana. Ambas muestras se colocaron en la cámara, en momentos distintos para pasadas distintas, y se bombearon a 0,066661 Pa (5E-4 Torr). En un principio, el arco se fijóa 100 amperios para todos los suministros de potencia. Cada diana tenía dos suministros para un total de inicio de200 amperios. La tercera muestra se pasó durante cinc o minutos si n c ontrol de arc o. La cuarta muestra se pasó con una c onmutación o ptimizada de la corriente a un ritmo de 300 hercios.

15 La conmutación mantuvo siempre los 200 amperios en ladiana, pero cada alimentación de potencia se sometió a rampas ascen dentes y desc endentes de f orma q ue, en cual quier mo mento, la c orriente no er a i gual en los suministros. E sto obl igaba al arc o a rec orrer u na distancia co ncreta en u n es pacio de ti empo concr eto, controlándose así la densidad y el tamaño de las macropartículas.

20 En las muestras tercera y cuarta se efectuó un análisis SEM de sección cruzada. Se observó que, mientras que las películas eran estables en to do el espesor, la cuarta muestra presentaba un pr omedio mucho ma yor de tamañ o y densidad de macropartículas que la tercera muestra. El tamaño medio de las macropartículas en la tercera muestra fue de aproximadamente un micrón, con una densidad de 103 / cm2. El tamaño medio de las macropartículas en la cuarta muestra fue de aproximadamente tres micrones, con una densidad de 104 / cm2.

imagen17

Ejemplo 10 - Prueba in vitro de AgO en metales

5 Este ejem plo muestra la eficacia d el rev estimiento de A gO en T i-6-4 y CoCrMo. L as muestras q uinta y s exta se limpiaron utilizando los procedimientos habituales y se colocaron en la cámara de vacío a una distancia de 30,48 cm (12 pulgadas) de la diana. El revestimiento habitual de óxido de plata se depositó en las piezas y se efectuó una prueba ZOI durante tres días. La quinta muestra era Ti-6-4 y la sexta muestra era CoCrMo. En la tabla 13 resumen

10 los resultados.

TABLA 13 Día 1

Sustrato: 5 Sustrato 6

Placa 1 ZOI (mm): Placa 2 ZOI (mm) Placa de control Placa 1 ZOI (mm) Placa 2 ZOI (mm) Control Placa

S. epidermis (+)

Día 1: 12,0 12,0 10,0 10,0 9,5 14,5 0,0 0,0 0,0 10,0 11,0 11,0 11,0 12,0 9,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 8,0 8,0 6,0 8,5 8,5 2,5 0,0 0,0 0,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,5 8,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 5,0 4,5 4,0 6,0 3,5 3,0 0,0 0,0 0,0 5,0 6,0 6,0 4,0 7,0 4,5 0,0 0,0 0,0

E. Coll (-)

Día 1: 5,0 7,0 1,0 2,5 3,5 0,5 0,0 0,0 0,0 5,0 8,0 10,0 2,5 4,0 5,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 3,0 4,0 2,0 1,5 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 3,0 0,0 0,5 1.5 0,0 0,0 0,0

Día 3: 2,0 3,0 2,0 1,0 1,5 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1.0 0,0 0,0 0,5 0,0 0,0 0,0

S. aureus MR (+)

Día 1: 12,0 13,0 12,0 16,0 12,5 11,0 0,0 0,0 0,0 16,0 14,0 12,0 12,0 12,0 9,0 0,0 0,0 0,0

Día 2: 10,0 9,0 11,0 14.0 10,0 10,0 0,0 0,0 0,0 10,0 9,0 9,0 9,0 10,0 5,0 0,0 0,0 0,0

Día 3: 3,0 6,0 5,0 6,0 6,5 5,0 0,0 0,0 0,0 5,0 4,0 3,0 7,5 8,0 0,0 0,0 0,0 0,0

imagen18

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Procedimiento de deposición de plasma de iones por arco catódico para producir un revestimiento de metal/óxido de metal antimicrobiano en un sustrato, que comprende el posicionamiento de un sustrato seleccionado de entre un ánodo y un c átodo d iana, co mprendiendo dicha di ana u n metal io nizable, introduciendo gas de o xígeno en un a cámara de vacío que aloja el cátodo diana y el sustrato, en el que la cámara se presuriza a valores comprendidos entre 0,0133322 Pa (0,1 mTorr) y 3,99966 Pa (30 mTorr), y produciendo una descarga de arcoentre el ánodo y el cátodo diana, pudiéndose controlar la velocidad del arco de forma variable para producir partículas en el intervalo commprendido entre 1 nm y 50 micrones; caracterizado porqueel movimiento del sustrato hacia la diana o lejos de la misma se a justa en u n interval o compre ndido entre 2, 54 cm (1 pulg ada) y 127 c m (50 pulg adas) durante u n tiempo pre determinado a u na temper atura comprendida entre 25°C y 75° C dura nte la descar ga del arco par a depositar un revestimiento antimicrobiano adherente y de alta densidad con un espesor comprendido entre 50 nm y 5 micrones en el sustrato.
2.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la potencia al arco es controlada externamente mediante un único suministro de potencia variable o mediante por lo menos dos suministros de potencia variable independientes fijados en posiciones opuestas al cátodo diana.
3.

Procedimiento segú n l a re ivindicación 2, en e l q ue la potenc ia al ar co se ajust a entre 12 y 60 voltios que proporcionan entre 5 y 500 amperios durante la deposición de un revestimiento de 100 a 200 nm en el sustrato.
4.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el metal ionizable es un metal seleccionado de entre el grupo constituido por plata, oro, platino, cobre, tantalio, titanio, circonio, hafnio y zinc.
5.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sustrato comprende un polímero o cerámica.
6.

Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el polímero es PEEK o polietileno.
7.

Película antimicrobiana de Ag/AgO muy adherente depositada por el pro cedimiento según la reivindicación 1 en un sustrato de polímer o o d e metal en e l que la ve locidad d el arc o e stá control ada de ma nera que e l Ag/AgO impregne el s ustrato de met al hasta una profundidad de 10 nm o im pregne e l sustrato del polímero hasta una profundidad de 100 nm.
8.

Película antimicrobiana de Ag/AgO según la reivindicación 7, en la que el sustrato de metal es titanio, acero , cromo, circonio, níquel, combinaciones y aleaciones de los mismos.
9.

Película antimicrobiana de Ag/AgO según la reivindicación 7, en la que el sustrato de polímero es polipropileno, poliuretano, EPTFE, PTFE, poliimida, poliéster, PEEK, UHMWPE, o nailon y combinaciones de los mismos.
10.

Procedimiento segú n la r eivindicación 1, q ue com prende asimismo la monitorización de la c antidad de plata depositada en la película en relación con la distancia del sustrato a la diana, en el que la actividad antimicrobiana aumentada de la película se correlaciona con un descenso en la proporción de plata/óxido de plata en la película.
11.

Procedimiento seg ún la r eivindicación 10, qu e com prende asimismo el a juste de l a vel ocidad d el arc o y la monitorizacion del tamaño de las partículas de plata/óxido de plata depositadas, en el que un aumento en el número de macropartículas aumenta la actividad antimicrobiana de la película.
12.Dispositivo médico revestido con una película de Ag/AgO antimicrobiana producido mediante el procedimiento según la reivindicación 1.
13. Dispositivo médico según la reivindicación 12, que comprende un sustrato de malla revestido con una película de Ag/AgO antimicrobiana producida por el procedimiento según la reivindicación 1.
14.Dispositivo según la reivindicación 13, en el que el sustrato de malla es un saco demalla revestido con dicha película antimicrobiana.
15.

Dispositivo según la reivindicación 13, en el que el sustrato de malla es un metal, polímero o cerámica.
16.

Dispositivo según la reivindicación 14, en el que el saco de malla comprende un polímero biodegradable sobre el cual está depositada la película antimicrobiana.