ES2361311B1

ES2361311B1 - Process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic and microencapsulated active ingredient and corresponding compositions.

Info

Publication number: ES2361311B1
Application number: ES201130593A
Authority: ES
Inventors: Berta Solé Porta; José Rocas Sorolla
Original assignee: Ecopol Tech SL
Current assignee: Ecopol Tech SL
Priority date: 2011-04-14
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2012-02-21
Anticipated expiration: 2031-04-14
Also published as: WO2012140302A2; ES2361311A1; WO2012140302A3

Abstract

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes. Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo, que tiene un 90% de sus partículas inferiores a las 5 micras, que comprende las siguientes etapas:#[a] preparación de una primera solución de un 5% o más de polivinilalcohol en agua,#[b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo y un 5% a un 50% de un poliisocianato,#[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina,#[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa, y#[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa esté comprendida entre 1:1 y 1:4, y dejar reaccionar.Process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic and microencapsulated active ingredient and corresponding compositions. Process for the manufacture of a microencapsulation of a hydrophobic active ingredient, which has 90% of its particles less than 5 microns, comprising the following steps: # [a] preparation of a first solution of 5% or more polyvinyl alcohol in water, # [b] preparation of a second solution of the hydrophobic active ingredient and 5% to 50% of a polyisocyanate, # [c] preparation of a third solution of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, # [ d] mixing the first solution with the second solution, with stirring, generating an aqueous dispersion, and # [e] mixing the aqueous dispersion of step [d] with the third solution, so that the proportion of the hydrophobic phase with respect to the aqueous phase is between 1: 1 and 1: 4, and let it react.

Description

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes. Process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic and microencapsulated active ingredient and corresponding compositions.

Campo de la invención Field of the Invention

La invención se reﬁere a un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo, donde el microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras. La invención también se reﬁere a un microencapsulado que comprende una cubierta de poliuretano o poliurea/poliuretano en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, y a una composición que comprende un microencapsulado de este tipo. La invención tiene asimismo por objeto una composición cosmética The invention relates to a process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein the microencapsulated has 90% of its particles smaller than 5 microns in size. The invention also refers to a microencapsulation comprising a polyurethane or polyurea / polyurethane shell in which there is a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, and having 90% of its particles smaller than 5 microns, and a composition comprising such a microencapsulation. A subject of the invention is also a cosmetic composition

o farmacéutica que comprende un microencapsulado de acuerdo con la invención. or pharmaceutical comprising a microencapsulated according to the invention.

En la presente descripción y reivindicaciones se ha empleado la expresión “microencapsulado” y “microcápsulas” para referirse a unas capsulas cuyo tamaño oscila entre lo que convencionalmente se entiende por microcápsulas y nanocápsulas, cuyos tamaños pueden oscilar entre los 100 nm (nanómetros) (o incluso menos) y 10 o más micras. In the present description and claims the expression "microencapsulated" and "microcapsules" has been used to refer to capsules whose size ranges from what is conventionally understood by microcapsules and nanocapsules, the sizes of which may range from 100 nm (nanometers) (or even less) and 10 or more microns.

Estado de la técnica State of the art

En el documento “Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate”, de T. Takahashi et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol 107, p. 2000-2006 (2008) se describe un procedimiento para la fabricación de microcápsulas de poliurea que contienen un insecticida, especíﬁcamente piretroide. Se preparan mediante la reacción de isocianurato de hexametilendiisocianato con etilendiamina en una emulsión aceite/agua. Se obtienen unas microcápsulas que presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo superior a las 10 micras y un segundo máximo centrado en las 0,7 micras (700 nm). Esta distribución puede ser modiﬁcada en función de la agitación aplicada durante la generación de la emulsión. Con agitaciones de 3000 rpm (revoluciones por minuto) se consigue una distribución claramente bimodal, con los máximos indicados. A 4500 revoluciones la distribución sigue siendo bimodal si bien parece incrementarse la proporción de microcápsulas de 0,7 micras a costa de las microcápsulas de más de 10 micras. A 6000 revoluciones por minuto la distribución parece presentar un único pico centrado a 0,7 micras, desapareciendo el pico de más de 10 micras. Ello parece indicar que el incremento de la agitación afecta a las partículas de más de 10 micras pero no afecta a las partículas de 0,7 micras. In the document "Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate", by T. Takahashi et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol 107, p. 2000-2006 (2008) describes a process for the manufacture of polyurea microcapsules containing an insecticide, specifically pyrethroid. They are prepared by the reaction of hexamethylene diisocyanate isocyanurate with ethylenediamine in an oil / water emulsion. Microcapsules are obtained that have a bimodal particle size distribution, with a first maximum greater than 10 microns and a second maximum centered at 0.7 microns (700 nm). This distribution can be modified depending on the agitation applied during the generation of the emulsion. With agitations of 3000 rpm (revolutions per minute) a clearly bimodal distribution is achieved, with the maximum indicated. At 4500 revolutions the distribution remains bimodal although the proportion of 0.7 micron microcapsules seems to increase at the expense of microcapsules of more than 10 microns. At 6000 revolutions per minute the distribution seems to have a single peak centered at 0.7 microns, the peak of more than 10 microns disappearing. This seems to indicate that the increase in agitation affects particles of more than 10 microns but does not affect particles of 0.7 microns.

Existe el interés de fabricar micropartículas similares pero que comprendan otros principios activos. Se ha intentado repetir los ensayos realizados en el citado documento substituyendo el insecticida por retinol (concretamente una solución de 10% de retinol en aceite de soja). Sin embargo, los resultados no han sido los esperados, se obtienen microcápsulas de mayor tamaño, en determinados casos chafadas o malformadas. Además, las dispersiones generadas presentan problemas de estabilidad. Los resultados de dichos ensayos se muestran e los ejemplos A, B y C siguientes a modo de comparación. There is an interest in manufacturing similar microparticles but that include other active ingredients. Attempts have been made to repeat the tests carried out in the aforementioned document by replacing the insecticide with retinol (specifically a solution of 10% retinol in soybean oil). However, the results have not been as expected, larger microcapsules are obtained, in certain cases chafadas or malformed. In addition, the dispersions generated present stability problems. The results of said tests are shown in examples A, B and C below by way of comparison.

En el documento “Simultaneous emulsiﬁcation and interfacial polycondensation for the preparation of colloidal suspensions of nanocapsules”, de H. Fessi et al., Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, se describen unos procedimientos de fabricación de microencapsulados en los que un principio activo hidrófobo es disuelto en un solvente orgánico polar (soluble en agua, concretamente se emplea acetona y etanol). La solución es añadida a una solución acuosa donde se forma espontáneamente la emulsión. Como emulsionantes se emplean unos polisorbatos. El solvente orgánico polar es evaporado una vez formada la emulsión. Esta etapa de evaporación hace que estos procedimientos sean más complejos y, además, estos procedimientos deben trabajar con unas concentraciones de principio activo muy bajas. Las poliureas descritas son poliureas formadas a partir de isoforondiisocianato (IPDI) y dietilentriamina (DETA) o dipropilentriamina (DPTA). In the document "Simultaneous emulsification and interfacial polycondensation for the preparation of colloidal suspensions of nanocapsules", by H. Fessi et al., Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, microencapsulated manufacturing processes are described in that a hydrophobic active ingredient is dissolved in a polar organic solvent (water soluble, specifically acetone and ethanol). The solution is added to an aqueous solution where the emulsion spontaneously forms. As emulsifiers, polysorbates are used. The polar organic solvent is evaporated once the emulsion is formed. This evaporation stage makes these procedures more complex and, in addition, these procedures must work with very low concentrations of active ingredient. The polyureas described are polyureas formed from isophorondiisocyanate (IPDI) and diethylenetriamine (DETA) or dipropylenetriamine (DPTA).

Sumario de la invención Summary of the invention

La invención tiene por objeto superar estos inconvenientes. Esta ﬁnalidad se consigue mediante un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo del tipo indicado al principio, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: The object of the invention is to overcome these drawbacks. This purpose is achieved by a process for the manufacture of a microencapsulation of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient of the type indicated at the beginning, characterized in that it comprises the following steps:

[a] preparación de una primera solución de polivinilalcohol en agua, con una concentración superior al 5% en peso respecto del peso total de la primera solución, [a] preparation of a first solution of polyvinyl alcohol in water, with a concentration greater than 5% by weight with respect to the total weight of the first solution,

[b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo, o de una solución interna del principio activo hidrófobo en un solvente orgánico, y un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato y mezclas de los anteriores, con una concentración del poliisocianato de entre un 5% y un 50% en peso respecto del peso total de la segunda solución, [b] preparation of a second solution of the hydrophobic active ingredient, or of an internal solution of the hydrophobic active ingredient in an organic solvent, and a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer, isophorondiisocyanate and mixtures thereof, with a concentration of polyisocyanate between 5% and 50% by weight with respect to the total weight of the second solution,

[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina (EDA) y dietilentriamina (DETA), donde la poliamina está en una concentración comprendida entre el 1% y el 50% en peso respecto del peso total de la tercera solución, [c] preparation of a third solution of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine (EDA) and diethylenetriamine (DETA), where the polyamine is in a concentration between 1% and 50% by weight with respect to the total weight of the third solution,

[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa, [d] mixing the first solution with the second solution, with stirring, generating an aqueous dispersion,

[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa (0:W) esté comprendida entre 1:1 y 1:4, y [e] mixing the aqueous dispersion of step [d] with the third solution, so that the proportion of the hydrophobic phase with respect to the aqueous phase (0: W) is between 1: 1 and 1: 4, and

[f] dejar reaccionar la mezcla de la etapa [e]. [f] let the mixture in step [e] react.

Efectivamente, el procedimiento de acuerdo con la invención permite obtener un microencapsulado estable y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño de partícula inferior a las 5 micras. Es difícil dar una justiﬁcación teórica de porqué este procedimiento permite obtener estos resultados mientras que el procedimiento descrito en el documento de Takahashi no lo permite. En la fabricación de microencapsulados entran en juego muchas variables y la obtención de un resultado satisfactorio depende de la combinación de todas ellas. Así, por ejemplo, el principio activo debe ser hidrófobo o debe estar disuelto en un solvente hidrófobo. Sin embargo es muy importante la hidrofobia relativa de todos los productos que forman la parte hidrófoba (en el interior de la micela) que después será encapsulada por condensación interfacial, ya que es conveniente que a la pared de la cápsula lleguen los más reactivos que, por lo tanto, deben ser menos hidrófobos que los restantes componentes de la parte hidrófoba. De hecho, el propio poliisocianato podría ejercer la función de solvente del principio activo pero suele ser conveniente añadir un compuesto hidrófobo adicional para mejorar el rendimiento de la encapsulación ya que así se evita que se junten las emulsiones entre sí durante y después del encapsulado. A veces, el propio poliisocianato es demasiado viscoso y necesita, por este motivo, un solvente. En este caso también hay que tener en cuenta la posible presión de vapor de este solvente, que podría penetrar o reventar la pared de la cápsula al evaporarse, aumentando indeseablemente la difusión del principio activo. También es importante la relación entre el poliisocianato y la poliaminas. La reacción entre ambos es la que formará la pared rígida y con efecto barrera del microencapsulado. En teoría cuando están en proporción 1:1 (es decir, en proporción estequiométrica los equivalentes NCO y los equivalente amina) se conseguiría la máxima reticulación, pero, por un lado, hay que tener en cuenta el efecto del agua, ya que durante la emulsión el agua puede consumir algunos de los NCOs. Por ello es ventajoso trabajar con una concentración de poliaminas que esté por debajo del valor estequiométrico (entre un 70% y un 85% de los equivalentes de NCO). En este sentido, el grado de reactividad del NCO depende de la estructura del poliisocianato, de su hidrofobia, de la temperatura, de la agitación de su reactividad propia (si es alifático o impedido estéricamente o si es aromático y no impedido), del pH del agua, etc. Asimismo es importante la proporción entre la fase hidrófoba y la fase acuosa donde se ha observado que, sorprendentemente, es mejor trabajar a concentraciones altas que a concentraciones diluidas. El tamaño de partícula es especialmente bajo en las concentraciones indicadas, en las que parece que hay una mejor cosolubilización espontánea. Indeed, the process according to the invention allows obtaining a stable microencapsulation and having 90% of its particles of a particle size smaller than 5 microns. It is difficult to give a theoretical justification as to why this procedure allows obtaining these results while the procedure described in the Takahashi document does not allow it. Many variables come into play in the manufacture of microencapsules and obtaining a satisfactory result depends on the combination of all of them. Thus, for example, the active ingredient must be hydrophobic or it must be dissolved in a hydrophobic solvent. However, it is very important the relative hydrophobia of all the products that form the hydrophobic part (inside the micelle) that will then be encapsulated by interfacial condensation, since it is convenient for the most reactive to reach the capsule wall, therefore, they must be less hydrophobic than the remaining components of the hydrophobic part. In fact, the polyisocyanate itself could exert the solvent function of the active ingredient but it is usually convenient to add an additional hydrophobic compound to improve the encapsulation performance since this prevents the emulsions from joining together during and after encapsulation. Sometimes, the polyisocyanate itself is too viscous and needs, for this reason, a solvent. In this case, the possible vapor pressure of this solvent must also be taken into account, which could penetrate or burst the capsule wall upon evaporation, undesirably increasing the diffusion of the active substance. The relationship between polyisocyanate and polyamines is also important. The reaction between the two is what will form the rigid wall and with a microencapsulated barrier effect. In theory, when they are in a 1: 1 ratio (that is, in stoichiometric ratio the NCO equivalents and the amine equivalents), maximum crosslinking would be achieved, but, on the one hand, the effect of water must be taken into account, since during the Water emulsion can consume some of the NCOs. Therefore, it is advantageous to work with a polyamine concentration that is below the stoichiometric value (between 70% and 85% of the NCO equivalents). In this sense, the degree of reactivity of the NCO depends on the structure of the polyisocyanate, on its hydrophobia, on the temperature, on the agitation of its own reactivity (if it is aliphatic or sterically hindered or if it is aromatic and not impeded), on the pH of water, etc. Also important is the ratio between the hydrophobic phase and the aqueous phase where it has been observed that, surprisingly, it is better to work at high concentrations than at dilute concentrations. The particle size is especially low at the indicated concentrations, in which there seems to be a better spontaneous cosolubilization.

En el presente caso se ha observado que, sorprendentemente, la primera solución de polivinilalcohol en agua ha resultado ser un parámetro decisivo. Si esta solución tiene una concentración superior al 5% en peso respecto de su peso total, ello ha permitido obtener el microencapsulado deseado. La mayor concentración de polivinilalcohol ha mejorado la calidad de la dispersión (con menor variedad de tamaños) y baja el tamaño de las microcápsulas. Además, se ha observado que la agitación no ha resultado ser un parámetro determinante. Al contrario, incrementando la agitación no se han mejorado los resultados obtenidos. Por lo tanto el nuevo procedimiento puede ser realizado simplemente con agitación mecánica (incluso de baja intensidad) obteniendo los resultados deseados. In the present case it has been observed that, surprisingly, the first solution of polyvinyl alcohol in water has proved to be a decisive parameter. If this solution has a concentration greater than 5% by weight with respect to its total weight, this has allowed obtaining the desired microencapsulation. The higher concentration of polyvinyl alcohol has improved dispersion quality (with a smaller variety of sizes) and lowers the size of the microcapsules. Furthermore, it has been observed that agitation has not turned out to be a determining parameter. On the contrary, increasing the agitation has not improved the results obtained. Therefore the new procedure can be performed simply with mechanical agitation (even of low intensity) obtaining the desired results.

También son particularmente importantes las poliaminas seleccionadas. Efectivamente empleando cistamina, que permite que en la pared de la cápsula haya un grupo disulfuro, los resultados no son los adecuados. Las cápsulas son de mayor tamaño, y es necesario aumentar el contenido de polivinilalcohol, pero ni de esa manera se puede obtener el resultado deseado. Ello puede ser debido a que la cistamina es de mayor volumen molecular y es más hidrófoba, lo que modiﬁca el comportamiento de todo el sistema. Selected polyamines are also particularly important. Effectively using cystamine, which allows a disulfide group to be present on the capsule wall, the results are not adequate. The capsules are larger, and it is necessary to increase the content of polyvinyl alcohol, but the desired result cannot be obtained that way. This may be because cystamine is of greater molecular volume and is more hydrophobic, which modifies the behavior of the entire system.

En general, la pared del microencapsulado es una poliurea, correspondiente a la reacción de los poliisocianatos y poliaminas añadidos. Sin embargo, no es descartable que tenga también una cierta formación de poliuretano, debida a la reacción entre los poliisocianatos y el polivinilalcohol. En cualquier caso, debe entenderse que la formación de poliurea es la reacción principal, siendo la formación de poliuretanos de tipo secundario. In general, the microencapsulated wall is a polyurea, corresponding to the reaction of the polyisocyanates and polyamines added. However, it is not ruled out that it also has a certain polyurethane formation, due to the reaction between polyisocyanates and polyvinyl alcohol. In any case, it should be understood that polyurea formation is the main reaction, the formation of secondary type polyurethanes being.

Debe observarse que en el procedimiento de acuerdo con la invención no se emplea el método de emulsiﬁcación que, en el documento de Fessi, ha sido denominado “emulsiﬁcación espontánea”. En el procedimiento de acuerdo con la invención no se disuelve el principio activo hidrófobo en un solvente que posteriormente es evaporado para provocar la formación de la emulsión. En el procedimiento de acuerdo con la invención la solución interna no incluye (o, al menos, no incluye como componente mayoritario) un solvente orgánico polar que, por un lado, sea apto para disolver el principio activo y, por otro lado, sea apto para disolverse en agua. It should be noted that the method according to the invention does not employ the emulsification method which, in the Fessi document, has been termed "spontaneous emulsification". In the process according to the invention, the hydrophobic active ingredient is not dissolved in a solvent that is subsequently evaporated to cause emulsion to form. In the process according to the invention, the internal solution does not include (or, at least, does not include as a major component) a polar organic solvent that, on the one hand, is suitable for dissolving the active ingredient and, on the other hand, is suitable to dissolve in water.

Preferentemente el polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 60.000 y 140.000. Efectivamente, de entre los diversos polivinilalcoholes posibles, los comprendidos entre este peso molecular son los más adecuados. Son particularmente adecuados los que tienen un peso molecular comprendido entre 85.000 y 124.000. Asimismo son particularmente ventajosos los que tienen un grado de hidrólisis comprendido entre el 80% y 97%, preferentemente comprendido entre el 87% y 89%. Unos ejemplos de estos polivinilalcoholes son el Celvol 523® y el Celvol® E 23/88, comercializados por Celanese. Preferably the polyvinyl alcohol has a molecular weight between 60,000 and 140,000. Indeed, among the various possible polyvinyl alcohols, those between this molecular weight are the most suitable. Particularly suitable are those with a molecular weight between 85,000 and 124,000. Also particularly advantageous are those with a degree of hydrolysis between 80% and 97%, preferably between 87% and 89%. Examples of these polyvinyl alcohols are Celvol 523® and Celvol® E 23/88, marketed by Celanese.

Ventajosamente la segunda solución tiene entre un 5% y un 15% en peso del poliisocianato respecto del peso de la segunda solución. Efectivamente es ventajoso que la pared de las cápsulas represente entre un 2% y un 20% en peso sobre la dispersión total, teniendo en cuenta que unos porcentajes medios de la dispersión suelen ser de un 30% de aceite, un 10% de la pared polimérica y el resto agua. El poliisocianato es el componente principal (en peso) de la pared, ya que la poliamina es relativamente pequeña y su efecto sobre el peso total es pequeño. Advantageously, the second solution has between 5% and 15% by weight of the polyisocyanate with respect to the weight of the second solution. It is indeed advantageous that the wall of the capsules represents between 2% and 20% by weight over the total dispersion, taking into account that average percentages of the dispersion are usually 30% oil, 10% of the wall polymeric and the rest water. Polyisocyanate is the main component (by weight) of the wall, since the polyamine is relatively small and its effect on the total weight is small.

Preferentemente la poliamina es etilendiamina. Teóricamente una poliamina con más aminas, como por ejemplo la dietilentriamina debería haber ido mejor, pero no ha sido así. Es posible que ello sea debido a que un exceso de reticulación en la interfase tenga efectos negativos. Por ejemplo podría afectar negativamente a la ﬂexibilidad de la pared de la cápsula, haciendo que sea demasiado rígida lo que puede distorsionarla y/o crear pasos u oriﬁcios por faltarle adaptabilidad. Ello podría tener como consecuencia que no encierra satisfactoriamente el contenido de la microcápsula provocando una liberación indeseada del mismo. También un exceso de reticulación inicial puede conllevar a una diﬁcultad de crecimiento del polímero que encapsula en la interfase aceite/agua por impedimento estérico, con sus defectos estructurales y más fragilidad. Los polímeros pequeños (y en este caso reticulados o ramiﬁcados) son más frágiles. Preferably the polyamine is ethylenediamine. Theoretically, a polyamine with more amines, such as diethylenetriamine should have been better, but it has not been. This may be due to an excess of cross-linking at the interface having negative effects. For example, it could negatively affect the flexibility of the capsule wall, making it too rigid to distort it and / or create steps or holes for lack of adaptability. This could have the consequence that it does not satisfactorily contain the contents of the microcapsule causing an unwanted release of it. Also an excess of initial crosslinking can lead to a difficulty in the growth of the polymer that encapsulates in the oil / water interface due to steric hindrance, with its structural defects and more fragility. Small polymers (and in this case crosslinked or branched) are more fragile.

Ventajosamente en la etapa [d] se mezclan ambas soluciones durante un tiempo superior a 3 minutos e inferior a 150 minutos. Efectivamente, agitaciones largas no son posibles porque empieza a reaccionar el poliisocianato con el agua. En este sentido también puede jugar un papel la temperatura del agua durante el proceso de emulsión. Sin embargo, aunque el agua más fría evita la reacción prematura del poliisocianato con el agua, también es menos soluble el posible aditivo emulsionante y emulsiona menos. Por lo tanto hay que encontrar un compromiso entre todos los parámetros. Lo normal es trabajar por debajo de 20ºC en el caso de emplear poliisocianatos aromáticos. En el caso de emplear poliisocianatos alifáticos, temperaturas comprendidas entre los 20ºC y los 30ºC son adecuadas. Advantageously in step [d] both solutions are mixed for a time greater than 3 minutes and less than 150 minutes. Indeed, long agitations are not possible because the polyisocyanate begins to react with water. In this sense the water temperature can also play a role during the emulsion process. However, although colder water prevents premature reaction of the polyisocyanate with water, the possible emulsifying additive is also less soluble and less emulsifies. Therefore you have to find a compromise between all the parameters. It is normal to work below 20ºC in the case of using aromatic polyisocyanates. In the case of using aliphatic polyisocyanates, temperatures between 20 ° C and 30 ° C are suitable.

Preferentemente el poliisocianato es una mezcla de dímero de hexametilendiisocianato y trímero de hexametilendiisocianato. Efectivamente esta mezcla de poliisocianatos permite optimizar una serie de parámetros. Por un lado no siempre es posible emulsionar y estabilizar la dispersión solamente con el polivinilalcohol sino que con frecuencia hace falta añadir un emulsionante (como por ejemplo un emulsionante del tipo dodecilsulfato). Sin embargo, parece que esta mezcla de poliisocianatos autoemulsiona y no es necesario un emulsionante externo, cosa que no ocurre si se emplea el trímero puro (en cuyo caso se obtienen emulsiones más grandes y más inestables). Como ya se ha dicho anteriormente, también es importante tener en cuenta el grado de funcionalidad del poliisocianato y de la poliamina. Un excesivo grado de funcionalidad provoca que la pared de las microcápsulas tenga un menor efecto barrera. Sin embargo es necesario un mínimo de funcionalidad, que permita obtener un nivel mínimo de reticulación que evite la solubilidad en agua y que permita obtener un efecto barrera, por lo que esta mezcla de poliisocianato funciona mejor que el diisocianato puro. Es particularmente ventajoso que la mezcla comprenda entre un 50% y un 70% en peso de dímero de hexametilendiisocianato y entre un 30% y un 50% en peso de trímero de hexametilendiisocianato. Los resultados óptimos se han conseguido cuando, además, la poliamina ha sido etilendiamina. Preferably the polyisocyanate is a mixture of hexamethylene diisocyanate dimer and hexamethylene diisocyanate trimer. Indeed, this mixture of polyisocyanates allows to optimize a series of parameters. On the one hand it is not always possible to emulsify and stabilize the dispersion only with the polyvinyl alcohol but it is often necessary to add an emulsifier (such as an emulsifier of the dodecyl sulfate type). However, it seems that this mixture of self-emulsifying polyisocyanates and an external emulsifier is not necessary, which does not occur if the pure trimer is used (in which case larger and more unstable emulsions are obtained). As mentioned earlier, it is also important to take into account the degree of functionality of polyisocyanate and polyamine. An excessive degree of functionality causes the microcapsule wall to have a lower barrier effect. However, a minimum of functionality is necessary, which allows obtaining a minimum level of crosslinking that avoids water solubility and allows obtaining a barrier effect, so that this polyisocyanate mixture works better than pure diisocyanate. It is particularly advantageous that the mixture comprises between 50% and 70% by weight of hexamethylene diisocyanate dimer and between 30% and 50% by weight of hexamethylene diisocyanate trimer. The optimal results have been achieved when, in addition, the polyamine has been ethylenediamine.

Preferentemente en la etapa [f] se deja reaccionar la mezcla de la etapa [e] durante un tiempo inferior a 120 minutos a una temperatura inferior a 45ºC y durante un tiempo inferior a 120 minutos a una temperatura superior a 45ºC. Preferably in step [f] the mixture of step [e] is allowed to react for a time less than 120 minutes at a temperature below 45 ° C and for a time less than 120 minutes at a temperature greater than 45 ° C.

Ventajosamente el principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Es particularmente ventajoso que el principio activo sea retinol. Preferentemente el retinol está disuelto en aceite de soja en una proporción comprendida entre el 5% y el 20% en peso. Advantageously, the active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol. It is particularly advantageous that the active substance is retinol. Preferably, retinol is dissolved in soybean oil in a proportion between 5% and 20% by weight.

El principio activo también puede ser ventajosamente el paclitaxel, preferentemente disuelto en aceite caprílicocáprico. El paclitaxel es un conocido agente anticancerígeno y antiﬁbrótico utilizado en diversas aplicaciones farmacéuticas. Es interesante tenerlo en forma de cápsulas para mejorar su estabilidad y controlar su liberación, así como para disminuir sus efectos tóxicos sistémicos y poderlo aplicar a zonas determinadas del organismo con liberación especíﬁca y dirigida. The active substance can also be advantageously paclitaxel, preferably dissolved in caprylic capricus oil. Paclitaxel is a known anticancer and anti-fibotic agent used in various pharmaceutical applications. It is interesting to have it in the form of capsules to improve its stability and control its release, as well as to decrease its systemic toxic effects and to be able to apply it to specific areas of the organism with specific and directed release.

La invención también tiene por objeto un microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, caracterizado porque la poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y porque las partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. Efectivamente, se ha comprobado que las microcápsulas obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención presentan la citada distribución de tamaños de partícula. Esta distribución es particularmente interesante ya que permite obtener dispersiones muy estables y de pequeño tamaño. En general, si las cápsulas son del orden de varias micras, normalmente acaban precipitando trascurrido un cierto tiempo. El hecho de que la distribución de partículas presente un segundo máximo entre los 100 y los 600 nanómetros parece estabilizar la dispersión, posiblemente por los movimientos brownianos de las cápsulas pequeñas. A subject of the invention is also a microencapsulation comprising a polyurea or polyurea / polyurethane shell, within which there is a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, and having 90% of its particles of a size smaller than 5 microns, characterized in that the polyurea is formed from the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the above, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and because particles have a bimodal particle size distribution, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm. Indeed, it has been found that the microcapsules obtained with the process according to the invention have said particle size distribution. This distribution is particularly interesting since it allows to obtain very stable dispersions and of small size. In general, if the capsules are of the order of several microns, they usually end up precipitating after a certain time. The fact that the distribution of particles has a second maximum between 100 and 600 nanometers seems to stabilize the dispersion, possibly by the Brownian movements of the small capsules.

Preferentemente el principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, muy preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Es particularmente ventajoso que el principio activo sea retinol. Preferably the active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, most preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol. It is particularly advantageous that the active substance is retinol.

Ventajosamente la solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja. Advantageously, the hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of retinol in soybean oil.

Preferentemente el principio activo es paclitaxel o la solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico-cáprico. Preferably the active ingredient is paclitaxel or the hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of paclitaxel in caprylic-capric oil.

La invención también tiene por objeto una composición que comprende un microencapsulado de acuerdo con la invención. A subject of the invention is also a composition comprising a microencapsule according to the invention.

La invención tiene asimismo por objeto una composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, donde el microencapsulado comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, donde la poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y donde el microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras. Estos tamaños de partícula son particularmente interesantes para su aplicación en el campo cosmético y farmacéutico. A subject of the invention is also a cosmetic or pharmaceutical composition characterized in that it comprises a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein the microencapsulated comprises a polyurea or polyurea / polyurethane shell, where the polyurea is formed from of the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the above, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and where the microencapsulate has 90% of its particles of a smaller size at 5 microns. These particle sizes are particularly interesting for application in the cosmetic and pharmaceutical field.

Preferentemente el principio activo de la composición cosmética o farmacéutica es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol, y muy preferentemente es retinol. Asimismo, es ventajoso que el retinol esté disuelto en aceite de soja formando una solución hidrófoba. Alternativamente el principio activo es preferentemente paclitaxel, el cual está preferentemente disuelto en aceite caprílico-cáprico formando una solución hidrófoba. Preferably the active ingredient of the cosmetic or pharmaceutical composition is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol, and most preferably it is retinol. It is also advantageous that the retinol is dissolved in soybean oil forming a hydrophobic solution. Alternatively, the active ingredient is preferably paclitaxel, which is preferably dissolved in caprylic-capric oil forming a hydrophobic solution.

Ventajosamente las partículas de la composición cosmética o farmacéutica presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. Advantageously, the particles of the cosmetic or pharmaceutical composition have a bimodal particle size distribution, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm.

Breve descripción de los dibujos Brief description of the drawings

Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de los siguientes ejemplos, en los que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las ﬁguras muestran: Other advantages and features of the invention can be seen from the following examples, in which, without any limitation, preferred embodiments of the invention are mentioned, mentioning the accompanying drawings. The figures show:

Fig. 1, un gráﬁco de distribución del tamaño de partícula para el microencapsulado del ejemplo 7. Fig. 1, a particle size distribution graph for the microencapsulation of example 7.

Fig. 2, un gráﬁco de distribución del tamaño de partícula para el microencapsulado del ejemplo 10. Fig. 2, a particle size distribution graph for the microencapsulation of example 10.

Figs.3a5, unas fotografías con microscopio electrónico (SEM) del microencapsulado del ejemplo 7. Figs. 3 to 5, photographs with electron microscopy (SEM) of the microencapsulation of example 7.

Figs. 6 y 7, unas fotografías con microscopio óptico, a 400 y a 1.000 aumentos, respectivamente, del microencapsulado del ejemplo 7. Figs. 6 and 7, photographs with an optical microscope, at 400 and 1,000 magnifications, respectively, of the microencapsulation of example 7.

Ejemplos Examples

En los ejemplos que se describen a continuación se han empleado los siguientes poliisocianatos: Desmodur® N3300 (trímero de hexametilendiisocianato) y Desmodur® N3400 (mezcla de dímero y trímero de hexametilendiisocianato) comercializados por Bayer, y Polurene® MT100 (trímero de hexametilendiisocianato), comercializado por SAPICI. El retinol empleado es siempre una solución de retinol (al 10% en peso) en aceite de soja. The following polyisocyanates have been used in the examples described below: Desmodur® N3300 (hexamethylene diisocyanate trimer) and Desmodur® N3400 (dimer and hexamethylene diisocyanate mixture) marketed by Bayer, and Polurene® MT100 (hexamethylene diisocyanate trimer) marketed by SAPICI. The retinol used is always a solution of retinol (10% by weight) in soybean oil.

Los ejemplos A, B y C han tenido por objeto la encapsulación de una solución de retinol, al 10%, en aceite de soja (Retinol 10S®, suministrado por BASF) siguiendo los procedimientos descritos en la publicación Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticida with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate,deT. Takahashi et al, citado más arriba. Examples A, B and C have been aimed at encapsulating a 10% retinol solution in soybean oil (Retinol 10S®, supplied by BASF) following the procedures described in the Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide publication with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate, from T. Takahashi et al, cited above.

Ejemplo A Example A

En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 12,50 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de polivinilalcohol (PVA) (9,7 g). In a beaker, 100.00 g of Retinol 10S® and 12.50 g of Desmodur® N3300 are mixed, this mixture is added to 243.00 g of water containing 4.0% polyvinyl alcohol (PVA) ( 9.7 g).

La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 ml y se adicionan 2,00 g de etilendiamina (EDA) con 143,00 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25ºC y otra hora más a 60ºC. Se obtiene una buena emulsión pero en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes de diámetro ≤20 μm y partes de polímero sin encapsular. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0.70 μm. The emulsion is formed at 6000 rpm for 15 minutes. Once the O / W emulsion has been formed, it is introduced into a 700 ml reactor and 2.00 g of ethylenediamine (EDA) with 143.00 g of water are added at 300 rpm. It is allowed to react for 1 hour at 25 ° C and another hour at 60 ° C. A good emulsion is obtained but in the optical microscope large capsules of diameter ≤20 μm and parts of uncapsulated polymer are observed. In the publication of Takahashi the capsules are 0.70 μm.

Ejemplo B Example B

En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 25,00 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de PVA (9,7 g). In a beaker, 100.00 g of Retinol 10S® and 25.00 g of Desmodur® N3300 are mixed, this mixture is added to 243.00 g of water containing 4.0% PVA (9.7 g).

La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 ml y se adicionan 4,00 g de EDA con 128,50 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25ºC y otra hora más a 60ºC. Se obtiene una buena emulsión pero en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes de diámetro ≤15 μm y algunas de las cápsulas están chafadas. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0,78 μm. The emulsion is formed at 6000 rpm for 15 minutes. Once the O / W emulsion has been formed, it is introduced into a 700 ml reactor and 4.00 g of EDA with 128.50 g of water are added at 300 rpm. It is allowed to react for 1 hour at 25 ° C and another hour at 60 ° C. A good emulsion is obtained but in the optical microscope large capsules of diameter ≤15 μm are observed and some of the capsules are flat. In the publication of Takahashi the capsules are 0.78 μm.

Ejemplo C Example C

En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 50,00 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de PVA (9,7 g). In a beaker, 100.00 g of Retinol 10S® and 50.00 g of Desmodur® N3300 are mixed, this mixture is added to 243.00 g of water containing 4.0% PVA (9.7 g).

La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 ml y se adicionan 8,00 g de EDA con 99,50 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25ºC y otra hora más a 60ºC. No se obtiene una buena emulsión, en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes y no esféricas de diámetro ≤20 μm, muchas de ellas están chafadas. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0,77 μm. The emulsion is formed at 6000 rpm for 15 minutes. Once the O / W emulsion is formed, it is introduced into a 700 ml reactor and 8.00 g of EDA with 99.50 g of water are added at 300 rpm. It is allowed to react for 1 hour at 25 ° C and another hour at 60 ° C. A good emulsion is not obtained, in the optical microscope large and non-spherical capsules of diameter ≤20 μm are observed, many of them are flat. In the publication of Takahashi the capsules are 0.77 μm.

Ejemplos A,ByC Examples A, B and C

Control de estabilidad Stability control

Para observar la estabilidad de las cápsulas con el tiempo, se ponen en una estufa a 60ºC durante 16 horas. Transcurridas las 16 horas, se observa que las tres emulsiones (ejemplo A, B y C) no son muy estables ya que se aprecia un aumento de color amarillo característico del Retinol 10S® en la parte superior del envase. To observe the stability of the capsules over time, they are placed in an oven at 60 ° C for 16 hours. After 16 hours, it is observed that the three emulsions (example A, B and C) are not very stable since there is a characteristic yellow increase in Retinol 10S® in the upper part of the package.

Además en el ejemplo C, aumenta la viscosidad del producto formándose una capa casi sólida en la parte superior del envase. Also in example C, the viscosity of the product increases by forming an almost solid layer on the top of the package.

Ejemplo 1 (comparativo) Example 1 (comparative)

(Ejemplo siguiendo uno de los ejemplos de la publicación Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, (Example following one of the examples in the publication Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480,

H. Fessi et al.) H. Fessi et al.)

Formación de cápsulas de poliuretano con la utilización de un cosolvente. Formation of polyurethane capsules with the use of a cosolvent.

En un vaso de precipitados se adicionan 0,2230 g de IPDI, 0,4232 g de Retinol al 10%, 0,1045 g de SPAN® 85 (suministrado por CRODA) y 40 ml de acetona (solución 1). En otro vaso se adicionan 3,06 g de PEG 300, 0,1076 g de Tween® 20 (suministrado por CRODA) y 80 ml de agua (solución 2). Después de 10 min de agitación magnética, se añade lentamente la solución 1 sobre la2yse deja reaccionar durante 3 h. Finalmente se evapora la acetona. In a beaker, 0.2230 g of IPDI, 0.4232 g of 10% Retinol, 0.1045 g of SPAN® 85 (supplied by CRODA) and 40 ml of acetone (solution 1) are added. In another vessel, 3.06 g of PEG 300, 0.1076 g of Tween® 20 (supplied by CRODA) and 80 ml of water (solution 2) are added. After 10 min of magnetic stirring, solution 1 is slowly added over 2 and allowed to react for 3 h. Finally the acetone evaporates.

Se obtiene una buena emulsión pero hay un límite en la cantidad de retinol que se puede encapsular ya que se repitió con un 20% de retinol en lugar de un 0,5% y la emulsión obtenida no fue estable y se separó en 2 fases. A good emulsion is obtained but there is a limit on the amount of retinol that can be encapsulated since it was repeated with 20% retinol instead of 0.5% and the emulsion obtained was not stable and separated into 2 phases.

Ejemplo 2 Example 2

Se mezcla una fase orgánica que contiene 4,00 g de retinol y 0,63 g de Desmodur® N3400 (producto de Bayer, mezcla de dímero y trímero de HDI hexametilendiisocianato), con 12,15 g de una fase acuosa que contiene un 4% de polivinilalcohol (PVA) (tipo Celvol® E 23/88 de Celanese). La emulsión se forma en 15 min a 300 rpm. Una vez formada, se adicionan 0,10 g de EDA con 7,15 g de agua, se deja2hde reacción, una a 25ºC y otra a 60ºC. An organic phase containing 4.00 g of retinol and 0.63 g of Desmodur® N3400 (Bayer product, dimer and trimer mixture of HDI hexamethylene diisocyanate) is mixed with 12.15 g of an aqueous phase containing a 4 % polyvinyl alcohol (PVA) (type Celvol® E 23/88 from Celanese). The emulsion forms in 15 min at 300 rpm. Once formed, 0.10 g of EDA with 7.15 g of water are added, leaving 2h of reaction, one at 25 ° C and one at 60 ° C.

Se obtiene una buena emulsión con cápsulas entre 1 μm y 500 μm pero con el tiempo se separa formando un sólido en la parte superior que con agitación manual se rehace. A good emulsion is obtained with capsules between 1 μm and 500 μm but over time it separates forming a solid at the top that is redone with manual agitation.

Al repetir este producto con agitación mecánica se obtienen cápsulas de entre 1 μm y 500 μm. Aunque las cápsulas son esféricas y no están aglomeradas no se consigue disminuir su tamaño con la agitación mecánica. By repeating this product with mechanical agitation, capsules between 1 μm and 500 μm are obtained. Although the capsules are spherical and not agglomerated, their size cannot be reduced with mechanical agitation.

Parece que el Retinol está encapsulado pero después de unas horas se forman 3 fases debidas a la amplia distribución de tamaño de partícula, se forma una sólida superior, una líquida intermedia y otra sólida inferior. Con poca agitación manual se vuelve a formar una emulsión homogénea. It seems that Retinol is encapsulated but after a few hours 3 phases are formed due to the wide particle size distribution, an upper solid, an intermediate liquid and a lower solid are formed. With little manual agitation, a homogeneous emulsion is formed again.

Para ver si mejora la emulsión, a una parte del producto se le añade un 1% de emulsionante Tween 20. No mejora. To see if the emulsion improves, 1% of Tween 20 emulsifier is added to a part of the product. It does not improve.

Ejemplo 3 Example 3

Solución 1: Solution 1:: 0,26 g de PVA en 8,71 g de agua. 0.26 g of PVA in 8.71 g of water.

Solución 2: Solution 2:: 1,16 g de Desmodur® N3400 y 2,72 g de retinol. 1.16 g of Desmodur® N3400 and 2.72 g of retinol.

Solución 3: Solution 3:: 0,20 g de DETA en 3,29 g de agua. 0.20 g of DETA in 3.29 g of water.

A unos 50ºC se añade la solución 2 sobre la 1 y después de unos 2 minutos se añade la solución 3. Se deja reaccionar durante1h30 min. At about 50 ° C, solution 2 is added over 1 and after about 2 minutes solution 3 is added. It is allowed to react for 1h30 min.

Se obtiene una buena emulsión con cápsulas de entre 5 μm y 500 nm pero con el tiempo se separa formando un sólido en la parte superior que con agitación manual se rehace. Al repetir este producto con agitación mecánica se obtienen cápsulas de entre 1 μm y 100 μm. No se ha conseguido disminuir su tamaño con la agitación mecánica, al contrario ha aumentado. Parece que el Retinol está encapsulado pero después de unas horas se forman 2 fases, una sólida superior y una líquida inferior. Con poca agitación manual se vuelve a formar una emulsión homogénea. Para mejorar la estabilidad de la emulsión, a una parte del producto se le añade un 1% de emulsionante Tween 20. No mejora. Para mejorar la estabilidad de la emulsión, a una parte del producto se le añade un 10% de PVA, a otra parte un 1% de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). En un primer instante mejoran todas pero con el tiempo se acaban separando. A good emulsion is obtained with capsules between 5 μm and 500 nm but over time it separates forming a solid at the top that is redone with manual agitation. By repeating this product with mechanical agitation, capsules between 1 μm and 100 μm are obtained. It has not been able to reduce its size with mechanical agitation, on the contrary it has increased. It seems that Retinol is encapsulated but after a few hours 2 phases are formed, an upper solid and a lower liquid. With little manual agitation, a homogeneous emulsion is formed again. To improve the stability of the emulsion, 1% of Tween 20 emulsifier is added to a part of the product. It does not improve. To improve the stability of the emulsion, 10% PVA is added to one part of the product, 1% HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) to another part. In the first moment they all improve but they eventually separate.

Ejemplo 4 Example 4

Es igual al Ejemplo 3 pero con más PVA para disminuir el tamaño de la cápsula. De un 2% de PVA se pasa a un 3,6%. Se obtiene una buena emulsión con mejor rendimiento de encapsulación, ya que se observan menos fases que en el ejemplo 3, y con un tamaño inferior a 5 μm. Pero la emulsión también se acaba separando con el tiempo. It is the same as Example 3 but with more PVA to decrease the capsule size. From 2% of PVA it goes to 3.6%. A good emulsion is obtained with better encapsulation performance, since fewer phases are observed than in example 3, and with a size less than 5 μm. But the emulsion also ends up separating over time.

Ejemplo 5 Example 5

Es igual al Ejemplo 2 pero con más PVA para disminuir el tamaño de la cápsula. De un 2,5% de PVA se pasa a un 3,8%. Se obtiene una buena emulsión con mejor rendimiento de encapsulación, ya que se observan menos fases y más cápsulas que en el ejemplo 2 y con un tamaño inferior a 5 μm. La emulsión obtenida se acaba separando ligeramente con el tiempo pero con agitación manual se rehace. It is the same as Example 2 but with more PVA to decrease the capsule size. From 2.5% of PVA it goes to 3.8%. A good emulsion is obtained with better encapsulation performance, since fewer phases and more capsules are observed than in example 2 and with a size less than 5 μm. The obtained emulsion ends up separating slightly over time but with manual agitation it is remade.

Ejemplo 6 Example 6

Es igual al Ejemplo 5. Se trata de una repetición para ver la repetitividad de esta experiencia. Se obtiene una buena emulsión y con un tamaño inferior a 5 μm similar al ejemplo 5. La emulsión obtenida se acaba separando un poco con el tiempo pero con agitación manual se rehace. It is the same as Example 5. It is a repetition to see the repetitiveness of this experience. A good emulsion is obtained and with a size less than 5 μm similar to example 5. The obtained emulsion ends up separating a little over time but with manual agitation it is redone.

Ejemplo 7 Example 7

Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de retinol y 3,13 g de Desmodur® N3400, con 25,02 g de una fase acuosa que contiene un 8,0% de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 16,70 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja 1 h 30 min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60ºC. An organic phase containing 20.52 g of retinol and 3.13 g of Desmodur® N3400 is mixed with 25.02 g of an aqueous phase containing 8.0% PVA (Celvol® 23/88). The emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes. Once formed, after 7 minutes 0.51 g of EDA is added with 16.70 g of water also at 600 rpm and in 1 min, leave 1 h 30 min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and leave an hour of reaction at 60 ° C.

Se forma una emulsión con tonos azules, cápsulas de aproximadamente 1 μm a tamaños inferiores. Presenta una elevada estabilidad a la oxidación, ya que no oscurece, y al almacenaje, ya que la dispersión es estable en el tiempo y no se separa en dos fases. En la Fig. 1 se muestra un gráﬁco de distribución del tamaño de partícula. En las Figs. 3 a 7 se muestran diversas fotografías, con microscopio electrónico y óptico, realizados al microencapsulado obtenido. An emulsion is formed with blue tones, capsules of approximately 1 μm at smaller sizes. It has a high oxidation stability, since it does not darken, and storage, since the dispersion is stable over time and does not separate into two phases. A particle size distribution graph is shown in Fig. 1. In Figs. 3 to 7 several photographs are shown, with an electronic and optical microscope, taken to the microencapsulation obtained.

El porcentaje de Retinol respecto al total es del 29,5%. The percentage of Retinol with respect to the total is 29.5%.

Ejemplo 8 Example 8

Se repite el Ejemplo 7 pero con Polurene® MT100 (trímero de HDI) en lugar de Desmodur® N3400. Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de retinol y 3,10 g de Polurene® MT 100, con 34,00 g de una fase acuosa que contiene un 8,0% de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 7,72 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja1h30min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60ºC. Example 7 is repeated but with Polurene® MT100 (HDI trimer) instead of Desmodur® N3400. An organic phase containing 20.52 g of retinol and 3.10 g of Polurene® MT 100 is mixed with 34.00 g of an aqueous phase containing 8.0% PVA (Celvol® 23/88). The emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes. Once formed, after 7 minutes 0.51 g of EDA are added with 7.72 g of water also at 600 rpm and in 1 min, leave 1h30min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and left one hour of reaction at 60 ° C.

Se obtiene una buena emulsión similar a la del ejemplo 7 pero con cápsulas de un tamaño un poco superior. A good emulsion similar to that of example 7 is obtained but with capsules of a slightly larger size.

Ejemplo 9 Example 9

Es el Ejemplo 7 pero con agitación constante a 400 rpm para comprobar que se obtiene una buena emulsión con agitación constante para no tener que variar la agitación durante el proceso. Se obtiene una buena emulsión que es estable con el tiempo. Las cápsulas son de un tamaño inferior a 2 μm. It is Example 7 but with constant agitation at 400 rpm to verify that a good emulsion is obtained with constant agitation so as not to have to vary the agitation during the process. You get a good emulsion that is stable over time. The capsules are smaller than 2 μm.

Ejemplo 10 Example 10

Es el Ejemplo 7 pero con agitación constante a 14500 rpm (ultraturrax) para comprobar que si se aumenta la agitación, disminuye el tamaño de la cápsula. Se obtiene una muy buena emulsión que presenta una elevada estabilidad a la oxidación, ya que no oscurece, y al almacenaje, ya que la dispersión es estable en el tiempo y no se separa en dos fases. Las cápsulas son de un tamaño inferior a 2 μm. En la Fig. 2 se muestra un gráﬁco de distribución del tamaño de partícula. Como puede observarse, no se obtiene una disminución signiﬁcativa del tamaño de la cápsula. De hecho, los máximos de la distribución bimodal son ambos más elevados que en la distribución del ejemplo 7, pero la distribución del tamaño de partícula es ligeramente más uniforme. It is Example 7 but with constant agitation at 14500 rpm (ultraturrax) to verify that if agitation is increased, the capsule size decreases. A very good emulsion is obtained that has a high oxidation stability, since it does not darken, and storage, since the dispersion is stable over time and does not separate into two phases. The capsules are smaller than 2 μm. A particle size distribution graph is shown in Fig. 2. As can be seen, a significant decrease in capsule size is not obtained. In fact, the bimodal distribution maxima are both higher than in the distribution of example 7, but the particle size distribution is slightly more uniform.

Ejemplo 11 Example 11

Es el Ejemplo 7 pero con agitación mediante un baño de ultrasonidos (Ultrasons 9L, J.P. Selecta S.A., 200 W) durante 15 minutos antes de añadir la EDA, para comprobar si disminuye el tamaño de la cápsula. Después se sigue con la agitación descrita en el ejemplo 7 para ﬁnalizar la reacción de encapsulación. No se obtiene una buena emulsión, se forman algunas cápsulas pero están muy aglomeradas. It is Example 7 but with stirring by means of an ultrasonic bath (Ultrasons 9L, J.P. Selecta S.A., 200 W) for 15 minutes before adding the EDA, to check if the capsule size decreases. The stirring described in Example 7 is then continued to end the encapsulation reaction. A good emulsion is not obtained, some capsules are formed but they are very agglomerated.

Ejemplo 12 Example 12

Se repite el sistema del Ejemplo 7 pero con IPDI (Isoforondiisocianato) en lugar de Desmodur® N3400 y DETA (dietilentriamina) en lugar de EDA. Se mezcla una fase orgánica que contiene 41,04 g de retinol y 3,10 g de IPDI, con 80,00 g de una fase acuosa que contiene 7,30 g de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 1,17 g de DETA con 3,44 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja1h30min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60ºC. The system of Example 7 is repeated but with IPDI (Isophorondiisocyanate) instead of Desmodur® N3400 and DETA (diethylenetriamine) instead of EDA. An organic phase containing 41.04 g of retinol and 3.10 g of IPDI is mixed with 80.00 g of an aqueous phase containing 7.30 g of PVA (Celvol® 23/88). The emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes. Once formed, after 7 minutes 1.17 g of DETA with 3.44 g of water are also added at 600 rpm and in 1 min, leave 1h30min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and left one hour of reaction at 60 ° C.

Se obtiene una emulsión con cápsulas de un tamaño entre 1 y 20 μm, no son esféricas y uniformes como en el Ejemplo 7. An emulsion is obtained with capsules of a size between 1 and 20 μm, they are not spherical and uniform as in Example 7.

Ejemplo 13 Example 13

Se repite el sistema del Ejemplo 7 pero con más emulsionante para ver si disminuye el tamaño de las cápsulas. Un 2% más de PVA respecto el total. En este caso, se forma una emulsión con cápsulas de aproximadamente 1 μm pero no son muy esféricas. The system of Example 7 is repeated but with more emulsifier to see if the capsule size decreases. 2% more PVA compared to the total. In this case, an emulsion is formed with capsules of approximately 1 μm but they are not very spherical.

Relación tamaño cápsulas/tiempo de agitación Capsule size / agitation time ratio

Se repite el Ejemplo 7 a una agitación constante de 200 rpm. Antes de añadir la EDA se realizan controles del tamaño de partícula con el microscopio óptico y paralelamente se comprueba que el isocianato no reaccione con el agua mediante controles de IR. Example 7 is repeated at a constant stirring of 200 rpm. Before adding the EDA, particle size controls are performed with the optical microscope and in parallel it is checked that the isocyanate does not react with the water by means of IR controls.

Finalmente, a los 335 minutos se adiciona la amina y se sube la temperatura a 60ºC para ﬁnalizar la reacción. Finally, at 335 minutes the amine is added and the temperature is raised to 60 ° C to end the reaction.

En la tabla se puede observar que aumentando el tiempo de agitación disminuye el tamaño de las cápsulas pero hasta un cierto nivel ya que después se mantiene estable. Se empieza a observar una cierta disminución cualitativa del NCO a partir de los 155 minutos. Ello indica que sería el máximo de tiempo aconsejable que se puede agitar esta dispersión en agua antes de que empiece a reaccionar el diisocianato claramente con el agua a temperatura ambiente (aprox. 20ºC).Por ello es preferente las reacciones de encapsulación se realicen a temperatura ambiente en un inicio y después se sube la temperatura para acabar la reacción. In the table it can be seen that increasing the agitation time decreases the size of the capsules but to a certain level since it remains stable afterwards. We begin to observe a certain qualitative decrease in NCO after 155 minutes. This indicates that it would be the maximum advisable time that this dispersion can be stirred in water before the diisocyanate begins to react clearly with the water at room temperature (approx. 20 ° C) .Therefore, encapsulation reactions are preferred at temperature ambient at the beginning and then the temperature is raised to end the reaction.

Ejemplo 14 Example 14

Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de cáprico, caprílico triglicérido y 3,13 g de Desmodur® N3400, con 75,02 g de agua que contiene 7,30 g de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 8,40 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja1h30min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60ºC. An organic phase containing 20.52 g of capric, caprylic triglyceride and 3.13 g of Desmodur® N3400 is mixed with 75.02 g of water containing 7.30 g of PVA (Celvol® 23/88). The emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes. Once formed, after 7 minutes 0.51 g of EDA is added with 8.40 g of water also at 600 rpm and in 1 min, leave 1h30min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and left one hour of reaction at 60 ° C.

Se forma una buena emulsión con cápsulas desde 3 μm a tamaños inferiores. Es muy estable con el tiempo. A good emulsion is formed with capsules from 3 μm to smaller sizes. It is very stable over time.

El porcentaje de Paclitaxel respecto al total es del 0.05%. The percentage of Paclitaxel with respect to the total is 0.05%.

Control IR IR control

En todos los ejemplos se comprueba la existencia de bandas entre 3040-3010 de los dobles enlaces conjugados del retinol. También se comprueba la existencia de bandas entre 1680-1660 debido a la formación de ureas. Finalmente, se comprueba que todo el isocianato ha reaccionado observando si hay la señal NCO (2275-2230). In all the examples the existence of bands between 3040-3010 of the conjugated double bonds of retinol is verified. The existence of bands between 1680-1660 is also checked due to the formation of ureas. Finally, it is checked that all isocyanate has reacted by observing if there is the NCO signal (2275-2230).

Claims

1. Process for the manufacture of a microencapsulated of a hydrophobic active ingredient or of a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein said microencapsulated has 90% of its particles smaller than 5 microns in size, characterized in that it comprises the following steps:

[a] preparation of a first solution of polyvinyl alcohol in water, with a concentration greater than 5% by weight with respect to the total weight of said first solution,

[b] preparation of a second solution of said hydrophobic active ingredient, or of an internal solution of said hydrophobic active ingredient in an organic solvent, and a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer, isophorondiisocyanate and mixtures thereof. , with a concentration of said polyisocyanate between 5% and 50% by weight with respect to the total weight of said second solution,

[c] preparation of a third solution of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, wherein said polyamine is in a concentration between 1% and 50% by weight with respect to the total weight of the third solution,

[d] mixing the first solution with the second solution, with stirring, generating an aqueous dispersion,

[e] mixing the aqueous dispersion of step [d] with the third solution, so that the ratio of the hydrophobic phase to the aqueous phase is between 1: 1 and 1: 4, and

[f] let the mixture in step [e] react.

2. 2.: Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 60.000 y 140.000. Method according to claim 1, characterized in that said polyvinyl alcohol has a molecular weight between 60,000 and 140,000.

3. 3.: Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 85.000 y 124.000. Method according to claim 2, characterized in that said polyvinyl alcohol has a molecular weight between 85,000 and 124,000.

4. Four.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a3, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 80% y 97%. Process according to any of claims 1 to 3, characterized in that said polyvinyl alcohol has a degree of hydrolysis between 80% and 97%.

5. 5.: Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 87% y 89%. Method according to claim 4, characterized in that said polyvinyl alcohol has a degree of hydrolysis between 87% and 89%.

6. 6.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicha segunda solución tiene entre un 5% y un 15% en peso de dicho poliisocianato respecto del peso de dicha segunda solución. Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said second solution has between 5% and 15% by weight of said polyisocyanate with respect to the weight of said second solution.

7. 7.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicha poliamina es etilendiamina. Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that said polyamine is ethylenediamine.

8. 8.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de dicha poliamina en dicha tercera solución signiﬁca entre 70% y un 85% de los equivalente de NCO de dicha segunda solución. Method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the amount of said polyamine in said third solution means between 70% and 85% of the NCO equivalents of said second solution.

9. 9.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a8, caracterizado porque en dicha etapa [d] se mezclan ambas soluciones durante un tiempo superior a 3 minutos e inferior a 150 minutos. Method according to any of claims 1-8, characterized in that in said step [d] both solutions are mixed for a time greater than 3 minutes and less than 150 minutes.

10. 10.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho poliisocianato es una mezcla de dímero de hexametilendiisocianato y trímero de hexametilendiisocianato. Process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that said polyisocyanate is a mixture of hexamethylene diisocyanate dimer and hexamethylene diisocyanate trimer.

11. eleven.: Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha mezcla comprende entre un 50% y un 70% en peso de dímero de hexametilendiisocianato y entre un 30% y un 50% en peso de trímero de hexametilendiisocianato. Method according to claim 10, characterized in that said mixture comprises between 50% and 70% by weight of hexamethylene diisocyanate dimer and between 30% and 50% by weight of hexamethylene diisocyanate trimer.

12. 12.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en dicha etapa [f] se deja reaccionar la mezcla de la etapa [e] durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura inferior a 45ºC y durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura superior a 45ºC. Method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that in said step [f] the mixture of step [e] is allowed to react for a time less than 120 min at a temperature below 45 ° C and for a time less than 120 min at a temperature higher than 45 ° C.

13. 13.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a12, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Method according to any of claims 1-12, characterized in that said active principle is an active principle of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol.

14. 14.: Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho principio activo es retinol. Method according to claim 13, characterized in that said active ingredient is retinol.

15. fifteen.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a12, caracterizado porque dicho principio activo es paclitaxel. Method according to any of claims 1-12, characterized in that said active ingredient is paclitaxel.

16. 16.: Microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, caracterizado porque dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. Microencapsulated comprising a polyurea or polyurea / polyurethane shell, inside which there is a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, and having 90% of its particles smaller than 5 microns in size, characterized in that said polyurea is formed from the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the above, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and because said particles have a size distribution of bimodal particle, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm.

17. 17.: Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Microencapsulated according to claim 16, characterized in that said active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol.

18. Microencapsulated according to claim 16, characterized in that said active ingredient is retinol.

19. 19.: Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja. Microencapsulated according to claim 16, characterized in that said hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of retinol in soybean oil.

20. Microencapsulated according to claim 16, characterized in that said active ingredient is paclitaxel.

21. twenty-one.: Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico-cáprico. Microencapsulated according to claim 16, characterized in that said hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of paclitaxel in caprylic-capric oil.

22. Composition comprising a microencapsulated according to any of claims 16 to 21.

23. 2. 3.: Composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, donde dicho microencapsulado comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, donde dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y donde dicho microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras. Cosmetic or pharmaceutical composition characterized in that it comprises a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein said microencapsulated comprises a polyurea or polyurea / polyurethane shell, wherein said polyurea is formed from the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the above, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and wherein said microencapsulate has 90% of its particles smaller than 5 microns in size.

24. 24.: Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that said active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol.

25. 25.: Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es retinol. Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that said active ingredient is retinol.

26. 26.: Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja. Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that said hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of retinol in soybean oil.

27. 27.: Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es paclitaxel. Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that said active ingredient is paclitaxel.

28. 28.: Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico-cáprico. Cosmetic or pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that said hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of paclitaxel in caprylic-capric oil.

29. 29.: Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. Cosmetic or pharmaceutical composition according to any one of claims 23 to 28, characterized in that said particles have a bimodal particle size distribution, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm.

SPANISH OFFICE OF THE PATENTS AND BRAND

Application no .: 201130593

SPAIN

Date of submission of the application: 04.04.2011

Priority Date:

REPORT ON THE STATE OF THE TECHNIQUE

51 Int. Cl.: See Additional Sheet

RELEVANT DOCUMENTS

Categoría Category: Documentos citados Reivindicaciones afectadas Documents cited Claims Affected

A TO: TAKAHASHI, TADATSUGU et al.; Preparation of polyurea microcapsules containing pyrethroid insecticide with hexamethylene diisocyanate isocyanurate; Journal of Applied Polymer Science 2008, volumen 107, páginas 2000-2006. 1-29 TAKAHASHI, TADATSUGU et al .; Preparation of polyurea microcapsules containing pyrethroid insecticide with hexamethylene diisocyanate isocyanurate; Journal of Applied Polymer Science 2008, volume 107, pages 2000-2006. 1-29

A TO: EP 611253 A1 (CIBA-GEIGY AG) 17.08.1994, columna 1, línea 46 – columna 2, línea 2; columna 3, línea 4 – columna 4, línea 13; columna 7, línea 35 – columna 8, línea 22. 1-29 EP 611253 A1 (CIBA-GEIGY AG) 17.08.1994, column 1, line 46 - column 2, line 2; column 3, line 4 - column 4, line 13; column 7, line 35 - column 8, line 22. 1-29

A TO: ZHANG, QIANG et al.; Synthesis and characterization of microcapsules with chlorpyrifos cores and polyurea walls; Chem. Res. Chinese U. 2006, volumen 22, número 3, páginas 379-382; ISSN 1005-9040. 1-29 ZHANG, QIANG et al .; Synthesis and characterization of microcapsules with chlorpyrifos cores and polyurea walls; Chem. Res. Chinese U. 2006, volume 22, number 3, pages 379-382; ISSN 1005-9040. 1-29

A TO: WO 2007110383 A1 (BASF AG) 04.10.2007, (resumen) [on line] [recuperado el 10.05.2011]. Recuperado de WPI Database, DW200825, nº acceso 2008-D53397. 1-29 WO 2007110383 A1 (BASF AG) 04.10.2007, (summary) [on line] [retrieved on 05.10.2011]. Recovered from WPI Database, DW200825, access number 2008-D53397. 1-29

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:

Fecha de realización del informe 31.05.2011 Date of realization of the report 05.31.2011: Examinador N. Vera Gutiérrez Página 1/4 Examiner N. Vera Gutiérrez Page 1/4

REPORT OF THE STATE OF THE TECHNIQUE

Application number: 201130593

CLASSIFICATION OBJECT OF THE APPLICATION

B01J13 / 16 (2006.01) A61K9 / 50 (2006.01) A61K31 / 07 (2006.01) A61K31 / 337 (2006.01)

Minimum documentation sought (classification system followed by classification symbols)

B01J, A61K

Electronic databases consulted during the search (name of the database and, if possible, search terms used)

INVENES, EPODOC, CAS, WPI, EMBASE, MEDLINE, BIOSIS, NPL

State of the Art Report Page 2/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201130593

Date of Completion of Written Opinion: 05.31.2011

Statement

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-29 SI NO Claims Claims 1-29 IF NOT

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-29 SI NO Claims Claims 1-29 IF NOT

The application is considered to comply with the industrial application requirement. This requirement was evaluated during the formal and technical examination phase of the application (Article 31.2 Law 11/1986).

Opinion Base.-

This opinion has been made on the basis of the patent application as published.

State of the Art Report Page 3/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201130593

1. Documents considered.-

The documents belonging to the state of the art taken into consideration for the realization of this opinion are listed below.

Documento Document: Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date

D01 D01: TAKAHASHI, TADATSUGU et al.; Preparation of polyurea microcapsules containing pyrethroid insecticide with hexamethylene diisocyanate isocyanurate; Journal of Applied Polymer Science 2008, volumen 107, páginas 2000-2006. 2008 TAKAHASHI, TADATSUGU et al .; Preparation of polyurea microcapsules containing pyrethroid insecticide with hexamethylene diisocyanate isocyanurate; Journal of Applied Polymer Science 2008, volume 107, pages 2000-2006. 2008

2. Statement motivated according to articles 29.6 and 29.7 of the Regulations for the execution of Law 11/1986, of March 20, on Patents on novelty and inventive activity; quotes and explanations in support of this statement

The invention relates to a process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient, wherein said microencapsulated has 90% of its particles of a size smaller than 5 microns, characterized in that it comprises: mixing a solution of polyvinyl alcohol (higher concentration 5%) in water, with a solution comprising the hydrophobic active ingredient and a polyisocyanate (concentration between 5 and 50%) of the group consisting of dimer or trimer of hexamethylene diisocyanate, isophorondiisocyanate and mixtures. An aqueous dispersion is generated to which a solution of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine is added (concentration between 1 and 50%), so that the hydrophobic phase: aqueous phase ratio is between 1: 1 and 1 : 4, and the mixture is allowed to react.

Document D01 discloses the preparation of polyurea microcapsules containing a pyrethroid insecticide, by reaction between hexamethylene diisocyanate and ethylenediamine isocyanurate in an oil-in-water emulsion. Following the scheme shown in Figure 2, a dispersed phase is prepared from the insecticide and hexamethylene diisocyanate isocyanurate, which is poured into a continuous phase with 4% polyvinyl alcohol in water. After the formation of the O / W dispersion, ethylenediamine and water are added and allowed to react for one hour at 25 ° C and for one hour at 60 ° C.

Unlike document D01, a solution of polyvinyl alcohol with a concentration greater than 5% by weight is used in the application. In view of the examples made in the application, it seems that this difference produces a surprising technical effect, which consists in a greater stability of the microencapsulation and a particle size distribution such that 90% of its particles are smaller than 5 microns Also, in the application retinol microcapsules (examples A, B and C) are prepared following the process described in D01. The results show that this microencapsulated has a larger particle size and less stability than that obtained according to the process of the invention.

Therefore, it is considered that the invention set forth in claims 1-29 of the application meets the requirements of novelty and inventive activity (Articles 6.1 and 8.1 L.P.)

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