ES2359425T3 - MODULARES DE HETEROARILAMIDA SUSTITUIDOS DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES, DE AP-1 Y/O DE LA ACTIVIDAD DE NFkB, Y USO DE LOS MISMOS. - Google Patents
MODULARES DE HETEROARILAMIDA SUSTITUIDOS DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES, DE AP-1 Y/O DE LA ACTIVIDAD DE NFkB, Y USO DE LOS MISMOS. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene una estructura de formula (I): **Fórmula** o uno de sus estereoisomeros o uno de sus tautomeros o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que: X se selecciona entre H, NH, O y S; Y es N, NH o CR6; R es hidrogeno, ciano, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo; Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R1 es hidrogeno o alquilo(C1-C4); R2 es hidrogeno, halogeno o hidroxilo; R3 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO; R4 y R5 son independientemente en cada aparicion hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; R6 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2-alquilo, alquiloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2HCH2OH CH2NHC(O)ReRf, NHCORg, NHCONReRf, NHSOpRg, -SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpRg; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2-alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, NReRf, arilo, hidroxilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo; Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condicion de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino; o Re y Rf en cada aparicion se pueden tomar junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos que pueden ser N, O o S; Rg y Ri se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; p es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; y s es 0, 1 o 2.
Description
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos no esteroideos que son moduladores particularmente eficaces del receptor de glucocorticoides, de AP–1 y/o de la actividad de NFĸB, y que son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas, y a tales compuestos para su uso en el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas.
Los factores de transcripción NFĸB y AP–1 están implicados en la regulación de la expresión de un número de genes que participan en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunes. NFĸB regula la transcripción de genes que incluyen TNF–α, IL–1, IL–2, IL–6, moléculas de adhesión (tales como la E–selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) entre otros. AP–1 regula la producción de las citocinas TNF–a, IL–1, IL–2, así como, las metaloproteasas matriciales. Se ha observado que las terapias farmacológicas dirigidas al gen TNF–αa, cuya expresión está regulada tanto por NFĸB como por AP–1, son muy eficaces en varias enfermedades humanas inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NFĸB y AP–1 desempeñan papeles clave en el inicio y la perpetuación de los trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S. y Manning, A.M., “Arthritis and Rheumatism”, 42, 609 (1999); y Peltz, G., Curr. Opin, en Biotech. 8, 467 (1997).
Existen muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) secuencia arriba de AP–1 y NFĸB que son posibles dianas terapéuticas para fármacos. La cinasa JNK desempeña un papel crucial en la regulación de la fosforilación y la posterior activación de c–jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP–1 (fos/c–jun). Se ha demostrado que los compuestos que inhiben a JNK son eficaces en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Manning AM y Davis RJ, Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003). La cinasa fundamental para la activación de NFĸB es la cinasa IĸB (IKK). Esta cinasa desempeña un papel clave en la fosforilación de IĸB. Una vez fosforilada IĸB, sufre una degradación que conduce a la liberación de NF–ĸB que puede translocarse en el núcleo y activar la transcripción de los genes anteriormente descritos. Se ha observado que un inhibidor de IKK, el BMS–345541, es eficaz en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720–8, (2003).
Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NFĸB y AP–1, se ha observado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NFĸB y AP–1 mediante interacciones físicas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de los factores de transcripción receptores de hormonas nucleares y un miembro de la familia de los factores de transcripción de hormonas esteroideas. El marcaje por afinidad de la proteína receptora de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos contra el receptor, lo que facilitó la clonación de receptores de glucocorticoides. Para consultar los resultados en seres humanos, véase Weinberger, et al., Science 228, 640–742, (1985); Weinberger, et al., Nature, 318, 670–672 (1986), y para los resultados en ratas, véase Miesfeld, R., Nature, 312, 779–781, (1985).
Los glucocorticoides que interactúan con el GR se han usado durante más de 50 años para tratar las enfermedades inflamatorias. Se ha observado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria mediante la inhibición por parte del GR de los factores de transcripción NFĸB y AP–1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha observado que el mecanismo principal para la inhibición de estos factores de transcripción por parte del GR se produce mediante la interacción física directa. Esta interacción altera el complejo de factores de transcripción e inhibe la capacidad de NFĸB y AP–1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C., et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang–Yen, H.F., et al,. Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science 249, 1266 (1990); y Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995). También se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de coactivadores por parte del GR. Véase Kamer Y, et al., Cell, 85, 403 (1996); y Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996).
Además de provocar la transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con el GR puede hacer que el GR produzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización del GR y la unión con un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE).
Estudios recientes en los que se ha usado un ratón transgénico con dimerización defectuosa del GR incapaz de unir el ADN han demostrado que las actividades de transactivación (unión del ADN) del GR se podrían separar del efecto transrepresivo (unión a no ADN) del GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides se deben a la capacidad del GR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión del ADN conduce a la supresión de la inflamación. Véase Tuckermann, J. et al., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001).
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La solicitud PCT WO 2004/009017, publicada el 29 de enero de 2004, asignada al solicitante e incorporada en su totalidad en la presente memoria, describe biciclo–octanos sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas.
Los compuestos que modulan la actividad de AP–1 y/o NFĸB serían útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes, tales como la osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de transplantes y enfermedad del injerto contra el huésped.
Además, con respeto a la ruta de los receptores de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, sin embargo, su uso sistémico está limitado por los efectos secundarios. Los compuestos que conservan la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides a la vez que minimizan los efectos secundarios tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma, serían muy beneficiosos para un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias.
Además de lo relativo a los GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que antagonicen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas vinculadas a mayores niveles de glucocorticoides, tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma.
Además de lo relativo a los GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que provoquen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas vinculadas a una deficiencia de glucocorticoide. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.
Además, existe la necesidad de nuevos compuestos con una mejor actividad en comparación con los moduladores conocidos del GR, AP–1 y/o la actividad de NFĸB. También es deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más categorías, que pueden ser, pero sin limitarse a, las siguientes:
- (a)
- propiedades farmacéuticas; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que disminuyen la características de máximo a mínimo de la concentración en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor;
- (e)
- factores que disminuyen la labilidad para las interacciones clínicas fármaco–fármaco; (f) factores que disminuyen el potencial de los efectos secundarios adversos; (g) factores que mejoran los costes o la viabilidad de fabricación y (h) factores que conducen a características físicas deseables, tales como un equilibrio deseable de las propiedades hidrófilas y lipófilas.
Según la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de fórmula (I):
o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X se selecciona entre H, NH, O y S;
Y es N, NH o CR6;
R es hidrógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo,
cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo,
hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo;
Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo(C1–C4);
R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO;
R4 y R5 son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2–alquilo, alquiloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H CH2OH CH2NHC(O)ReRf, NHCORg, NHCONReRf, NHSOpRg, –SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpR9;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alquiloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg;
Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, NReRf, arilo, hidroxilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo;
Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquenilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino; o se pueden tomar Re y Rf en cada aparición junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contenga 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O
o S;
Rg y Ri se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
p es 0,1 ó 2;
r es 0,1 ó 2; y
s es 0,1 ó 2.
Estén o no específicamente enumerados, todos los compuestos de la presente invención incluyen profármacos y sus solvatos (incluyendo los ésteres de los profármacos), así como sus estereoisómeros, sus tautómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los aspectos de los compuestos preferidos incluyen aquéllos descritos en los párrafos numerados 1–11 que se presentan a continuación:
1. Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo en el que cada anillo está sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8;
R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo(C1–C4), trifluorometilo, alcoxilo(C1–C4), –C(O)NReRf, nitro o ciano;
R7 y R8 son independientemente en cada aparición hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, nitro, oxo, –O(CH2)vRh, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC(O)ReRf, NRgCORi, NRgCONReRf, NRgSOpRi, –SO2NReRf, NRgSO2NReRf o NRgSOpRi;
o los R7 y R8 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido;
Rh se selecciona entre aminocarbonilo, O(CH2)zO(CH2)yRi, alquilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo; y
v, y y z se seleccionan independientemente en cada aparición entre 0, 1 y 2.
2. Compuestos dentro del alcance del párrafo 1, según lo definido anteriormente, que tienen la estructura: o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R es H o alquilo;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo(C1–C4), OH, CN, NO2, NH2, CHO, alquilo(CO2), CONReRf y CH2NRgRh; y
Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H, halógeno, OH, CN, NO2, NH2, CHO, CO2–alquilo CONReRf y CH2NReRf.
3. Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
R es H o alquilo(C1–C4); y
Rc y Rd son H.
4. Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
Ra se selecciona entre H y NO2; y
Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NH2, CN y NO2.
- 5.
- Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que X es NH o S.
- 6.
- Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros y tautómeros o uno de sus ésteres de profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que Z es un anillo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada anillo sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8.
- 7.
- Compuestos dentro del alcance del párrafo numerado 6, incluyendo sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
Z es un anillo fenilo, naftilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo, piperazinilo, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo o imidazolilo;
R6 es hidrógeno;
R7 y R8 son independientemente en cada aparición:
- (a)
- hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alquilo(C1–C4), arilalquilo, OR11 , oxo, NO2 ciano, NH2, –NH–alquilo(C1–C4), – N(alquilo(C1–C4))2, SO2–alquilo(C1–C4), –NHC(O)–alquilo(C1–C4), –C(O)N(alquilo(C1–C4))2, -C(O)NH(alquilo(C1–C4)), – C(O)NH2, CO2H, –CO2((alquilo(C1–C4)) o arilalquilo; o
- (b)
- un anillo fenilo, naftilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridinilo, isoxazolilo, indolilo o morfolinilo; cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido por 1–3 R13; o
- (c)
- R7 y R8 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo dioxol o fenilo, en el
que cada anillo está además opcionalmente sustituido; R11
se selecciona en cada aparición entre hidrógeno, alquilo(C1–C4), (CH2)vC(O)NH2, (CH2)vheteroarilo, (CH2)vO (CH2)yO(CH2)zOR12; (CH2)vN((alquilo(C1–C4))2, (CH2)vheterocicloalquilo y (CH2)vfenilo;
R12 es hidrógeno o alquilo(C1–C4); y
R13 es halógeno, oxo, NH2, hidroxilo, alquilo(C1–C4), alcoxilo(C1–C4), –(CH2)arilo o heterocicloalquilo.
8. Compuestos dentro del alcance de los párrafos numerados 6 y 7, según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que Z se selecciona
entre:
- 9.
- Compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), según lo definido anteriormente, incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
R2 y R3 son independientemente nitrógeno, halógeno o hidroxilo.
- 10.
- Compuestos dentro del alcance del párrafo numerado 5, según lo definido anteriormente, que tienen la fórmula:
incluyendo todos sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
R es alquilo(C1–C4);
R8 es alcoxilo(C1–C4), halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en los que los grupos alcoxilo(C1–C4), halógeno,
pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están sustituidos por hidrógeno, morfolinilo, alcoxilo(C1–C4) o alquilo(C1–C4); y
Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br y CN.
11. Compuestos dentro del alcance del párrafo numerado 2, según lo definido anteriormente, que tienen la fórmula:
incluyendo todos sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
R es alquilo(C1–C4); y
Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NO2 y CN.
Las definiciones variables, individuales o en grupo, de los aspectos preferidos anteriormente descritos pueden remplazar variables relacionadas de otros aspectos para formar otros aspectos preferidos de la presente invención.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, diabetes, obesidad y enfermedad neoplásica, así como otro usos descritos en la presente memoria, lo que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz (dependiendo del uso) de un compuesto de fórmula I de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención se dirige a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, diabetes, obesidad y enfermedad neoplásica, enfermedades que están asociadas con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o inhibida por receptores de glucocorticoides, o para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la transcripción inducida por AP–1 y/o NFĸB, o para su uso en la prevención, la inhibición de la aparición de o para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión de genes dependientes de AP–1 y/o NFĸB, en la que la enfermedad o el trastorno está asociado con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP–1 y/o NFĸB, incluyendo enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes según lo descrito de aquí en adelante.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o inhibida por receptores de glucocorticoide, o un procedimiento para tratar una enfermedad asociada con la transcripción inducida por AP–1 y/o NFĸB, o para su uso en la prevención, la inhibición de la aparición de o para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión de genes dependientes de AP–1 y/o NFĸB, en el que la enfermedad está asociada con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP– 1 y/o NFĸβ, tal como enfermedades inflamatorias e inmunes, trastornos cancerígenos o tumorales, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia, así como infecciones por hongos, tales como micosis fungoide.
La expresión “enfermedad asociada con la transactivación del GR”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una enfermedad asociada con el producto de transcripción de un gen cuya transcripción es transactivada por un GR. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, diabetes, glaucoma, pérdida de masa muscular, inflamación facial, cambios de personalidad, hipertensión, obesidad, depresión y SIDA, la cicatrización de heridas, la insuficiencia andrenocortical primaria o secundaria y la enfermedad de Addison.
El término “tratar” o “tratamiento”, en todas sus formas gramaticales, como se usa en la presente memoria, se refiere a la prevención, la reducción o la mejoría, el alivio parcial o total, o la cura de una enfermedad, trastorno o afección, en el que prevención indica tratamiento de una persona en riesgo de desarrollar una enfermedad.
Las expresiones “receptor de glucocorticoides” y “GR”, como se usan en la presente memoria, se refieren a un miembro de la familia de los factores de transcripción receptores de hormonas nucleares que se une a glucocorticoides y bien estimula o inhibe la transcripción, o a GR-beta. Estas expresiones, como se usan en la presente memoria, se refieren a un receptor de glucocorticoides de cualquier origen, incluyendo, pero no limitándose a: receptor de glucocorticoides humano según lo revelado en Weinberger, et al. Science 228, pp. 640–742, (1985), y en Weinberger, et al. Nature, 318, pp. 670–672 (1986); receptor de glucocorticoides de rata según lo revelado en Miesfeld, R. Nature, 312, pp. 779–781 (1985); receptor de glucocorticoides de ratón según lo revelado en Danielson, M. et al. EMBO J., 5, 2513; receptor de glucocorticoides de oveja según lo revelado en Yang, K., et al. J. Mol. Endocrinol. 8, pp. 173–180 (1992); receptor de glucocorticoides de mono tití según lo revelado en Brandon, D.D., et al, J. Mol. Endocrinol. 7, pp. 89–96 (1991); y GR–beta humano según lo revelado en Hollenberg, SM. et al. Nature, 318, 635, 1985, Bamberger,
C.M. et al. J. Clin Invest. 95, 2435 (1995).
La expresión “enfermedad asociada con la expresión de un gen dependiente de AP–1”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una enfermedad asociada con el producto de expresión de un gen bajo el control regulador de AP–1. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes, trastornos cancerígenos y tumorales, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia; e infecciones por hongos, tales como micosis fungoide.
La expresión “enfermedades o trastornos inflamatorios o inmunes asociados” se usa en la presente memoria para englobar cualquier afección, enfermedad o trastorno que tiene un componente inflamatorio o inmune, incluyendo, pero no limitándose a cada una de las siguientes afecciones: rechazo de transplantes (p. ej., de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (p. ej., células de los islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos cutáneos, homoinjertos cutáneos (tales como los empleados en el tratamiento de quemaduras), xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), piodermia gangrenosa, lupus (lupus eritematoso sistémico), miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eczema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o Sjorgen (sequedad ocular/bucal), anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales), insuficiencia suprarrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo (despigmentación de la piel), alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain–Barre y alveolitis; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo la hipersensibilidad de contacto, la hipersensibilidad de tipo retardado, la dermatitis de contacto (incluyendo la debida a la hiedra venenosa) y la enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); enfermedades inflamatorias tales como la osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de estrés respiratorio agudo,
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síndrome de Sezary y enfermedades vasculares que tienen un componente inflamatorio y/o proliferativo, tal como la restenosis, la estenosis y la aterosclerosis. Las enfermedades o los trastornos inflamatorios o inmunes también incluyen, pero no se limitan a: trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda o subaguda, tenosinovitis inespecífica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis post–traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis herpetiforme vesicular, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia por tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, enteritis regional, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo a trasplante de órganos sólidos, sepsis. Los tratamientos preferidos incluyen el tratamiento del rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y enfermedad pulmonar crónica.
Además, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula I de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la transcripción inducida por AP–1 y/o NFĸB, en la que se produce la transrepresión por NHR de la transcripción inducida por AP–1 o NFĸB.
Se pueden usar otros agentes terapéuticos, tales como los descritos más adelante, con los compuestos de la invención. Tal o tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, simultáneamente a o tras la administración del o de los compuestos de la presente invención.
En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares anteriormente mencionados independientemente de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento del rechazo de trasplantes, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y las infecciones víricas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados mediante muchos procedimientos disponibles para los expertos en la técnica de Química Orgánica. A continuación, se describen los esquemas sintéticos generales según la presente invención para preparar los compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que cualquier experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos revelados en la presente memoria. Los diferentes procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, las diversas etapas de la síntesis se pueden realizar en una secuencia alternativa para producir el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados mediante los procedimientos descritos en los esquemas generales se proporcionan en el apartado de preparaciones y ejemplos expuesto de aquí en adelante.
Como se ilustran a continuación, los compuestos de fórmula I se sintetizan generalmente mediante la formación de la amida a partir del “núcleo” de ácido y la “cadena lateral” de amina.
La síntesis del núcleo de ácido se describe en la solicitud co–pendiente estadounidense con n.º de serie 10/621.909.
Hay muchos procedimientos para sintetizar las diversas cadenas laterales de amina conocidos por el experto en la técnica de la síntesis orgánica. El Esquema 1 ilustra una serie de procedimientos clásicos para sintetizar los productos intermedios reactivos 1–6 que luego se usan para formar las heteroarilaminas 7 y 8.
La reacción (1) muestra las condiciones típicas para la brominación alfa en una cetona. En este caso específico, la brominación se produce primero en la posición bencílica y luego en la posición R8–sustituida deseada. Usando el procedimiento de Chi et al (Org. Lett. 2003, 5, 411–414), la desbrominación seguida por la desbrominación con acetona produce la alfa–bromocetona 1 deseada. La reacción (2) es la misma transformación que la reacción (1), pero cuando 5 el metileno adyacente a Z está sustituido, la brominación tiene lugar selectiva o exclusivamente en la posición deseada para proporcionar la estructura 2. La reacción (3) es un resumen del procedimiento de Takano (“Heterocycles” 1989, 29, 1861–1864; véase también Zhao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 2531–2539), que describe el uso de cupratos para abrir la epiclorohidrina y formar clorohidrinas. Cabe destacar que los reactivos de Grignard por sí mismos abren los epóxidos bien en presencia o en ausencia de sales de cobre (véase, Mazzocchi et al Synth Commun. 1986, 10 309–312; Eur. J. Med. Chem. 1979, 14, 165–170). La oxidación de la clorohidrina usando peryodinano de Dess–Martin u otro oxidante adecuado produce la clorometilcetona 3 deseada. En la reacción (4), se muestra otro procedimiento para formar clorometilcetonas. La litiación de los grupos metilo activados usando butillitio seguida por la reacción con cloroacetilcloruro (o cloroacetato de etilo, Khim. Geterot. Soed. 1986, 6, 802–809) proporciona directamente el compuesto intermedio de clorometilcetona 4. La reacción (5) muestra el procedimiento de Nugent et al (J. Org. Chem.
15 2004, 69, 1629–1633), que usa metiluro de dimetilsulfoxonio para añadirlo nucleófilamente a los ésteres formando β– ceto sulfuriluros reactivos 5. Por último, un procedimiento de homologación de ácidos ampliamente usado mostrado en la reacción (6) implica la conversión de un ácido carboxílico en un anhídrido mixto (o cloruro de ácido) seguida por el tratamiento con diazometano y luego HCl para formar la clorometilcetona 6.
El Esquema 1 también muestra que es posible tratar los compuestos intermedios reactivos 1–6 con tiourea con o sin
20 ácido añadido para producir los 2–aminotiazoles sustituidos 7 deseados. La síntesis de los 2–aminoimidazoles sustituidos 8 se realiza mejor usando el procedimiento de Little y Webber (J. Org. Chem.1994, 59, 7299–7305) usando N–acetilguanidina como el nucleófilo, seguido por la hidrólisis ácida del grupo acetilo.
En el Esquema 2, se enumera la síntesis alternativa de los 2–aminoimidazoles.
Según lo descrito en el Esquema 2, reacción (1), se condensa una aminometilcetona con cianamida para formar una
40 guanidinometilcetona intermedia que sufre una deshidratación tras el tratamiento con HCl (véase, Lancini y Lazzari, J. Het. Chem. 1966, 3, 152–154) para formar el compuesto 9. Las aminometilcetonas se pueden sintetizar a partir de los compuestos intermedios reactivos 1–6 (Esquema 1) usando los procedimientos estándar conocidos por el experto en la técnica. La reacción (2) detalla el procedimiento de Home et al (Tetrahedron. Lett. 1993, 34, 6981–6984) para formar 2–aminoimidazoles sustituidos. En síntesis, el 2–aminoimidazol comercialmente disponible reacciona con los aldehídos
45 para formar hidroxialquilaminoimidazoles que son convenientemente protegidos in situ con un grupo CBZ in situ para facilitar la purificación. La hidrogenación catalítica de este compuesto intermedio en condiciones suaves primero reduce el grupo CBZ para proporcionar los hidroxialquilaminoimidazoles 10. La hidrogenación prolongada bajo condiciones más fuertes reduce el grupo hidroxilo bencílico para proporcionar el compuesto 9. Si primero se oxida el hidroxialquilaminoimidazol intermedio (usando, por ejemplo, peryodinano de Dess–Martin) y luego se trata en condiciones de hidrogenación suaves, se forma el compuesto de 2–amino–4–cetoimidazol 11.
El Esquema 3 ilustra varias transformaciones sintéticas adicionales para la preparación de los 2–aminotiazoles sustituidos.
Partiendo del éster 2–aminotiazol–4–carboxílico comercialmente disponible, se protege el grupo amino usando anhídrido de Boc. El resto de éster ser reduce con Red–Al. La oxidación del alcohol resultante con peryodinano de Dess–Martin proporciona el aldehído que puede ser sometido a reacciones con reactivos organometálicos, tales como 20 los reactivos de Grignard para proporcionar el compuesto 12. La desprotección con TFA de 12 proporciona la amina 13 que está lista para su acoplamiento a los diferentes núcleos de ácido con el fin de formar los compuestos de fórmula I. Alternativamente, la oxidación del compuesto intermedio 12 produce el compuesto ceto 14 que bien puede ser desprotegido para proporcionar el compuesto 15 o fluorado usando DAST y desprotegido para proporcionar el compuesto 16. El compuesto 14 también puede ser homologado usando un procedimiento de Horner–Wadsworth–
25 Emmons para proporcionar el éster α,β–insaturado 17. El éster 17 se puede desproteger con TFA para proporcionar el compuesto 18, convertir el éster usando procedimientos estándar en la amida 19, y por último, reducirlo a la amida 20.
Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos 7–11, 13, 15, 16, 18, 19 y 20 pueden ser acoplados a los núcleos de ácido carboxílico para formar los compuestos de fórmula I.
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El acoplamiento puede tener lugar mediante el uso de núcleos preactivados tales como fluoruros de ácido, o es posible acoplar los ácidos in situ usando reactivos de acoplamiento a péptidos ampliamente establecidos tales como los reactivos de carbodiimida mezclados con hidroxibenzotiazol (u otros procedimientos descritos en Chamberlin et al Chem Rev 1997, 97, 2243–2266).
Alternativamente, los compuestos de fórmula I también se pueden sintetizar primero mediante el acoplamiento de un 2–aminotiazol sustituido intermedio o 2–aminoimidazol, y luego usando química adicional para realizar la sustitución en
Partiendo de la cadena lateral de bromobencilo 21, se puede seguir elaborando este compuesto para obtener los compuestos de fórmula I usando: (1) una reacción de Suzuki para formar sistemas bioarilo mediante el compuesto 22,
(2) aminaciones de Buchwald para formar aminas mediante el compuesto 23 o (3) cianación mediada por paladio para formar el nitrilo 24. Es posible hidrolizar el compuesto 24 en el ácido carboxílico 25 y acoplarlo a las aminas usando reactivos de acoplamiento a péptidos estándar para formar amidas 26. Alternativamente, es posible reducir el nitrilo del compuesto 24 en un compuesto de aminometilo 27 y posteriormente funcionalizarlo mediante la acilación con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, isocianatos y similares para formar amidas, sulfonamidas y ureas respectivamente de la estructura 28. Cuando el grupo Rx es CBZ, puede ser eliminado mediante hidrogenación para proporcionar la amina libre que puede ser acoplada con la molécula central. Cuando el grupo Rx es Boc, puede ser eliminado con ácido trifluoroacético para proporcionar la amina libre que puede ser acoplada con la molécula central.
El Esquema 6 representa ejemplos adicionales de elaboración de la cadena lateral de amina.
15 La reacción (1) ilustra una serie de diversas cadenas laterales que se pueden sintetizar a partir de un fenol. Usando condiciones de alquilación estándar (p. ej.: Cs2CO3 y cloruro de alquilo en un disolvente polar) o condiciones de Mitsunobu (el fenol, alcohol alquílico, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina), es posible convertir los fenoles eficazmente en éteres. La reacción (2) muestra cómo se puede reducir un grupo nitro con cloruro de estaño (II) y luego acoplarlo con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo o isocianatos para formar amidas, sulfonamidas y ureas respectivamente.
20 La reacción (3) muestra cómo se puede hacer reaccionar 2–amido–4–clorometiltiazol o variantes N–protegidas con nucleófilos que portan nitrógeno heterocíclico para proporcionar derivados heterocíclicos en la posición 4 del tiazol. Cuando el grupo 2–amino está protegido por un grupo protector Boc o CBZ, puede ser eliminado y acoplar el amino libre al núcleo de ácido para proporcionar los compuestos de fórmula 1.
25 A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquilo inferior”, “alquilo” o “alquil”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferiblemente, de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente, de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, y puede incluir opcionalmente un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal. Por consiguiente, la expresión “alquilo inferior”, “alquilo” o “alquil” incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t–butilo, isobutilo,
30 pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4–dimetilpentilo, octilo, 2,2,4–trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales que incluyen de 1 a 4 sustituyentes, tales como halo, por ejemplo, F, Br, Cl o I, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxilo, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxilo, HO–N=, cicloheteroalquilo, alquiloxicarbonilo, alcoxioximilo, arilheteroarilo,
35 alrilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxilo, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, hidroxialquil(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio, así como otros sustituyentes enumerados a continuación para arilo.
A no ser que se indique lo contrario, el término “cicloalquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclicos saturados que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo
40 monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferiblemente, de 3 a 10 carbonos, formando el anillo y pudiendo estar fusionado a 1 ó 2 anillos aromáticos (definidos a continuación). Por consiguiente, el término “cicloalquilo” incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
y similares, así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término “cicloalquenilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente, de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según lo definido para cicloalquilo.
El término “cicloalquileno”, como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo” que incluye enlaces libres y, por tanto, es un grupo ligador, tal como
y similares, y puede estar opcionalmente sustituidos según lo definido anteriormente para “cicloalquilo”.
El término “alcanoilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo ligado a un grupo carbonilo.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquenilo inferior” o “alquenilo”, como se usa en la presente memoria, sola o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente, de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente, de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis enlaces en la cadena normal y pueden incluir opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal. Por consiguiente, la expresión “alquenilo inferior” o “alquenilo” incluye grupos tales como vinilo, 2–propenilo, 3– butenilo, 2–butenilo, 4–pentenilo, 3–pentenilo, 2–hexenilo, 3–hexenilo, 2–heptenilo, 3–heptenilo, 4–heptenilo, 3– octenilo, 3–nonenilo, 4–decenilo, 3–undecenilo, 4–dodecenilo, 4,8,12–tetradecatrienilo, y similares, así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo expuestos en la presente memoria.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquinilo inferior” o “alquinilo”, como se usa en la presente memoria, sola o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente, de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente, de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un enlace triple en la cadena normal y pueden incluir opcionalmente un oxígeno o un nitrógeno en la cadena normal. Por consiguiente, la expresión “alquinilo inferior” o “alquinilo” incluye grupos tales como 2–propinilo, 3–butinilo, 2–butinilo, 4–pentinilo, 3–pentinilo, 2–hexinilo, 3–hexinilo, 2–heptinilo, 3–heptinilo, 4–heptinilo, 3–octinilo, 3–noninilo, 4–decinilo, 3– undecinilo, 4–dodecinilo, y similares, así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo expuestos en la presente memoria.
Los términos “arilalquenilo” y “arilalquinilo” como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquenilo y alquinilo según lo descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo según lo definido anteriormente tienen enlaces simples para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos “alquileno” y pueden estar opcionalmente sustituidos según lo definido anteriormente para “alquilo”.
Cuando los grupos alquenilo según lo definido anteriormente y los grupos alquinilo según lo definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces simples para unirse a dos átomos de carbono diferentes, se denominan “grupos alquenileno” y “grupos alquinileno”, respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos según lo definido anteriormente para “alquenilo” y “alquinilo”.
(CH2)p y (CH2)q’ incluye grupos alquileno, alenilo, alquenileno o alquinileno, según lo definido en la presente memoria, cada uno de los cuales puede incluir un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, que puede incluir opcionalmente 1, 2
o 3 sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo(C3–C6), alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxilo; el sustituyente alquilo puede ser un resto de alquileno de 1 a 4 carbonos que puede estar unido a uno o dos carbonos en el grupo (CH2)p o (CH2)q para formar un grupo cicloalquilo con el mismo.
Los ejemplos de (CH2)p, (CH2)q, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen:
El término “halógeno” o “halo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo (p. ej., CF3 es un grupo haloalquilo) se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, siendo preferidos el cloro, flúor o bromo.
La expresión “ión metálico” se refiere a iones de metales alcalinos, tales como sodio, potasio o litio, y a iones de metales alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio, así como el cinc y el aluminio.
A no ser que se indique lo contrario, el término “arilo”, como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte del anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1–naftilo y 2–naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos más fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o y puede estar opcionalmente sustituido a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquil–alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquiloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en el que amino incluye 1 o 2 sustituyentes (los sustituyenes se describen en la definición de amino sustituido que se presenta a continuación), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilocarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, allcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, carboxilo, cicloalquilo, arilalcoxilo, ariloxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, N–hidroxialquil(N–alquil)aminocarbonilo, cicloheteroalquilaminocarbonilo, cicloheteroalquilalquilaminocarbonilo, N–aril(N–alquil)aminocarbonilo, N–arilalquil(N–cianoalquil)aminocarbonilo, dialquilaminoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil–, arilalquil– o aril–cicloheteroalquilaminocarbonilo, N– dialquilaminoalquilo(N–alquil o N–arilalquil)aminocarbonilo, N–heteroarilalquil(N–alquil)aminocarbonilo, N–arilalquil(N– alquil)aminocarbonilo, N–dialquilamino(N–arilalquil)aminocarbonilo, N–hidroxialquil(N–arilalquil)aminocarbonilo, aminoalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, N=N=N, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en la presente memoria.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alcoxilo inferior”, “alcoxilo”, “ariloxilo” o “aralcoxilo”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “amino sustituido”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido por uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden ser además opcionalmente sustituidos por un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos anteriormente. Además, los sustituyentes de amino se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1–pirrolidinilo, 1–piperidinilo, 1–azepinilo, 4–morfolinilo, 4–tiamorfolinilo, 1–piperazinilo, 4–alquil–l– piperazinilo, 4–arilalquil–1–piperazinilo, 4–diarilalquil–1–piperazinilo, 1–pirrolidinilo, 1–piperidinilo o 1–azepinilo, opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxilo, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxilo.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquiltio inferior”, “aquiltio”, “ariltio” o “aralquiltio”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grup, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquilamino inferior”, “alquilamino”, “acilamino”, “sulfonilamino”, “arilamino” o “arilalquilamino”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
A no ser que se indique lo contrario, el término “acilo”, como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, según lo definido en la presente memoria, se refiere a un radical orgánico ligado a un grupo carbonilo;
los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R unidos a un carbonilo tales como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares.
A no ser que se indique lo contrario, la expresión “alquilamino inferior”, “alquilamino”, “acilamino”, “arilamino” o “arilalquilamino”, como se emplea en la presente memoria sola o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilacilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno. El término "acilamino", por ejemplo, incluye el grupo –NHC(O)alquilo.
A no ser que se indique lo contrario, el término “cicloheteroalquilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 a 2 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, si fuera posible, opcionalmente mediante el ligador (CH2)p (en el que p es 0, 1, 2 ó 3), tal como
y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes del alquilo o arilo expuestos en la presente memoria. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo se puede fusionar a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
20 A no ser que se indique lo contrario, el término “heteroarilo”, como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y a tales anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (p. ej., benzotiofenilo, indolilo) e incluye posibles N–óxidos, unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, si fuera posible, opcionalmente mediante el ligador (CH2)q (en el que q es 0, 1, 2 ó 3). El grupo heteroarilo puede incluir
25 opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes para alquilo o arilo expuestos anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
y similares.
Los ejemplos de anillos A y anillos B incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los grupos heteroarilo de 6 miembros según lo definido anteriormente, grupos cicloheteroalquilo de 6 miembros según lo definido anteriormente y grupos arilo de 6 miembros según lo definido anteriormente.
El término “cicloheteroalquilalquilo”, como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloheteroalquilo según lo definido anteriormente unidos mediante un átomo o heteroátomo C a una cadena (CH2)p.
El término “heteroarilalquilo” o “heteroarilalquenilo”, como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo según lo definido anteriormente unido mediante un átomo o heteroátomo C a una cadena –(CH2)q–, alquileno o alquenileno según lo definido anteriormente.
El término “polihaloalquilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “alquilo” según lo definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente, de 2 a 5 sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente, F, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
El término “polihaloalquiloxilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “alcoxilo” o “alquiloxilo” según lo definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente, de 2 a 5 sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente, F, tal como CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
El uso de un círculo en un anillo de una estructura química indica un sistema aromático. Por consiguiente, el grupo
es un sistema de anillos aromáticos de cinco miembros, incluyendo los tautómeros cuando sea posible, que contiene nitrógeno y variables X e Y. Cuando X se define como N, O, NH o S, e Y es N, NH o CR6, esto incluye el sistema de anillos tal como, por ejemplo:
siendo todas ellas realizaciones preferidas de la variable “Z” en la presente invención. Se prefieren más los compuestos en los que Z es la primera, la cuarta y la quinta estructura dibujada inmediatamente arriba.
El término “profármaco” indica un compuesto que, tras ser administrado a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula (I) y/o una sal y/o un solvato del mismo. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxilo pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos mediante su hidrólisis en el cuerpo para producir compuestos de fórmula (I) per se. Tales profármacos se administran preferiblemente por vía oral, pues la hidrólisis en muchos casos tiene lugar principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se es activo o en aquellos casos en los que la hidrólisis tiene lugar en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de fórmula (I) incluyen alquilbencilo(C1–C6), 4–metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi(C1–C6)–alquilo(C1–C6), p.ej., acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi(C1–C6)–alquilo(C1–C6), p. ej., metoxicarbonil–oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5–metil–2–oxo–1,3–dioxolen–4–il)metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de la penicilina y las cefalosporinas. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los ejemplos de ésteres de profármacos incluyen los siguientes:
(1–alcanoiloxi)alquilo tal como
en las que Rz, Rt y RY son H, alquilo, arilo o arilalquilo; sin embargo, RzO no puede ser HO. Los ejemplos de tales ésteres de profármacos incluyen:
Otros ejemplos de ésteres de profármacos adecuados incluyen:
25 en las que Rz puede ser H, alquilo (tal como metilo o t–butilo), arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo); Rv es H, alquilo, halógeno o alcoxilo, Ru es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo y n1 es 0 1 ó 2.
Para otros ejemplos de derivados de profármacos, véase:
a) “Design of Prodrugs”, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y “Methods in Enzymology”, Vol. 112, pp. 309–396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
30 b) “A Textbook of Drug Design and Development”, editado por Krosgaard–Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, pp. 113–191 (1991); y
c) H. Bundgaard, “Advanced Drug Delivery Reviews”, 8, 1–38 (1992).
El término “tautómero” se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sus sales que pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se trasponen a otras partes de las moléculas, y por consiguiente, los enlaces 35 químicos entre los átomos de las moléculas cambian de lugar. Se ha de entender que, en la invención, se incluyen todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir.
Las expresiones “sal” y “sales” farmacéuticamente aceptables se refieren a sales básicas formadas con bases orgánicas e inorgánicas. Tales sales incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio y potasio (que son las preferidas); sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales 40 con bases orgánicas, tales como sales de tipo amina (p.ej., sal de diciclohexilamina, benzatina, N–metil–D–glucamina y sales de hidrabamina); y sales con aminoácidos de tipo arginina, lisina y similares; y zwiteriones, las denominadas “sales internas”. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas, aunque hay otras sales que también
son útiles, p.ej., en el aislamiento o la purificación del producto.
La expresión “sal” o “sales” farmacéuticamente aceptables también incluye sales de adición de ácido. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, tal como HCl o HBr, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están o no sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o lisina o arginina)
o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como alquilo(C1–C4) o ácidos arilsulfónicos que están o no sustituidos, por ejemplo, por halógeno, como por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido p–toluenosulfónico.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis, y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo por tanto en formas estereoisoméricas (enantioméricas y diastereoméricas). La invención incluye la totalidad de tales isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se menciona específicamente la configuración (cis, trans, o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se hace referencia a uno cualquiera de los isómeros o a una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos de preparación pueden usar racematos o estereoisómeros como materiales iniciales. Cuando se preparan productos estereoisoméricos, se pueden separar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante cristalización cromatográfica o fraccional. Los compuestos de la invención pueden estar en la forma libre o de solvato (p.ej., hidrato).
Cuando así se desea, es posible usar los compuestos de estructura I en combinación con uno o más tipos diferentes de agentes terapéuticos, tales como inmunosupresores, agentes anticancerígenos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, antibióticos, agentes contra la hiperproliferación vascular, agentes antidepresivos, agentes hipolipidémicos o agentes reductores de lípidos o agentes moduladores de lípidos, agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, inhibidores de la agregación plaquetaria y/o agentes antiosteoporosis, que se pueden administrar oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.
Los inmunosupresores que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen ciclosporinas, por ejemplo, ciclosporina A, micofenolato, interferón–beta, desoxiespergolina, FK–506
o Ant.–IL–2.
Los agentes anticancerígenos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen azatiprina, 5–fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa, carboplatina y similares.
Los agentes antivirales que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina, vidarabina y similares.
Los agentes antiinflamatorios que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), tales como ibuprofeno; inhibidores de cox– 2, tales como celecoxib, rofecosib, aspirina, naproxeno, ketoprofeno, dilofenac sódico, indometacina, piroxicam; esteroides tales como prednisona, dexametasona, hidrocortisona, diacetato de triamcinolona; compuestos de oro, tales como tiomolato sódico de oro; inhibidores del TNF–α, tales como tenidap; anticuerpos anti–TNF o receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o sus derivados, infliximab (Remicade® Centocor, Inc.). CTLA–4Ig, LEA29Y; anticuerpos tales como anticuerpos contra ICAM–3, contra el receptor IL–2 (Anti–Tac), contra CD45RB, contra CD2, contra CD3 (OKT–3), contra CD4, contra CD80, contra CD86, anticuerpo monoclonal OKT3; agentes de bloqueo de la interacción entre CD40 y CD154 (a.k.a. "gp39"), tales como anticuerpos específicos de CD40 y/o CD 154; proteínas de fusión tales como etanercept; proteínas de fusión creadas a partir de CD40 y/o CD154gp39 (p.ej., CD40Ig y CD8gp39); inhibidores, tales como los inhibidores de la translocación nuclear, de la función NF–kappa B , tales como desoxiespergualina (DSG).
Los agentes antifúngicos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen fluconazol, miconazol, anfotericina B y similares.
Los antibióticos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen penicilina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, vancomicina, minociclina, clindamicina o cefalexina.
Los agentes contra la hiperproliferación vascular que se pueden emplear opcionalmente con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf).
5
15
25
35
45
El agente hipolipidémico o los agentes reductores o moduladores de lípidos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención pueden incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del contransportador de Na+/ácido biliar ileal, suprarreguladores de la actividad del receptor del LDL, secuestrantes del ácido biliar y/o ácido nicotínico y sus derivados.
Los inhibidores de MTP empleados en la presente memoria incluyen los inhibidores de MTP revelados en la patente estadounidense n.º 5.595.872, patente estadounidense n.º 5.739.135, patente estadounidense n.º 5.712.279, patente estadounidense n.º 5.760.246, patente estadounidense n.º 5.827.875, patente estadounidense n.º 5.885.983 y la solicitud estadounidense con n.º de serie 09/175.18, presentada el 20 de octubre de 1998, ahora patente estadounidense n.º 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos revelados en cada una de las patentes y las solicitudes anteriores.
Los inhibidores de MTP más preferidos para su empleo según la presente invención incluyen los inhibidores de MTP preferidos expuestos en las patentes estadounidenses n.º 5.739.135 y 5.712.279 y la patente estadounidense n.º
5.760.246.
El inhibidor de MTP más preferido es 9–[4–[4–[[2–(2,2,2–trifluoroetoxi)benzoil]amino]–1–piperidinil]butil]–N–(2,2,2– trifluoroetil)–9H–fluoreno–9–carboxamida
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.448.784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que se pueden emplear en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, revelada en la patente estadounidense n.º 5.354.772, cerivastatina revelada en las patentes estadounidenses n.º 5.006.530 y 5,177,080, atorvastatina revelada en las patentes estadounidenses n.º 4.681.893; 5.273.995; 5.385.929 y 5.686.104; itavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK–104)) revelada en la patente estadounidense n.º 5.011.930, visastatina Shionogi– Astra/Zeneca (ZD–4522) revelada en la patente estadounidense n.º 5.260.440, y los compuestos de estatina relacionados revelados en la patente estadounidense n.º 5.753.675; análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.613.610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona según lo revelado en la solicitud PCT WO 86/03488; 6–[2–(pirrol–1–il–sustituido)–alquil)piran–2–onas y sus derivados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.647.576; SC–45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3–sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona según lo revelado en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3–carboxi–2–hidroxi–propano–fosfórico según lo revelado en la patente francesa n.º 2.596.393; pirrol 2,3–disustituido, furano y derivados de tiofeno según lo revelado en la solicitud de patente europea n.º 0221025; análogos de naftilo de mevalonolactona según lo revelado en la patente estadounidense n.º 4.686.237; octahidronaftalenos, tales como los revelados en la patente estadounidense n.º 4.499.289; análogos ceto de mevinolina (lovastatina) según lo revelado en la solicitud de patente europea n.º 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina revelados en la patente estadounidense n.º 5.506.219 y 5.691.322.
Además, en el documento GB 2205837, se revelan compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para su uso en la presente memoria.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, α–fosfono–sulfonatos revelados en la patente estadounidense n.º 5.712.396; aquellos revelados por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869–1871, que incluyen (fosfinil–metil)fosfonatos isoprenoides, así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos como, por ejemplo, los revelados en las patentes estadounidenses n.º
4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., “Current Pharmaceutical Design”, 2, 1–40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente memoria incluyen los pirofosfatos terpenoides revelados por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243–249; el análogo A de farnesil–difosfato y los análogos de prescualeno–pirofosfato (PSQ–PP) revelados por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291–1293; los fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987,109, 5544 y los ciclopropanos publicados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Sumario, Índice, pp 16, 17, 40–43, 48–51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para su uso en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados según lo revelado en la patente estadounidense n.º 3.674.836, siendo los preferidos el probucol y gemfibrozil; secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE–Sefadex (Secholex®, Policexide®) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone–Poulenc), Eisai E–5050 (un derivado de etanolamina N–sustituida), imanixil (HOE–402), tetrahidrolipestatina (THL), istigmastanilfos–forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ–814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58–035, CL–277,082 de American Cyanamid y CL–283,546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifrán, neomicina, ácido p–aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tales como los revelados en la patente estadounidense n.º 4.759.923; poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos, tales como los revelados en la patente estadounidense n.º
4.027.009 y otros agentes reductores del colesterol en suero.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como el revelado en “Drugs of the Future” 24, 9–15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1–1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77–85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100–containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16–30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl–diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47–50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti–atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., “Inflammation: Mediators Pathways” (1995), 173–98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti–atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204–25; "Inhibitors of acyl–CoA:cholesterol O–acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water–soluble ACAT inhibitor with lipid–regulating activity. Inhibitors of acyl– CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N–phenyl–N’–[(1– phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359–62 o TS–962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un suprarregulador de la actividad del receptor LD2, tal como MD–700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferiblemente ezetimibe de Schering– Plough (SCH58235) y SCH48461, así como aquéllos revelados en “Atherosclerosis” 115, 45–63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de Na+/ácido biliar ileal, tal como el revelado en “Drugs of the Future”, 24, 425–430 (1999).
El agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de una proteína de transferencia de colesteril–éster (CETP) tal como el CP 529.414 de Pfizer (WO/0038722 y EP 818448), y SC–744 y SC–795 de Pharmacia.
El inhibidor de la ATP citrato–liasa que se puede emplear en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, aquéllos revelados en la patente estadounidense n.º 5.447.954.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatina y ZD–4522.
Las cantidades y dosis empleadas serán las indicadas en “Physician’s Desk Reference” y/o en las patentes expuestas anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de la invención se emplearán en una proporción en peso con respecto al agente hipolipidémico (cuando esté presente), en el intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferiblemente, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.
La dosis administrada debe ser cuidadosamente ajustada según la edad, el peso y el estado del paciente, así como de la vía de administración, la forma y pauta de dosificación y el resultado deseado.
Las dosis y las formulaciones del agente hipolipidémico serán reveladas en las diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente.
Las dosis y las formulaciones del otro agente hipolipidémico que se vaya a emplear, cuando proceda, serán las expuestas en la última edición de “Physician’s Desk Reference”.
Para una administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg y, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosis empleadas según lo indicado en el “Physician’s Desk Reference”, tal como en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a 2.000 mg y, preferiblemente, de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa se puede emplear en dosis de una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg, y preferiblemente, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
El agente hipolipidémico también puede ser un inhibidor de la lipoxigenasa, incluyendo un inhibidor de la 15– lipoxigenasa (15–LO) tal como los derivados de bencimidazol según lo revelado en el documento WO 97/12615; los inhibidores de 15–LO según lo revelado en el documento WO 97/12613; isotiazolonas según lo revelado en el documento WO 96/38144 y los inhibidores de la 15–LO según lo revelado por Sendobry et al "Attenuation of dietinduced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15–lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199–1206, y Cornicelli et al, "15–Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11–20.
Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden emplear juntos en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación orales separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación descritas anteriormente en una sola dosis o en dosis divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable que el paciente comience con una combinación de dosis bajas y aumentar gradualmente hasta una combinación de dosis altas.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina, así como niacina y/o colestagel.
El otro agente antidiabético que se puede emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos, incluyendo secretores de insulina o sensiblizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que tengan preferiblemente un mecanismo de acción diferente del de los compuestos de fórmula I de la invención, que pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la glucosidasa, agonistas de PPAR γ, tales como tiazolidinedionas, inhibidores de aP2, inhibidores de la peptidil– peptidasa IV (DP4), inhibidores de SGLT2 y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido–1 de tipo glucagón (GLP–1).
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral, preferiblemente, una biguanida, tal como metformina o fenformina, o sus sales, preferiblemente, HCl de metformina.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la biguanida en el intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1.
El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonilurea, tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (revelada en la patente estadounidense n.º 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúen en el canal dependiente de ATP de las células □, siendo las preferidas gliburida y glipizida, que se pueden administrar en las mismas formas de dosificación o en formas de dosificación orales separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la sulfonilurea en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,02:1 a aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de la glucosidasa, tal como acarbosa (revelada en la patente estadounidense n.º 4.904.769) o miglitol (revelado en la patente estadounidense n.º 4.639.436), que se puede administrar en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto al inhibidor de la glucosidasa en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,05:1 a aproximadamente 10:1.
Los compuestos de estructura I se pueden emplear en combinación con un agonista de PPARγ, tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinodiona u otros sintetizadores de insulina (que tenga un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes con NIDDM), tal como troglitazona (Warner–Lambert’s Rezulin®, revelada en la patente estadounidense n.º 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC–555 de Mitsubishi (revelado en la patente estadounidense n.º 5.594.016), GL–262570de Glaxo–Welcome, englitazona (CP–68722, Pfizer) o darglitazona (CP– 86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT–501 (JPNT/P&U), L–895645 (Merck), R–119702 (Sankyo/WL), NN–2344 (Dr. Reddy/NN) o YM–440 (Yamanouchi), preferiblemente, rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una proporción en peso con respecto a la tiazolidinodiona en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10:1.
La sulfonilurea y la tiazolidinodiona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral, se pueden incorporar en un solo comprimido con los compuestos de la estructura I.
Los compuestos de la estructura I también se pueden emplear en combinación con un agente antihiperglicémico, tal como insulina o con péptido–I de tipo glucagón (GLP–1), tal como la amida GLP–1(1–36), la amida GLP–1(7–36), GLP–1(7–37) (según lo revelado en la patente estadounidense n.º 5.614.492 concedida a Habener), así como AC2993 (Amylin) Y LY–315902 (Lilly), que se pueden administrar mediante inyección, intranasalmente o por inhalación, o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonilureas tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida, y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol, o la insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) se pueden emplear en formulaciones según lo descrito anteriormente, y en cantidades y dosis según lo indicado en “Physician’s Desk Reference” (PDR).
Cuando está presente, la metformina o una de sus sales se puede emplear en cantidades en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2.000 mg al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidinodiona se puede emplear en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2.000 mg al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis divididas de una a cuatro veces al día.
Cuando está presente, la insulina se puede emplear en formulaciones, cantidades y dosis según lo indicado por el “Physician’s Desk Reference”.
Cuando están presentes, los péptidos GLP–1 se pueden administrar en formulaciones bucales orales, mediante administración nasal o parenteralmente según lo descrito en las patentes estadounidenses n.º 5.346.701 (TheraTech),
5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista dual de PPAR α/γ, tal como AR–HO39242 (Astra/Zeneca), GW–409544 (Glaxo–Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como aquéllos revelados por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation–Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841–1847 (1998).
El agente antidiabético puede ser un inhibidor SGLT2, tal como el revelado en la solicitud estadounidense n.º de serie 09/679.027, presentada el 4 de octubre de 2000 (expediente del abogado LA49 NP) empleando las dosis expuestas en esa memoria. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2, tal como el revelado en la solicitud estadounidense n.º de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999 y en la solicitud estadounidense n.º de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000 (expediente del abogado LA27 NP) empleando las dosis expuestas en la presente memoria. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como el revelado en la solicitud estadounidense n.º de serie 091788.173, presentada el 16 de febrero de 2001 (expediente del abogado LA50), WO99/38501, WO99/46272 WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431(PROBIODRUG), NVP–DPP728A (1– [[[2–[(5–cianopiridin–2–il)ammo]etil]amino]acetil]–2–ciano–(S)–pirrolidina) (Novartis) (preferido) según lo revelado por Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597–11603, 1999, TSL–225 (ácido triptofil–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3– carboxílico (revelado por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537–1540, 2–cianopirroliduros y 4– cianopirroliduros según lo revelado por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163–1166 y 2745–2748 (1996), empleando las dosis expuestas en las referencias anteriores.
La meglitinida que se puede emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), prefiriéndose la repaglinida.
El compuesto de formula I se empleará en una proporción en peso con respecto a la meglitinida, el agonista de PPARγ, el agonista dual de PPARα/γ, el inhibidor de aP2, el inhibidor de DP4 o el inhibidor de SGLT2 en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente
10:1.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear opcionalmente con un compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad, incluyendo un agonista beta3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y la dopamina), un inhibidor de la aP2, un agonista del receptor tiroideo y/o un agente anoréctico.
El agonista beta3 adrenérgico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) y otros beta3 agonistas conocidos según lo revelado en las patentes estadounidenses n.º 5.541.204; 5.770.615; 5.491.134; 5.776.983 y 5.488.064, siendo los preferidos AJ9677, L750,355 y CP331648.
El inhibidor de la lipasa que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL–962 (Alizyme), prefiriéndose el orlistat.
El inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y la dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser la sibutramina, el topiramato (Johnson & Johnson) o axocina (Regeneron), siendo los preferidos la sibutramina y el topiramato.
El agonista del receptor tiroideo que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo según lo revelado en el documento WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio), WO2000039077 (KaroBio, particularmente en el documento prioritario GB98/28442) y en la solicitud provisional estadounidense 60/183.223, presentada el 17 de febrero de 2000, siendo los preferidos los compuestos de las solicitudes de KaroBio y la anterior solicitud provisional estadounidense.
El agente anoréctico que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser la desanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo la preferida la dexamfetamina.
Los diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente se pueden emplear en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosis y pautas de dosificación según lo conocido en general en la técnica o en el PDR.
Los agentes antihipertensivos que se pueden emplear en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención incluyen inhibidores ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores NEP/ACE, así como bloqueadores del canal del calcio, bloqueadores β–adrenérgicos y otros tipos de agentes antihipertensivos, incluyendo diuréticos.
El inhibidor de las enzimas conversoras de la angiotensina que se puede emplear en la presente memoria incluye aquéllos que contienen un resto mercapto (–S–), tales como derivados de prolina sustituidos, tales como cualquiera de los revelados en la patente estadounidense n.º 4.046.889, concedida a Ondetti et al que se menciona anteriormente, siendo preferido el captopril, es decir, 1–[(2S)–3–mercapto–2–metilpropionil]–L–prolina; y derivados de mercaptoacilo de prolinas sustituidas tales como cualquiera de los revelados en la patente estadounidense n.º 4.316.906, siendo el zofenopril el preferido.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que contienen mercapto que se pueden emplear en la presente memoria incluyen rentiapril (fentiapril, Santen) revelado en Clin. Exp. Pharmacol, Physiol. 10:131 (1983); así como pivopril y YS980.
Otros ejemplos de inhibidores de las enzimas conversoras de la angiotensina que se pueden emplear en la presente memoria incluyen cualquiera de los revelados en la patente estadounidense n.º 4.374.829 anteriormente mencionada, prefiriéndose la N–(1–etoxicarbonil–3–fenilpropil)–L–alanil–L–prolina, es decir, el enalapril; cualquiera de los amino o iminoácidos o sales fosfonato sustituidos revelados en la patente estadounidense n.º 4.452.790, prefiriéndose la (S)–1– [6–amino–2–[[hidroxi–(4–fenillbutil)fosfinil]oxi]–1–oxohexil]–L–prolina o (ceronapril); fosfinilalcanoil–prolinas reveladas en la patente estadounidense n.º 4.168.267 mencionada anteriormente, prefiriéndose el fosinopril; cualquiera de las prolinas fosfinilalcanoil sustituidas reveladas en la patente estadounidense n.º 4.337.201, y los fosfonamidatos revelados en la patente estadounidense n.º 4.432.971 anteriormente descrita.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que se pueden emplear en la presente memoria incluyen BRL 36,378 de Beecham según lo revelado en las solicitudes de patentes europeas n.º 80822 y 60668; MC–838 de Chugai revelado en C.A.102:72588v y Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); CGS 14824 de Ciba–Geigy (HCl de ácido 3–([1–etoxicarbonil– 3–fenil–(1S)–propil]amino)–2,3,4,5–tetrahidro–2–oxo–1–(3S)–benzazepin–1–acético) revelado en la patente británica n.º 2103614 y CGS16,617 (ácido 3(S)–[[(1S)–5–amino–1–carboxipentil]amino]–2,3,4,5–tetrahidro–2–oxo–1H–1– benzazepin–1–etanoico) revelado en la patente estadounidense n.º 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) revelado en Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechsst) revelado en la patente europea n.º 79–022 y Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) revelado en Arzneimittelforschung 34:1254 (1985); cilazapril (Hoffman–LaRoche) revelado en J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31–2201 (Hoffman–LaRoche) revelado en FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) revelado en la patente estadounidense n.º 4.385.051; indolapril (Schering) revelado en J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), spirapril (Schering) revelado en Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986); perindopril (Servier) revelado en Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner–Lambert) revelado en la patente estadounidense n.º 4.344.949 y CI925 (Warner–Lambert) (HCl de ácido [3S–[2[R(*)R(*)]]3R(*)]–2–[2–[[1–(etoxi–carbonil)–3–fenilpropil]amino]–1–oxopropil]–1,2,3,4–tetrahidro–6,7– dimetoxi–3–isoquinolin–carboxílico) revelado en Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY–44221 (Wyeth) revelado en J. Med. Chem. 26:394 (1983).
Los inhibidores de ACE preferidos son captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril y moexipril.
También se pueden emplear inhibidores de NEP/ACE en la presente memoria, pues poseen actividad inhibidora de la endopeptidasa neutral (NEP) y actividad inhibidora de las enzimas conversoras de la angiotensina (ACE). Los ejemplos de inhibidores NEP/ACE adecuados para su uso en la presente memoria incluyen los revelados en las patentes estadounidenses n.º 5.362.727; 5.366.973; 5.225.401; 4.722.810; 5.223.516; 4.749.688; patente estadounidense n.º 5.552.397; patente estadounidense n.º 5.504.080; patente estadounidense n.º 5.612.359; patente estadounidense n.º 5.525.723; solicitud de patente europea n.º 0599.444; 0481.522; 0599.444; 0595.610; solicitud de patente europea 0534363A2; 534,396 y 534,492, y solicitud de patente europea 0629627A2.
Se prefieren los inhibidores NEP/ACE y las dosis de los mismos que son designadas como preferidas en las anteriores patentes y solicitudes cuyas patentes estadounidenses están incorporadas en la presente memoria por referencia; los más preferidos son omapatrilat, BMS 189,921 (ácido [S–(R*,R*)]–hexahidro–6–[(2–mercapto–1–oxo–3– fenilpropil)amino]–2,2–dimetil–7–oxo–1H–azepin–1–acético (gemopatrilat)) y CGS 30440.
El antagonista del receptor de la angiotensina II (también denominado en la presente memoria antagonista de la angiotensina II o antagonista AII) adecuado para su uso en la presente memoria incluye, pero no se limita a, irbesartán, losartán, valsartán, candesartán, telmisartán, tasosartán o eprosartán, prefiriéndose irbesartán, losartán o valsartán.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de ACE o el antagonista AII en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, y más preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg.
Para la administración parenteral, se empleará el inhibidor de ACE, el antagonista de la angiotensina II o el inhibidor de NEP/ACE en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg.
Cuando se vaya a administrar un fármaco intravenosamente, será formulado en vehículos convencionales, tales como agua destilada, solución salina, solución de Ringer u otros vehículos convencionales.
Ha de reconocerse que las dosis preferidas de Inhibidor de ACE y de antagonista AII, así como de otros antihipertensivos revelados en la presente memoria serán como las expuestas en la última edición del Physician’s Desk Reference (PDR).
Otros ejemplos de agentes antihipertensivos preferidos adecuados para su uso en la presente memoria incluyen omapatrilat (Vanlev®) besilato de amlodipina (Norvasc®), HCl del prazosín (Minipress®), verapamil, nifedipina, nadolol, diltiazem, felodipina, nisoldipina, isradipina, nicardipina, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosín, doxazosín, propranolol y HCl de la clonidina (Catapres®).
Los diuréticos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactono e indapamida.
Los agentes antiplaquetarios que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen aspirina, clopidogrel, iclopidina, dipiridamol, abciximab, tirofibán, eptifibatida, anagrelida e ifetrobán, siendo el clopidogrel y la aspirina los preferidos.
Los fármacos antiplaquetarios se pueden emplear en las cantidades indicadas en el PDR. El ifetrobán se puede emplear en cantidades como las expuestas en la patente estadounidense n.º 5.100.889.
Los agentes antioesteoporosis adecuados para su uso en la presente memoria en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen hormona paratifoidea o bisfosfonatos, tales como MK–217 (alendronato) (Fosamax®).
Las dosis empleadas para los fármacos anteriores estarán expuestas en el “Physician’s Desk Reference”.
La composición farmacéutica de la invención incluye un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable que se pueda administrar a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruya su actividad farmacológica. Los vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos auto–emulsionantes (“SEDDS”), tales como d(– tocoferol polietilenglicol–1000 succinato), tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas, tales como Tweens u otras matrices poliméricas de administración similares, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno–polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden usar ciclodextrinas, tales como α–, β–y γ–ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2– y 3–hidroxipropil–β–ciclodextrinas, u otros derivados disueltos para aumentar la administración de los moduladores de la presente invención.
Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos según lo descrito más adelante, y se pueden formular, por ejemplo, mediante el empleo de vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como con aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromatizantes, etc.) según técnicas tales como las conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante procedimientos adecuados, por ejemplo, oralmente, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como mediante técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal (p.ej., soluciones
o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasalmente, tal como mediante un la inhalación de un pulverizado; tópicamente, en forma de crema o pomada; o rectalmente, tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, en forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se puede realizar mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que incluyan los compuestos de la invención o, particularmente, en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos, tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos de la invención también se pueden administrar liposomalmente.
Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir carga; ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión; metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes, tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los presentes compuestos también se pueden administrar a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, los comprimidos extra–comprimidos o los comprimidos liofilizados son ejemplos de formas que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquéllas que formulan el o los compuestos de la invención con diluyentes de disolución rápida, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se pueden incluir en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión a las mucosas, tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (p.ej., Gantrez) y agentes para controlar la liberación, tales como copolímero poliacrílico (p. ej., Carbopol 934). También se pueden añadir lubricantes, glidantes, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso.
Las composiciones ejemplares para una administración por inhalación o de aerosol nasal incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad y/u otros agentes disolventes o dispersantes, tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3–butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono– o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. El término “parenteral”, como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones ejemplares para una administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao, glicérido ésteres sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ambiente, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un vehículo tópico, tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Cualquier experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,1 a 500 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, o entre 5 y 2.000 mg al día, que pueden ser administrados en una sola dosis
o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 5 veces al día. Se entenderá que es posible variar el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular, y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica, la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección en particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferible, especies animales, tales como seres humanos y animales domésticos, tales como perros, gatos y similares.
Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). Se pasa la mezcla a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina n.º 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando en condiciones asépticas 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizándolo en condiciones asépticas y sellándolo. Para su uso, se mezcla el contenido del vial con 2 ml de solución salina fisiológica para producir una preparación inyectable.
Los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos de la misma, han sido analizados en al menos uno de los análisis descritos a continuación, y tienen actividad inhibidora del receptor de glucocorticoides (GR)/dexametasona (Dex) (>25% a 10µM, preferiblemente >95% a 10µM) y/o actividad inhibidora de AP–1 (CE50 de menos de 15µM).
En la solicitud de patente estadounidense en tramitación junto a la presente con n.º de serie 10/621.807, presentada el 18 de julio de 2002, se describen análisis idénticos y/o similares.
Para medir la unión de los compuestos al sitio I del receptor de glucocorticoides, se usó un equipo comercialmente disponible (equipo de análisis de competidores con el receptor de glucocorticoides, Panvera Co., Madison, WI). En síntesis, se mezcló un lisado celular que contenía receptor de glucocorticoides de longitud completa de ser humano expresado recombinantemente con un glucocorticoide marcado fluorescentemente (ITCF–dexametasona 4nM) más o menos la molécula de análisis. Tras una hora a temperatura ambiente, se midió la polarización de la fluorescencia (PF) de las muestras. La PF de una mezcla de receptor, sonda fluorescente (es decir, ITCF–dexametasona) y dexametasona 1mM representaba la fluorescencia de fondo o el 100% de la inhibición, mientras que la PF de la mezcla sin dexametasona se consideró como una unión del 100%. Entonces se comparó el porcentaje de inhibición de las moléculas de análisis con el de la muestra con dexametasona 1mM y se expresó el 100% como el porcentaje de actividad de unión relativa con la dexametasona y el 0% como la inhibición nula. Se analizaron las moléculas de análisis en el intervalo de concentración de 0,1nM a 40µM.
Los ensayos de unión al sitio I para cualquier NHR (receptor de hormonas nucleares) se realizan de manera similar a la anterior. Como fuente del NHR, se usan un lisado celular apropiado o el NHR purificado. La sonda fluorescente y el competidor sin marcar son apropiados para el NHR específico, es decir, son ligandos del NHR específico.
Para medir la capacidad de las moléculas de análisis para inhibir la actividad transcripcional inducida por AP–1, se utilizó una célula A549 que fue transfectada establemente con un plásmido que contenía 7 sitios de unión a ADN de AP–1 (plásmido pAP–1–Luc, Stratagene Co. La Jolla, CA) seguido por el gen de la luciferasa. Se activaron las células con 10 ng/ml de ácido forbol–mirístico (PMA) más o menos las moléculas de análisis durante 7 horas. Tras 7 horas, se añadió un reactivo de luciferasa para medir la actividad enzimática de la luciferasa en la célula. Tras una incubación de 10 minutos del reactivo de luciferasa con células, se midió la luminiscencia en un contador de luminiscencia TopCount. Se calculó la represión de la actividad de AP–1 como el porcentaje de disminución de la señal inducida sólo por PMA. Se analizaron las moléculas de análisis en el intervalo de concentración de 0,1nM a 40µM. Las CE50 se determinaron usando procedimientos de ajuste de curvas estándar, tales como el ajuste Excel (Microsoft Co.). La CE50 es la concentración de molécula de análisis a la que hay una represión del 50% de la inhibición máxima de la transcripción, es decir, una reducción del 50% de la actividad AP–1.
También se pueden usar otros indicadores y líneas celulares en un análisis de transrepresión celular. Se realiza un análisis similar en el que se mide la actividad NF–ĸB. Se usa un plásmido que contiene sitios de unión a ADN de NF– ĸB, tal como pNF–ĸB–Luc (Stratagene, LaJolla CA) y PMA, o se usa otro estímulo, tal como TNF–α o lipopolisacárido, para activar la ruta de NF–ĸB. Se pueden usar análisis de NF–ĸB similares a los descritos en Yamamoto K., et al., J Biol Chem Dec 29; 270(52):31315–20 (1995).
Es posible usar los análisis de transrepresión celular anteriormente descritos para medir la transrepresión producida por cualquier NHR. Cualquier experto en la técnica entenderá que los análisis pueden requerir la adición de componentes, tales como un estímulo (p.ej., PMA, lipopolisacárido, TNF–α, etc) que produzca la transcripción mediada por AP–1 o NF–ĸB. Además, se puede medir la transrepresión mediada por AR mediante el análisis descrito en Palvimo JJ, et al. J Biol Chem Sep 27;271 (39):24151–6 (1996), así como la transrepresión mediada por PR mediante el análisis descrito en Kalkhoven E., et al. J Biol Chem Mar 15; 271(11):6217–24 (1996).
A lo largo de la memoria, así como en las preparaciones y los ejemplos que se ofrecen a continuación, se emplean las siguientes abreviaturas.
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t–Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TMSN3 = azida de trimetilsililo
TBS = terc–butildimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc = terc–butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxilo, carbobenzoxilo o benciloxicarbonilo
THF = tetrahidrofurano
Et2O = dietiléter
hex = hexanos
EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i–PrOH = isopropanol
DMSO = dimetilsulfóxido
DME = 1,2–dimetoxietano
DCE = 1,2–dicloroetano
HMPA = triamida hexametilfosfórica
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
TFAA = anhídrido trifluoroacético
i–Pr2NEt = diisopropiletilamina
Et3N = trietilamina
NMM = N–metil–morfolina
DMAP = 4–dimetilaminopiridina
NaBH4 = borohidruro de sodio
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio
DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio
LAH o LiA1H4 = hidruro de litio y aluminio
n–BuLi = n–butillitio
LDA = diisopropilamida de litio
Pd/C = paladio sobre carbono
PtO2 = óxido de platino
KOH = hidróxido de potasio
NaOH = hidróxido de sodio
LiOH = hidróxido de litio
K2CO3 = carbonato de potasio
NaHCO3 = bicarbonato sódico
DBU = 1,8–diazabiciclo[5.4.0]undec–7–eno
EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HCl o EDAC = clorhidrato de 3–etil–3’–(dimetilamino)propil–carbodiimida (o
clorhidrato de 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida) HOBT o HOBT.H2O = hidrato de 1–hidroxibenzotriazol HOAT = 1–hidroxi–7–azabenzotriazol Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol–1–iloxi–tris(dimetilamino)fosfonio NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio Ph3P = trifenilfosfina Pd(OAc)2 = Acetato de paladio (Ph3P)4Pd˚ = tetraquistrifenilphosfinpaladio DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo Cbz–Cl = cloroformiato de bencilo CAN = nitrato de amonio cérico SAX = Intercambiador aniónico fuerte SCX = Intercambiador catiónico fuerte Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto(s) h = hora(s) l = litro(s) ml = mililitro(s) µl = microlitro(s) g = gramo(s) mg = miligramo(s) mol = mol(es) mmol = milimol(es) meq = miliequivalente
T.A. = temperatura ambiente sat. = saturado ac. = acuoso CCF = Cromatografía de capa fina CLAR = Cromatografía en fase líquida de alta resolución CL/EM = Cromatografía en fase líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM = espectrometría de masas RMN = Resonancia magnética nuclear Datos espectrales de RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; s.a. = señal amplia t = triplete
p.f. = punto de fusión
Las preparaciones expuestas a continuación son para la síntesis de reactivos que no fueron obtenidos comercialmente y se emplearon para la preparación de los compuestos de fórmula I de la invención. Todas las estructuras químicas de las tablas y los esquemas son racémicas a no ser que se especifique lo contrario.
La preparación de los núcleos A–I se puede hacer mediante los procedimientos revelados en la solicitud de patente estadounidense con n.º de serie 10/621.909 presentada el 17 de julio de 2003.
Preparación de los fluoruros de ácido carboxílico:
A una solución de ácido 9-ciano-9,10–dihidro–11–metil-9,10–etano–antraceno–11–carboxílico (denominado de aquí en adelante Núcleo A) (5,26 mg; 18,2 mmol) y piridina (2,2 ml; 27,0 mmol) en 10 ml de DCM, se añadió una solución de fluoruro cianúrico (2,14 mg; 27,0 mmol) en gotas. Tras agitar durante 30 min, se diluyó la reacción con HCl 1N y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio para dar 4,8 g (91%) de fluoruro de ácido 9–ciano–9,10–dihidro–11–metil–9,10–etano–antraceno– 11–carboxílico, Núcleo B. EM encontrado: (M+H)+ = 292.
(a) A una solución de ácido 9–nitro–9,10–dihidro–11–metil–9,10–etano–antraceno–11–carboxílico (denominado de aquí en adelante Núcleo C) (500 mg; 1,6 mmol) y piridina (0,25 ml; 3,0 mmol) en 10 ml de DCM, se añadió una solución de fluoruro cianúrico (400 mg; 3,0 mmol) en gotas. Tras agitar durante 30 min, se diluyó la reacción con HCl 1N y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró
20 con un evaporador giratorio para dar 482 mg (98%) de fluoruro de ácido 9–nitro–9,10–dihidro–11–metil–9,10–etano– antraceno–11–carboxílico, Núcleo D. EM encontrado: (M+H)+ = 3,12.
A una solución bien de Núcleo B o Núcleo D (0,12 mmol) en DMF o acetonitrilo, se añadió el compuesto de 2– aminotiazol o 2–aminoimidazol (0,12–0,24 mmol) y se calentó la reacción en un baño de aceite a 80ºC durante 4–16 h.
25 Se diluyó la reacción con agua, acetonitrilo y algo de TFA, y se purificó mediante CLAR para dar el producto acoplado deseado.
A una solución bien de Núcleo A o Núcleo C (0,20 mmol) bien en DMF o en acetonitrilo, se añadió 1– hidroxibenzotriazol (28 mg; 0,20 mmol), trietilamina (21 mg; 0,40 mmol) y clorhidrato de 1–[3–(dimetilamino)propil]–3–
30 etilcarbodiimida (40 mg; 0,20 mmol). Tras agitar durante 10 min, se añadió el compuesto de 2–aminotiazol o 2– aminoimidazol (0,20–0,40 mmol) y se calentó la reacción en un baño de aceite a 80ºC durante 16 h. Se diluyó la reacción con agua, acetonitrilo y algo de TFA, y se purificó mediante CLAR para dar el producto acoplado deseado.
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones de los compuestos de la invención y los materiales iniciales, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
40 (a) A una solución de (4–bromofenoxi)–terc–butildimetilsilano comercialmente disponible (21,7 g; 76 mmol) en 150 ml de THF seco, se añadió sec–BuLi (76 mmol; 58 ml de 1,3M en ciclohexano) durante 10 min bajo N2. Tras 1 h, se enfrió una suspensión de CuCn en 100 ml de THF seco hasta –78ºC y se añadió al anión mediante una cánula. Se calentó la suspensión resultante hasta 0ºC, se volvió a enfriar hasta –78ºC y se trató con epiclorohidrina todo de una vez. Se agitó la reacción a –78ºC durante 30 min, se calentó hasta –40ºC durante 1,5 h y luego se calentó en un baño de hielo hasta
45 que la temperatura interna fue de 0ºC durante 15 min. Se detuvo la reacción con NH4Cl sat., se extrajo 2 veces con Et2O y se secaron los extractos esenciales sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
y se cromatografió sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 8,35 g (75%) de un aceite incoloro 1a. 1H– RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,08 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 2,83 (d, 2H), 2,19 (s.a., 1H), 0,98 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
- (b)
- A una solución de 1a (8,14 g; 27,1 mmol) en 400 ml de DCM enfriados hasta 0ºC, se añadió peryodinano de Dess Martin (11,49 g; 27,1 mmol) todo de una vez. Se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se completó mediante una monitorización de CCF tras 4 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio y se purificó el residuo crudo sobre SiO2 usando DCM para dar 7,37 g (91%) de clorometilcetona 1b pura como un aceite amarillo. Se elevó el compuesto intermedio en 150 ml de EtOH y se trató con una solución de tiourea (1,95 g; 24,7 mmol) en 50 ml de EtOH. Se concentró la reacción al vacío y al reposar se formó un sólido para dar 1c puro. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ9,0 (s.a., 2H), 7,09 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
- (c)
- A una solución de 1c (1,0 g; 3,11 mmol) en 15 ml de THF caliente, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,05 mmol; 4,05 ml de solución 1M en THF) a T.A. Se completó la reacción tras 4 h y se eliminó el disolvente mediante una evaporación giratoria. Se extrajo el producto en NaHCO3 sat. con EtOAc x 3. Se filtraron las capas orgánicas y se concentraron al vacío para dar 660 mg (100%) de un sólido naranja 1d. EM encontrado: (M+H)+ = 207.
- (d)
- A una solución del Núcleo B (2,5 g; 8,59 mmol) en 100 ml de acetonitrilo, se añadió 1d (2,75 g; 8,59 mmol) y trietilamina (1,74 g; 17,2 mmol) y se calentó la reacción hasta 80ºC. Tras 6 h, se extrajo la reacción en NaOH diluido usando EtOAc x 2. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo crudo mediante CLAR para dar 1,3 g (32%) del Ejemplo 1 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 478.
A una solución de 1d (25–80 mg; 0,08–0,26 mmol) en 2 ml de DMF, se añadió Cs2CO3 (2 equiv.) y se agitó durante 15 min. Se añadió el haluro de alquilo (1,1 equiv.) todo de una vez y se agitó la reacción a T.A. durante una noche. Se detuvo la reacción rojiza con TFA/agua y se purificó mediante CLAR, cuando el análisis de la pureza mediante CLAR fue <70%; en caso contrario, se extrajo la reacción en NaHCO3 diluido usando EtOAc x 3, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se acopló el producto de cualquiera de los procesamientos usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar los productos finales.
A una solución de 1d (100 mg; 0,49 mmol) en 1 ml de DMSO, se añadió NaH (10 mg de aceite dispersado al 60%; 0,24 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió el alquilhaluro (0,24 mmol) todo de una vez, se agitó la reacción a T.A. durante aprox. 30 min y se monitorizó mediante CCF. Se detuvo la reacción rojiza con TFA/agua y se purificó mediante CLAR. Se acopló el producto usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar los productos finales.
El Ejemplo 2 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles B y yodobutano para dar 44 mg (70%) del éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 263. Se acoplaron 30 mg (0,11 mmol) de este compuesto intermedio al Núcleo B (25 mg; 0,08 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 24 mg (56%) del Ejemplo 2. EM encontrado: (M+H)+ = 534,1.
El Ejemplo 3 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles A y yodoacetamida para dar 71 mg (69%) del éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 264. Se acoplaron 34 mg (0,13 mmol) de este compuesto intermedio al Núcleo B (40 mg; 0,13 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 44 mg (63%) del Ejemplo 3. EM encontrado: (M+H)+ = 535.
El Ejemplo 4 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles A y clorhidrato de 2–(clorometil)–1– metil–1H–imidazol para dar el éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 301. Se acopló todo este compuesto intermedio al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 47 mg (82%) del Ejemplo 4. EM encontrado: (M+H)+ = 572.
El Ejemplo 5 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles B y 2–[2–(2–cloroetoxi)epoxi]etanol para dar los 55 mg (12%) del éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 339. Se acopló todo este compuesto intermedio al Núcleo B (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 10 mg (10%) del Ejemplo 5. EM encontrado: (M+H)+ = 610.
El Ejemplo 6 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles A y clorhidrato de 2– (dimetilamino)etilcloruro para dar el éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 278. Se acopló todo este compuesto intermedio al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 44 mg (10%) del Ejemplo 6 como una sal de TFA. EM encontrado: (M+H)+ = 549.
El Ejemplo 7 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles B y clorhidrato de 2– (dimetilamino)etilcloruro para dar el éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 320. Se acopló todo este compuesto intermedio al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 26 mg (37%) del Ejemplo 7 como una sal de TFA. EM encontrado: (M+H)+ = 591.
Ejemplo 8
El Ejemplo 8 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles A y 2–yodopropano para dar 44 mg (36%) del éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 249. Se acoplaron 30 mg (0,12 mmol) de este compuesto intermedio al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 24 mg (48%) del Ejemplo 8. EM encontrado: (M+H)+ = 520.
El Ejemplo 9 se preparó usando el Procedimiento general de alquilación de fenoles A y 2–yodoetano para dar 32 mg (36%) del éter intermedio. EM encontrado: (M+H)+ = 235. Se acoplaron 30 mg (0,13 mmol) de este compuesto intermedio al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A para dar 32 mg (66%) del Ejemplo 9. EM encontrado: (M+H)+ = 506.
- (a)
- Aplicando el procedimiento de Mazzocchi et al (Synth. Commun. 1986, 309–312), se preparó un cuprato a partir de bromuro de 4–metoxifenilmagnesio (20 mmol; 40 ml de solución de THF 0,5M) y CuBr (574 mg; 2,0 mmol) en 50 ml de éter anhidro. Se trató el cuprato con epiclorohidrina (1,94 g; 21 mmol) y se agitó a –40ºC durante 20 h. Se detuvo la reacción con agua, se extrajo 2 veces con Et2O y se secaron los extractos esenciales sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 888 mg (22%) de la clorohidrina 10a como un aceite amarillo. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 2,83 (d, 2H).
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 10a (888 mg; 4,44 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para formar 762 mg (86%) de la clorometilcetona 10b, que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar 208 mg (80%) del aminotiazol 10c, que es un sólido amarillo. EM encontrado: (M+H)+ = 221.
- (c)
- Se acopló todo el aminotiazol 10c (39 mg; 0,18 mmol) al Núcleo C (53 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se obtuvieron 52 mg (57%) del Ejemplo 10. EM encontrado: (M+H)+ = 512.
Ejemplo 11
Se acopló 10c (73 mg; 0,33 mmol) al Núcleo B (50 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A en acetonitrilo. Se obtuvieron 64 mg (73%) del Ejemplo 11. EM encontrado: (M+H)+ = 492.
Ejemplo 12
Siguiendo el procedimiento de Little y Webber (J. Org. Chem. 1994, 59, 7299–7305), se disolvió una solución de N– acetilguanidina (470 mg; 4,6 mmol) en 8 ml de DMF y se trató con compuesto 10b (460 mg; 2,3 mmol) in 2 ml de DMF en gotas durante 10 min. Se agitó la reacción a T.A. durante una noche, se concentró al vacío, se trató con 10 ml de HCl 12M y se calentó hasta el reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó el sobrenadante mediante CLAR para dar 45 mg (11%) del 2–aminoimidazol 12a. Se acopló todo este compuesto intermedio al Núcleo C (44 mg; 0,14 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se obtuvieron 16 mg (18%) del Ejemplo 12. EM encontrado: (M+H)+ = 495.
Ejemplo 13
- (a)
- Aplicando el procedimiento de Mazzocchi et al (Synth. Commun. 1986, 309–312), se preparó un cuprato a partir de bromuro de 3–metoxifenilmagnesio (20 mmol; 20 ml de solución de THF 1,0M) y CuBr (574 mg; 2,0 mmol) en 50 ml de éter anhidro. Se trató el cuprato con epiclorohidrina (1,94 g; 21 mmol) y se agitó a –78ºC durante 24 h. Se detuvo la reacción con agua, se extrajo 3 veces con Et2O y se secaron los extractos esenciales sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando EtOAc al 10% en hexanos para dar 476 mg (12%) de la clorohidrina 13a como un aceite amarillo. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,10 (d, 1H), 6,68 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 2,71 (d, 2H), 2,05 (s.a., 1H).
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 13a (70 mg; 0,35 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para formar 68 mg (97%) de la clorometilcetona 13b, que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar 76 mg (100%) del aminotiazol 13c. EM encontrado: (M+H)+ = 221.
- (c)
- Se acopló todo el aminotiazol 13c (39 mg; 0,18 mmol) al Núcleo C (56 mg; 0,18 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se obtuvieron 16 mg (18%) del Ejemplo 13. EM encontrado: (M+H)+ = 512.
Ejemplo 14
- (a)
- Aplicando el procedimiento de Lipshutz et al (J. Org. Chem. 1984, 49, 3928–3938) se preparó un cuprato a partir de bromuro de 2–metoxifenilmagnesio (20 mmol; 20 ml de solución de THF 1,0M) y CuCN (896 mg; 10 mmol) en 100 ml de THF anhidro. Se trató el cuprato con epiclorohidrina (1,85 g; 20 mmol) y se agitó a –70ºC durante 18 h. Se detuvo la reacción con NH4Cl sat., se extrajo 3 veces con EtOAc, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se cromatografió el residuo sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 3,8 g (95%) de la clorohidrina 14a. EM encontrado: (M+H)+ = 201.
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 14a (1,7 mg; 8,5 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para formar 1,4 mg (27%) de la clorometilcetona 14b, que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar 451 mg (41%) del aminotiazol 14c. EM encontrado: (M+H)+ = 221.
- (c)
- Se acopló todo el aminotiazol 14c al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se obtuvieron 39 mg (48%) del Ejemplo 14. EM encontrado: (M+H)+ = 512.
Ejemplo 15
- (a)
- A una solución de 3–metiluracilo (25 mg; 0,2 mmol) en 0,2 ml de DMSO, se añadió NaH (8 mg de aceite dispersado al 60%; 0,2 mmol). Cuando cesó la evolución del H2, se añadió clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (15 mg; 0,08 mmol, preparado según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946,2155; 2158) en 0,2 ml de DMSO, y se agitó la reacción durante 3 h a T.A. Se purificó la reacción directamente mediante CLAR para dar 16 mg (84%) del uracilo N– sustituido 15a. EM encontrado: (M+H)+ = 239.
- (b)
- Se acopló el compuesto 15a (40 mg; 0,17 mmol) al Núcleo B (32 mg; 0,11 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 10 mg (18%) del Ejemplo 15. EM encontrado: (M+H)+ = 510.
Ejemplo 16
- (a)
- A una solución de 1–metiluracilo (105 mg; 0,83 mmol) en 1,2 ml de DMSO, se añadió NaH (33 mg de aceite dispersado al 60%; 0,83 mmol). Cuando cesó la evolución del H2, se añadió clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (62 mg; 0,33 mmol, preparado según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946; 2155–2158), y se agitó la reacción a T.A durante una noche. Se diluyó la reacción con 4 ml de agua, se trató con 0,5 ml de TFA y se purificó mediante CLAR para dar 15 mg (19%) del uracilo N–sustituido 16a. EM encontrado: (M+H)+ = 239.
- (b)
- Se acopló el compuesto 16a (15 mg; 0,06 mmol) al Núcleo B (20 mg; 0,68 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 7 mg (22%) del Ejemplo 16. EM encontrado: (M+H)+ = 510.
Ejemplo 17
- (a)
- A una solución de 4–benciloxi–2–(1H)–piridona (217 mg; 1,08 mmol) y Cs2CO3 (704 mg; 2,16 mmol) en 2 ml de DMF, se añadió una solución de clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (200 mg; 1,08 mmol, preparada según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158) en 2 ml de DMF en gotas durante 5 min. Se agitó la reacción a T.A. durante una noche, se acidificó con TFA y se purificó mediante CLAR para dar 51 mg (15%) de la piridona N–sustituida 17a que fue contaminada con una pequeña cantidad de la piridona O–alquilada. EM encontrado: (M+H)+ = 314.
- (b)
- Se acopló el compuesto 17a (35 mg; 0,11 mmol) al Núcleo B (35 mg; 0,12 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 51 mg (79%) del Ejemplo 17. 1H–RMN (400 MHz, DMSO): δ12,4 (s, 1H), 7,2–7,7 (m, 14H), 6,85 (s, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,10 (d, 4H), 5,05 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 1,78 (d, 1H), 1,14 (s, 3H).
Ejemplo 18
- (a)
- Se acoplaron 3(2H)–piridazinona (104 mg; 1,08 mmol) y clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (200 mg; 1,08 mmol, preparado según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158) usando el mismo procedimiento usado para 17a para dar 26 mg (12%) de la piridona N–sustituida 18a que fue contaminada con una pequeña cantidad de la piridona O–alquilada. EM encontrado: (M+H)+ = 209.
- (b)
- Se acopló el compuesto 18a (24 mg; 0,11 mmol) al Núcleo B (36 mg; 0,12 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 32 mg (56%) del Ejemplo 18. EM encontrado: (M+H)+ = 480.
Ejemplo 19
- (a)
- Se acoplaron 1–bencilpiperazin–2–ona (100 mg; 0,53 mmol) y clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (98 mg; 0,53 mmol, preparado según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158) usando el mismo procedimiento usado para 17a, a excepción de que se usó K2CO3 (88 mg; 0,64 mmol) en lugar de Cs2CO3 para dar 52 mg (24%) de la piperazinona N–sustituida 19a como una sal de TFA. EM encontrado: (M+H)+ = 303.
- (b)
- Se acopló el compuesto 19a (24 mg; 0,11 mmol) al Núcleo B (36 mg; 0,12 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 19 mg (32%) del Ejemplo 19. EM encontrado: (M+H)+ = 574.
Ejemplo 20
5 (a) Se acoplaron 4–fenil–2–1H–piridona (200 mg; 1,17 mmol, preparada según J. Org. Chem. 2002, 67, 4304–4308) y clorhidrato de 2–amino–4–(clorometil)tiazol (217 mg; 1,17 mmol, preparado según Sprague et al J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158) usando el mismo procedimiento usado para 17a para dar 300 mg (91%) de la piperazinona N– sustituida 20a. EM encontrado: (M+H)+ = 284.
(b) Se acopló el compuesto 20a (33 mg; 0,11 mmol) al Núcleo B (36 mg; 0,12 mmol) usando el Procedimiento general 10 de acoplamiento A. Se obtuvieron 17 mg (26%) del Ejemplo 20. EM encontrado: (M+H)+ = 555.
Ejemplo 21
15 (a) Siguiendo el procedimiento de Nugent et al (J. Org. Chem. 2004, 69, 1629–1633), se suspendió yoduro de trimetilsulfoxonio (7,04 g; 32 mmol) en 62 ml de THF seco, y se trató con terc–butóxido de potasio (32 ml 1,0 M, 32 mmol). Se sometió la solución a reflujo bajo N2 durante 2 h, se enfrió hasta la T.A. y se trató con metiltiofeno–3–acetato (2,0 g; 12,8 mmol) y se agitó durante 48 h. Se detuvo la reacción con agua, se extrajo 3 veces con EtOAc, se secaron las capas orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se elevó el residuo
20 oleaginoso en 25 ml de EtOAc y 5 ml de hexano, y tras 2 h, se aislaron 1,1 g del iluro cristalino amarillo 21a mediante filtración. EM encontrado: (M+H)+ = 217.
(b) se disolvió tiourea (183 mg; 2,3 mmol) en 10 ml de EtOH caliente seguidos de iluro 21a (500 mg; 2,3 mmol) y finalmente HCl en dioxano (0,52 ml de 4,0M; 2,08 mmol) en gotas durante 10 min. Se sometió la reacción a reflujo bajo N2 durante 5 min y luego se concentró hasta obtener un aceite marrón oscuro 21b. EM encontrado: (M+H)+ = 197.
25 (c) Se acopló el compuesto 21b (25 mg; 0,13 mmol) al Núcleo B (40 mg; 0,14 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 15 mg (23%) del Ejemplo 21. EM encontrado: (M+H)+ = 468.
Ejemplo 22
30 (a) Se siguió exactamente el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 21. Se comenzó con metiléster de ácido 2– (2–fenil–1,3–tiazol–4–il)acético (2,0 g; 8,58 mmol) y metiluro de dimetilsulfoxonio (32 mmol) para dar el iluro 22a. EM encontrado: (M+H)+ = 294.
(b) Se siguió el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 21. Se comenzó con 22a (500 mg; 1,71 mmol) y tiourea
35 (135 mg; 1,73 mmol) y HCl en dioxanos (0,38 ml de 4M; 1,52 mmol). Se purificó el producto mediante CLAR para dar 150 mg (32%) del aminotiazol 22b. EM encontrado: (M+H)+ = 274.
(c) Se acopló el compuesto 22b (35 mg; 0,13 mmol) al Núcleo B (40 mg; 0,14 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 18 mg (24%) del Ejemplo 22. EM encontrado: (M+H)+ = 468.
Ejemplo 23
40
- (a)
- Se siguió exactamente el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 21. Se comenzó con metiléster de ácido 3– metil–5–isoxazol–acético (2,5 g; 16,1 mmol) y metiluro de dimetilsulfoxonio (32 mmol) para dar 1,17 g (34%) del iluro 23a. EM encontrado: (M+H)+ = 216.
- (b)
- Se siguió el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 21, partiendo de 23a (500 mg; 2,56 mmol) y tiourea (200 mg; 2,56 mmol) y HCl en dioxano (0,58 ml de 4M; 2,3 mmol). Se purificó el producto mediante CLAR para dar el aminotiazol 23b. EM encontrado: (M+H)+ = 196.
- (c)
- Se acopló el compuesto 23b (15 mg; 0,07 mmol) al Núcleo B (27 mg; 0,09 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 9 mg (28%) del Ejemplo 23. EM encontrado: (M+H)+ = 467.
Ejemplo 24
- (a)
- Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, se formó un cuprato a partir de bromuro de 2–naftil–magnesio (20 ml de 0,5M; 10 mmol) y CuCN (448 mg; 5,0 mmol) a –78ºC y luego se trató con epiclorohidrina (1,85 g; 20 mmol) a –40ºC y se dejó calentar hasta la T.A. durante una noche. Se detuvo la reacción con NH4Cl sat., se extrajo 3 veces con EtOAc, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se cromatografió el residuo sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 1,05 g (48%) de la clorohidrina 24a. EM encontrado: (M+H)+ = 221.
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 24a (263 mg; 1,0 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para dar 245 mg (93%) de la clorometilcetona 24b, que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar 225 mg (100%) del aminotiazol 14c. EM encontrado: (M+H)+ = 241.
- (c)
- Se acopló el aminotiazol 24c (77 mg; 0,32 mmol) al Núcleo D (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 44 mg (52%) del Ejemplo 24. EM encontrado: (M+H)+ = 532.
Ejemplo 25
magnesio (10 ml de 0,5M en THF; 5 mmol) y CuCN (224 mg; 2,5 mmol) a –78ºC y luego se trató con epiclorohidrina (694 g; 7,5 mmol) a –40ºC y se dejó calentar hasta la T.A. durante una noche. Se detuvo la reacción con NH4Cl sat., se extrajo 3 veces con EtOAc, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se cromatografió el residuo sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 650 mg (50%) de la clorohidrina 25a. EM encontrado: (M+H)+ = 263.
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 25a (150 mg; 0,68 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para dar la clorometilcetona 25b, que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar el aminotiazol 25c, que se usó sin mayor purificación. EM encontrado: (M+H)+ = 283.
- (c)
- Se acopló el aminotiazol 25c (90 mg; 0,32 mmol) al Núcleo D (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 36 mg (39%) del Ejemplo 25. EM encontrado: (M+H)+ = 574.
Ejemplo 26
Se acopló 25c (60 mg; 0,25 mmol) al Núcleo A (37 mg; 0,13 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B en DMF. Se obtuvieron 31 mg (48%) del Ejemplo 26. EM encontrado: (M+H)+ = 512.
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Ejemplo 27
- (a)
- A una solución de 1–bromonaftaleno (2,7 g; 13 mmol) en THF seco (120 ml) y enfriada hasta –78ºC, se añadió n– BuLi (4 ml de 2,5M; 10 mmol) en gotas. Tras agitar durante 30 min, se añadió epiclorohidrina (1,0 g; 13 mmol) toda de una vez, se calentó la reacción hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. Se detuvo la reacción con agua, se extrajo 2 veces con EtOAc, se secaron las capas orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se cromatografió el residuo sobre SiO2 usando EtOAc al 10% en hexanos para dar 1,08 g (42%) de la clorohidrina 27a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,99 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44–7,49 (m, 2H), 7,31–7,37 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,43–3,55 (m, 2H), 3,22–3,28 (m, 2H).
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 27a (350 mg; 1,33 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para dar la clorometilcetona 27b (EM encontrado: (M+H)+ = 219), que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea (114 mg; 1,5 mmol) para dar 310 mg (97%) del aminotiazol 27c. EM encontrado: (M+H)+ = 283.
- (c)
- Se acopló el aminotiazol 27c (50 mg; 0,21 mmol) al Núcleo D (30 mg; 0,096 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 49 mg (96%) del Ejemplo 27. EM encontrado: (M+H)+ = 532.
- (a)
- Siguiendo el procedimiento general cuprato a partir de bromuro de 3,4– (metilenodioxi)fenil–magnesio (10 ml de 1,0M en THF; 10 mmol) y CuCN (448 mg; 5,0 mmol) a –40ºC y tras 1 h, se trató con epiclorohidrina (1,39 mg; 15 mmol) a –40ºC y se dejó calentar hasta la T.A. durante una noche. Se detuvo la reacción con NH4Cl sat., se extrajo 3 veces con EtOAc, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se cromatografió el residuo sobre SiO2 usando EtOAc al 90% en hexanos para dar 2,0 g (62%) de la clorohidrina 28a. EM encontrado: (M+H)+ = 215.
- (b)
- Siguiendo el procedimiento del Ejemplo (1b), se sometió 28a (500 mg; 2,33 mmol) a la misma oxidación de Dess– Martin para dar la clorometilcetona 28b que fue sometida a la ciclación de Hantzch usando tiourea para dar 240 mg (44%) del aminotiazol 28c. EM encontrado: (M+H)+ = 235.
- (c)
- Se acopló el aminotiazol 28c (46 mg; 0,20 mmol) al Núcleo D (30 mg; 0,096 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se obtuvieron 30 mg (59%) del Ejemplo 28. EM encontrado: (M+H)+ = 526.
Ejemplo 29
- (a)
- A una solución de fenilacetona comercialmente disponible (13,2 g; 98,6 mmol) en 30 ml de ácido acético y 15 ml de HBr al 48%, se añadió una solución de bromo (34,7 g; 217 mmol) en 50 ml de ácido acético en gotas. Tras 4 h, se añadió acetona (150 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 d. Se concentró la reacción mediante un evaporador giratorio, se diluyó con salmuera y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando DCM para dar 20,8 g (98%) de un aceite oscuro 29a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3)1 δ7,08–7,25 (m, 5H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 29a (2,2 g; 10 mmol) en 100 ml de EtOH, se añadió tiourea (1,0 g; 13 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio y se purificó el residuo crudo sobre SiO2 usando MeOH al 5% en EtOAc para dar 1,8 g (95%) de 29b puro. EM encontrado: (M+H)+ = 191.
- (c)
- Se acopló 29b (38 mg; 0,2 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 48 mg (50%) del producto 29 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 482.
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Ejemplo 30
(a) A una solución de 29a (5,0 g; 23,5 mmol) en 20 ml de DMF, se añadió en gotas una solución de la acetilguanidina comercialmente disponible (4,8 g; 47 mmol) en 30 ml de DMF a 0ºC. Se dejó calentar lentamente la reacción hasta la
T.A. y se agitó durante 24 h. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se trituró el residuo con EtOAc/hexanos. Se recogió el sólido resultante para dar 320 mg (6%) de 30a puro. EM encontrado: (M+H)+ = 216.
- (b)
- Se calentó 30a (32 mg; 0,15 mmol) a 80ºC en una solución de 1 ml de HCl conc. y 2 ml de MeOH durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio para dar un rendimiento cuantitativo de 30b como la sal de HCl.
- (c)
- Se acopló 30b (0,15 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 51 mg (73%) del producto 30 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 445.
- (a)
- A una solución de 1–fenil–1,2–propanodiona comercialmente disponible (3,3 g; 27,3 mmol) en 30 ml, se añadió una solución de bromo (34,7 g; 217 mmol) en 5 ml de CHCl3 en gotas. Se calentó la reacción a reflujo durante 12 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con CHCl3. Se secaron los extractos de CHCl3 sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 5,0 g (100%) de un sólido oscuro 52a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ8,03 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,53 (dd, 2H), 4,4 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 31a (1,5 g; 6,6 mmol) en 25 ml de EtOH, se añadió tiourea (0,55 g; 7,2 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 1,28 g (89%) de 31b. EM encontrado: (M+H)+ = 205.
- (c)
- Se acopló 31b (38 mg; 0,2 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 48 mg (50%) del producto 31 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 496.
Ejemplo 33
Se acopló 29b (38 mg; 0,2 mmol) al Núcleo A (50 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento
B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 48 mg (50%) del producto 33 deseado. EM encontrado: (M+H)+ =
462.
Ejemplo 34
- (a)
- Se calentó 30a (43 mg; 0,2 mmol) a 80ºC en una solución de 1 ml de HCl conc. y 2 ml de MeOH durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio para dar un rendimiento cuantitativo de 34a como la sal de HCl.
- (b)
- Se acopló 34a (0,2 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 10 mg (13%) del producto 34 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 445.
Ejemplo 35
- (a)
- Se acopló 31b (41 mg; 0,2 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 72 mg (72%) del producto deseado 35a. EM encontrado: (M+H)+ = 496.
- (b)
- se disolvió 35a en 5 ml de MeOH, y se añadió NaBH4 (0,2 mmol) en una porción. Se agitó durante 1 h, luego se purificó mediante CLAR para dar 65 mg (90%) del producto deseado 35. EM encontrado: (M+H)+ = 498.
Ejemplo 36
Se acopló 29b (36 mg; 0,19 mmol) a ácido 9,10–dihidro–11–metil–9,10–etano–antraceno–11–carboxílico (50 mg; 0,19 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 60 mg (73%) del producto 36 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 437.
Ejemplo 37
- (a)
- A una solución de 4–bromofenilacetona comercialmente disponible (25 g; 117 mmol) en 30 ml de ácido acético y 15 ml de HBr al 48%, se añadió una solución de bromo (40 g; 217 mmol) en 50 ml de ácido acético. Tras 4 h, se añadió acetona (150 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 d. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se diluyó con salmuera y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando DCM para dar 20,8 g (98%) de un aceite oscuro 37a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 37a (116 mmol) en 200 ml de EtOH, se añadió tiourea (9,0 g; 118 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se disolvió el residuo crudo en EtOAc y se extrajo 3 veces con HCl 1N. Se basificaron los extractos acuosos con NaOH 1N y luego se extrajeron 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MugSO4 y se trituró el sólido en hexanos al 10% en EtOAc. Se recogió el sólido y se secó al vacío para dar 18 g (57% de 37b puro. EM encontrado: (M+H)+ = 270.
- (c)
- Se acopló 37b (107 mg; 0,4 mmol) al Núcleo D (60 mg; 0,2 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se cromatografió el producto sobre SiO2 usando DCM para dar 85 mg (76%) de un sólido blanco 37. EM encontrado: (M+H)+ = 561.
Ejemplo 38
- (a)
- Se añadió una solución de 37a (50 mmol) en 50 ml de DMF en gotas a una solución de la acetilguanidina comercialmente disponible (10,0 g; 47 mmol) en 100 ml de DMF a 0ºC. Se dejó calentar lentamente la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 24 h. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se trituró el residuo
con EtOAc/hexanos. Se recogió el sólido resultante para dar 2,5 g (17%) de 38a puro. EM encontrado: (M)+ = 294.
- (b)
- Se calentó 38a (500 mg; 1,7 mmol) a 80ºC en una solución de 1 ml de HCl conc. y 2 ml de MeOH durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio para dar un rendimiento cuantitativo de 38b como la sal de HCl. EM encontrado: (M+H)+ = 252.
- (c)
- Se acopló 38b (31 mg; 0,10 mmol) al Núcleo C (58 mg; 0,20 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 28 mg (52%) del producto 38 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 544.
Ejemplo 39
- (a)
- A una solución de 4–nitrofenilacetona comercialmente disponible (5,0 g; 27,9 mmol) en 10 ml de ácido acético y 5 ml de HBr al 48%, se añadió una solución de bromo (8,95 g; 56 mmol) en 8 ml de ácido acético. Tras 4 h, se añadió acetona (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 d. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se diluyó con salmuera y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 50% en DCM para dar 2,7 g (38%) de 39a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ8,13 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 39a (103 mg; 0,4 mmol) en 10 ml de EtOH, se añadió tiourea (30 mg; 0,4 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio para dar 120 mg (95%) de 39b puro como la sal de HBr. EM encontrado: (M+H)+ = 236.
- (c)
- Se acopló 39b (96 mg; 0,3 mmol) al Núcleo C (62 mg; 0,20 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 45 mg (43%) del producto 39 deseado. EM encontrado: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 40
- (a)
- A una solución de 3–bromofenilacetona comercialmente disponible (10,0 g; 47 mmol) en 15 ml de ácido acético y 8 ml de HBr al 48%, se añadió una solución de bromo (16 g; 100 mmol) en 15 ml de ácido acético en gotas. Tras 4 h, se añadió acetona (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 d. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se diluyó con salmuera y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 50% en DCM para dar 40a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,39–7,42 (m, 2H), 7–20–7,23 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 40a (47 mmol) en 100 ml de EtOH, se añadió tiourea (3,57 g; 47 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4 y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 6,7 g (53%) de 40b puro. EM encontrado: (M+H)+ = 270.
- (c)
- Se acopló 40b (96 mg; 0,3 mmol) al Núcleo D (62 mg; 0,20 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 45 mg (43%) del producto deseado 40. EM encontrado: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 41
- (a)
- A una solución de 3,4–diclorofenilacetona comercialmente disponible (0,8 g; 3,94 mmol) en 10 ml de ácido acético y 5 ml de HBr al 48%, se añadió una solución de bromo (1,39 g; 8,7 mmol) en 5 ml de ácido acético en gotas. Tras 4 h,
se añadió acetona (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 d. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se diluyó con salmuera y se extrajo 2 veces con DCM. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 50% en DCM para dar 41a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,10 (m,1H), 3,92 (s, 2H), 3,89 (s, 2H).
- (b)
- A una solución de 41a (3,9 mmol) en 20 ml de EtOH, se añadió tiourea (304 mg; 4,0 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4 y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 439 mg (43%) de 41b puro. EM encontrado: (M+H)+ = 260.
- (c)
- Se acopló 41b (83 mg; 0,32 mmol) al Núcleo D (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 53 mg (60%) del producto deseado 41. EM encontrado: (M+H)+ = 551.
Ejemplo 42
- (a)
- A una solución de 2–[(terc–butoxicarbonil)amino]tiazol–4–carboxilato de etilo (27,3 g; 100 mmol) preparada mediante el procedimiento de Kim y Kahn (Synlett, 1999, 8, 1239–1240) en 500 ml de THF a 0ºC, se añadió una solución de Red–Al en tolueno (80 ml de solución al 65% en peso) en gotas. Se agitó la mezcla de solución durante 1 d y luego se detuvo con agua y HCl 1N. Se extrajo dos veces con EtOAc y se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 33% en EtOAc para dar 20,5 g (89%) de 2–[(terc–butoxicarbonil)amino]–4–hidroximetiltiazol 42a. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ6,98 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 1,81 (s, 9H).
- (b)
- A una solución de 42a (10 g; 43,4 mmol) en 500 ml de DCM, se añadió peryodinano de Dess Martin (30 g; 70,7 mmol) todo de una vez. Tras 2 h, se concentró la reacción con un evaporador giratorio, se diluyó con NaOH 1n y se extrajo 3 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 7,4 g (75%) del 2–[(terc–butoxicarbonil)amino]tiazol–4–carboxaldehído sólido amarillo 42b. 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ9,81 (s, 1H), 9,80 (s.a., 1H), 7,73 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).
- (c)
- A una solución de 3–yodopiridina comercialmente disponible (1,13 g; 5,5 mmol) en 15 ml de THF a 0ºC, se añadió una solución 2M de EtMgCl en THF (2,8 ml; 5,6 mmol) en gotas. Tras 1 h, se añadió una solución de 42b (500 mg, 2,2 mmol) en 5 ml de THF. Se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo la reacción con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se concentraron con un evaporador giratorio y se cromatografiaron sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc, luego EtOAc puro para dar 336 mg (50%) de 42c. EM encontrado: (M+H)+ = 308.
- (d)
- Se trató 42c (60 mg; 0,20 mmol) con 1 ml de TFA al 50% en DCM durante 1 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio y luego se acopló al Núcleo C (60 mg; 0,20 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 33 mg (33%) del producto deseado 42. EM encontrado: (M+H)+ = 499.
Ejemplo 43
- (a)
- A una solución de 4–yodopiridina comercialmente disponible (0,82 g; 4,0 mmol) en 10 ml de THF a 0ºC, se añadió una solución de EtMgCl en THF (2,0 ml; 4,0 mmol) en gotas. Tras 1 h, se añadió una solución de 42b (456 mg; 2,0 mmol) en 5 ml de THF. Se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo la reacción con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se concentraron con un evaporador giratorio y se cromatografiaron sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc, luego EtOAc puro para dar 138 mg (22%) de 43a. EM encontrado: (M+H)+ = 308.
- (b)
- Se trató 43a (60 mg; 0,20 mmol) con 1 ml de TFA al 50% en DCM durante 1 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio y luego se acopló al Núcleo C (60 mg; 0,20 mmol) usando el Procedimiento general de
acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 43 mg (43%) del producto deseado 43. EM encontrado: (M+H)+ = 499.
Ejemplo 44
- (a)
- A una solución de 42c (230 mg; 1,0 mmol) en 10 ml de THF y 5 ml de HCl 1N, se añadió Pd/C al 10% (3,0 g) todo de una vez. Se hidrogenó la mezcla usando un aparato de Parr a 344,75 kPa de hidrógeno durante una noche. Se añadió más Pd/C (1,0 g) y se repitió. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró con un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron con un evaporador giratorio y se cromatografiaron sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc, luego EtOAc puro para dar 20 mg (7%) de 44a. EM encontrado: (M+H)+ = 292.
- (b)
- Se trató 42c (20 mg; 0,07 mmol) con 1 ml de TFA al 50% en DCM durante 1 h. Se concentró la reacción con un evaporador giratorio y luego se acopló al Núcleo C (37 mg; 0,12 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 22 mg (54%) del producto deseado 44. EM encontrado: (M+H)+ = 483.
Ejemplo 45
- (a)
- A una solución de 1–cloro–3–(piridin–2–il)propan–2–ona (200 mg; 1,18 mmol, preparada como se detalla en Chem. Heterocyclic Compounds, 1986, 22, 633–639) en 10 ml de EtOH, se añadió tiourea (90 mg; 1,18 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4 y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 190 mg (84%) de aminotiazol 45a puro. EM encontrado: (M+H)+ = 192.
- (b)
- Se acopló 45a (61 mg; 0,32 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 35 mg (18%) del producto deseado 45. EM encontrado: (M+H)+ = 483.
Ejemplo 46
(a) Se añadió en gotas una solución de 1–cloro–3–(piridin–2–il)propan–2–ona (500 mg; 2,95 mmol, preparada como se detalla en Chem. Heterocyclic Compounds, 1986, 22, 633–639) en 5 ml de DMF a una solución de acetilguanidina comercialmente disponible (606 mg; 6,0 mmol) en 5 ml de DMF a 0ºC. Se dejó calentar lentamente la reacción hasta la
T.A. y se agitó durante 24 h. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se purificó el residuo mediante CLAR para dar 77 mg (12%) de 46a. EM encontrado: (M+H)+ = 217.
- (b)
- Se calentó 46a (32 mg; 0,15 mmol) a 80ºC en una solución de 1 ml de HCl conc. y 2 ml de MeOH durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio para dar un rendimiento cuantitativo de 45b como la sal de HCl. EM encontrado: (M+H)+ = 175.
- (c)
- Se acopló 46b (35 mg; 0,16 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 1,1 mg (1,1%) del producto deseado 46. EM encontrado: (M+H)+ = 445.
Ejemplo 47
tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,01 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 6 mg de 47. EM encontrado: (M+H)+ = 558.
Ejemplo 48
Se acopló 37b (2,0 mg; 7,2 mmol) al Núcleo B (2,1 mg; 7,4 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento
A. Se cromatografió el producto sobre SiO2 usando hexanos al 20% en DCM para dar 1,8 g (46%) de 48. EM encontrado: (M+H)+ = 541.
Ejemplo 49
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (100 mg; 0,178 mmol), ácido 4–piridinborónico (72 mg; 0,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (21 mg; 0,018 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 6 mg de 49. EM encontrado: (M+H)+ = 539.
Ejemplo 50
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (100 mg; 0,178 mmol), ácido naftalén–2–ilborónico (60 mg; 0,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (21 mg; 0,018 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a
35 radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 47 mg (45%) de 50. EM encontrado: (M+H)+ = 588.
Ejemplo 51
40 Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (100 mg; 0,178 mmol), 4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)–1H–pirazol (48 mg; 0,25 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (21 mg; 0,018 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó la reacción mediante CLAR para dar 48 mg (42%) de 51. EM encontrado: (M+H)+ = 528.
Ejemplo 52
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (100 mg; 0,178 mmol), ácido 2–oxo–1,2–dihidropirimidin–5– ilborónico (49 mg; 0,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (21 mg; 0,018 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 44 mg (44%) de 52. EM encontrado: (M+H)+ = 556.
Ejemplo 53
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (100 mg; 0,178 mmol), ácido naftalén–1–ilborónico (60 mg; 0,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (21 mg; 0,018 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 58 mg (56%) de 53. EM encontrado: (M+H)+ = 588.
Ejemplo 54
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 3–piridinborónico (25 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 9 mg (17%) de 54. EM encontrado: (M+H)+ = 539.
Ejemplo 55
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido pirimidin–5–ilborónico (25 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 18 mg (33%) de 55. EM encontrado: (M+H)+ = 540.
Ejemplo 56
Se cargó un vial par el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 3,5–dimetil–4–(4,4,5,5–tetrametil– 1,3,2–dioxaborolan–2–il)isoxazol (28 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 35 mg (63%) de 56. EM encontrado: (M+H)+ = 557.
Ejemplo 57
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), 1–metil–4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)–1H–pirazol (42 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 18 mg (33%) de 57. EM encontrado: (M+H)+ = 542.
Ejemplo 58
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), 3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan– 2–il)–1–(triisopropilsilil)–1H–pirrol (53 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 17 mg (32%) de 58. EM encontrado: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 59
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 1–(terc–butoxicarbonil)–1H–pirrol– 2–ilborónico (42 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 9 mg (17%) de 59. EM encontrado: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 60
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 4–metoxipiridin–3–ilborónico (30 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 6 mg (10%) de 60. EM encontrado: (M+H)+ = 569.
Ejemplo 61
tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 23 mg (43%) de 61. EM encontrado: (M+H)+ = 538.
Ejemplo 62
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 2–metoxipiridin–3–ilborónico (30 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 18 mg (33%) de 62. EM encontrado: (M+H)+ = 569.
Ejemplo 63
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), 4–(6–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)piridin–3–il)morfolina (58 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 30 mg (50%) de 63. EM encontrado: (M+H)+ = 624.
Ejemplo 64
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), ácido 6–metoxipiridin–3–ilborónico (30 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 35 mg (51%) de 64. EM encontrado: (M+H)+ = 569.
Ejemplo 65
5 Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), 1–bencil–4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)–1H–pirazol (57 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó
10 mediante CLAR para dar 26 mg (42%) de 65. EM encontrado: (M+H)+ = 618.
Ejemplo 66
Se cargó un vial par el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), 35–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan– 2–il)piridin–2–amina (44 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 6 mg (9%) de 66. EM encontrado: (M+H)+ = 554.
Ejemplo 67
25 (a) Se acopló 40b (560 mg; 2,1 mmol) al Núcleo A (579 mg; 2,0 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando EtOAc al 25% en hexanos para dar 682 mg (61%) de 67a. EM encontrado: (M+H)+ = 561.
(b) Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 67a (54 mg; 0,10 mmol), ácido 4–piridinborónico (25 mg; 0,20
30 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 26 mg (49%) de 67. EM encontrado: (M+H)+ = 539.
Ejemplo 68
35
Se cargó un vial par el Procedimiento de Smith con 67a (54 mg; 0,10 mmol), 4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan– 2–il)–1H–pirazol (38 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 26 mg (50%) de 68. EM encontrado: (M+H)+ = 528.
Ejemplo 69
5
(a) se cargó un matraz con 37b (8,07 g; 30 mmol), ácido 4–piridinborónico (6,1 g; 50 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (3,5 g; 3,0 mmol), 30 ml de K2CO3 2M y 200 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se calentó a 100ºC durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción en EtOAc y se extrajo 3 veces con HCl 1N. Se basificaron los extractos acuosos con NaOH 1N y
10 luego se dejaron reposar en un refrigerador durante 2 h. Se recogió el sólido y se secó al vacío para dar 5,4 g (68% de 69a puro. EM encontrado: (M+H)+ = 268.
(b) Se acopló 69a (30 mg; 0,11 mmol) al Núcleo C (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se cromatografió el producto sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc para dar 16 g (29%) de 69. EM encontrado: (M+H)+ = 559.
15 Ejemplo 70
20 (a) Se cargó un matraz con 38b (85 mg; 0,30 mmol), 4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)piridina (92 mg; 0,45 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (35 mg; 0,030 mmol), 0,2 ml de K2CO3 2M y 3 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 53 mg (49%) de 70a. EM encontrado: (M+H)+ = 251.
25 (b) Se acopló 70a (53 mg; 0,15 mmol) al Núcleo B (50 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 8 mg (1%) de 70. EM encontrado: (M+H)+ = 522.
Ejemplo 71
30 (a) Se cargó un matraz con 37b (3,0 g; 11,1 mmol), cianuro de cinc (870 mg; 7,4 mmol), cinc (121 mg; 1,85 mmol) tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (257 mg; 0,28 mmol), 1,1’–bis(difenilfosfin)ferroceno (310 mg; 0,56 mmol) y 50 ml de DMA. Se calentó la mezcla de reacción hasta 150°C durante una noche. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un
35 evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando EtOAc para dar 1,3g g (54%) de 71a. EM encontrado: (M+H)+ = 216.
(b) Se acopló 71a (57 mg; 0,17 mmol) al Núcleo B (50 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 25 mg (30%) de 71. EM encontrado: (M+H)+ = 487.
Ejemplo 72
40
- (a)
- Se calentó 37b (5,2 mg; 19,3 mmol) en 20 ml de anhídrido acético durante 2 h a 100ºC. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio y se trituró el residuo con EtOAc/hexanos. Se recogió el sólido resultante y se secó al vacío para dar 3,38 g (49%) del acetiltiazol 72a. EM encontrado: (M+H)+ = 312.
- (b)
- Se cargó un matraz con 72a (257 mg; 0,83 mmol), cianuro de cinc (58 mg; 0,50 mmol), cinc (7 mg; 0,1 mmol), tris(dibencildenacetona)dipaladio(0) (16 mg; 0,017 mmol), 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno (19 mg; 0,034 mmol) y 2 ml de DMF. Se calentó la mezcla de reacción hasta 150°C durante una noche. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc para dar 93 mg (44%) de 72b. EM encontrado: (M+H)+ = 258.
- (c)
- Se calentó 72b (93 mg; 0,36 mmol) a reflujo en 10 ml de HCl 6N durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo crudo en 10 ml de MeOH, y se burbujeó gas de HCl a través durante 15 min. Se agitó la reacción durante 1 h a T.A. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio para dar 72c en un rendimiento cuantitativo. EM encontrado: (M+H)+ = 249.
- (d)
- Se acopló 72c (102 mg; 0,36 mmol) al Núcleo B (50 mg; 0,17 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto sobre SiO2 usando hexanos al 66% en EtOAc para dar 177 mg (95%) de 72. EM encontrado: (M+H)+ = 520.
Ejemplo 73
Se agitó una solución de 72 (177 mg; 0,34 mmol) en 2 ml de MeOH y 1 ml de NaOH 1N a T.A. durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se acidificó con HCl conc. Se recogió el sólido resultante y se secó al vacío para dar 152 mg (88%) de 73. EM encontrado: (M+H)+ = 506.
Ejemplo 74
Se acopló 73 (30 mg; 0,060 mmol) con clorhidrato de metilamina (7 mg; 0,10 mmol) usando condiciones de EDC, HOBt, Et3N similares a las usadas en el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 18 mg (58%) de 74. EM encontrado: (M+H)+ = 519.
Ejemplo 75
Se acopló 73 (30 mg; 0,060 mmol) a hidróxido de amonio conc. (0,5 ml) usando condiciones EDC, HOBt, Et3N similares a las usadas en el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 8 mg (27%) de 75. EM encontrado: (M+H)+ = 505.
Ejemplo 76
Se acopló 73 (30 mg; 0,060 mmol) con dimetilamina 2M en THF (0,05 ml; 0,10 mmol) usando condiciones de EDC, HOBt, Et3N similares a las usadas en el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 17 mg (53%) de 76. EM encontrado: (M+H)+ = 533.
Ejemplo 77
(a) Se acopló ácido 2–(2–(terc–butoxicarbonil)tiazol–4–il)acético (824 mg; 3,2 mmol) que fue preparado según el
10 procedimiento de Kim et. al. (Synlett, 1999, 8, 1239–1240) con 1,2–fenilendiamina (345 mg; 3,2 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto sobre SiO2 usando hexanos al 33% en EtOAc para dar 335 mg (30%) de 77a. EM encontrado: (M+H)+ = 349.
(b) Se calentó 77a (330 mg; 0,95 mmol) en 5 ml de ácido acético glacial durante 2 h a 100ºC. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró con un evaporador giratorio. Se diluyó el residuo con NaHCO3 sat. y se extrajo 2 veces con
15 EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 330 g de 77b. EM encontrado: (M+H)+ = 331.
(c) Se trató 77b (52 mg; 0,16 mmol) con una solución de 1 ml de TFA y 1 ml de DCM durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio y luego se acopló al Núcleo A (50 mg; 0,16 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 39 mg (49%) de 77. EM
20 encontrado: (M+H)+ = 502.
Ejemplo 78
25 (a) Se añadió cloruro de 2–(tiofén–2–il)acetilo (391 mg; 2,4 mmol) a una solución recién destilada de diazometano en dietiléter (~8 mmol, preparada a partir de diazald) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0ºC, luego se añadieron 2 ml de HCl conc. Tras agitar durante 30 min a 0ºC, se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo el exceso de diazometano con ácido acético. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un
30 evaporador giratorio para dar 78a, que se tomó para la siguiente etapa sin mayor purificación.
(b) A una solución de 78a en 10 ml de EtOH, se añadió tiourea (228 mg; 3,0 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 460 mg (96%) de 78b. EM encontrado: (M+H)+ = 197.
35 (c) Se acopló 78b (48 mg; 0,25 mmol) al Núcleo B (70 mg; 0,24 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 52 mg (46%) de 78. EM encontrado: (M+H)+ = 468.
Ejemplo 79
- (a)
- Se calentó ácido 2–[4–(metilsulfonil)fenil]acético (650 mg; 3,0 mmol) a reflujo en 5 ml de cloruro de tionilo durante 1
- h.
- Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró con un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo crudo en 10 ml de THF y luego se añadió a una solución recién destilada de diazometano en dietiléter (~10 mmol, preparada a partir de diazald) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0ºC, luego se añadieron 2 ml de HCl conc. Tras agitar durante 30 min a 0ºC, se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo el exceso de
diazometano con ácido acético. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 79a, que se tomó para la siguiente etapa sin mayor purificación.
- (b)
- A una solución de 79a en 10 ml de EtOH, se añadió tiourea (228 mg; 3,0 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 630 mg (78%) de 79b. EM encontrado: (M+H)+ = 269.
- (c)
- Se acopló 79b (27 mg; 0,10 mmol) al Núcleo B (30 mg; 0,10 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 36 mg (67%) de 79. EM encontrado: (M+H)+ = 540.
Ejemplo de referencia 80
- (a)
- A una solución de 4–bromofenilacetona en 20 ml de piridina, se añadió dióxido de selenio y se calentó la mezcla de reacción a 110ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción hasta 90ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite lavando bien con EtOAc. Se lavó el filtrado con HCl 1N. Se separó la capa de EtOAc y luego se extrajo 2 veces con NaOH 1N. Se acidificó la capa acuosa con HCl conc. y luego se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 1,9 g de 80a.
- (b)
- A una solución de 80a (1,9 g; 8,3 mmol) en 10 ml de DCM, se añadió una solución de cloruro de oxalilo 2M en DCM (4,5 ml; 9 mmol) seguida de 2 gotas de DMF. Se agitó la reacción durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción con un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo crudo en 10 ml de THF y luego se añadió a una solución recién destilada de diazometano en dietiléter (~20 mmol, preparada a partir de diazald) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0ºC, luego se añadieron 2 ml de HCl conc. Tras agitar durante 30 min a 0ºC, se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo el exceso de diazometano con ácido acético. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 80b, que se tomó para la siguiente etapa sin mayor purificación.
- (c)
- A una solución de 80b en 10 ml de EtOH, se añadió tiourea (684 mg; 9,0 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se purificó el producto sobre SiO2 usando hexanos al 50% en EtOAc para dar 410 mg (17%) de 80c. EM encontrado: (M+H)+ = 284.
- (d)
- Se acopló 80c (115 mg; 0,41 mmol) al Núcleo B (122 mg; 0,42 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se purificó el producto sobre SiO2 usando hexanos al 75% en EtOAc para dar 182 mg (80%) de 80d. EM encontrado: (M+H)+ = 555.
- (e)
- Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 80d (56 mg; 0,10 mmol), ácido 4–piridinborónico (25 mg; 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (12 mg; 0,010 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 8 mg (14%) de 80. EM encontrado: (M+H)+ = 553.
Ejemplo 81
- (a)
- Se añadió una solución de 80a (3,5 g; 17,6 mmol) en 10 ml de THF a una solución recién destilada de diazometano en dietiléter (~20 mmol, preparada a partir de diazald) a 0ºC. Se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo el exceso de diazometano con ácido acético. Se diluyó con dietiléter, y se lavó con agua y NaOH 1N. Se secaron los extractos de éter sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 1,8 g de 81a. EM encontrado: (M+H)+ = 244.
- (b)
- A una solución de 81a (1,8 g; 7,4 mmol) en 10 ml de DCM, se añadió DeoxoFluor™ (4,0 ml; mmol) todo de una vez. Se agitó la reacción a T.A. durante 12 h. Se diluyó la reacción con DCM y se lavó con HCl 1N. Se secaron los extractos de DCM sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Se trató el producto crudo con 40 ml de NaOH 1N/MeOH (1:1) durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se lavó con EtOAc. Se acidificó la capa acuosa con HCl conc. y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio para dar 1,6 mg de 81b. EM encontrado: (M+H)+ = 252.
- (c)
- Se calentó 81b (1,6 mg; 6,37 mmol) a reflujo en 20 ml de cloruro de tionilo durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró con un evaporador giratorio. Se disolvió el residuo crudo en 10 ml de THF y luego se añadió a una solución recién destilada de diazometano en dietiléter (~15 mmol, preparado a partir de diazald) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0ºC, luego se añadieron 2 ml de HCl conc. Tras agitar durante 30 min a 0ºC, se dejó calentar la reacción hasta la T.A. y se agitó durante 1 h. Se detuvo el exceso de diazometano con ácido acético. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 sat. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 81c, que se tomó para la siguiente etapa sin mayor purificación.
- (d)
- A una solución de 81c en 20 ml de EtOH, se añadió tiourea (532 mg; 7,0 mmol) toda de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron con un evaporador giratorio. Para eliminar el metiléster no deseado, se trató el residuo con 10 ml de NaOH 1N/MeOH (1:1) durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4, luego se filtró la solución y se concentró con un evaporador giratorio para dar 390 mg de (21%) de 81d. EM encontrado: (M+H)+ = 306.
- (e)
- Se acopló 81d (390 mg; 1,28 mmol) al Núcleo A (430 mg; 1,48 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto sobre SiO2 usando hexanos al 90% en EtOAc para dar 140 mg (19%) de 81e. EM encontrado: (M+H)+ = 577.
- (f)
- Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 81e (140 mg; 0,24 mmol), ácido 4–piridinborónico (122 mg; 0,48 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (28 mg; 0,024 mmol), 0,24 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 10 mg (6%) de 81. EM encontrado: (M+H)+ = 575.
Ejemplo 82
Se cargó un vial para el Procedimiento de Smith con 48 (54 mg; 0,10 mmol), morfolina (35 mg; 0,40 mmol), acetato de paladio (II) (2,3 mg; 0,010 mmol), 2–(di–t–butilfosfino)bifenilo (6 mg; 0,02 mmol), 0,1 ml de K2CO3 2M y 2,5 ml de DMF. Se desgasificó la mezcla de reacción burbujeando nitrógeno a través durante 15 min, luego se selló y se expuso a radiación de microondas durante 1 h a 150ºC. Se enfrió la reacción, se filtró y se purificó mediante CLAR para dar 7 mg (13%) de 82. EM encontrado: (M+H)+ = 547.
Ejemplo 83
- (a)
- Se acopló 39b (500 mg; 2,2 mmol) al Núcleo B (619 mg; 2,12 mmol) usando el Procedimiento general de acoplamiento A. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc sobre MgSO4 Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se cromatografió sobre SiO2 usando hexanos al 66% en EtOAc para dar 791 mg (71%) de 83a. EM encontrado: (M+H)+ = 258.
- (b)
- A una solución de 83a (790 mg; 1,56 mmol) en 20 ml de EtOH, se añadió cloruro de estaño (II) (1,14 mg; 6,0 mmol) todo de una vez. Se calentó la reacción a reflujo durante 18 h. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó 2 veces con
solución de KF ac. Se secaron los extractos de EtOAc concentrados sobre MgSO4. Se filtró la solución, se concentró con un evaporador giratorio y se purificaron 50 mg del residuo crudo mediante CLAR para dar 24 mg de 83. EM encontrado: (M+H)+ = 477.
Ejemplo 84
A una solución de 83 (40 mg; 0,3 mmol) en 5 ml de DCM, se añadieron 0,5 ml de anhídrido acético. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 min. Se concentró la reacción con un evaporizador giratorio y se purificó el producto mediante CLAR para dar 35 mg (81%) del producto deseado 84. EM encontrado: (M+H)+ = 519.
Ejemplo 85
Se acopló 83 (48 mg; 0,10 mmol) con ácido 2,2–dimetilciclopropanocarboxílico (14 ml; 0,12 mmol) usando condiciones de EDC, HOBt, Et3N similares a las usadas en el Procedimiento general de acoplamiento B. Se purificó el producto mediante CLAR para dar 35 mg (61%) de 85. EM encontrado: (M+H)+ = 573.
Ejemplo 86
Siguiendo el Procedimiento general de acoplamiento B, a una solución del ácido, Núcleo E (34 mg; 0,114 mmol) en
25 acetonitrilo (2 ml), se añadieron 1–hidroxibenzo–triazol (23 mg; 0,17 mmol) y clorhidrato de 1–[3–(dimetilamino)propil]– 3–etilcarbodiimida (33 mg; 0,17 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió 4–(4–metoxibencil)tiazol–2–amina (25 mg; 0,114 mmol) seguida de la adición de diisopropiletilamina (44 mg; 0,063 ml; 0,342 mmol). Se calentó la reacción a reflujo a 85ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla producto y se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título del Ejemplo 86 como un sólido blanco (33,8 mg; 0,068 mmol; rendimiento del 59%). CL/EM m/z
30 501,24 (M+H)+; CLAR (Columna: Shimadzu VP–0DS, C–18 Ballistic; 4,6 x 50 mm; caudal: 4,0 ml/min; longitud de onda de detección de 220 nm; CH3OH ac. al 10–90%/H3PO4 al 0,1%; gradiente de 4,0 min manteniendo 1 min; lo mismo para los compuestos descritos a continuación a no ser que se indique lo contrario); Rt: 4,353 min.; pureza del 100%.
Ejemplo 87 al 91
De una manera similar al Ejemplo 86, se prepararon los Ejemplos 87–91 mediante reacciones de acoplamiento de los
35 ácidos apropiados (Núcleos F, G y H) y (4–(4–metoxibencil)tiazol–2–amina (en el Ejemplo 10) o 4–(4–(piridin–4– il)bencil)tiazol–2–amina (en el Ejemplo 49).
- Ejemplo n.º
- Estructura Rt de (minutos) CLAR EM m/z [(M+1)] Núcleos de ácido
- 87
-
imagen1 4,385 545,0
(continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura Rt de CLAR (minutos) EM m/z [(M+1)] Núcleos de ácido
- 88
-
imagen1 4,260 481,3
- 89
-
imagen1 3,408 528,3
- 90
-
imagen1 4,132 467,3
- 91
-
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Ejemplo 92
A una solución del Núcleo de ácido C (250 mg; 0,808 mmol) en etanol (15 ml), se añadió polvo de cinc (423 mg; 6,47
10 mmol) bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió 1 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se concentró la mezcla producto y se purificó mediante CLAR para proporcionar el Núcleo de ácido I como un sólido blanco (115 mg; rendimiento del 36%). CL/EM m/z 280,26 (M+H)+; Rt de CLAR: 1,887 min. pureza del 100%.
Siguiendo el Procedimiento general de acoplamiento B, la reacción de acoplamiento del Núcleo de ácido I (28 mg;
15 0,007 mmol) y (4–(4–metoxibencil)tiazol–2–amina (20 mg; 0,091 mmol) proporcionó el compuesto del título del Ejemplo 92 como un sólido blanco (14 mg; mmol; rendimiento del 34%). CL/EM m/z 482,27 (M+H)+; Rt de CLAR: 2,933 min. pureza del 99%.
Ejemplo 93
De una manera similar al Ejemplo 91, se preparó el compuesto del título del Ejemplo 93 mediante la reacción de 20 acoplamiento del Núcleo de ácido I y 4–(4–(piridin–4–il)bencil)tiazol–2–amina.
- Ejemplo n.º
- Estructura Rt de (minutos) CLAR EM m/z [(M+1)]
- 93
- 2,112 529,4
Ejemplo 94
Se preparó N–(4–(clorometil)tiazol–2–il)acetamida siguiendo un procedimiento de la bibliografía (Silberg, A.; Frenkel, Z.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967; 2235–2238). Se calentó una suspensión de 1–acetilisotiourea (3,55 g; 0,03 mol), 1,3– dicloropropan–2–ona (3,8 g; 0,03 mol) y piridina (1,96 g; 2 ml; 0,025 mol) en acetona (10 ml) a 100ºC en un baño de 15 aceite durante 20 minutos. Se formó un sólido blanco floculante. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción para recoger el sólido blanco. Se evaporó el filtrado y se elevó el residuo resultante en agua, lo que resultó en una suspensión blanca que fue agitada durante un par de minutos. Se filtró la suspensión. Se lavó el sólido recogido con agua, se secó al vacío y se combinó con el sólido blanco anteriormente mencionado para dar 2,89 g (rendimiento del 51%) de N–(4–(clorometil)tiazol–2–il)acetamida. CL/EM m/z 191,05; 193,05 (M+H)+; Rt de CLAR: 1,71
20 min.
Se cargó un tubo sellado para microondas con N–(4–(clorometil)tiazol–2–il)acetamida (20 mg; 0,105 mmol), 1– fenilpiperazina (17 mg; 0,105 mmol) y trietilamina (32 mg; 0,044 ml; 0,315 mmol) en 1 ml de etanol. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC bajo radiación de microondas durante 5 minutos. Se concentró la mezcla producto y se purificó mediante CLAR para dar N–(4–((4–fenilpiperazin–1–il)metil)tiazol–2–il)acetamida como una sal TFA (ácido
25 trifluoroacético), 20 mg (rendimiento del 45%). CL/EM m/z 317,29 (M+H)+; Rt de CLAR: 1,42 min.
A una solución de sal TFA de N–(4–((4–fenilpiperazin–1–il)metil)tiazol–2–il)acetamida (30 mg; 0,07 mmol) en THF (2 ml), se añadió ácido clorhídrico 6N (2 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 2,5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para dar la sal clorhidrato de 4– ((4–fenilpiperazin–1–il)metil)tiazol–2–amina 94a como un sólido tostado, 20 mg (rendimiento del 92%). CL/EM m/z
30 275,24 (M+H)+; Rt de CLAR: 0,77 min.
(b) Siguiendo el Procedimiento general de acoplamiento B, la reacción de acoplamiento del Núcleo de ácido C (22 mg; 0,071 mmol) y 4–((4–fenilpiperazin–1–il)metil)tiazol–2–amina 94a (17 mg; 0,055 mmol) proporcionó el compuesto del título (sal TFA) del Ejemplo 93 como un sólido blanco (11 mg; 0,019 mmol; rendimiento del 29%). CL/EM m/z 566,18 (M+H)+; Rt de CLAR: 3,24 min. pureza del 99%.
De una manera similar a 94a, se prepararon 4–((4–(piridin–2–il)piperazin–1–il)metil)tiazol–2–amina y 4– (morfolinometil)tiazol–tiazol–2–amina a partir de N–(4–(clorometil)tiazol–2–il)acetamida. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 86, se prepararon los Ejemplos 95–97 mediante las reacciones de acoplamiento de los ácidos apropiados (Núcleos A y C) y 4–((4–(piridin–2–il)piperazin–1–il)metil)tiazol–2–amina o 4–(morfolinometil)tiazol–2–
40 amina.
- Ejemplo n.º
- Estructura Rt de CLAR (minutos) EM m/z [(M+1)]
- 95
- 2,80 567,2
- 96
- 2,88 491,1
- 97
- 2,68 547,2
Ejemplo 98
5
Etapa a
10
A una mezcla agitada de nitrato de N–aminoguanidina (5,50 g; 40 mmol) y metanol anhidro (50 ml) enfriado hasta 0ºC, se añadió una solución de metóxido de sodio (25% en metanol; 9,2 ml; 40 mmol) en gotas. Se agitó la mezcla
15 resultante a 0˚C durante 10 min antes de añadir 2–(4–metoxifenil)acetato de metilo (1,6 ml; 10 mmol). Entonces se agitó la mezcla a 0˚C durante 10 min, a T.A. durante 10 min y a 75ºC durante 27 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con 20 ml de agua. Se eliminó el metanol al vacío y se acidificó la solución acuosa hasta un pH = 3–4 con solución acuosa de HCl 3N. Se filtró el sólido obtenido, se lavó con agua y se recristalizó en etanol–agua para dar 1,65 g (rendimiento del 81%) de 5–(4–metoxibencil)–1H–1,2,4–triazol–3–amina como un sólido blanco. (M+H)+ = 205,22
20
Etapa b
A una solución agitada de ácido 15–metil–8–nitrotetraciclo[6.6.2.02,7.0.9,14]hexadeca–2,4,6,9,11,13–hexaeno–15– carboxílico (25 mg; 0,08 mmol, preparado según el documento WO04009017), 1–hidroxibenzotriazol (16 mg; 0,12 mmol) y N–etil–N,N–diisopropilamina (0,1 ml) en acetonitrilo anhidro (1 ml), se añadió EDCl (38 mg; 0,2 mmol) a T.A. bajo argón. Una vez agitada la mezcla a T.A. durante 5 min, se añadió 5–(4–metoxibencil)–1H–1,2,4–triazol–3–amina (21 mg; 0,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante una noche y a 80˚C durante 1 h. Una vez eliminados los disolventes, se dividió el residuo entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo la solución acuosa con cloruro de metileno. Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 35 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 496,20
N–[3–(4–metoxibencil)–1H–1,2,4–triazol–5–il]–15–metil–8–nitrotetraciclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca– 2,4,6,9,11,13– hexaen–15–carboxamida
A una solución de 3–(4–methoxibencil)–1–[(15–metil–8–nitrotetraciclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca–2,4,6,9,11,13–hexaen– 15–il)carbonil]–1H–1,2,4–triazol–5–amina (33 mg; 0,067 mmol) en THF anhidro (3 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 25 mg; 0,63 mmol) a 0˚C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 25 min y a T.A. durante 30 min. Se detuvo la mezcla de reacción mediante la adición de solución acuosa saturada de clorhidrato de amonio y se extrajo en acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo (Na2SO4) y se concentró. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice proporcionó 6 mg (rendimiento del 18%) del Ejemplo 98. (M+H)+ = 496,18, 1H–RMN (400 MHz, CD3COCD3): δ12,09 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,54–7,58 (m, 1H), 7,34–7,40 (m, 3H), 7,15–7,27 (m, 6H), 6,87 (d, J = 8Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (d, J = 12Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12Hz, 1H), 1,28 (s, 3H).
Ejemplo 99
Se trató 3–bencil–1–[(15–metil–8–nitrotetraciclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca–2,4,6,9,11,13–hexaen–15–il)carbonil]–1H– 1,2,4–triazol–5–amina, preparada según el procedimiento (b) como en el Ejemplo 1, (13 mg, 0,028 mmol) con ácido 3– piridinosulfónico (3 mg; 0,019 mmol), dimetilsulfona (66 mg) y se calentó a 130˚C durante 2 h y a 140˚C durante 2 h bajo argón. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se secaron y se concentraron las soluciones de cloruro de metileno combinado. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice proporcionó 7 mg (rendimiento del 54%) del Ejemplo 99 como un sólido blanco (M+H)+ = 466,15, 1H–RMN (400 MHz, CD3COCD3): δ12,08 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,39–7,43 (m, 1H), 7,13–7,25 (m, 7H), 7,00–7,12 (m, 5H), 4,92 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,46 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H).
Ejemplo 101
El compuesto del título se preparó a partir del Núcleo H homoquiral (enantiómero S) de la misma manera que la descrita para la preparación de 69. EM encontrado: (M+H)+ = 514.
Ejemplo 102
El compuesto del título se preparó a partir del Núcleo I homoquiral (enantiómero R) de la misma manera que la descrita para la preparación de 69. EM encontrado: (M+H)+ = 514.
Ejemplo 103
El compuesto del título se preparó a partir del Núcleo I homoquiral (enantiómero R) y de 10c de la misma manera que la descrita para la preparación de 11. EM encontrado: (M+H)+ = 467.
Ejemplo 104
El compuesto del título se preparó a partir del Núcleo H homoquiral (enantiómero S) y de 10c de la misma manera que la descrita para la preparación de 11. EM encontrado: (M+H)+ = 467.
5
10
15
20
25
30
35
40
Claims (10)
- REIVINDICACIONES
imagen1 o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:X se selecciona entre H, NH, O y S;Y es N, NH o CR6;R es hidrógeno, ciano, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo;Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;R1 es hidrógeno o alquilo(C1–C4);R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxilo;R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO;R4 y R5 son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2–alquilo, alquiloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2HCH2OH CH2NHC(O)ReRf, NHCORg, NHCONReRf, NHSOpRg, –SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpRg;Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2–alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg;Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, NReRf, arilo, hidroxilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo;Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino;- o Re y Rf en cada aparición se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo
- o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S;
Rg y Ri se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;p es 0, 1 ó 2;r es 0, 1 ó 2; ys es 0, 1 ó 2. - 2.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o510152025303540una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:Z es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada anillo está sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8;R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo(C1–C4), trifluorometilo, alcoxilo(C1–C4), –C(O)NReRf, nitro o ciano;R7 y R8 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, nitro, oxo, –O(CH2)vRh, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC(O)ReRf, NRgCORi, NRgCONReRf, NRgSOpRi, –SO2NReRf, NRgSO2NReRf o NRgSOpRi;o R7 y R8 ubicados en átomos adyacente se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido;Rh se selecciona entre aminocarbonilo, O(CH2)zO(CH2)yRi, alquilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo; yv, y y z se seleccionan independientemente en cada aparición entre 0, 1 y 2.
- 3.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
imagen2 o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es H o alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo(C1–C4), OH, CN, NO2, NH2, CO2alquilo, CONReRf yCH2NReRf; yRc y Rd se seleccionan independientemente entre H, halógeno, OH, CN, NO2, NH2, CHO, CO2–alquilo CONReRf y CH2NReRf. 4.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R es H o alquilo(C1–C4); y Rc y Rd son ambos H. 5.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: Ra se selecciona entre H y NO2; y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NH2, CN y NO2. 6.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X es NH o S. 7.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 3, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z es un anillo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando cada anillo sustituido por 0–4 R7 y 0–1 R8. 8.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 7, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: Z es un anillo fenilo, naftilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo, piperazinilo, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo o imidazolilo;R6 es hidrógeno; R7 y R8 son independientemente en cada aparición:- (a)
- hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alquilo(C1–C4), arilalquilo, OR11 , oxo, NO2, ciano, NH2, –NH(alquilo(C1–C4), – N(alquilo(C1–C4))2, SO2(alquilo(C1–C4), –NHC(O)(alquilo(C1–C4)), –C(O)N(alquilo(C1–C4))2, -C(O)NH(alquilo(C1–C4)), – C(O)NH2, CO2H, –CO2(alquilo(C1–C4)) o arilalquilo; o
- (b)
- un anillo fenilo, naftilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridinilo, isoxazolilo, indolilo o morfolinilo; cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido por 1–3 R13; o
- (c)
- R7 y R8 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo dioxol o fenilo, en el que cada anillo está además opcionalmente sustituido;
R11en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1–C4), (CH2)vC(O)NH2, (CH2)vheteroarilo, (CH2)vO (CH2)yO(CH2)zOR12, (CH2)vN(alquilo(C1–C4))2, (CH2)vheterocicloalquilo y (CH2)vfenil; R12 es hidrógeno o alquilo(C1–C4); yR13 es halógeno, oxo, NH2, hidroxilo, alquilo(C1–C4), alcoxilo(C1–C4), –(CH2)arilo o heterocicloalquilo. 9.– El compuesto según lo definido en la reivindicación 8, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z se selecciona entre:imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen3 - 10.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo. 11.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 6 que tiene la fórmula:
imagen2 o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es alquilo(C1–C4); R8 es alcoxilo(C1–C4), halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en los que los grupos alcoxilo(C1–C4), halógeno,pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están sustituidos por hidrógeno, morfolinilo, alcoxilo(C1–C4) o alquilo(C1–C4); y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br y CN. 12.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 6 que tiene la fórmula:imagen2 incluyendo todos sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es alquilo(C1–C4); y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br, NO2 y CN. 13.– Un compuesto seleccionado entre:(i)imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen2 imagen4 o(ii) uno de sus estereoisómeros, tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de (i). - 14.-Compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.
- 15.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un15 trastorno que está asociado con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o inhibida por receptores de glucocorticoide, o en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la transcripción inducida por AP–1 y/o NF–ĸB, o con el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión de genes dependientes de AP–1 y/o NF–ĸB, en el que la enfermedad o el trastorno está asociado con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP–1– y/o NF–ĸB.20 16.– Un compuesto según lo definido en la reivindicación 15, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada entre rechazo de transplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos cutáneos, homoinjertos cutáneos, xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra el huésped, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de25 Crohn, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eczema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune, glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituatarismo autoinmune,30 síndrome de Guillain–Barre y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatía sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de estrés respiratorio agudo, síndrome de Sezary, restenosis, estenosis y aterosclerosis, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda o subaguda, tenosinovitis35 inespecífica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis post–traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis herpetiforme vesicular, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia por tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada,40 púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, miastenia grave, sepsis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
- 17.– El compuesto según lo definido en la reivindicación 16, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona entre45 rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o enfermedad pulmonar crónica.
- 18.– Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 19.– Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en cualquiera de las51015202530reivindicaciones 1 a 13 y un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente contra la hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente reductor de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente atidiabético es 1, 2, 3 o más entre una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR γ, un agonista dual de PPAR α/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de insulina, un péptido–1 de tipo glucagón (GLP–1), insulina y/o unameglitinida; en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y la dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréctico; en la que el agente reductor de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un supraregulador de la actividad del receptor del LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de NEP/ACE, un bloqueador del canal del calcio y/o un bloqueador β– adrenérgico.
- 20.– La combinación según lo definido en la reivindicación 19, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más entre metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1–262570, isaglitazona, JTT–501, NN–2344, L895645, YM–440, R–119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR–HO39242, GW–409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP–DPP–728A; en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL–962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol; en la que el agente reductor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS–962, MD–700, colestagel, niacina y/o LY295427; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[(R*,R*)]–hexahidro–6–[(2–mercapto–1–oxo– 3–fenilpropil)amino]– 2,2–dimetil–7–oxo–1H–azepin–1–acético (gemopatrilat) o CGS 30440;un antagonista del receptor de la angiotensina II que es irbesartán, losartán o valsartán;besilato de amlodipina, HCl de prazosín, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol o HCl de clonidin, en la que el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetrobán;el inmunosupresor es una ciclosporina, micofenolato, interferón–beta, desoxiespergolina, FK–506 o Ant.–IL–2;el agente anticancerígeno es azatiprina, 5–fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa o carboplatina;el agente antiviral es abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina o vidarabina; yel fármaco antiinflamatorio es ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, naproxeno, ketoprofeno, diclofenac de sodio, indometacina, piroxicam, prednisona, dexametasona, hidrocortisona o diacetato de triamcinolona.
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