ES2359321A1 - Hydrophilic polymers as systems for releasing bioactive compounds in meshes for surgical use - Google Patents
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Abstract
Description
Polímeros hidrófilos como sistemas de liberación de compuestos bioactivos en mallas de aplicación quirúrgica.Hydrophilic polymers as release systems of bioactive compounds in meshes for surgical application.
La presente invención se refiere al desarrollo de sistemas de liberación de agentes bioactivo, preferiblemente antibióticos, en base a polímeros hidrófilos para ser utilizados como recubrimientos de prótesis en forma de malla polimérica con especial interés en aplicaciones quirúrgicas abdominales. Por lo tanto la presente solicitud se engloba dentro del campo de la medicina.The present invention relates to the development of bioactive agent release systems, preferably antibiotics, based on hydrophilic polymers to be used as prosthetic coatings in the form of polymer mesh with special interest in abdominal surgical applications. For the both the present application falls within the field of medicine.
La reparación de procesos hemiarios es una de las intervenciones quirúrgicas más frecuentes en cirugía general por detrás de la de cataratas en EEUU. Cuando se intervienen grandes defectos de la pared abdominal: hernias incisionales, (generalmente secundarias a laparotomías previas), eliminación de tumores, etc. La colocación de un biomaterial de sustitución y/o refuerzo está hoy en día casi plenamente consensuado por parte de todos los cirujanos. La introducción por primera vez de una malla de polipropileno por Uscher en 1962 fue considerado uno de los mejores avances conseguidos en esta cirugía [Uscher, Hernia repair with marlex mesh. Arch Surg., 1962. 84: p. 325-8).]. Los efectos positivos derivados del uso de mallas abdominales ha estimulado la búsqueda de mallas óptimas con alta biocompatibilidad y baja adhesión celular. Existen en el mercado gran cantidad de mallas hechas de materiales sintéticos reabsorbibles, no reabsorbibles o de material orgánico derivado de humanos o de cerdo. Esta amplia variedad de sistemas implica importantes diferencias en la interacción de la malla con los microorganismos después de su implantación. Una de las más devastadoras consecuencias del uso de un material prostético es la aparición de una infección. En la reparación de grandes hernias donde el paciente se somete a varias intervenciones quirúrgicas, la incidencia de infección puede alcanzar un 10%. Los microorganismos implicados en dichas infecciones corresponden a bacterias de la piel del paciente, concretamente a Staphylococcus aureus (Sa) y Staphylococcus epidermidis (Se). La infección puede alterar la integración del biomaterial en el tejido y por tanto el proceso de curación del paciente que puede sufrir otra hernia y por tanto otra operación. La adhesión de una bacteria a la superficie de un biomaterial es el paso determinante en la patogénesis de la infección. Algunos microorganismos son capaces de formar una biopelícula o biofilm sobre la malla que los protege del sistema inmunitario y de la acción de lo antibióticos. La bacteria se envuelve y se protege, con lo que consigue una adhesión fuerte e irreversible a la superficie del implante sobreviviendo sobre la misma.The repair of blood processes is one of the most frequent surgical interventions in general surgery behind that of cataracts in the US. When major abdominal wall defects are involved: incisional hernias, (usually secondary to previous laparotomies), tumor removal, etc. The placement of a replacement and / or reinforcement biomaterial is nowadays almost completely agreed by all surgeons. The introduction for the first time of a polypropylene mesh by Uscher in 1962 was considered one of the best advances achieved in this surgery [Uscher, Hernia repair with marlex mesh . Arch Surg., 1962. 84: p. 325-8).]. The positive effects derived from the use of abdominal meshes has stimulated the search for optimal meshes with high biocompatibility and low cell adhesion. There are many meshes made of resorbable, non-absorbable synthetic materials or organic material derived from humans or pigs on the market. This wide variety of systems implies important differences in the interaction of the mesh with the microorganisms after their implantation. One of the most devastating consequences of using a prosthetic material is the appearance of an infection. In the repair of large hernias where the patient undergoes several surgical interventions, the incidence of infection can reach 10%. The microorganisms involved in these infections correspond to bacteria on the patient's skin, specifically Staphylococcus aureus ( Sa ) and Staphylococcus epidermidis ( Se ). The infection can alter the integration of the biomaterial in the tissue and therefore the healing process of the patient who may suffer another hernia and therefore another operation. The adhesion of a bacterium to the surface of a biomaterial is the determining step in the pathogenesis of the infection. Some microorganisms are capable of forming a biofilm or biofilm on the mesh that protects them from the immune system and the action of antibiotics. The bacterium is wrapped and protected, thereby achieving strong and irreversible adhesion to the surface of the implant surviving on it.
Una vez que la malla ha sido infectada no existe tratamiento posible y la única solución es extraer la prótesis. En la estrategia de prevención de infección es una buena técnica quirúrgica (menos traumática), minimizar la contaminación durante la cirugía, antibióticos perioperatorios sistémicos. La administración de antibióticos sistémicos profilácticos en monodosis es una medida estándar y ha demostrado ser una medida eficaz en la cirugía de diversos implantes, entre ellos los ortopédicos y las prótesis mamarias (Pittet B, Montandon D, Pittet D. Infection in breast implants. Lancet Infect Dis. 2005 Feb; 5(2):94-106. Review.) pero no en la hernioplastia con malla primaria lo que podría justificar el uso de la malla como modelo de infección local con recubrimiento liberador de antibiótico además de su simplicidad. La mejor forma de tratar la infección de un implante es prevenir la colonización de los microorganismos en las fases iniciales, evitando la formación de biofilm, que hace que persistan en el biomaterial a pesar de los tratamientos. Es necesario prevenir la adhesión inicial de la bacteria y un método es modificar la superficie del implante, recubriéndolo de polímeros que liberen antibiótico e impidan esa colonización. Hasta la fecha esta aproximación no ha sido desarrollada ni experimental ni comercialmente.Once the mesh has been infected it does not exist possible treatment and the only solution is to remove the prosthesis. In infection prevention strategy is a good technique surgical (less traumatic), minimize contamination during surgery, systemic perioperative antibiotics. The administration of systemic prophylactic antibiotics in single doses is a measure standard and has proven to be an effective measure in surgery various implants, including orthopedics and prostheses mammary (Pittet B, Montandon D, Pittet D. Infection in breast implants Lancet Infect Dis. 2005 Feb; 5 (2): 94-106. Review.) But not in the primary mesh hernioplasty which could justify the use of the mesh as a model of local infection with release coating of antibiotic in addition to its simplicity. The best way to treat Infection of an implant is to prevent colonization of the microorganisms in the initial stages, preventing the formation of biofilm, which causes them to persist in the biomaterial despite the treatments It is necessary to prevent the initial adhesion of the bacteria and one method is to modify the surface of the implant, covering it with polymers that release antibiotics and prevent that colonization. To date this approach has not been developed neither experimentally nor commercially.
En cuanto a los polímeros formadores de recubrimientos los sistemas acrílicos hidrófilos han sido ampliamente utilizados, concretamente sistemas en base al ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico (AMPS) y/o metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA). El AMPS es un monómero aniónico, portador de un grupo sulfónico (ácido fuerte) ionizado en prácticamente todo el rango de pHs [Tong Z., L.X., Swelling equilibria and volume phase transition in hydrogels with strongly dissociating electrolytes. Macromolecules, 1994. 27].As for the coating-forming polymers, hydrophilic acrylic systems have been widely used, specifically systems based on 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid (AMPS) and / or 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA). AMPS is an anionic monomer, carrier of an ionized sulfonic group (strong acid) in virtually the entire pH range [Tong Z., LX, Swelling equilibria and volume phase transition in hydrogels with strongly dissociating electrolytes . Macromolecules, 1994. 27].
Por otra parte, tanto los polímeros como los copolímeros de HEMA tienen amplias aplicaciones en cirugía y medicina, entre las que cabe destacar: lentes de contacto [Rostoke M.V., L.L., Hema copolymers having high oxygen permeability., N.P.D. Corp, Editor. 1977: EEUU.], cicatrizantes, recubrimientos hemocompatibles, sistemas de liberación de fármacos, prótesis quirúrgicas, membranas de diálisis, córneas artificiales ... etc. [López G.P., R.B.D., Rapoza R.J., Horbett T.A., Plasma deposition of ultrathin films of poly(hydroxyethylmethacrylate): Surface Analysis and protein adsorption measurements. Macromolecules, 1993. 26(13): p. 3247-3253]. Esto se debe a su capacidad para formar hidrogeles biocompatibles con una excelente tolerancia y buena estabilidad [Montheard J.P., C.M., Chappard D., 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA): chemical properties and applications in the biomedical fields. Macromol Sci Macromol Rev, 1992. 32: p. 1-34],On the other hand, both HEMA polymers and copolymers have wide applications in surgery and medicine, including: contact lenses [Rostoke MV, LL, Hema copolymers having high oxygen permeability ., NPD Corp, Editor. 1977: USA.], Healing, hemocompatible coatings, drug delivery systems, surgical prostheses, dialysis membranes, artificial corneas ... etc. [López GP, RBD, Rapoza RJ, Horbett TA, Plasma deposition of ultrathin films of poly (hydroxyethylmethacrylate): Surface Analysis and protein adsorption measurements . Macromolecules, 1993. 26 (13): p. 3247-3253]. This is due to its ability to form biocompatible hydrogels with excellent tolerance and good stability [Montheard JP, CM, Chappard D., 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA): chemical properties and applications in the biomedical fields . Macromol Sci Macromol Rev, 1992. 32: p. 1-34],
A la vista del estado de la técnica descrito, un primer objeto o aspecto, de la presente invención es proporcionar una prótesis de malla que comprende una malla médica impregnada con un copolímero acrílico bioactivo, caracterizada porque la cantidad de copolímero acrílico bioactivo está entre el 5 y el 40% p/p (peso/peso) respecto al total y el copolímero acrílico bioactivo comprende: entre un 30 y un 95% p/p de uno o varios monómeros con grupos hidroxilo; entre un 5 y un 55% p/p de uno o varios monómeros con grupos sulfónicos; y entre 0,01% y un 50% p/p de un agente bioactivo.In view of the state of the art described, a first object or aspect of the present invention is to provide a mesh prosthesis comprising a medical mesh impregnated with a bioactive acrylic copolymer, characterized in that the amount of bioactive acrylic copolymer is between 5 and 40% w / w (weight / weight) with respect to the total and the bioactive acrylic copolymer it comprises: between 30 and 95% w / w of one or more monomers with hydroxyl groups; between 5 and 55% w / w of one or more monomers with sulfonic groups; and between 0.01% and 50% w / w of an agent bioactive
\global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip
Estas prótesis tienen la ventaja de que los polímeros son reabsorbidos en pocos días evitando así los posibles efectos secundarios, pero a la vez permitiendo la aplicación y la dosificación de forma controlada y localizada de compuestos bioactivos. Por ejemplo en el caso de que el agente bioactivo sea un antibiótico, estos se liberan de una manera adecuada para evitar las infecciones post implante en las críticas primeras 48 h. Además los recubrimientos de las prótesis de malla de la invención demuestran una solubilidad óptima y liberan el principio activo de una manera adecuada. Si estos recubrimientos tuvieran una solubilidad extremada se disolverían en unos pocos minutos/horas, o por el contrario si fueran muy insolubles, no dejarían liberar al principio activo.These prostheses have the advantage that polymers are reabsorbed in a few days thus avoiding possible side effects, but at the same time allowing the application and the controlled and localized dosage of compounds bioactive For example in case the bioactive agent is a antibiotic, these are released in an appropriate way to avoid post implant infections in the first 48 h critics. In addition the Mesh prosthesis coatings of the invention demonstrate optimum solubility and release the active substance in a way adequate. If these coatings had extreme solubility they would dissolve in a few minutes / hours, or conversely if they were very insoluble, they would not let the active substance free.
Adicionalmente, un segundo aspecto de la presente invención es un proceso para la manufacturación de estas prótesis de malla del primer aspecto que comprende al menos las siguientes etapas:Additionally, a second aspect of the The present invention is a process for the manufacture of these mesh prosthesis of the first aspect comprising at least the following stages:
- i)i)
- se disuelve el copolímero acrílico bioactivo en etanol;the bioactive acrylic copolymer is dissolved in ethanol;
- ii)ii)
- se deposita la disolución resultante sobre la malla médica;the resulting solution is deposited on the mesh medical;
- iii)iii)
- se evapora el disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente.the solvent is evaporated, preferably at room temperature.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Este procedimiento es conocido en el estado de la técnica como "casting" (F. Lecomte J. Siepmann, M. Walther, R.J. MacRae, R. Bodmeier, Blends of enteric and GIT-insoluble polymers used for film coating: physicochemical characterization and drug releasepatterns. Journal Control release 89, 2003, 457-471) y siendo una de sus ventajas principales la sencillez de llevarlo a cabo. Una etapa importante del proceso es que la deposición de la etapa (ii) sea lo más homogénea posible, por lo ésta se puede realizar mediante deposición de la disolución gota a gota hasta el recubrimiento total o por simple inmersión en la solución etanólica. El etanol es importante por su prácticamente nula toxicidad, y sus características que hacen que durante el secado se disminuyan la formación de grumos en comparación con otros disolventes.This procedure is known in the state of the technique as "casting" (F. Lecomte J. Siepmann, M. Walther, R.J. MacRae, R. Bodmeier, Blends of enteric and GIT-insoluble polymers used for film coating: physicochemical characterization and drug releasepatterns. Journal Control release 89, 2003, 457-471) and being one of Its main advantages are the simplicity of carrying it out. One stage important of the process is that the deposition of stage (ii) is what as homogeneous as possible, so it can be done by deposition of the solution drop by drop until the total coating or by simple immersion in the ethanolic solution. Ethanol is important for its practically zero toxicity, and its characteristics that reduce drying during lump formation compared to other solvents.
Como se puede absorber el copolímero acrílico bioactivo de diferentes maneras conocidas para los expertos en la materia un tercer aspecto es el uso de un copolímero acrílico bioactivo que comprende entre un 30 y un 95% p/p de uno o varios monómeros con grupos hidroxilo; entre un 5 y un 55% p/p de uno o varios monómeros con grupos sulfónicos; y entre 0,01% y un 50% p/p de un agente bioactivo para la impregnación de mallas médicas, preferiblemente malla abdominales.How the acrylic copolymer can be absorbed bioactive in different ways known to experts in the matter a third aspect is the use of an acrylic copolymer bioactive comprising between 30 and 95% w / w of one or more monomers with hydroxyl groups; between 5 and 55% w / w of one or several monomers with sulfonic groups; and between 0.01% and 50% w / w of a bioactive agent for impregnating medical meshes, preferably abdominal mesh.
Una realización preferida de la invención son las prótesis de malla caracterizadas porque el monómero con grupos hidroxilo comprende al menos un acrilato de hidroxialquilo o un metacrilato de hidroxialquilo de fórmula general (I):A preferred embodiment of the invention are mesh prostheses characterized by the monomer with groups hydroxyl comprises at least one hydroxyalkyl acrylate or a hydroxyalkyl methacrylate of general formula (I):
donde:where:
n es de 0 a 4;n is from 0 to 4;
m es de 0 a 1;m is from 0 to 1;
R_{1} es un hidrógeno o un radical metilo.R1 is a hydrogen or a methyl radical.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siendo metacrilato de 2-hidroxietilo el monómero con grupos hidroxilos preferido.Being methacrylate 2-hydroxyethyl monomer with hydroxyl groups favorite.
Respecto los monómeros con grupos sulfónicos preferidos son los de fórmula general (II):Regarding the monomers with sulfonic groups Preferred are those of general formula (II):
donde:where:
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
R_{1} es un hidrógeno o radical metilo;R1 is a hydrogen or methyl radical;
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{3});R 2 and R 3 are the same or different between yes and they represent a hydrogen or an alkyl radical (C 1 -C 3);
n es un valor de 1 a 6.n is a value from 1 to 6.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
El monómero con grupos sulfónicos más preferido es 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico.The most preferred sulfonic group monomer is 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic
En una realización aún más preferida el copolímero acrílico bioactivo comprende monómeros de 2-hidroxietilo y monómeros de 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico.In an even more preferred embodiment the bioactive acrylic copolymer comprises monomers of 2-hydroxyethyl and monomers of 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic
Los agentes bioactivos pueden ser de diferente naturaleza, pero para aplicaciones biomédicas los más importantes son los antibióticos, los antitrombogénicos, los antiangiogénicos, los proangiogénicos y cualquiera de sus mezclas. Los antibióticos son los más preferidos para evitar las operaciones post implantación.The bioactive agents may be of different nature, but for biomedical applications the most important they are antibiotics, antithrombogens, antiangiogens, the proangiogenic and any of their mixtures. The antibiotics They are the most preferred to avoid post operations implantation.
Se conocen diferentes antibióticos que pueden ser útiles para la presente invención como por ejemplo las quinolonas, los glucopéptidos, las tetraciclinas, las oxazolidinonas, los macrolidos, las licosamidas, las estreptograminas, sulfonamidas, polipéptidos, penicilinas, ansamicinas o cualquiera de sus mezclas. Los glucopéptidos son los antibióticos preferidos. Los glucopéptidos incluyen vancomicina, eritromicin, neomicin estreptomicin, daptomicin, rifamicin, puromicin, lincomicin o cualquiera de sus combinaciones, preferiblemente es vancomicina.Different antibiotics are known that can be useful for the present invention such as quinolones, glycopeptides, tetracyclines, oxazolidinones, macrolides, licosamides, streptogramins, sulfonamides, polypeptides, penicillins, ansamycins or any of their mixtures. The glycopeptides are the Preferred antibiotics Glycopeptides include vancomycin, erythromycin, neomicin streptomycin, daptomicin, rifamycin, puromicin, lincomycin or any combination thereof, preferably it is vancomycin.
En otra realización la cantidad de copolímero acrílico bioactivo está entre el 15 y el 30% p/p. Estos porcentajes permiten la incorporación de una cantidad adecuada de agente bioactivo, recubriendo correctamente el dispositivo, sin zonas descubiertas y sin poros bloqueados.In another embodiment the amount of copolymer Bioactive acrylic is between 15 and 30% w / w. These percentages allow the incorporation of an adequate amount of agent bioactive, correctly coating the device, without zones discovered and without blocked pores.
El copolímero acrílico bioactivo muestra buenos perfiles de liberación del agente bioactivo cuando este copolímero comprende entre un 45 y un 75% p/p de uno o varios monómeros con grupos hidroxilo.The bioactive acrylic copolymer shows good release profiles of the bioactive agent when this copolymer it comprises between 45 and 75% w / w of one or more monomers with hydroxyl groups.
Con un contenido de monómeros con grupos sulfónicos en el copolímero acrílico bioactivo entre un 10 y un 35% p/p se obtienen buenos niveles de biocompatibilidad, y ayuda a que la liberación tenga lugar durante las 24 h post operacionales.With a content of monomers with groups sulphonics in the bioactive acrylic copolymer between 10 and 35% p / p you get good levels of biocompatibility, and it helps that The release takes place during the 24 h post operation.
El agente bioactivo puede estar preferentemente entre un 5 y un 30% p/p en relación con en total de copolímero acrílico bioactivo.The bioactive agent may preferably be between 5 and 30% w / w in relation to total copolymer bioactive acrylic.
Además otros componentes pueden estar en la composición para mejorar la adhesión, liberación de agente bioactivo o para mejorar el proceso de impregnación. Por ejemplo el copolímero acrílico bioactivo puede comprender adicionalmente polietilenglicol, preferiblemente entre un 10 y un 30% p/p el cual es un intervalo adecuado para conseguir un recubrimiento homogéneo sin formación de grumos.In addition other components may be in the composition to improve adhesion, release of bioactive agent or to improve the impregnation process. For example the copolymer Bioactive acrylic may additionally comprise polyethylene glycol, preferably between 10 and 30% w / w which is an interval suitable to achieve a homogeneous coating without formation of lumps
La malla médica puede tener diferentes naturalezas, pero preferiblemente ésta se selecciona entre los siguientes tipos: Polipropileno monofilamento de bajo peso molecular; Polipropileno monofilamento de alto peso molecular; Polipropileno doble filamento de alto peso molecular; Polipropileno poro grande multifilamento; Poliéster de alto peso molecular multifilamento; Politetrafluoroetileno (Gore-Tex®).The medical mesh may have different natures, but preferably this one is selected among the following types: Low weight monofilament polypropylene molecular; High molecular weight polypropylene monofilament; High molecular weight double filament polypropylene; Polypropylene large pore multifilament; High molecular weight polyester multifilament; Polytetrafluoroethylene (Gore-Tex®).
Respecto al método de síntesis de las prótesis de mallas, preferiblemente en la etapa (i) se disuelve el copolímero acrílico bioactivo en una proporción entre el 1 y el 5% p/v en etanol, obteniéndose viscosidades adecuadas para el recubrimiento de la malla médica. La viscosidad es un parámetro crítico por que si se obtuvieran disoluciones de baja viscosidad el recubrimiento podría ser escaso y, en cambio, viscosidades muy elevadas incentivarían la formación de grumos.Regarding the method of synthesis of prostheses of meshes, preferably in step (i) the copolymer is dissolved bioactive acrylic in a proportion between 1 and 5% w / v in ethanol, obtaining suitable viscosities for the coating of The medical mesh. Viscosity is a critical parameter because if obtain low viscosity solutions the coating could being scarce and, on the other hand, very high viscosities would encourage lump formation
Normalmente se deposita entre 5 y 20 mL de disolución por gramo de malla.Normally it is deposited between 5 and 20 mL of dissolution per gram of mesh.
La evaporación de la etapa (iii) se debe realizar de un modo que el producto obtenido sea homogéneo. Esto se puede conseguir simplemente dejando evaporar el disolvente a temperatura ambiente.The evaporation of stage (iii) is due Perform in a way that the product obtained is homogeneous. This is can be achieved simply by evaporating the solvent at room temperature.
En una realización aún más preferida el proceso de obtención del copolímero acrílico bioactivo comprende:In an even more preferred embodiment the process for obtaining the bioactive acrylic copolymer comprises:
- i')i ')
- se disuelve el agente bioactivo, preferiblemente junto con polietilenglicol, en agua destilada;the bioactive agent is dissolved, preferably together with polyethylene glycol, in distilled water;
- ii')ii ')
- se añade el copolímero acrílico y se agita;the acrylic copolymer is added and shake
- iii')iii ')
- se congela la mezcla y se liofiliza.The mixture is frozen and lyophilized.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
En la etapa (i') la concentración preferiblemente de agente bioactivo en la solución de acuosa está entre 5 mg/mL y 40 mg/mL.In stage (i ') the concentration preferably of bioactive agent in the aqueous solution is between 5 mg / mL and 40 mg / mL.
En la etapa (i') la concentración preferiblemente de polietilenglicol en la solución de acuosa está entre 5 mg/mL y 40 mg/mL.In stage (i ') the concentration preferably polyethylene glycol in the aqueous solution is between 5 mg / mL and 40 mg / mL.
En una realización todavía más preferida el procedimiento para la obtención del copolímero acrílico comprende las siguientes etapas:In an even more preferred embodiment the Process for obtaining the acrylic copolymer comprises the following stages:
- i'')i '')
- disolver los monómeros con un iniciador de polimerización radical en una mezcla de agua:isopropanol;dissolve the monomers with an initiator of radical polymerization in a mixture of water: isopropanol;
- ii'')ii '')
- desoxigenación del medio de reacción;deoxygenation of the reaction medium;
- iii'')iii '')
- someter a tratamiento térmico a una temperatura entre 40 y 75ºC;subject to heat treatment at a temperature between 40 and 75 ° C;
- iv'')iv '')
- aislar el producto de reacción por evaporación del disolvente, y purificar mediante disolución en agua y lavado mediante membrana de diálisis;isolate the reaction product by evaporation from solvent, and purify by dissolving in water and washing by dialysis membrane;
- v'')v '')
- liofilizar el copolímero acrílico.lyophilize the acrylic copolymer.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
El iniciador de polimerización radical puede ser cualquiera de los conocidos por los expertos en la materia, siendo preferentemente azobis-isobutironitrilo (AIBN), y estando preferiblemente en una proporción entre 0,25 y 2% p/p.The radical polymerization initiator can be any of those known to those skilled in the art, being preferably azobis-isobutyronitrile (AIBN), and preferably being in a proportion between 0.25 and 2% w / w.
La mezcla se desoxigena y esta se puede llevar a cabo con una corriente de nitrógeno.The mixture is deoxygenated and this can be taken to out with a stream of nitrogen.
En la etapa (iii'') el tratamiento térmico se puede efectuar a una temperatura entre 60 y 80ºC.In step (iii '') the heat treatment is It can be carried out at a temperature between 60 and 80ºC.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.Throughout the description and the claims the word "comprises" and its variants not they intend to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For those skilled in the art, other objects, advantages and features of the invention will be partly detached of the description and in part of the practice of the invention. The The following examples are provided by way of illustration, and are not It is intended to be limiting of the present invention.
El término malla en el contexto de la presente invención se refiere a una red polimérica tejida o entrelazada de polímeros biocompatibles y bioestables: poliolefinas, poliesteres, polieteres, poliuretanos o polímeros biodegradables: polihidroxialcanoatos, polilácticos, polibutiratos, poliglicólicos utilizados en diversos procedimientos quirúrgicos por ejemplo abdominales, dentales u ortopédicos con objeto del aislamiento de tejidos u órganos. Preferentemente la malla es abdominal, entre otras cosas por la gran relevancia que tiene las infecciones a los pacientes.The term mesh in the context of this invention relates to a woven or interwoven polymeric network of biocompatible and biostable polymers: polyolefins, polyesters, biodegradable polyethers, polyurethanes or polymers: polyhydroxyalkanoates, polylactics, polybutyrates, polyglycolics used in various surgical procedures for example abdominal, dental or orthopedic in order to isolate tissues or organs Preferably the mesh is abdominal, between other things because of the great relevance of infections to patients
Figura 1.- Espectros normalizados de ATR-FTIR de copolímeros HA80, HA80rec y HA80recV. Se representa transmitancia vs longitud de onda.Figure 1.- Standard spectra of ATR-FTIR of HA80, HA80rec and HA80recV copolymers. Be Represents transmittance vs wavelength.
Figura 2.- Primera derivada de los termogramas obtenidos por TGA para el sistema HEMA-AMPS.Figure 2.- First derivative of the thermograms obtained by TGA for the HEMA-AMPS system.
Figura 3.- Curva de liberación de vancomicina desde los sistemas HA70recV, HA80recV.Figure 3.- Vancomycin release curve from HA70recV, HA80recV systems.
Figura 4.- Halo de inhibición a las 48 h para el sistema HA80recV.Figure 4.- Halo of inhibition at 48 h for HA80recV system.
Figura 5.- Curva de muerte para a) S. aureus y b) S. epidermidis.Figure 5.- Death curve for a) S. aureus and b) S. epidermidis .
Figura 6.- Grupos y esquema de localización de lugar de implante.Figure 6.- Groups and location scheme of implant site
Figura 7.- Fotos macroscópicas de los conejos tratados con los distintos sistemas e infectados con a) S. aureus y b) S. epidermidis.Figure 7.- Macroscopic photos of rabbits treated with the different systems and infected with a) S. aureus and b) S. epidermidis .
Figura 8.- Fotos microscópicas de los conejos tratados con los distintos sistemas e infectados con a) nada, b) S. aureus y c) S. epidermidis.Figure 8.- Microscopic photos of rabbits treated with the different systems and infected with a) nothing, b) S. aureus and c) S. epidermidis .
En primer lugar, se prepararon copolímeros de
HEMA/AMPS a partir de composiciones de la alimentación 80/20 y
70/30%-p (nombrados HA80 y HA70 respectivamente. La reacción se
llevó a cabo en disolución, usando agua:isopro-
panol (50:50)
como disolvente, a 50°C y AIBN como iniciador en concentración
1,5x10-2 M. Se utilizó isopropanol como disolvente
con el fin de obtener copolímeros de peso molecular controlado
debido a su baja toxicidad (clasificado por la Food and Drugs
Administration (FDA) como clase 3) Guidance for the Industry Q3C
Impurities: Residual Solvents. Internacional Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 62 FR67377 (1997) y alta
constante de transferencia [Brandrup J., I.E.H., Grulke E.A.,
Polymer Handbook, ed. I.E.H. Brandrup J., Grulke E.A. (ed.). 1999,
New York: Wiley]. La disolución fue desoxigenada burbujeando
nitrógeno durante 30 minutos. La concentración total de monómeros
fue 0,50 M. Transcurridas 24 horas de reacción, se eliminó el
disolvente de las muestras, se disolvieron en agua, se lavaron
mediante membrana de diálisis y se liofilizaron.First, HEMA / AMPS copolymers were prepared from 80/20 and 70/30% -p feed compositions (named HA80 and HA70 respectively. The reaction was carried out in solution, using water: isopro-
panol (50:50) as solvent, at 50 ° C and AIBN as initiator in concentration 1.5x10-2 M. Isopropanol was used as solvent in order to obtain copolymers of controlled molecular weight due to its low toxicity (classified by Food and Drugs Administration (FDA) as class 3) Guidance for the Industry Q3C Impurities: Residual Solvents. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 62 FR67377 (1997) and high transfer constant [Brandrup J., IEH, Grulke EA, Polymer Handbook, ed. IEH Brandrup J., Grulke EA (ed.). 1999, New York: Wiley]. The solution was deoxygenated by bubbling nitrogen for 30 minutes. The total concentration of monomers was 0.50 M. After 24 hours of reaction, the solvent was removed from the samples, dissolved in water, washed by dialysis membrane and lyophilized.
Posteriormente, se realizó la incorporación del
antibiótico al correspondiente copolímero para lo cual se disolvió
la vancomicina (20%-p) junto con polietilenglicol (20%-p) en agua
destilada y a continuación se añadió el copolímero correspondiente
(HA80). Esta mezcla se dejó en agitación magnética durante 24 h y
posteriormente se congeló y liofilizó. El sistema se nombró como
HA80recV. Se preparó el polímero control en ausencia de
vancomicina
(HA80rec).Subsequently, the antibiotic was incorporated into the corresponding copolymer for which vancomycin (20% -p) was dissolved together with polyethylene glycol (20% -p) in distilled water and then the corresponding copolymer (HA80) was added. This mixture was left under magnetic stirring for 24 h and subsequently frozen and lyophilized. The system was named as HA80recV. The control polymer was prepared in the absence of vancomycin
(HA80rec).
La caracterización estructural de los copolímeros se realizó por espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier por Reflectancia Total Atenuada, ATR-FTIR, en un equipo Perkin-Elmer Spectrum One. Para ello se depositó una muestra del correspondiente copolímero sobre la ventana del equipo ejerciendo una presión controlada sobre el mismo para así asegurar un buen contacto ventana-copolímero (figura 1).The structural characterization of copolymers were performed by infrared spectroscopy with Fourier transform by Attenuated Total Reflectance, ATR-FTIR, in a Perkin-Elmer team Spectrum One. A sample of the corresponding was deposited. copolymer on the equipment window exerting a pressure controlled on it to ensure good contact window-copolymer (figure 1).
La estabilidad térmica de los copolímeros se evaluó utilizando una termobalanza (TA Instruments TGAQ500). Para ello se registró la pérdida de peso de la muestra sometida a un ritmo de calentamiento constante de 10ºC/min entre 50 y 500ºC, en atmósfera de N_{2}. Cada ensayo se realizó por duplicado (figura 2).The thermal stability of the copolymers is evaluated using a thermobalance (TA Instruments TGAQ500). For this recorded the loss of weight of the sample submitted to a constant heating rate of 10ºC / min between 50 and 500ºC, in atmosphere of N2. Each trial was performed in duplicate (figure 2).
El grado de hidratación de estos copolímeros se determinó sumergiendo la muestra en un tampón fosfato (0.1 M PBS) de pH = 7,4 que se preparó de acuerdo con la siguiente composición: NaCl: 0.138M; KCl: 0.0027 M.The degree of hydration of these copolymers is determined by immersing the sample in a phosphate buffer (0.1 M PBS) of pH = 7.4 which was prepared according to the following composition: NaCl: 0.138M; KCl: 0.0027 M.
Se sumergieron tres muestras de cada uno de los distintos copolímeros HEMA/AMPS, 80/20PEG sin y con vancomicina, en la disolución tampón y se incubaron a 37ºC para simular las condiciones fisiológicas. Se extrajo la muestra a distintos tiempos, se secó su superficie cuidadosamente con papel de filtro y se pesó hasta alcanzar una pesada constante. A ese tiempo se calculó el porcentaje del grado de hidratación (H) mediante la ecuación siguiente.Three samples of each of the different HEMA / AMPS copolymers, 80 / 20PEG without and with vancomycin, in the buffer solution and incubated at 37 ° C to simulate the physiological conditions The sample was taken at different times, its surface was dried carefully with filter paper and weighed until reaching a constant weight. At that time the percentage of degree of hydration (H) by equation next.
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donde P_{H} es el peso de la muestra hinchada una vez alcanzado el equilibrio; P_{S} es el peso inicial de la muestra seca.where P {H} is the weight of the swollen sample once equilibrium is reached; P S is the initial weight of the dry sample.
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Los valores de hidratación se muestran en la tabla IHydration values are shown in the table I
En primer lugar se utilizaron prótesis recubiertas con polímero-antibiótico de 1 cm^{2} de tamaño (HA70recV; HA80recV) que fueron sumergidas en 10 ml de tampón fosfato (composición detallada en le apartado anterior) e incubadas a 37ºC. Durante determinados periodos de tiempo (tabla I) se tomaron muestras del medio de liberación (0.5 ml) que se sustituyeron por medio fresco (0.5 ml).First of all prostheses were used coated with 1 cm 2 polymer-antibiotic in size (HA70recV; HA80recV) that were submerged in 10 ml of phosphate buffer (composition detailed in the previous section) e incubated at 37 ° C. During certain periods of time (table I) Samples of the release medium (0.5 ml) were taken and replaced by fresh medium (0.5 ml).
Para analizar la cantidad liberada se utilizo como técnica analítica la cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC) de Perkin Elmer con bomba peristáltica LC-250 y detector UV-Vis Perkin Elmer LC-95. La columna corresponde a una C-18 \muBoundapack (Waters) de 3.9 x 300 mm. La longitud de onda utilizada fue 215 nm. Como fase móvil se utilizo una solución acuosa Metanol/PIC A (60:40) y un flujo de elución de 1 ml/min. Todas las muestras fueron ensayadas por triplicado. El tiempo de retención del antibiótico fue de 2.95\pm0.05 min. (media \pm S.D., n=200). La curva de calibración realizada mostró un coeficiente de correlación de 0.9957.To analyze the amount released, we used As an analytical technique, high performance liquid chromatography (HPLC) by Perkin Elmer with peristaltic pump LC-250 and Perkin Elmer UV-Vis detector LC-95 The column corresponds to a C-18 µBoundapack (Waters) 3.9 x 300 mm. The Wavelength used was 215 nm. As mobile phase was used an aqueous solution Methanol / PIC A (60:40) and an elution flow of 1 ml / min All samples were tested in triplicate. He Antibiotic retention time was 2.95 ± 0.05 min. (half S.D., n = 200). The calibration curve performed showed a correlation coefficient of 0.9957.
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La fase experimental in vitro en medio líquido consiste en la realización de una curva de muerte. La curva de muerte, es un método microbiológico para conocer las concentraciones en las que un antibiótico mata a una cepa bacteriana conocida. Es un protocolo descrito por la NCCLS (Nacional Comitee for Clinical Laboratory Standards), de manera que los resultados son reproducibles y comparables. En los estudios de curva de muerte se prueba una concentración conocida de antibiótico y se cuantifican a cada tiempo las unidades formadoras de colonias viables (UFC/ml). En estos estudios se considera que un descenso de 3log_{-10} UFC/ml comparado con el grupo control (sin antibiótico) indica una adecuada respuesta bactericida. Se considera bactericida la dosis que consiga ese descenso en UFC.The experimental phase in vitro in liquid medium consists in the realization of a death curve. The death curve is a microbiological method to know the concentrations in which an antibiotic kills a known bacterial strain. It is a protocol described by the NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards), so that the results are reproducible and comparable. A known concentration of antibiotic is tested in death curve studies and viable colony forming units (CFU / ml) are quantified at each time. In these studies it is considered that a decrease of 3log -10 CFU / ml compared to the control group (without antibiotic) indicates an adequate bactericidal response. The dose that achieves this decrease in CFU is considered bactericidal.
Se hicieron tres grupos: malla de polipropileno desnuda (PP), que era el grupo control, malla de polipropileno recubierta de polímero sin antibiótico (POL) y malla recubierta de polímero con vancomicina (VC). Cada grupo contaba con tres mallas. Se utilizó también un control de esterilidad. Todas las mallas fueron esterilizadas mediante oxido de etileno. La malla que se utilizó en los diferentes ejemplos de la presente memoria fue la polipropileno monofilamento de bajo peso molecular (Parietene®, K991400 Sofradim, Trevoux (Francia)).Three groups were made: polypropylene mesh Nude (PP), which was the control group, polypropylene mesh polymer coated without antibiotic (POL) and mesh coated polymer with vancomycin (VC). Each group had three meshes. A sterility control was also used. All meshes were sterilized by ethylene oxide. The mesh that is used in the different examples herein was the low molecular weight monofilament polypropylene (Parietene®, K991400 Sofradim, Trevoux (France)).
La curva de muerte se realizó con dos microorganismos, por separado, Staphylococcus epidermidis, de una muestra de un catéter vascular de un paciente, y Staphylococcus aureus (ATCC 25923), con sensibilidad demostrada a la vancomicina (CMI= 1 mg/L). A tiempo cero se consigue una concentración bacteriana de aproximadamente 1,5 x 106 UFC/ ml en tubos con 10 ml de medio Mueller Hinton líquido. Para ello se preparó previamente una suspensión bacteriana equivalente a un estándar de 0,5 McFarland (1,5 x 108 UFC/ml) por nefelometría. Para cada tubo de 10 cc se inocularon 100 microlitros de la suspensión bacteriana 0,5 McFarland. Los tubos se incubaron a una temperatura de 37ºC y se obtuvieron muestras a las 0, 3, 6, y 24 horas para S. aureus y 0, 2, 4, 6, y 24 horas para S. epidermidis. Para cada tiempo el contaje microbiológico, vorteando previamente, con el método de las diluciones seriadas en Agar Mueller Hinton, con una muestra de 100 microlitros, siendo el límite de detección de 10 UFC/ml.The death curve was performed with two microorganisms, separately, Staphylococcus epidermidis , from a sample of a patient's vascular catheter, and Staphylococcus aureus (ATCC 25923), with demonstrated sensitivity to vancomycin (MIC = 1 mg / L). At zero time a bacterial concentration of approximately 1.5 x 106 CFU / ml is achieved in tubes with 10 ml of liquid Mueller Hinton medium. For this, a bacterial suspension equivalent to a standard of 0.5 McFarland (1.5 x 108 CFU / ml) was previously prepared by nephelometry. 100 microliters of the 0.5 McFarland bacterial suspension was inoculated for each 10 cc tube. The tubes were incubated at a temperature of 37 ° C and samples were obtained at 0, 3, 6, and 24 hours for S. aureus and 0, 2, 4, 6, and 24 hours for S. epidermidis . For each time the microbiological count, previously vortexing, with the serial dilutions method in Mueller Hinton Agar, with a sample of 100 microliters, the detection limit being 10 CFU / ml.
La medición de los niveles de vancomicina, se realizó con una técnica automatizada de inmunoensayo de polarización fluorescente (Tdx/Flx®, de laboratorios Abbott), cuyo umbral mínimo de detección 2 \mug/ml.The measurement of vancomycin levels, is performed with an automated polarization immunoassay technique fluorescent (Tdx / Flx®, from Abbott laboratories), whose minimum threshold of detection 2 µg / ml.
Se aprecia una diferencia significativa mayor de 3log_{-10} UFC/ml entre el grupo control de polipropileno desnudo (PP) y vancomicina y el grupo de malla con polímero y vancomicina (VC), lo que indica una adecuada respuesta bactericida en la muestra de las 24 horas, tanto para S. aureus como S. epidermidis (figura 3). No parece haber diferencia entre el grupo PP control y el grupo de malla recubierta de polímero (POL) por lo que la actividad bactericida se debe a la vancomicina.A significant difference greater than 3log-10 CFU / ml can be seen between the naked polypropylene (PP) and vancomycin control group and the polymer and vancomycin (VC) mesh group, indicating an adequate bactericidal response in the sample 24 hours, both for S. aureus and S. epidermidis (Figure 3). There seems to be no difference between the control PP group and the polymer coated mesh (POL) group, so the bactericidal activity is due to vancomycin.
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La actividad bactericida de las prótesis recubiertas se determina mediante el método de difusión sobre agar en placa Se utilizaron placas de Agar sangre comerciales y se cultivaron a 37ºC durante veinticuatro horas y catorce días. Como cultivos modelo se usan las cepas Staphylococcus aureus (ATCC 25923) y Staphylococcus epidermidis de una muestra de un catéter vascular de un paciente. Ambos cultivos se preservan almacenándolos a -80ºC en mezclas de glicerina/agua (20% v/v).The bactericidal activity of the coated prostheses is determined by the diffusion method on plate agar Commercial blood agar plates were used and grown at 37 ° C for twenty four hours and fourteen days. As model cultures, Staphylococcus aureus (ATCC 25923) and Staphylococcus epidermidis strains of a sample from a patient's vascular catheter are used. Both cultures are preserved by storing them at -80 ° C in glycerin / water mixtures (20% v / v).
Se trabajó con tres grupos de placas, para cada tiempo. Uno sin siembra bacteriana, otro con Staphylococcus aureus y otro con Staphylococcus epidermidis. El inoculo hizo por siembra de una colonia, de veinticuatro horas de edad, por cada cuadrante. Cada placa se dividió en 4 cuadrantes, de los cuales uno quedó libre y en cada uno de los otros 3 se colocó un fragmento de 1 cm^{2} de cada una de las mallas a estudiar: Prótesis reticular monofilamento de Polipropileno (PP), polipropileno con recubrimiento polimérico (Pol) y Polipropileno con polímero y vancomicina (Vaneo). En cada grupo se emplearon 5 placas para cada uno de los tiempos de estudio, los cuales fueron establecidos a las 24 horas, y 14 días. El área del halo se mide mediante el programa morfométrico ImageJ, en fotos de las placas de agar sangre, y se procesan estadísticamente con el test estadístico U-Mann Whitney para la media de datos apareados independientes del halo de las placas con Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis.We worked with three groups of plates, for each time. One without bacterial seeding, another with Staphylococcus aureus and another with Staphylococcus epidermidis . The inoculum was done by planting a colony, twenty-four hours old, for each quadrant. Each plate was divided into 4 quadrants, of which one was free and in each of the other 3 a 1 cm2 fragment of each mesh was studied: Polypropylene monofilament reticular prosthesis (PP) , polypropylene with polymeric coating (Pol) and Polypropylene with polymer and vancomycin (Vaneo). In each group, 5 plates were used for each of the study times, which were established at 24 hours and 14 days. The halo area is measured by the ImageJ morphometric program, in photos of the blood agar plates, and statistically processed with the U-Mann Whitney statistical test for the average of paired data independent of the halo of the plates with Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis
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En este ensayo se mide la actividad bactericida del polímero evaluando la inhibición o el retardo del desarrollo de colonias justo en las zonas de contacto directo con la superficie de la prótesis.In this test the bactericidal activity is measured of the polymer evaluating the inhibition or retardation of the development of colonies right in areas of direct contact with the surface of the prosthesis
En todas las placas con inoculo bacteriano, y hasta el día 14, se aprecia halo de inhibición en la malla de polipropileno recubierta de polímero con vancomicina, frente a la malla desnuda o con polímero sin vancomicina, en la que su cuadrante en la placa está cubierta de gérmenes.In all plaques with bacterial inoculum, and until day 14, halo of inhibition in the mesh of Polypropylene coated with vancomycin polymer, compared to the nude or polymer mesh without vancomycin, in which its quadrant On the plate is covered with germs.
La media de halo para Staphylococcus aureus fue de 1,75 centímetros cuadrados (0,59 de desviación estándar) y para Staphylococcus epidermidis fue de 1,84 centímetros cuadrados (0,12 de desviación estándar). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tamaño del halo para el epidermidis o el aureus. (Figura 4).The mean halo for Staphylococcus aureus was 1.75 square centimeters (0.59 standard deviation) and for Staphylococcus epidermidis it was 1.84 square centimeters (0.12 standard deviation). There were no statistically significant differences in halo size for epidermidis or aureus. (Figure 4).
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Como animal de experimentación se utilizó el conejo blanco Nueva Zelanda macho. El peso de los animales se encontraba comprendido entre los 3,200 y 3,500 Kg al comienzo del estudio.As an experimental animal, the White rabbit New Zealand male. The weight of the animals is It was between 3,200 and 3,500 kg at the beginning of the study.
El manejo de los animales se hizo conforme a la Normativa Internacional vigente sobre animales de experimentación (609/86/CEE y ETS 123).The handling of the animals was done according to the Current International Regulations on experimental animals (609/86 / CEE and ETS 123).
Los animales fueron divididos en 3 grupos de estudio, en total se utilizaron 84 conejos, 12 de grupo control, 36 conejos a 14 días y 36 conejos a 30 días. Los grupos de estudio son los siguientes:The animals were divided into 3 groups of study, in total 84 rabbits were used, 12 of control group, 36 rabbits at 14 days and 36 rabbits at 30 days. The study groups are the following:
- --
- Grupo Control, sin inoculo bacteriano: Se utilizó el mismo conejo para los subgrupos control de PP y POL, implantando cada malla a un lado de la línea alba.Group Control, without bacterial inoculum: The same rabbit was used for PP and POL control subgroups, implanting each mesh to the side of The dawn line.
- Subgrupos: PP (n=6), Pol (n=6), Vaneo (n=6).Subgroups: PP (n = 6), Pol (n = 6), Vaneo (n = 6).
- --
- Infectados con S. aureus (1 implante por animal):Infected with S. aureus (1 implant per animal):
- Subgrupos: PP (n=6), Pol (n=6), Vaneo (n=6).Subgroups: PP (n = 6), Pol (n = 6), Vaneo (n = 6).
- --
- Infectados con S. epidermidis (1 implante por animal):Infected with S. epidermidis (1 implant per animal):
- Subgrupos: PP (n=6), Pol (n=6), Vaneo (n=6).Subgroups: PP (n = 6), Pol (n = 6), Vaneo (n = 6).
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Previamente a la cirugía, los animales fueron anestesiados con una mezcla de clorhidrato de ketamina, 70 mg/kg, diazepam, 1.5 mg/kg y clorpromazina, administrada por vía intramuscular. En algunos de los animales fue necesario administrar una dosis adicional por vía intraperitoneal durante la intervención.Prior to surgery, the animals were anesthetized with a mixture of ketamine hydrochloride, 70 mg / kg, diazepam, 1.5 mg / kg and chlorpromazine, administered by route intramuscular In some of the animals it was necessary to administer an additional dose intraperitoneally during intervention.
Tras el rasurado y desinfección con povidona yodada de toda la pared anterior del abdomen, se seccionó de la piel y el tejido celular subcutáneo.After shaving and disinfection with povidone iodized from the entire anterior abdominal wall, sectioned from the skin and subcutaneous cell tissue.
Se crearon defectos en la pared muscular anterior del abdomen (flanco lateral derecho e izquierdo en el grupo control y flanco derecho en los grupo infectados), que comprendían el oblicuo externo e interno, conservando el músculo transverso, la fascia transversalis y el peritoneo parietal para evitar el contacto de los microorganismos con el peritoneo visceral. La superficie final del defecto fue de 15 cm^{2}, correspondiente a un defecto rectangular de 5 cm de eje longitudinal y 3 cm de eje transversal. Dicho defecto fue reparado por una de las mallas objeto de estudio (PP, Pol, o Vaneo). El biomaterial fue fijado a los bordes del defecto (interfaz prótesis-tejido de anclaje) mediante una sutura continua de polipropileno de 4/0 interrumpida únicamente en las esquinas. La incisión cutánea fue cerrada con una seda de 3/0. La técnica se puede observar en las fotos de técnica quirúrgica.Muscle wall defects were created anterior abdomen (right and left lateral flank in the group control and right flank in infected groups), which included the external and internal oblique, retaining the transverse muscle, the transversalis fascia and parietal peritoneum to avoid contact of microorganisms with the visceral peritoneum. The surface Final defect was 15 cm2, corresponding to a defect 5 cm rectangular longitudinal axis and 3 cm transverse axis. This defect was repaired by one of the meshes under study. (PP, Pol, or Vaneo). The biomaterial was fixed to the edges of the defect (prosthetic interface-anchoring interface) using a continuous interrupted 4/0 polypropylene suture Only in the corners. The skin incision was closed with a 3/0 silk. The technique can be seen in the technical photos surgical
En los grupos en los que se contaminó el lecho del defecto, se inoculó con 0,5 ml de suspensión de 108 CFU/ml de Staphylococcus aureus (Sa) o Staphylococcus epidermidis (Se), antes de colocar el biomaterial. La concentración de microorganismos se obtuvo por nefelometría (0,5 McFarland). Los animales fueron sacrificados a los 14 y 30 días y las piezas de pared abdominal se dividieron en tres y se procesaron para estudio histológico a microscopía óptica y electrónica de barrido, y para estudio inmunohistoquímico.In the groups in which the defect bed was contaminated, it was inoculated with 0.5 ml of 108 CFU / ml suspension of Staphylococcus aureus (Sa) or Staphylococcus epidermidis (Se), before placing the biomaterial. The concentration of microorganisms was obtained by nephelometry (0.5 McFarland). The animals were sacrificed at 14 and 30 days and the abdominal wall pieces were divided into three and processed for histological study with scanning and scanning electron microscopy, and for immunohistochemical study.
Para el estudio morfológico se tomaron muestras de la interfaz prótesis/tejido receptor para su estudio histológico a microscopía óptica. For the morphological study, samples of the prosthesis / recipient tissue interface were taken for histological study under optical microscopy .
Las piezas fueron fijadas en solución F13, incluidas en parafina, cortadas en secciones de 5 \mum y teñidas con hematoxilina-eosina o tricrómico de Masson (variedad Goldner-Gabe). Por último, fueron observadas en un microscopio Zeiss Axiophot (Cari Zeiss, Oberkochen, Germany).The pieces were fixed in solution F13, included in paraffin, cut into 5 µm sections and stained with hematoxylin-eosin or Masson's trichrome (Goldner-Gabe variety). Finally, they were observed in a Zeiss Axiophot microscope (Cari Zeiss, Oberkochen, Germany).
El estudio inmunohistoquímico fue efectuado empleando un anticuerpo monoclonal específico para Staphylococcus aureus (Abcam, ab8067, Cambridge, UK) y Staphylococcus epidermidis (Abcam, ab20942, Cambridge, UK). Tras la rehidratación de las muestras en solución de buffer fosfato salino (PBS) pH 7.4 y el bloqueo específico con albúmina de suero bovino (BSA) al 3%, las muestras se incubaran con el anticuerpo primario durante 12 h a 4ºC. A continuación las preparaciones fueron lavadas con PBS-BSA, e incubadas con un anticuerpo anti-ratón biotinado (IgG, Sigma, St. Louis, USA) durante 1 h, lavadas con PBS-BSA, incubadas con Estreptoavidina-Fostatasa alcalina (Sigma, St. Louis, USA). El mareaje fue detectado empleando un sustrato cromogénico, Fast red. Los núcleos fueron contrastados con hematoxilina.The immunohistochemical study was performed using a specific monoclonal antibody for Staphylococcus aureus (Abcam, ab8067, Cambridge, UK) and Staphylococcus epidermidis (Abcam, ab20942, Cambridge, UK). After rehydration of the samples in saline phosphate buffer solution (PBS) pH 7.4 and specific blocking with 3% bovine serum albumin (BSA), the samples will be incubated with the primary antibody for 12 h at 4 ° C. The preparations were then washed with PBS-BSA, and incubated with a biotinylated anti-mouse antibody (IgG, Sigma, St. Louis, USA) for 1 h, washed with PBS-BSA, incubated with Streptoavidin-Alkaline Phostase (Sigma, St. Louis, USA). The marking was detected using a chromogenic substrate, Fast red. The nuclei were contrasted with hematoxylin.
El análisis estadístico de los datos se realizó mediante el empleo del programa Graph Pad Prism 4. Los resultados fueron expresados como los valores medios \pm la desviación estándar. Se utilizó el test de la U de Mann Withney para comparar los datos de los diferentes grupos de estudio. El nivel de significación estadística se consideró con p<0.05.Statistical analysis of the data was performed. by using the Graph Pad Prism 4 program. The results were expressed as mean values ± the deviation standard. The Mann Withney U test was used to compare the data of the different study groups. The level of Statistical significance was considered with p <0.05.
No hubo signos de infección ni otras alteraciones en los animales del grupo control. Los animales del grupo PP y del grupo POL infectados con S. aureus en los primeros días tras la intervención presentaron clínica de infección con pérdida de apetito y pérdida de peso y una tasa de mortalidad que fue de un 16,67% en el grupo PP, y del 8,33% en grupo Pol. En el grupo VC no hubo esa repercusión clínica de perdida de peso y la mortalidad fue de un 0%.There were no signs of infection or other alterations in the animals of the control group. The animals of the PP group and the POL group infected with S. aureus in the first days after the intervention presented clinical signs of infection with loss of appetite and weight loss and a mortality rate of 16.67% in the PP group. , and 8.33% in the Pol group. In the VC group there was no clinical impact of weight loss and mortality was 0%.
El análisis macroscópico de la zona del defecto permitió observar la presencia de importantes abscesos, y casos de dehiscencia y necrosis cutánea en los implantes de PP y Pol infectados con S. aureus tanto a los 14 como a los 30 días post-implante. Sin embargo, las prótesis portadoras de vancomicina, mostraron un aspecto similar al observado en el grupo control sin inoculación bacteriana.The macroscopic analysis of the defect area allowed to observe the presence of important abscesses, and cases of dehiscence and cutaneous necrosis in the implants of PP and Pol infected with S. aureus both at 14 and 30 days post-implant. However, vancomycin-bearing prostheses showed an appearance similar to that observed in the control group without bacterial inoculation.
En el grupo infectado con S. epidermidis todos lo animales sobrevivieron hasta el final del estudio. El grupo PP y Pol mostraron tres casos de infección de la herida quirúrgica superficial. Un conejo del grupo PP presento necrosis cutánea. Un conejo del grupo POL desarrollo un importante seroma. El grupo VC demostró mejor curación de la herida cutánea, sin infección y sin abscesificación.In the group infected with S. epidermidis all animals survived until the end of the study. The PP and Pol group showed three cases of superficial surgical wound infection. A rabbit from the PP group presented cutaneous necrosis. A rabbit from the POL group developed an important seroma. The VC group demonstrated better healing of the skin wound, without infection and without abscessing.
A microscopía óptica, en el grupo control, el tejido neoformado se disponía de forma concéntrica alrededor de los filamentos protésicos. Estaba constituido por fibras de colágeno y células inflamatorias. En los biomateriales con polímero (Pol y Vaneo) dicho recubrimiento aparecía también rodeado por células macrofágicas y células gigantes de cuerpo extraño, siendo evidente en algunas de las muestras estudiadas, signos de degradación (figura 8).With optical microscopy, in the control group, the neoformed tissue was arranged concentrically around the prosthetic filaments It was made up of collagen fibers and inflammatory cells In biomaterials with polymer (Pol and Vaneo) said coating also appeared surrounded by cells macrophage and giant foreign body cells, being evident in some of the samples studied, signs of degradation (figure 8).
En el grupo infectado con S. aureus los filamentos protésicos de PP y Pol aparecían en la mayor parte de las muestras estudiadas infiltradas por tejido de granulación compuesto por matriz extracelular, células blancas y microorganismos S. aureus positivos, tal como evidenció el mareaje inmunohistoquímico (mareaje rojo). En ocasiones el mareaje podía apreciarse en el interior de las células macrofágicas. A los 30 días, los abscesos eran rodeados por tejido fibroso compacto. En el grupo de Vancomicina fue evidente la ausencia de esos grandes abscesos purulentos frente a los otros grupos, observándose únicamente en una de las muestras restos de infección de forma aislada. El resto de las muestras observadas de este grupo presentó un aspecto similar al del grupo control (figura 8).In the group infected with S. aureus, the prosthetic filaments of PP and Pol appeared in most of the studied samples infiltrated by granulation tissue composed of extracellular matrix, white cells and S. aureus positive microorganisms, as evidenced by immunohistochemical marking ( red tide). Sometimes the marking could be seen inside macrophage cells. At 30 days, the abscesses were surrounded by compact fibrous tissue. In the Vancomycin group, the absence of these large purulent abscesses was evident compared to the other groups, with only one of the specimens remaining in infection. The rest of the samples observed in this group presented an aspect similar to that of the control group (Figure 8).
En general, el grupo infectado con S. epidermidis no mostró grandes diferencias respecto al grupo control. El mareaje inmunohistoquímico para S. epidermidis fue leve, apreciándose solo en algunas muestras de forma aislada y en la mayoría de las ocasiones, en el citoplasma de los macrófagos (mareaje rojo, figura 8).In general, the group infected with S. epidermidis did not show large differences from the control group. Immunohistochemical treatement for S. epidermidis was mild, showing only in some samples in isolation and in most cases, in the macrophage cytoplasm (red tide, figure 8).
Claims (29)
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- iv)iv)
- se disuelve el copolímero acrílico bioactivo en etanol;the bioactive acrylic copolymer is dissolved in ethanol;
- v)v)
- se deposita la disolución resultante sobre la malla médica, preferiblemente gota a gota hasta el recubrimiento total o por inversión;the resulting solution is deposited on the mesh medical, preferably drop by drop until full coating or by investment;
- vi)saw)
- se evapora el disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente.the solvent is evaporated, preferably at room temperature.
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- i')i ')
- se disuelve el agente bioactivo, preferiblemente junto con polietilenglicol, en agua destilada;the bioactive agent is dissolved, preferably together with polyethylene glycol, in distilled water;
- ii')ii ')
- se añade el copolímero acrílico y se agita;the acrylic copolymer is added and shake
- iii')iii ')
- se congela la mezcla y se liofiliza.The mixture is frozen and lyophilized.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
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- i'')i '')
- disolver los monómeros con un iniciador de polimerización radical en una mezcla de agua:isopropanol;dissolve the monomers with an initiator of radical polymerization in a mixture of water: isopropanol;
- ii'')ii '')
- desoxigenación del medio de reacción;deoxygenation of the reaction medium;
- iii'')iii '')
- someter a tratamiento térmico a una temperatura entre 40 y 75ºC;subject to heat treatment at a temperature between 40 and 75 ° C;
- iv'')iv '')
- aislar el producto de reacción por evaporación del disolvente, y purificar mediante disolución en agua y lavado mediante membrana de diálisis;isolate the reaction product by evaporation from solvent, and purify by dissolving in water and washing by dialysis membrane;
- v'')v '')
- liofilizar el copolímero acrílico.lyophilize the acrylic copolymer.
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