ES2355159T3 - Reducción de la formación de adherencias posoperatorias con glutamina intraperitoneal. - Google Patents

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Abstract

Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las adherencias son depósitos anómalos de tejido fibroso que se forman dentro de la cavidad 5 peritoneal. Las adherencias abdominales son una causa común de obstrucción del intestino delgado e infertilidad femenina [1-3]. La formación de adherencias se produce después de cualquier procedimiento quirúrgico. Sin embargo, es extremadamente común después de operaciones abdominales y pélvicas y sigue siendo una fuente de morbilidad considerable. La incidencia oscila de aproximadamente el 67%-93% después de operaciones abdominales quirúrgicas generales y hasta aproximadamente el 97% después de 10 procedimientos pélvicos ginecológicos abiertos [4, 5]. En estudios clínicos y de autopsia de pacientes que tuvieron una laparotomía previa, la incidencia de adherencias intraabdominales era aproximadamente el 70-90% [6]. El uso tanto de mallas de ácido poliglicólico absorbibles como de mallas de polipropileno no absorbibles como materiales de refuerzo en cirugía está asociado a una alta incidencia de formación de adherencias [6a, 6b]. 15
Los factores asociados a la formación de adherencias posquirúrgicas incluyen traumatismo, lesión térmica, infección, isquemia y cuerpos extraños. Otros factores asociados a la formación de adherencias incluyen sutura opresiva en la que la tensión dentro del peritoneo suturado produce isquemia y abrasión. La exposición a cuerpos extraños tales como talco y polvos de los guantes, pelusa de compresas abdominales o productos de papel desechables también puede contribuir a la formación de adherencias [7-9]. La neutropenia 20 está asociada a tasas más bajas de adherencia y puede desempeñar una función en la modulación de la adherencia posoperatoria [10].
El peritoneo está compuesto por dos hojas mesoteliales que encierran predominantemente adipocitos incorporados en tejido conjuntivo laxo, y también agregados de células fagocíticas mononucleares. El omento mayor es la parte más grande del peritoneo variando el tamaño de 300 g a 2000 g y un área 25 superficial de 300 cm2 a 1500 cm2. El omento tiene un riego vascular rico con numerosas circunvoluciones capilares características que se llaman glomérulos omentales debido a su similitud con los glomérulos renales. Estos lechos capilares se encuentran directamente debajo del mesotelio [11]. Las adherencias se forman como resultado de reparación fibrosa de lesión peritoneal la mayoría de las veces después de cirugía.
Las manchas lechosas se desarrollan como estructuras específicas en el omento mayor del 30 peritoneo entre la 20ª y la 35ª semana de gestación [12]. Son corpúsculos encontrados en los glomérulos omentales que miden 0,1-2 mm de tamaño, apenas visibles a simple vista, y bajo poco aumento parecen matas de algodón hidrófilo [13, 14]. Las manchas lechosas se caracterizan por un patrón de glomo permanente de estructura vascular, población celular específica y un revestimiento mesotelial especializado. En seres humanos, las manchas lechosas comprenden macrófagos (70%), linfocitos B (10%), linfocitos T 35 (10%), mastocitos, y células del estroma. El número medio de células en una mancha lechosa es aproximadamente 600 [15]. El número de manchas lechosas es mayor en la infancia y disminuye gradualmente con la edad [12]. La activación de la mancha lechosa, que se produce en el plazo de 6 horas desde la cirugía abdominal, desempeña una función en la formación de adherencias [16].
Los macrófagos en el omento maduro son esencialmente fagocitos. Parece que se diferencian de 40 los precursores monocíticos en las manchas lechosas y no dependen de precursores derivados de la médula ósea [17]. Son de forma dendrítica y tienen marcadas capacidades fagocíticas. Fagocitan ávidamente partículas de carbón intraperitonealmente inyectadas y bacterias. Cuando se activan, los precursores de macrófagos en las manchas lechosas proliferan, migran a la superficie mesotelial y se transforman en macrófagos de forma dendrítica. Tras la cirugía, los macrófagos aumentan en número y cambian la función 45 que son diferentes de los macrófagos residentes y secretan sustancias variables que incluyen metabolitos de ciclooxigenasa y lipoxígeno, activador del plasminógeno, inhibidor del activador de plasminógeno (PAI), etc. [9, 18]. Estos macrófagos reclutan nuevas células mesoteliales que proliferan formando islas en las áreas lesionadas produciendo remesotelización peritoneal. Tras la estimulación de la mancha lechosa se produce un aumento de la permeabilidad microvascular a fluido, neutrófilos, monocitos y depósitos de fibrina dentro de 50 la matriz de tejido conjuntivo de manchas lechosas, y un posterior aumento de la migración celular a través del revestimiento mesotelial en la cavidad peritoneal [19].
La formación de adherencias empieza con lesión ocasionada en el peritoneo tanto por estímulos perjudiciales que incluyen toxicidad bacteriana, química, isquemia, secado mecánico o simple de la exposición [16, 25]. La lesión conduce a una respuesta inflamatoria que progresa a deposición de fibrina y posterior 55 adherencia fibrinosa. Si la adherencia fibrinosa no se degrada dentro de los primeros días de lesión, las células reparadoras que incluyen fibroblastos se propagan en la matriz de fibrina convirtiéndola en adherencia fibrosa permanente. Este procedimiento se completa en el plazo de una semana desde la lesión. Por tanto, el equilibrio de la deposición y la degradación de fibrina son decisivos en la fase temprana de reparación
peritoneal y formación de adherencias [25-27]. Los macrófagos peritoneales pueden participar en la regulación de la actividad de plasmina en la cavidad peritoneal [28] y, por tanto, una función en la formación de adherencias [29].
Se han empleado diversos procedimientos de prevención y tratamiento de adherencias que incluyen prevención de la deposición de fibrina en el exudado peritoneal, reducción de la inflamación de tejido local y 5 eliminación de depósitos de fibrina. La mayoría de los procedimientos existentes inhiben una de estas categorías y todavía tienen éxito limitado. Para reducir la formación de adherencias también se han empleado implantes en forma de tejidos o membranas reabsorbibles (que se cree que sirven de barreras de macrófagos), además de geles formados a partir de materiales biocompatibles. Ejemplos son los productos comercializados bajo las marcas registradas INTERCEED y SEPRAFILM. 10
La glutamina es un aminoácido esencial condicionado que el cuerpo es incapaz de sintetizar en cantidades suficientes bajo ciertas circunstancias fisiológicas [30, 31] tales como cirugía mayor, choque, lesión traumática y sepsis grave. Una disminución en la glutamina extracelular altera la función de los macrófagos y otras células inmunitarias, produciendo un aumento de la degradación de proteínas del músculo esquelético [20]. Los macrófagos son células extremadamente activas (10 veces por minuto basándose en la reposición 15 de ATP y 5 veces por minuto basándose en el consumo de oxígeno) con una alta capacidad para captar glutamina y 'atraparla' como glutamato, que sirve de almacén intracelular tanto para la formación de energía como la provisión de precursores para la biosíntesis. Se ha mostrado que los macrófagos peritoneales de ratones utilizan una alta cantidad de glutamina mediante el procedimiento de glutaminolisis a pesar de que se consideran células terminalmente diferenciadas [21, 22]. Estos macrófagos se caracterizan por alta tasa de 20 secreción de proteínas y reciclado de la membrana [23, 24]. Aunque la glutamina constituye >50% del conjunto de aminoácidos sin unir en el músculo esquelético humano, la rápida reducción de la glutamina en sangre y tejido se ha observado tras acontecimientos catabólicos tales como cirugía mayor [32], traumatismo [33] y sepsis [34, 35].
La glutamina es segura, se absorbe bien y no tiene efectos secundarios documentados. Se sabe 25 que la glutamina potencia la cicatrización. La glutamina y sus dipéptidos se han usado para componentes de aporte complementario parenterales y enterales en pacientes gravemente enfermos. Un estudio reciente de Fukuzawa y col. [36] concluyó que la glutamina potencia tanto la fagocitosis como la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) por neutrófilos en pacientes posoperatorios. En un estudio prospectivo aleatorizado, Morlion y col. usando dipéptidos de glutamina en nutrición parenteral total (TPN) 30 concluyeron que el grupo de aporte complementario tuvo una estancia en hospital más corta, mejoró el estado inmunitario y el equilibrio de nitrógeno después de la cirugía abdominal [37].
La alanil-glutamina y la glicil-glutamina son dos dipéptidos de glutamina que se han empleado clínicamente debido a su mayor solubilidad y estabilidad química con respecto a la glutamina libre, haciendo que sean fuentes más estables de los aminoácidos constituyentes [37-42]. El aporte complementario enteral 35 con alanil-glutamina, pero no la mezcla de glutamina + alanina, promueve la adaptación intestinal como se mostró por el aumento del transporte de péptidos después de la resección intestinal [43]. La alanil-glutamina también previene la lesión intestinal como se demuestra por el aumento de la expresión del transporte de péptidos y una elevada concentración de glutamina en plasma después de administración de CPM [44]. La alanil-glutamina sola se usó recientemente enteralmente en pacientes posoperatorios por primera vez con 40 éxito y seguridad notificados [53].
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado que la administración intraperitoneal de una fuente de glutamina reducirá la formación de adherencias posoperatorias. Esto es sorprendente ya que la glutamina es un combustible directo para los macrófagos. En vista de la función supuesta de los macrófagos derivados de 45 manchas lechosas activadas en la reparación peritoneal y la formación de adherencias, podría esperarse que la glutamina pudiera agravar la formación de adherencias. Aunque los inventores no desean ceñirse a una línea particular de razonamiento con respecto a un mecanismo subyacente referente a esta invención, los inventores creen que la administración intraperitoneal de glutamina potencia la reparación peritoneal sin ayuda de macrófagos derivados de manchas lechosas activadas. 50
La alanil-glutamina y la L-glutamina son eficaces en la reducción y/o prevención de adherencias posoperatorias (incluyendo adherencias secundarias) cuando se administran intraperitonealmente. Este efecto no se previene por la presencia de hemorragia intraperitoneal, tipo de sutura o grado de inflamación. Actualmente parece que el efecto de la alanil-glutamina es más pronunciado que el de la L-glutamina en la prevención de adherencias. 55
Las terapias previas que implicaban la administración de glutamina han empleado tanto administración enteral (por ejemplo, en un complemento alimenticio) como administración parenteral mediante la vía intravenosa (por ejemplo, administración de formulaciones de nutrición parenteral total). Como resultado de esta invención, ahora se sabe que es ventajoso emplear la administración intraperitoneal de una fuente de
glutamina para pacientes que se someten o que se han sometido a un procedimiento quirúrgico que afecta el peritoneo. Además, esta invención puede facilitarse mediante el uso de formulaciones que sirvan de fuente de glutamina y se espesen de manera que tengan una viscosidad mayor que las formulaciones que son adecuadas para inyección intravenosa. Esto facilitará la colocación directa de la formulación dentro de la cavidad peritoneal y la adherencia a áreas seleccionadas. Tales formulaciones espesadas deben ser estériles 5 y adecuadas de otro modo para la administración intraperitoneal y, por tanto, son diferentes de las formulaciones que contienen glutamina previamente usadas para la alimentación enteral.
Una fuente de glutamina puede administrarse directamente al peritoneo o dentro de la cavidad peritoneal y también puede aplicarse a implantes y/o dispositivos médicos que se colocan dentro del peritoneo. Ejemplos de tales implantes o dispositivos médicos incluyen material reabsorbible tejido o malla y 10 otras barreras o escudos actualmente usados o propuestos para uso como medios para reducir las adherencias quirúrgicas. Una formulación particularmente preferida para uso en esta invención es un gel o una malla que contiene una fase acuosa en la que está disuelta una fuente de glutamina.
En un primer aspecto, esta invención proporciona una fuente de glutamina para uso en la reducción de la formación de adherencias posoperatorias. 15
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de una fuente de glutamina en la preparación de un medicamento para la administración intraperitoneal para reducir la formación de adherencias posoperatorias.
En otro aspecto, esta invención proporciona una composición para administración intraperitoneal que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos una fuente de glutamina. 20
La composición puede colocarse sobre o impregnarse en un material quirúrgico o un dispositivo médico implantable. La composición puede estar presente en un dispositivo de administración adecuado para la administración de la composición intraperitonealmente durante la cirugía.
Diversas realizaciones de esta invención proporcionan una composición estéril para uso en la reducción de adherencias posoperatorias que comprende una fuente de glutamina y un vehículo 25 farmacéuticamente aceptable adecuado para administración intraperitoneal. La composición puede comprender uno o más diluyentes y excipientes farmacéuticamente/fisiológicamente aceptables que incluyen espesantes u otros agentes potenciadores de la viscosidad. Preferentemente, un agente potenciador de la viscosidad formará un gel cuando se hidrate. Tales composiciones pueden comprender simplemente una fuente de glutamina soluble en agua y un agente formador de gel adecuado en forma seca. Esta última 30 formulación también puede proporcionarse en una forma parcialmente hidratada o completamente hidratada.
Esta invención también proporciona un dispositivo adecuado para realizar la administración intraperitoneal de una formulación que contiene glutamina. El dispositivo puede adaptarse para la administración intraperitoneal de la formulación en una variedad de formas conocidas que incluyen mediante inyección u otro procedimiento de extrusión, por gotas o pulverización y puede tomar la forma de una 35 jeringuilla, recipiente de fuelle, recipiente que puede apretarse, aparato de pulverización operado a presión y similares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En esta memoria descriptiva, el término "fuente de glutamina" incluye L-glutamina y sus sales fisiológicamente aceptables, además de péptidos que comprenden L-glutamina. Aunque la L-glutamina puede 40 emplearse en esta invención, este aminoácido tiene una solubilidad en agua relativamente baja (36 g/l a 20ºC) y tiende a descomponerse durante la esterilización y el almacenamiento prolongado. En esta invención también pueden emplearse oligopéptidos que comprenden L-glutamina que pueden metabolizarse para proporcionar L-glutamina. Preferentemente, tales péptidos presentarán un aumento de la solubilidad en agua con respecto a la de L-glutamina. Frecuentemente, tales péptidos también presentarán un aumento de la 45 resistencia a la descomposición durante la esterilización y el almacenamiento. Dos péptidos tales que pueden usarse en esta invención son dipéptidos que comprenden L-glutamina y tanto L-alanina como glicina. El dipéptido alanil-glutamina (resto de glutamina en la posición del extremo C) tiene alta solubilidad en agua (568 g/l). La glicil-glutamina (glutamina en la posición del extremo C) también muestra una solubilidad potenciada en agua en comparación con la glutamina (154 g/l). Cada uno de los últimos dipéptidos es suficientemente 50 estable durante la esterilización con calor y el almacenamiento prolongado de forma que previamente se han empleado en formulaciones de nutrición parenteral total para inyección intravenosa.
Las preparaciones farmacéuticamente aceptables de L-glutamina y péptidos que contienen L-glutamina (incluyendo alanil-glutamina) están comercialmente disponibles. Además, los péptidos que contienen L-glutamina para uso en esta invención también pueden sintetizarse según la metodología conocida 55 y purificarse y esterilizarse para uso farmacéutico.
Las composiciones de esta invención pueden estar en forma seca, parcialmente hidratada o completamente hidratada e incluirán una fuente de glutamina más un componente de vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable tal como agua destilada estéril, disoluciones isotónicas estériles, soluciones salinas fisiológicas estériles o tampón seco y/o mezclas de sales o concentraciones que cuando se diluyen forman una disolución tal. La cantidad de la fuente de glutamina en la composición se seleccionará con el fin 5 de proporcionar un aminoácido o péptido completamente solubilizado durante la administración. Además, la cantidad de L-glutamina disponible a partir de la composición cuando se formula para la administración y/o la cantidad total de formulación administrada se seleccionarán por el profesional médico experto con el fin de proporcionar una dosis adecuada de L-glutamina al paciente.
Basándose en estudios previos que implican la administración intravenosa de L-glutamina y sus 10 dipéptidos, una dosis intraperitoneal puede proporcionar de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 1,0 g de L-glutamina por kilogramo de paciente por día. Sin embargo, pueden seleccionarse dosis para que queden fuera de estas cantidades superiores e inferiores. Las dosis típicas que emplean alanil-glutamina pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 0,5 g del dipéptido/kg/día.
Cuando se administra una fuente de glutamina durante un procedimiento quirúrgico, la dosis típica 15 para un paciente humano adulto promedio puede proporcionar de aproximadamente 0,3 g a aproximadamente 2,0 g o aproximadamente 0,3 g a aproximadamente 1,5 g de L-glutamina o alanil-glutamina dentro de la cavidad peritoneal.
La administración según esta invención puede implicar la administración de una fuente de glutamina a la cavidad peritoneal durante la cirugía, al final de la cirugía antes del cierre o poco después del cierre. Esta 20 invención también contempla la administración intraperitoneal y/o intravenosa posoperatoria posterior de una fuente de glutamina mediante inyección.
Las formulaciones para uso en esta invención pueden ser un líquido, pasta o gel que comprenda una fuente de glutamina disuelta en una fase acuosa. Las composiciones de esta invención pueden ser tales formulaciones o pueden ser composiciones previstas para producir una formulación tal cuando se hidraten. En 25 su forma más simple, una formulación para uso en esta invención estará constituida por una fuente de glutamina disuelta en un vehículo líquido acuoso estéril adecuado para instilación dentro de la cavidad peritoneal durante la cirugía o para la inyección intraperitoneal realizada después. La disolución puede instilarse durante la cirugía simplemente mediante inyección, deposición o pulverizándola en la cavidad peritoneal desde un recipiente estéril adecuado. La formulación puede instilarse mediante un puerto creado 30 para la cirugía laparoscópica.
Las formulaciones particularmente adecuadas para uso en esta invención se espesarán con el fin de que la formulación presente un aumento de la viscosidad con respecto a una formulación líquida típica adecuada para inyección intravenosa. Tales formulaciones espesadas estarán en forma de una pasta o gel que puede aplicarse directamente a tejidos o regiones seleccionados del peritoneo o dentro de la cavidad 35 peritoneal durante un procedimiento quirúrgico. Los espesantes farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos y pueden emplearse. Preferentemente, un agente tal formará un hidrogel cuando se hidrate o formará un hidrogel cuando se someta a un agente de reticulación adecuado y se hidrate. Tales componentes formadores de gel se seleccionan para su biocompatibilidad y pueden ser reabsorbibles. Ejemplos de espesantes y agentes formadores de gel adecuados que se han empleado en formulaciones farmacéuticas 40 incluyen polímeros que tienen un componente hidrófilo tales como colágeno; polímeros de polioxialquileno tales como poli(óxidos de etileno), poli(alcoholes vinílicos), polivinilpirrolidonas y poli(metacrilatos de hidroxietilo); hialuronatos; y diversas proteínas tales como albúmina, etc. También pueden usarse geles hemostáticos, incluyendo aquellos que contienen fibrinógeno o fibrina.
Una fuente de glutamina también puede aplicarse a o impregnarse en implantes quirúrgicos. Por 45 ejemplo, una formulación de gel de esta invención puede adherirse al exterior de un implante. Los implantes compuestos por un material tal como celulosa reabsorbible tejida (tal como el tipo que se comercializa bajo la marca registrada INTERCEED) pueden impregnarse con un líquido o formulación de gel de esta invención.
EJEMPLO 1
Se evaluaron histológicamente 70 ratas Wistar macho (más de 350 g cada una) en los días 50 posoperatorios 1, 3, 5, 7, 10, 30 y a aproximadamente 6 semanas. Las ratas se distribuyeron aleatoriamente basándose en el modo de tratamiento, tipo de suturas y presencia o ausencia de hemorragia durante la cirugía. Inicialmente hubo tres grupos de cirugía (tratamiento con alanil-glutamina, solución salina, sin tratamiento) más un control (sin cirugía). Se incluyó un quinto grupo usando L-glutamina en lugar de alanil-glutamina después de obtenerse los resultados preliminares. 55
Las ratas se anestesiaron con halotano/ketamina. Se hizo cirugía abierta que implicaba una incisión subumbilical en la línea media y una punción cecal modificada con cuerda de tirar para prevenir el ensuciamiento después del cierre abdominal. El procedimiento implicó alguna extrusión fecal imitando
escenario clínicos de perforaciones iatrogénicas/traumáticas del intestino. Se instiló alanil-glutamina [Degussa; Coubevoie, Francia] (0,3 g/kg - 1,5 g/kg); solución salina (5 ml); o L-glutamina [Wiler; PCCA] (1,5 g/kg) en la cavidad peritoneal desde un jeringuilla. El ciego, el abdomen y la piel se cerraron en capas usando la misma sutura. Se usaron diversas suturas absorbibles (3/0 VicrylTM, 3/0 MonocrylTM, 3/0 PDSTM, 2/0 MaxonTM) y no absorbibles (3/0 ProleneTM, 3/0 EthibondTM, 4/0 y 5/0 SurgileneTM, 3/0 NovafilTM). La herida se infiltró con 5 anestésico local. A los animales se les dio suficiente pienso para comer (20 g/día ≈ 2 mmol/kg/ día). El tracto gastrointestinal y el omento se recogieron desde el estómago hasta el colon sigmoide y se fijaron en disolución de formaldehído para la evaluación.
La gravedad de las adherencias se evaluó histológicamente usando portas teñidos con hematoxilina y eosina patrón y tricrómico de Masson. Éste último ayudó a definir el grado de fibrosis y la deposición de 10 colágeno.
El análisis semicuantitativo se hizo puntuando el número promedio de manchas lechosas por campo de alta potencia (HPF). El análisis estadístico cuantitativo se hizo usando la prueba de la t entre los grupos experimentales. Las manchas lechosas son un marcador de inflamación y formación de adherencias. Los inventores encontraron que más manchas lechosas estaban asociadas a más formación de adherencias. 15
En el 10º día posoperatorio, el aspecto histológico del peritoneo en ratas tratadas con alanil-glutamina tenía una adherencia muy mínima en comparación con los grupos quirúrgicos sin tratar y tratados con solución salina y era casi comparable al peritoneo de ratas virgen (control). Este resultado continuó en ratas evaluadas a las 6 semanas. Hubo 1 mancha lechosa por 5 campos de alta potencia (5HPF) en el peritoneo de los controles en comparación con las 6-7 manchas lechosas por 5HPF en el grupo quirúrgico sin 20 tratar. Las manchas lechosas en el grupo de tratamiento con alanil-glutamina fueron las mismas que los controles, mientras que el grupo tratado con solución salina tuvo 2-4 manchas lechosas por 5HPF.
Los resultados también revelaron una cantidad marcadamente reducida de respuesta inflamatoria aguda en los días 3-7 del grupo de tratamiento (con alanil-glutamina) en comparación con los grupos quirúrgicos con solución salina y sin tratamiento. Esto era evidente por la cantidad reducida de macrófagos y 25 proteínas quimiotácticas de macrófagos. El tratamiento con L-glutamina también produjo una reducción, pero a un menor grado que en el grupo tratado con alanil-glutamina. También se redujo la fibrosis y la deposición de colágeno en los animales de 10 días en el tratamiento frente a grupos quirúrgicos con solución salina y sin tratamiento. Sin embargo, el tratamiento con solución salina mostró mejores resultados que el grupo quirúrgico sin tratamiento. 30
La dosificación de alanil-glutamina fue eficaz a 0,3 g/kg y a 1,5 g/kg. Hubo más adherencia de las suturas trenzadas (3/0 VicrylTM, 2/0 MaxonTM, 3/0 DexonTM y 3/0 EthibondTM) que de las no trenzadas o monofilamentos (3/0 MonocrylTM, 3/0 PDSTM, 3/0 ProleneTM, 4/0 y 5/0 SurgileneTM, 3/0 NovafilTM) en los grupos sin tratar y tratados con solución salina. También pareció que había tendencias diferenciales hacia la formación de adherencias con las suturas de monofilamento (suturas absorbibles frente a no absorbibles). Sin 35 embargo, el tratamiento con alanil-glutamina previno adherencias en todos los grupos de sutura.
Algunos estudios humanos previos usaron dosis parenterales de alanil-glutamina que oscilaban de 0,19-0,75 g/kg/día [42, 47]. A las ratas se les ha administrado 2,972 g/kg/día de alanil-glutamina y 2,0 g/kg/día de L-glutamina (mezclada con 1,22 g/kg/día de alanina) de aporte complementario en bolo enteral [43]. En el presente ejemplo, los inventores administraron 0,3-1,5 g/kg de alanil-glutamina y L-glutamina 40 intraperitonealmente. Los inventores no observaron complicaciones debidas al uso intraperitoneal de alanil-glutamina o L-glutamina ya que las ratas se recuperaron de la cirugía y continuaron con sus actividades usuales.
Nosotros evaluamos la actividad de macrófagos tras la cirugía abdominal usando una tinción con anticuerpo contra proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP1). La MCP1 es un marcador para la actividad 45 de macrófagos [46]. Nuestra observación de MCP1 reducida en los grupos de tratamiento con fuente de glutamina en comparación con los grupos quirúrgicos con solución salina y sin tratamiento indicó que el tratamiento con fuente de glutamina tenía un efecto inhibidor sobre la migración de macrófagos tras la cirugía abdominal. El hecho de que la MCP1 se redujera por el tratamiento, pero que no estuviera completamente ausente, es significativo ya que la ausencia completa no es deseable ya que está asociada a peritonitis y 50 complicaciones sépticas poslaparotomía [48].
La sutura peritoneal aumenta la isquemia, desvascularización y la necrosis, predisponiéndose así a la formación de adherencias [49]. Se ha mostrado que los monofilamentos producen menos adherencia que las suturas trenzadas debido a que sus microporos tienen una tendencia a albergar bacterias [50, 51]. Los inventores observaron un patrón similar en las ratas sin tratar. Sin embargo, el tratamiento previno 55 adherencias en todos los grupos de sutura.
La hemorragia también está asociada a un aumento de la incidencia de adherencia, incluso con el uso de terapias de prevención existentes. La hemorragia intraperitoneal produce intensas reacciones
inflamatorias y frecuentes adherencias y su relación con las adherencias está bien documentada tanto en estudios animales como humanos [52]. Los inventores observaron que la hemorragia no previno el efecto del tratamiento.
EJEMPLO 2
Los estudios previos muestran una alta incidencia de la formación de adherencias cuando se emplea 5 malla quirúrgica como material de refuerzo [6a, 6b]. Los inventores repitieron los ensayos que se han descrito en el Ejemplo 1 insertando la malla MarlexTM durante el procedimiento en los grupos quirúrgicos. Entre los días 1-42 se obtuvieron resultados comparables a los descritos en el Ejemplo 1.
La gravedad de las adherencias se evaluó en el día 90 usando la puntuación de adherencia de Zuhlke y col. [54]. Este procedimiento de puntuación se ha descrito en la bibliografía para la evaluación de 10 otros posibles tratamientos para adherencias [55]. En el día 90, la puntuación de adherencia en animales tratados con alanil-glutamina era 0-1 (sin adherencia o una ligerísima adherencia), comparable a los abdómenes vírgenes del grupo de control. Esto se diferencia de las mediciones previas de adherencias usando malla de polipropileno que notificó hasta aproximadamente el 90% de formación de adherencias [6a].
EJEMPLO 3 15
Las adherencias tienden a volver a aparecer una vez están in situ. Los inventores examinaron el efecto del tratamiento con alanil-glutamina en tales adherencias secundarias. La perforación cecal modificada con el procedimiento de cierre con cuerda de tirar descrito en el Ejemplo 1 se realizó en 9 ratas Sprague-Dawley. Éstas se dividieron en 5 grupos, recibiendo cada grupo una forma diferente de malla (INTERCEEDTM; PROCEEDTM; material compuesto BARDTM; Prolene; y una malla que se dejó que se "infectara" mediante 20 reapertura repetida de la herida). El procedimiento quirúrgico con implantación de malla se realizó sin aplicar una fuente de glutamina. Seis meses después de la cirugía inicial se realizó una laparotomía en cada rata, luego adhesiolisis seguida por instilación de alanil-glutamina. Tres semanas después, las ratas se evaluaron para la reaparición de adherencias y se puntuaron según Zuhlke y col. [54] y no se observaron adherencias secundarias. 25
Aunque la anterior invención se ha descrito detalladamente a modo de ilustración y ejemplo para los fines de claridad del entendimiento, para aquellos expertos en la materia a la luz de las enseñanzas de esta invención será rápidamente evidente que pueden hacerse cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en este documento se incorporan por este documento mediante referencia. 30
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45

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias.
  2. 2. Uso de una fuente de glutamina en la preparación de un medicamento para la administración intraperitoneal para reducir la formación de adherencias posoperatorias. 5
  3. 3. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que la fuente de glutamina es una composición para administración intraperitoneal que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos una fuente de glutamina.
  4. 4. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, o el uso de la reivindicación 2 ó 3, en el que la al menos una fuente de glutamina es un péptido soluble que contiene L-10 glutamina.
  5. 5. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 4, o el uso de la reivindicación 4, en el que el péptido es un dipéptido.
  6. 6. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 5, o el uso de la reivindicación 5, en el que el dipéptido es alanil-glutamina. 15
  7. 7. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, o el uso de la reivindicación 2 ó 3, en el que la al menos una fuente de glutamina es L-glutamina.
  8. 8. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que la composición se formula como un gel.
  9. 9. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 20 a 8, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que la composición se coloca sobre, o se impregna en, un material quirúrgico o un dispositivo médico implantable.
  10. 10. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 9, o el uso de la reivindicación 9, en el que el material quirúrgico es una malla.
  11. 11. Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 25 1 a 10, o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que la fuente de glutamina se administra a la cavidad peritoneal durante la cirugía.
  12. 12. Un dispositivo médico implantable que comprende la composición como se define por una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias. 30
  13. 13. Un dispositivo de administración que contiene la composición como se define por una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, para uso en un procedimiento de administración de la composición intraperitonealmente durante la cirugía para reducir la formación de adherencias posoperatorias.
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