ES2353506T3 - Utilización de extractos de plantas del género sideritis para la prevención y/o el influjo sobre unos trastornos que están asociados con una neurotransmisión serotoninérgica modificada. - Google Patents

Abstract

Utilización de extractos de plantas del género Sideritis y/o de partes de las plantas para la producción de un medicamento destinado a la prevención de y/o el influjo sobre unos trastornos, que están asociados con una neurotransmisión serotoninérgica modificada, caracterizada porque en el caso de los trastornos se trata de trastornos depresivos, ataques de pánico, trastornos generalizados de ansiedad, el síndrome obsesivo compulsivo, trastornos climatéricos y trastornos del comer tales como la bulimia.

Description

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El presente invento se refiere a la utilización de extractos de plantas del género Sideritis y/o a sus partes de plantas para la prevención y/o el influjo sobre

10 unos trastornos, que están asociados con una neurotransmisión serotoninérgica modificada, tratándose, en el caso de los trastornos, de trastornos depresivos, ataques de pánico, trastornos generalizados de ansiedad, el síndrome obsesivo compulsivo, trastornos climatéricos

15 y trastornos del comer tales como la bulimia. La serotonina (5-hidroxi-triptamina, 5-HT) es una amina biógena, que es sintetizada en el caso de los seres humanos en el sistema nervioso central (en el bulbo olfatorio, en el diencéfalo, en particular en la

20 hipófisis y en el mesencéfalo) y sobre todo en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal (en un 90 %). En la sangre, ella es transportada en los trombocitos. Se trata de una hormona tisular que es activa en el

25 cerebro como un neurotransmisor. El punto de partida de la biosíntesis de la serotonina es el aminoácido L-triptófano, que es esencial para los seres humanos, y que es asimilado desde la sangre por las células que producen serotonina.

30 El triptófano llega al cerebro a través de un sistema de transporte, que es compartido con los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina), con fenil-alanina y con tirosina.

Mediante una hidroxilación junto al anillo de indol por medio de una oxigenasa de funcionalidad mixta se forma primeramente el 5-hidroxi-triptófano. Luego el 5hidroxi-triptófano es descarboxilado para dar 5-hidroxitriptamina en una reacción dependiente del piridoxal fosfato.

En el cerebro, la 5-hidroxi-triptamina es sintetizada en el pericarion de las células nerviosas y es transportada a través del axoplasma a las terminaciones nerviosas. Un almacenamiento se efectúa en unas vesículas, a partir de las cuales, en el caso de una estimulación, la amina biógena es liberada por exocitosis en la fisura sináptica.

Para la transmisión normal de estímulos mediante un neurotransmisor es necesario que éste sea eliminado de nuevo muy rápidamente, para que el receptor pueda ser regenerado para una nueva activación. Junto a la desactivación por enzimas degradantes, en el caso de la serotonina, por ejemplo, la monoaminooxidasa A, la asimilación renovada en la célula nerviosa es la forma más importante de la desactivación de los neurotransmisores en el sistema nervioso central.

Por lo tanto, la serotonina liberada es asimilada de nuevo parcialmente en la terminación nerviosa serotoninérgica desde la fisura sináptica por medio de una proteína transportadora específica en la membrana celular.

La serotonina ejerce su acción mediante una fijación a diversos receptores de membranas celulares, que son subdivididos farmacológicamente en por lo menos cuatro grupos (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) con unos subtipos adicionales y que son detectables en neuronas, células de la glía, de la musculatura lisa, del endotelio y del epitelio y en trombocitos.

Los receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4 transmiten señales extracelulares a través de las proteínas G (la gran familia de receptores acoplada con la proteína G) y median lentamente en una respuesta celular moduladora a través de un influjo sobre la adenilato ciclasa (por una inhibición o estimulación) o a través de una estimulación de la fosfolipasa C.

Por el contrario, el receptor 5-HT3 es un canal iónico regulado por ligandos, que da lugar a una rápida despolarización en la neurona.

Mediante los diversos receptores se media en diferentes efectos biológicos:

Los receptores 5-HT1 dan lugar a una relajación de la musculatura lisa en vasos sanguíneos y en el tracto gastrointestinal, y a una contracción selectiva de los vasos sanguíneos craneales.

Los receptores 5-HT2 causan una contracción de la musculatura lisa y de la agregación de las plaquetas.

Los receptores 5-HT3 participan en la génesis de náuseas, vómitos, dolores y ansiedad.

Como un proceso causante de una depresión, hoy en día se supone una disminución de la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica, o de ambas, en el SNC (sistema nervioso central) (la hipótesis de la deficiencia de monoaminas en la depresión). Una deficiencia de monoaminas constituye el fundamento de la enfermedad depresiva, que debe de conducir a una sensibilidad aumentada de los receptores pre- y postsinápticos para las monoaminas noradrenalina y serotonina.

Junto a los agentes inhibidores de la monoaminooxidasa, hoy en día se emplean predominantemente ciertos agentes antidepresivos tricíclicos y sus compuestos afines inclusive los agentes inhibidores de la asimilación renovada selectiva de serotonina (SSRI = acrónimo de selective serotonin reuptake inhibitors) para el tratamiento medicamentoso de las depresiones.

Los agentes antidepresivos tricíclicos y sus compuestos afines inhiben la asimilación de las monoaminas desde la fisura sináptica en la mayoría de los casos de un modo relativamente no selectivo. Los SSRI inhiben por el contrario selectivamente la asimilación renovada de serotonina.

Mediante la inhibición del transportador de serotonina (inhibición de la asimilación renovada) se aumenta la concentración del correspondiente neurotransmisor en la fisura sináptica.

Mediante la administración a largo plazo de tales agentes antidepresivos, por lo tanto, después de unos correspondientes procesos de adaptación (p.ej. una regulación hacia abajo (en inglés downregulation) de diferentes receptores pre-o post-sinápticos) son normalizadas de nuevo las neurotransmisiones noradrenérgica y serotoninérgica en el SNC.

Como SSRI se utilizan tanto unas sustancias activas químico-sintéticas (p.ej.: fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina) así como también ciertas formulaciones vegetales (p.ej.: extracto de hierba de San Juan o hipérico).

Debido a su mecanismo de acción, que es selectivo para la serotonina, y a los efectos mediados por los receptores de serotonina, los SSRI son empleados hoy en día, sin embargo, también con éxito en el caso de dolores crónicos, de ataques de pánico, de un trastorno generalizado de ansiedad, del síndrome obsesivo compulsivo, de trastornos climatéricos y de trastornos del comer tales como la bulimia.

Las plantas del género Sideritis, que pertenecen a la familia de las labiadas (Labiaceae) y de las que se conocen hasta ahora aproximadamente 150 especies diferentes, encuentran uso en la región mediterránea tradicionalmente en la medicina popular en el caso de enfermedades inflamatorias. Así, el médico griego Dioscurides ya describió en el 1er siglo después de Cristo en sus enseñanzas sobre medicamentos, que las plantas Sideritis, aplicadas como una compresa "tienen el poder de pegar heridas y evitar inflamaciones".

Ciertos trabajos recientes de los últimos años demuestran que diversas especies de Sideritis tienen un efecto antibacteriano, antioxidante, analgésico e inhibidor de inflamaciones.

Como sustancias constitutivas se encontraron hasta ahora mono-, di- y triterpenos, flavonoides y otras sustancias (p.ej.: el ácido cafeico).

En el documento de "Yusuf Öztürk y colaboradores: Effects of Extracts of Certain Sideritis Species on Swimming Performance of Mice (Efectos de extractos de determinadas especies de Sideritis sobre el rendimiento natatorio de ratones); en: Phytotherapy Research, tomo 10, páginas 70 hasta 73 (1996)", se describe que ciertas especies de Sideritis son empleadas como medicamentos sedantes y también estimulantes. Sin embargo, un efecto derivado en el documento a partir de los resultados de los ensayos sobre el SNC de los animales de ensayo no tiene nada que ver con un efecto sobre el neurotransmisor especial serotonina (ni por consiguiente con un efecto serotoninérgico) y tampoco constituye ningún indicio de un efecto como inhibidor de la asimilación renovada de serotonina (SSRI).

Sorprendentemente, se encontró por fin que un extracto de plantas secas del género Sideritis, en unos ensayos de asimilación renovada de serotonina con sinaptosomas del córtex de ratas, mostró unas propiedades inhibidoras fuertes.

El invento se refiere, por lo tanto, a la utilización de extractos de plantas del género Sideritis y/o de partes de las plantas para la producción de un medicamento destinado a la prevención de y/o el influjo sobre unos trastornos, que están asociados con una neurotransmisión serotoninérgica modificada, de acuerdo con la reivindicación 1.

El invento se refiere por consiguiente a la utilización de extractos de plantas del género Sideritis y/o de partes de las plantas para la producción de un medicamento destinado a la prevención de y/o el influjo sobre unos trastornos depresivos, ataques de pánico, trastornos generalizados de ansiedad, el síndrome obsesivo compulsivo, trastornos climatéricos y trastornos del comer tales como la bulimia.

El invento es ilustrado a continuación con ayuda de unas formas preferidas de realización y de unos ejemplos individuales, que se refieren asimismo a unas formas preferidas de realización, sin estar limitado a ellas/ellos.

En unas utilizaciones preferidas de acuerdo con el invento pasan a usarse unos extractos de plantas de Sideritis. Alternativamente a esto, también es posible utilizar conjuntamente unas partes de plantas y unos extractos de Sideritis.

Cuando se utilizan extractos de Sideritis, éstos son, por ejemplo, unos extractos etanólicos-acuosos, pudiendo fluctuar la relación de volúmenes de la mezcla de etanol y agua para la obtención de los extractos de Sideritis dentro de amplios intervalos. Ésta se sitúa de manera especialmente preferida en 99 : 1 hasta 1 : 99 % en volumen, de manera aún más preferida en 65 : 35 hasta

35 : 65 % en volumen, de la manera más preferida en 55 : 45 hasta 45 : 55 % en volumen (referida a la relación de etanol : agua en la mezcla total, que se ha utilizado para la extracción).

Como agente de extracción se pueden utilizar, sin embargo, también otras mezclas, por ejemplo ciertas mezclas de agua con disolventes orgánicos, o también ciertos disolventes puros. Entran en cuestión agua, dimetil-sulfóxido (DMSO), ciertas mezclas de hidrocarburos tales como, por ejemplo, las fracciones de bencina de bajo punto de ebullición, que son conocidas bajo el concepto de "éter de petróleo" (predominantemente con pentanos y hexanos como componentes), hidrocarburos halogenados, en particular hidrocarburos clorados, por ejemplo, ciertas mezclas de cloruro de metileno y de cloroformo así como ésteres de alcoholes inferiores (de C1 hasta C4) con ácidos carboxílicos inferiores (de C1 hasta C4), por ejemplo acetato de etilo (éster etílico de ácido acético).

Un agente de extracción puede ser también CO2. Una extracción con CO2 se puede efectuar, por ejemplo (pero no exclusivamente), en condiciones hipercríticas, lo que tiene la ventaja de ser especialmente moderada para las plantas del género Sideritis, que deben ser sometidas a una extracción.

En unas formas aún más preferidas de realización del invento, los extractos preparados por medio de los agentes de extracción que se han mencionado precedentemente a modo de ejemplo, no son utilizados como tales, sino en forma de unas fracciones, que se habían obtenido a partir de los mencionados extractos. Esto se puede realizar por vías arbitrarias, que son conocidas como tales para un experto en la especialidad, y no requiere ninguna explicación más detallada en este contexto.

Además, en otras formas preferidas de realización de acuerdo con el invento, los extractos de plantas del género Sideritis y/o sus partes y/o unas fracciones preparadas a partir de tales extractos se pueden utilizar individualmente o en combinación unos con otros en combinación con otras plantas en forma de partes de plantas y/o en forma de extractos de tales otras plantas. Además, conforme al invento se prefiere igualmente utilizar los extractos de plantas del género Sideritis y/o sus partes y/o las fracciones preparadas a partir de tales extractos individualmente o en combinación unas con otras en combinación con ciertas sustancias químico-sintéticas; también en el caso citado en último lugar, en una forma preferida de realización se pueden utilizar otras plantas en forma de partes de plantas y/o de extractos de tales otras plantas.

La utilización conforme al invento de acuerdo con las formas de realización precedentemente descritas puede ser una utilización en forma de una formulación farmacéutica. Como tal, ella puede adoptar unas formas de presentación usuales en general y que son conocidas como tales para un experto en la especialidad, que contienen una determinada concentración de componentes de Sideritis en una forma, que sigue a una administración con un plan determinado (una unidad de dosis una vez al día, o una unidad de dosis tres veces al día, por mencionar sólo dos ejemplos). La forma de presentación se orienta de un modo conocido para un experto en la especialidad a la vía de administración (oral, intravenosa, intramuscular, nasal) y puede constituir una forma sólida, semisólida, líquida,

nebulosa,

gaseosa o de otro tipo, que permite la

administración por la vía deseada.

En

otra forma de realización adicional, la

utilización puede ser una utilización en forma de un agente de complemento nutritivo. Como tal, ella puede adoptar asimismo unas formas de asimilación que son usuales en general y que son conocidas como tales para un experto en la especialidad, que son usualmente unas formas asimilables por vía oral. Ejemplos de ellas son en la mayoría de los casos unas formas de asimilación sólidas, unas formas de asimilación sólidas que se pueden llevar eventualmente a una forma líquida (por ejemplo, diluibles o suspendibles o dispersables) o líquidas. En el caso de la utilización conforme al invento, éstas pueden ser asimiladas a solas o en común con otros alimentos.

Los siguientes Ejemplos de una forma preferida de realización ilustran el invento pero sin limitarlo.

Realización del ensayo:

Ratas Wistar machos (con un peso de 250 - 300 g) fueron criadas individualmente en un recinto climatizado (21 +/-2 °C) con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Los animales recibieron el pienso y agua ad libitum.

Los animales fueron decapitados, y se les extirpó rápidamente el cerebro. El córtex se extrajo sobre hielo. El tejido del córtex se homogeneizó en 10 partes en volumen de una solución 0,32 M de sacarosa enfriada con hielo (con HEPES 2,5 mM, de pH 7,4) con un homogeneizador de vidrio y teflón de Potter-Elvehjem mediando enfriamiento con hielo, y el material homogeneizado resultante se centrifugó durante 10 min a 900*g y 4 °C.

Se retiró el material sobrenadante, se transfirió a unos sombreretes de Eppendorf y se centrifugó durante 10 min a 11.000*g (a 4 °C). Los sinaptosomas preparados de esta manera se almacenaron sobre hielo hasta su utilización ulterior.

El sistema tamponador utilizado era el tampón de Farnebo (NaCl 121 mM, KCl 1,8 mM, CaCl2 1,3 mM, MgSO4 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, KH2PO4 1,2 mM, glucosa 11 mM, ácido ascórbico 0,57 mM, saturado con 95 % de O2/5 % de CO2, de pH 7,4) con 50 µM de pargilina (como agente inhibidor de MAO).

La Sideritis se desmenuzó y se extrajo en DMSO. 10 µl de esta solución se añadieron conjuntamente con 180 µl del tampón a un pocillo de una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore MultiScreenFB). La concentración final de Sideritis fue de 500 µg/ml.

Para unos experimentos comparativos se empleó hierba de San Juan (500 µg/ml) y el inhibidor selectivo de la asimilación renovada de serotonina fluvoxamina (10 µM).

Los sinaptosomas almacenados sobre hielo se resuspendieron en el tampón de Farnebo y a cada tanda se añadieron en cada caso 50 µl. La tanda se sacudió durante 10 min a la temperatura ambiente.

A continuación, se añadieron rápidamente 10 µl de una solución de [3H]-serotonina y la tanda se incubó durante 20 min a 37 °C mediando sacudimiento.

La reacción se finalizó mediante succión y enjuagando múltiples veces con el tampón de Farnebo. La radiactividad en el filtro se determinó, después de separar por troquelado desde la placa, por medio de unas mediciones de la escintilación.

La evaluación de los ensayos condujo a las siguientes tasas de asimilación renovada (compárese también la Figura 1):

testigo 1,0000 ± 0,1014 Sideritis 500 µg/ml 0,2413 ± 0,0315 Hypericum 500 µg/ml 0,2245 ± 0,0365 Fluvoxamina 10 µM 0,1540 ± 0,0213

(se indica en cada caso el valor promedio ± el intervalo de confianza del 95 % a partir de 8 ensayos).

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5 Stephan ex Wild). J. Ethnopharmacol. octubre de 2002; 82(2-3): 177 hasta 184

Arzneimittellehre des Dioskurides: IV Buch (Enseñanzas sobre medicamentos de Dioscurides: Libro IV), cap. 36, p. 10 382 y siguientes.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Utilización de extractos de plantas del género Sideritis y/o de partes de las plantas para la producción de un medicamento destinado a la prevención de y/o el influjo sobre unos trastornos, que están asociados con una neurotransmisión serotoninérgica modificada, caracterizada porque en el caso de los trastornos se trata de trastornos depresivos, ataques de pánico, trastornos generalizados de ansiedad, el síndrome obsesivo compulsivo, trastornos climatéricos y trastornos del comer tales como la bulimia.

2. 2.

   Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque en el caso de los extractos se trata de manera preferida de unos extractos etanólico-acuosos y/o de unos extractos acuosos y/o de unos extractos con dimetil-sulfóxido (DMSO) y/o de unos extractos con ciertas mezclas de hidrocarburos, de manera preferida de unos extractos con éter de petróleo, y/o de unos extractos con hidrocarburos halogenados, de manera preferida unos extractos con hidrocarburos clorados, de manera especialmente preferida con unas mezclas de cloruro de metileno y de cloroformo, y/o de unos extractos con ésteres de alcoholes inferiores (de C1 hasta C4) con ácidos carboxílicos inferiores (de C1 hasta C4), de manera preferida de unos extractos con acetato de etilo (éster etílico de ácido acético) y/o de unos extractos con CO2 y/o de unas fracciones preparadas a partir de unos extractos, en una forma líquida o seca.

3. 3.

   Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizada porque los extractos se utilizan en combinación con otras plantas en

   forma de unas partes de plantas y/o de unos extractos y/o en combinación con sustancias químico-sintéticas.

4. 4.

   Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada porque la

   5 utilización es una utilización en forma de una formulación farmacéutica y/o en forma de un agente de complemento nutritivo.
5. 5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de trastornos depresivos.

   10 6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de ataques de pánico.

6. 7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de trastornos generalizados de ansiedad.

   15 8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de un síndrome obsesivo compulsivo.

7. 9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de trastornos climatéricos.

   20 10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de trastornos del comer.
8. 11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se trata de la bulimia.