ES2350953T3 - Derivados de sulfonamidas del ácido 7-aminoheptanoico para tratar el glaucoma. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: en la que R 1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y NR 4 R 5 ; R 2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R 3 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H, alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4.

Description

Antecedentes de la Invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonamida que son útiles para reducir la presión intraocular y/o tratar el glaucoma o se pueden usar para proporcionar neuroprotección al ojo de un ser humano.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios de hipertensión ocular después de trabeculectomía quirúrgica y láser, glaucoma y como adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad de los ojos caracterizada por una presión intraocular elevada. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto

o agudo o de ángulo cerrado crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no se conocen. La tensión intraocular elevada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado crónico o agudo, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo y puede producir bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos tienen predisposición a ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado con diferentes grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso produciendo sinequia posterior completa en el iris abombado y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo en los ojos, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas por encima de los 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida de visión rápida. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de receptores α-adrenérgicos tópicos han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se sabe desde hace tiempo que una de las secuelas del glaucoma es el daño en la cabeza del nervio óptico. Este daño, conocido como “excavación”, da como resultado depresiones en zonas de la fibra óptica o del disco óptico. La pérdida de visión a partir de esta excavación es progresiva y puede conducir a la ceguera si la afección no se trata de forma eficaz.

Desgraciadamente la disminución de la presión intraocular por administración de fármacos o por cirugía para facilitar el flujo de salida del humor acuoso no siempre es eficaz en evitar el daño de los nervios en las afecciones glaucomatosas. Esta contradicción aparente la abordan Cioffi y Van Buskirk [Surv. of Ophthalmol., 38, Suppl. p. S107-16, discusión S116-17, May 1994] en el artículo, "Microvasculature of the Anterior Optic Nerve". El resumen manifiesta:

La definición tradicional de glaucoma como un trastorno de la presión intraocular (PIO) elevada simplifica demasiado la situación clínica. Algunos pacientes de glaucoma nunca han tenido una PIO más alta que la normal y otros continúan desarrollando daño en el nervio óptico a pesar de la disminución máxima de la PIO. Otro posible factor en la etiología del glaucoma puede ser la regulación de la microvasculatura regional del nervio óptico anterior. Una razón para creer que los factores microvasculares son importantes, es que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con la neuropatía óptica glaucomatosa.

Después de Cioffi, y col., Matusi publicó un artículo en el "Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis" [Nippon Rinsho, 52 (8), p. 2158-63, Agosto 1994] y añadió más pruebas para la afirmación de que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con la neuropatía óptica glaucomatosa. El resumen manifiesta:

Se han revisado los resultados oculares de la vasculitis sistémica, tal como la poliarteritis nodosa, angeítis de células gigantes y síndrome de aortitis. El lupus eritematoso sistémico no se clasifica como vasculitis sistémica, sin embargo sus resultados oculares son microangiopáticos. Por lo tanto, se han incluido sus resultados oculares en este artículo. El resultado de fondo más común en estas enfermedades es la neuropatía óptica isquémica o las oclusiones vasculares retinianas. Por lo tanto, se han discutido varios puntos en el diagnóstico o la patogénesis de la neuropatía óptica y la oclusión vascular retiniana y coroidal. Ha resultado que la isquemia coroidal se puede diagnosticar clínicamente, desde que se aplicó la angiografía con fluoresceína en estas lesiones. Cuando las arterias coroidales están ocluidas, se daña el epitelio retiniano del pigmento que las recubre. Esto produce la alteración de la función de barrera del epitelio y permite que el fluido de las vasculaturas coroidales pase a los espacios retinianos subsensoriales. Esta es una patogénesis del desprendimiento seroso de retina. La oclusión arterial retiniana formaba retina no perfusionada. Dicha retina hipóxica liberaba factores angiogénicos que estimulan las neovascularizaciones de la retina y el iris, y las neovascularizaciones del iris pueden producir glaucoma neovascular.

B. Schwartz, en "Circulatory Defects of the Optic Disk and Retina in Ocular Hypertension and High Pressure Open-Angle Glaucoma" [Surv. Ophthalmol., 38, Suppl. pp. S23-24, Mayo 1994] discute la medición de defectos progresivos en el nervio óptico y la retina asociados con el desarrollo del glaucoma. Establece:

Los defectos en la fluoresceína se correlacionan significativamente con la pérdida de campo visual y la pérdida de la capa de fibra del nervio retiniano. El segundo defecto circulatorio es una disminución del flujo de fluoresceína en los vasos retinianos, en especial las venas retinianas, de modo que cuanto mayor es la edad, la presión sanguínea diastólica, la presión ocular y la pérdida de campo visual, menor es el flujo. Tanto los defectos del disco óptico como de la circulación retiniana se producen en ojos con hipertensión ocular no tratada. Estas observaciones indican que los defectos en la circulación en el disco óptico y en la retina se producen en la hipertensión ocular y el glaucoma de ángulo abierto y aumentan con el avance de la enfermedad.

Por lo tanto, es evidente que hay una necesidad no satisfecha de agentes que tengan efectos neuroprotectores en el ojo que puedan parar o retardar el daño progresivo que se produce en los nervios como resultado del glaucoma o de otras afecciones oculares.

Las prostaglandinas se consideraron anteriormente como potentes hipertensores oculares; sin embargo, la acumulación de pruebas en las últimas dos décadas muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y son muy adecuados para el tratamiento médico del glaucoma a largo plazo. (Véase, por ejemplo, Starr, M.S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pág. 170-177; Bito, L. Z., Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pág. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pág. 477-505). Dichas prostaglandinas incluyen PGF2α, PGF1α, PGE2, y algunos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C1 a C5, p. ej., éster de 1-isopropilo, de dichos compuestos.

Breve sumario de la Invención

La presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula:

imagen1

en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y NR4R5; R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R3

5 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H, alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y 10 n es un número entero de 1 a 4. Estos compuestos se pueden usar para disminuir la presión intraocular y/o tratar el glaucoma, o se pueden usar para proporcionar neuroprotección al ojo de un ser humano.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 describe un esquema sintético general para preparar algunos productos 15 intermedios útiles para preparar los compuestos de la invención. La Figura 2 describe un esquema sintético general para preparar algunos de los compuestos de la invención.

Descripción detallada de la Invención

imagen2

en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y

NR4R5;

R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH;

R3

se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H,

alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10;

m es 0 o un número entero de 1 a 3 y

n es un número entero de 1 a 4.

Preferiblemente, R1 es OH o O-alquilo inferior o N(H)p(alquilo inferior)q o N(H)p(alquilhidroxilo inferior)q en los que p es 0 ó 1 y q es 1 ó 2. Alquilo inferior se define como un alquilo C1 a C6.

Más preferiblemente, R1 es OH u OCH3.

Preferiblemente, el n asociado con R2 es 1 y R2 es alquilo inferior.

R2

se selecciona preferiblemente del grupo que está constituido por fenilo, furanilo y tienilo. Finalmente, preferiblemente, el grupo OH bencílico está orientado como un grupo OH

α.

Los compuestos específicos de la invención incluyen:

Éster de etilo del ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1-propilciclobutil)pent-2enil]metanosulfonilamino]heptanoico (11).

Ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1-propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico (12).

Los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento de la hipertensión ocular, es decir para disminuir la presión intraocular (PIO) elevada, y/o del glaucoma. Estos compuestos son útiles para proporcionar neuroprotección al ojo de un ser humano.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de esta invención, se pueden preparar combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, con excipientes farmacéuticos convencionales aceptables en oftalmología, y preparando formas farmacéuticas unitarias para uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz normalmente está entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 5% (p/v), preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas.

Para aplicación oftálmica, preferiblemente se preparan disoluciones usando solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de dichas disoluciones oftálmicas preferiblemente debe mantenerse entre 4,5 y 8,0 con sistemas de tamponamiento adecuados, siendo preferido, pero no esencial, un pH neutro. Las formulaciones también pueden contener

conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables. .

Los conservantes preferidos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitar, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por

5 ejemplo, Tween 80. Igualmente, se pueden usar diferentes vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero sin limitar, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ciclodextrina y agua purificada.

Se pueden añadir agentes para ajustar la tonicidad según sea necesario o conveniente. 10 Incluyen, pero sin limitar, sales, en particular cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y glicerina, o cualquier otro agente de ajuste de la tonicidad aceptable en oftalmología.

Se pueden usar diferentes tampones y medios para ajustar el pH, siempre que la preparación resultante sea aceptable en oftalmología. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Se

15 pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario. De una forma similar, un antioxidante aceptable en oftalmología para usar en la presente invención incluye, pero sin limitar, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes que se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas 20 son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en lugar de o junto con este. Los ingredientes normalmente se usan en las siguientes cantidades:

Ingrediente

Cantidad (% en p/v)

principio activo conservante vehículo agente de ajuste de la tonicidad tampón agente de ajuste del pH antioxidante tensioactivo agua purificada

aproximadamente 0,001-5 0-0,10 0-40 0-10 0,01-10 c.s. para pH 4,5-8,0 según sea necesario según sea necesario según sea necesario para hacer 100%

La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección que se va a tratar; la selección de la dosis adecuada 25 vendrá dada por el conocimiento del experto en la materia.

Las formulaciones oftálmicas para usar en el procedimiento de la presente invención, se envasan de manera conveniente en formas adecuadas para la aplicación dosificada, tal como en envases equipados con un cuentagotas para facilitar la aplicación en el ojo. Los envases adecuados para la aplicación de gotas normalmente están hechos de material plástico no tóxico e inerte adecuado, y en general contienen entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de disolución. Un envase puede contener una o más dosis unitarias.

En especial, las disoluciones sin conservantes se formulan a menudo en envases no reutilizables que contienen hasta aproximadamente 10, preferiblemente hasta aproximadamente 5 dosis unitarias, en los que una dosis unitaria típica es de 1 a aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de 1 a aproximadamente 3 gotas. El volumen de una gota normalmente es de aproximadamente 20-35 µl.

La invención se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos que son ilustrativos de un modo específico de poner en práctica la invención y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones. En los ejemplos, los números de los compuestos corresponden a los números en las figuras.

Ejemplo 1 Éster de etilo del ácido 1-propilciclobutanocarboxílico (2).

Se añadió ciclobutanocarboxilato de etilo 1 (25,0 g, 0,195 mol) a una disolución de diisopropilamiduro de litio (97,5 ml de una disolución 2,0 M en THF, 0,195 mol) en THF (200 ml) a -78ºC. Después de 30 min, la disolución de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se transfirió mediante una cánula a una disolución de 1-yodopropano (49,7 g, 0,293 mol) en DMSO (104 ml) mientras se mantenía la temperatura entre 15-20ºC. Después de agitar durante 30 min adicionales, se separaron las sales precipitadas por filtración a vacío. El filtrado se concentró a vacío, se diluyó con hexano y se lavó con HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La parte orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por destilación a vacío (105-108ºC, 20-30 mm de Hg) dando 16 g (48%) del éster 2 en forma de un aceite incoloro y transparente.

Ejemplo 2 1-Propilciclobutanocarboxaldehído (2).

Se añadió borohidruro de litio (4,0 g, 0,186 mol) a una disolución del éster 2 (16,0 g, 0,093 mol) en Et2O (200 ml) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó por adición cuidadosa de NaOH 1 N y se extrajo con Et2O. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para

dar el correspondiente alcohol en forma de un aceite incoloro y transparente.

Se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (28,4 ml, 0,4 mol) a una disolución agitada de cloruro de oxalilo (100 ml de una disolución 2,0 M en CH2Cl2, 0,20 mol) en CH2Cl2 (300 ml) a -78ºC. Después de 15 min, se añadió una disolución del alcohol (preparado antes) en CH2Cl2 (100 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió trietilamina (123 ml, 0,88 mol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se separó la parte orgánica. La parte orgánica después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, pentano:CHCl3 9:1) proporcionó 6,85 g (67%) del aldehído 3 en forma de un aceite incoloro y transparente.

Ejemplo 3 1-(1-Propilciclobutil)but-3-in-1-ol (4).

Se añadió bromuro de propargilo (0,27 ml, 2,4 mmol) a una mezcla de magnesio (1,1 g, 45 mmol) y cloruro mercúrico (30 mg, 0,117 mmol) en Et2O (60 ml). La mezcla se calentó a 40ºC hasta que empezó el burbujeo. Se añadió el resto de bromuro de propargilo (2,1 ml, 19 mmol) en pequeñas porciones. Después de ∼1,5 h la reacción se volvió blanco turbia. Se añadió una disolución del aldehído 3 (0,8 g, 7 mmol) en Et2O (4 ml) y la reacción se agitó durante 16 h. Después, la reacción se inactivó por adición cuidadosa de disolución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con Et2O. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, pentano/CH2Cl2 1:1) dio 1,0 g (94%) del alcohol 4.

Ejemplo 4 terc-Butildimetil-[1-(1-propilciclobutil)but-3-iniloxi]silano (5).

Se añadió metanosulfonato de t-butildimetilsililo (1,8 ml, 7,88 mmol) a una disolución de trietilamina (2,2 ml, 15,8 mmol) y el alcohol 4 (650 mg, 3,94 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 1 h y después se añadió disolución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%) dio 1,7 g (100%) del éter de sililo 5 en forma de un aceite incoloro y transparente.

Ejemplo 5 terc-Butil-[4-yodo-1-(propilciclobutil)but-3-eniloxi]dimetilsilano (6).

Se añadió cloruro hidruro de bis(ciclopentadienil)zirconio (3,1 g, 12,0 mmol) a una disolución del alquino 5 (1,7 g, 3,94 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 23ºC. Después de 0,5 h, se añadió N-yodosuccinimida (2,6 g, 12,0 mmol). La reacción se agitó durante 0,5 h, se concentró a vacío y el residuo se diluyó con pentano y se lavó con disolución acuosa saturada de bisulfito sódico. La parte orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo por FCC (gel de sílice, pentano al 100%) dio 1,2 g (71%) del yoduro de vinilo 6 en forma de un aceite incoloro y transparente.

Ejemplo 6 5-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-5-(1-propilciclobutil)pent-2-en-1-ol (7).

Se añadió terc-butil-litio (1,32 ml de una disolución 1,7 M en pentano, 2,25 mmol) a una disolución del yoduro de vinilo 6 (460 mg, 1,25 mmol) en THF (2,2 ml) a -78ºC. Después de 0,5 h, se añadió paraformaldehído (50 mg, 1,67 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hex/EtOAc 4:1) dio 103 mg (33%) del alcohol 7 en forma de un aceite incoloro y transparente.

Ejemplo 7 [5-Bromo-1-(1-propilciclobutil)pent-3-eniloxi]terc-butildimetilsilano (8).

Se añadió bromo (0,17 ml, 3,22 mmol) a una disolución de trifenilfosfina (844 mg, 3,22 mmol) e imidazol (219 mg, 3,22 mmol) en CH2Cl2 (11,0 ml) a 23ºC. Después de 0,5 h, se añadió una disolución del alcohol 7 (838 mg, 2,68 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con hexano y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por FCC (gel de sílice, hexano al 100%) para dar 870 mg (86%) del bromuro 8 en forma de un aceite amarillo transparente.

Ejemplo 8 Éster de etilo del ácido 7-[[5-((terc-butildimetilsilaniloxil-5-(1-propilciclobutil)pent-2enil]metanosulfonilamino]heptanoico (10).

Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,1 ml de una disolución 1,0 M en THF, 1,1 mmol) a una disolución de la sulfonamida 9 (234 mg, 1,07 mmol) en THF (2,2 ml) a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió una disolución del bromuro 8 (200 mg, 0,533 mmol) en THF (2,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se inactivó con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hex/EtOAc 6:1) dio 140,7 mg (55%) del éter de sililo 10 en forma de un aceite viscoso amarillo claro.

Ejemplo 9

5 Éster de etilo del ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1-propilciclobutil)pent-2enil]metanosulfonilamino]heptanoico (11).

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,58 ml de una disolución 1,0 M en THF, 0,58 mmol) a una disolución del éter de sililo 10 (140,7 mg, 0,29 mmol) en THF (4,5 ml) a 23ºC. La reacción se agitó durante 16 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La parte orgánica se

10 lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1) dio 97,8 mg (91%) del alcohol 11 en forma de un aceite viscoso amarillo claro.

Ejemplo 10 Ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1-propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico (12).

15 Se añadió hidróxido de litio (0,50 ml de una disolución 0,5 N en H2O, 0,122 mmol) a una disolución del éster 11 (45 mg, 0,122 mmol) en THF (1,0 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con salmuera (2X), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, EtOAc al 100%) dio 36,2 mg (72%) del ácido libre 12, en forma de un aceite viscoso amarillo

20 claro. En un ensayo in vitro para la unión a y la actividad en los receptores de prostaglandina, el compuesto del ejemplo 10 mostró que era selectivo en los receptores EP2 y EP4 comparado con los receptores FP, EP1, TP, IP y DP. Tabla

Compuesto

AMPc bhEP2 fhEP2 bhEP4 fhEP4

5560

248 50K 15K

Aunque se han descrito realizaciones particulares de la invención, se entenderá, por supuesto, que la invención no está limitada por las mismas puesto que pueden hacerse muchas modificaciones obvias, y se pretende incluir dentro de esta invención cualquiera de dichas modificaciones cuando esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Un compuesto representado por la fórmula:

   imagen1

   5 en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y NR4R5; R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R3

   se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; 10 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H,

   alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4. 2.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que está

   15 constituido por tienilo, furanilo y piridilo. 3.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10. 4.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH o O-alquilo inferior, en el que dicho alquilo inferior es un alquilo C1-C6.

   20 5.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que está constituido por N(H)p(alquilo inferior)q o N(H)p(alquilhidroxilo inferior)q en los que dicho alquilo inferior es un alquilo C1-C6yen los que p es 0 ó 1 yq es 1 ó 2.
2. 6.-El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un alquilo C1-C10. 7.-El compuesto de la reivindicación 1, que es el éster de etilo del ácido 7-[[5-hidroxi-525 (1-propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico. 8.-El compuesto de la reivindicación 1, que es el ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico. 9.-Una disolución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo aceptable en oftalmología.
3. 10.-La disolución de la reivindicación 9, en la que dicho vehículo es solución salina. 11.-La disolución de la reivindicación 9, en la que dicho compuesto comprende 0,0015% en p/v de dicha disolución. 12.-Un compuesto representado por la fórmula:

   imagen1

   5 en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y

   NR4R5; R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R3

   se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. 10 tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H,

   alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4, para usar en un procedimiento para proporcionar

   15 neuroprotección al ojo de un mamífero.