ES2349966B1 - Formulaciones topicas para el tratamiento de verrugas. - Google Patents

Formulaciones topicas para el tratamiento de verrugas. Download PDF

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Abstract

Formulación tópica para el tratamiento de verrugas. Comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod, y proporciones variables de: ácido retinoico, como antiproliferativo de queratinocitos, inhibidor de la progresión de éstos a carcinoma in situ, e inhibidor de la trascripción viral de los virus oncogénicos HPV 16, HPV18 E6, E7; y uno o varios componentes antioxidantes, seleccionados de entre: extracto de ajo; aceite de melaleuca; extracto de té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja (?berry gel?); y resveratrol. Preferentemente, el imiquimod está presente en una proporción comprendida entre el 0,02 y el 0,06% en peso del peso total de la formulación y el ácido retinoico está presente en una proporción comprendida entre el 0,010 y el 0,2% en peso del peso total de la formulación.

Description

Formulaciones tópicas para eltratamiento de verrugas.
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere a una formulación tópica para el tratamiento de todo tipo de verrugas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod.
Antecedentes de la invención
Lasverrugas,o papilomas, son infecciones víricasdela pielyde las membranas mucosas, que se suelen producir por inoculación directa. Las verrugas más importantes son las verrugas comunes (verruca vulgaris), las verrugas plantares(verruca plantaris),ylasverrugas ano-genitales(condiloma acuminatum).
Granpartedelos papilomas,y encasitodoslos casosdelosano-genitales,están causadosporelvirusdepapiloma humano HPV(Human Papilloma Virus), virus de DNAde doble cadena que provoca una proliferación celular escamosa. El HPV es también el agente causal más importante del carcinoma de cervix uterina (que en países como India, representael 26%delos cánceres femeninos).
Ancestralmente se han tratado las verrugas mediante remedios vegetales, tales como el extracto de ficus (ya conocidoyreferenciado porAvicena),el ajo,el vinagre, etc.
Modernamentesehan empleado métodos destructivosdelasverrugas, tales comola crioterapia,la terapia lásery la cirugía.
No obstante, últimamenteseestán desarrollandounbuen númerode fármacos,de entrelosque cabe destacarlos descritos en la patente US4689338, basados en imidazolquinolinas, como por ejemplo el imiquimod (1-isobutil-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina), introducido en el mercado con el producto Aldara® de 3M, que tiene unabuena acción antivírica contra el HPV.
Enla literatura científicaexisteunbuen númerode publicacionesquemuestranla eficaciadel imiquimod contra el virus HPV, especialmente en verrugas genitales (HENGEE, U.R.; CUSINI, M., Topical immunomodulators for the treatment of external genitl wartas, cutaneous warts and molluscum contagiosum. British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 15-19; BRADY,S; WILSON, J.D., Closing the feedback loop: an audit of the use of imiquimod for the treatment of genital warts. JEADY2004; 18: 314-317). Esta utilización del imiquimod está descrita también enel documentode patenteEP1889602.
Se conocen asimismo otros compuestos eficaces como antivíricos contra el HPV, tales como la curcumina (ver documentos de patente JP1012058yUS2001/0025034, así como el artículo de DIVYA, Chandrasekhar S.; PILLAI, Radhakrishna, Antitumor Action of Curcumin in Human Papillomavirus Associated Cells Involves Downregulation of Viral Oncogenes. Prevention of NFkB and AP-1 Translocation and Modulation of Apoptosis.; Molecular Carcinogenesis (2006) 45: 320-332),elextractodetéverde(ver documentosde patente CN1239669.
Un problemaquese encuentraenla técnica actualesqueel sistemainmunológico (células dendríticasycélulasde Langerhans) no reconocen los distintos tipos de virus (más de 60), de HPV, produciendo elpapiloma o verruga.
Existe además en dermatología la percepción generalizada de que la asociación de los anteriores principios activos no es generalmente eficaz contra lasafecciones dermatológicas, pues se potencian los efectos oxidativos comunes,y se aumenta la toxicidad.
Persiste pues,enel estadodela técnica actual,la necesidadde formulaciones nuevasymejoradas,exentasdelos anteriores inconvenientes,ydotadasde una mayor eficaciayde menos efectos secundarios.
Explicación de la invención
Atal finalidad, el objeto de la presente invención es una nueva formulación tópica para el tratamiento de verrugas, del tipodelas que contienen una cantidad terapéuticamente efectivade imiquimod,yque en esencia,de acuerdocon la parte caracterizantedela reivindicación1, se caracteriza porque comprende además proporcionesvariables de:
-
ácido retinoico, como antiproliferativo de queratinocitos, inhibidor de la progresión de éstos a carcinoma in situ, e inhibidordela trascripción viraldelos virus oncogénicosHPV16,HPV18E6,E7;y
-
unoovarios componentes antioxidantes, seleccionadosde entre:extractode ajo; aceitede melaleuca;extractode té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja(“berry gel”);y resveratrol,
en ausencia de antiinflamatorios.
El ácido retinoico puede estar comprendido entre el 0,01%yel 0,2% en peso del peso total de la composición, yse emplea por diferentes motivos: por su característica de mejorar la penetración del medicamento; por su efecto antiproliferativo,al controlarla proliferaciónde los queratinocitose inhibirla progresiónde éstosa carcinoma;ypor su capacidadde inhibirlaexpresión genéticadelHPV16,HPV18E6,E7por partedelosqueratinocitos.
Según la invención, la vitaminaEpuede estar comprendida entre aproximadamente el 5%yaproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación, el gel de fruta roja en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso totaldela formulación,yla quercitina en una proporciónde aproximadamenteel 10% en peso delpeso total de la formulación.
Elextractodetéverde se utiliza enformade catequina,por su importante actividad antiviralyantioxidante, así como también antiproliferativa e inmunoestimuladora.
El inventor ha pensado en la posibilidad de añadir licopeno, que ha descartado, dada su difícil aplicación en formulaciones tópicas.
Las composicionesfarmacéuticas dermatológicasdela presenteinvención actúan mejorandola coestimulación, es decir produciendo una mejor presentación del virus HPV ante las células del sistema inmunológico,ypor tanto una estimulación del sistemainmunológico para combatirla infección.
Las nuevas composicionesfarmacéuticas dermatológicas de la presente invención son de efectos sorprendentes, pues hasta el presente, se ha creído que la asociación de estos componentes tendría un efecto contraproducente o antisinergístico, por provocar unos componentes mutuamente la oxidación de los otros, disminuyendo consecuentemente su respectiva acción antioxidante.
Por el contrario, lejos de lo que cabía suponer, los inventores han verificado que la asociación de componentes antivíricos contra el HPV, permite potenciar la acción antivírica individualycolectiva, lo que permite disminuir las cantidades terapéuticamente efectivas de los componentes, rebajando considerablemente los efectos tóxicos o secundarios que presentan los principios activos.
La mezcla de antioxidantes naturales en botánica, tienen un efecto antivírico que permite mejorar la capacidad de reconocimiento del agente patógeno HPV.
Enlasreivindicaciones2ysucesivasse describen realizacionesyvariantesdela formulacióndela presenteinvención.
Una misma formulación de base sirve para todos los tipos de verrugas: verrugas comunes (verruca vulgaris), lasverrugas plantares(verruca plantaris),ylasverrugas ano-genitales(condiloma acuminatum), sin más que variar las proporciones de algunos de los componentesyañadir escasas proporciones de principios complementarios. Los inventores sondela opiniónquela acción sinérgica puede ser debidaala concomitanciadefactores víricos diferentes en cada uno de los tipos de verrugas, lo que haría que las formulaciones de la presente invención sean más eficaces al atacar, dada su conjuncióndecomponentes,al mismo tiempo los diferentes tiposdefactores víricos.
Descripción de formas de realización preferidas
El objeto de la invención es un producto medicamentoso de utilidaddermatológica para el tratamiento de patologías.Sedescribiránseguidamenteejemplos concretosde formulaciones magistrales particularesparael tratamientode diferentes tipos de verrugas.
La formulación tópica para el tratamiento de verrugas de la presente invención, comprende tres principios activos:
-
imiquimod,
-
ácido retinoico,y
-
uno o varios antioxidantes.
Las formulaciones de la invención están exentas de antiinflamatorios.
El imiquimod se emplea en tanto que un agente conocido por su eficacia contra los papilomas.
Elácido retinoicoevitala proliferaciónde queratinocitosyla progresiónde éstosa carcinoma in situ. Se emplea comofactorde prevención con los virus oncogénicos que inducenel cáncer. Inhibelaexpresión genética del HPV16 por parte de los queratinocitos e inhibe la trascripción viral de los virus oncogénicos HPV 18 E6, E7.
Nunca anteriormente se había usado en formulaciones tópicas en concomitancia con elimiquimod.
Entre los componentes antioxidantes de acción antiviral que se emplean cabe destacar: extracto de ajo; aceite de melaleuca;extractodetéverde; ácido elágico; vitaminaE; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja (“berry gel”);y resveratrol.
La combinación de los componentes antioxidantes se selecciona en función del tipo de verrugas a tratar: comunes, plantares o genitales.
Preferiblemente, el imiquimod está presente en una proporción comprendida entre el 0,02y el 0,06% en peso del peso total de la formulación. La proporción preferente es de aprox. 0,0441666% en peso del peso total de la formulación.
Elácido retinoicoestá presenteenuna proporción comprendida entreel0,010yel0,05%enpesodelpesototalde la formulación.
Se citan a continuación tres fórmulas de ejemplo según la invención para el tratamiento de diferentes tipos de verrugas. Se trata de las composiciones para 30 gramos de ungüentos de aplicación tópica.
Ejemplo1
Verrugas genitales
Ejemplo2
Verrugas comunes
Nota:la urea podría estar comprendida entreel5%yaprox.el 15% en peso. Ejemplo3
Verrugas plantares
Es importante indicarqueelácidoelágicoqueseempleaenel casodelasverrugasgenitalesyplantarespodría incluirse bajola formadeextractode frambuesa, aun que espreferible su empleo como tal en una proporcióndel 0,5% en peso. Su asociación con la quercitina potencia el efecto antioxidante (actúan sinérgicamente). Por lo tanto su combinación en casos másgravesdeverrugas proporciona una gran potencia antioxidante.
El extracto de camomila posee un elevado porcentaje de apigenina, antioxidante que en este caso es preferible no emplearlo directamente.
La potenciadelas presentes formulacionesestá enquelacombinaciónde elementos produceun efecto antiproliferativo importantey, consiguienteysimultáneamente, una gran mejoraenla capacidadde reconocimientodel virusy por lo tanto una mejor respuesta del sistema inmunitario. La mezcla de los presentes antioxidantes produce un efecto antivírico contraelHPV, coadyuvadoporla presenciadelas proporciones indicadasde imiquimodyácido retinoico, ypresenta un efecto antioxidativo mutuo, aumentando la eficacia del fármaco.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición tópicafarmacéutica que contiene
    -
    una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod;
    -
    ácido retinoico;y
    -
    unoovarios componentes antioxidantes, seleccionadosde entre:extractode ajo; aceitede melaleuca;extractode té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja(“berry gel”);y resveratrol,
    para el tratamiento de las verrugas.
  2. 2.
    Composición tópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque el imiquimod está presente en una proporción comprendida entreel 0,02yel 0,06% en peso del peso totaldela formulación.
  3. 3.
    Composición tópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque el imiquimod está presente en una proporción aproximadadel 0,0441666% en peso del peso totaldela formulación.
  4. 4.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, caracterizada porque el ácido retinoico está presente en una proporción comprendida entreel 0,010yel 0,2% en peso del peso totaldelaformulación.
  5. 5.Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, caracterizada porque comprende extracto de ajo en una proporción de aproximadamente el 2% en peso del peso total de la formulación.
  6. 6.Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, caracterizada porque comprende aceite de melaleuca en una proporción de aproximadamente el 5% en peso del peso total de la formulación.
  7. 7.
    Composición tópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque comprende extracto de té verdeenuna proporción comprendidaentreaproximadamenteel5%yaproximadamenteel15%enpesodelpesototal de la formulación.
  8. 8.
    Composicióntópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque comprende vitaminaE en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5%yaproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.
  9. 9.
    Composición tópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque comprende gel de fruta roja en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.
  10. 10.
    Composición tópicafarmacéutica, segúnla reivindicación1, caracterizada porque comprende quercitina en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.
  11. 11.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnla reivindicación1, caracterizada porque comprende ácido lipoico en una proporción de aproximadamente el 5% en peso del peso total de la formulación.
  12. 12.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, caracterizada porque comprende resveratrol en una proporción de aproximadamente el 1% en peso del peso total de la formulación.
  13. 13.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmente adaptada parael tratamientode verrugas genitales, caracterizada porque comprende un compuesto con iones de Li, con efecto antiviral del HPVy antimicrobiano por inhibición del DNApolimerasa.
  14. 14.
    Composición tópicafarmacéutica, según la reivindicación 13, caracterizada porque comprende succinato de litio, en una proporción de aproximadamente el 8% en peso del peso total de la formulación.
  15. 15.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmente adaptada parael tratamientode verrugas genitales y/o las verrugas plantares, caracterizada porque comprende ácido elágico, en una proporción de aproximadamente el 0,5% en peso del peso total de la formulación.
  16. 16.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmente adaptada parael tratamientode verrugas plantares, caracterizada porque comprende curcumina, en una proporción de aproximadamente el 1% en peso del peso total de la formulación.
  17. 17.
    Composición tópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmente adaptada parael tratamientode verrugas plantares, caracterizada porque comprende ácido salicílco, en una proporción comprendida entre aproximadamenteel 10%yaproximadamenteel 15% en peso del peso totaldela formulación.
  18. 18.
    Composicióntópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmenteadaptadaparael tratamientode verrugas plantares, caracterizada porque comprende urea, en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5%yaproximadamenteel15%en peso del peso totaldela formulación.
  19. 19.
    Composicióntópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmenteadaptadaparael tratamientode verrugas comunes, caracterizada porque comprende ácido salicílco, en una proporción de aproximadamente el 3% en peso del peso totaldelaformulación.
  20. 20.
    Composicióntópicafarmacéutica,segúnlareivindicación1, particularmenteadaptadaparael tratamientode verrugas comunes, caracterizada porque comprende urea, en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5%yaproximadamenteel15%en peso del peso totaldela formulación.
  21. 21.
    Composición tópicafarmacéutica, según una cualquierade las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además proporciones variables de aceite de ciprés, tintura de thuya, silimarina y/o extracto de camomila.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud:200803090
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 30.10.2008
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : A61K31/07 (2006.01) A61K31/47 (2006.01)
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A
    URQUHART J. L. et al. Treatment of multiple trichoepitheliomas with topical imiquimod and tretinoin. Pediatric Dermatology. 2005, Vol. 22, Nº 1, páginas 67-70, todo el documento. 1-21
    A
    BARRERA M. V. et al. Tratamiento quimioterápico tópico de la queratosis actínica y el cáncer cutáneo no melanoma: situación actual y perspectivas. Actas Dermosifiliogr. 2007, Vol. 98, páginas 556-562, todo el documento. 1-21
    A
    HENGGE U. R. et al. Topical immunomodulators for the treatment of external genital warts, cutaneous warts and Molluscum contagiosum. British Journal of Dermatology. 2003, Vol. 149, Suppl 66, páginas 15-19, todo el documento. 1-21
    A
    BERMAN B. et al. Treatment of warts. Dermatologic Therapy. 2000, Vol. 13, páginas 290-304 ISSN 1396-0296, todo el documento. 1-21
    A
    ES 2083333 A1 (BEGOÑA GOZALO CORRAL) 01.04.1996, todo el documento. 1-21
    A
    WO 2006053223 A2 (ZARS INC.) 18.05.2006, todo el documento. 1-21
    A
    EP 0842660 A1 (CANCER INSTITUTE (HOSPITAL) CHINESE ACADAMY OF MEDICAL SCIENCE) 20.05.1998, todo el documento. 1-21
    A
    MALNTURFF J. E. et al. The role of Toll: how therapies targeting Toll-like receptors treat skin diseases. Drug Discovery Today: Therapeutics Strategies. 2006, Vol. 3, Nº 1, ISSN 1740-6773, todo el documento. 1-21
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones □ para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 26.11.2010
    Examinador M. Cumbreño Galindo Página 1/5
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de
    búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, BIOSIS, MEDLINE, NPL, EMBASE
    OPINIÓN ESCRITA
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 26.11.2010
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-21 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-21 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    OPINIÓN ESCRITA
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    Urquhart J. L. et al. Pediatric Dermatology. Vol. 22, Nº 1, páginas 67-70 (Todo el documento) 2005
    D02
    Barrera M. V. et al. Actas Dermosifiliogr. Vol. 98, páginas 556-562 (todo el documento) 2007
    D03
    Hengge U. R. et al. British Journal of Dermatology. Vol. 149, Suppl 66, páginas 15-19 (todo el documento) 2003
    D04
    Berman B. et al. Dermatologic Therapy. Vol. 13, páginas 290-304 ISSN 1396-0296 (todo el documento) 2000
    D05
    ES 2083333 A1 (BEGOÑA GOZALO CORRAL) 01.04.1996
    D06
    WO 2006/053223 A2 (ZARS INC. ) 18.05.2006
    D07
    EP 0842660 A1 (CANCER INSTITUTE (HOSPITAL) CHINESE ACADAMY OF MEDICAL SCIENCE) 20.05.1998
    D08
    Malnturff J. E. et al. Drug Discovery Today: Therapeutics Strategies. Vol. 3, Nº 1, ISSN 1740-6773 (todo el documento) 2006
  22. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La presente invención tiene por objeto una composición tópica farmacéutica que contiene: -una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod -ácido retinoico y -uno o varios componentes antioxidantes seleccionados entre extracto de ajo, aceite de melaleuca, extracto de té verde, ácido elágico, vitamina E, quercitina, ácido lipoico, ácido salicílico, urea, curcumina, apigenina, gel de fruta roja y resveratrol (reivindicaciones de la 1 a la 21).
    D01 expone el caso de una paciente con tricoepiteliomas que es tratada tópicamente con imiquimod tres veces a la semana incrementándose después la frecuencia de aplicación a dos veces al día y añadiendo el tratamiento tópico con tretinoína al 1% en forma de gel una vez al día. La tretinoína aumenta la absorción de imiquimod normalizando la renovación epidérmica y reduciendo así la longitud y grosor de los tricoepiteliomas.
    D02 detalla diferentes alternativas farmacológicas tópicas disponibles para el tratamiento de la queratosis actínica y de algunas formas de cáncer cutáneo superficial no melanoma como son los retinoides tópicos, entre ellos la tretinoína al 0.05%, o la crema de imiquimod al 5%.
    D03 demuestra que además de la probada eficacia y seguridad del uso de imiquimod en el tratamiento de verrugas genitales, también parece ser adecuado para el tratamiento de verrugas comunes y Molluscum contagiosum en pacientes inmunodeprimidos. Menciona la utilización de cremas con un 1% ó un 5% de imiquimod.
    D04 revisa distintos tratamientos para las diferentes clases de verrugas, entre ellos el uso tópico de imiquimod, tretinoína o ácido salicílico.
    D05 anticipa una crema para el tratamiento de la psoriasis que contiene 0.2 g de ácido retinoico, 1 g de dipropionato de betametasona y 20 g de urea, adicionando 200 ml de excipiente graso del tipo mustela.
    D06 divulga un sistema para el tratamiento de las verrugas que comprende una formulación farmacéutica y un parche. La formulación puede contener ácido salicílico, urea, imiquimod, alfahidroxiácido, resorcinol, peróxido de benzoílo, tretinoína, ácido tricloroacético, ácido láctico o sus mezclas.
    D07 divulga una composición para tratar Condiloma acuminata que contiene extracto de té el cual, a su vez, contiene catequina. Si la composición se presenta en forma de ungüento debe contener entre 2% y 20% en peso de catequina.
    D08 pone de manifiesto que, puesto que la sobreexpresión de los TLR (Toll-like receptor) se ha observado en algunas enfermedades cutáneas, la modulación de la función TLR podría constituir una estrategia terapéutica en las mismas. Así, el imiquimod es un agonista TLR útil en el tratamiento de enfermedades causadas por patógenos virales cutáneos y cánceres cutáneos y el ácido all-trans retinoico disminuye la expresión TLR pudiendo inhibir el desarrollo de tales enfermedades.
    OPINIÓN ESCRITA
    NOVEDAD Y ACTIVIDAD INVENTIVA
    D01 expone el caso de una paciente con tricoepiteliomas que es tratada tópicamente con imiquimod tres veces a la semana incrementándose después la frecuencia de aplicación a dos veces al día y añadiendo el tratamiento tópico con tretinoína al 1% en forma de gel una vez al día. D02 detalla composiciones que contienen tretinoína al 0.05% y una crema de imiquimod al 5%. D03 menciona la utilización de cremas con un 1% ó un 5% de imiquimod. D04 revisa distintos tratamientos para las diferentes clases de verrugas, entre ellos el uso tópico de imiquimod, tretinoína o ácido salicílico. D05 anticipa una crema para el tratamiento de la psoriasis que contiene 0.2 g de ácido retinoico, 1 g de dipropionato de betametasona y 20 g de urea, adicionando 200 ml de excipiente graso del tipo mustela. D06 divulga un sistema para el tratamiento de las verrugas que comprende una formulación farmacéutica la cual puede contener ácido salicílico, urea, imiquimod, alfahidroxiácido, resorcinol, peróxido de benzoílo, tretinoína, ácido tricloroacético, ácido láctico o sus mezclas. D07 divulga una composición que se presenta en forma de ungüento con entre 2% y 20% en peso de catequina. Además, D08 pone de manifiesto que, puesto que la sobreexpresión de los TLR se ha observado en algunas enfermedades cutáneas, la modulación de la función TLR podría constituir una estrategia terapéutica en las mismas utilizando compuestos como imiquimod o ácido all-trans retinoico.
    Así pues, en la literatura consultada constituida por documentos de patentes y por publicaciones científicas, se han encontrado composiciones farmacéuticas tópicas que contienen imiquimod, ácido retinoico así como los antioxidantes que puede contener la formulación objeto de la presente invención y sus posibles combinaciones. Sin embargo, aunque se ha encontrado el uso combinado de ácido retinoico con imiquimod, ambos forman parte de dos composiciones diferentes y en formulaciones que pueden contener algunos de los componentes que también están presentes en la composición tópica farmacéutica objeto de la presente invención las concentraciones de los compuestos, en la mayoría de los documentos mencionados, no se corresponden con las reivindicadas. Por consiguiente, las reivindicaciones de la 1 a la 21 cumplen con los requisitos de novedad y actividad inventiva.
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