ES2349136T3 - Formulaciones orales de cladribina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada con ciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión, formulada en una forma sólida de dosificación oral.
Description
Formulaciones orales de cladribina.
La invención se refiere a una composición que
comprende un complejo de cladribina-ciclodextrina
compuesto, formulado en una forma sólida de dosificación oral, y a
un método para aumentar la biodisponibilidad oral de la
cladribina.
\vskip1.000000\baselineskip
La cladribina, que es un fármaco lábil frente a
los ácidos tiene una estructura química mostrada a continuación:
También se conoce como
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o 2-CdA. La cladribina existe como un polvo
cristalino, blanco, no higroscópico, que consiste en cristales
individuales y agregados cristalinos.
La cladribina es un antimetabolito que se usa en
el tratamiento de trastornos linfoproliferativos. Se ha usado para
tratar leucemias experimentales tales como la L1210 y clínicamente
para la leucemia de células pilosas y la leucemia linfocítica
crónica así como la macroglobulinemia de Waldenstrom. Se ha usado
también como un agente inmunosupresor y como una modalidad para el
tratamiento de una variedad de enfermedades autoinmunes que
incluyen artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal,
(por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y esclerosis
múltiple (ver por ejemplo J. Liliemark, Clin.
Parmacokinet, 32(2): 120-131, 1997).
Se han investigado también, experimental o clínicamente, por ejemplo
linfomas, histiocitosis de células de Langerhan, lupus eritematoso,
psoriasis en placas crónica, síndrome de Sezary, síndrome de
Bing-Neel, glioma recurrente, y tumores
sólidos.
Se prefiere frecuentemente el suministro oral de
fármacos al suministro parenteral por una variedad de razones, en
primer lugar la conformidad del paciente, o por consideraciones de
coste o terapéuticas. Se aumenta la conformidad del paciente en la
medida en que las formas de dosificación oral alivian las visitas
repetidas del proveedor de asistencia sanitaria, o la incomodidad
de inyecciones o tiempos de inyección prolongados asociados con
algunos fármacos activos. A la vez que los costes de asistencia
sanitaria en continuo aumento, los costes reducidos asociados a la
administración oral frente a los costes de la administración
parenteral ganan importancia. El coste de la administración
parenteral es mucho mayor debido a la necesidad de que un
profesional sanitario administra la cladribina en el entorno del
proveedor de la asistencia sanitaria, que también incluye todos los
costes de asistencia asociados a tal administración. Además, en
algunos casos, consideraciones terapéuticas tales como la necesidad
de una liberación lenta de cladribina a lo largo de un periodo
prolongado de tiempo se pueden satisfacer solamente por suministro
oral o transmucoso.
Sin embargo, hasta la fecha el suministro oral
de cladribina ha estado dificultado por la baja biodisponibilidad
(ver, por ejemplo, J. Liliemark et al., J. Clin.
Oncol., 10(10): 1514-1518, 1992), y la
variación sub-óptima entre pacientes (ver, por ejemplo, J.
Liliemark, Clin. Pharmacokinet, 32(2):
120-131, 1997). Ver también A. Tarasuik, et
al. que describen mala absorción y labilidad dependiente del pH
(Arch. Immunol. et Therapiae Exper., 42:
13-15, 1994).
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos
compuestos por unidades cíclicas de D-glucopiranosa
unidas por enlaces \alpha-(1\rightarrow4). Las ciclodextrinas
con seis a ocho unidades se han denominado \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrina, respectivamente. El número
de unidades determina el tamaño de la cavidad con forma de cono que
caracteriza a las ciclodextrinas y en las que se pueden incluir
fármacos para formar complejos estables. Se conoce un número de
derivados de \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrina en los que uno o más grupos
hidroxilo se reemplaza/n con grupos éter u otros radicales. Así
estos compuestos son agentes complejantes conocidos y se han usado
previamente en el campo farmacéutico para formar complejos de
inclusión con fármacos insolubles en agua y disolverlos así en
medios acuosos.
Recientemente, Schultz et al., en la
Patente de U.S. No. 6.194.395 B1, han descrito la complejación y
disolución de cladribina con ciclodextrina. La patente de Schultz
et al. aborda principalmente los problemas inherentes en
formulaciones acuosas de cladribina previamente descritas, en
particular para inyección subcutánea e intramuscular. Schultz et
al. han descubierto que la cladribina es no solo
significativamente más soluble en medios acuosos cuando se formula
con ciclodextrina, sino que también es más estable frente a la
hidrólisis catalizada por ácidos cuando se combina con
ciclodextrina. Se cree que el último hallazgo es de particular
utilidad en la formulación de formas sólidas de dosificación oral,
donde el compuesto sufriría normalmente hidrólisis a pH ácido del
contenido del estómago. Schultz et al. no parecen haber
descrito trabajo alguno real en conexión con formas sólidas de
dosificación oral. De hecho describen solamente un método para
preparar la forma sólida de dosificación, que es un proceso de
extrusión de masa fundida en el que la cladribina y ciclodextrina
se mezclan con otros aditivos opcionales y después se calientan
hasta que ocurre la fusión. Además, los amplios intervalos de
dosificación de 1 mg a 15 mg de cladribina y 100 mg a 500 mg de
ciclodextrina indicados en la patente no sugieren criticidad alguna
para la cantidad concreta de ciclodextrina que esté presente con
una cantidad dada de cladribina en una forma sólida de dosificación
oral. Realmente estos intervalos de dosificación incluyen muchas
combinaciones que pueden ser adecuadas como mezclas, pero no para
formación de complejos. Por ejemplo, una relación de 1 mg de
cladribina a 500 mg de ciclodextrina contiene demasiada
ciclodextrina, de manera que el fármaco no abandonaría fácilmente el
complejo para realizar su función terapéutica. Por otra parte, 15
mg de cladribina y solamente 100 mg de ciclodextrina no serían
suficientes para acomplejar esa cantidad de cladribina.
La patente de Schultz et al., sí sugiere
mejorar la estabilidad de la cladribina en formas de dosificación
oral combinándola/complejándola con ciclodextrina, pero no sugiere
mejorar la biodisponibilidad oral del fármaco por tales medios; en
efecto, la patente no describe o sugiere un método para aumentar o
maximizar la biodisponibilidad de la cladribina de una forma sólida
de dosificación oral de cladribina y ciclodextrina, o una
composición ideada especialmente para comportarse así.
Muchos investigadores han estudiado la
solubilidad de fármacos específicos en agua que contiene diversas
concentraciones de ciclodextrinas seleccionadas con el fin de
demostrar que concentraciones crecientes de ciclodextrinas aumentan
la solubilidad de los fármacos a temperaturas y pH seleccionados,
como por ejemplo se describe en la patente de Schultz et al.
Se han realizado también estudios de solubilidad de fases por
diversos investigadores con el fin de aclarar la naturaleza de la
formación de complejos, por ejemplo si la ciclodextrina y fármaco
forman un complejo 1:1 o un complejo 1:2; ver por ejemplo la Patente
de U.S. No. 4.497.803 de Harada et al., que se refiere a
complejos de inclusión de antibióticos del grupo de la lankacidina
con ciclodextrina, y la Patente de U.S. No. 4.478.995 de Shinoda
et al. que se refiere a un complejo de una sal de adición
ácida de
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato
de (2'-benciloxicarbonil)fenilo con una
ciclodextrina.
Aunque Schultz et al. enseñan que un
complejo de cladribina-ciclodextrina mejora la
solubilidad de la cladribina en agua y su estabilidad frente a los
ácidos, la técnica no sugiere cómo maximizar o aumentar los
beneficios de la complejación en términos de biodisponibilidad y
variación interpaciente cuando el complejo se ha de administrar en
una forma sólida de dosificación oral.
Se ha descubierto ahora que se pueden combinar
ciclodextrinas amorfas con cladribina para formar un producto
particularmente conveniente que se puede incorporar a una forma
sólida de dosificación oral. Este producto es un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto, y la forma
sólida de dosificación oral que lo contiene mejora la
biodisponibilidad oral y/o consigue variación interpaciente y/o
intrapaciente inferior del fármaco.
La presente invención proporciona un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla
íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina
con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada
con ciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión, y una
composición farmacéutica que comprende dicho complejo formulada en
una forma sólida de dosificación oral. Así, la ciclodextrina misma
es amorfa, el complejo de inclusión con cladribina es amorfo (y está
preferiblemente saturado de cladribina) y la cladribina libre que
forma el complejo de no inclusión es amorfa.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una
mezcla amorfa íntima de (a) un complejo de inclusión amorfo de
cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre
amorfa asociada con ciclodextrina amorfa como un complejo de no
inclusión, formulada en una forma sólida de dosificación oral que
maximiza la cantidad de cladribina en los complejos de inclusión y
de no inclusión para usar en un método para aumentar o elevar la
biodisponibilidad oral de la cladribina que comprende administrar
oralmente a un sujeto en necesidad de ella.
La invención proporciona además una composición
farmacéutica para tratar enfermedades que responden a la
administración de cladribina en mamíferos administrándoles la
composición de la invención. Se proporciona también el uso de
cladribina en la preparación de las composiciones farmacéuticas de
la invención para administración con el fin de tratar enfermedades
que responden a la cladribina y para aumentar la biodisponibilidad
oral de la cladribina.
Más aún, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que comprende
las etapas de:
- (i)
- combinar cladribina y una ciclodextrina amorfa en agua a una temperatura de desde aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC y mantener dicha temperatura durante un período de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas;
- (ii)
- enfriar la disolución acuosa resultante a temperatura ambiente; y
- (iii)
- liofilizar la disolución enfriada para proporcionar un producto amorfo.
En otro aspecto más, la invención proporciona
una composición farmacéutica obtenible por un procedimiento que
comprende las etapas de:
- (i)
- combinar cladribina y una ciclodextrina amorfa en agua a una temperatura de desde aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC y mantener dicha temperatura durante un período de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas;
- (ii)
- enfriar la disolución acuosa resultante a temperatura ambiente;
- (iii)
- liofilizar la disolución enfriada para proporcionar un producto amorfo;
- (iv)
- formular el producto amorfo en una forma sólida de dosificación oral.
Se entenderá una evaluación más completa de la
invención y sus muchas ventajas concomitantes remitiendo a la
siguiente descripción detallada y dibujo acompañante, donde la única
Figura es una representación gráfica de los resultados de un
estudio de solubilidad de fases en la que se representan diversas
concentraciones de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) frente a diversas concentraciones molares de
cladribina, representando con (\bullet) los puntos de datos
obtenidos por complejación bajo condiciones especificadas en el
Ejemplo 2 más adelante.
Las siguientes definiciones y enunciados
generales son aplicables a lo largo de la presente especificación y
reivindicaciones.
Las patentes, solicitudes publicadas y
literatura científica mencionada en el presente documento determinan
el conocimiento de los profesionales. Cualquier conflicto entre
cualquier referencia citada en el presente documento y las
enseñanzas precisas de esta especificación se resolverá a favor de
las últimas. Asimismo, cualquier conflicto entre una definición,
entendida en la técnica, de una palabra o frase y una definición de
la palabra o frase como se enseña expresamente en esta
especificación se resolverá a favor de la última.
La expresión "complejo de inclusión" cuando
se usa en el presente documento se refiere a un complejo de
cladribina con la ciclodextrina seleccionada donde la parte
hidrofóbica de la molécula de cladribina (el sistema anular que
contiene nitrógeno) se inserta en la cavidad hidrofóbica de la
molécula de ciclodextrina. Con frecuencia esto se menciona
simplemente como un complejo del fármaco con ciclodextrina.
La expresión "complejo de no inclusión" se
refiere a un complejo que no es un complejo de inclusión; más que
insertarse la parte hidrofóbica de la cladribina en la cavidad de la
ciclodextrina, el complejo de no inclusión se forma principalmente
por enlace de hidrógeno de los hidroxilos y el grupo amino sobre la
cladribina "libre" (es, decir, cladribina no en el complejo de
inclusión) con los hidroxilos sobre el exterior del toro de
ciclodextrina (por ejemplo, en el caso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
los grupos hidroxipropilo e hidroxilo sobre los anillos de
glucosa). Esta es una asociación mantenida más débilmente que un
complejo de inclusión.
Cuando se usan en el presente documento, ya sea
en una frase de transición o en el cuerpo de una reivindicación,
los términos "comprende(n)" y "que comprende" se
han de interpretar como que tienen un significado ampliable. Es
decir, los términos se han de interpretar como sinónimos de las
frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos".
Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, la expresión
"que comprende" significa que el procedimiento incluye al
menos las etapas referidas, pero puede incluir etapas adicionales.
Cuando se usa en el contexto de una composición, la expresión
"que comprende" significa que la composición incluye al menos
las características o componentes referidos, pero puede incluir
también características o componentes adicionales.
Las expresiones "consiste esencialmente en"
o "que consiste esencialmente en" tienen un significado
parcialmente cerrado, es decir, no permiten inclusión de etapas o
características o componentes que cambiarían sustancialmente las
características esenciales de un procedimiento o composición; por
ejemplo, etapas o características o componentes que interferirían
significativamente con las propiedades deseadas de las composiciones
descritas en el presente documento, es decir, el procedimiento o
composición está limitado a las etapas o materiales específicos y a
los que no afectan materialmente a las características básicas y
nuevas de la invención. Las características básicas y nuevas aquí
son la provisión de un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una
mezcla íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de
cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre
amorfa asociada con ciclodextrina amorfa como un complejo de no
inclusión, formulado en una forma sólida de dosificación oral, para
proporcionar biodisponibilidad y/o variación interpaciente y/o
intrapaciente mejoradas subsiguientes a la administración. Es
esencial para la invención la combinación de la naturaleza amorfa
de la ciclodextrina de partida y el nivel de solubilidad de agua
mostrado por la cladribina (aproximadamente 5 mg/ml a temperatura
ambiente), y por tanto su capacidad para el enlace de hidrógeno, que
se puede aprovechar bajo condiciones particulares descritas más
adelante, y que proporciona una mezcla especial amorfa muy adecuada
únicamente para optimizar la biodisponibilidad oral de la
cladribina.
Las expresiones "consiste en" y
"consiste" son terminología cerrada y tienen en cuenta
solamente la inclusión de las etapas o características o
componentes referidos.
Cuando se usan en el presente documento, las
formas del singular "un" y "el" comprenden específicamente
también las formas en plural de los términos a los que se refieren,
a menos que el contenido lo establezca claramente de otro modo.
El término "alrededor de" se usa en el
presente documento para significar aproximadamente, en la región de,
más o menos, o en torno a. Cuando el término "alrededor de" se
usa en conjunción con un intervalo numérico, modifica ese intervalo
extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores
numéricos descritos. En general, el término "alrededor de" o
"aproximadamente" se usa en el presente documento para
modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor
expuesto con una variación del 20%.
El término "amorfo" se usa en este
documento para referirse a un sólido no cristalino. Las mismas
ciclodextrinas abarcadas en el presente documento son amorfas
porque cada una de ellas está compuesta por una multitud de
isómeros individuales, y sus complejos con cladribina son también
amorfos. Además, se pueden seleccionar las condiciones para la
complejación (temperatura elevada y tiempos de complejación
prolongados, como se ha descrito más adelante) de manera que se
formará una disolución de cladribina sobresaturada. Cuando se
enfría, a causa de la naturaleza amorfa del complejo y de la
ciclodextrina, alguna cladribina libre en exceso no precipita, sino
más bien está atrapada en forma amorfa en mezcla íntima con el
complejo de inclusión amorfo (preferiblemente saturado) de
cladribina-ciclodextrina. Esta cladribina en exceso
forma una asociación mantenida débilmente, o complejo de no
inclusión, con la ciclodextrina mediante enlace de hidrógeno. Esto,
pues, aumenta además la cantidad de cladribina en el producto; esta
cladribina adicional, porque es amorfa y también porque está en
mezcla íntima con el complejo de inclusión amorfo, se espera que
esté algo protegida de la degradación por el ácido del estómago
(aunque puede no estar tan protegida como la cladribina que está en
la forma del complejo de inclusión).
El término "saturado", cuando se usa
conjuntamente con un complejo de cladribina en ciclodextrina amorfa
significa que el complejo está saturado de cladribina, es decir, el
complejo contiene la cantidad máxima de cladribina que se puede
complejar (mediante complejos tanto de inclusión como de no
inclusión) con una cantidad dada de ciclodextrina bajo las
condiciones de complejación usadas. Se puede usar un estudio de
solubilidad de fases para proporcionar esta información, como se
describe con más detalle más adelante. (Las condiciones para la
complejación se describen también con más detalle más adelante).
Alternativamente, se puede llegar empíricamente a un complejo
saturado añadiendo simplemente cladribina a una disolución acuosa de
la ciclodextrina seleccionada hasta que no se disuelva más
cladribina; finalmente, la cladribina en exceso, si la hubiere, se
separa (por filtración o centrifugación) y la disolución se
liofiliza para proporcionar el complejo saturado seco.
El término "sustancialmente", como en
"sustancialmente libre" significa que lo está con un error de
aproximación menor del 20% de la cantidad exacta calculada,
preferiblemente menor del 10%, lo más preferiblemente menor del
5%.
La expresión "variabilidad interpaciente"
se refiere a variación entre pacientes a los que se les administra
un fármaco. La expresión "variabilidad intrapaciente" se
refiere a la variación sufrida por un solo paciente cuando está
medicado en tiempos diferentes.
Cuando se usa en el presente documento, la
enumeración de un intervalo numérico se destina a expresar que la
invención se puede practicar con la variable igual a cualquiera de
los valores dentro de ese intervalo. Así, para una variable que es
intrínsecamente discreta, la variable puede ser igual a cualquier
valor entero del intervalo numérico, incluyendo los puntos extremos
del intervalo. Asimismo, para una variable que es intrínsecamente
continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del
intervalo numérico, incluyendo los puntos extremos del intervalo.
Como un ejemplo, una variable que se describe como que tiene valores
entre 0 y 2 puede ser 0, 1 ó 2 para variables que son
intrínsecamente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o
cualquier otro valor real para variables que son intrínsecamente
continuas.
En la especificación y reivindicaciones, las
formas del singular incluyen referentes al plural, a menos que el
contexto lo dicte claramente de otro modo. Cuando se usa en el
presente documento, a menos que se indique específicamente de otro
modo, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de
"y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "o/o".
Los términos técnicos y científicos usados en el
presente documento tienen el significado comúnmente entendido por
un experto en la técnica al que la presente invención pertenece, a
menos que se definan de otro modo. En el presente documento se hace
referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por los
profesionales. Los trabajos de referencia estándar que exponen los
principios generales de la farmacología incluyen el de Goodman y
Gilman The Pharmacologial Basis of Therapeutics,
10^{th} Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).
Más adelante se hace referencia con detalle a
las realizaciones específicas de la invención. Aunque la invención
se describirá en conjunto con estas realizaciones específicas, se
entenderá que no se pretende limitar la invención a tales
realizaciones específicas. Al contrario, se pretende cubrir
alternativas, modificaciones, y equivalentes tal como se pueden
incluir dentro del espíritu y alcance de la invención como se
definen por las reivindicaciones adjuntas. En la descripción
siguiente se exponen numerosos detalles específicos con el fin de
proporcionar un entendimiento riguroso de la presente invención. La
presente invención se puede practicar sin algunos o todos estos
detalles específicos. En otros casos no se han descrito con detalle
operaciones de procedimientos muy conocidos, con el fin de no
ocultar innecesariamente la presente invención.
Se proporciona en la presente invención
composiciones así como métodos para producir y usar composiciones
farmacéuticas, útiles para conseguir propiedades farmacológicas
deseables. Tales composiciones provienen del descubrimiento de que
disoluciones de ciclodextrina y cladribina en las que la cladribina
está en un estado termodinámico elevado, cuando se exponen a la
mucosa gástrica a través de la cual son absorbidas están asociadas
a absorción mejorada de cladribina, como se refleja por mayor
biodisponibilidad y/o variación interpaciente inferior.
Se postula, sin desear limitar así la invención,
que por disolución (por ejemplo, por contacto con un fluido, tal
como un fluido corporal), composiciones secas de acuerdo con la
invención forman una disolución de cladribina localmente saturada
donde la cladribina está en el estado de actividad termodinámica más
alta (HTA), favoreciendo así la absorción. La cladribina tiene una
solubilidad intrínseca en agua bastante baja, aunque no
insignificante; es de hecho algo soluble en agua. La cladribina
libre formada a partir de la disociación de los complejos de
inclusión y de no inclusión en una disolución acuosa saturada busca
un nivel de actividad más estable siendo absorbida a través de la
mucosa gástrica.
En vista de lo anterior, es evidente que para
producir composiciones farmacéuticas óptimas en una forma sólida de
dosificación oral, se deben formular estas formas de dosificación
para liberar una disolución de cladribina saturada localizada, por
contacto de las formas sólidas de dosificación con fluido corporal
en la mucosa, en la que la cladribina está en su estado HTA. Para
proporcionar tal disolución saturada localizada in vivo, es
importante identificar primero la relación óptima de cladribina a
ciclodextrina amorfa, relación que en el presente documento se
denomina la relación HTA, a usar en la forma sólida de
dosificación.
La relación HTA se determina empíricamente y se
identifica como la relación de cladribina a ciclodextrina amorfa
que corresponde a la cantidad máxima de cladribina que se puede
complejar con una cantidad dada de la ciclodextrina. La relación
HTA se puede determinar usando un método empírico tal como un
estudio de solubilidad de fases para determinar la concentración de
saturación de cladribina que se puede disolver con diferentes
concentraciones de las disoluciones de ciclodextrina amorfa. Por
tanto, el método identifica las concentraciones en las que se forma
un complejo de cladribina-ciclodextrina saturado. Se
observa que la relación molar representada por un punto en la
gráfica de solubilidad de fases muestra cuántos moles de
ciclodextrina amorfa son como mínimo necesarios para mantener el
fármaco en el complejo, bajo determinadas condiciones; esto se puede
convertir después en una relación en peso. Por ejemplo, si un
diagrama de solubilidad de fases muestra que 9 moles de una
ciclodextrina dada son necesarios para mantener la cladribina en un
complejo saturado, multiplicando después el número de moles de
cladribina por su peso molecular y multiplicando el número de moles
de la ciclodextrina seleccionada por su peso molecular se puede
llegar a la relación de los productos como una apropiada relación
en peso optimizada. Un estudio de solubilidad de fases proporciona
también información sobre la naturaleza del complejo de inclusión
de cladribina-ciclodextrina formado, por ejemplo si
el complejo de inclusión es un complejo 1:1 (1 molécula de fármaco
complejada 1 molécula de ciclodextrina) o un complejo 1:2 (1
molécula de fármaco complejada con 2 moléculas de
ciclodextrina).
De acuerdo con la presente invención, se puede
comenzar usando la ciclodextrina amorfa seleccionada, tal como
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD), o
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
o cladribina como la variable fija a la que se añade un exceso de
la otra para identificar diversos puntos de datos de solubilidad
(que indican complejos de cladribina-ciclodextrina
saturados) y dibujar la línea resultante. Típicamente, se añade
cladribina a una disolución acuosa que contiene una concentración
conocida de ciclodextrina amorfa bajo condiciones que se han
encontrado empíricamente que facilitan la formación de complejo.
Generalmente, la complejación se realiza con calentamiento, por
ejemplo aproximadamente a 45 hasta aproximadamente 60ºC durante un
periodo significativo de tiempo, por ejemplo, al menos
6-9 horas; se cree que se pueden obtener incluso
mejores resultados calentando hasta aproximadamente 80ºC durante
hasta 24 horas. La cladribina precipitada en exceso se separa
después y la concentración de cladribina se mide posteriormente.
Esta concentración representa la cantidad de cladribina disuelta
para una concentración de ciclodextrina amorfa dada. Este
procedimiento se repite para una diferente concentración conocida
de ciclodextrina hasta que se obtienen varios puntos de datos. Cada
punto de datos representa la concentración de la cladribina disuelta
en una concentración conocida de la ciclodextrina amorfa
seleccionada. Los puntos de datos se representan gráficamente
después para mostrar la concentración de cladribina frente a las
diversas concentraciones de ciclodextrina usadas. La gráfica es un
diagrama de solubilidad de fases que se puede usar para determinar
la cantidad de cladribina para cualquier concentración específica
de ciclodextrina usada para formar la disolución bajo una serie
determinada de condiciones de complejación. Se entenderá que la
solubilidad en agua de la cladribina es aproximadamente 5 mg/ml a
temperatura ambiente y sería mayor a temperatura elevada. En
consecuencia, los puntos de datos corresponden a la cantidad de
cladribina disuelta en HP\betaCD acuosa u otra ciclodextrina
amorfa acuosa bajo las condiciones seleccionadas; cuando se
liofiliza después, la disolución produce un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una
mezcla íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de
cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre
amorfa asociada con ciclodextrina amorfa como un complejo de no
inclusión. Si se alcanzan las condiciones de equilibrio durante la
complejación, el complejo de
cladribina-ciclodextrina amorfo se saturará de
cladribina.
Un profesional apreciará que las concentraciones
en las que se forman complejos saturados de cladribina con
ciclodextrina amorfa (y por tanto las relaciones HTA también) se
pueden identificar por una variedad de metodologías alternativas.
Por consiguiente, cualquier método conocido en el campo adecuado
para identificar estas concentraciones está dentro del alcance de
la invención.
Se ha descubierto que propiedades farmacológicas
deseables (biodisponibilidad y/o coeficiente de variación mejorados
en comparación con procedimientos tradicionales) están asociadas a
mezclas de complejos de inclusión y complejos de no inclusión de
cladribina y ciclodextrina.
Usando ciclodextrinas intrínsecamente amorfas,
por ejemplo
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
ciclodextrinas metiladas al azar, y similares, con cladribina, que
es un compuesto algo soluble en agua (capaz de formar enlaces de
hidrógeno mediante sus grupos hidroxilo y amino libres), la
cladribina proporciona mayor solubilidad en disoluciones de estas
ciclodextrinas. No solamente hay mayor solubilidad en agua, sino
también asociación por enlaces de hidrógeno de la cladribina con la
ciclodextrina, separadamente del mismo material complejado de
inclusión.
Un profesional apreciará que el diagrama de
solubilidad de fases para cada relación de concentración de partida
dada representa el punto de partida de la propia investigación sobre
cuya base se pueden alterar variables (concentraciones de
compuestos reaccionantes, temperatura y tiempo) para promover
asociaciones de complejos de inclusión y de complejos de no
inclusión que favorecen una proporción superior o inferior de
cualquier tipo de asociación en el producto final. El inicio desde
la relación de cladribina y ciclodextrina, la temperatura y/o la
dilución hallada empíricamente para promover el equilibrio hacia la
formación de complejo se analiza después para promover la formación
de mezclas de complejos de inclusión y complejos de no inclusión de
cladribina y ciclodextrina en diversas proporciones de acuerdo con
la invención.
Así, por ejemplo, partiendo de ciclodextrina más
diluida (es decir, volúmenes de agua mayores que el usado para el
análisis de la gráfica de solubilidad) lógicamente se facilitará más
cladribina en disolución apartando más de la misma de la formación
de complejo. Por evaporación, parte de la cladribina disuelta
tenderá a asociarse con la ciclodextrina como un complejo de no
inclusión. Alterando la dilución inicial se puede desplazar el
equilibrio hacia la formación de complejo de inclusión o complejo de
no inclusión. De modo similar, aumentando la temperatura de
complejación se puede aumentar la solubilidad de la cladribina en
agua mientras que la estabilidad de los complejos de inclusión
disminuye, promoviendo así los complejos de no inclusión. Así,
alterando la temperatura de complejación se puede desplazar el
equilibrio hacia la formación de complejo de inclusión o complejo
de no inclusión. Finalmente, se puede cambiar el tiempo de
complejación para favorecer la formación de mezclas de complejos de
inclusión y complejos de no inclusión de cladribina y ciclodextrina
de acuerdo con la invención.
Como se ejemplifica más adelante, es posible
maximizar la cladribina en mezclas sólidas amorfas forzando a la
cladribina adicional a disolverse (usando disoluciones de
ciclodextrina más diluidas, temperaturas superiores y tiempos de
complejación más largos, como se ha indicado anteriormente). Cuando
la disolución se enfría, la naturaleza considerablemente amorfa de
estas ciclodextrinas no permite la cristalización de una cantidad
en exceso de cladribina más de la que forma un complejo de inclusión
con la ciclodextrina; y por criodeshidratación/liofilización se
obtiene una mezcla amorfa de complejo de inclusión de
cladribina-ciclodextrina (que es amorfo) y
cladribina libre amorfa, débilmente asociada con ciclodextrina no
complejada (e incluso con ciclodextrina complejada) por enlaces de
hidrógeno, es decir, el complejo de no inclusión.
Como se muestra en los Ejemplos, esto se puede
realizar maximizando la disolución elevando la temperatura (por
ejemplo, a aproximadamente 50ºC hasta 80ºC) y agitando durante
muchas horas (hasta 24 horas) antes de liofilizar. Las relaciones
peso/peso obtenidas fueron aproximadamente 1:14 y 1:11. La aparente
relación peso/peso óptima bajo estas condiciones ilustradas es la
mayor de ellas, o aproximadamente 1:14 de cladribina:ciclodextrina.
Si se añade demasiada cladribina en exceso al medio de complejación,
tiene lugar entonces la cristalización de parte de la cladribina,
que a su vez daría por resultado cierta cantidad de cladribina
cristalina en el producto; esta cladribina en exceso no deseada no
está en disolución y no está unida a la ciclodextrina amorfa por
enlaces de hidrógeno y baja la relación en peso. Por tanto, es
deseable controlar cuidadosamente la cantidad de cladribina en
exceso, superior a la que formará el complejo de inclusión, a
solamente la cantidad que se disuelva en la disolución. La mezcla
amorfa deseada de complejo de inclusión amorfo y cladribina libre
amorfa se puede llamar un "complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto", que incluye
tanto los complejos de inclusión como de no inclusión/unidos por
enlaces de hidrógeno. El complejo de inclusión es un complejo de
cladribina insertado en la cavidad hidrofóbica de la ciclodextrina
amorfa seleccionada, mientras que el complejo de no inclusión/unido
por enlaces de hidrógeno es cladribina libre amorfa débilmente unida
por enlaces de hidrógeno a la ciclodextrina. Se ha calculado que
aproximadamente dos tercios (60 a 70%) de la cladribina estará en
el complejo de no inclusión, estando con el tercio restante (30 a
40%) en el complejo de inclusión cuando el producto se obtiene como
se ilustra a continuación (disolución de HP\betaCD al 17%,
temperatura de complejación de 45 a 50ºC durante 9 horas
aproximadamente); aumentando el porcentaje de ciclodextrina usada
y/o manipulando la temperatura, se pueden obtener fácilmente
productos en los que una proporción mucho mayor de la mezcla amorfa
está en forma del complejo de inclusión. En el caso de una
ciclodextrina amorfa representativa,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD), es apropiada una relación en peso de
cladribina:ciclodextrina de desde aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 1:16 para las condiciones ejemplificadas; se espera
que la relación sea la misma para
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
bajo esas condiciones. El material obtenido se caracteriza por
disolución rápida de la cladribina en medios acuosos.
La criodeshidratación, conocida también como
liofilización, comprende tres etapas básicas: primero una etapa de
congelación, después una etapa de secado principal y finalmente una
etapa de secado secundario. El Ejemplo 2 más adelante proporciona
detalles de liofilización realizada en los lotes allí descritos.
Este procedimiento se puede optimizar más siguiendo los principios
descritos por Xiaolin (Charlie) Tang y Michael J. Pikal en
Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, Febrero 2004,
191-200, incorporados por referencia en este
documento en su integridad y fiables.
El método descrito anteriormente requiere
ciclodextrinas amorfas más que ciclodextrinas originalmente
cristalinas que tienen solubilidades en agua relativamente bajas,
tales como \alpha-, \beta-, o
\gamma-ciclodextrina,
2,6-dimetil-\beta-ciclodextrina
y similares, porque estas ciclodextrinas permitirían la
cristalización de la cladribina en exceso sobre la que forma un
complejo de inclusión y por tanto no proporcionaría la mezcla
amorfa deseada. El método también no sería útil si la cladribina
fuese muy hidrofóbica/lipofílica, porque en tal situación el
fármaco no tendría solubilidad intrínseca en agua/capacidad de
formar enlaces de hidrógeno y no podría proporcionar la mezcla
única obtenida aquí. Sin embargo, de hecho la cladribina tiene una
solubilidad en agua de 5 mg/ml a temperatura ambiente, por tanto
una cantidad significativa del fármaco será simplemente soluble en
la fase acuosa, especialmente a temperatura superior a la ambiente;
también, como en el caso de HP\betaCD, por ejemplo, parte de la
cladribina estará asociada por enlaces de hidrógeno a los grupos
2-hidroxipropilo y OH libres de la glucosa de la
ciclodextrina por medio de las dos funciones hidroxilo que se
encuentran en el resto de desoxiadenosina de la cladribina.
Las ciclodextrinas dentro del alcance de esta
invención son derivados amorfos de las ciclodextrinas naturales
\alpha-, \beta-, o \gamma-ciclodextrina donde
uno o más de los grupos hidroxilo están sustituidos, por ejemplo,
con grupos alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo,
carboxialcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo o hidroxi-(mono o polialcoxi)alquilo; y
donde cada resto alquilo o alquileno contiene preferiblemente hasta
seis átomos de carbono. Aunque normalmente llamada una entidad
sencilla, una ciclodextrina amorfa es realmente una mezcla de
muchas entidades diferentes, puesto que los grupos sustituyentes se
pueden localizar en diversos hidroxilos de la estructura de la
ciclodextrina básica. Esto a su vez da por resultado la naturaleza
amorfa de estas ciclodextrinas, lo que se conoce realmente bien.
Además, estas ciclodextrinas se pueden obtener en grados variables
de sustitución, por ejemplo de 1 a 14, preferiblemente de 4 a 7; el
grado de sustitución es la media aproximada de grupos sustituyentes
en la molécula de ciclodextrina, por ejemplo, el número aproximado
de grupos hidroxipropilo en el caso de la molécula de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
y todas esas variaciones están dentro del ámbito de esta invención.
Las ciclodextrinas amorfas sustituidas que se pueden usar en la
invención incluyen poliéteres, por ejemplo como se describe en la
Patente de U.S. No. 3.459.731. Otros ejemplos de ciclodextrinas
sustituidas incluyen éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos
hidroxilo de la ciclodextrina está reemplazado por grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o sus éteres mixtos. En particular, tales ciclodextrinas
sustituidas son éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos
hidroxilo de la ciclodextrina está reemplazado por
alquilo(C_{1}-C_{3}),
hidroxi-alquilo(C_{2}-C_{4})
o
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{2})
o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo. El término
"alquilo(C_{1}-C_{6})" significa que
incluye radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo y similares.
Otras ciclodextrinas que se consideraron usar aquí incluían
glucosil-\beta-ciclodextrina y
maltosil-\beta-ciclodextrina. De
particular utilidad en la presente invención son
\beta-ciclodextrina metilada al azar y poliéteres
tales como
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxietil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
e
hidroxietil-\gamma-ciclodextrina,
así como sulfobutiléteres, especialmente
\beta-ciclodextrina-sulfobutiléter.
Además de las ciclodextrinas simples se pueden usar también
ciclodextrinas ramificadas y polímeros de ciclodextrinas. Otras
ciclodextrinas se describen, por ejemplo, en Chemical and
Pharmaceutical Bulletin 28: 1552-1558 (1980);
Yakugyo Jiho No. 6452 (28 de Marzo 1983); Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 19: 344-362 (1980); las Patentes de U.S.
Nos. 3.459.731 y 4.535.152; las Patentes Europeas Nos. EP 0 149
197A y EP 0 197 571A; la Publicación de Patente Internacional No.
WO90/12035; y la Publicación de Patente de UK GB
2.189.245.
2.189.245.
Las referencias que describen ciclodextrinas
para usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención,
y/o que proporcionan una guía para la preparación, purificación y
análisis de ciclodextrinas incluyen las siguientes: Cyclodextrin
Technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988)
en el capítulo Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin
Chemistry por M. L. Bender et al.,
Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in
Carbohydrate Chemistry, Vol. 12, Ed. Por M. L. Wolfrom, Academic
Press, New York en el capítulo "The Schardinger Dextrins" por
Dexter French, pp. 189-260; Cyclodextrins and
their Inclusion Complexes by Szejtli, Adakemiai Kiado,
Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research,
1982, 15, pp. 66-72; W. Sanger, Angewandte
Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A. P. Croft et
al., Tetrahedron, 39, pp. 1417-1474
(1983); Irie et al., Pharmaceutical Research, 5, pp.
713-716 (1988); Pitha et al., Int. J.
Pharm. 29, 73 (1986); las Patentes de U.S. Nos. 4.659.696 y
4.383.992; las Patentes Alemanas Nos. DE 3.118.218 y
DE-3.317.064; y la Patente Europea No. EP 0 094
157A. Las patentes que describen el derivado hidroxialquilado de
\beta- y \gamma-ciclodextrina incluyen las
Patentes de U.S. de Pitha Nos. 4.596.795 y 4.727.064, las patentes
de U.S. de Müller Nos. 4.764.604 y 4.870.060 y la patente de U.S. de
Müller et al. No. 6.407.079.
Las ciclodextrinas amorfas de particular interés
para complejación con la cladribina incluyen: hidroxialquil-, por
ejemplo hidroxietil- o hidroxipropil-derivados de
\beta- y \gamma-ciclodextrina; carboxialquil-,
por ejemplo carboximetil- o carboxietil-derivados
de \beta- o \gamma-ciclodextrina;
\beta-ciclodextrina-sulfobutiléter;
y \beta-ciclodextrina metilada al azar.
2-Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD),
2-hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
(HP\gammaCD), \beta-ciclodextrina metilada al
azar,
\beta-ciclodextrina-sulfobutiléter,
carboximetil-\beta-ciclodextrina
(CM\betaCD) y
carboximetil-\gamma-ciclodextrina
(CM\gammaCD) son de especial interés, especialmente
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
e
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
Se pueden preparar composiciones de una mezcla
amorfa de cladribina libre amorfa y un complejo de inclusión de
cladribina-ciclodextrina amorfo, preferiblemente
saturado, para usar en la presente invención, bajo condiciones que
favorecen la formación de complejo en un medio líquido como se ha
descrito e ilustrado en el presente documento. Las preparaciones
líquidas resultantes se pueden convertir posteriormente en una forma
seca adecuada para administración como una forma sólida de
administración oral o transmucosa.
Un profesional apreciará que está disponible en
el campo una variedad de procedimientos para preparar composiciones
como se ha descrito en el presente documento. Un método disponible
ejemplificado en el presente documento incluye las etapas de
mezclar la cladribina en una disolución acuosa de una ciclodextrina
amorfa, separar la cladribina no disuelta (por ejemplo por
filtración o centrifugación), y liofilizar o criodeshidratar la
disolución saturada para formar una mezcla sólida amorfa.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden incluir opcionalmente uno o más excipientes u
otros componentes farmacéuticamente inertes. Sin embargo, una de las
ventajas de la invención es que las formas de fármaco de
cladribina, como se han descrito en el presente documento, se pueden
preparar con la cantidad mínima de excipientes necesarios para
modelar y producir la forma particular, tal como un comprimido o
parche. Se pueden elegir excipientes de los que no interfieren con
la cladribina, con la ciclodextrina o con la formación de
complejo.
Las formas de dosificación se formulan
opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable con
cualquiera de los vehículos, diluyentes, aglutinantes, lubricantes,
desintegrantes, depuradores, agentes aromatizantes, agentes
colorantes, y excipientes, farmacéuticamente aceptables (ver
Handbook of Pharmaceutical Excipients, Marcel Dekker Inc.,
New York and Basel (1998); Lachman et al., Eds., The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^{rd} Ed.,
(1986); Lieberman et al., Eds. Pharmaceutical Dosage
Forms, Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1989); y The
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^{rd} Ed., American
Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000); ver
también Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th} Ed.,
Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) y Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams &
Wilkins, (1995)). Una simple forma sólida de dosificación oral
consiste en la mezcla amorfa de cladribina libre amorfa y complejo
de cladribina-ciclodextrina amorfo (preferiblemente
saturado) como se ha descrito anteriormente, es decir, el complejo
de cladribina-ciclodextrina compuesto, comprimido
con una cantidad pequeña (por ejemplo 1% en peso aproximadamente) de
un aglutinante o lubricante adecuado tal como estearato de
magnesio.
En ciertos ejemplos, la absorción oral se puede
facilitar más por la adición de diversos excipientes y aditivos
para incrementar la solubilidad o aumentar la penetración, tal como
por la modificación del microambiente.
Los métodos y composiciones farmacéuticas
descritos en el presente documento ofrecen nuevas modalidades
terapéuticas para el tratamiento de pacientes en necesidad de
tratamiento con cladribina. Como se muestra en el presente
documento, la invención aborda los problemas de mala
biodisponibilidad tradicionalmente asociados a la cladribina
oral.
Las composiciones de la invención son
particularmente adecuadas como modalidades para el tratamiento de
cualquier enfermedad que responde a la cladribina. Varios estados
de enfermedad que responden a la cladribina están bien documentados
en la literatura (ver más adelante). Para cualquier estado de
enfermedad diana se usa una cantidad eficaz del complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto, es decir, la
mezcla amorfa del complejo saturado, amorfo y optimizado de
cladribina-ciclodextrina amorfa con cladribina libre
amorfa como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, una cantidad
eficaz para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, o leucemia).
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "cantidad eficaz" se usa para significar
tratamientos a dosificaciones eficaces para conseguir el resultado
terapéutico buscado. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces
descritas en la literatura incluyen las de la leucemia de células
pilosas (0,09 mg/kg/día durante 7 días), esclerosis múltiple (desde
aproximadamente 0,04 a aproximadamente 1,0 mg/kg/día (ver la Patente
de U.S. No. 5.506.214)); para otras enfermedades, ver también los
Nos. de Patente de U.S. 5.106.837 (anemia autohemolítica);
5.310.732 (enfermedad inflamatoria intestinal); 5.401.724 (artritis
reumatoide); 5.424.296 (astrocitoma maligno); 5.510.336
(histiocitosis); 5.401.724 (leucemia mieloide crónica); y 6.239.118
(aterosclerosis).
Además, se han descrito en la literatura
diversas cantidades de dosificación y regímenes de medicación para
usar en el tratamiento de esclerosis múltiple; ver por ejemplo:
Romine et al., Proceedings of the Association of American
Physicians, Vol. 111, No. 1, 35-44 (1999); Selby
et al., The Canadian Journal of Neurological
Sciences, 25, 295-299 (1998); Totorella et
al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2 (12),
1751-1756 (2001); Rice et al.,
Neurology, 54, 1145-1155 (2000); y Karlsson
et al., British Journal of Haematology, 116,
538-548 (2002).
Además, se debe tener en consideración la ruta
de administración para la que las dosificaciones terapéuticamente
eficaces se enseñan en la literatura. Aunque las presentes
composiciones optimizan la biodisponibilidad de la cladribina que
sigue a la administración oral, se comprenderá que no se espera que
incluso la biodisponibilidad óptima de las formas de dosificación
oral se aproxime a la biodisponibilidad obtenida tras administración
intravenosa, particularmente en los primeros momentos. Así,
frecuentemente es apropiado aumentar una dosificación sugerida para
que la administración intravenosa llegue a una dosificación adecuada
para incorporación a una forma sólida de dosificación oral. En el
momento actual, está previsto que para el tratamiento de esclerosis
múltiple se administrarían 10 mg de cladribina en el presente
complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto en
la presente forma sólida de dosificación una vez por día durante un
periodo de cinco a siete días en el primer mes, repetido durante
otro periodo de cinco a siete días en el segundo mes, seguido por
diez meses sin tratamiento. Alternativamente, el paciente se
trataría con 10 mg de cladribina en el presente complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto en la presente
forma de dosificación, una vez por día durante un periodo de cinco
a siete días por mes durante un total de seis meses, seguido por
dieciocho meses sin tratamiento. Para más información de
medicación, ver también la Solicitud de Patente Provisional No.
_________[IVAX0021-P-USA/Attorney
Docket No. 033935-011], y la Solicitud de Patente
Provisional No.
_________[IVAX0022-P-USA/Attorney
Docket No. 033935-012, ambas tituladas "Régimen
de Cladribina para Tratar la Esclerosis Múltiple", presentadas
ambas el 25 de Marzo de 2004 e incorporadas por referencia en el
presente documento en sus integridades.
Además, un profesional apreciará que la cantidad
terapéuticamente eficaz de cladribina administrada aquí se puede
bajar o subir por ajuste fino administrando cladribina de acuerdo
con la invención con otro ingrediente activo. Por tanto, la
invención proporciona un método para adaptar la
administración/tratamiento a las particulares exigencias
específicas de un mamífero determinado. Las cantidades
terapéuticamente eficaces se pueden determinar fácilmente, por
ejemplo empíricamente comenzando en cantidades relativamente bajas y
por incrementos graduales con evaluación simultánea de efecto
beneficioso.
Como se indica en el párrafo anterior, la
administración de cladribina de acuerdo con esta invención puede
estar acompañada por la administración de uno o más ingredientes
activos adicionales para tratar la enfermedad que responde a la
cladribina. El ingrediente activo adicional se administrará por una
vía de administración y en cantidades de dosificación y frecuencias
apropiados para cada ingrediente activo adicional y la enfermedad
que se va a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de esclerosis
múltiple, otros fármacos útiles incluyen interferón beta (Rebif®,
Betaseron®/Betaferon®, Avonex®), idéntico a la proteína de origen
natural encontrada en el cuerpo humano; acetato de glatiramer
(Copaxone®), una cadena al azar (polímero) de los aminoácidos ácido
glutámico, lisina, alanina y tirosina; natalizumab (Antegren®), un
anticuerpo monoclonal; alemtuzumab (Campath-1H®),
un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52;
4-aminopiridina (conocida también como
4-AP y Fampridina), un fármaco que bloquea los
canales de potasio en las neuronas; y amantadina, un agente
antiviral que mejora el control muscular y reduce la rigidez
muscular y se usa para aliviar los síntomas de fatiga en esclerosis
múltiple, una finalidad para la que pueden ser también útiles
pemolina (Cylert®) y L-Carnitina (un producto
herbáceo). En el tratamiento de leucemia de células pilosas, los
ingredientes activos adicionales pueden incluir interferón alfa,
pentostatina, fludarabina, rituximab (un anticuerpo monoclonal
anti-CD 20) y la inmunotoxina BL 22 recombinante
anti-CD22; otros ingredientes activos adicionales
pueden ser apropiados en otros tipos de leucemias. En el
tratamiento de la artritis reumatoide, hay muchos otros ingredientes
activos que se pueden seleccionar. Estos incluyen NSAIDS (fármacos
antiinflamatorios no esteroideos), que son de tres tipos:
salicilatos tales como la aspirina, NSAIDS tradicionales tales como
ibuprofeno e indometacina, e inhibidores de la COX-2
tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), meloxicam
(Mobic®), valdecoxib (Bextra®), lumiracoxib (Prexige®) y etoricoxib
(Arcoxia®). Otros fármacos útiles en el tratamiento de artritis
reumatoide que se pueden usar conjuntamente con la presente
invención incluyen DMARDS, glucocorticoides, modificadores de la
respuesta biológica y analgésicos no NSAID. Los DMARDS son fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad que incluyen
metotrexato, plaquenil, leflunomida (Arava®), sulfasalazina, oro,
penicilamida, ciclosporina, metil-ciclofosfamida y
azatioprina. Los glucocorticoides incluyen dexametasona,
prednisolona, triamcinolona y muchos otros. Los modificadores de la
respuesta biológica (que restablecen la capacidad del sistema inmune
para luchar contra las enfermedades), incluyen etanercept (Enrel®),
un inhibidor del factor de necrosis tumoral, infliximab
(Remicade®), que es también un fármaco anti-TNF,
anakinra (Kineret®), un bloqueador selectivo de la
IL-1, y Humira®, un anticuerpo monoclonal que es
otro fármaco anta-TNF. Los analgésicos no NSAID
incluyen acetaminofeno así como analgésicos narcóticos tales como
hidrocodona, oxicodona y propoxifeno. Generalmente hablando,
aquellos fármacos que funcionan por un mecanismo diferente al de la
cladribina son particularmente útiles para terapia concomitante con
la composición de cladribina descrita en el presente documento.
Aquellos fármacos que son eficaces por la vía de administración
oral y que son compatibles con los presentes complejos de
cladribina en una forma sencilla de dosificación se pueden
incorporar a las presentes formas de dosificación; de lo contrario,
deben por supuesto administrarse separadamente en cantidades,
frecuencias y vías de administración adecuadas a
ellos.
ellos.
Cuando se usa en el presente documento,
"tratar" significa reducir, prevenir, impedir el desarrollo de,
controlar, aliviar y/o invertir los síntomas en el individuo al que
ha sido administrado un compuesto de la invención, en comparación
con los síntomas de un individuo que no está siendo tratado de
acuerdo con la invención. Un profesional apreciará que los
complejos, composiciones, formas de dosificación y métodos descritos
en el presente documento se deben usar en simultaneidad con
evaluaciones clínicas continuas por un profesional experto (médico
o veterinario) para determinar la terapia posterior. Tal evaluación
ayudará e informará al evaluar si se debe aumentar, reducir o
continuar una dosis de tratamiento particular, y/o cambiar el modo
de administración.
Los métodos de la presente invención están
destinados a usarlos con cualquier sujeto/paciente que puede
experimentar los beneficios de los métodos de la invención. Así, de
acuerdo con la invención, los términos "sujetos" así como
"pacientes" incluyen sujetos humanos así como sujetos no
humanos, en particular animales domésticos.
Se pueden utilizar materiales y/o métodos
cualesquiera conocidos por los expertos al realizar la presente
invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos
preferidos. Los materiales, productos reaccionantes y similares a
los que se hace referencia en la descripción y ejemplos siguientes
son obtenibles de fuentes comerciales, a menos que se indique de
otro modo.
Los ejemplos siguientes se destinan a ilustrar
más ciertas realizaciones preferidas de la invención y no son
limitantes por naturaleza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un estudio de solubilidad de fases se puede
realizar como sigue. Se añade cladribina en exceso a disoluciones
de ciclodextrina de diversas concentraciones de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) y se deja complejar como se describe en el Ejemplo 2
más adelante. La cladribina no disuelta en exceso se separa por
filtración. La cantidad de cladribina en la disolución de
complejación se mide para obtener un punto de datos. Este
procedimiento se repite con diferentes concentraciones conocidas de
HP\betaCD hasta que se obtienen varios puntos de datos. Estos
puntos de datos se representan después gráficamente, significando
cada punto de datos la cantidad de cladribina que se puede disolver
en agua con una concentración específica de ciclodextrina. Los
puntos sobre la línea generada por los puntos de datos representan
relaciones para el producto. Un profesional se percatará de que se
generarán los mismos resultados si se añade ciclodextrina en exceso
a disoluciones de cladribina de concentración conocida.
Las concentraciones molares de cladribina a
ciclodextrina obtenidas se marcan y representan gráficamente. Un
diagrama de solubilidad de fases representativo se muestra en la
Figura. Las líneas trazadas para la
cladribina-HP\betaCD representan disolución de
cladribina para las condiciones probadas, es decir, la relación de
la concentración de cladribina a la concentración de ciclodextrina.
El área por encima de cada una de las líneas trazadas representa
condiciones en las que está presente cladribina insoluble en exceso.
El área por debajo de cada una de las líneas trazadas representa
las condiciones en las que la ciclodextrina está en exceso.
El gráfico para la
cladribina-HP\betaCD mostrado en la Figura es
aproximadamente lineal; esto es indicativo de un complejo 1:1, en
el que una molécula del fármaco está complejada con una molécula de
ciclodextrina. La Figura muestra también que se necesita
ciclodextrina adicional para mantener la cladribina en el complejo.
Por ejemplo, se necesitan aproximadamente 0,14 moles de HP\betaCD
para mantener aproximadamente 0,049 moles de cladribina disuelta
bajo las condiciones seleccionadas, que finalmente proporcionarán la
mezcla amorfa del complejo de inclusión de
cladribina-HP\betaCD amorfo, preferiblemente
saturado, y cladribina amorfa libre (como un complejo de no
inclusión). Bajo las condiciones del Ejemplo 2 más adelante, se
puede esperar que una parte significativa de la cladribina en el
producto no esté en el complejo de inclusión, sino más bien en
forma amorfa mantenida débilmente en mezcla íntima con ello por
enlaces de hidrógeno como un complejo de no inclusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se compleja cladribina con HP\betaCD por el
método siguiente.
En 825 mL de agua destilada se disuelven 172,5 g
de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(que forman una disolución de aproximadamente 17%), después se
añade cladribina y la mezcla se agita a aproximadamente 45 hasta
aproximadamente 50ºC durante aproximadamente nueve horas. La
agitación se continúa durante 6 a 9 horas adicionales a temperatura
ambiente. Cualquier cladribina no disuelta se separa por filtración
y la disolución se enfría a temperatura ambiente. Para formar la
mezcla amorfa de complejo de
cladribina-ciclodextrina amorfo y cladribina libre
amorfa, la disolución acuosa de
cladribina-ciclodextrina se seca por liofilización
antes de la incorporación en comprimidos sólidos orales. El
procedimiento de liofilización comprende una etapa de congelación de
llevar rápidamente la disolución de complejación a aproximadamente
-40ºC hasta aproximadamente -80ºC (por ejemplo, aproximadamente
-45ºC) durante aproximadamente 2 a 4 horas (preferiblemente
aproximadamente 3 a 4 horas), seguido por una etapa de secado
principal a aproximadamente -25ºC durante aproximadamente
80-90 horas, típicamente a baja presión, y una
segunda etapa de secado a aproximadamente 30ºC durante
aproximadamente 15-20 horas.
El producto fabricado por el procedimiento
general anterior se puede analizar por HPLC (utilizando una columna
Hypersil ODS de 3 micrómetros y una fase móvil a base de
acetonitrilo, con detección UV a 264 nm) para encontrar la relación
en peso de cladribina a ciclodextrina en el producto final. Las
preparaciones de producto final se pueden caracterizar además por
métodos conocidos en la técnica, que incluyen por ejemplo examinar
el aspecto, determinar el contenido global de impurezas por HPLC,
determinar el contenido en agua usando un valorador Karl Fischer,
determinar el perfil de disolución por un método estándar, por
ejemplo usando equipo USP<711>Apparatus II y detección UV a
264 nm, examinar la uniformidad de contenido y realizar el ensayo
cuantitativo por análisis HPLC del ingrediente activo.
Por el procedimiento general anterior se
fabricaron como sigue dos lotes de producto de
cladribina/ciclodextrina, FD04 y FD05:
Se precalentó a 48ºC agua purificada (825 mL)
(intervalo objetivo 45ºC a 50ºC) en un recipiente de vidrio de 1
litro por inmersión en un baño de agua. El agua calentada se agitó
para conseguir un vórtice central controlado. Se pesó
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(172,50 g) y se añadió lentamente al agua calentada durante un
periodo de 40 minutos. La disolución resultante se agitó durante 10
minutos más para asegurar la disolución completa de la
ciclodextrina. Se pesó cladribina (12,00 g para FD04 y 18,75 g para
FD05) y se añadió a la disolución de ciclodextrina agitada, que se
puso turbia antes de ponerse clara. La disolución clara resultante
se mantuvo a 48ºC y se agitó continuamente durante 9 horas. La
agitación continuó durante 7 horas más mientras la disolución se
enfriaba a temperatura
ambiente.
ambiente.
El uso de una cantidad mayor de cladribina en la
preparación de FD05 fue parte de un intento para optimizar el
procedimiento; sin embargo, se descubrió que la cantidad inicial de
cladribina en ese caso era demasiado grande y se observó
precipitación al final de la etapa de enfriamiento para el lote
FD05. Se filtró la disolución para separar el precipitado. El
análisis del producto resultante reveló (valor de ensayo = 87,2%)
que 16,35 g de cladribina se habían incorporado al complejo de
ciclodextrina en el caso de FD05. Ninguna filtración se requirió
para el lote FD04, lo que indica que las cantidades usadas en la
preparación de FD04 eran más apropiadas y que el procedimiento de
FD05 se pudo optimizar comenzando con una cantidad más pequeña de
cladribina (16,35 g mejor que 18,75 g), evitando así la etapa de
filtración.
Tras enfriar a temperatura ambiente y, en el
caso de FD05, filtrar, las disoluciones se vertieron en viales de
liofilización de 100 mL (disoluciones de 20 mL por vial), los viales
rellenos se taparon parcialmente y se liofilizaron. La
liofilización incluyó congelación a -45ºC durante 200 minutos
aproximadamente, una fase de secado principal a -25ºC bajo una
presión de 13,3 Pa durante aproximadamente 5.200 minutos y una fase
de secado secundario a 30ºC durante aproximadamente 1.080 minutos
como se expone a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los lotes FD04 y FD05 de producto de
cladribina/ciclodextrina producidos por el procedimiento anterior se
analizaron por HPLC (utilizando una columna de 3 micrómetros
Hypersil ODS y una fase móvil a base de acetonitrilo con detección
UV a 264 nm) y se encontró empíricamente que tenían las siguientes
características:
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos se analizaron por termogramas de
DSC y métodos de difracción de rayos-X para
determinar cualquier cladribina cristalina libre en el material
liofilizado. Hay que destacar que las muestras no presentaron
transición alguna en la región de 210ºC a 230ºC, lo que está
asociado con la fusión de cladribina cristalina. En ambos casos
ninguna actividad térmica significativa se registró en el intervalo
de 210ºC a 230ºC, sugiriendo que los complejos obtenidos al final de
la liofilización no tienen ninguna cantidad significativa de
cladribina cristalina libre, considerando la sensibilidad del
método analítico (hasta 3% peso/peso). Esta conclusión estuvo
apoyada por la ausencia de picos de la cladribina cristalina en los
diagramas de difracción de rayos-X para ambos
complejos FD04 y FD05.
Los productos son mezclas amorfas de complejo de
inclusión amorfo de cladribina/ciclodextrina y cladribina libre
amorfa unida por enlaces de hidrógeno a la ciclodextrina como un
complejo de no inclusión. Las relaciones en peso de
cladribina:HP\betaCD obtenidas fueron aproximadamente 1:14 y
1:11.
Generalmente hablando, las mezclas amorfas
dentro del alcance de la presente invención tienen relaciones en
peso de cladribina:HP\betaCD de desde aproximadamente 1:10 a
1:16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se fabricaron comprimidos usando lotes de
mezclas amorfas FD04 y FD05 descritas en el Ejemplo 2 para usar en
un estudio clínico.
El lote N0120 se fabricó usando mezcla FD05 de
complejo de cladribina-2-HP\betaCD
para un tamaño de lote de 3.000 comprimidos y el lote N0126 se
fabricó usando mezcla FD04 de complejo de
cladribina-HP\betaCD para un tamaño de lote de
800 comprimidos. Las formulaciones originales para los dos lotes se
muestran en la TABLA III. El Lote N0120 representó comprimidos de
3,0 mg y el Lote N0126 representó comprimidos de 10 mg para estudio
clínico.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla siguiente muestra el método de
fabricación de comprimidos de los Lotes N0120 y N0126.
Tanto los comprimidos de 3,0 mg del Lote N0120 y
los comprimidos de 10,0 mg del Lote N0126 eran redondos, con un
lado plano-biselado y el otro lado poco convexo. Los
comprimidos de 3,0 mg del Lote N0120 tenían un peso medio de 100
mg, un espesor de 2,7 mm, una friabilidad de 0,2%, una dureza de 4
Kp y un tiempo de desintegración de 3 minutos. Los comprimidos de
10,0 mg del Lote N0126 tenían un peso medio de 198 mg, un espesor de
4,2 mm, una friabilidad de 1%, una dureza de 2,8 Kp y un tiempo de
desintegración de 5 minutos 42 segundos.
Los comprimidos de 3,0 mg del Lote N0120 y de
10,0 mg del Lote N0126 se usaron en el estudio clínico compendiado
en el Ejemplo 5 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El objetivo de este estudio fue evaluar la
biodisponibilidad relativa de tres formulaciones orales de
cladribina: (1) una formulación a base de ciclodextrina de acuerdo
con la presente invención (Comprimido 1: complejo FD05, es decir,
comprimidos del Lote No. N0120 descritos anteriormente); (2) una
formulación mucoadhesiva (Comprimido 2: que contiene 3,0 mg de
cladribina, 10 mg de Cabopol 71G NF, 22,2 mg de fosfato dicálcico,
64,3 mg de lactosa y 0,5 mg de estearato de magnesio, Lote No.
N0121); y (3) una cápsula de gel duro (Cápsula que contiene 3,0 mg
de cladribina, 5,0 mg de Carbopol 974P, 91,3 mg de Avicel PH101,
100,0 mg de Avicel PH102, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal y
0,5 mg de estearato de magnesio, Lote No. RD03030) en comparación
con una administración de cladribina subcutánea fija (formulación
de referencia) en pacientes con MS (esclerosis múltiple).
Este estudio fue un estudio de dosis única y
cruzado de 4 vías, aleatorio, abierto, de 2 centros, que usa doce
pacientes con MS. Los pacientes recibieron al azar tres dosis
diferentes orales fijas (3,0 mg) y una dosis subcutánea fija de 3,0
mg. Los cuatro días de tratamiento se separaron por un intervalo sin
fármacos de al menos 5 días. En cada periodo de tratamiento se
recogieron muestras de sangre a lo largo de un periodo de 24 horas
para evaluación de cladribina en plasma.
La concentración de cladribina en plasma se
midió por un método de HPLC/MS/MS. Usando este método, la relación
entre concentración frente a relación de área de pico se encontró
que es lineal dentro del intervalo de 100 pg/ml a 50.000 pg/ml para
la cladribina. El límite de cuantificación fue 100 pg/ml. Se realizó
análisis de muestras en 16 pruebas. Ningún aparato patrón tuvo que
excluirse del ajuste de la curva de calibración y la exactitud de
cada muestra de control de calidad satisfizo los requisitos de GLP
(Buenas Prácticas de Laboratorio).
Se analizaron 576 muestras clínicas de plasma y
se determinaron los valores de concentración de cladribina. Los
resultados se recopilaron y están compendiados en las tablas a
continuación (Tablas V y VI). En estas tablas son aplicables las
definiciones siguientes: T_{max} es el tiempo para alcanzar máxima
concentración en el plasma; T_{1/2} es la semivida de la
cladribina en el plasma; C_{MAX} es la concentración máxima de
cladribina en el plasma; AUC_{inf} es el área bajo la curva para
los datos medidos desde cero extrapolados al infinito; AUC_{t} es
el área bajo la curva para los datos medidos (desde cero hasta el
último momento); Med Geom es la media geométrica; CV es el
coeficiente de variación (desviación estándar relativa); LL es el
límite inferior; UL es el límite superior.
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Ejemplo
5
El objetivo de este estudio fue valorar la
disponibilidad sistémica de la cladribina después de administración
oral en dos dosis orales fijas diferentes, en comparación con una
administración intravenosa fija (formulación de referencia) en
pacientes con MS (esclerosis múltiple), y evaluar la seguridad y
tolerabilidad de la cladribina en esta población.
Este estudio fue un estudio de dosis única y
cruzado de 3 vías, aleatorio, abierto, de 3 centros, que usa
veintiséis pacientes con MS. Los pacientes recibieron al azar dos
dosis orales fijas diferentes (3,0 mg y 10,0 mg) y una dosis
intravenosa fija de 3,0 mg (administrada como una inyección de 1
hora). Los tres días de tratamiento se separaron por un intervalo
sin fármaco de al menos 5 días. En cada periodo de tratamiento se
recogieron muestras de sangre durante un periodo de 24 horas para
evaluación de cladribina en plasma.
Las concentraciones de cladribina en plasma se
midieron por un método de HPLC/MS/MS. Usando este método, la
relación entre concentraciones frente a relaciones de área de pico
se encontraron que eran lineales dentro del intervalo de 100 pg/ml
a 50.000 pg/ml para la cladribina. El límite de cuantificación fue
100 pg/ml. Se realizó análisis de muestras en 16 pruebas. Excepto
la primera prueba (que tuvo que ser rechazada por fallo del
equipo), todas las otras operaciones se pudieron aceptar. Ningún
aparato patrón tuvo que excluirse del ajuste de la curva de
calibración y la exactitud de cada muestra de control de calidad
satisfizo los requisitos de GLP (Buenas Prácticas de
Laboratorio).
Laboratorio).
Se analizaron 858 muestras clínicas de plasma y
se determinaron los valores de concentraciones de cladribina. Los
resultados se recopilaron y están compendiados en las tablas a
continuación [TABLAS VII a X]. En estas tablas son aplicables las
definiciones siguientes: T_{max} es el tiempo para alcanzar máxima
concentración en el plasma; T_{1/2} es la semivida de la
cladribina en el plasma; C_{max} es la concentración máxima de
cladribina en el plasma; AUC_{int} es el área bajo la curva para
los datos medidos desde cero extrapolados a infinito; AUC_{t} es
el área bajo la curva para los datos medidos (desde cero al último
momento) Med. Geom. es la media geométrica; CV es el coeficiente de
variación (desviación estándar relativa); LL es el límite inferior;
UL es el límite superior; \sigma^{2} es la varianza media;
\sigma_{B}^{2} es la varianza media entre sujetos;
\sigma_{W}^{2} es la varianza media dentro de los sujetos;
CV_{T} es el coeficiente total de variación; y CV_{W} es el
coeficiente de variación dentro de los sujetos.
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Lo anterior se considera como ilustrativo
solamente de los principios de la invención.
Claims (75)
1. Una composición farmacéutica que comprende
un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto
que es una mezcla íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión
amorfo de cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina
libre amorfa asociada con ciclodextrina amorfa como un complejo de
no inclusión, formulada en una forma sólida de dosificación
oral.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, donde el complejo está saturado de
cladribina.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada al azar,
carboximetil-\beta-ciclodextrina
o
sulfobutil-\beta-ciclodextrina.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
6. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la relación en peso
de cladribina a ciclodextrina amorfa es desde aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 1:16.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:14.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:11.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
11. La composición de cuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la relación molar
aproximada de cladribina a ciclodextrina amorfa corresponde a un
punto situado en un diagrama de solubilidad de fases para complejos
saturados de cladribina en concentraciones variables de la
ciclodextrina.
12. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde desde
aproximadamente 30 a aproximadamente 40 por ciento en peso de la
cladribina está en el complejo de inclusión (a) y desde
aproximadamente 70 a aproximadamente 60 por ciento en peso de la
cladribina está en el complejo de no inclusión (b).
13. Uso de un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla
íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina
con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada
con ciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión, en la
formulación de una forma sólida de dosificación oral, para
administración en el tratamiento de síntomas de una enfermedad que
responde a la cladribina.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde el complejo está saturado de cladribina.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, donde la enfermedad que responde a la cladribina se selecciona
del grupo consistente en esclerosis múltiple, artritis reumatoide y
leucemia.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15,
donde la enfermedad que responde a la cladribina es esclerosis
múltiple.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
14, 15 ó 16, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada al azar,
carboximetil-\beta-ciclodextrina
o
sulfobutil-\beta-ciclodextrina.
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, donde la relación en peso de cladribina a
ciclodextrina amorfa es desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente
1:16.
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19,
donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:14.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19,
donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:11.
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 22, donde desde aproximadamente 30 a
aproximadamente 40 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de inclsuión (a) y desde aproximadamente 70 a
aproximadamente 60 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de no inclusión (b).
24. Uso de un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla
íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina
con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada
con ciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión, en la
formulación de una forma sólida de dosificación oral, para aumentar
la biodisponibilidad de la cladribina.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24,
donde el complejo está saturado de cladribina.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó
25, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada al azar,
carboximetil-\beta-ciclodextrina
o
sulfobutil-\beta-ciclodextrina.
27. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, donde la relación en peso de cladribina a
ciclodextrina amorfa es desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente
1:16.
28. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28,
donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:14.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 28,
donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:11.
31. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
32. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 31, donde desde aproximadamente 30 a
aproximadamente 40 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de inclusión (a) y desde aproximadamente 70 a
aproximadamente 60 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de no inclusión (b).
33. Un complejo de
cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla
íntima amorfa de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina
con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada
con ciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión.
34. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 33, saturado de cladribina.
35. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 33 ó 34, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada al azar,
carboximetil-\beta-ciclodextrina
o
sulfobutil-\beta-ciclodextrina.
36. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 33 ó 34, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
37. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 33 ó 34, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
38. El complejo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 33 a 35, donde la relación en peso de
cladribina a ciclodextrina amorfa es desde aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 1:16.
39. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 38, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
40. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 39, donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:14.
41. El complejo de acuerdo con la
reivindicación 39, donde la relación en peso de cladribina a
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es aproximadamente 1:11.
42. El complejo de acuerdo con la reivindicación
38, donde la ciclodextrina amorfa es
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina.
43. El complejo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 33 a 42, donde desde aproximadamente 30 a
aproximadamente 40 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de inclusión (a) y desde aproximadamente 70 a
aproximadamente 60 por ciento en peso de la cladribina está en el
complejo de no inclsuión (b).
44. Un procedimiento para la preparación de un
complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto que
comprende las etapas de:
- (i)
- Combinar cladribina y una ciclodextrina amorfa en agua a una temperatura de desde aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC y manteniendo dicha temperatura durante un periodo de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas;
- (ii)
- enfriar la disolución acuosa resultante a temperatura ambiente; y
- (iii)
- liofilizar la disolución enfriada para proporcionar un producto amorfo.
45. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44, que comprende además una etapa de filtración que
sigue a la etapa (ii).
46. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, donde la etapa (i) se realiza a una
temperatura de desde aproximadamente 45 a aproximadamente 60ºC.
47. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, donde la etapa (i) se
realiza a una temperatura de desde aproximadamente 45 a
aproximadamente 50ºC.
48. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 46 ó 47, donde la etapa (i) se realiza con
agitación.
49. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 48, donde la etapa (i) se realiza durante un periodo
de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas.
50. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 49, donde la etapa (ii) se
realiza durante un periodo de desde aproximadamente 6 a
aproximadamente 9 horas.
51. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 50, donde la etapa (iii)
comprende una etapa inicial de congelación en la que la disolución
se enfría a desde aproximadamente -40 a aproximadamente -80ºC, y se
mantiene a dicha temperatura durante un periodo de desde
aproximadamente 2 a aproximadamente
4 horas.
4 horas.
52. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 51, donde en la etapa inicial de congelación (iii) la
disolución se enfría a aproximadamente -45ºC.
53. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 52, donde 12,00 partes en
peso de cladribina y 172,50 partes en peso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se introducen en la etapa (i).
54. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 52, donde 16,35 partes en
peso de cladribina y 172,50 partes en peso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se introducen en la etapa (i).
55. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 53 ó 54, donde 825 partes en volumen de agua se
introducen en la etapa (i).
56. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 55, donde la etapa de
liofilización (iii) comprende:
- (a)
- una etapa inicial de congelación en la que la disolución de complejación se lleva a desde aproximadamente -40ºC a aproximadamente -80ºC durante aproximadamente 2 a 4 horas;
- (b)
- una etapa de secado principal a aproximadamente -25ºC durante aproximadamente 80 a 90 horas; y
- (c)
- una etapa de secado secundario a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 15 a 20 horas.
57. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 56, donde la etapa (a) de la liofilización se realiza
a aproximadamente -45ºC durante aproximadamente 3 a 4 horas.
58. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 56 ó 57, donde la etapa (b) de la liofilización se
realiza bajo una presión de aproximadamente 13,3 Pa.
\global\parskip0.990000\baselineskip
59. Una composición farmacéutica obtenible por
un procedimiento que comprende las etapas de:
- (i)
- combinar cladribina y una ciclodextrina amorfa en agua a una temperatura de desde aproximadamente 40 a aproximadamente 80ºC y mantener dicha temperatura durante un periodo de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas;
- (ii)
- enfriar la disolución acuosa resultante a temperatura ambiente;
- (iii)
- liofilizar la disolución enfriada para proporcionar un producto amorfo; y
- (iv)
- formular el producto amorfo en una forma sólida de dosificación oral.
60. Una composición farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 59, donde el procedimiento comprende además
una etapa de filtración que sigue a la etapa (i) o (ii).
61. Una composición farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 59 ó 60, donde la etapa (i) del procedimiento
se realiza a una temperatura de desde aproximadamente 45 a
aproximadamente 60ºC.
62. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, donde la etapa (i)
del procedimiento se realiza a una temperatura de desde
aproximadamente 45 a aproximadamente 50ºC.
63. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 61 ó 62, donde la etapa (i) del procedimiento se
realiza con agitación.
64. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 63, donde la etapa (i) del procedimiento se
realiza durante una periodo de desde aproximadamente 6 a
aproximadamente 9 horas.
65. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 64, donde la etapa (ii)
del procedimiento se realiza durante un periodo de desde
aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas.
66. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 65, donde la etapa
(iii) comprende una fase inicial de congelación en la que la
disolución se enfría a desde aproximadamente -40 a aproximadamente
-80ºC, y se mantiene a dicha temperatura durante un periodo de desde
aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas.
67. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 66, donde en la fase inicial de congelación de la
etapa (iii) la disolución se enfría a aproximadamente -45ºC.
68. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 67, donde 12,00 partes
en peso de cladribina y 172,50 partes en peso de la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se introducen en la etapa (i) del procedimiento.
69. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 67, donde 16,35 partes
en peso de cladribina y 172,50 partes en peso de la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se introducen en la etapa (i) del procedimiento.
70. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 68 ó 69, donde 825 partes en volumen de agua se
introducen en la etapa (i) del procedimiento.
71. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 70, donde la etapa de
liofilización (iii) del procedimiento comprende:
- (a)
- una fase inicial de congelación en la que la disolución de complejación se lleva a desde aproximadamente -40ºC a aproximadamente -80ºC durante aproximadamente 2 a 4 horas;
- (b)
- una fase de secado principal a aproximadamente -25ºC durante aproximadamente 80 a 90 horas; y
- (c)
- una fase de secado secundario a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 15 a 20 horas.
72. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 71, donde la fase (a) de la liofilización se
realiza a aproximadamente -45ºC durante aproximadamente 3 a 4
horas.
73. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 71 ó 72, donde la fase (b) de la liofilización se
realiza bajo una presión de aproximadamente 13,3 Pa.
74. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 59 a 73, donde la etapa de
formulación (iv) del procedimiento comprende mezclar el complejo con
estearato de magnesio y comprimir en comprimidos.
75. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 74, donde se premezcla estearato de magnesio con
sorbitol en polvo antes de mezclar con el complejo.
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