ES2336109T3 - Estimulacion electromagnetica en pacientes con osteoporosis. - Google Patents
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Abstract
Uso de toxina botulínica para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de osteoporosis en pacientes que se exponen simultáneamente a señales electromagnéticas generadas por corriente continua pulsante, modulada por pulsos, unidireccional, con frecuencia entre 1 y 30 Hercios e intensidad de campo de 1 a 20 G.
Description
Estimulación electromagnética en pacientes con
osteoporosis.
La invención se refiere al uso combinado de
señales electromagnéticas pulsantes y un tipo y dosis específicos
de toxina botulínica en pacientes que padecen osteoporosis. La
toxina botulínica se empleó como un adyuvante y se observó que
interaccionaba de forma sinérgica con las señales electromagnéticas
pulsantes específicas, aumentando adicionalmente su potencial para
aumentar la densidad ósea.
La osteoporosis, la enfermedad ósea humana más
común, aparece cuando la resorción supera a la formación de hueso,
dando como resultado masa ósea, resistencia reducida, porosidad ósea
aumentada, debido a deterioro, dando como resultado finalmente un
riesgo aumentado de fractura ósea.
En los Estados Unidos, aproximadamente 10
millones de individuos padecen osteoporosis y aproximadamente 18
millones más tienen masa ósea baja, que pone a los mismos en un
riesgo aumentado para este trastorno.
La osteoporosis se define como un trastorno
esquelético caracterizado por resistencia ósea comprometida y que
predispone al individuo a un riesgo aumentado de fracturas. La
resistencia ósea refleja la integración de dos características
principales: densidad ósea y calidad ósea. La densidad ósea se
expresa como gramos de mineral por área, o volumen, y, en cualquier
individuo dado, se determina por la masa ósea máxima y la cantidad
de pérdida de hueso. La calidad ósea se refiere a la arquitectura,
renovación, acumulación de daño (por ejemplo, microfracturas) y
mineralización.
La osteoporosis se puede caracterizar
adicionalmente como primaria o secundaria. La osteoporosis primaria
puede tener lugar en ambos sexos a todas las edades, pero sigue con
frecuencia a la menopausia en mujeres y aparece más tarde en la
vida de los hombres. Tanto hombres como mujeres experimentan un
deterioro relacionado con la edad en la densidad mineral del hueso
que comienza en la mediana edad. Las mujeres experimentan una
pérdida ósea más rápida en los primeros años después de la
menopausia, que las pone en un riesgo más temprano de fracturas.
Por el contrario, la osteoporosis secundaria es
un resultado de medicaciones, otras afecciones o enfermedades. Un
gran número de trastornos médicos está asociado con osteoporosis y
riesgo aumentado de fracturas. Estos se pueden organizar en varias
categorías: trastornos genéticos, estados hipogonadales, trastornos
endocrinos, enfermedades gastrointestinales, trastornos
hematológicos, enfermedad del tejido conectivo, deficiencias
nutricionales, fármacos y una diversidad de otros trastornos
comunes sistémicos crónicos graves, tales como insuficiencia
cardiaca congestiva, enfermedad renal terminal y alcoholismo.
El uso de glucocorticoides es la forma más común
de osteoporosis relacionada con fármacos y su administración a
largo plazo para trastornos tales como artritis reumatoide y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica se ha asociado con una alta
tasa de fracturas. Las personas que se han sometido a trasplante de
órganos presentan un alto riesgo de osteoporosis debido a una
diversidad de factores, que incluyen el fallo orgánico
pre-trasplante y el uso de glucocorticoides
post-trasplante. El hipertiroidismo es un factor de
riesgo bien descrito para osteoporosis. Además, algunos estudios
han sugerido que las mujeres que toman sustituciones tiroideas
también pueden presentar un riesgo aumentado de un exceso de
pérdida ósea, sugiriendo que es importante la regulación cuidadosa
de la sustitución tiroidea.
Los predictores de baja masa ósea incluyen sexo
femenino, edad aumentada, deficiencia de estrógenos, raza blanca,
peso e índice de masa corporal (BMI) bajos, historial familiar de
osteoporosis, tabaquismo y un historial de fractura previa. El uso
de bebidas que contienen alcohol y cafeína está asociado de forma no
uniforme con masa ósea disminuida. Por el contrario, algunas
mediciones de la función y actividad física se han asociado con masa
ósea aumentada, incluyendo fuerza de agarre y ejercicio actual.
La aparición de la osteoporosis se puede evitar
debido al progreso notable realizado en la comprensión científica
de sus causas, diagnóstico y tratamiento. Los factores que incluyen
un estilo de vida saludable, mediante alimentación y ejercicio,
ayudan a mantener la salud del hueso, disminuyendo de este modo la
predisposición a desarrollar osteoporosis.
Actualmente no existe ningún dispositivo
individual disponible capaz de evaluar y/o medir de forma precisa la
resistencia ósea global.
\newpage
La medición usada más comúnmente para
diagnosticar osteoporosis y predecir el riesgo de fractura se basa
en la evaluación de la densidad mineral ósea (BMD), determinada
principalmente evaluando el contenido mineral del hueso. La BMD
representa aproximadamente el 70 por ciento de la resistencia
ósea.
Se ha demostrado que las mediciones de BMD se
correlacionan de forma intensa con la capacidad de soporte de carga
de la cadera y la columna, así como el riesgo de fractura. Se han
desarrollado varias técnicas diferentes para evaluar la BMD en
múltiples sitios esqueléticos, incluyendo el esqueleto periférico,
la cadera y la columna.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
seleccionado las mediciones de BMD para establecer criterios para
el diagnóstico de osteoporosis. Una puntuación T se define como el
número de desviaciones típicas (DT) por encima o por debajo del
valor de BMD promedio para mujeres blancas sanas jóvenes. Esto se
debe distinguir de una puntuación Z, que se define como el número
de DT por encima o por debajo de la BMD promedio para controles
emparejados por edad y sexo.
De acuerdo con la definición de la OMS, la
osteoporosis está presente cuando la puntuación T está al menos
menos 2,5 DT por debajo de la media para mujeres adultas blancas
jóvenes. Aunque las puntuaciones T estaban basadas originalmente en
la evaluación de la BMD en la cadera, por absorciometría de rayos X
de energía dual (DEXA; DXA), se han extendido para definir umbrales
de diagnóstico en otros sitios del esqueleto y también para otras
tecnologías.
Se han introducido mediciones más novedosas de
la resistencia ósea, tales como ultrasonidos. Los estudios
prospectivos recientes que usan el ultrasonido cuantitativo (QUS)
del talón han predicho la fractura de cadera y todas las fracturas
no vertebrales, prácticamente tan bien como DEXA, en el cuello
femoral.
QUS y DEXA en el cuello femoral proporciona
información independiente con respecto al riesgo de fracturas y
estos dos ensayos predicen el riesgo de fractura de cadera mejor que
DEXA en la columna lumbar. En general, los experimentos clínicos de
terapias farmacológicas han utilizado DEXA en lugar de QUS para
criterios de entrada para estudios y existe incertidumbre con
respecto a si los resultados de estos experimentos se pueden
generalizar a pacientes identificados por QUS como predispuestos a
tener un alto riesgo de fractura.
Además de los efectos sobre la masa ósea, la
microarquitectura ósea y la macro-geometría, la
resistencia ósea también está afectada por la tasa de remodelado
óseo. El remodelado óseo se puede evaluar por la medición de
marcadores sustitutos de la renovación ósea en la sangre o la
orina.
Estos marcadores incluyen fosfatasa alcalina
específica de hueso osteocalcina, que son índices de formación de
hueso y los niveles urinarios de piridinolinas y desoxipiridinolinas
y los niveles en suero y orina de telopéptidos de colágeno de tipo
I (CTX y NTX), que son índices de la resorción ósea. El nivel de
estos marcadores puede identificar cambios en el remodelado óseo en
un intervalo de tiempo relativamente corto (de varios días o meses)
antes de que se puedan detectar cambios en la BMD. Sin embargo, de
acuerdo con los datos disponibles, los niveles de marcador no
predicen la masa ósea o el riesgo de fracturas y se asocian
solamente de forma débil con cambios en la masa ósea. Por lo tanto,
son de utilidad limitada en la evaluación clínica de pacientes
individuales.
En los últimos 30 años, se han realizado
importantes avances en el tratamiento de la osteoporosis.
Existe un consenso acerca de que la ingesta
adecuada de vitamina D y calcio se requiere para la salud del
hueso. El calcio y la vitamina D modulan los aumentos relacionados
con la edad de los niveles de la hormona paratiroidea (PTH) y la
resorción ósea. Los experimentos clínicos han demostrado que la
ingesta adecuada de calcio de la alimentación o complementos
aumenta la BMD de la columna y reduce las fracturas vertebrales y
no vertebrales. Son comunes los niveles bajos de
25-OH vitamina D en la población senescente y se han
observado reducciones significativas en fracturas de cadera y otras
no vertebrales en pacientes que reciben calcio y vitamina D3 en
experimentos prospectivos. La dosis eficaz máxima de vitamina D es
incierta, pero se piensa que es de 400 a 1.000 UI/día.
Los bisfosfonatos, incluyendo etidronato
cíclico, alendronato y risedronato, evitan la pérdida ósea y
aumentan la BMD en la columna y en la cadera de un modo dependiente
de la dosis. Además, parece que reducen el riesgo de fracturas
vertebrales del 30 al 50 por ciento. El alendronato y risedronato
reducen el riesgo de fracturas posteriores no vertebrales en
mujeres con osteoporosis y adultos con osteoporosis inducida por
glucocorticoides. Existe incertidumbre con respecto al efecto de
terapia anti-resorción al reducir fracturas no
vertebrales en mujeres sin osteoporosis. Los efectos secundarios
generalmente son leves. Sin embargo, los efectos secundarios
potenciales incluyen GIT e irritación del esófago.
El desarrollo de moduladores de receptores de
estrógenos selectivos (SERM) ha sido un nuevo avance importante en
la investigación de osteoporosis. El mecanismo de acción de estos
agentes es maximizar los efectos beneficiosos del estrógeno en
hueso y minimizar o antagonizar los efectos perjudiciales sobre la
mama y el endometrio. Se ha demostrado que el raloxifeno, un SERM
aprobado por la FDA para el tratamiento y la prevención de
osteoporosis, reduce los riesgos de fractura vertebral el 36 por
ciento en grandes experimentos clínicos. Sin embargo, existe un
pequeño riesgo de trombosis venosa profunda.
La terapia de sustitución de hormonas (HRT) es
una estrategia establecida para el tratamiento y la prevención de la
osteoporosis. Muchos estudios a corto plazo y algunos estudios a
largo plazo con BMD como el resultado principal han demostrado
eficacia significativa.
Existe un gran interés público en los estrógenos
naturales, particularmente fitoestrógenos procedentes de plantas.
Estos compuestos tienen efectos similares a estrógeno débiles y,
aunque algunos estudios con animales son prometedores, no se han
demostrado efectos sobre la reducción de fractura en seres humanos.
No se ha observado aumento en el riesgo de cáncer de mama durante
hasta 5 años de HRT con, por ejemplo, estrógenos. Sin embargo,
puede existir un pequeño riesgo aumentado después de 5 años y,
además, puede existir un riesgo aumentado de tromboembolia.
La calcitonina de salmón ha demostrado efectos
positivos sobre la BMD en la columna lumbar, pero este efecto es
menos claro en la cadera. Aparte de un experimento controlado
aleatorizado finalizado recientemente sobre calcitonina nasal no
existe ningún análisis de riesgo de fractura. Los efectos
secundarios principales son irritación nasal, de la forma de
pulverizador y náuseas de la forma inyectable.
El documento US 2002/0042633 A1 describe el uso
de señales electromagnéticas generadas pulsando corriente directa
modulada por impulso para estimular el tejido cartilaginoso y la
condrogénesis. De acuerdo con el documento US 4.674.482, la
frecuencia usada es de 1 a 30 Hz y la intensidad de campo está entre
10 y 20 Gauss.
Figura
1:
Diagrama 1: Compensación de carga entre protones
de hidrógeno y portadores de cargas negativas en la matriz de
cartílago extracelular.
Diagrama 2: Generación de un potencial de
tensión en la articulación forzada expulsando por presión fluido del
tejido de cartílago con desplazamiento de protones de hidrógeno.
Diagrama 3: Generación de un gran número de
potenciales de acción de flujo variable dentro de la articulación,
por una migración forzada de protones de hidrógeno dentro de la
matriz extracelular, alternando pulsos rectangulares como estímulo
para las células del tejido conectivo, principalmente
condrocitos.
Figura
2:
Diagrama 1: Diagrama de una bobina
Krause-Lechner que trabaja con campos magnéticos de
corriente alterna que generan una curva sinusoidal. Esto es una
forma no fisiológica de transferencia de energía.
Diagrama 2: Diagrama que muestra la aplicación
de campos electromagnéticos pulsantes. Se aplica una señal de
corriente continua que se repite de forma continua. Se transmite con
una intensidad particular y con una frecuencia particular. Este
pulso permanece constante durante la duración del tratamiento de la
articulación. Diagrama 3: Diagrama con pulsos rectangulares alternos
como estímulo, transmitidos en direcciones alternas durante la
duración del tratamiento. La intensidad de los pulsos rectangulares
varía frecuentemente de 0,5 a 1,5 miliTesla. La frecuencia se sitúa
dentro del intervalo de 1 a 30 Hercios. Este tipo de estimulación es
de frecuencia y energía relativamente baja con respecto a la
intensidad de campo.
Figura
3:
Esta figura resume brevemente una serie de
acontecimientos que tienen lugar a nivel celular, en respuesta a un
estímulo externo/interno. En vista de tejido conectivo duro, hueso,
(A) la carga de impacto (mecánica) genera (B) una serie de
potenciales de carga eléctrica, (biofísico; electromagnético),
modulados posteriormente por células de tejido conectivo
circundantes para (C) activar rutas de señalización celular mediante
diversos mensajeros secundarios, uniones comunicantes y otras
moléculas (bioquímicas). Posteriormente se activan una o más rutas
para producir efectos catabólicos, anabólicos u otros.
El objeto de la invención es aumentar la
densidad ósea en pacientes que padecen osteoporosis.
De acuerdo con la invención, el anterior objeto
se resuelve por el asunto de las reivindicaciones.
Se observó que mediante el uso de una
constelación específica de señales electromagnéticas generadas por
corriente continua pulsante, modulada por pulsos, casi rectangular,
unidireccional, se podría aumentar la densidad ósea. El dispositivo
de señalización que suministra estas señales como terapia se conoce
como Terapia de Señal Pulsada Terapia (PST®).
\newpage
La anterior denominada terapia de campo
magnético, como, por ejemplo, de tipo Krause, se define como una
corriente alterna sinusoidal, continua aplicada con una frecuencia
de 44 a 77 Hercios y una intensidad de campo de aproximadamente 2
G.
Por el contrario, la frecuencia usada en esta
invención está en el intervalo de 1 a 30 Hercios, preferiblemente de
5 a 15 Hercios, con una intensidad de campo en el intervalo de 1 a
20 G, preferiblemente de 10 a 15 G, pero más preferiblemente de 12,5
G.
Es particularmente ventajoso que la modulación
sea casi rectangular. Las señales electromagnéticas usadas de
acuerdo con la invención son señales pulsantes. Como resultado se
transmiten débiles campos electromagnéticos al cuerpo.
La presente invención se basa en varios estudios
clínicos previos que usan el dispositivo para generar campos
magnéticos pulsados, como se ha descrito anteriormente. En estos
estudios, PST® demostró eficacia y seguridad, sin efectos adversos
descritos, en el tratamiento de osteoartritis (OA o artrosis) y
lesión de tejido blando asociado a articulación (lesión traumática,
incluyendo de tejidos blandos). Dio como resultado la restauración
del estímulo fisiológico natural necesario para la producción del
cartílago y tratamiento de lesiones de tejido conectivo,
garantizando de este modo las actividades continuadas de la vida
diaria y el alivio del dolor, entre otros. Además, mostró éxito en
el tratamiento de tinito y trastorno de articulación
temporomandibular (TMJ).
Las señales electromagnéticas generadas por
corriente continua pulsante, modulada por pulsos, casi rectangular,
unidireccional no se han usado previamente en pacientes para el
tratamiento de osteoporosis.
De acuerdo con la invención, la terapia de señal
pulsada (PST®) se está aplicando por primera vez para aumentar la
densidad ósea en pacientes con osteopenia probada u aparición de
osteoporosis y se observó que era eficaz.
La terapia de señal pulsada (PST®) se usa junto
con la toxina botulínica, que se usa como un adyuvante. Un
adyuvante es un agente administrado solo, o simultáneamente con, o
en combinación con la terapia principal para conseguir cierto efecto
deseado. En este documento, la terapia principal es PST®.
Esto condujo a un aumento de la densidad ósea.
Se observó que la toxina botulínica, empleada como un adyuvante,
interaccionó de forma sinérgica con señales electromagnéticas
pulsantes específicas de PST® para aumentar adicionalmente su
potencial estimulador de densidad ósea.
La toxina botulínica es una neurotoxina
bacteriana que ha demostrado su valor como un agente terapéutico.
Existen ocho serotipos (A, B, C1, C2 y D-G), de los
cuales el tipo A es el más potente y el usado más comúnmente en la
práctica clínica.
Se emplea como una herramienta de investigación
en estudios que tienen por objeto aclarar los mecanismos implicados
en el tránsito de vesículas y obtener una comprensión de los
acontecimientos subyacentes de la transmisión sináptica
(www.listslabs.com).
Clínicamente, se usa para tratar ciertos
trastornos neuromusculares en seres humanos así como tratamientos
de rejuvenecimiento y como anestésicos clásicos [Turton K; Chaddock
JA, Acharya KR. (2002). Botulinum and tetanus neurotoxins:
Structure, function and therapeutic utility. TRENDS in Biochemical
Science, 27 (11) 552-558; Matarasso A, Deva AK,
American Society of Plastic Surgeons DATA Committee. (2002).
Botulinum Toxin. Safety and Efficacy Report. Plastic and
Reconstructive Surgery, 109 (3) 1191-1197].
Otras aplicaciones incluyen su uso en
combinación con técnicas quirúrgicas y no quirúrgicas para
rejuvenecimiento facial, reducción de arrugas y líneas del
entrecejo, aumento de tejidos blandos, trastornos faciales y de
nervios, incluyendo cefaleas crónicas de tipo tensión o de
migraña.
En la Esclerosis Múltiple, un trastorno
caracterizado por lesión axonal, desmielinización y ausencia
posterior de transmisión neuronal eficaz, esta toxina ha demostrado
que tiene beneficios terapéuticos.
Existen dos tipos de toxina botulínica, a saber,
de Tipo A y B. Aunque existe solamente una forma de tipo B,
disponible en el mercado y comercializada como Myobloc^{TM}, el
Tipo A está compuesto por dos formas, a saber, Botox® y Dysport®.
Del Tipo A y B, el Tipo A es el usado más comúnmente, siendo Botox®
la forma preferida, principalmente debido al hecho de que se
requiere una dosis de 2,5 a 5 veces menor para conseguir el mismo
efecto.
En general, los efectos de la toxina botulínica
son dependientes de la dosis. Por lo tanto, se tiene que considerar
el tipo de afección médica que se está tratando. Además de la
afección médica, se tiene que considerar el sitio de administración
(músculo), de tal forma que se usa un volumen mínimo de toxina para
conseguir un efecto máximo deseado. Se ha observado que la dosis
mortal, que provoca el 50 por ciento de las muertes en seres
humanos (DL50), para un hombre adulto de 70 kg, es de 2500 a 3000 U
(35-40 U/kg) para Botox® (Matarasso et al) y
144000 U para Myobloc^{TM} (Matarasso et al).
\newpage
Botox® se suministra como un vial secado por
congelación, que contiene 100 unidades (U), a diluir con solución
salina normal sin conservantes (1 ml-3 ml) y se debe
usar de forma ideal en el intervalo de 4 horas desde la
reconstitución [http://www.emedicine.com/pmr/topic216.htm Botulinum
Toxin: Overview y Matarasso et al].
El intervalo de dosificación usado es de 20 U a
600 U, siendo el intervalo preferido de 50 U a 300 U. El volumen
inyectado está en el intervalo de 1 ml a 5 ml, siendo el intervalo
preferido de 0,5 ml a 1 ml.
En situaciones en las que el paciente es inmune
a los efectos de Botox®, la toxina botulínica de Tipo B, se usa
Myobloc^{TM}. Está disponible como una solución preparada para el
uso en 3 tamaños de vial (es decir, 2500 U, 5000 U y 10000 U), de
tal forma que no se garantiza la reconstitución. Es estable hasta 21
meses almacenado en el refrigerador. La dosificación está en el
intervalo de 1 U a 20000 U y el volumen inyectado, en el intervalo
de 0,05 ml a 5 ml.
De acuerdo con la invención, la toxina
botulínica se administra por vía intramuscular, por vía intravenosa
o por vía subcutánea en combinación con las señales pulsantes.
Los criterios de selección para este estudio
estaban basados en la experiencia clínica de los impactos y efectos
adversos provocados por osteopenia probada o la aparición de
osteoporosis.
Se evaluó el efecto sobre las capas tanto
trabeculares como corticales del hueso.
Se eligieron mujeres
post-menopáusicas, que no tomaban fármacos que
afectan al sistema esquelético, con la excepción de calcio (1.000
mg) y vitamina D3 (800-1.000 UI) y a las que se
había diagnosticado osteopenia trabecular o aparición de
osteoporosis trabecular (sin fracturas), usando un instrumento de
medición validado y que cumplían con los criterios de selección. Se
midieron las densidades óseas tanto trabeculares como corticales en
el radio no dominante, ultra-distal, que no soporta
peso corporal. El radio no tratado, bilateralmente simétrico, se usó
como el control.
Después del periodo de tratamiento se realizaron
mediciones a los 3, 6 y 12 meses (siendo el último el punto final
del tratamiento). Una pérdida significativa de minerales, en
cualquiera de los pacientes, después de 3 ó 6 meses, dio como
resultado inmediatamente su retirada del estudio. Estos se pusieron
entonces en una terapia de continuación
anti-osteoporosis. Los pacientes con osteoporosis
avanzada o un historial de fracturas como una causa de osteoporosis
se excluyeron del estudio.
Las investigaciones realizadas en este estudio
intentaron aclarar si PST® tenía un efecto general positivo sobre
la densidad ósea a lo largo del cuerpo. Esto se podría atribuir a un
aumento del contenido de minerales o prevención de pérdida de los
mismos, siendo la pérdida de minerales una característica de la
osteoporosis post-menopáusica, con una tasa de
renovación aumentada, especialmente de hueso trabecular, y aumento
concomitante de pérdida ósea. Adicionalmente, además de evaluar el
periodo de tiempo, desde el final del tratamiento hasta el momento
en el que se observaron por primera vez estos efectos positivos,
también se evaluó la eficacia a largo plazo del régimen de
tratamiento. Otra dimensión particular investigada fueron los
efectos locales y/o sistémicos del tratamiento (invención). Esto
quiere decir, si los efectos positivos observados estaban
confinados al área que recibe directamente el tratamiento (efecto
local) o si estos efectos eran evidentes a lo largo del cuerpo
(efecto sistémico).
Ya que el cuerpo es simétrico de forma
bilateral, los efectos positivos, a saber, un aumento de la densidad
ósea, observados después de la medición del radio relacionado, no
sometido al tratamiento, implicaron un efecto sistémico.
De acuerdo con la invención, se emplean pulsos
electromagnéticos con tres amplitudes y frecuencias fijas. La
frecuencia, amplitud y duración del tratamiento se controlan por
programa por un procesador.
Se usaron diversas combinaciones de frecuencia y
amplitud para el tratamiento y se controlaron automáticamente por el
programa. Las frecuencias se sitúan en el intervalo de 1 y 30
Hercios, con intensidades de campo en el intervalo de 1 y 20 G.
Se realizaron tratamientos diarios de una hora a
lo largo de doce días consecutivos. No se realizaron exámenes
durante el periodo de tratamiento.
Durante la administración del tratamiento, el
paciente se sentó de forma cómoda y la cintura se colocó
correctamente en el dispositivo. El dispositivo se conectó y se
pidió al paciente que se sentara de forma inmóvil durante el periodo
de tratamiento de 1-hora. Se realizaron exámenes de
seguimiento a los:
- tres meses después del tratamiento
- seis meses después del tratamiento
- doce meses después del tratamiento
\newpage
Después de cada examen, se midieron las
densidades óseas tanto trabeculares como corticales (BMD
volumétrica, vBMD) en el radio no dominante
ultra-distal, que no soporta peso corporal. El radio
no tratado, simétrico de forma bilateral, de cada paciente se usó
como el control.
Se realizaron mediciones de densidad ósea usando
tomografía computarizada cuantitativa periférica magnética de alta
resolución (Densiscan 1000, Scanco Medical AG, Zurich). Este
dispositivo permite el análisis detallado de la microarquitectura
ósea a una alta resolución de 0,2 mm (lateral, anchura de corte 1
mm) y permite la determinación volumétrica selectiva de alta
precisión de las densidades óseas trabecular y cortical (Ruegsegger
et al. 1990, 1994, 1996, Neff et al. 1995). Debido a
la reproducibilidad a largo plazo de \pm 0,15% en el simulado,
\pm 0,3% en grupos mixtos y \pm \sim 0,2 a \pm 0,4 en
osteoporosis, es posible determinar de forma precisa la pérdida de
masa ósea y, en particular, diferenciar entre personas que pierden
rápidamente y que pierden lentamente, en una segunda medición, de
tres a seis meses después del tratamiento, dependiendo de la masa
ósea inicial.
En el estado de reposo y con ausencia de carga
mecánica, el uso de esta invención y sus parámetros de señal,
energía provocan una multitud de potenciales de energía que fluyen
de forma diferente en la articulación. Esto se consigue cambiando
de forma continua patrones de flujo de iones de pulsos casi
rectangulares, forzando a los protones de hidrógeno a migrar dentro
de la matriz extracelular de la articulación. Como resultado se
genera una multitud de potenciales multidireccionales que conducen a
un aumento de la actividad de células de tejido conectivo duro.
Siguiendo el anterior protocolo de estudio
usando solamente PST® para el tratamiento de osteoporosis se
demostró un aumento del 7 al 8 por ciento de la densidad mineral
ósea (BMD) en el intervalo de 3 a 6 meses. Por el contrario, los
estudios documentados, usando fármacos convencionales usados para
tratar osteoporosis, demostraron un aumento del 5 al 7 por ciento,
como promedio, después de 36 meses (Orwoll E et al
Alendronate for the treatament of osteoporosis in men. N Engl J Med
2000 Aug 31; 343 (9) :604-10, Orwoll ES et
al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone
(1-34)] therapy on bone density in men with
osteoporosis. J Bone Miner Res 2003 Jan, 18 (1):
9-17, Zanchetta JR et al. Effects of
teriparatide [recombinant human parathyroid hormone
(1-34)] on cortical bone in postmenopausal women
with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003 Mar; 18 (3):
539-43).
En el estudio actual, algunos pacientes que se
someten a tratamiento con PST® demostraron un aumento de BMD
promedio global entre el 25 y el 37 por ciento. El análisis
cuidadoso adicional de los datos del estudio condujo a la
observación de que, en este subgrupo, cada paciente tenía alguna
afección médica concomitante (por ejemplo, una enfermedad reumática
o gripe común, entre otros), que dio como resultado esencialmente
una respuesta inmune aumentada. Estas afecciones médicas eran
variadas, pero todas estaban asociadas con una respuesta inmune
aumentada y todas demostraron aumentos significativos en la densidad
ósea.
Se seleccionó toxina botulínica, bastante
utilizada para su uso en investigación de laboratorio y diversas
aplicaciones médicas, como ya se ha analizado, y se empleó como
adyuvante. Con la intención de crear una situación similar, se
observó que mediante el uso de toxina botulínica como adyuvante se
podría inducir tal respuesta inmune no específica en pacientes con
osteoporosis.
Por tanto, la combinación de PST® y la
administración de toxina botulínica garantiza el beneficio
terapéutico máximo, es decir, un aumento en la BMD y una disminución
posterior en el riesgo de fracturas.
Claims (9)
1. Uso de toxina botulínica para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de osteoporosis
en pacientes que se exponen simultáneamente a señales
electromagnéticas generadas por corriente continua pulsante,
modulada por pulsos, unidireccional, con frecuencia entre 1 y 30
Hercios e intensidad de campo de 1 a 20 G.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado por que la forma de modulación es casi
rectangular.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por que la frecuencia es de aproximadamente 5 a
15 Hercios.
4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado por que la intensidad de campo es de
aproximadamente 10 a 15 G.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado por que la intensidad de campo es
aproximadamente 12,5 G.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado por que los pulsos están modulados.
7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado por que la dosis de toxina botulínica de
Tipo A usada está en el intervalo de 20 U a 600 U.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado por que la toxina botulínica de Tipo A usada
está en el intervalo de 50 U a 300 U.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado por que la toxina botulínica de Tipo B usada
está en el intervalo de 1 U a 20000 U.
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