ES2331101T3 - Procedimiento para la evaluacion de curvas de reacciones. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA VALORACION SIN INTERFERENCIAS DE LAS CINETICAS DE REACCION, QUE SE VALORAN SEGUN EL METODO DENOMINADO DEL VALOR UMBRAL. LA EVOLUCION DE LA CURVA DE ESTE TIPO SE PRODUCEN SIEMPRE QUE SE OBSERVA BAJO CONDICIONES AMBIENTALES CONTROLADAS LA TRANSICION DE UNA MAGNITUD INDEPENDIENTE DE LA REACCION DESDE UN ESTADO INICIAL HASTA UN ESTADO FINAL EN EL TRANSCURSO DEL TIEMPO. ESTE PROCEDIMIENTO SIRVE PREFERENTEMENTE PARA LA DETERMINACION DE LOS PARAMETROS DE COAGULACION O PARAMETROS BIOLOGICOS O ANALITOS.

Description

Procedimiento para la evaluación de curvas de reacciones.

La invención se refiere a un procedimiento para la evaluación sin perturbaciones, de curvas cinéticas de reacción que han de evaluarse conforme al denominado método del valor de umbral. Los gráficos con este tipo de desarrollo se presentan una y otra vez cuando bajo condiciones de entorno controladas se observa la transición de una magnitud de medición función de una reacción, en su desarrollo temporal desde un estado inicial hasta un estado final.

El método del valor de umbral es un procedimiento de empleo frecuente en la práctica. Un procedimiento de este tipo ha sido descrito, por ejemplo, por von KOLDE (Behring Inst. Mitt. 78, Pág. 176-187 (1985)).

Ya se ha descrito la caracterización de un objeto de medición sobre la base de un sistema de medición dado de antemano, mediante un procedimiento de dos pasos. En dicho procedimiento:

a) mediante el agregado de determinados componentes de activación en el objeto de medición se pone en marcha un proceso, que sobre la base de un principio de detección definido provee una señal en el desarrollo temporal. Esto tiene como resultado una serie de mediciones (T_{i},S_{i}), i = 1,...,n. En este caso, mediante T_{i} se designa el instante de tiempo i-ésimo, y mediante S_{i} la señal en el instante T_{i}.

b) la serie de mediciones (T_{i},S_{i}), i = 1,...,n se condensa con ayuda de una transformada f, obteniéndose un valor bruto R:

1

El método del valor de umbral es una transformada de este tipo, f, necesaria en el paso b). En lo esencial, se caracteriza por un parámetro d, que establece el umbral que debe emplearse realmente. En este caso, el valor bruto se define como el instante en el que, partiendo de un valor de base la serie de mediciones sobrepasa por primera vez el umbral de manera persistente.

Este conocido procedimiento no está en condiciones de evaluar correctamente el desarrollo de las curvas que presentan un desarrollo ondulado como el representado en la Figura 1. En el ejemplo allí indicado el valor bruto correcto sería de aproximadamente 38 segundos (sobrepaso persistente de un umbral prefijado), pero de hecho mediante el procedimiento conocido se determinó un valor de aproximadamente 25 segundos. En función del campo de aplicación, una determinación errónea de este tipo puede conducir a serias consecuencias, y en última instancia aún a circunstancias peligrosas para la vida (véanse los Ejemplos).

Por lo tanto, la presente invención tenía como meta poner a disposición un procedimiento que elimine las desventajas arriba mencionadas. Esto significa que las determinaciones erróneas que pueden presentarse si se sigue el procedimiento descrito, pueden excluirse con una probabilidad técnicamente factible.

La resolución de este problema tiene lugar mediante la puesta a disposición de las formas de realización descritas en las reivindicaciones. Se ha comprobado de manera sorprendente que el problema puede resolverse mediante una modificación del paso b) del procedimiento anteriormente descrito en la presente. El paso allí descrito, a saber el empleo de un operador fijo, f, sobre la serie de mediciones, ha de reemplazarse con una secuencia de pasos en los que siempre debe emplearse otro operador y los valores brutos así obtenidos se someten a una verificación de plausibilidad. El intercambio de los operadores, y la evaluación correcta de los operadores resultante de ello, tiene lugar automáticamente mediante el procesamiento de los datos del sistema de medición con ayuda de magnitudes características específicas establecidas. Estas magnitudes características son específicas de los aparatos y de las reacciones, y la persona experta en la técnica puede determinarlas mediante sencillos ensayos preliminares. Se ha comprobado de manera sorprendente que la siguiente configuración es especialmente ventajosa, ya que puede aplicarse a muchas combinaciones de aparatos/reacciones:

d_{max} = 1,5 a 10 x d_{0}, de manera preferible aproximadamente 2 x d_{0};

n = 5 a 30, preferentemente aproximadamente 10;

Q_{0} = 5 a 50, preferentemente 15 a 30, de manera especialmente preferida aproximadamente 20.

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En este caso, sólo d_{0} depende todavía directamente del sistema de medición.

El procedimiento puede implementarse, por ejemplo como sigue:

a) para la reacción se fijan valores específicos para un valor inicial d_{0}, para un valor máximo d_{max} (>d_{0}), así como un número de pasos n, y por ello una amplitud de paso d_{s} = (d_{max}-d_{0})/n;

b) para el intervalo de d = d_{0} a d_{max}, se determina en cada caso para d_{n} = (d_{0} + (d_{s})*n) el valor de T_{n},

c) a partir de la serie ordenada de los valores T_{0} a T_{max} se forman las diferencias D_{j} = T_{i} - T_{i-1} para i = 1, ...,n, y de entre las cantidades D_{1},...,D_{n} se determina el valor más grande D_{max} y el valor más pequeño D_{min}, y también se forma el cociente Q = D_{max}/D_{min},

d) para la evaluación posterior sólo se emplean mediciones para las que rige Q \leq Q_{0}; las mediciones para Q > Q_{0} se descartan como demasiado onduladas.

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En este procedimiento, las magnitudes características de ajuste son las siguientes:

d_{0} =

umbral inicial

d_{max} =

umbral máximo

n =

número de pasos (numero entero > 0)

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Una configuración frecuentemente utilizable sería aproximadamente la siguiente:

d_{max} =

2.d_{0}

n =

10

Q_{0} =

20

Con una configuración adecuada, el procedimiento conforme a la invención está en condiciones de evitar con una probabilidad técnicamente factible, una determinación errónea del valor bruto mediante el operador "Método del valor de umbral". Gracias a ello provee una elevada seguridad en cuanto a la correcta caracterización del objeto de medición.

El procedimiento conforme a la invención puede emplearse tanto para d_{0} > 0 como también para d_{0} < 0. En el caso de d_{0} < 0 (curva cinética descendente, Figura 2), rigen las mismas condiciones de borde que para d_{0} > 0 (Figura 3):

Los ejemplos representados en las Figuras 1 a 4 (a-n) han sido tomados exclusivamente del campo del diagnóstico de la coagulación sanguínea. Todos ellos se evaluaron erróneamente en base al método del valor de umbral convencional en el que se utilizó el umbral 60. En este caso, como valor de base se definió el mínimo del desarrollo de la curva. En el título del gráfico se ha indicado el correspondiente cociente Q que resulta bajo la configuración típica señalada en lo que precede. Por lo tanto, con el límite allí indicado de 20 para los cocientes, sería posible clasificar todos los desarrollos como críticos. Una medida terapéutica subsiguiente basada en el valor bruto erróneo habría conducido con una probabilidad cercana al límite de seguridad a condiciones de peligro de muerte para los pacientes del caso.

El procedimiento conforme a la invención puede aplicarse a todas las mediciones del estado, de por sí variable en el transcurso del tiempo, de un objeto de medición, que se caracteriza por una curva de reacción creciente o decreciente, sirviendo la reacción para la detección o determinación de un parámetro biológico o de analitos, y siendo de interés el instante en el que el sistema abandona un canal prefijado para el desarrollo de la curva.

El procedimiento conforme a la invención puede emplearse de manera especialmente ventajosa en el campo de los diagnósticos. En este aspecto cabría mencionar como ejemplos:

.- procedimientos de diagnóstico en los que es de interés el instante de tiempo de la presentación de un estado determinado (por ejemplo, la determinación de proteínas del plasma, reacciones enzimáticas (por ejemplo, ELISA));

.- desarrollos de reacciones químicas, en los que es de interés el instante de tiempo de la presentación de un estado determinado.

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Las Figuras muestran los resultados de una serie de determinaciones de PT (tiempo de protrombina) de diversos sueros obtenidos de varios pacientes. La línea vertical situada a la izquierda, de trazos discontinuos, provee el valor bruto (punto de corte con el eje de las x), obtenido mediante el método de valor umbral convencional. La línea vertical situada a la derecha, de trazos discontinuos, muestra el valor bruto correcto para la curva cinética correspondiente.

Ejemplos

Para 14 plasmas obtenidos de pacientes de un universo clínico se determinaron los tiempos de protrombina. Se empleó el reactivo para la protrombina, el Thromborel S (Behring Diagnostics GmbH, Best, Nr. OUHP) en el equipo auto de coagulación de BCS (Behring Coagulation System, Behring Diagnostic GMBH). Se empleó el reactivo de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Claims (6)

1. Instrumento para la evaluación de curvas cinéticas de reacción, sirviendo la reacción para la detección o determinación de un parámetro biológico o de un analito, caracterizado porque

ha sido instalado en forma de hardware o de software para la evaluación sin perturbaciones, de curvas cinéticas de reacción según el método del valor de umbral en el que se evalúa una curva cinética de reacción, para lo cual se mide la modificación de una magnitud de medición (S) función de la reacción y el tiempo (T) hasta que se sobrepasa por primera vez un valor limite, llevándose a cabo los siguientes pasos:

a) para la reacción se fijan valores específicos para un valor inicial d_{0}, para un valor máximo d_{max} (>d_{0}), así como un número de pasos n, y por ello una amplitud de paso d_{s} = (d_{max}-d_{0})/n, así como un valor limite Q_{0},

b) para el intervalo de d = d_{0} a d_{max}, se determina en cada caso para d_{n} = (d_{0} + (d_{s})*n) el valor de T_{n},

c) a partir de una serie ordenada de los valores T_{0} a T_{max} se forman las diferencias D_{j} = T_{i} - T_{i-1} para i = 1, ...,n, y de entre las cantidades D_{1},...,D_{n} se determina el valor más grande D_{max} y el valor más pequeño D_{min}, y también se forma el cociente Q = D_{max}/D_{min},

d) para la evaluación posterior sólo se emplean mediciones para las que rige Q \leq Q_{0}; las mediciones para las que rige Q > Q_{0} se descartan por ser demasiado onduladas.

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2. Instrumento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque también se evalúan mediciones reconocidas como onduladas, para lo cual como resultado de medición válido se adopta el tiempo T_{max} correspondiente a d_{max}.

3. Instrumento conforme a la reivindicación 1 ó 2, sirviendo la reacción para la detección o para la determinación de un parámetro de la coagulación.

4. Instrumento conforme a la reivindicación 3, siendo el parámetro el tiempo de protrombina.

5. Procedimiento para la determinación de parámetros de coagulación, en el que se mezcla una muestra de un material biológico con un compañero de reacción, lo que conduce a una modificación, función de parámetros, de una magnitud de medición (S), caracterizado porque se evalúa la curva cinética de reacción conforme a un procedimiento para evaluar sin perturbaciones curvas cinéticas de reacción en base al método del valor de umbral, en el que se evalúa una curva cinética de reacción midiendo la modificación de una magnitud de medición (S) función de la reacción, y se mide el tiempo (T) hasta que se sobrepasa por primera vez un valor límite, y en el que se efectúan los siguientes pasos:

a) para la reacción se fijan valores específicos para un valor inicial d_{0}, para un valor máximo d_{max} (>d_{0}), así como un número de pasos n, y con ello una amplitud de paso d_{s} = (d_{max}-d_{0})/n, así como un valor limite Q_{0},

b) para el intervalo de d = d_{0} a d_{max}, se determina en cada caso para d_{n} = (d_{0} + (d_{s})*n) el valor de T_{n},

c) a partir de una serie ordenada de los valores T_{0} a T_{max} se forman las diferencias D_{j} = T_{i} - T_{i-1} para i = 1, ...,n, y de entre las cantidades D_{1},...,D_{n} se determina el valor más grande D_{max} y el valor más pequeño D_{min}, y también se forma el cociente Q = D_{max}/D_{min},

d) para la evaluación posterior sólo se emplean mediciones para las que rige Q \leq Q_{0}; las mediciones para las que rige Q > Q_{0} se descartan por ser demasiado onduladas.

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6. Procedimiento para la determinación de parámetros de coagulación conforme a la reivindicación 5, caracterizado porque también se evalúan mediciones reconocidas como onduladas, para lo cual como resultado de medición válido se adopta el tiempo T_{max} correspondiente a d_{max}.