ES2328208A1 - Use of an ionic complex of gentamicin : aot for the treatment of brucellosis - Google Patents

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Abstract

The invention relates to an ionic complex of gentamicin and sodium bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) in a molar ratio of 1:5 (gentamicin : AOT) for the production of a drug intended for the treatment of a disease caused by a bacterium of the genus Brucella. In one embodiment of the invention, the therapeutic ionic complex is also treated by: (a) dissolving the gentamicin : AOT ionic complex in an organic solvent (b) spraying the solution resulting from step (a) into a compressed fluid miscible with the organic solvent, which acts as an antisolvent and causes the precipitation of a solid and (c) separating the solid resulting from step (b).

Description

Complejo iónico de gentamicina:AOT y su utilización para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la Brucelosis.Ionic gentamicin complex: AOT and its use for the manufacture of a medicine intended for Brucellosis treatment.

La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico, en particular en el tratamiento de la Brucelosis, mediante la administración de un complejo iónico de gentamicina y AOT.The present invention is framed in the field pharmacist, in particular in the treatment of Brucellosis, by administering an ionic gentamicin complex and AOT

La brucelosis es una zoonosis -enfermedad infecciosa transmitida de animales a los seres humanos, causada por las bacterias del género Brucella. Es una enfermedad que afecta tanto a animales domésticos, salvajes y al ganado (vacuno, caprino, ovino, suído), así como a los seres humanos, con una distribución mundial, especialmente en los países en vías de desarrollo. Existe una cierta, que no absoluta, especiación, así por ejemplo: B. melitensis afecta al ganado ovino y caprino, y es la más prevalente en el hombre; B. suis afecta a cerdos; B. abortus al ganado vacuno; B. ovis al ovino; B. canis principalmente a perros.Brucellosis is a zoonosis - infectious disease transmitted from animals to humans, caused by Brucella bacteria. It is a disease that affects both domestic animals, wild animals and cattle (cattle, goats, sheep, swine), as well as humans, with a worldwide distribution, especially in developing countries. There is a certain, not absolute, speciation, for example: B. melitensis affects sheep and goats, and is the most prevalent in man; B. suis affects pigs; B. abortus to cattle; B. ovis to sheep; B. you can mainly dogs.

En el reservorio natural, los animales, la infección se manifiesta induciendo entre otras patologías, el aborto prematuro del feto, el nacimiento de animales inviables, y las alteraciones en el aparato genital de los machos. En estos animales infectados, las bacterias son excretadas en grandes cantidades durante el aborto o parto; se encuentran abundantemente en el calostro y leche, en el exudado vaginal y en los órganos del feto abortado.In the natural reservoir, the animals, the infection manifests itself inducing among other pathologies, the premature abortion of the fetus, the birth of unviable animals, and alterations in the genital apparatus of males. In these infected animals, bacteria are excreted in large amounts during abortion or delivery; they meet abundantly in colostrum and milk, in vaginal exudate and in the organs of the aborted fetus

Las bacterias se pueden transmitir al hombre por el contacto o ingestión de productos derivados de los animales infectados. La brucelosis humana suele caracterizarse por sudoración y fiebre aguda o intermitente con varias manifestaciones clínicas, como adenopatías, hepato y esplenomegalia, así como complicaciones osteoarticulares, genitales, y cardíacas, siendo la endocarditis la principal causa de los escasos fallecimientos que provoca.Bacteria can be transmitted to man by contact or ingestion of animal products infected. Human brucellosis is usually characterized by sweating and acute or intermittent fever with several clinical manifestations, such as lymphadenopathy, hepato and splenomegaly, as well as complications osteoarticular, genital, and cardiac, endocarditis being the main cause of the few deaths it causes.

Antibióticos efectivos contra Brucella incluyen a las tetraciclinas, rifampicina, y los aminoglicósidos streptomicina y gentamicina. El propósito de los tratamientos para la brucelosis es mejorar la sintomatología de la enfermedad, reducir las complicaciones y prevenir las recaídas. Pese a que Brucella spp. es muy sensible a la mayoría de los antibióticos estudiados in vitro, la eficacia clínica de éstos es reducida, y son frecuentes los fracasos y las recaídas. En primer lugar, los tratamientos son largos y combinan diferentes agentes antimicrobianos, por lo que, a menudo, es el abandono por parte del paciente el responsable de la reducida eficacia terapéutica (Solera et al., 1997). En segundo lugar, la localización intracelular de Brucella dificulta su tratamiento, ya que los antibióticos de probada eficacia in vitro, son incapaces de atravesar membranas o se inactivan intracelularmente debido al pH fagolisosomal.Effective antibiotics against Brucella include tetracyclines, rifampin, and the aminoglycosides streptomycin and gentamicin. The purpose of treatments for brucellosis is to improve the symptomatology of the disease, reduce complications and prevent relapse. Although Brucella spp . It is very sensitive to most of the antibiotics studied in vitro, the clinical efficacy of these is reduced, and failures and relapses are frequent. First, the treatments are long and combine different antimicrobial agents, so it is often the patient's abandonment that is responsible for the reduced therapeutic efficacy (Solera et al ., 1997). Second, the intracellular location of Brucella makes its treatment difficult, since antibiotics of proven efficacy in vitro are unable to cross membranes or inactivate intracellularly due to phagolysosomal pH.

La gentamicina es un antibiótico brucelicida que ejerce su acción mediante su unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, interrumpiendo la síntesis de proteínas. Como todos los aminoglicósidos, la gentamicina administrada por vía oral es inactiva debido a que no se absorbe en ningún grado apreciable en el intestino delgado. Por consiguiente, la gentamicina se administra habitualmente por vía intravenosa, intramuscular, o tópica para tratar diferentes infecciones. Aun así, en el caso de utilizar este antibiótico como monoterapia, las dosis requeridas sobrepasan la mímina concentración tóxica.Gentamicin is a brucelicide antibiotic that exerts its action by binding to the 30S subunit of the ribosome bacterial, disrupting protein synthesis. Like all Aminoglycosides, gentamicin administered orally is inactive because it is not absorbed in any appreciable degree in small intestine. Therefore, gentamicin is routinely administered intravenously, intramuscularly, or Topical to treat different infections. Even so, in the case of use this antibiotic as monotherapy, the required doses They exceed the toxic concentration mines.

Un objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis.An object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se mejore el cumplimiento del tratamiento para prevenir el abandono de dicho tratamiento.Another object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis, in the which treatment compliance is improved to prevent abandonment of said treatment.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se mejore la accesibilidad del principio activo al interior de la célula huésped.Another object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis, in the which improves the accessibility of the active ingredient inside of the host cell.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se disminuya la dosis del principio activo respecto a las terapias del estado de la técnica.Another object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis, in the which dose of the active substance is decreased with respect to prior art therapies.

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, que sea más efectivo a menos concentración del principio activo in vivo.Another object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis, which is more effective at less concentration of the active ingredient in vivo .

Otro objeto de la presente invención es la provisión de un tratamiento alternativo de la Brucelosis, en el cual se reduzca la toxicidad respecto a las terapias clásicas.Another object of the present invention is the provision of an alternative treatment of Brucellosis, in the which toxicity is reduced with respect to classical therapies.

Así, subsiste la necesidad de tratamientos contra la brucelosis que puedan superar al menos una de la desventajas de las terapias actuales tales como los efectos secundarios, su limitada eficacia, la aparición de resistencias, escasa accesibilidad del principio activo al interior de la célula bacteriana, toxicidad, o bajo cumplimiento por parte de los pacientes.Thus, the need for treatments remains against brucellosis that can overcome at least one of the Disadvantages of current therapies such as the effects secondary, its limited effectiveness, the emergence of resistance, poor accessibility of the active substance inside the cell bacterial, toxicity, or under compliance by patients

Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87(9), 1149-1154; y Journal of Controlled Release, 1997, 44, 77-85, describen la preparación del complejo iónico de gentamicina con bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) mediante la técnica denominada "Hydrophobic Ion Pairing" (HIP). Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87 (9), 1149-1154; and Journal of Controlled Release , 1997, 44, 77-85, describe the preparation of the ionic gentamicin complex with sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) using the technique called "Hydrophobic Ion Pairing" (HIP). 

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"Precipitation with a compressed antisolvent" (PCA) (Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6476-6493; Industrial Engineering Chemical Research, 2003, 42, 6375-6383) describe un método para la obtención de micro o nanopartículas de un principio activo en el cual el fluido comprimido actúa como anti-solvente sobre una disolución del principio activo a precipitar. Mediante este método, el principio activo es disuelto en un disolvente orgánico y después pulverizado a través de una boquilla en el seno de un fluido comprimido que es miscible con el disolvente pero que actúa como antisolvente sobre el principio activo. El fluido comprimido invade rápidamente las gotas de disolvente, causando la precipitación del fármaco en forma de pequeñas partículas de tamaño micro- y/o nanoscópico."Precipitation with a compressed antisolvent" (PCA) ( Industrial Engineering Chemical Research , 2003, 42, 6476-6493; Industrial Engineering Chemical Research , 2003, 42, 6375-6383) describes a method for obtaining micro or nanoparticles of a principle active in which the compressed fluid acts as an anti-solvent on a solution of the active substance to precipitate. By this method, the active principle is dissolved in an organic solvent and then sprayed through a nozzle into a compressed fluid that is miscible with the solvent but acts as an anti-solvent on the active principle. The compressed fluid quickly invades the drops of solvent, causing the precipitation of the drug in the form of small particles of micro- and / or nanoscopic size.

WO1997038698 proporciona métodos para administrar medicamentos al oído medio o interno de un mamífero, cuyos métodos comprenden la inserción de una composición que comprende un polímero biocompatible y por lo menos un agente farmacológico activo. En particular, la invención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Meniere usando una composición de ácido hialurónico y gentamicina. El agente farmacológico activo puede estar presente en la forma de un complejo iónico con un material anfipático. Los materiales anfipáticos preferidos para formar un complejo iónico con gentamicina son el dodecil sulfato sódico (SDS) y el bis (2-etilhexil)sulfosuccinato sódico (AOT). Este complejo iónico se puede preparar según los procedimientos conocidos en el arte, como lo recogido en WO 94/08599 y la solicitud de patente americana s/n 08/473,008.WO1997038698 provides methods for administer medication to the middle or inner ear of a mammal, whose methods include the insertion of a composition that comprises a biocompatible polymer and at least one agent active pharmacological In particular, the invention relates to a method to treat Meniere's disease using a composition of hyaluronic acid and gentamicin. The active pharmacological agent it can be present in the form of an ionic complex with a amphipathic material Preferred amphipathic materials for form an ionic complex with gentamicin are dodecyl sulfate sodium (SDS) and bis (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (AOT). This ionic complex can be prepared according to the procedures known in the art, as collected in WO 94/08599 and the US patent application s / n 08 / 473,008. 

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Descripción resumida de la invenciónSummary Description of the Invention

La presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.The present invention relates to the use of an ionic complex of gentamicin and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT), in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for the manufacture of a medicament intended for treatment of a disease caused by a bacterium of the genus Brucella .

En una realización, la presente invención se refiere a la utilización del párrafo anterior, en donde el complejo iónico está adicionalmente procesado mediante:In one embodiment, the present invention is refers to the use of the previous paragraph, where the complex  Ionic is further processed by:

a)to)
la disolución del complejo iónico gentamicina:AOT en un disolvente orgánico;the dissolution of the gentamicin ionic complex: AOT in a solvent organic;

b)b)
el pulverizado de la disolución resultante de la etapa a) en un fluido comprimido miscible con el disolvente orgánico, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido;he sprayed the solution resulting from step a) into a fluid miscible tablet with the organic solvent, which acts as antisolvent and causes precipitation of a solid;

c)C)
la separación del sólido resultante de la etapa b).the separation of the solid resulting from step b).

En otra realización, la presente invención se refiere a un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado según las etapas a), b), y c) arriba mencionadas.In another embodiment, the present invention is refers to an ionic gentamicin complex and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), processed according to stages a), b), and c) above.

En otra realización, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el complejo iónico procesado de gentamicina:AOT, mencionado en el párrafo anterior, y al menos un excipiente aceptable en farmacia.In another embodiment, the present invention is refers to a pharmaceutical formulation comprising the complex Ionic processed gentamicin: AOT, mentioned in paragraph above, and at least one acceptable excipient in pharmacy.

En otra realización, la presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-ethylhexyl) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para su procesamiento con fluidos comprimidos.In another embodiment, the present invention is refers to the use of an ionic gentamicin complex and bis- (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (AOT) in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for processing with compressed fluids. 

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Descripción de las figurasDescription of the figures

Figura 1 es una representación de la estructura molecular del complejo iónico de Gentamicina:AOTFigure 1 is a representation of the structure Molecular of the ionic complex of Gentamicin: AOT

Figura 2 representa la curva IR del complejo iónico de gentamicina y AOT (GmAOT) con una composición 1:5 gentamicina:AOTFigure 2 represents the IR curve of the complex ionic gentamicin and AOT (GmAOT) with a 1: 5 composition gentamicin: AOT

Figura 3 es una representación esquemática de un aparato para la preparación del complejo iónico procesado gentamicina:AOT donde cada elemento representa:Figure 3 is a schematic representation of a apparatus for the preparation of the processed ionic complex gentamicin: AOT where each element represents:

1. one.
Bombona de CO_{2}CO2 bottle

2, 4, 11. Válvulas de paso2, 4, 11. Valves He passed

3. 3.
Bomba de inyección de CO_{2}CO2 injection pump

5. 5.
Boquilla o toberaNozzle or nozzle

6. 6.
Reactor o vasija de precipitaciónReactor or precipitation vessel

7. 7.
FiltroFilter

8. 8.
Válvula reguladora de presiónPressure regulating valve

9. 9.
ColectorManifold

10. 10.
Bomba de introducción de líquidosLiquid introduction pump

12. 12.
Disolución orgánica del material a precipitarOrganic dissolution of the material a precipitate 

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Descripción de la invenciónDescription of the invention

La presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por la bacteria Brucella spp. The present invention relates to the use of an ionic complex of gentamicin and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT), in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for the manufacture of a medicament intended for treatment of a disease caused by the bacterium Brucella spp.

La gentamicina (2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-(1-metilaminoetil) tetrahidropiran-2-il] oxi-2-hidroxi-ciclohexoxi]-5-metil-4-metilamino-tetrahidropiran-3,5-diol) es un antibiótico aminoglicósido hidrofílico de amplio espectro efectivo frente a diversas clases de infecciones bacterianas, particularmente las causadas por infecciones con bacterias gram-negativo.Gentamicin (2- [4,6-diamino-3- [3-amino-6- (1-methylaminoethyl) tetrahydropyran-2-yl] oxy-2-hydroxy-cyclohexoxy] -5-methyl-4-methylamino-tetrahydropyran-3,5-diol) it is a broad spectrum hydrophilic aminoglycoside antibiotic effective against various kinds of bacterial infections, particularly those caused by infections with bacteria gram-negative 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

1one 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

La gentamicina se puede obtener por fermentación, o por síntesis química (Lek, parte del grupo Sandoz). Para la preparación del complejo iónico de gentamicina y un surfactante aniónico aceptable en farmacia, se puede partir de la gentamicina sulfato como materia prima. La gentamicina sulfato (nº CAS 1405-41-0) es disponible en el mercado y puede obtenerse por ejemplo de Sigma-Aldrich o Molekula.Gentamicin can be obtained by fermentation, or by chemical synthesis (Lek, part of the Sandoz group). For the preparation of the ionic gentamicin complex and a anionic surfactant acceptable in pharmacy, it can be started from the gentamicin sulfate as raw material. Gentamicin Sulfate (No. CAS 1405-41-0) is available in the market and can be obtained for example from Sigma-Aldrich or Molekula.

El bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) es un surfactante de naturaleza aniónico y puede obtenerse comercialmente de Sigma-Aldrich.Bis- (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (AOT) is a surfactant of nature anionic and can be obtained commercially from Sigma-Aldrich.

El complejo iónico de la presente invención, o compuesto iónico sin procesar, alude al compuesto formado por la gentamicina y el AOT, en donde la gentamicina y el AOT están unidos por enlaces iónicos. Éste complejo iónico puede prepararse según el método de "Hydrophobic Ion Pairing" (HIP), el cual incluye las técnicas como el "precipitation ion pairing", "monophase processing" y "two-phase emulsion". Preferiblemente, la técnica para la complejación de la gentamicina en la presente invención es la "two-phase emulsion", descrita en WO01/32218 y US5981474, cuyas referencias son incorporadas en la presente invención.The ionic complex of the present invention, or unprocessed ionic compound, refers to the compound formed by the gentamicin and AOT, where gentamicin and AOT are linked by ionic bonds. This ionic complex can be prepared according to the "Hydrophobic Ion Pairing" (HIP) method, which includes the techniques such as "precipitation ion pairing", "monophase processing "and" two-phase emulsion ". Preferably, the technique for gentamicin complexation in the present invention is the "two-phase emulsion ", described in WO01 / 32218 and US5981474, whose references are incorporated in the present invention.

En una realización particular, el complejo iónico de la presente invención puede prepararse mediante la disolución del sulfato de gentamicina en un disolvente que exponga las cargas eléctricas de la gentamicina, por ejemplo mediante la utilización de una disolución tampón a un pH ligeramente ácido (4-7). A esta disolución se añade un volumen similar de una disolución del AOT en un disolvente orgánico no miscible con agua, por ejemplo el diclorometano. El complejo puede aislarse por centrifugación y separación de las fases orgánica y acuosa, seguido del secado de la fase orgánica, y evaporación al vacío.In a particular embodiment, the complex Ionic of the present invention can be prepared by dissolution of gentamicin sulfate in a solvent that exposes the electrical charges of gentamicin, for example by use of a slightly acidic pH buffer solution (4-7). To this solution a volume is added similar to a solution of AOT in a non-organic solvent miscible with water, for example dichloromethane. The complex can isolate by centrifugation and separation of the organic phases and aqueous, followed by drying of the organic phase, and evaporation at empty.

La relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT) en el complejo iónico de la presente invención alude a una concentración molar del AOT que es 5 veces mayor que la de la gentamicina, en tanto que equivale al número de grupos amino protonados de la gentamicina al pH de trabajo. Véase Figura 1.The molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT) in the Ionic complex of the present invention refers to a concentration AOT molar that is 5 times greater than that of gentamicin, in so much that it equals the number of protonated amino groups of the Gentamicin at working pH. See Figure 1.

Aparte de sus aplicaciones terapéuticas, se ha descubierto que el complejo iónico de gentamicina y AOT preparado mediante el método "Hydrophobic Ion Pairing" (véase la patente US5981474), en ser soluble en disolventes orgánicos, es de utilidad para la preparación de micro o nanopartículas de gentamicina mediante el arriba mencionado proceso PCA. Así, en una realización, la presente invención se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-ethylhexyl) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para su procesamiento con fluidos comprimidos.Apart from its therapeutic applications, it has discovered that the ionic complex of gentamicin and AOT prepared using the "Hydrophobic Ion Pairing" method (see patent US5981474), being soluble in organic solvents, is useful for the preparation of micro or nanoparticles of gentamicin through the above mentioned PCA process. Thus, in one embodiment, The present invention relates to the use of a complex ionic gentamicin and bis- (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (AOT) in a 1: 5 molar ratio (gentamicin: AOT), for processing with fluids tablets

Por consiguiente, la presente invención también se refiere a la utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por la bacteria Brucella spp., en donde el complejo iónico está adicionalmente procesado mediante:Accordingly, the present invention also relates to the use of an ionic complex of gentamicin and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT), in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for the manufacture of a medicine intended for the treatment of a disease caused by the bacterium Brucella spp ., where the ionic complex is further processed by:

a)to)
la disolución del complejo iónico gentamicina:AOT en un disolvente orgánico;the dissolution of the gentamicin ionic complex: AOT in a solvent organic;

b)b)
el pulverizado de la disolución resultante de la etapa a) en un fluido comprimido miscible con el disolvente orgánico, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido;he sprayed the solution resulting from step a) into a fluid miscible tablet with the organic solvent, which acts as antisolvent and causes precipitation of a solid;

c)C)
la separación del sólido resultante de la etapa b).the separation of the solid resulting from step b).

En la presente invención, el término "complejo iónico gentamicina:AOT procesado" o similares denominaciones, alude al complejo iónico obtenido después de las etapas a), b), y c), y opcionalmente según una o varias de la realizaciones relacionadas con estas etapas y expuestas en los siguientes pasajes.In the present invention, the term "complex ionic gentamicin: processed AOT "or similar denominations, refers to the ionic complex obtained after stages a), b), and c), and optionally according to one or more of the embodiments related to these stages and exposed in the following tickets.

En una realización, el procesado adicional del complejo iónico gentamicina:AOT se lleva a cabo en un aparato como el reproducido esquemáticamente en la Figura 3. En particular, el aparato presenta un recipiente que contiene la disolución del complejo iónico de gentamicina y AOT, en un disolvente orgánico (12). Este recipiente está conectado, mediante una tubería, a una bomba (10), gracias a la cual puede suministrarse la disolución a la vasija de precipitación (6), siempre que la válvula (11) está abierta. Asimismo, el recipiente que contiene el fluido comprimido que actúa como antisolvente (1) se encuentra también conectado a una bomba (3), mediante la cual se introduce dicho fluido comprimido a la mencionada vasija (6), siempre y cuando las válvulas (2 y 4) estén abiertas. La presión del reactor (6) se controla mediante la válvula reguladora de presión (8). El reactor (6) se encuentra presurizado a una presión de trabajo de 10 a 200 bar, a una temperatura de trabajo de -50 a 200ºC, y contiene una fracción molar de CO_{2} de 0,3 a 1. El fluido comprimido se introduce en el reactor (6) a través de una boquilla (5), manteniendo la presión deseada del reactor (6) constante con la ayuda de la válvula reguladora de presión (8). En una realización preferible, la fracción molar de CO_{2} se mantiene de forma constante, bombeándose inicialmente un disolvente orgánico puro, como la acetona, hasta conseguir un estado estacionario. En otra realización preferible, es durante el estado estacionario cuando se introduce, en el reactor (6) a través de una boquilla (5), la disolución en el mismo disolvente orgánico del complejo iónico gentamicina:AOT (12). El precipitado formado como consecuencia del efecto antisolvente del fluido comprimido sobre la disolución pulverizada, cae sobre un filtro (7), el cual separa el material particulado en función de la luz del mismo filtro. La separación del material particulado se ha de realizar a las mismas condiciones de trabajo que la pulverización. Alternativamente, el filtro puede ser externo respecto al reactor (6). El material particulado es finalmente secado. El secado puede realizarse dentro del reactor (6), mediante por ejemplo una corriente del fluido comprimido. En el caso de un secado en el interior del reactor (6), éste es preferiblemente seguido de una despresurización del sistema y la consiguiente recolección del sólido.In one embodiment, the additional processing of the Intactic gentamicin complex: AOT is carried out in an apparatus such as the one reproduced schematically in Figure 3. In particular, the apparatus has a container containing the solution of the ionic complex of gentamicin and AOT, in an organic solvent (12). This vessel is connected, through a pipe, to a pump (10), thanks to which the solution can be supplied to the precipitation vessel (6), provided that the valve (11) is open Also, the container containing the compressed fluid which acts as an anti-solvent (1) is also connected to a pump (3), through which said fluid is introduced compressed to the aforementioned vessel (6), as long as the valves (2 and 4) are open. The reactor pressure (6) is controlled by the pressure regulating valve (8). The reactor (6) is pressurized at a working pressure of 10 to 200 bar, at a working temperature of -50 to 200ºC, and contains a molar fraction of CO2 from 0.3 to 1. The compressed fluid is introduced into the reactor (6) through a nozzle (5), keeping the desired reactor pressure (6) constant with the pressure regulating valve support (8). In one embodiment Preferably, the molar fraction of CO2 is maintained constant, initially pumping a pure organic solvent, like acetone, until you get a steady state. In other preferable embodiment, it is during the steady state when introduces, in the reactor (6) through a nozzle (5), the dissolution in the same organic solvent of the ionic complex gentamicin: AOT (12). The precipitate formed as a result of anti-solvent effect of the compressed fluid on the solution pulverized, falls on a filter (7), which separates the material particulate depending on the light of the same filter. The separation of particulate material must be made under the same conditions of Work that spray. Alternatively, the filter can be external to the reactor (6). The particulate material is finally dried Drying can be done inside the reactor (6), for example a stream of compressed fluid. At case of a drying inside the reactor (6), this is preferably followed by a depressurization of the system and the consequent solid collection.

En una realización preferible de la presente invención, la etapa a) de disolución se realiza a una presión de trabajo atmosférica.In a preferable embodiment of the present invention, step a) of dissolution is carried out at a pressure of atmospheric work

En otra realización preferible de la presente invención, las condiciones de trabajo del reactor son de una presión de 50 a 150 bar, una temperatura de 5 a 60ºC, y una fracción molar del fluido comprimido de 0,7 a 1. En una realización incluso más preferible de la presente invención, la presión de trabajo es aproximadamente de 100 bar, la temperatura es aproximadamente de 25ºC, y la fracción molar del fluido comprimido de 0,95. Las presiones de trabajo durante las etapas (b) y (c) son iguales.In another preferred embodiment of the present invention, the working conditions of the reactor are of a pressure of 50 to 150 bar, a temperature of 5 to 60 ° C, and a molar fraction of the compressed fluid from 0.7 to 1. In one embodiment even more preferable of the present invention, the pressure of work is about 100 bar, the temperature is approximately 25 ° C, and the molar fraction of the compressed fluid of 0.95. The working pressures during stages (b) and (c) are same.

El diámetro de la boquilla puede ser de 10 a 500 \mum. Como es comúnmente sabido, una variación en el diámetro de la boquilla conlleva una variación del tamaño del material particulado obtenido.The diameter of the nozzle can be from 10 to 500 \ mum. As is commonly known, a variation in the diameter of the nozzle involves a variation in the size of the material particulate obtained.

En una realización preferente de la presente invención, la boquilla para pulverizar es del tipo Hollow Cone.In a preferred embodiment of the present invention, the spray nozzle is of the Hollow Cone type.

La luz del filtro puede variar de 0,05 a 100 \mum, preferiblemente la luz del filtro varía entre 0,2 a 30 \mum.The filter light can vary from 0.05 to 100 um, preferably the filter light varies between 0.2 to 30 \ mum.

El proceso de la presente invención puede realizarse por lotes o de forma semicontinuada. Un proceso por lotes se puede conseguir mediante la alimentación discontinua (de una sola vez) y controlada del fluido comprimido en la vasija de precipitación; una alimentación discontinua y controlada del disolvente orgánico en el reactor hasta conseguir un estado estacionario para mantener constante la fracción molar del fluido comprimido; un pulverizado discontinuo y controlado de la disolución orgánica del complejo iónico de gentamicina y AOT; una separación del precipitado obtenido de forma discontinua y controlada dentro del mismo reactor. Un proceso semicontinuado se puede conseguir mediante la alimentación continua y controlada del fluido comprimido en la vasija de precipitación; una alimentación continua y controlada del disolvente orgánico en el reactor hasta conseguir un estado estacionario para mantener constante la fracción molar del fluido comprimido; un pulverizado continuo y controlado de la disolución orgánica del complejo iónico de gentamicina y AOT; y una separación del precipitado obtenido mediante el uso de una batería de filtros externos al reactor que van reemplazándose en la medida en que se saturen.The process of the present invention can be carried out in batches or semi-continuously. A process by batches can be achieved by discontinuous feeding (of only once) and controlled of the compressed fluid in the vessel precipitation; a discontinuous and controlled feeding of organic solvent in the reactor until a state is achieved stationary to keep the molar fraction of the fluid constant compressed; a discontinuous and controlled solution spray organic ionic complex of gentamicin and AOT; a seperation of the precipitate obtained discontinuously and controlled within of the same reactor. A semi-continuous process can be achieved through continuous and controlled fluid feeding compressed in the precipitation vessel; a continuous feeding and controlled organic solvent in the reactor to achieve a steady state to keep the molar fraction constant of the compressed fluid; a continuous and controlled spraying of the organic solution of the ionic complex of gentamicin and AOT; and one separation of the precipitate obtained by using a battery of external filters to the reactor that are being replaced to the extent in which they become saturated.

En una realización de la presente invención, el disolvente orgánico de la etapa a) del proceso mencionado arriba es seleccionado entre alcoholes monohídricos como el metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, y trifluoroetanol; alcoholes polihídricos como el propilenglicol, PEG 400, y 1,3-propanediol; éteres como el tetrahidrofurano (THF), y dietiléter; alcanos como la decalina, isooctano, y aceite mineral; aromáticos como el benceno, tolueno, clorobenceno, y piridina; amidas como la n-metil pirrolidona (NMP), y N,N-dimetilformamida (DMF); ésteres como el acetato de etilo, acetato de propilo, y acetato de metilo; clorocarbonos como el diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, y 1,1,1-ricloroetano; cetonas como la acetona, cetona etil metílica, y cetona isobutílica metílica; otros disolventes como etilenodiamina, acetonitrilo, y trimetilfosfato. En una realización preferible de la presente invención, el disolvente orgánico de la etapa a) es la acetona. Disolventes de baja volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido pueden también ser utilizados. Las mezclas de disolventes, tales como metanol al 50% y acetona al 50%, pueden también ser utilizadas, al igual que las mezclas con agua, siempre y cuando el complejo iónico sea suficientemente soluble y el fluido comprimido sea miscible con dicha mezcla de disolventes. En cualquier caso, sea cual sea la naturaleza del disolvente orgánico, éste ha de ser necesariamente miscible con el fluido comprimido.In an embodiment of the present invention, the organic solvent from step a) of the process mentioned above is  selected from monohydric alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, and trifluoroethanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol, PEG 400, and 1,3-propanediol; ethers such as tetrahydrofuran (THF), and diethyl ether; alkanes like decalin, isooctane, and mineral oil; aromatic like benzene, toluene, chlorobenzene, and pyridine; amides like the n-methyl pyrrolidone (NMP), and N, N-dimethylformamide (DMF); esters like acetate of ethyl, propyl acetate, and methyl acetate; chlorocarbons such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, and 1,1,1-ricloroethane; ketones such as acetone, ketone ethyl methyl, and methyl isobutyl ketone; other solvents such as ethylenediamine, acetonitrile, and trimethyl phosphate. In a preferable embodiment of the present invention, the solvent Organic stage a) is acetone. Low solvents volatility such as dimethylacetamide or dimethylsulfoxide can Also be used. Solvent mixtures, such as 50% methanol and 50% acetone, can also be used, when same as mixtures with water, as long as the ionic complex is sufficiently soluble and the compressed fluid is miscible with said solvent mixture. In any case, whatever the nature of the organic solvent, this must necessarily be miscible with the compressed fluid.

Durante el pulverizado de la disolución del complejo iónico de gentamicina y AOT en la etapa b), precipita el material compuesto, y el disolvente orgánico se disuelve en el fluido comprimido. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y que se pueda eliminar de la dispersión a un nivel que sea aceptable según el comité internacional sobre pautas de la armonización (ICH). La eliminación del disolvente a los niveles exigidos por la ICH puede requerir una manipulación posterior como el "tray-drying" o secado con bandejas.During the spraying of the solution of the ionic complex of gentamicin and AOT in stage b), precipitates the composite material, and the organic solvent dissolves in the compressed fluid In addition, the solvent must have a toxicity relatively low and that can be removed from the dispersion at a acceptable level according to the international committee on guidelines of harmonization (ICH). Solvent removal at levels required by the ICH may require manipulation later as "tray-drying" or drying with trays

En una realización de la presente invención, la concentración de la disolución del complejo iónico en el disolvente orgánico es aproximadamente de 0,001 g/ml a 0,5 g/ml, de 0,001 a 0,3 g/ml, preferiblemente, de 0,01 a 0,1 g/ml.In an embodiment of the present invention, the concentration of the ionic complex solution in the solvent  organic is about 0.001 g / ml to 0.5 g / ml, from 0.001 to 0.3 g / ml, preferably 0.01 to 0.1 g / ml.

La concentración de la disolución preparada en la etapa a) de la presente invención, conviene que sea lo más alta posible, para reducir la cantidad de disolvente a eliminar en etapas posteriores, siempre que ello no afecte de manera indeseada las características del material final. Así, la disolución del complejo iónico en el disolvente tendrá generalmente una concentración del complejo iónico de por lo menos de cerca de 0,001 g/ml, preferiblemente por lo menos de cerca de 0,01 g/ml, y más preferiblemente por lo menos de cerca de 0,1 g/ml. Sin embargo, concentraciones del complejo iónico más bajas son también adecuadas para formar dispersiones sólidas. En una realización de la presente invención, la concentración de la disolución resultante de la etapa a) es aproximadamente de 0,01 g/ml a
0,3 g/ml.The concentration of the solution prepared in step a) of the present invention, should be as high as possible, to reduce the amount of solvent to be removed in later stages, provided that this does not undesirably affect the characteristics of the final material. Thus, the dissolution of the ionic complex in the solvent will generally have a concentration of the ionic complex of at least about 0.001 g / ml, preferably at least about 0.01 g / ml, and more preferably at least about 0.1 g / ml. However, lower concentrations of the ionic complex are also suitable for forming solid dispersions. In one embodiment of the present invention, the concentration of the solution resulting from step a) is approximately 0.01 g / ml at
0.3 g / ml

En una realización de la presente invención, el fluido comprimido miscible con el disolvente orgánico, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido en la etapa b), es seleccionado entre CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos, y hidrofluorocarbonos. Preferiblemente, el fluido comprimido en la etapa b) es el CO_{2}, considerado como un disolvente ecológico, ya que no es tóxico, no es inflamable, no es corrosivo, no es dañino para el medio ambiente, y además es muy abundante en la naturaleza. También preferiblemente, la relación entre la cantidad de fluido comprimido y de disolvente orgánico corresponde a una fracción molar aproximada de 0,3 a 1, preferiblemente de 0,5 a 1.In an embodiment of the present invention, the compressed fluid miscible with the organic solvent, which acts as an anti-solvent and causes the precipitation of a solid in the stage b), is selected from CO2, ethane, propane, hydrochlorofluorocarbons, and hydrofluorocarbons. Preferably, the fluid compressed in step b) is CO2, considered as an ecological solvent, since it is not toxic, it is not flammable, not corrosive, not harmful to the environment, and It is also very abundant in nature. Also preferably, the relationship between the amount of compressed fluid and solvent organic corresponds to an approximate molar fraction of 0.3 to 1, preferably 0.5 to 1.

En una realización de la presente invención, la separación de la etapa c) del proceso aquí presentado se puede realizar mediante filtración. Preferiblemente, la separación de la etapa c) se realiza con un filtro con un tamaño de poro de 0,05 a 100 \mum, de 0,05 a 50 \mum, de 0,05 a 25 \mum, de 0,1 a 10 \mum, de 0,1 a 1 \mum, de aproximadamente 0,22 \mum.In an embodiment of the present invention, the separation of stage c) of the process presented here can be Perform by filtration. Preferably, the separation of the step c) is performed with a filter with a pore size of 0.05 a 100 µm, 0.05 to 50 µm, 0.05 to 25 µm, 0.1 to 10 um, from 0.1 to 1 µm, from about 0.22 µm.

En otra realización de la presente invención, el sólido resultante de la etapa c) del proceso aquí presentado es posteriormente secado. Dicho secado puede llevarse a cabo usando una corriente de CO_{2} u otros gases, una estufa, o al vacío.In another embodiment of the present invention, the solid resulting from stage c) of the process presented here is subsequently dried. Said drying can be carried out using a stream of CO2 or other gases, a stove, or at empty.

La corriente de gas para realizar el secado puede ser de diferente naturaleza, pero para reducir al mínimo el riesgo de fuego o de explosión debido a la ignición de vapores inflamables, y también para reducir al mínimo la oxidación indeseable de los principios activos, u otros materiales presentes en las micro- y nanopartículas, es preferible utilizar un gas inerte como el nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, o argón. El CO_{2}, como gas de secado, también es una realización preferible de la presente invención. La temperatura del gas de secado en la entrada al aparato oscila normalmente de unos -50º a unos 200ºC.The gas stream for drying it may be of a different nature, but to minimize the risk of fire or explosion due to ignition of vapors flammable, and also to minimize oxidation undesirable active ingredients, or other materials present in micro- and nanoparticles, it is preferable to use a gas inert such as nitrogen, air enriched with nitrogen, or argon. CO 2, as a drying gas, is also an embodiment preferable of the present invention. The gas temperature of drying at the entrance to the device normally ranges from about -50º to about 200 ° C.

En otra realización, la presente invención se refiere a un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado según las etapas a), b), y c) anteriormente descritas, y opcionalmente según cualesquiera de las realizaciones anteriormente descritas y relacionadas con las etapas a), b), y c). Así, la presente invención se refiere al producto obtenible según con las etapas a), b), y c).In another embodiment, the present invention is refers to an ionic gentamicin complex and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), processed according to steps a), b), and c) described above, and optionally according to any of the embodiments described above and related to stages a), b), and c). So, the present The invention refers to the product obtainable according to steps a), b), and c).

El complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado según las etapas a), b), y c), o el producto obtenible según con las etapas a), b), y c), aparece como un material particulado.The ionic complex of gentamicin and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), processed according to stages a), b), and c), or the product obtainable according to the stages a), b), and c), appears as a particulate material.

Este "material particulado" se define en la presente invención como un material que comprende partículas discretas, o bien a agregados de dichas partículas, o una mezcla de ambas. En la mayoría de los casos, aparece una mezcla de partículas separadas y agregados de partículas. En todos los casos, el tamaño aproximado de dicho material particulado puede oscilar de 0,05 a 100 \mum, tamaños determinados por microscopía electrónica de barrido (SEM).This "particulate material" is defined in the present invention as a material comprising particles discrete, either to aggregates of said particles, or a mixture of both. In most cases, a mixture of particles appears separated and aggregates of particles. In all cases, the size Approximate of said particulate material can range from 0.05 to 100 um, sizes determined by scanning electron microscopy (SEM)

En una realización, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el complejo iónico procesado de gentamicina:AOT según cualesquiera de las realizaciones anteriormente descritas, y al menos un excipiente aceptable en farmacia.In one embodiment, the present invention is refers to a pharmaceutical formulation comprising the complex Ionic processed gentamicin: AOT according to any of the previously described embodiments, and at least one excipient Acceptable in pharmacy.

La formulación de los complejos iónicos de la presente invención, ya sea el complejo iónico gentamicina:AOT procesado, o sin procesar, dependerá de la naturaleza de la condiciones clínicas asociadas a la Brucelosis, de la severidad de estas condiciones, del paciente a tratar, del juicio del médico, así como de la ruta de administración. El complejo iónico, procesado o no procesado, de la presente invención puede ser administrado convenientemente en varias formas farmacéuticas como son los comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos, y similares.The formulation of the ionic complexes of the present invention, either the gentamicin ionic complex: AOT processed, or unprocessed, will depend on the nature of the clinical conditions associated with Brucellosis, of the severity of these conditions, of the patient to be treated, of the doctor's judgment, as well as the administration path. The ionic complex, processed or unprocessed, of the present invention can be conveniently administered in various pharmaceutical forms such as they are tablets, capsules, suppositories, suspensions, powders for suspension, creams, transdermal patches, deposits, and Similar.

Generalmente, los excipientes tales como los solubilizadores o disolventes, surfactantes, modificadores del pH, diluyentes, sistemas matrices, agentes formadores de complejos, disgregantes, aglutinantes, deslizantes, antiadherentes, lubrificantes, viscosizantes, floculantes, dispersantes o defloculantes, redispersantes, humectantes, colorantes, aromatizantes, conservantes, y así sucesivamente, se pueden utilizar para los propósitos acostumbrados y en cantidades típicas sin afectar las características de las composiciones de la presente invención. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1995). Los sistemas matriz convencionales, los agentes complejadores, los solubilizadores, los diluyentes, los disgregantes, o los aglutinantes pueden también añadirse como parte de la composición inicial o añadirse mediante la granulación por vía húmeda, por compresión, u otras. Estos materiales pueden abarcar hasta 90% en peso de la composición.Generally, excipients such as solubilizers or solvents, surfactants, pH modifiers, diluents, matrix systems, complexing agents, disintegrants, binders, glidants, non-sticks, lubricants, viscosifiers, flocculants, dispersants or deflocculants, redispersants, humectants, colorants , flavorings, preservatives, and so on, can be used for customary purposes and in typical amounts without affecting the characteristics of the compositions of the present invention. See for example, Remington's Pharmaceutical Sciences (1995). Conventional matrix systems, complexing agents, solubilizers, diluents, disintegrants, or binders can also be added as part of the initial composition or added by wet granulation, compression, or others. These materials can cover up to 90% by weight of the composition.

Entre los agentes solubilizadores o disolventes, se incluyen el etanol, propilenglicol, o polietilenglicol.Among the solubilizing agents or solvents, Ethanol, propylene glycol, or polyethylene glycol are included.

Una clase muy útil de excipientes son los surfactantes. Estos surfactantes no se refieren al AOT que forma un complejo aniónico con la gentamicina, sino a surfactantes adicionales que se pueden emplear de manera ventajosa para aumentar la velocidad de disolución de la gentamicina, facilitando el mojado o hidratación de la gentamicina, o aumentando la velocidad de liberación de la gentamicina de la forma de dosificación. Estos surfactantes están preferiblemente presentes en la forma farmacéutica final en un porcentaje de hasta 10% en peso. Ejemplos de surfactantes incluyes preferiblemente los sulfonatos de ácidos grasos y de alkiles; surfactantes comerciales tales como el cloruro del benzalconio (Hyamione® 1622); ésteres del ácido graso del polioxietileno de sorbitano (Tween®, Liposorb® O-20, Capmul® POE-0); y surfactantes naturales tales como el ácido taurocólico de sodio, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolipidos y mono-y diglicéridos. Tales materiales se pueden emplear de forma ventajosa para aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, facilitando la humectabilidad del medicamento, o alternativamente aumentando la velocidad de liberación de la gentamicina a partir de su forma de dosificación o forma farmacéutica.A very useful class of excipients are the surfactants These surfactants do not refer to the AOT that forms a  anionic complex with gentamicin, but surfactants additional ones that can be used advantageously to increase the dissolution rate of gentamicin, facilitating wetting or hydration of gentamicin, or increasing the speed of release of gentamicin from the dosage form. These surfactants are preferably present in the form Final pharmaceutical in a percentage of up to 10% by weight. Examples of surfactants preferably include acid sulfonates fatty and alkyl; commercial surfactants such as chloride of benzalkonium (Hyamione® 1622); fatty acid esters of sorbitan polyoxyethylene (Tween®, Liposorb® O-20, Capmul® POE-0); and surfactants natural such as sodium taurocolic acid, 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine, lecithin, and other phospholipids and mono-y diglycerides Such materials can be used advantageously to increase the dissolution rate, for example, by facilitating the wettability of the medication, or alternatively increasing the release rate of gentamicin from its form of dosage or dosage form.

La adición de modificadores del pH tales como ácidos, bases, o soluciones tampón puede ser beneficiosa para retardar la disolución del complejo iónico (por ej. ácidos tales como el ácido cítrico o ácido succínico) o, alternativamente, para realzar la velocidad de disolución del complejo iónico (por ejemplo bases tales como el acetato sódico o aminas).The addition of pH modifiers such as acids, bases, or buffer solutions may be beneficial for retard the dissolution of the ionic complex (eg acids such such as citric acid or succinic acid) or, alternatively, to enhance the dissolution rate of the ionic complex (for example bases such as sodium acetate or amines).

Ejemplos de diluyentes incluyen la lactosa, el manitol, el chilitol, la celulosa microcristalina, el fosfato de calcio dibásico (anhidro y dihidratado), y el almidón.Examples of diluents include lactose, the mannitol, chilitol, microcrystalline cellulose, phosphate Dibasic calcium (anhydrous and dihydrated), and starch.

Los ejemplos de los materiales matriciales o sistemas matriz incluyen las matrices hidrófilas obtenidas por granulación de la gentamicina con derivados celulósicos hidrófilos de elevada viscosidad no digeribles tales como la carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; las matrices hidrófobas o lipídicas con soportes de mono, di, y triglicéridos, ácidos grasos, ceras y glicéridos mixtos de origen sintético; las matrices inertes tales como los sistemas laminares, sistemas flotantes, o sistemas bioadhesivos.Examples of matrix materials or matrix systems include hydrophilic matrices obtained by granulation of gentamicin with hydrophilic cellulosic derivatives of high non-digestible viscosity such as carboxymethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose; the matrices hydrophobic or lipidic with mono, di, and triglyceride supports, mixed fatty acids, waxes and glycerides of synthetic origin; the inert matrices such as laminar systems, systems floating, or bioadhesive systems.

Los ejemplos de disgregantes incluyen el almidón de patata o maíz, la sodio-carboximetilaminopectina, glicolato sódico de almidón, la formaldehidogelatina, formaldehidocaseína, gelatina, el alginato de calcio, el alginato de sodio, derivados de la celulosa tales como la carboximetilcelulosa sódica, la celulosa metílica, la croscarmelosa sódica, el bicarbonato sódico, el peróxido de magnesio, las saponinas y espumantes sintéticos, y las formas reticuladas de polivinilpirrolidona tales como aquellas vendidas bajo el nombre comercial Crospovidona.Examples of disintegrants include starch of potato or corn, the sodium carboxymethylaminopectin, sodium glycolate starch, formaldehydegelatin, formaldehyde casein, gelatin, calcium alginate, sodium alginate, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose,  Croscarmellose sodium, sodium bicarbonate, peroxide magnesium, saponins and synthetic foaming agents, and forms cross-linked polyvinylpyrrolidone such as those sold under the trade name Crospovidone.

Los ejemplos de aglutinantes incluyen a derivados de la celulosa tales como la celulosa metílica, celulosa microcristalina, el almidón, el mucílago de almidón, la solución de gelatina, la gelatina hidrolizada, derivados del ácido algínico, la polivinilpirrolidona, y las gomas tales como la goma guar, y el tragacanto.Examples of binders include a cellulose derivatives such as methyl cellulose, cellulose microcrystalline, starch, starch mucilage, solution gelatin, hydrolyzed gelatin, alginic acid derivatives, polyvinylpyrrolidone, and gums such as guar gum, and the tragacanth

Los ejemplos de agentes deslizantes, antiadherentes, o lubrificantes incluyen a derivados del sílice, estearato magnésico, estearato cálcico, talco, o ácido esteárico.Examples of sliding agents, Nonstick, or lubricants include silica derivatives, magnesium stearate, calcium stearate, talc, or acid stearic

Los ejemplos de agentes viscosizantes incluyen a polisacáridos naturales como los alginatos, goma arábiga, carragaen, goma guar, y tragacanto; polímeros sintéticos como el carbómero, PVP, poloxámeros; coloides hidrófilos como la metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina; y las arcillas coloidales como la bentonita, o el silicato de aluminio y magnesio (Veegum®).Examples of viscosifying agents include a  natural polysaccharides such as alginates, gum arabic, carragaen, guar gum, and tragacanth; synthetic polymers like the carbomer, PVP, poloxamers; hydrophilic colloids such as the methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose; and the colloidal clays such as bentonite, or aluminum silicate and magnesium (Veegum®). 

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Los ejemplos de agentes floculantes incluyen a los electrolitos o tensioactivos aniónicos, debido a la carga positiva de la gentamicina; alternativamente incluyen también a polioles como el sorbitol; polímeros hidrófilos; o arcillas coloidales tales como la bentonita. Los ejemplos de agentes dispersantes o defloculantes incluyen a las lecitinas.Examples of flocculating agents include a electrolytes or anionic surfactants, due to the charge gentamicin positive; alternatively they also include polyols such as sorbitol; hydrophilic polymers; or clays colloidal such as bentonite. The agent examples dispersants or deflocculants include lecithins.

Entre los agentes redispersantes, destacan el EDTA, fosfato potásico, ácido cítrico, citrato sódico y aerosil.Among the redispersant agents, the EDTA, potassium phosphate, citric acid, sodium citrate and aerosil

Los ejemplos de humectantes incluyen a los tensioactivos con un HLB entre 7 y 10, o polímeros hidrófilos, glicerina, propilenglicol, o etanol.Examples of humectants include the surfactants with an HLB between 7 and 10, or hydrophilic polymers, glycerin, propylene glycol, or ethanol.

Los ejemplos de conservantes incluyen los sulfitos (un antioxidante), el cloruro del benzalconio, el metilparabeno, el propilparabeno, el alcohol benzílico, y el benzoato sódico.Examples of preservatives include the sulfites (an antioxidant), benzalkonium chloride, the methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, and sodium benzoate

Otros excipientes convencionales se pueden emplear en las composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en el estado de la técnica. Generalmente, los excipientes tales como los colorantes, aromatizantes, y similares pueden utilizarse para los propósitos acostumbrados y en las cantidades habituales sin afectar las propiedades de las composiciones.Other conventional excipients can be used in the compositions of this invention, including those  excipients well known in the state of the art. Generally, excipients such as dyes, flavorings, and the like can be used for the purposes accustomed and in the usual amounts without affecting the properties of the compositions.

El complejo iónico de la presente invención, ya sea procesado o sin procesar, puede administrarse a través de una variedad amplia de vías, incluyendo, pero sin limitarse a, las vías oral, nasal, rectal, vaginal, subcutánea, y pulmonar. Generalmente, se prefiere la vía oral.The ionic complex of the present invention, already whether processed or unprocessed, it can be managed through a wide variety of pathways, including, but not limited to, the pathways oral, nasal, rectal, vaginal, subcutaneous, and pulmonary. Usually, oral route is preferred.

El complejo iónico de la presente invención, ya sea procesado o sin procesar, puede también administrarse a través de supositorios o de otros vehículos transmucosales. Típicamente, tales formulaciones incluirán los excipientes que facilitan el paso del complejo a través de la mucosa tales como los surfactantes aceptables en farmacia.The ionic complex of the present invention, already whether processed or unprocessed, it can also be managed through of suppositories or other transmucosal vehicles. Typically, such formulations will include the excipients that facilitate the passage of the complex through the mucosa such as surfactants Acceptable in pharmacy.

El complejo iónico, ya sea procesado o sin procesar, se puede también administrar por la vía tópica, o en una formulación diseñada para penetrar la piel. Éstas formulaciones incluyen lociones, cremas, los ungüentos, y similares que se pueden formular de acuerdo a los métodos comúnmente conocidos en el estado de la técnica.The ionic complex, whether processed or without process, can also be administered topically, or in a formulation designed to penetrate the skin. These formulations include lotions, creams, ointments, and the like that can be formulate according to the methods commonly known in the state of technique

Los complejos pueden también administrarse por inyección, incluyendo la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones comunes para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como solución de Hank o Ringer. Formulaciones alternativas incluyen a los aerosoles nasales, formulaciones liposomiales, formulaciones de liberación retardada, y similares, comúnmente conocidas en el estado de la
técnica.The complexes can also be administered by injection, including intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. Common formulations for such use are liquid formulations in isotonic vehicles such as Hank or Ringer's solution. Alternative formulations include nasal sprays, liposomial formulations, delayed-release formulations, and the like, commonly known in the state of
technique.

Cualquier formulación conveniente puede ser utilizada. Un compendio de formulaciones conocidas en el estado de la técnica se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, USA. La referencia a este manual es rutinaria en la profesión farmacéutica.Any convenient formulation can be used A compendium of known formulations in the state of The technique is found in Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, USA. The reference to this Manual is routine in the pharmaceutical profession.

Los complejos iónicos de la presente invención se pueden también utilizar en una variedad amplia de formas de dosificación o formas farmacéuticas para la administración de la gentamicina. Ejemplos de formas de dosificación son los polvos o los gránulos que se pueden tomar secos o reconstituidos con la adición de agua u otros líquidos para formar una mezcla, una suspensión, o una solución; comprimidos; cápsulas; y las píldoras. Diversos excipientes pueden mezclarse, pulverizar, o granular con las composiciones de esta invención para formar un material conveniente para las formas de dosificación antedichas.The ionic complexes of the present invention they can also be used in a wide variety of ways dosage or dosage forms for administration of the gentamicin Examples of dosage forms are powders or granules that can be taken dry or reconstituted with the addition of water or other liquids to form a mixture, a suspension, or a solution; tablets capsules; And the pills. Various excipients can be mixed, pulverized, or granulated with the compositions of this invention to form a material Suitable for the above dosage forms.

Los complejos iónicos de la invención se pueden formular como suspensión. Tal suspensión se puede formular como un líquido o pasta a la hora de su fabricación, o puede ser formulada como polvo seco con un líquido, habitualmente el agua, añadida posteriormente pero antes de la administración oral. Tales polvos que luego forman una suspensión se refieren a menudo como bolsitas o polvos orales para reconstitución. Tales formas de dosificación se pueden formular y reconstituir mediante cualquier procedimiento ya conocido. El método más simple sería la formulación de la forma de dosificación como polvo seco que luego es reconstituido simplemente agregando el agua y agitando la mezcla. Alternativamente, la forma de dosificación se puede formular como un líquido y polvo seco que se combinan y agitan para formar la suspensión oral. En otra realización, la forma de dosificación puede formularse como dos polvos que se reconstituyen mediante una primera adición de agua a un polvo para formar una solución a la cual el segundo polvo se combina con agitación para formar la suspensión.The ionic complexes of the invention can be formulate as suspension. Such suspension can be formulated as a liquid or paste at the time of manufacture, or it can be formulated as a dry powder with a liquid, usually water, added subsequently but before oral administration. Such powders which then form a suspension are often referred to as sachets or oral powders for reconstitution. Such dosage forms are can formulate and reconstitute by any procedure already known. The simplest method would be the formulation of the form of dosage as dry powder that is then reconstituted simply adding water and stirring the mixture. Alternatively, the form Dosage can be formulated as a liquid and dry powder that They combine and stir to form the oral suspension. In other embodiment, the dosage form can be formulated as two powders that are reconstituted by a first addition of water to a powder to form a solution to which the second powder is combine with stirring to form the suspension.

Alternativamente, el complejo iónico de la presente invención puede presentarse como una forma de liberación controlada o sostenida. Las formas de liberación controlada o sostenida incluyen habitualmente sistemas matriz como los descritos anteriormente, resinas de intercambio iónico, o barreras peliculares que controlan la difusión de la gentamicina.Alternatively, the ionic complex of the The present invention can be presented as a form of release controlled or sustained. Forms of controlled release or sustained usually include matrix systems as described formerly, ion exchange resins, or barriers films that control the spread of gentamicin.

En una realización de la presente invención, se contempla un método de tratamiento que comprende la administración sistémica de una cantidad eficaz de complejo iónico de gentamicina y AOT, procesado de acuerdo con la presente invención, o sin procesar, para tratar, combatir, o prevenir, una enfermedad causada por la bacteria Brucella spp. Por lo tanto, los complejos iónicos de gentamicina: AOT de la presente invención se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por la bacteria Brucella spp. En otras palabras, la presente invención proporciona el complejo iónico gentamicina:AOT, procesado o sin procesar, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad causada por la bacteria Brucella spp.In one embodiment of the present invention, a treatment method is contemplated which comprises the systemic administration of an effective amount of ionic complex of gentamicin and AOT, processed in accordance with the present invention, or unprocessed, to treat, combat, or prevent , a disease caused by the bacterium Brucella spp. Therefore, the ionic gentamicin: AOT complexes of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by the bacterium Brucella spp. In other words, the present invention provides the gentamicin ionic complex: AOT, processed or unprocessed, for use in the treatment of a disease caused by the bacterium Brucella spp.

Debido a sus propiedades antibacterianas favorables, como se hará evidente de los ejemplos que siguen, los complejo iónico de la presente invención son útiles en el tratamiento de los individuos infectados por Brucella spp y para la profilaxis de estos individuos. En general, los complejo iónicos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales mamíferos infectados con Brucella spp. Las condiciones que se pueden prevenir o tratar con los complejos iónicos de la presente invención, especialmente las condiciones que se asocian a la Brucella spp, incluyen la brucelosis, y síntomas o secuelas asociadas o producidas por las bacterias del género Brucella, tales como el aborto prematuro del feto, fiebres inconstantes, sudor, debilidad, anemia, dolores de cabeza, depresión, y dolor muscular y corporal, hepatitis granulomatosa, artritis, espondilitis, anemia, leucopenia, trombocitopenia, meningitis, uveítis, neuritis óptica, fiebre reumática, y endocarditis, entre otras.Due to its antibacterial properties favorable, as will be evident from the examples that follow, the Ionic complex of the present invention are useful in the treatment of individuals infected with Brucella spp and for the prophylaxis of these individuals. In general, the ionic complexes of The present invention may be useful in the treatment of Mammalian animals infected with Brucella spp. The conditions that can be prevented or treated with the ionic complexes of the present invention, especially the conditions that are associated with Brucella spp, include brucellosis, and symptoms or sequelae associated or produced by the bacteria of the genus Brucella, such like premature abortion of the fetus, inconstant fevers, sweat, weakness, anemia, headaches, depression, and muscle pain and body, granulomatous hepatitis, arthritis, spondylitis, anemia, leukopenia, thrombocytopenia, meningitis, uveitis, optic neuritis, rheumatic fever, and endocarditis, among others.

En una realización preferente de la presente invención, el mamífero es una persona humana.In a preferred embodiment of the present invention, the mammal is a human person.

En otra realización de la presente invención, los complejos iónicos gentamicina:AOT de la presente invención se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria seleccionada del grupo de B. melitensis, B. suis, B. abortus, B. ovis, B. canis, y B. neotomae.In another embodiment of the present invention, the gentamicin: AOT ion complexes of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a bacterium selected from the group of B. melitensis, B. suis, B Abortus, B. ovis, B. canis, and B. neotomae .

En general, se contempla que una cantidad antibacteriana eficaz diaria de los complejos iónicos de la presente invención, sería de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Puede ser también apropiado administrar la dosis requerida en dos, tres, cuatro, o más subdosis en los intervalos apropiados durante el día. Las subdosis antedichas se pueden formular como formas unitarias de dosificación, por ejemplo, comprendiendo de 1 a 20 mg, y en particular de 1 a 10 mg del ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.In general, it is contemplated that a quantity effective daily antibacterial of the ionic complexes of the present invention would be from 0.01 mg / kg to 100 mg / kg of weight body, preferably 1 mg / kg to 50 mg / kg body weight, more preferably from 1 mg / kg to 25 mg / kg body weight. May it is also appropriate to administer the required dose in two, three, four, or more sub-doses at the appropriate intervals during the day. The above sub-doses can be formulated as unit forms of  dosage, for example, comprising 1 to 20 mg, and in 1 to 10 mg of the active ingredient per unit form of dosage.

La dosificación y la frecuencia exactas de la administración dependen de la condición particular a tratar, de la severidad de la condición a tratar, de la edad, del peso, del sexo, de la extensión de la enfermedad, y de la condición física general del paciente, así como de la otra medicación que el individuo pueda tomar, tal y como es bien sabido por los expertos en la materia. Además, es evidente que la cantidad eficaz diaria antedicha se puede disminuir o aumentar dependiendo de cómo reacciona el paciente a dicha medicación, y/o dependiendo de la evaluación realizada por el médico que prescribe el medicamento de la presente invención. Así, las cantidades eficaces diarias mencionadas más arriba se tienen que considerar como pautas o recomendaciones.The exact dosage and frequency of the administration depends on the particular condition to be treated, on the severity of the condition to be treated, age, weight, sex, of the extent of the disease, and of the general physical condition of the patient, as well as of the other medication that the individual can  take, as is well known by those skilled in the art. In addition, it is clear that the above daily effective amount is may decrease or increase depending on how the patient to said medication, and / or depending on the evaluation performed by the doctor prescribing the medication here invention. Thus, the effective daily amounts mentioned more above they have to be considered as guidelines or recommendations.

Los complejos iónicos de la presente invención pueden administrarse solo o conjuntamente con otros agentes terapéuticos. Ejemplos de otros agentes terapéuticos útiles para su combinación con los complejos iónicos de la presente invención incluyen a tetraciclinas, rifampicina, y la estreptomicina.. Así, la combinación de uno de los complejos iónicos de la presente invención y otro agente terapéutico se puede utilizar como medicina en una terapia de combinación. El término "terapia de la combinación" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un complejo iónico de la presente invención, y (b) otro compuesto anti-brucelosis, como preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de las infecciones por Brucella sp, particularmente para el tratamiento de infecciones causadas por la B. melitensis. Así, para combatir o para tratar infecciones por Brucella sp, uno de los complejos iónicos de esta invención se puede co-administrar conjuntamente con por ejemplo, tetraciclinas, rifampicina, o estreptomicina.The ionic complexes of the present invention can be administered alone or in conjunction with other therapeutic agents. Examples of other therapeutic agents useful for combination with the ionic complexes of the present invention include tetracyclines, rifampin, and streptomycin. Thus, the combination of one of the ionic complexes of the present invention and another therapeutic agent can be used as Medicine in a combination therapy. The term "combination therapy" refers to a product that necessarily contains (a) an ionic complex of the present invention, and (b) another anti-brucellosis compound, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of Brucella sp infections, particularly for the treatment of infections caused by B. melitensis . Thus, to combat or treat Brucella sp infections, one of the ionic complexes of this invention can be co-administered in conjunction with, for example, tetracyclines, rifampicin, or streptomycin.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un complejo iónico, procesado o sin procesar, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de la Brucella spp en un mamífero infectado con la bacteria de la Brucella spp, en donde dicho medicamento se utiliza en una terapia de combinación, la cual comprende preferiblemente un complejo iónico de la presente invención y una tetraciclina, rifampicina, o estreptomicina.Accordingly, the present invention relates to the use of an ionic complex, processed or unprocessed, for the manufacture of a medicament useful for inhibiting the activity of Brucella spp in a mammal infected with the bacterium of Brucella spp, wherein said medicament is used in a combination therapy, which preferably comprises an ionic complex of the present invention and a tetracycline, rifampin, or streptomycin.

Ejemplos Examples

La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes.The present invention is illustrated by following examples, which should not be interpreted as limiting

Ejemplo 1Example 1 Preparación del complejo iónico de gentamicina con Bis (2-etilhexil) sulfosuccinato de sodio (AOT)Preparation of the ionic gentamicin complex with Bis Sodium (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT)

Se preparó una disolución de concentración 4 mg/ml de sulfato de gentamicina en una disolución tampón a pH 5(10 mM acetato de sodio, 10 mM KCl, 10 mM CaCl_{2}). Mientras se agitaba la disolución se añadió un volumen igual de diclorometano con una concentración del surfactante aniónico Bis (2-etilhexil) sulfosuccinato de sodio (AOT) de 12,55 mg/ml. La concentración molar del surfactante era 5 veces mayor que la del principio activo y equivalía al número de grupos amino protonados de la gentamicina al pH de trabajo. Tras la adición se agitó la mezcla durante aproximadamente tres horas y luego se centrifugó a 5000 rev./min durante 5 minutos. Se separó la fase orgánica de la acuosa y tras secarla con MgSO_{4} anhidro se evaporó a vacío.A solution of concentration 4 was prepared mg / ml gentamicin sulfate in a pH buffer solution 5 (10 mM sodium acetate, 10 mM KCl, 10 mM CaCl2). While stirring the solution an equal volume of dichloromethane with a concentration of bis anionic surfactant Sodium (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) from 12.55 mg / ml The molar concentration of the surfactant was 5 times greater than that of the active substance and amounted to the number of groups protonated amino of gentamicin at working pH. After the addition The mixture was stirred for approximately three hours and then centrifuged at 5000 rev./min for 5 minutes. Phase separated organic of the aqueous and after drying with anhydrous MgSO4, evaporated under vacuum.

Se obtuvo un complejo iónico de gentamicina y AOT (GmAOT) con una composición 1:5 gentamicina:AOT que fue analizado por IR, RMN, DSC y análisis elemental (véase la curva IR en la Figura 2).An ionic gentamicin complex was obtained and AOT (GmAOT) with a 1: 5 gentamicin composition: AOT that was analyzed by IR, NMR, DSC and elemental analysis (see IR curve in Figure 2).

Ejemplo 2Example 2 Preparación de micropartículas del complejo iónico gentamicina:AOT procesadoPreparation of ionic complex microparticles gentamicin: processed AOT

Se presurizó el reactor (6) de 300 ml de capacidad con CO_{2}. El dióxido de carbono fue introducido a un caudal de 36,67 ml/min y la presión (P_{w}) se mantuvo constante a 100 bar mediante una válvula reguladora de presión (8) situada a la salida del reactor. La temperatura de trabajo (T_{w}) fue de 25ºC. Para conseguir una fracción molar de CO_{2} constante de 0,95 (x_{w}) en el interior del reactor, se bombeó primero acetona pura a un caudal de 2 ml/min y durante 20 min hasta conseguir un estado estacionario. En este momento se introdujeron al mismo caudal 10 ml de una disolución de concentración 0,3 g/ml del complejo iónico de gentamicina:AOT en acetona. Tanto el disolvente como la disolución se introdujeron al reactor a través de una boquilla (5) de diámetro de 100 \mum. El precipitado formado como consecuencia del efecto antisolvente del CO_{2} se recogió en un filtro de 0,2 \mum de poro (7) colocado en la parte inferior del reactor. El secado de las micropartículas se realiza mediante una corriente de CO_{2} a 36,67 ml/min y 100 bar durante una hora. Finalmente se despresurizó el sistema y se recogió el sólido.The 300 ml reactor (6) was pressurized capacity with CO2. Carbon dioxide was introduced to a flow rate of 36.67 ml / min and the pressure (P w) remained constant at 100 bar using a pressure regulating valve (8) located at the reactor outlet. The working temperature (T_ {w}) was 25 ° C To achieve a constant mole fraction of CO 2 of 0.95 (x_ {w}) inside the reactor, was first pumped pure acetone at a flow rate of 2 ml / min and for 20 min until Get a steady state. At this time they were introduced at the same flow rate 10 ml of a solution of concentration 0.3 g / ml of the ionic gentamicin complex: AOT in acetone. As he solvent as the solution was introduced to the reactor through of a nozzle (5) with a diameter of 100 µm. The precipitate formed as a result of the anti-solvent effect of CO2 is collected in a 0.2 µm pore filter (7) placed in the part bottom of the reactor. The drying of the microparticles is carried out by a stream of CO2 at 36.67 ml / min and 100 bar during one hour. Finally the system was depressurized and the solid.

El precipitado obtenido fue un sólido blanco. El tamaño de las partículas obtenida fue determinado por microscopía electrónica de barrido (SEM) y era de 3 a 5 \mum aproximadamente.The precipitate obtained was a white solid. He particle size obtained was determined by microscopy scanning electronics (SEM) and was 3 to 5 µm approximately. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 3Example 3 Actividad farmacológica del complejo iónico gentamicina:AOT procesado y sin procesarPharmacological activity of the gentamicin ionic complex: AOT processed and unprocessed

La especie bacteriana escogida como modelo para estudiar la actividad farmacológica del complejo iónico GmAOT para el tratamiento de la brucelosis, fue la Brucella melitensis.The bacterial species chosen as a model to study the pharmacological activity of the GmAOT ionic complex for the treatment of brucellosis, was Brucella melitensis .

Para el estudio de la actividad de las diferentes gentamicinas (Gm) se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI o MIC) siguiendo el protocolo normalizado por el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).For the study of the activity of Different gentamicins (Gm) concentrations were determined minimum inhibitory (MIC or MIC) following the standardized protocol by the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

El estudio se llevó a cabo en placas de microtitulación estériles en las cuales se añadió el medio de cultivo autoclavado, en la primera columna 180 \mul y en los demás pocillos 100 \mul. En cada pocillo se añadió el inoculo bacteriano (Brucella melitensis) previamente preparado. Una vez añadido el antibiótico en forma de sulfato de gentamicina, y en forma de complejo iónico, procesado y sin procesar de acuerdo con la presente invención, se hizo un recuento de la unidades formadoras de colonias (ufc) y se definió la CMI como la cantidad mínima del antibiótico que inhibe el crecimiento bacteriano.The study was carried out in sterile microtiter plates in which the autoclaved culture medium was added, in the first column 180 µl and in the other wells 100 µl. In each well the previously prepared bacterial inoculum ( Brucella melitensis ) was added. After adding the antibiotic in the form of gentamicin sulfate, and in the form of an ionic complex, processed and unprocessed in accordance with the present invention, a count of the colony forming units (cfu) was made and the MIC was defined as the minimum amount of the antibiotic that inhibits bacterial growth.

De los estudios in vitro realizados frente a dichos inóculos bacterianos de Brucella melitensis, quedó demostrado que los complejos iónicos de gentamicina:AOT, procesado y sin procesar, no redujeron la actividad de la gentamicina cuando se compararon con el sulfato de gentamicina. Así, la actividad mínima inhibitoria (MIC) fue de 0,125 microgramos/mL en todos los casos.From in vitro studies conducted against these bacterial inoculums of Brucella melitensis , it was shown that the gentamicin ionic complexes: AOT, processed and unprocessed, did not reduce the activity of gentamicin when compared to gentamicin sulfate. Thus, the minimum inhibitory activity (MIC) was 0.125 micrograms / mL in all cases.

Claims (21)

1. Complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), procesado mediante:1. Ionic gentamicin complex and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT) in a 1: 5 molar ratio (gentamicin: AOT), processed through:
a)to)
la disolución del complejo iónico gentamicina:AOT en un disolvente orgánico;the dissolution of the gentamicin ionic complex: AOT in a solvent organic;
b)b)
el pulverizado de la disolución resultante de la etapa a) en un fluido comprimido miscible con el disolvente orgánico, que actúa como antisolvente y causa la precipitación de un sólido;he sprayed the solution resulting from step a) into a fluid miscible tablet with the organic solvent, which acts as antisolvent and causes precipitation of a solid;
c)C)
la separación del sólido resultante de la etapa b).the separation of the solid resulting from step b). 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
2. El complejo iónico según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es seleccionado entre alcoholes monohídricos como el metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, y trifluoroetanol; alcoholes polihídricos como el propilenglicol, PEG 400, y 1,3-propanediol; éteres como el tetrahidrofurano (THF), y dietiléter; alcanos como la decalina, isooctano, y aceite mineral; aromáticos como el benceno, tolueno, clorobenceno, y piridina; amidas como la n-metil pirrolidona (NMP), y N,N-dimetilformamida (DMF); ésteres como el acetato de etilo, y acetato de metilo; clorocarbonos como el diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, y 1,2-dicloroetano; otros disolventes como acetona, etilenodiamina, acetonitrilo, trimetilfosfato, y dimetilsulfoxida; y mezclas de ellos.2. The ionic complex according to claim 1, wherein the organic solvent of step a) is selected between monohydric alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, and trifluoroethanol; alcohols polyhydric agents such as propylene glycol, PEG 400, and 1,3-propanediol; ethers such as tetrahydrofuran (THF), and diethyl ether; alkanes such as decalin, isooctane, and oil mineral; aromatics such as benzene, toluene, chlorobenzene, and pyridine; amides such as n-methyl pyrrolidone (NMP), and N, N-dimethylformamide (DMF); esters like the ethyl acetate, and methyl acetate; chlorocarbons like the dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, and 1,2-dichloroethane; other solvents like acetone, ethylenediamine, acetonitrile, trimethylphosphate, and dimethylsulfoxide; and mixtures of them. 3. El complejo iónico según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es la acetona.3. The ionic complex according to claim 1, wherein the organic solvent of step a) is acetone. 4. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración de la disolución resultante de la etapa a) es aproximadamente de 0.001 g/ml a 0.5 g/ml.4. The ionic complex according to any of the claims 1-3, wherein the concentration of The solution resulting from step a) is approximately 0.001 g / ml to 0.5 g / ml. 5. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es seleccionado entre CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos, y hidrofluorocarbonos.5. The ionic complex according to any of the claims 1-4, wherein the compressed fluid from step b) is selected from CO2, ethane, propane, hydrochlorofluorocarbons, and hydrofluorocarbons. 6. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fluido comprimido de la etapa b) es el CO_{2}.6. The ionic complex according to any of the claims 1-4, wherein the compressed fluid of step b) is CO2. 7. El complejo iónico cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la relación entre la cantidad de fluido comprimido y de disolvente orgánico corresponde a una fracción molar aproximada de 0.3 a 1.7. The ionic complex any of the claims 1-6, wherein the relationship between the amount of compressed fluid and organic solvent corresponds at an approximate molar fraction of 0.3 to 1. 8. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el pulverizado de la etapa b) se realiza en un reactor a una presión aproximada de 10 a 200 bar, y a una temperatura aproximada de -50 a 200ºC.8. The ionic complex according to any of the claims 1-7, wherein spraying the step b) is carried out in a reactor at a pressure of approximately 10 a 200 bar, and at an approximate temperature of -50 to 200ºC. 9. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la separación de la etapa c) se realiza por filtración.9. The ionic complex according to any of the claims 1-8, wherein the separation of the step c) is performed by filtration. 10. El complejo iónico según cualesquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el sólido resultante de la etapa c) es posteriormente secado.10. The ionic complex according to any of the  claims 1-9, wherein the resulting solid from stage c) it is subsequently dried. 11. El complejo iónico según la reivindicación 10, en donde el secado se realiza usando una corriente de CO_{2} u otros gases, una estufa, o al vacío.11. The ionic complex according to claim 10, wherein drying is performed using a stream of CO2 or other gases, a stove, or vacuum. 12. Formulación farmacéutica que comprende el complejo iónico procesado de gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, y al menos un excipiente aceptable en farmacia.12. Pharmaceutical formulation comprising the Ionic gentamicin processed complex: AOT according to any of claims 1-11, and at least one excipient Acceptable in pharmacy. 13. Complejo iónico procesado gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, para su utilización como medicamento.13. Ionic complex processed gentamicin: AOT according to any of claims 1-11, for use as a medicine. 14. Utilización del complejo iónico procesado gentamicina:AOT según cualesquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.14. Use of the gentamicin processed ionic complex: AOT according to any of claims 1-11, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a bacterium of the Brucella genus. 15. Utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT), en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria del género Brucella.15. Use of an ionic complex of gentamicin and sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (AOT), in a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a bacterium of the genus Brucella . 16. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde la bacteria es seleccionada del grupo de B. melitensis, B. suis, B. abortus, B. ovis, B. canis, y B. neotomae.16. Use according to any of claims 14-15, wherein the bacterium is selected from the group of B. melitensis, B. suis, B. abortus, B. ovis, B. canis , and B. neotomae . 17. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde la bacteria es B. melitensis. 17. Use according to any of claims 14-15, wherein the bacterium is B. melitensis. 18. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-17, en donde el paciente a tratar es un animal mamífero.18. Use according to any of the claims 14-17, wherein the patient to Try is a mammalian animal. 19. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 14-18, en donde el paciente a tratar es el hombre.19. Use according to any of the claims 14-18, wherein the patient to Try is man. 20. Utilización según cualesquiera de las reivindicaciones 1, en donde la enfermedad causada por una bacteria del género Brucella es la brucelosis.20. Use according to any of claims 1, wherein the disease caused by a bacterium of the genus Brucella is brucellosis. 21. Utilización de un complejo iónico de gentamicina y bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico (AOT) en una relación molar de 1:5 (gentamicina:AOT), para su procesamiento con fluidos comprimidos.21. Use of an ionic complex of gentamicin and bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate sodium (AOT) at a molar ratio of 1: 5 (gentamicin: AOT), for its processing with compressed fluids.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770559A (en) * 1992-10-14 1998-06-23 The Regents Of The University Of Colorado Solubilization of pharmaceutical substances in an organic solvent and preparation of pharmaceutical powders using the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770559A (en) * 1992-10-14 1998-06-23 The Regents Of The University Of Colorado Solubilization of pharmaceutical substances in an organic solvent and preparation of pharmaceutical powders using the same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FALK, RICK et al.; Controlled release of ionic compounds from poly (L-lactide) microspheres produced by precipitation with a compressed antisolvent; Journal of Controlled Release, volumen 44, número 1, páginas 77-85,(1997), ISSN 0168-3659. *
LECAROZ, M.C., et al.; Poly (D, L-lactide-coglycolide) particles containing gentamicin: pharmacokinetics and pharmacodynamics in Brucella melitensis-infected mice; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abril 2007; volumen 51, número 4, páginas 1185-1190. *
MEYER, JEFFREY D. et al.; Preparation and in vitro characterization of gentamycin-impregnated biodegradable beads suitable for treatment of osteomyelitis; Journal of Pharmaceutical Sciences, septiembre 1998, volumen 87, número 9, páginas 1149-1154. *

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