ES2322962T3 - Moduladores del receptor de la vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables representado por la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R y R'' son independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, o conjuntamente R y R'' forman un anillo ci-cloalquilo sustituido o insustituido, saturado o insaturado que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono; RP3 y RN se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, -S-alquilo C1-C5, -O-haloalquilo C1-C5, -CN, -NO2, acetilo, -S-haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y cicloalquenilo C3-C5; RP se selecciona de: hidrógeno, halo, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, -S-alquilo C1-C5, -O-haloalquilo C1-C5, -CN, -NO2, acetilo, -S-haloalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y cicloalquenilo C3-C5; (LP1), (LP2), y (LNP) son grupos enlazantes divalentes seleccionados independientemente de: un enlace, -(CH2)m-CH( OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)m-S(O)-, -(CH2)m-S(O)2, -(CH2)m-N(R40)-, -(CH2)mC(R40)(R41)-, -(CH2)m C(O)-, -N(R40)-C(O)-, -(CH2)m-CH=CH-, y -(CH2)m-C C-; donde m es 0-5; R40 y R41 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, alquilo C1-C5, hidroxialquilo C1-C5, ha-loalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5, cicloalquenilo C3-C5; ZP se selecciona de: alquilo C3-C5 ramificado, hidroxialquilo C3-C10, hidroxialquenilo C3-C10, hidroxialquinilo C3-C10, hidroxicicloalquilo C3-C10, hidroxicicloalquenilo C4-C10, y oxocicloalquilo; ZNP se selecciona de: alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5, cicloalquenilo C3-C5, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alquilarilo C1-C5, hidroxialquilarilo C1-C5, alquilo C0-C5 -CO2H, alquil C0-C3 -cicloalquil-CO2H, alquil C0-C5 -N(R40)(R41), -X-(alquilo C1-C5), -X-(alquenilo C1-C5), -X-(cicloalquilo C3-C5), -X-(cicloalque-nilo C3-C5), -X-(haloalquilo C1-C5), -X-(hidroxialquilo C1-C5), -X-(alquilarilo C1-C5), -X(O alquilo C1-C5), -XN (R40)(R41), -XN(R40)arilo, -N(CH3)(OCH3), -N(OH)(CH3), -N(R42)-(alquilo C1-C5)CO2H, -N(R42)-(alquilo C1-C5) C(O)(alquilo C1-C5), -N(R42)-(alquilo C1-C5)C(O)(O alquilo C1-C5), -N(R42)-SO2-(alquilo C1-C5), -NR(42)-S (O)-(alquilo C1-C5), -P(O)-(O alquilo C1-C5)2, heteroarilo, y -N=C(R40)N(R40)(R41); R42 se selecciona de: H, alquilo C1-C3, y haloalquilo C1-C3; y X se selecciona de: O, C(O), C(S), S(O), y SO2; con la condición de que -(LNP)-ZNP esté sustituido en la posición 12 ó 13 del anillo naftaleno.
Description
Moduladores del receptor de la Vitamina D.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
prioridad a tenor del Código de los Estados Unidos 35 \NAK
119(e) de la Solicitud de Patente Provisional Nº 60/637.930
presentada el 21 de diciembre de 2004, que se incorpora en su
totalidad en el presente documento por referencia.
El receptor de la Vitamina D (VDR) es un factor
de trascripción dependiente del ligando que pertenece a la
superfamilia de los receptores de hormonas nucleares. La proteína
VDR tiene 427 aminoácidos, con un peso molecular de aproximadamente
50 kDa. El ligando de VDR, la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 (la forma
hormonalmente activa de la Vitamina D) tiene su acción mediada por
su interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de la
Vitamina D ("VDR"). El ligando de VDR, la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3
(1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}), actúa sobre una
amplia variedad de tejidos y células, tanto relacionados como no
relacionados con la homeostasis del calcio y del fosfato.
La actividad de la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 en diversos
sistemas sugiere amplias aplicaciones clínicas. Sin embargo, el uso
de los ligandos de VDR convencionales está dificultado por su
toxicidad asociada, a saber la hipercalcemia (cantidad elevada de
calcio sérico). En la actualidad, la
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}, comercializada como el
agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de
Hoffmann-La Roche), se administra a pacientes con
insuficiencia renal que se someten a diálisis renal crónica para
tratar la hipocalcemia y la consiguiente enfermedad metabólica
ósea. Otros agentes terapéuticos, tales como Calcipotriol® (análogo
sintético de la 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3})
muestran una separación aumentada de la afinidad de unión en el VDR
por la actividad hipercalcémica.
Las modificaciones químicas de la
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} han dado como resultado
análogos con efectos atenuados sobre la movilización del calcio (R.
Bouillon y col., Endocrine Rev. 1995, 16, 200-257).
Uno de tales análogos, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de
Bristol-Meyers Squibb Co.), se usa actualmente en
los Estados Unidos y en Europa como tratamiento tópico para la
psoriasis leve a moderada (K. Kragballe y col., Br. J. Dermatol.
1988, 119, 223-230).
Se han descrito otros miméticos de la Vitamina
D_{3} en la publicación Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of
Therapeutic Applications, por Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F.,
Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679.
Aunque con estos ligandos del VDR se ha
conseguido algún grado de separación entre la acción beneficiosa y
los efectos de aumento del calcio (calcémico), hasta la fecha la
separación ha resultado insuficiente para permitir la
administración oral para tratar afecciones tales como la
osteoporosis, cánceres, leucemias, y psoriasis grave.
Un ejemplo de una clase de trastorno principal
que podría beneficiarse de la eficacia biológica mediada por VDR en
ausencia de hipercalcemia es la osteoporosis. La osteoporosis es un
trastorno sistémico caracterizado por una disminución de la masa
ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo que da
lugar a la fragilidad del hueso y a un aumento en la
susceptibilidad a fracturas de cadera, columna y muñeca
(Organización Mundial de la Salud OMS 1994). Se estima que la
osteoporosis afecta a 75 millones de personas en los Estados
Unidos, Europa y Japón.
En los últimos años se han introducido varias
terapias antirresorción. Estas incluyen los bisfosfonatos, la
terapia de reemplazo con hormonas (HRT), un modulador selectivo del
receptor del estrógeno (SERM) y las calcitoninas. Estos
tratamientos reducen la resorción del hueso, la formación del hueso,
e incrementan la densidad del hueso. Sin embargo, ninguno de estos
tratamientos incrementan el volumen real de hueso ni pueden
restablecer la arquitectura ósea perdida.
Otro trastorno principal que podría beneficiarse
de la eficacia biológica mediada por VDR es la psoriasis. La
psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más habituales y
se trata de una afección crónica inflamatoria de la piel
caracterizada por pápulas y placas redondas eritematosas,
fuertemente marcadas, cubiertas por una costra micácea
plateada.
Se han sintetizado ligandos de VDR sintéticos
con potencial calcémico reducido. Por ejemplo, en la Patente de los
Estados Unidos Nº 6.218.430 y en el artículo: "Novel
nonsecosteroidal vitamin D mimics exert
VDR-modulating activities with less calcium
mobilization than 1\alpha,25-dihidroxivitamin
D3" por Marcus F. Boehm, y col., Chemistry & Biology 1999,
Vol 6, Nº 5, págs. 265-275, se describe una clase de
compuestos de bisfenilo, que imitan la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.
En la solicitud de patente provisional de los
Estados Unidos SN 60/384.151, presentada el 29 de mayo de 2002 (WO
03/101.978) se describen ligandos de VDR sintéticos que tienen un
núcleo aril-tiofeno, y en la solicitud de patente
provisional de los Estados Unidos SN 60/638.029, presentada el 21 de
diciembre de 2004 se describen ligandos de VDR sintéticos que
tienen un núcleo fenil-benzoxazol.
Sigue existiendo necesidad de tratamientos
mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que
imiten la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} que
estimulen la formación del hueso, restablezcan la calidad del hueso
y traten otras enfermedades sin la desventaja sabida de la
hipercalcemia.
Se han encontrado eficaces los compuestos nuevos
que tienen un núcleo fenil-naftaleno de Fórmula
"(PN)" como moduladores del receptor de la Vitamina D
(VDRM):
Los compuestos de la invención con actividades
moduladoras del VDR se representan por medio de la Fórmula (I)
en la que las variables R, R', RP,
RP_{3}, L_{P1}, L_{P2}, Z_{P}, RN, L_{NP} y Z_{NP} son
como se definen a continuación en este
documento.
En otro aspecto, la presente invención está
dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades
farmacéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, de manera única o en
combinación, junto con vehículos y/o agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis
que contiene cantidades farmacéuticamente eficaces del compuesto de
Fórmula I modulador del receptor de la Vitamina D solo o junto con
cantidades farmacéuticamente eficaces de coagentes usados de manera
convencional para el tratamiento de la osteoporosis.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la psoriasis
que contiene cantidades farmacéuticamente eficaces del compuesto de
Fórmula I modulador del receptor de la Vitamina D solo o junto con
cantidades farmacéuticamente eficaces de coagentes usados de manera
convencional para el tratamiento de la psoriasis.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer de
próstata que contiene cantidades farmacéuticamente eficaces del
compuesto de Fórmula I modulador del receptor de la Vitamina D solo
o junto con cantidades farmacéuticamente eficaces de coagentes
usados de manera convencional para el tratamiento del cáncer de
próstata.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar estados de enfermedad que responden a los ligandos del
receptor de la Vitamina D.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento del acné, la queratosis actínica, la
alopecia, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes autoinmune
inducida, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de vejiga, la
curación de fracturas de hueso, el cáncer de mama, la enfermedad de
Crohn, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, la diabetes Tipo
I, el rechazo del receptor al injerto, la hipercalcemia, la diabetes
Tipo II, la leucemia, la esclerosis múltiple, la secreción sebácea
insuficiente, la osteomalacia, la osteoporosis, la firmeza dérmica
insuficiente, la hidratación dérmica insuficiente, el síndrome
mielodisplásico, la artritis psoriática, la psoriasis, la
osteodistrofia renal, la artritis reumatoide, la escleroderma, la
dermatitis seborreica, el cáncer de piel, el lupus eritematoso
sistémico, el daño en las células de la piel por vesicantes de
mostaza, la colitis ulcerosa, y las arrugas.
El término "absceso" se refiere a
complicaciones adversas que se asocian frecuentemente con cirugía,
trauma, o enfermedades que predisponen al huésped a la formación de
un absceso por bacterias encapsuladas, linfocitos, macrófagos,
etc.
El término "adhesión" se refiere a la unión
adversa y anormal de superficies normalmente separadas por la
formación de nuevo tejido fibroso como resultado de un proceso
inflamatorio.
El término "compuesto de la invención" se
refiere a un compuesto representado por la Fórmula I o tal como se
definen como productos de los Ejemplos o de los esquemas de síntesis
que se describen en este documento.
El término "componente activo" significa un
compuesto de la invención.
El término "mostaza" incluye tanto las
mostazas de azufre como las mostazas de nitrógeno, solas o en
cualquier combinación. Son ejemplo de dichos compuestos los
vesicantes; sulfuro de bis(2-cloroetilo)
(Símbolo del Agente Químico HD),
Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}Cl
1,2-bis(2-cloroetiltio)etano
(Símbolo del Agente Químico Q),
Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}
S(CH_{2})_{2}Cl; bis(2-cloroetiltioetil) éter, Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})O(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}Cl (Símbolo del Agente Químico T); tris(2-cloroetil)amina (Símbolo del Agente Químico HN3) N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{3}; N-metil-2,2'-diclorodietilamina (Símbolo del Agente Químico NH2); y 2,2'-diclorotrietilamina, CH_{3}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2} (Símbolo del Agente Químico NH1).
S(CH_{2})_{2}Cl; bis(2-cloroetiltioetil) éter, Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})O(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}Cl (Símbolo del Agente Químico T); tris(2-cloroetil)amina (Símbolo del Agente Químico HN3) N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{3}; N-metil-2,2'-diclorodietilamina (Símbolo del Agente Químico NH2); y 2,2'-diclorotrietilamina, CH_{3}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2} (Símbolo del Agente Químico NH1).
El término heteroarilo como se usa en este
documento se refiere a los heteroarilos que se ilustran a
continuación:
en las que las líneas de puntos que
cortan un símbolo de línea continua representan un enlace de unión
entre el átomo del radical y el resto de la
molécula.
El término "(grupo ácido)" significa un
grupo orgánico que actúa como donante de protones capaz de unirse
por puentes de hidrógeno. Ilustrativo de un "(grupo ácido)" es
un grupo seleccionado de los siguientes: ácido carboxílico,
acilsulfonamida, tetrazolilo, heteroarilos sustituidos con
hidrógenos ácidos, es decir, grupos hidroxilo.
El término "mamífero" incluye a los seres
humanos.
El término "halo" y halógeno se refieren a
flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos de preferencia para la
presente invención incluyen al flúor.
A menos que se especifique en este documento,
los términos químicos se usan según su uso habitual como lo
entienden los expertos en la técnica.
El término "alquilo
C_{1-3}" se refiere a un grupo alquilo
seleccionado de metilo, etilo, n-propilo e
isopropilo. Las abreviaturas, "Me" significa metilo; "Et"
significa etilo; "iPr" o "i-Pr" significa
1-metiletilo; y "tBu" o
"t-Bu" significa
1,1-dimetiletilo.
El término "alquilo
C_{3}-C_{5} ramificado" es un grupo alquilo
seleccionado de 1-metiletilo;
1-metilpropilo; 2-metilpropilo;
1,1-dimetiletilo;
1,1-dimetilpropilo;
1,2-dimetilpropilo; o
2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo
C_{3}-C_{5} ramificados de preferencia son
2-metilpropilo, y 1,1-dimetiletilo,
siendo el de más preferencia el grupo
1,1-dimetiletilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alifáticos en los que el punto de unión es un doble enlace
carbono-carbono, por ejemplo vinilo,
1-propenilo, y 1-ciclohexenilo. Los
grupos alquenilo pueden ser grupos de cadena lineal, cadena
ramificada, cíclicos, o combinaciones de los mismos, y pueden estar
sustituidos de manera opcional. Se entenderá que los grupos
alquenilo pueden incluir uno o más dobles enlaces. Además, los
grupos alquenilo pueden incluir isómeros posicionales alrededor de
los dobles enlaces, es decir isómeros trans (Z) o cis (E). Los
grupos alquenilo tienen entre 2 hasta aproximadamente 20 átomos de
carbono. Los expertos en la técnica entenderán también que los
compuestos de la presente invención pueden existir en dos o más
formas tautoméricas. Está contemplado que todas tales formas
tautoméricas estén incluidas dentro del ámbito de la presente
invención.
El término "alquilo
C_{1}-C_{5}" se refiere a grupos alifáticos
saturados que incluyen grupos de cadena lineal, cadena ramificada,
cíclicos, y cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de
grupos alquilo C_{1}-C_{5} son metilo, etilo,
n-propilo, desde 1-metiletilo;
n-butilo, 1-metilpropilo;
2-metilpropilo; 1,1-dimetiletilo;
n-amilo, 1,1-dimetilpropilo;
1,2-dimetilpropilo; y
2,2-dimetilpropilo.
El término "cicloalquilo" incluye radicales
orgánicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono como miembros del
anillo. Los ejemplos incluyes: ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando están sustituidos, los
sustituyentes pueden seleccionarse de halo, hidroxilo, -CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, -SH, -O-alquilo
C_{1}-C_{3} y -S-alquilo
C_{1}-C_{3}.
El término "cicloalquenilo" incluye
radicales orgánicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono como
miembros del anillo; los ejemplos no limitantes incluyen:
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "haloalquilo
C_{1}-C_{5}" es un grupo alquilo que contiene
uno o más átomos de halógeno. El término "fluoroalquilo
C_{1}-C_{5}" es un grupo alquilo que contiene
flúor e incluye radicales orgánicos tales como -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}F, -CF_{2}CF_{3}, -CHFCF_{3},
-CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CHF_{2}, y -CH_{2}CH_{2}F, siendo
de preferencia -CF_{3}.
El término "hidroxialquilo" significa un
grupo alquilo que tiene al menos un grupo hidroxilo. Los ejemplos
no limitantes incluyen:
3-metil-3-hidroxipentilo,
3-metil-3-hidroxipentenilo,
3-metil-3-hidroxipentinilo,
3-etil-3-hidroxipentilo,
3-etil-3-hidroxipentenilo,
3-etil-3-hidroxipentinilo,
3-etil-3-hidroxi-4-metilpentilo,
3-etil-3-hidroxi-4-metilpentenilo,
3-etil-3-hidroxi-4-metilpentinilo,
3-propil-3-hidroxipentilo,
3-propil-3-hidroxipentenilo,
3-propil-3-hidroxipentinilo,
1-hidroxi-2-metil-1-(metiletil)propilo,
2-metil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentilo,
2-metil-3-hidroxi-3-etilpentilo,
2-etil-3-hidroxi-3-etilpentilo,
2-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentilo,
1-hidroxicicloalquenilo; y
1-hidroxicicloalquilo.
El término "hidroxicicloalquilo" se refiere
a un radical que tiene la fórmula estructural general:
en la que w es un número entero
desde 1 hasta 6 y el radical hidroxilo está sustituido en cualquier
átomo de carbono del anillo. Los ejemplos incluyen:
2-hidroxiciclohexilmetilo,
3-metil-2-hidroxiciclohexiloxi,
3-metil-2-hidroxiciclohexil-metilo
y
3,3-dimetil-2-hidroxiciclohexiloxi.
El término
"1-hidroxicicloalquilo" se refiere a un radical
que tiene la fórmula estructural general:
en la que w es como se definió
anteriormente. Los ejemplos de radicales
1-hidroxicicloalquilo incluyen:
1-hidroxiciclopropilo,
1-hidroxiciclobutilo,
1-hidroxiciclopentilo,
1-hidroxiciclohexilo,
1-hidroxicicloheptilo y
1-hidroxiciclooctilo.
El término oxocicloalquilo se refiere a un
radical que tiene la fórmula estructural general:
en la que w es como se definió
anteriormente. El enlace de unión del oxocicloalquilo a la molécula
referenciada no necesita estar restringido al carbono vecino al
carbono de carbonilo, pero puede estar unido a través de cualquiera
de los átomos de carbono que forman los anillos. Los ejemplos no
limitantes de radicales oxocicloalquilo incluyen:
2-oxociclohexiloxi,
2-oxociclohexilmetilo,
3-metil-2-oxociclohexiloxi,
3-metil-2-oxociclohexilmetilo,
3,3-dimetil-2-oxociclohexiloxi,
3,3-dimetil-2-oxociclohexilmetilo
y
2-hidroxiciclohexiloxi.
Ciertos compuestos de la invención existen en
configuraciones isoméricas con centros quirales, es decir,
diastereómeros y enantiómeros. Está contemplado que cada una de las
formas isoméricas de los compuestos estén dentro del ámbito de la
presente invención. Cada uno de los diversos isómeros puede
prepararse como isómeros únicos y/o pueden separarse en isómeros
únicos por medio de técnicas conocidas por los expertos en la
técnica. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención
pueden usarse como isómeros o formas isoméricas únicas o como
alternativa los compuestos de la invención pueden usarse como una
combinación de isómeros. El enlace "dentado" que se ilustra a
continuación se usa para representar que el carbono al que está
unido puede existir como cualquiera de las configuraciones, es
decir, R o S.
Los expertos en la técnica entenderán también
que los compuestos de la presente invención pueden existir en dos o
más formas tautoméricas. Está contemplado que todas tales formas
tautoméricas estén incluidas dentro del ámbito de la presente
invención.
Los compuestos de la invención con actividad
moduladora del receptor de la vitamina (VDRM) se representan por
medio de la Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables:
en la
que
R y R' son independientemente alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, o conjuntamente R y R' forman un
anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, saturado o insaturado
que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono;
RP_{3} y RN se seleccionan independientemente
de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{5},
haloalquilo C_{1}-C_{5},
-O-alquilo C_{1}-C_{5},
-S-alquilo C_{1}-C_{5},
-O-haloalquilo C_{1}-C_{5}, -CN,
-NO_{2}, acetilo, -S-haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
RP se selecciona de: hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, -O-alquilo
C_{1}-C_{5}, -S-alquilo
C_{1}-C_{5}, -O-haloalquilo
C_{1}-C_{5}, -CN, -NO_{2}, acetilo,
-S-haloalquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
(L_{P1}), (L_{P2}), y (L_{NP}) son grupos
enlazantes divalentes seleccionados independientemente de un
enlace, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}-O-,
-(CH_{2})_{m}-S-,
-(CH_{2})_{m}-S(O)-,
-(CH_{2})_{m}-S(O)_{2},
-(CH_{2})_{m}-N(R40)-,
-(CH_{2})_{m} C(R40)(R41)-,
-(CH_{2})_{m} C(O)-,
-N(R40)-C(O)-,
-(CH_{2})_{m}-CH=CH-, y
-(CH_{2})_{m}-C\equivC-;
en la que m es 0-5;
R40 y R41 se seleccionan cada uno
independientemente de: hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
Z_{P} se selecciona de: alquilo
C_{3}-C_{5} ramificado, hidroxialquilo
C_{3}-C_{10}, hidroxialquenilo
C_{3}-C_{10}, hidroxialquinilo
C_{3}-C_{10}, hidroxicicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hidroxi cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, y oxocicloalquilo;
Z_{NP} se selecciona de: alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{5}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquilarilo
C_{1}-C_{5}, hidroxialquilarilo
C_{1}-C_{5}, alquilo
C_{0}-C_{5} -CO_{2}H, alquil
C_{0}-C_{3}
-cicloalquil-CO_{2}H, alquil
C_{0}-C_{5} -N(R40)(R41), -X-(alquilo
C_{1}-C_{5}), -X-(alquenilo
C_{1}-C_{5}), -X-(cicloalquilo
C_{3}-C_{5}), -X-(cicloalque-
nilo C_{3}-C_{5}), -X-(haloalquilo C_{1}-C_{5}), -X-(hidroxialquilo C_{1}-C_{5}), -X-(alquilarilo C_{1}-C_{5}), -X(O alquilo C_{1}-C_{5}), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arilo, -N(CH_{3})(OCH_{3}), -N(OH)(CH_{3}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(O alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{5}), -NR(42)-S(O)-(alquilo C_{1}-C_{5}), -P(O)-(O alquilo C_{1}-C_{5})_{2}, heteroarilo, y -N=C(R40)N(R40)(R41);
nilo C_{3}-C_{5}), -X-(haloalquilo C_{1}-C_{5}), -X-(hidroxialquilo C_{1}-C_{5}), -X-(alquilarilo C_{1}-C_{5}), -X(O alquilo C_{1}-C_{5}), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arilo, -N(CH_{3})(OCH_{3}), -N(OH)(CH_{3}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(O alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{5}), -NR(42)-S(O)-(alquilo C_{1}-C_{5}), -P(O)-(O alquilo C_{1}-C_{5})_{2}, heteroarilo, y -N=C(R40)N(R40)(R41);
R42 se selecciona de: H, alquilo
C_{1}-C_{3}, y haloalquilo
C_{1}-C_{3}; y
X se selecciona de: O, C(O), C(S),
S(O), y SO_{2};
con la condición de que
-(L_{NP})-Z_{NP} esté sustituido en la posición
12 ó 13 del anillo naftaleno.
Los expertos en la técnica entenderán que los
grupos individuales presentados en este documento para los
enlazantes divalentes, (L_{P1}), (L_{P2}) y (L_{NP}), pueden
estar unidos en cualquier extremo al núcleo benzoxazol. Por
ejemplo, para el enlazante,
-N(R40)-C(O)-, el nitrógeno puede
estar unido al núcleo naftaleno o como alternativa el carbono del
carbonilo puede estar unido al núcleo naftaleno.
En formas de realización de preferencia, los
compuestos de la invención incluyen el compuesto de Fórmula I que
tiene como sustituyentes de preferencia;
R y R' son independientemente metilo o
etilo;
RP es hidrógeno o metilo;
RP_{3} y RN son independientemente hidrógeno,
metilo, etilo, -O-metilo o ciclopropilo;
(L_{P1}) es un enlace;
(L_{P2}) es un enlace, -CH2, -CH(OH)-,
o -C(Me)OH-;
(L_{NP}) es un enlace, -C(O)-,
-C(O)NH-, o -C(O)N(Me)-;
Z_{P} es 1,1-dimetiletilo,
1-hidroxiciclopentilo,
1-hidroxiciclohexilo,
3-etil-3-hidroxipentilo,
3-etil-3-hidroxipentenilo,
o
3-etil-3-hidroxipentinilo,
Z_{NP} es -CO_{2}H, -N(R40)(R41),
-NMe-CH_{2}-C(O)OH,
-NMe-CH_{2}-C(O)OMe,
-NMe-CH_{2}-C(O)OEt,
-NMe-CH_{2}-C(O)OiPr,
-NMe-CH_{2}-C(O)tBu,
-ciclopropil-C(O)OH,
-ciclobutil-C(O)OH,
-NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH,
-alquil
C_{0}-C_{3}-(cicloalquil)-C(O)OH,
y -CH_{2}CO_{2}H.
Los compuestos de preferencia de la invención y
las sales están representados por las fórmulas C1 a C8
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R1 es H, Me o Et; R2 es
H o Me; R3 es H, Me o Et; y R4 es H o Me. Los compuestos
particularmente de preferencia incluyen compuestos representados
por las fórmulas
C1-C8
en las que R1 es un Me o Et; y R2 y R3 son
individualmente H o Me.
\vskip1.000000\baselineskip
El material/intermedio de partida es el
compuesto del experimento inmediatamente precedente, a no ser que se
indique de otra manera.
Todas las reacciones se llevan a bajo atmósfera
de nitrógeno/argón, en un recipiente de reacción agitado, y a
temperatura ambiente a no ser que se indique de otra manera.
A menos que se indique de otra manera, la
notación de que "la capa orgánica se seca en
MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4}" "se seca sobre
MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4}" se define como agitar la disolución
con un desecante (MgSO_{4} y/o Na_{2}SO_{4}) durante
5-15 minutos y a continuación eliminar por
filtración el desecante para dar un filtrado anhidro.
Para procedimientos de reacción análogos
multietapa, el rendimiento se da tanto para la etapa final o para
las múltiples etapas en conjunto, según se indica.
Las soluciones se "concentran" a un
intervalo de 25-75ºC con presión reducida (0,05
hasta 1 mm).
A menos que se indique de otra manera "el
residuo se somete a cromatografía" se define como cromatografía
en gel de sílice del residuo con presión moderada de nitrógeno
(cromatografía de resolución rápida) o un sistema de cromatografía
con presión intermedia usando una relación de gel de sílice a
residuo de aproximadamente 10-100.
Para HPLC, las condiciones presentadas son
únicamente para trazas analíticas. Para HPLC Preparativa, el
eluyente es similar al eluyente de la HPLC analítica.
La cromatografía en capa fina se lleva a cabo
con placas de gel de sílice con UV y/o una disolución de tinción
adecuada.
Los espectros de RMN se obtienen con un
espectrómetro de 300 ó 400 mHz.
Los datos de RMN se presentan para denotar que
el espectro es coherente con la estructura asignada. La notación
"RMN" sin datos denota que el espectro es coherente con la
estructura asignada.
EMAR: espectro de masas de alta resolución
EM-EV: espectro de masas con
electrovaporización
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ac. - acuoso
d - día
eq. - equivalente
h - hora
m - minuto
sat. - saturada
disp. - dispersión
cuant. - cuantitativo
tr para tiempo de retención (ambas en minúscula
para minimizar la confusión con TA)
TA - temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(continuación)
\newpage
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Se esterifica ácido
6-hidroxi-2-naftoico
en un alcanol con catálisis ácida (HCl, ácido sulfúrico o ácido
toluensulfónico) desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo de la mezcla para dar el éster 1. El éster 1 se protege,
por ejemplo con un bencilhaluro y una base para dar el éster 2
protegido. El éster 2 se trata con exceso de reactivo de Grignard
alquilo (de 2 a 5 equivalentes) en dietiléter o THF desde 0ºC hasta
temperatura ambiente para dar el terc-carbinol 3.
El terc-carbinol 3 se hidrogena con un catalizador,
por ejemplo paladio sobre carbono para dar el carbinol 4
desprotegido. El carbinol 4 se hace reaccionar con anhídrido
tríflico para producir el triflato que deshidrata tras reaccionar
hasta la Z/E-olefina 5. El triflato 5 se hace
reaccionar con monóxido de carbono (0,07 hasta 6,8 atm. (1 hasta
100 psi)) y un catalizador de paladio (al 0,1 hasta 10%) en alcanol
con DMF desde temperatura ambiente hasta 150ºC durante 8 a 48 horas
para dar el éster 6. El éster 6 alquila un fenol orto sustituido
para dar el diarilmetano 7. Una diversidad de fenoles orto
sustituidos están disponibles comercialmente o pueden prepararlos
fácilmente los expertos en la técnica. El hidroxilo libre del
diarilmetano 7 se alquila con una alfa-halo cetona
(z-C(O)CH_{2}hal, (donde z es un
grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido) para dar el ceto éster
8. El ceto éster 8 se saponifica con hidróxido de litio, sodio o
potasio en alcanol desde temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo de la mezcla para dar el cetoácido 9. El cetoácido 9 se
reduce al carbinol 10 con borohidruro de litio o sodio, o con
cianoborohidruro en alcanol a temperatura ambiente.
Esquema
II
Esquema
II
Se hace reaccionar
2,7-dihidroxinaftaleno con anhídrido tríflico (0,9 a
1,3 equivalentes) para producir el mono-triflato
11. El triflato 11 se hace reaccionar con monóxido de carbono (0,07
hasta 6,8 atm (1 hasta 100 psi)) en DMF con alcanol y un
catalizador de paladio desde temperatura ambiente hasta 150ºC
durante 8 a 48 horas para dar el éster 12. El éster 12 se protege,
por ejemplo, con un bencilhaluro y una base para dar el éster 13
protegido. El éster 13 protegido se hace reaccionar con un exceso de
reactivo de Grignard alquilo (de 2 a 5 equivalentes) para dar el
terc-carbinol 14. El grupo protector de 14 se
elimina, por ejemplo, por hidrogenación en alcanol con un
catalizador de paladio para dar el terc-carbinol 15
desprotegido. El carbinol 15 se convierte en el triflato 16 con
anhídrido tríflico y base. El triflato 16 se convierte en el éster
17 como anteriormente con monóxido de carbono en DMF/alcanol y base
en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de
paladio y DPPB. El éster 17 alquila un fenol orto sustituido en
presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo, eterato de trifluoruro
de boro (0,01 a 5 equivalentes) a temperatura ambiente para dar el
darilmetano 18. El hidroxilo libre del diarilmetano 18 se alquila
con una alfa-halo cetona
(z-C(O)CH_{2}hal, (donde z es un
grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido) para dar el cetoéster
19. El cetoéster 19 se saponifica con hidróxido de litio, sodio o
potasio en alcanol desde temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo de la mezcla para dar el cetoácido 20. La reducción del
cetoácido 20 al carbinol se logra como anteriormente con
borohidruro de litio o de sodio o con cianoborohidruro en alcanol a
temperatura ambiente.
Cada uno de los ácidos libres producidos en cada
uno de los esquemas anteriores (9, 10 y 20) se convierten en
ésteres y caboxamidas usando reacciones bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Esquema
III
Esquema
III
El alcohol 17 se hacer reaccionar con
BF3-OEt2 y o-cresol (u otro fenol
orto sustituido) para dar el fenol 21. El fenol 21 se hace
reaccionar con una alfa halocetona
(z-C(O)CH_{2}hal, (donde z es un
grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido) y una base para dar la
cetona 22. La cetona 22 se trata con una base con impedimento
estérico (LDA o NaHMDS) y haluro de metilo o haluro de etilo (u otro
haluro de alquilo) para dar la cetona 23. La cetona 23 se hace
reaccionar con un hidróxido de álcali para dar el ácido 24. El ácido
24 se acopla con éster de aminoácido sustituido usando
EDCl/HOBT/NMM (N-metilmorfolina) al éster de amida
26. Por el acoplamiento del ácido 24 con el éster de aminoácido
cíclico se obtiene el correspondiente éster de amida cíclico 26. El
éster de amida 26 se hace reaccionar con un hidróxido de álcali para
dar la amida 27.
Esquema
IV
Esquema
IV
Se hace reaccionar el cetona-ácido 24 con
NaBH4/MeOH para dar el alcohol ácido 28. El alcohol ácido 28 se
acopla con sulfonamida sustituida usando EDCI/DMAP para dar la
acilsulfonamida 29. El alcohol ácido 28 se hace reaccionar con
EDCl/5-aminotetrazol/DMAP para dar el
acilminotetrazol 30. (El 5-aminotetrazol puede
reemplazarse con otros grupos heterocíclicos o heteroarilos según
se desee). El alcohol ácido 28 se hace reaccionar con formamida y
NaOMe a 100ºC para producir la amida 31. La amida 31 se hace
reaccionar con Et3N, hexafluorofosfato de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
y TFA para dar el nitrilo 32. El nitrilo 32 se hace reaccionar con
Bu3SnN3 a 80ºC para dar el tetrazol 33.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar una mezcla de ácido
6-hidroxi-2-naftoico
(4,45 g, 23,6 mmol) en 2,2-dimetoxipropano (235 ml)
con HCl conc. (24 ml) y a continuación con MeOH (60 ml). Agitar la
reacción a TA durante 16 h y a continuación a 55ºC durante 16 h.
Verter la mezcla de reacción en EtOAc (250 ml) y lavar con salmuera
(3 x 100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, concentrar el
filtrado y someter el filtrado concentrado a cromatografía (0,5 kg
de gel de sílice, EtOAc:hex, 5:95 hasta 15:85) para dar el compuesto
del título (4,77 g, cuant.). EM - EV m/e 203 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el metiléster del ácido
6-hidroxinaftalen-2-carboxílico
(4,77 g, 23,6 mmol) y bromuro de bencilo (3,3 ml, 28,3 mmol) en DMF
(22 ml) con carbonato de cesio (15,3 g, 47,2 mmol). Agitar la mezcla
durante 22 h a TA y concentrar. Diluir el concentrado con EtOAc
(300 ml) y agua (100 ml). Lavar la fase orgánica con salmuera (3 x
100 ml), secarla sobre Na2SO4, y filtrar. Concentrar el filtrado.
Purificar el producto usando cromatografía en gel de sílice de
presión intermedia (EtOAc:hex, 15:85 hasta 50:50) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (5,75 g, 83%). EM - EV
m/e 293 (M+1).
Enfriar el metiléster del ácido
6-benciloxinaftalen-2-carboxílico
(5,75 g, 19,67 mmol) en THF (115 ml) hasta aproximadamente 0ºC y
tratar la disolución gota a gota con bromuro de etil magnesio (23,0
ml, 69,0 mmol, 3,0 M en éter). Dejar calentar la reacción hasta TA
y agitarla durante 3 h. Extinguir con agua y concentrar. Disolver
el residuo bruto en CH2CL2 (200 ml), lavar dos veces con salmuera,
secar sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar el filtrado para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (6,0 g, 95%). EM - EV
m/e 321 (M+1).
Tratar una mezcla de
3-(6-benciloxinaftalen-2-il)pentan-3-ol
(1,5 g, 4,68 mmol) y Pd/Al2CO3 al 5% (0,90 g) en etanol (750 ml)
con hidrógeno a 4,1 atm. (60 psi) durante 8 h a TA. Filtrar el
catalizador de la mezcla de reacción y concentrar el filtrado para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,94 g, 87%).
EM (EV) m/e 229
(M-1).
(M-1).
Enfriar una disolución de
6-(1-etil-1-hidroxipropil)naftalen-2-ol
(0,94 g, 4,08 mmol) y piridina (1,3 ml, 16,3 mmol) en CH2CL2 (30
ml) en un baño de hielo y tratar gota a gota con anhídrido
trifluorometanosulfónico (1,0 ml, 6:1 mmol). Retirar el baño de
enfriamiento y agitar la mezcla a TA durante 1 h. Extinguir la
mezcla de reacción con agua helada. Diluir la mezcla con CH2CL2 (80
ml), lavar dos veces con salmuera, secar sobre Na2SO4 y filtrar.
Concentrar el filtrado y purificar mediante cromatografía radial en
gel de sílice (CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo (0,93 g, 66%). EM (EV) m/e 361 (M+NH4).
Tratar una mezcla conteniendo
6-(1-etilpropenil)naftalen-2-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,92 g, 2,67 mmol),
Pd(OAc)2 (0,020 mg, 0,09 mmol),
bis-(difenilfosfino)ferroceno (0,046 g, 0,083 mmol), Et3N
(0,67 ml, 4,81 mmol), en MeOH (10 ml) y DMSO (15 ml) con monóxido
de carbono a 6,8 atm. (100 psi) a 80ºC durante 4 h. Verter la
mezcla de reacción en éter (100 ml) y lavar la mezcla con salmuera
(4 x 50 ml). Diluir la fase orgánica con EtOAc (100 ml), lavar con
salmuera, a continuación secar sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar el
filtrado para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco
(0,67 g, cuant.). EM (EV) m/e 255 (M+1).
Enfriar una disolución de metiléster del ácido
6-(1-etil-propenil)naftalen-2-carboxílico
(0,74 g, 2,75 mmol) y o-cresol (2,0 ml, 19,4 mmol)
en CH2CL2 (20 ml) hasta -78ºC; añadir gota a gota
BF3-OEt2 (1,22 ml, 9,6 mmol). Retirar el baño de
enfriamiento y agitar la reacción a TA durante 16 h. Extinguir la
reacción con agua helada; a continuación diluir con EtOAc (200 ml).
Lavar la mezcla resultante dos veces con salmuera, secar sobre
Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado. Purificar el producto
usando cromatografía de gel de sílice de presión intermedia (hex
100% hasta EtOAc:hex 25:75) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,87 g, 87%). EM (EV) m/e 363 (M+1).
Agitar una mezcla conteniendo metiléster del
ácido
6-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)propil]naftalen-2-carboxílico
(0,87 g, 2,40 mmol), 1-bromopinacolona (0,64 g,
3,60 mmol) y carbonato de potasio (1,0 g, 7,2 mmol) en acetona (15
ml) a TA durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción y diluir el
residuo con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Ajustar el pH de la
mezcla hasta 1 usando HCl 1 N. Desechar la fase acuosa y lavar la
fase orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4, a continuación
filtrar. Concentrar el filtrado y purificar por medio de
cromatografía radial en gel de sílice (EtOAc:hex 5:95 hasta
EtoAc:hex 15:85) para dar el compuesto del título como un sólido
blancuzco (0,53 g, 48%). EM (EV) m/e 461 (M+1).
Tratar una disolución de metiléster del ácido
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}-nafta-
len-2-carboxílico (0,53 g, 1,15 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (16 ml) con NaOH 2N (2,9 ml, 5,8 mmol) y calentar hasta 55ºC durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción. Diluir el residuo con EtOAc (50 ml) y agua (25 ml) y acidificar la mezcla resultante hasta pH 1 usando HCl 1N. Desechar la fase acuosa y lavar la fase orgánica con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,45 g, 87%). EM (EV) m/e 447 (M+1).
len-2-carboxílico (0,53 g, 1,15 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (16 ml) con NaOH 2N (2,9 ml, 5,8 mmol) y calentar hasta 55ºC durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción. Diluir el residuo con EtOAc (50 ml) y agua (25 ml) y acidificar la mezcla resultante hasta pH 1 usando HCl 1N. Desechar la fase acuosa y lavar la fase orgánica con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,45 g, 87%). EM (EV) m/e 447 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Tratar una disolución de ácido
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carboxílico
(0,15 g, 0,34 mmol) en THF (6 ml) con NaBH4 (0,025 g, 0,67 mmol) y
agitar la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Extinguir la
reacción primero con agua (5 ml) y a continuación con HCl 1N (2 ml).
Eliminar el THF bajo vacío. Diluir la mezcla con EtOAc (50 ml),
lavar con salmuera (2x), secar sobre NaSO4 y filtrar. Concentrar el
filtrado para dar el compuesto del título (0,15 g). EM (EV) m/e 447
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Someter una mezcla de ácido
6-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carboxílico
racémico (2,93 g) a cromatografía en una columna Chiralpak
AD-H, Daicel Chemical Industries, para dar el
enantiómero 1, Ejemplo 2A (1,42 g, 48%) y el enantiómero 2, Ejemplo
2B (1,38 g, 47%).
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero 1, Ejemplo 2A
HPLC: ChiralPakAD-H (4,6 x 150);
heptano al 60%/IPA al 40%/TFA al 0,1%; 0,6 ml/m (caudal); uv: 250
nm.
tr = 10 m
tr = 10 m
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero 2, Ejemplo 2B
HPLC: ChiralPakAD-H (4,6 x 150);
heptano al 60%/IPA al 40%/TFA al 0,1%; 0,60 ml/m (caudal); uv: 250
nm.
tr = 16 m
tr = 16 m
Tratar una disolución de ácido
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carboxílico
(0,11 g, 0,246 mmol) en CH2Cl2 (1,0 ml) gota a gota con cloruro de
oxalilo (0,13 ml, 1,48 mmol). Agitar la disolución a TA durante 1 h
y concentrar para dar cloruro de
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carbonilo
("el cloruro ácido"). Tratar una mezcla de metilglicina HCl
(0,031 g, 0,25 mmol) y Et3N (0,51 ml, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (3 ml)
con una disolución del cloruro ácido (0,057 g, 0,123 mmol) en CH2Cl2
(1 ml). Agitar la reacción a TA durante 16 h y concentrar. Disolver
el residuo en THF (0,5 ml) y MeOH (1,0 ml) y tratar con NaOH 2N
(0,24 ml, 0,48 mmol). Calentar la disolución hasta 50ºC durante 16
h, concentrar, diluir con CH2Cl2 y agua (10 ml de cada uno).
Acidificar la mezcla resultante hasta pH 1 usando HCl 5N. Lavar la
fase orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4 y filtrar.
Concentrar el filtrado y purificar por medio de cromatografía radial
en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 10:90) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,021 g, 34%). EM (EV) m/e 504
(M+1).
Tratar una disolución de dimetilamina (2,0 M en
THF) (0,12 ml, 0,25 mmol) y Et3N (0,034 ml, 0,25 mmol) en CH2Cl2 (3
ml) con cloruro de
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carbonilo
(0,057 g, 0,123 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Agitar la mezcla a TA
durante 16 h; diluir con CH2Cl2 y agua. Acidificar la mezcla
resultante hasta pH 1 usando HCl 5N. Separar la fase orgánica de la
fase acuosa. Lavar la fase orgánica con salmuera, secar sobre
Na2SO4 y filtrar. Concentrar el filtrado para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,033 g, 57%). EM (EV) m/e 474
(M+1).
Disolver ácido
6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carboxílico
(0,10 g, 0,222 mmol), etiléster de sarcosina HCl (0,069 g, 0,45
mmol), DMAP (0,108 g, 0,89 mmol) y EEDC (0,086 g, 0,45 mmol) en
CH2Cl2 (2 ml). Agitar la mezcla a TA durante 16 h. Diluir la mezcla
de reacción con CH2Cl2 y agua. Acidificar hasta pH 1 usando HCl 1N.
Separar y desechar la fase acuosa. Lavar la fase orgánica con
salmuera, secar sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar el filtrado y
purificar por medio de cromatografía radial en gel de sílice
(EtOAc:hex 25:75 hasta EtoAc:hex 50:50) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,093 g, 78%). EM (EV) m/e 546
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar una disolución de etiléster del ácido
[(6-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carbonil)metilamino]acético
(0,090 g, 0,16 mmol) en THF (1,25 ml) y EtOH (2,5 ml) con NaOH 2N
(0,80 ml, 1,6 mmol). Calentar la mezcla hasta 50ºC durante 16 h.
Acidificar la mezcla de reacción hasta pH 1 usando HCl 1N.
Concentrar la mezcla resultante. Diluir el residuo con EtOAc y agua
(25 ml de cada uno). Separar y desechar la fase acuosa. Lavar la
fase orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar
el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(0,070 g, 85%). EM (EV) m/e 518 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Enfriar una disolución de
2,7-dihidroxinaftaleno (2,7 g, 31,2 mmol) y piridina
(4,53 ml, 56,0 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) en un baño de hielo y
tratar la disolución enfriada con anhídrido trifluorometanosulfónico
(6,62 ml, 39,3 mmol). Retirar el baño de enfriamiento y agitar la
mezcla a TA durante 2,5 h. Extinguir la reacción con agua helada y
diluir con CH2Cl2 (200 ml). Lavar el residuo con agua (2 x 100 ml) y
a continuación acidificar hasta pH 3 usando HCl 1N. Secar la fase
orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado. Purificar
el producto mediante cromatografía en gel de sílice de presión
intermedia (EtOAc:hex 10:90 hasta EtOAc:hex 25:75) para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo (4,1 g, 45%). EM (EV)
m/e 291 (M+1).
Tratar una mezcla conteniendo
7-(1-etil-1-hidroxipropil)naftalen-2-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,41 g, 14,1 mmol),
Pd(OAc)2 (0,30 g, 1,38 mmol),
bis-(difenilfosfino)ferroceno (0,705 g, 1,27 mmol), Et3N
(10,2 ml, 73,2 mmol), en MeOH (12 ml) y DMSO (18 ml) con monóxido de
carbono a 6,8 atm. (100 psi) a 80ºC durante 4 h. Verter la mezcla
de reacción en éter (300 ml) y lavar con salmuera (5 x 100 ml).
Añadir EtOAc (250 ml), lavar la fase orgánica con salmuera, secar
sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar el filtrado para dar el
compuesto del título como un sólido color bronce (2,84 g, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,98 (s, 3H),
7,23-7,29 (m, 2H), 7,78 (t, J = 8,3 Hz, 2H),
7,88-7,90 (m, 1H), 8,43 (d, J = 0,88 Hz, 1H).
Tratar una disolución de metiléster del ácido
7-hidroxinaftalen-2-carboxílico
(2,84 g, 14,0 mmol) y bromuro de bencilo (1,84 ml, 15,5 mmol en DMF
(14 ml) con carbonato de cesio (9,10 g, 27,9 mmol). Agitar la mezcla
durante 2 h y concentrar. Disolver el residuo bruto en EtOAc (150
ml) y HCl 1 N (50 ml). Lavar la fase orgánica con salmuera (3 x 100
ml), secar sobre Na2SO4 y filtrar. Concentrar el filtrado y
purificar usando cromatografía en gel de sílice de presión
intermedia (EtOAc:hex 10:90) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (1,47 g, 36%). EM (EV) m/e 293 (M+1).
Enfriar una disolución en THF (30 ml) de
metiléster del ácido
7-benciloxinaftalen-2-carboxílico
(1,47 g, 5,03 mmol) con un baño de hielo y tratar la solución
enfriada gota a gota con bromuro de etil magnesio (5,9 ml, 17,6
mmol, 3,0M en éter). Retirar el baño de hielo y agitar la reacción
durante 3 h. Extinguir la reacción con agua helada, a continuación
tratar con HCl 1 N y concentrar hasta proporcionar un producto
bruto. Disolver el producto bruto en EtOAc (100 ml). Lavar la fase
orgánica dos veces con salmuera, secar sobre Na2SO4 y filtrar.
Concentrar el filtrado y purificar usando cromatografía radial en
gel de sílice (EtOAc:hex 5:95 hasta 15:85) para dar un sólido
amarillo (01,46 g, 90%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,787 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,67 (s a, 1H),
1,82-2,02 (m, 4H), 5,19 (s, 2H),
7,19-7,44 (m, 6H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,73
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Tratar una mezcla de
3-(7-benciloxinaftalen-2-il)pentan-3-ol
(1,45 g, 4,53 mmol) y Pd/Al2CO3 al 5% (0,044 g) en EtOH (725 ml)
con hidrógeno a 4,1 atm. (60 psi) durante 8 h a TA. Eliminar el
catalizador por medio de filtración y concentrar el filtrado para
dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,98 g, 94%).
EM (EV) m/e 229
(M-1).
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Enfriar una disolución en CH2Cl2 (30 ml) de
7-(1-etil-11-hidroxipropil)naftalen-2-ol
(0,97 g, 4,2 mmol) y piridina (1,3 ml, 16,3 mmol) con un baño de
hielo. Tratar la disolución enfriada gota a gota con anhídrido
trifluorometanosulfónico (1,0 ml, 6,1 mmol). Retirar el baño de
enfriamiento y agitar la mezcla durante 1,5 h a TA. Extinguir la
reacción con agua helada. Diluir la mezcla de reacción con EtOAc y
agua (100 ml de cada uno) y acidificar hasta pH 1 usando HCl 0,1N.
Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el
filtrado. Purificar por medio de cromatografía radial en gel de
sílice (EtOAc:hex 2:98 hasta 10:90) para dar el compuesto del
título como un aceite incoloro (1,46 g, 66%). EM (EV) m/e 377
(M-NH4).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar a mezcla de
7-(1-etil-1-hidroxipropil)naftalen-2-il
éster del ácido trifluorometanosulfónico (1,0 g, 2,76 mmol),
Pd(OAc)2 (0,062 g, 0,27 mmol),
bis-(difenilfosfino)ferroceno (0,14 g, 0,25 mmol), Et3N (2,0
ml, 14,3 mmol) en MeOH (10 ml) y DMSO (15 ml) con monóxido de
carbono a 6,8 atm. (100 psi) a 80ºC durante 4 h. Verter la mezcla
de reacción en éter (100 ml) y lavar la disolución resultante con
salmuera (4 x 50 ml). Añadir EtOAc (100 ml), lavar la fase orgánica
con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y
concentrar el filtrado. Purificar por medio de cromatografía radial
en gel de sílice (EtOAc:hex 5:95 hasta 15:85) para dar el compuesto
del título como un aceite amarillo (0,71 g, 94%), RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,792 (t, J = 7,5 Hz, 6H),
1,80-2,04 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,58 (dd, J = 8,8,
1,4 Hz, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,99 (d, J = 1,3
Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61
(d, J = 1,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Enfriar una disolución en CH2Cl2 (20 ml) de
metiléster del ácido
7-(1-etil-1-hidroxipropil)naftalen-2-carboxílico
(0,73 g, 2,68 mmol) y o-cresol (1,54 ml, 15,0 mmol)
a -78ºC; a continuación añadir gota a gota BF3-OEt2
(0,76 ml, 6,0 mmol). Dejar calentar la mezcla de reacción hasta TA
y agitar durante 1 h. Extinguir la reacción con agua helada. Diluir
la mezcla resultante con EtOAc (200 ml). Lavar la mezcla con
salmuera, secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar
el filtrado. Purificar por medio de cromatografía radial en gel de
sílice (EtOAc:hex 5:95 hasta 35:65) para dar el compuesto del
título como un aceite amarillo (0,93 g, 86%). EM (EV) m/e 363
(M+1).
Agitar una mezcla de metiléster del ácido
7-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)propil]naftalen-2-carboxílico
(0,87 g, 2,40 mmol), 1-bromopinacolona (1,54 g,
8,68 mmol) y carbonato de potasio (2,4 g, 17,4 mmol) en acetona (20
ml) durante 4 h a TA. Concentrar la mezcla de reacción y a
continuación diluir el residuo con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml).
Ajustar el pH de la mezcla hasta 1 usando HCl 1 N. Desechar la fase
acuosa. Lavar la fase orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4 y
filtrar. Concentrar el filtrado y purificar por medio cromatografía
radial en de gel de sílice (EtOAc:hex 5:95 hasta EtoAc:hex 15:85)
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g,
82%). EM (EV) m/e 461 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el metiléster del ácido
7-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carboxílico
(1,1 g, 2,4 mmol) en THF (15 ml) y MeOH (30 ml) con NaOH 2N (6,0
ml, 12,0 mmol) y calentar hasta 55ºC durante 16 h. A continuación
concentrar la mezcla de reacción y diluir el residuo con CH2Cl2 y
agua (50 ml de cada uno). Acidificar la mezcla hasta pH 1 usando
HCl 1N. Desechar la fase acuosa y lavar la fase orgánica con
salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar
el filtrado. Purificar por medio de cromatografía radial en de gel
de sílice (MeOH:CH2Cl2 2:98 hasta MeOH:CH2Cl2 10:90) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (0,96 g, 90%). EM (EV)
m/e 447 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir lentamente bromo (10,87 ml, 212,15 mmol)
a
2,2-dimetilhexano-3-ona
(27,20 g, 212,15 mmol) en éter (200 ml) y dejar agitar la reacción
durante 14 h. Combinar la mezcla de reacción con agua (200 ml) y
repartir. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y a
continuación concentrar el filtrado para dar el compuesto del
título como un aceite amarillo (48,2 g, cuant.). RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,27 (s,
9H), 2,03 (m, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM - EV Alta
resolución: 207,0348; calculado para C_{8}H_{15}BrO+H:
207,0384.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir
4-bromo-2,2-dimetilhexano-3-ona
(660 mg, 3,187 mmol) a una mezcla de metiléster del ácido
6-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)propil]naftalen-2-carboxílico
(1,1 g, 3,035 mmol), y K2CO3 (629 mg, 4,55 mmol) en DMF (10 ml).
Mantener la mezcla de reacción a 45ºC durante 14 h. Añadir una
cantidad adicional de 4-bromo-2,
2-dimetilhexano-3-ona
(314 mg, 1,52 mmol) y mantener la mezcla a 60ºC mientas se agita
durante 62 h. Enfriar la mezcla de reacción y diluirla con CH2Cl2,
filtrar y concentrar en vacío. Someter el residuo resultante a
cromatografía (CH2Cl2 hasta EtOAc al 1%/CH2Cl2) para dar el
compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (1,299 g, 88%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,2
Hz, 6H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,88 (m, 2H), 2,16
(m, 4H), 2,19 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,86 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz,
1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,2, 1,6
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H). EM - EV Alta
resolución: 511,2824; calculado para C_{32}H_{40}O_{4}+Na:
511,2825
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2; tratar el metiléster del ácido
6-{1-[4-(3,3-dimetil-1-etil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}naftalen-2-carboxíli-co
con NaBH4 en THF a 0ºC. Someter el residuo a cromatografía (CH2Cl2
hasta EtOAc al 2%/CH2Cl2) para dar el isómero par 1
diastereomérico del compuesto del título como una espuma cristalina
(1,004 g, 77%) y el isómero par 2 diastereomérico del compuesto del
título como una espuma cristalina (102 mg, 8%).
Isómero par 1 diastereomérico: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,93
(t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,12
(s, 3H), 2,17 (m, 4H), 2,61 (sa, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,97 (s, 3H),
4,27 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s,
1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J
= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H). EM - EV Alta resolución: 513,2914;
calculado para C_{32}H_{42}O_{4}+Na: 513,2981
Análisis para C_{32}H_{4}2O_{4};
Calculado: C, 78,33; H, 8,63; N, 0,00, Hallado: C, 78,21; H, 8,75;
N, 0,11.
Isómero par 2 diastereomérico: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,99
(t, J = 4,4 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,81 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,16
(m, 4H), 3,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 6,67
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,05 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H). EM - EV Alta
resolución: 513,2973; calculado para C_{32}H_{42}O_{4}+Na:
513,2981
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir KOH (321 mg, 5,724 mmol) a una mezcla del
isómero par 1 diastereomérico del metiléster del ácido 6-
1-etil-1-[4-(1-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carboxílico
(702 mg, 1,431 mmol), THF (9 ml), MeOH (3 ml), y H2O (1 ml).
Calentar la mezcla de reacción hasta 60ºC y agitarla durante 14 h.
Enfriar y repartir la mezcla de reacción entre Et2O y HCl 1N. Secar
la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar el filtrado en
vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino
(665 mg, 97%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H),
1,72 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,19 (q, 4H), 3,28 (s,
1H), 4,28 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd,
J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
EM - EV Alta resolución: 499,2832; calculado
para C_{31}H_{40}O_{4}+Na: 499,2825
Análisis para C_{31}H_{40}O_{4};
Calculado: C, 78,11; H, 8,46; N, 0,00, Hallado: C, 78,03; H, 8,59;
N, 0,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir clorhidrato de metiléster de glicina (95
mg, 0,755 mmol), HOBT (102 mg, 0,755 mmol), EDCI (206 mg, 1,08
mmol) y Et3N (0,4 ml, 0,726 mmol) al isómero par 1 diastereomérico
del ácido
6-{1-etil-1-[4-(1-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carboxílico
(343 mg, 0,72 mmol) y CH2Cl2 (5 ml). Agitar la reacción durante 14
h. Concentrar la mezcla de reacción en vacío y someter el residuo a
cromatografía (CH2Cl2 hasta EtOAc al 15% /CH2Cl2) para dar el
compuesto del título como una espuma incolora (373 mg, 95%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,6 Hz,
6H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,81 (m,
1H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (q, 4H), 2,60 (sa, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,83
(s, 3H), 4,27 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H),
6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,4,2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,8, 2,0
Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0, 1H), 7,86 (m,
2H), 8,26 (s, 1H). EM-EV Alta resolución: 570,3116;
calculado para C_{34}H_{45}NO_{5}+Na: 570,3196. Análisis para
C_{34}H_{45}NO_{5}; Calculado: C, 74,56; H, 8,28; N, 2,56,
Hallado: C, 74,28; H, 8,23; N, 2,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir LiOH/H2O 2,5 M (0,82 ml, 2,04 mmol) al
isómero par 1 diastereomérico del metiléster del ácido
2-[6-{1-etil-1-[4-(1-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carbonilamino]acético
(373 mg, 0,681 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (1,5 ml). Agitar la
reacción durante 14 h; a continuación repartir la mezcla de
reacción entre Et2O y HCl 1N. Secar la fase orgánica con MgSO4,
concentrar y triturar el residuo con CH2Cl2/MeOH/hexanos para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg, 85%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,2 Hz,
6H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,81 (m,
1H), 2,11 (s, 3H), 2,15 (c, 4H), 3,28 (s, 1H), 4,27 (dd, J = 5,2,
3,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,83 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz,
1H), 7,18 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88
(m, 3H), 8,27 (s, 1H). EM-EV Alta resolución:
556,3046; calculado para C_{33}H_{43}NO_{5}+Na: 556,3040.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 7E
esterificar el isómero par 1 diastereomérico del ácido
6-{1-etil-1-[4-(1-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carboxílico
usando clorhidrato de etiléster de N-metil glicina
para dar el compuesto del título como una espuma banca (315 mg,
88%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J
= 7,2 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,31 (m,
3H), 1,68 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,17 (c, 4H), 2,60
(as, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,27 (s, 1H), 4,05 (s,
0,73H), 4,27 (m, 3H), 4,32 (s, 1,27H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,90 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H),
7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,87 (m, 2H). EM-EV Alta resolución: 598,3488;
calculado para C_{36}H_{49}NO_{5}+Na: 598,3509. Análisis para
C_{36}H_{49}NO_{5}; Calculado: C, 75,10; H, 8,58; N, 2,43,
Hallado: C, 75,04; H, 8,58; N, 2,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 7F
esterificar el isómero par 1 diastereomérico de etiléster del ácido
N-metil-2-[6-{1-etil-1-[4-(1-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-naftalen-2-carbonil-amino]
acético en THF y EtOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, cuant.). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (c, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 4,12 (as, 0,5H), 4,26 (dd, J = 5,2, 3,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 1,25H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,93 (m, 1H). EM-EV Alta resolución: 570,3140; calculado para C_{34}H_{45}NO_{5}+Na: 570,3196.
acético en THF y EtOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, cuant.). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (c, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 4,12 (as, 0,5H), 4,26 (dd, J = 5,2, 3,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 1,25H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,93 (m, 1H). EM-EV Alta resolución: 570,3140; calculado para C_{34}H_{45}NO_{5}+Na: 570,3196.
Tratar
3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-3'
[(ácido 12-carboxílico) -naftalen] pentano (1 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} con, Et3N (1,1 eq.)
(PhO)_{2}PO(N_{3}) (1,1 eq) y dejar la reacción en
agitación durante 1 h. A continuación concentrar la mezcla de
reacción y añadir la disolución concentrada a una disolución de
t-BuOH a 90ºC y calentar con una corriente abierta
de nitrógeno durante aproximadamente 1,75 h. Enfriar la reacción
hasta TA, disolver en un mínimo de CH2Cl2:EtOAc al 10%/Hex 1:1, y
someter a cromatografía (EtOAc al 10% /Hex) para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la mezcla de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[12-(t-butoxicarbonilamino)-naftalina]
pentano (1 eq.), anisol (aproximadamente 20 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con TFA (exceso). Agitar la reacción durante aproximadamente 2 h, concentrar y repartir la mezcla de reacción entre EtOAc/Na_{2}CO_{3} sat. Lavar la fase orgánica con agua, secar sobre Na_{2}SO_{4} y filtrar. Concentrar el filtrado y someter el residuo a cromatografía (CHCl_{3} al 50%/Hex hasta CHCl_{3}) para dar el compuesto del título.
pentano (1 eq.), anisol (aproximadamente 20 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con TFA (exceso). Agitar la reacción durante aproximadamente 2 h, concentrar y repartir la mezcla de reacción entre EtOAc/Na_{2}CO_{3} sat. Lavar la fase orgánica con agua, secar sobre Na_{2}SO_{4} y filtrar. Concentrar el filtrado y someter el residuo a cromatografía (CHCl_{3} al 50%/Hex hasta CHCl_{3}) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos representados
mediante la Fórmula I son otro aspecto de la invención. El experto
en la técnica apreciará también que la familia de los compuestos de
Fórmula I incluye miembros ácidos y básicos y que la presente
invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En los casos en los que los compuestos de la
invención tengan grupos funcionales ácidos o básicos pueden formarse
diversas sales que sean más solubles en agua y más fisiológicamente
adecuadas que el compuesto relacionado. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de alcalinos y
alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, amonio, calcio,
magnesio, aluminio, cinc, y similares. Resultan de preferencia de
manera particular las sales de sodio y potasio. Las sales se
preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el
ácido en disolución con una base, o exponiendo el ácido a una resina
de intercambio iónico. Por ejemplo, puede seleccionarse un
sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto de Fórmula I como
-CO_{2}H y pueden formarse sales por medio de reacción con las
bases adecuadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para dar la
correspondiente sal de sodio y potasio.
Quedan incluidas dentro de la definición de
sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de bases
orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos
de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y
cationes amina, derivados de bases nitrogenadas de basicidad
suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención
(véase, por ejemplo, S.M. Berge y col., "Pharmaceutical
Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además,
el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la
invención puede hacerse reaccionar con los ácidos orgánicos e
inorgánicos adecuados para formar sales, tales como acetato,
bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina,
clavulanato, citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro,
cloruro, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato,
poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato,
succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato,
trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden tener
uno o más centros quirales y por consiguiente pueden existir en
formas ópticamente activas. Igualmente, cuando los compuestos
contienen un grupo alquenilo o alquenileno existe la posibilidad de
la formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Los isómeros
R- y S- y sus mezclas, así como mezclas de los isómeros cis- y
trans- están contemplados por esta invención. Pueden estar
presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo
sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que tales
isómeros así como sus mezclas estén incluidos en la invención. Si se
desea un estereoisómero particular, puede prepararse mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica por medio del uso de
reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que
contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o, como
alternativa por medio de procedimientos que conducen a mezclas de
estereoisómeros y posterior resolución mediante procedimientos
conocidos. Por ejemplo, puede usarse una columna quiral tal como las
que comercializa Daicel Chemical Industries identificadas mediante
las marcas comerciales:
CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK OD,
CHIRALPAK OJ, CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, CHIRALPAK OC, CHIRALPAK
OF, CHIRALPAK OG, CHIRALPAK OK, y CHIRALPAK
CA-1.
Por medio de otro procedimiento convencional,
puede hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero
único de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica a una
mezcla de diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen
diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición, y
diferentes solubilidades, pueden separarse mediante procedimientos
convencionales, tales como cristalización.
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Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención (compuestos de
Fórmula I) junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por
medio de procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos
y fácilmente disponibles.
En la fabricación de las composiciones de la
presente invención, los compuestos de la invención se mezclarán
usualmente con un vehículo o se diluirán con un vehículo, o se
incluirán dentro de un vehículo que puede estar en forma de
cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo actúa
como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio
líquido), o ungüento, conteniendo, por ejemplo, hasta 10% en peso
del compuesto. Los compuestos de la presente invención se formulan
de preferencia antes de su administración.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por medio de formulaciones adecuadas
contenidas en un parche transdérmico. Como alternativa, los
compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente por
medio de administración sublingual.
Para las formulaciones farmacéuticas puede
usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal
formulación, el vehículo puede ser sólido, líquido o una mezcla de
un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o
más sustancias que pueden actuar también como agentes
aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión,
ligantes, agentes desagregantes de comprimidos y material
encapsulante.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes
desagregrantes tales como maíz, almidón, o ácido algínico, y/o
agentes ligantes, por ejemplo, gelatinas o acacia, y agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o
talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, se mezcla un compuesto de la invención
con un vehículo que tenga las propiedades ligantes necesarias en
las proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño
deseados. Los polvos y comprimidos contienen de preferencia desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del
compuesto de esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa de
azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de
fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones en forma líquida estériles
adecuadas incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El componente activo puede suspenderse o
disolverse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua
estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. A
menudo, los compuestos pueden disolverse en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones
pueden fabricarse dispersando los compuestos de la invención
finamente divididos en almidón acuoso o disolución de
carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
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Muchos de los estados de enfermedad que se
benefician por medio del tratamiento con los compuestos de Fórmula
I incluyen, pero no se limitan a: estados de enfermedad
caracterizados por: regulación anormal del calcio, proliferación
celular anormal, diferenciación celular anormal, respuesta inmune
anormal, afecciones dermatológicas anormales, afección
neurodegenerativa, inflamación, sensibilidad a la vitamina D y/o
trastornos hiperproliferativos.
Los estados de enfermedad específicos
beneficiados por medio del tratamiento con uno o más de los
compuestos de Fórmula I incluyen pero no se limitan a: Acné,
Queratosis actínica, Alopecia, Enfermedad de Alzheimer, Hiperplasia
prostática benigna, Cáncer de vejiga, Mantenimiento de los huesos en
gravedad cero, Curación de fracturas de hueso, Cáncer de mama,
Quimioprevención de cáncer, Enfermedad de Crohn, Cáncer de colon,
Diabetes tipo I, Rechazo del injerto por el receptor,
Hipercalcemia, Diabetes tipo II, Leucemia, Esclerosis múltiple,
Síndrome mielodisplásico, Secreción insuficiente de sebo,
Osteomalacia, Osteoporosis, Firmeza dérmica insuficiente,
Enfermedad periodontal, Hidratación dérmica insuficiente, Artritis
psoriásica, Cáncer de próstata, Psoriasis, Osteodistrofia renal,
Artritis reumatoide, Escleroderma, Cáncer de piel, Lupus eritematoso
sistémico, Daño en las células de la piel por vesicantes de
mostaza, Colitis ulcerosa, Vitiligo y Arrugas.
Resulta particularmente de preferencia el
tratamiento de la psoriasis y/u osteoporosis. Por "cantidad
farmacéuticamente eficaz" se entiende la cantidad del agente
farmacéutico que corresponde a las fórmulas I que evita, elimina o
reduce los efectos deletéreos de un estado de enfermedad en
mamíferos, incluidos los seres humanos.
La dosis específica de un compuesto administrado
según esta invención para obtener efectos terapéuticos o
profilácticos se determinará, por supuesto, por las circunstancias
particulares que rodeen el caso, incluidas, por ejemplo, el
compuesto administrado, la ruta de administración y la afección que
se está tratando. Las dosis diarias típicas contendrán una cantidad
farmacéuticamente eficaz típicamente en el intervalo desde
aproximadamente 0,0001 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día
de peso corporal de un compuesto activo de esta invención. De
preferencia, la dosis de los compuestos de la invención será desde
0,0001 hasta 5 mg/kg/día del peso corporal.
De preferencia, los compuestos de la invención o
las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos
están en formas de monodosis para la administración a un mamífero.
La forma de monodosis puede ser una misma cápsula o comprimido, o
el número adecuado de cualquiera de éstos. La cantidad de componente
activo en una monodosis de composición puede variarse o ajustarse
desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 1000 miligramos
o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Se
apreciará que es necesario realizar variaciones rutinarias a la
dosificación dependiendo de la edad y condición del paciente. La
dosificación también dependerá de la ruta de administración. Los
compuestos de la invención pueden administrarse por medio de una
diversidad de rutas incluidas la oral, en aerosol, rectal,
transdérmica, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e
intranasal. Resulta particularmente de preferencia el tratamiento de
la psoriasis con una formulación de tipo ungüento que contiene los
compuestos
de la invención. La formulación de ungüento puede aplicarse según sea necesario, típicamente de una a 6 veces al día.
de la invención. La formulación de ungüento puede aplicarse según sea necesario, típicamente de una a 6 veces al día.
El tratamiento de la psoriasis se realiza de
preferencia mediante la aplicación tópica de una formulación en
forma de una crema, un aceite, una emulsión, una pasta o ungüento
que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de la invención. La formulación para tratamiento tópico contiene
desde 0,5 hasta 0,00005 por ciento en peso, de preferencia desde
0,05 hasta 0,0005 por ciento en peso, y de mayor preferencia desde
0,025 hasta 0,001 de un componente activo.
Por ejemplo, dos preparaciones tópicas
semisólidas útiles como vehículo para moduladores de VDR para el
tratamiento y prevención de la psoriasis son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar ungüento de polietilenglicol de la
siguiente manera:
Calentar los dos componentes en un baño de agua
a 65ºC. Dejar enfriar, y agitar hasta congelación. Si se desea una
preparación más firme, reemplazar hasta 100 g del polietilenglicol
400 con una cantidad igual del polietilenglicol 3350.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar el ungüento hidrófilo de la siguiente
manera:
El alcohol estearílico y la vaselina blanca se
funden en un baño de vapor y se calientan hasta aproximadamente
75ºC. Se añaden los otros componentes, previamente disueltos en el
agua, calentada hasta 75ºC, y se agita la mezcla hasta que se
congele.
Para cada una de las formulaciones anteriores,
el componente activo se añade durante la etapa de calentamiento en
una cantidad que es desde 0,5 hasta 0,00005 por ciento en peso, de
preferencia desde 0,05 hasta 0,0005 por ciento en peso, y de mayor
preferencia "USP" desde 0,025 hasta 0,001 por ciento en peso
del peso total del ungüento. (Fuente: United States Pharmacopoeia
24, United States Pharmacopeial Convention, 1999).
La terapia convencional para la osteoporosis
incluye; (i) estrógenos, (ii) andrógenos, (iii) suplementos de
calcio, (iv) metabolitos de la vitamina D, (v) diuréticos de
tiazida, (vi) calcitonina, (vii) bisfosfonatos, (viii) SERMS, (ix)
fluoruros, y (x) hormona paratiroidea (PTH) (véase, Harrison's
Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicada por
McGraw Hill Publ., ISBN
0-07-032370-4, págs.
2172-2177; cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia). Cualquiera o una combinación de estas
terapias convencionales pueden usarse en combinación con los
compuestos de Fórmula como se enseña en este documento. Por ejemplo,
para tratar la osteoporosis, los compuestos de la invención
moduladores del receptor de la Vitamina D pueden administrarse de
forma separada o simultánea con una terapia convencional. Como
alternativa, los compuestos de la invención moduladores del
receptor de la Vitamina D pueden combinarse con agentes
terapéuticos convencionales en una formulación para el tratamiento
de la osteoporosis, tal como se establece a continuación:
Una formulación para tratar la osteoporosis que
comprende:
- \quad
- Componente (A1): un modulador del receptor de la Vitamina D representado por la Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- Componente (B1): uno o más coagentes convencionales para el tratamiento de la osteoporosis seleccionados del grupo constituido por: estrógenos, andrógenos, suplementos de calcio, metabolitos de la vitamina D, diuréticos de tiazida, calcitonina, bisfosfonatos, SERMS (moduladores selectivos del receptor de estrógeno), fluoruros y PTH
- \quad
- Componente (C1): opcionalmente, un vehículo o diluyente.
Las formulaciones típicamente útiles son
aquellas en las que la proporción en peso de (A1) a (B1) es desde
10:1 hasta 1:1000 y de preferencia desde 1:1 hasta 1:100.
\vskip1.000000\baselineskip
La terapia convencional para la psoriasis
incluye glucocorticoides tópicos, ácido salicílico, alquitrán de
hulla bruto, luz ultravioleta y metotrexato (véase, Harrison's
Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicado por
McGraw Hill Publ., ISBN
0-07-032370-4, págs.
2172-2177). Cualquiera o una combinación de estas
terapias convencionales pueden usarse en combinación con los
compuestos de Fórmula I como se enseña en este documento. Por
ejemplo, para tratar la psoriasis, los compuestos de la invención
moduladores del receptor de la Vitamina D (por ejemplo, como están
definidos por la Fórmula I) pueden administrarse por vía tópica, de
forma separada o simultánea con una terapia convencional. Como
alternativa, los compuestos de la invención moduladores del
receptor de la Vitamina D pueden combinarse con agentes terapéuticos
convencionales en una formulación aplicada por vía tópica para el
tratamiento de la psoriasis, tal como se establece a
continuación.
Una formulación para tratar la psoriasis que
comprende:
- \quad
- Componente (A2): un modulador del receptor de la Vitamina D representado mediante la Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
- \quad
- Componente (B2): uno o más coagentes convencionales para el tratamiento de la psoriasis seleccionados del grupo constituido por: glucocorticoides tópicos, ácido salicílico, o alquitrán de hulla bruto
- \quad
- Componente (C2): opcionalmente, un vehículo o diluyente.
Las formulaciones típicamente útiles son
aquellas en las que la proporción en peso de (A2) a (B2) es desde
1:10 hasta 1:100000 y de preferencia desde 1:100 hasta 1:10000.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Los números de compuesto de prueba se
refieren a los productos de los números de Ejemplo correspondiente,
es decir, los compuestos dentro del ámbito de la invención.
2. La prueba de heterodimerización
RXR-VDR (células SaOS-2) se describe
en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
3. La prueba VDR CTF (células
Caco-2) se describe en la sección "Ensayo" de
la Descripción, infra.
4. La prueba del promotor OCN se describe en la
sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
5. La prueba de hipercalcemia en ratón se
describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
6. El ensayo de proliferación de queratinocitos
se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción,
infra.
7. El ensayo de inducción de
IL-10 se describe en la sección "Ensayo" de la
Descripción, infra.
\vskip1.000000\baselineskip
La evaluación de los nuevos los compuestos de la
invención para la osteoporosis y otras enfermedades relacionadas se
lleva a cabo usando una pluralidad de resultados de pruebas. El uso
de ensayos múltiples es ventajoso ya que resulta de preferencia que
se alcancen las propiedades combinadas de (i) elevada actividad del
receptor de la vitamina D, y (ii) prevención de la hipercalcemia
para tener efecto en el tratamiento de las enfermedades, que son
también aspectos de esta invención. Se cree que algunas de las
pruebas descritas a continuación están relacionadas con otras
pruebas y miden propiedades relacionadas de los compuestos. Por
consiguiente, puede considerarse que un compuesto tiene utilidad en
la práctica de la invención si cumple al menos uno, de preferencia
dos o más, si no todos, los criterios de aceptación para las pruebas
descritas anteriormente.
La evaluación de los nuevos compuestos de la
invención para la psoriasis se realiza usando el ensayo de
proliferación de queratinocitos en combinación con otros ensayos
que miden la inhibición de la producción de IL-2 y
la estimulación de la producción de IL-10 en las
células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo proporciona la actividad de VDR de
un compuesto de ensayo. Es deseable tener valores bajos de CE50
para un compuesto en este ensayo. Cuanto menor sea el valor de CE50,
más activo será el compuesto como agonista de VDR. Los resultados
deseados del ensayo son valores de CE50 inferiores o iguales a 600
nM. Los resultados de preferencias del ensayo son inferiores o
iguales a 250 nM, y de más preferencia inferiores a 150 nM.
Procedimiento: Reactivos: Reactivo de
Transfección FuGENE 6 (Roche Nº de cat. 1 814 443); Medio de
cultivo: D-MEM alto en glucosa (Gibco BRL Nº de
cat. 11054-020), FBS al 10% inactivado por calor,
antibiótico-antimicótico (Ab-Am) al
1% (Gibco BRL Nº de cat. 10092-147); (Gibco BRL Nº
de cat. 15240-062).
Células: Cultivar células SaOS-2
en frascos de cultivo T-150 cm2 en medio de cultivo
manteniendo la densidad en 5-6 X 105 células/ml.
Pasar las células 1:3 dos veces por semana. Añadir Tripsina EDTA
(Gibco BRL Nº de cat. 25300-020) e incubar.
Resuspender las células en medio de plaqueado y transferir al medio
de cultivo.
Medio de lavado: HBSS bajo en glucosa sin rojo
fenol (Gibco BRL Nº de cat. 14175-095),
Ab-Am al 1%. Medio de plaqueado:
D-MEM bajo en glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº
de cat. 11054-020), Ab-Am al 1%;
DMEM; FBS descomplementado al 10% (Hyclone Nº de Cat. SH30068,03
Lote Nº AHM9371);
Medio de transfección / tratamiento:
D-MEM bajo en glucosa sin rojo fenol únicamente;
frascos de cultivo T-150 cm2: Usar frascos de
cultivo Corning Coastar T-150 cm2 (Nº de cat.
430825) para cultivar las células.
Reactivo de ensayo de Luciferasa: Usar reactivo
de Luciferasa Steady-Glo de Promega (Nº de cat.
E2550) constituido por: sustrato de ensayo E2533, producto
liofilizado y tampón de ensayo E2543. Descongelar a temperatura
ambiente y almacenar.
Recogida de células / conteo: Aspirar el medio
desde el frasco de cultivo, lavar las células con HBSS y aspirar.
Añadir tripsina e incubar. Cuando aparezcan células despegadas,
resuspender las células en medio de cultivo. Transferir a un nuevo
frasco con medio de cultivo fresco para pasar las células. Plaquear
placas de 96 pocillos y dos placas extras. Mezclar la suspensión
celular usando una pipeta. Usar un hematocitómetro para contar las
células.
Siembra de las placas: Usar medio de plaqueo FBS
descomplementado al 10% en DMEM bajo en glucosa, sin rojo fenol,
Ab-Am al 1%. Plaquear 14 placas a 165
\mul/pocillo. En un frasco estéril, añadir la suspensión celular
al medio de plaqueado y mezclar. Añadir células a los pocillos.
Colocar las células en el incubador. Las células deben ser
aproximadamente 75% confluentes antes de la transfección. DÍA 2:
Transfección: Etapa 1: ADN y Medio: Añadir medio DMEM puro a los
tubos para mezclar el ADN; añadir el gen informador
pFR-LUC; y añadir el
GaI4-RXR-DEF y
VP16-VDR-LBD. Etapa 2: FuGENE y
Medio: Preparar medio DMEM puro en tubos para mezclar el FuGENE,
añadir el Reactivo de Transfección FuGENE 6 e incubar. Etapa 3:
Complejo FuGENE, ADN y medio: Añadir el complejo FuGENE medio de la
etapa 2 al complejo de ADN medio de la etapa 1 e incubar. Etapa 4:
Complejo FuGENE, ADN y medio a placa de 96 pocillos: Añadir
complejo FuGENE-ADN-medio de la
etapa 3 a cada placa. Incubar.
Día 3: Dosificación: Preparación del
tratamiento. Dejar transcurrir el tiempo de transfección.
Fabricar una solución madre de los compuestos en
DMSO y someter a vórtex hasta que todos los compuestos se hayan
disuelto. Diluir además en D-MEM (Bajo en glucosa
sin rojo fenol). Añadir los compuestos por cuadruplicado para dar
el volumen final deseado, a continuación incubar.
Día 4: Ensayo de Luciferasa: Leer las placas
tras el tratamiento con fármaco. Eliminar parte del medio de todos
los pocillos, y dejar el resto. Añadir la mezcla del reactivo de la
Luciferasa Steady-Glo a los pocillos e incubar.
Contar cada pocillo usando un contador de luminiscencia Top Count
NXT de Packard. Ajustar de preferencia un retraso entre las placas
para reducir el fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de células Caco-2 es
un indicador para el estado indeseable de hipercalcemia. Este ensayo
de cotransfección es un ensayo alternativo de la actividad
calcémica en vivo de los ligandos de VDR. Es deseable tener
valores de CE50 elevados para un compuesto de prueba en este
ensayo. Cuanto mayor sea el valor de CE50 para un compuesto, menos
calcémico será in vivo. Los resultados deseados del ensayo
tienen un valor de CE50 mayor o igual a 300 nM. Los resultados de
preferencia del ensayo son superiores a 1000 nM.
Se transfectan células Caco-2,
cultivadas en medio DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) sin rojo fenol,
que contiene FBS tratado con carbón activado al 10% (Hyclone,
Logan, UT), con reactivo Fugene 6 (Roche Diagnostics, Indianapolis,
IN). Se plaquean las células (5000/pocillo) 18 h antes de la
transfección en una placa de 96 pocillos. Las células se
transfectan con pFRLuc informador sensible a Gal4 (150 ng,
Stratagene, La Jolla CA) y el vector de expresión del receptor
pGal4-VDR-LBD (10 ng), junto con el
reactivo Fugene 6 (0,2 \mul/pocillo). El complejo
ADN-Fugene se forma incubando la muestra durante 30
minutos a temperatura ambiente. Las células se transfectan por
triplicado durante 5 h, y se tratan con diversas concentraciones de
ligandos de VDR (intervalo de concentración desde 0,01 nM hasta
10.000 nM) 18 h post transfección. La actividad de luciferasa de
cuantifica usando el kit de reactivos Steady-Glo
(Promega, Madison, WI) según las especificaciones del
fabricante.
El ensayo del promotor de OCN es un indicador y
marcador para osteoporosis. Los resultados deseados del ensayo
tienen un valor de CE50 inferior o igual a 325 nM. Los resultados de
preferencia del ensayo son inferiores a 50 nM.
La activación de la osteocalcina por los
ligandos de VDR se evalúa en una línea celular análoga a
osteoblastos de rata RG-15 (ROS 17/2.8) que expresa
de manera estable el promotor de osteocalcina de rata condensado con
el gen informador de luciferasa. Las líneas celulares estables se
establecen como se informó anteriormente (Activation of Osteocalcin
Transcription involves interaction of protein kinase A- and Protein
kinase C-dependent pathways. Boguslawski, G., Hale,
L. V., Yu, X.-P., Miles, R. R., Onyia, J. E., Santerre R. F.,
Chandrasekhar, S. J Biol. Chem. 275, 999-1006,
2000). Se tratan las células RG-15 confluentes
mantenidas en medio DMEM/F12 (3:1) que contiene FBS al 5%, G418 300
\mug/ml y a 37ºC bajo atmósfera de CO2 al 5%/aire al 95% con
tripsina (tripsina al 0,25%) y se plaquean en placas de cultivo
celular de 96 pocillos blancos opacos (25000 células/pocillo). Tras
24 horas, se tratan las células (en medio DMEM/F-12
+ FBS al 2%) con diversas concentraciones de compuestos, disueltos
en DMSO. La concentración final de DMSO se mantiene en 0,01% (v/v).
Tras 48 horas de tratamiento, se elimina el medio, se lisan las
células con 50 \mul de tampón de lisis (del sistema de ensayo
informador de Luciferasa, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y a
continuación se ensaya la actividad de luciferasa usando el kit de
ensayo del gen informador de Luciferasa de Boehringer Mannheim según
las especificaciones del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de hipercalcemia en ratón es una
prueba de hipercalcemia de seis días para la toxicidad y la
selectividad. Los resultados aceptables del ensayo son niveles
superiores a 30 \mug/kg/día. Los resultados de preferencia del
ensayo son niveles superiores a 300 \mug/kg/día.
Se usan en todos los estudios ratones DBF
hembra, destetados, libres de anticuerpos para virus, de cinco a
seis semanas de edad (Harlan, Indianapolis, IN). Se deja aclimatar
los animales a las condiciones del animalario local durante 2 días.
Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a
22ºC con acceso libre al alimento (TD 5001 con Ca al 1,2% y P al
0,9%, Teklad, Madison, WI) y agua. A continuación, se dividen los
animales en grupos con 4-5 ratones por grupo. Se
administra a los ratones por vía oral por medio de una sonda
durante 6 días diferentes dosis de los compuestos de prueba
preparados en etanol al 10% y aceite de sésamo al 90%, o en una
suspensión acuosa de lauril sulfato de sodio y CMC (la última
formulación para compuestos ácidos). También se administran 0,5
\mug/kg/día de
1\alpha-25(OH)_{2}D_{3} a uno de
los grupos de ratones como el control positivo. Se evalúa el calcio
ionizado en suero 6 horas después de la última dosificación bajo
anestesia de isoflurano por medio de un analizador de Ca++/PH
Ciba-Corning, (Modelo 634, Chiron Diagnostics
Corp., East Walpole, MA). Se evalúan las diferencias de los datos
crudos de cada grupo mediante análisis de varianza (ANOVA) usando
las diferencias mínimas estadísticamente significativas protegidas
de Fisher (PLSD) en el que el nivel de significancia fue P<0,05.
La dosis más elevada que no causó hipercalcemia, según se define
por el 97,5% de la distribución de referencia de la población de
control, se considera "el nivel sin efecto".
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo es indicativo para el tratamiento de
la psoriasis. Un resultado de la prueba aceptable es un valor de
CI_{50} inferior o igual a 300 nM. Los resultados de preferencia
del ensayo son valores de CI_{50} inferiores a 100 nM.
Las células KERtr (los queratinocitos de piel
humana se transforman con un vector de retrovirus, obtenido de
ATCC), a continuación se plaquean en placas de 96 pocillos de fondo
plano (3000 células/pocillo) en 100 \mul de medio libre de suero
de queratinocitos suplementado con extracto de pituitaria bovina en
ausencia de EGF (Life Technologies, Rockville, MD.) y se incuban a
37ºC durante dos días. Las células se tratan con diversas
concentraciones de ligandos de VDR (diluciones de 10 veces en serie
desde 10.000 nM hasta 0,1 nM por triplicado), disueltos en 100
\mul de medio libre de suero de queratinocitos suplementado con
extracto de pituitaria bovina en ausencia de EGF y se incuban a
37ºC durante 72 h. Se analiza la incorporación de BrdU
(5-bromo-2'-desoxiuridina)
como medida de la replicación de ADN (kit de proliferación celular
ELISA, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se mide la
absorbancia a 405 nm. Se determinan los valores de potencia
(CI_{50}) en la concentración (nM) del compuesto que provocó una
respuesta semimáxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un ensayo de eficacia in vitro
para psoriasis, abscesos y adhesión. La psoriasis implica tanto a
queratinocitos como a células inmunitarias. La
IL-10 es una citocina única porque es
antiinflamatoria e inmunosupresora. Este ensayo nos dice si un VDRM
es capaz de actuar como un agonista en PBMC (células mononucleares
de sangre primaria) o no. Es deseable un valor de CE50 más bajo en
este ensayo ya que un compuesto con un valor de CE50 más bajo será
un mejor agonista en PBMC. Un resultado aceptable de la prueba es un
valor de CE50 inferior a 200 nM. Los resultados de preferencia del
ensayo son valores de CE50 inferiores a 100 nM.
Recoger 50 ml de sangre humana y diluir con
medio RPMI-1640. Añadir la sangre diluida a tubos
estériles con ficol. Centrifugar los tubos. Desechar la capa
superior y recoger las células de la capa central. Dividir todas
las células entre cuatro tubos y añadir medio. Centrifugar. Desechar
el medio por aspiración y resuspender las células. Recoger todas
las células. Centrifugar a 1200 rpm durante 10 minutos. Resuspender
las células en RPMI-1640 con FBS al 2% y a
continuación contar las células.
Estimulación de PBMC: Preparar TPA en DMSO.
Disolver la PHA en agua. Plaquear las PBMC tratadas con TPA/PHA en
placas de pocillos. Incubar las células.
Tratamiento: Preparar todas las diluciones de
compuestos en medio RPMI-1640 puro. Añadir el
compuesto diluido e incubar. Recogida de la muestra y ensayo:
Eliminar todas las células por centrifugación y ensayar en el
sobrenadante la IL-10 mediante inmunoensayo usando
perlas recubiertas con anticuerpos
anti-IL-10 humano, como está
descrito por el fabricante (Linco Research Inc., St. Charles,
MO).
\vskip1.000000\baselineskip
Una medida alternativa del índice terapéutico
(eficacia ósea versus hipercalcemia) de los compuestos de la
invención para el tratamiento de la osteoporosis es una proporción
numérica calculada de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Una medida alternativa del índice terapéutico
(proliferación de queratinocitos in vivo versus
hipercalcemia) de los compuestos de la invención para el
tratamiento de la psoriasis es una proporción numérica calculada de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Para las proporciones anteriores, los Umbrales
de Dosis se determinan a partir de los datos de la curva de
respuesta a la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de CaT1 es un indicador para el estado
indeseable de hipercalcemia. Cuanto mayores sean los valores de
CE50 para un compuesto, menos calcémico será in vivo. Los
resultados deseados del ensayo son valores de CE50 superiores o
iguales a 500 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son
superiores a 1000 nM.
Se plaquean células Caco-2 de
carcinoma de colon humano, mantenidas en DMEM (elevado en glucosa
con tampón Hepes 25 mM; Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con
FBS al 10% (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 5500 células por pocillo en
una placa de 96 pocillos con un volumen total de 100 \mul/pocillo.
Las células se mantienen en la placa de 96 pocillos durante 6 días
para diferenciarlas a células del intestino delgado que expresan el
transportador del calcio, CaT1. En el día 3 tras el plaqueado, se
elimina el medio viejo y se sustituye con medio fresco (150
\mul/pocillo). En el día 6, se elimina el medio viejo y las
células se mantienen en medio de tratamiento (180 \mul/pocillo)
que contiene FBS al 10% tratado con carbón activado (Hyclone, Logan,
UT) en DMEM (bajo en glucosa, sin rojo fenol; Invitrogen, Carlsbad,
CA). Las células se tratan con diversas concentraciones de ligandos
de VDR (intervalo de concentraciones desde 0,01 nM hasta 10.000 nM)
preparadas en medio de tratamiento (20 \mul/pocillo). Veinte
horas después del tratamiento, se prepara el ARN total mediante el
procedimiento RNeasy 96 según la descripción del fabricante (Qiagen,
Valencia, CA). El ARN se somete a trascripción inversa y se
amplifica para los mensajes CaT1 y GAPDH (control) humanos por medio
de RT-PCR cuantitativa usando un ABI PRISM 7900HT
Sequence Detection System según las instrucciones del fabricante
(Applied Biosystems, Foster City, CA). Se obtienen comercialmente
pares de cebadores y sondas optimizados para los genes humanos de
CaT1 y GAPDH (Applied Biosystems, Foster City, CA). Cada 20 \mul
de reacción RT-PCR cuantitativa en una placa Taqman
de PCR de 384 pocillo están constituidos por cebadores directo e
inverso (900 nM), sonda Taqman (200 nM), ARN total (4 \mul de
cada pocillo de la placa de cultivo de 96 pocillos) y 10 \mul de
Taqman Universal PCR Master Mix (Roche Diagnostics, Indianapolis,
IN). Las reacciones se incuban a 48ºC durante 30 minutos, seguido
por 10 minutos a 95ºC y se someten a 40 ciclos de PCR (95ºC durante
15 segundos seguido por 60ºC durante 1 minuto). Se usa GAPDH como
control interno y su serie de cebadores y sondas se obtiene
comercialmente (Applied Biosystems, Foster City, CA).
Claims (17)
1. Un compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables representado por la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R' son independientemente alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, o conjuntamente R y R' forman un
anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, saturado o insaturado
que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono;
RP_{3} y RN se seleccionan independientemente
de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{5},
haloalquilo C_{1}-C_{5},
-O-alquilo C_{1}-C_{5},
-S-alquilo C_{1}-C_{5},
-O-haloalquilo C_{1}-C_{5}, -CN,
-NO_{2}, acetilo, -S-haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
RP se selecciona de: hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, -O-alquilo
C_{1}-C_{5}, -S-alquilo
C_{1}-C_{5}, -O-haloalquilo
C_{1}-C_{5}, -CN, -NO_{2}, acetilo,
-S-haloalquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
(L_{P1}), (L_{P2}), y (L_{NP}) son grupos
enlazantes divalentes seleccionados independientemente de: un
enlace, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}-O-,
-(CH_{2})_{m}-S-,
-(CH_{2})_{m}-S(O)-,
-(CH_{2})_{m}-S(O)_{2},
-(CH_{2})_{m}-N(R40)-,
-(CH_{2})_{m}C(R40)(R41)-,
-(CH_{2})_{m}
C(O)-, -N(R40)-C(O)-, -(CH_{2})_{m}-CH=CH-, y -(CH_{2})_{m}-C\equivC-;
C(O)-, -N(R40)-C(O)-, -(CH_{2})_{m}-CH=CH-, y -(CH_{2})_{m}-C\equivC-;
donde m es 0-5;
R40 y R41 se seleccionan cada uno
independientemente de: hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{5};
Z_{P} se selecciona de: alquilo
C_{3}-C_{5} ramificado, hidroxialquilo
C_{3}-C_{10}, hidroxialquenilo
C_{3}-C_{10}, hidroxialquinilo
C_{3}-C_{10}, hidroxicicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hidroxicicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, y oxocicloalquilo;
Z_{NP} se selecciona de: alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{5}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alquilarilo
C_{1}-C_{5}, hidroxialquilarilo
C_{1}-C_{5}, alquilo
C_{0}-C_{5} -CO_{2}H, alquil
C_{0}-C_{3}
-cicloalquil-CO_{2}H, alquil
C_{0}-C_{5} -N(R40)(R41), -X-(alquilo
C_{1}-C_{5}), -X-(alquenilo
C_{1}-C_{5}), -X-(cicloalquilo
C_{3}-C_{5}), -X-(cicloalque-
nilo C_{3}-C_{5}), -X-(haloalquilo C_{1}-C_{5}), -X-(hidroxialquilo C_{1}-C_{5}), -X-(alquilarilo C_{1}-C_{5}), -X(O alquilo C_{1}-C_{5}), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arilo, -N(CH_{3})(OCH_{3}), -N(OH)(CH_{3}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(O alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{5}), -NR(42)-S(O)-(alquilo C_{1}-C_{5}), -P(O)-(O alquilo C_{1}-C_{5})_{2}, heteroarilo, y -N=C(R40)N(R40)(R41);
nilo C_{3}-C_{5}), -X-(haloalquilo C_{1}-C_{5}), -X-(hidroxialquilo C_{1}-C_{5}), -X-(alquilarilo C_{1}-C_{5}), -X(O alquilo C_{1}-C_{5}), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arilo, -N(CH_{3})(OCH_{3}), -N(OH)(CH_{3}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-(alquilo C_{1}-C_{5})C(O)(O alquilo C_{1}-C_{5}), -N(R42)-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{5}), -NR(42)-S(O)-(alquilo C_{1}-C_{5}), -P(O)-(O alquilo C_{1}-C_{5})_{2}, heteroarilo, y -N=C(R40)N(R40)(R41);
R42 se selecciona de: H, alquilo
C_{1}-C_{3}, y haloalquilo
C_{1}-C_{3}; y
X se selecciona de: O, C(O), C(S),
S(O), y SO_{2}; con la condición de que
-(L_{NP})-Z_{NP} esté sustituido en la posición
12 ó 13 del anillo naftaleno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
R y R' son independientemente metilo o
etilo;
1 RP es hidrógeno o metilo;
RP_{3} y RN son independientemente hidrógeno,
metilo, etilo, -O-metilo o ciclopropilo;
(L_{P1}) es un enlace;
(L_{P2}) es un enlace, -CH_{2},
-CH(OH)-, o -C(Me)OH-;
(L_{NP}) es un enlace, -C(O)-,
-C(O)NH-, o -C(O)N(Me)-;
Z_{P} se selecciona del grupo constituido por:
1,1-dimetiletilo,
1-hidroxiciclopentilo,
1-hidroxiciclohexilo,
3-etil-3-hidroxipentilo,
3-etil-3-hidroxipentenilo,
o
3-etil-3-hidroxipentinilo;
Z_{NP} es -CO_{2}H, -N(R40)(R41),
-NMe-CH_{2}-C(O)OH,
-NMe-CH_{2}-C(O)OMe,
-NMe-CH_{2}-C(O)OEt,
-NMe-CH_{2}-C(O)OiPr,
-NMe-CH_{2}-C(O)tBu,
-ciclopropil-C(O)OH,
-ciclobutil-C(O)OH,
-NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH,
y -CH_{2}CO_{2}H.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1
representado por la Fórmula (C1) a (C8) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R1 es H, metilo, o
etilo; R2 es H o metilo; R3 es H, metilo o etilo, y R4 es H o
metilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3
representado por las Fórmulas (C1) a (C8) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables: en las que R1 es un metilo, o etilo;
y R2 es H o metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3
representado por la Fórmula estructural (C2) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto según la reivindicación 3
representado por la Fórmula estructural (C1) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
7. Un derivado salino del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el contraión de
la sal es sodio o potasio.
8. Una formulación farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
9. Una formulación para tratar la osteoporosis
que comprende:
un compuesto de Fórmula I de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
uno o más coagentes seleccionados del grupo
constituido por: estrógenos, andrógenos, suplementos de calcio,
metabolitos de la vitamina D, diuréticos de tiazida, calcitonina,
bisfosfonatos, SERMS (moduladores selectivos del receptor de
estrógeno), fluoruros; y
opcionalmente, un vehículo o diluyente.
10. La formulación de la reivindicación 9 en la
que la proporción en peso de un compuesto de Fórmula I y el o los
coagentes es desde 10:1 hasta 1:1000.
11. Una formulación según la reivindicación 8
para tratar la psoriasis que comprende:
un compuesto de Fórmula I de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
uno o más coagentes seleccionados del grupo
constituido por: glucocorticoides tópicos, ácido salicílico,
alquitrán de hulla bruto; y
opcionalmente, un vehículo o diluyente.
12. La formulación de la reivindicación 11 en la
que la proporción en peso de un compuesto de Fórmula I y el o los
coagentes es desde 1:10 hasta 1:100000.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de Fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para tratar la osteoporosis.
14. Uso de un compuesto de Fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento
para prevenir o aliviar los efectos patológicos del Acné,
Queratosis actínica, Alopecia, Enfermedad de Alzheimer,
Mantenimiento de los huesos en gravedad cero, Curación de fracturas
de hueso, Cáncer de mama, Quimioprevención de cáncer, Enfermedad de
Crohn, Cáncer de colon, Diabetes tipo I, Rechazo del injerto por el
receptor, Hipercalcemia, Diabetes tipo II, Leucemia, Esclerosis
múltiple, Síndrome mielodisplásico, Secreción insuficiente de sebo,
Osteomalacia, Osteoporosis, Firmeza dérmica insuficiente,
Hidratación dérmica insuficiente, Artritis psoriásica, Cáncer de
próstata, Psoriasis, Osteodistrofia renal, Artritis reumatoide,
Escleroderma, Cáncer de piel, Lupus eritematoso sistémico, Daño en
las células de la piel por vesicantes de mostaza, Colitis ulcerosa,
Vitiligo o Arrugas.
15. Uso según la reivindicación 14 para el
tratamiento de la psoriasis.
16. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la osteoporosis.
17. Un compuesto según se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento.
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