ES2322739A1 - Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. - Google Patents
Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2322739A1 ES2322739A1 ES200701196A ES200701196A ES2322739A1 ES 2322739 A1 ES2322739 A1 ES 2322739A1 ES 200701196 A ES200701196 A ES 200701196A ES 200701196 A ES200701196 A ES 200701196A ES 2322739 A1 ES2322739 A1 ES 2322739A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- quad
- formyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- -1 cyano, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIDWPBLFEJCPOO-UHFFFAOYSA-N N[SiH2]O[SiH2]N Chemical compound N[SiH2]O[SiH2]N VIDWPBLFEJCPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 13
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 abstract description 42
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ICJFUKPEKNXDDZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(benzylideneamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1 ICJFUKPEKNXDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- AXCXHFKZHDEKTP-NSCUHMNNSA-N 4-methoxycinnamaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 AXCXHFKZHDEKTP-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenal Chemical compound CCC\C=C\C=O MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N (E)-2-pentenal Chemical compound CC\C=C\C=O DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- NDFKTBCGKNOHPJ-AATRIKPKSA-N (E)-hept-2-enal Chemical compound CCCC\C=C\C=O NDFKTBCGKNOHPJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ALGQVMMYDWQDEC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enal Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 ALGQVMMYDWQDEC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-2,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(CCC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrazole Chemical compound SN1C=CC=N1 OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-HNQUOIGGSA-N 3-(2-Furanyl)-2-propenal Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- RIWPMNBTULNXOH-ONEGZZNKSA-N 4-Methyl-2-pentenal Chemical compound CC(C)\C=C\C=O RIWPMNBTULNXOH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGCLYYVCIDUHI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=C(C=C1)F HIGCLYYVCIDUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKXIKYZOVIFEC-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1C Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1C IMKXIKYZOVIFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNDMGOGGAWSHI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CCC=CC Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CCC=CC CRNDMGOGGAWSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- RMCMWKRLXJSOFI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-fluorophenyl)methylideneamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1F RMCMWKRLXJSOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQOSJGIPRWWHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-methoxyphenyl)methylideneamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)N=CC1=CC=C(OC)C=C1 GYQOSJGIPRWWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCGXUGBDJGFFY-INIZCTEOSA-N diphenyl-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)[C@@H]1CCCN1 OGCGXUGBDJGFFY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 238000004768 lowest unoccupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- AXCXHFKZHDEKTP-UHFFFAOYSA-N para-methoxycinnamaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=CC=O)C=C1 AXCXHFKZHDEKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
El procedimiento para la preparación de pirrolidinas (I), donde R{sub,1}-R{sub,5} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o éter de sililo, con la condición de que R{sub,1} a R{sub,5} se seleccionen de manera que el compuesto (I) sea quiral; y Z{sub,1} y Z{sub,2} son independientemente alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR{sub,a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R{sub,a} es H o alquilo) o S(O){sub,n}R{sub,b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R{sub,b} es H o alquilo), enantioméricamente enriquecidas de forma enantioselectiva comprende la cicloadición [3+2] de iluros de azometino derivados de N-alquiliminas y aldehídos {al},{be}-insaturados empleando como catalizadores moléculas orgánicas quirales que no contienen metales en su estructura.
Description
Síntesis catalítica asimétrica de pirrolidinas
polisustituidas ópticamente activas.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de pirrolidinas enantioméricamente enriquecidas de
forma enantioselectiva mediante la cicloadición [3+2] de iluros de
azometino derivados de N-alquiliminas y aldehídos
\alpha,\beta-insaturados empleando como
catalizadores moléculas orgánicas quirales que no contienen metales
en su estructura.
La reacción de cicloadición [3+2], también
llamada cicloadición 1,3-dipolar es una de las
herramientas sintéticas más poderosas para la formación de
estructuras cíclicas de cinco miembros. Asimismo, si en dicha
transformación se generan nuevos centros estereogénicos, la
posibilidad de controlar la configuración en la que éstos se forman
se convierte en uno de los requisitos más importantes a la hora de
aplicar esta metodología a la síntesis de productos de interés.
Esto es de particular relevancia en el caso de aquellos compuestos
con actividad biológica, dada la conocida posibilidad de que dos
estereoisómeros de un mismo compuesto bioactivo tengan propiedades
diferentes, pudiendo ocurrir que mientras que uno de los isómeros
posee la actividad deseada, el resto puedan ser inactivos o incluso
tóxicos. En este contexto, los organismos oficiales encargados de
regular la comercialización de nuevos productos en el sector
farmacéutico, fitosanitario o agroalimentario, entre otros,
establecen en estos casos la necesidad de comercializar el producto
en cuestión de forma estereoisoméricamente pura, imponiéndose
severos controles de calidad para asegurar el necesario grado de
pureza. En este sentido, se han descrito diversas metodologías para
llevar a cabo cicloadiciones [3+2] de manera estereocontrolada,
siendo aquellas estrategias que permiten llevar a cabo la
transformación empleando catalizadores quirales especialmente
ventajosas sobre el resto, dada la mayor simplicidad operacional
del proceso, así como las ventajas económicas en cuanto al empleo
del inductor de quiralidad en cantidad subestequiométrica.
Entre las cicloadiciones [3+2] desarrolladas
hasta el momento, cabe destacar aquellas en las que se emplean
iluros de azometino como dipolos, ya que conducen a la formación
del núcleo de pirrolidina, una unidad estructural ubicua en la
naturaleza y por lo tanto presente en un elevado número de
productos naturales y derivados sintéticos que muestran un extenso
abanico de actividades biológicas de distintos tipos.
Las pirrolidinas quirales enantioméricamente
puras forman una familia de compuestos cuya estructura se encuentra
en un gran número de productos naturales y sintéticos con
aplicaciones farmacológicas potenciales (más de 150000 estructuras
conteniendo la unidad de pirrolidina en 2006 según datos del
Chemical Abstracts Service). Como ejemplo, algunos miembros de esta
familia muestran actividad antidepresiva, antihipertensiva,
antiartrítica, antibacteriana, antitrombótica o analgésica entre
otras, como describen WO 89/06534, JP-1996092207;
WO 95/08534, US Pat. No. 5,665,754; Bioorg. Med. Chem. Lett.
1998, 8, 2833; U.S. Pat. No. 5,668,147, J. Pharm.
Pharmacol. 1996, 48, 380, y U.S. Pat. No.
5,514,701. Además, recientes avances han identificado compuestos
pirrolidínicos o derivados como candidatos potenciales como fármacos
en la lucha contra el SIDA y frente a bacterias resistentes como
mencionan, por ejemplo Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,
11, 2741; U.S. Pat. No. 6,166,037; WO 00/01714 y U.S. Pat.
No. 6,399,629.
Los precedentes bibliográficos descritos en el
estado de la técnica para esta reacción han sido revisados
recientemente: (a) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem.
Rev. 2006, 106, 4484; (b) Nájera, C.; Sansano, J.
M. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272 y (c)
Husinec, S.; Savic, V. Tetrahedron: Asymmetry 2005,
16, 2047. Sin embargo, es de destacar que en todos los casos
descritos en los que la reacción se lleva a cabo bajo catálisis
asimétrica, la especie catalítica es un complejo metálico que,
además en muchos casos sólo es válido para la reacción en
particular para la que fue diseñado.
De manera alternativa, en la última década se ha
venido desarrollando una nueva metodología que supone el empleo de
especies puramente orgánicas como catalizadores quirales de
reacciones químicas que hasta el momento sólo se habían llevado a
cabo de forma estereocontrolada mediante el empleo de complejos
metálicos como catalizadores. Esta alternativa metodológica,
bautizada con el término de organocatálisis, presenta ventajas
evidentes con respecto al resto, derivadas fundamentalmente de la
ausencia en el medio de reacción de reactivos metálicos
contaminantes, así como de la mayor estabilidad térmica y química
del catalizador, permitiendo conducir las reacciones en ausencia de
condiciones anhidras o incluso en medios acuosos. Varios ejemplos en
los que se emplea esta metodología incluyen: (a) Seayad, J.; List,
B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719; (b) Dalko,
P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004,
43, 5138; (c) Volumen especial sobre organocatálisis Acc.
Chem. Res. 2004, 37, 487; (d) Berkessel, A.;
Groger, H. en Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic
Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis;
Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2005.
Esta nueva aproximación metodológica se ha
ensayado con éxito en ciertas cicloadiciones, observando que sales
de amonio derivadas de moléculas orgánicas como la prolina X,
imidazolidinonas Y u otras aminas secundarias de estructura general
Z permiten llevar a cabo alguna de estas reacciones:
En concreto, en lo que se refiere a reacciones
de cicloadición llevadas a cabo en condiciones de organocatálisis
asimétrica, sólo se ha descrito únicamente las reacciones de
Diels-Alder: (Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.;
MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000,
122, 4243; Northrup, A. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 2458; Wilson, R. M.; Jen,
W. S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005,
127, 11616; Ishihara, K., Nakano, K. J. Am. Chem.
Soc. 2005, 127, 10504; Lemay, M.; Ogilvie, W. W.
Org. Lett. 2005, 7, 4141; Selkálá, S. A.; Tois,
J.; Pihko, P. M.; Koskinen, A. M. P. Adv. Synth. Cata.
2002, 344, 941; Jurcik, V.; Wilhelm, R. Org.
Biomol. Chem. 2005, 3, 239; Macmillan, D. W. C.;
PCT Int. Appl. WO 2003002491, 2003; MacMillan, D. W. C.; PCT Int.
Appl. WO 2003047740); de cicloadición [3+2], empleando nitronas como
1,3-dipolos (Jen, W. S.; Wiener, J. J. M.;
MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000,
122, 9874; Karlsson, S.; Hogberg, H.-E. Eur. J. Org.
Chem. 2003, 2782; Karlsson, S.; Hogberg, H.-E.
Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 923;
MacMillan, D. W. C.; PCT Int. Appl. WO 2003002491, 2003) y la
cicloadición [3+2] empleando sales de hidrazonio como
1,3-dipolos (Chen, W.; Yuan, X.-H.; Li, R.; Du, W.;
Wu, Y.; Ding, L.-S.; Chen, Y.-C. Adv. Synth. Catal.
2006, 348, 1818).
En todos estos casos, el fundamento subyacente
de la acción del catalizador es su interacción con un compuesto
carbonílico \alpha,\beta-insaturado para formar
de forma reversible una sal de iminio, en la que la energía del
LUMO (orbital desocupado de mínima energía) se ve sustancialmente
reducida con respecto al precursor carbonílico y por tanto queda
activado para sufrir la reacción de cicloadición, por interacción
con el HOMO (orbital ocupado de máxima energía) del dieno (en el
caso de la reacción de Diels-Alder) o del
1,3-dipolo (en las cicloadiciones [3+2]). Así, la
información quiral presente en el catalizador controla la
aproximación del reactivo por una de sus caras, resultando en la
formación preferente de un enantiómero u otro. Un ejemplo de la
cicloadición [3+2] entre propenal y una nitrona catalizada por una
imidazolidinona de tipo Y (descrita anteriormente) es:
Así, mientras que ya se han descrito eficaces
metodologías para llevar a cabo ciertas cicloadiciones [3+2] de
forma organocatalítica y asimétrica, en ninguno de los casos se ha
explorado la reacción entre iluros de azometino derivados de
N-alquiliminas y aldehídos o cetonas
\alpha,\beta-insaturados, lo que conduciría a la
formación de pirrolidinas, estructuras orgánicas presentes en un
gran número de compuestos con actividad biológica. Las pirrolidinas
quirales enantioméricamente puras forman una familia de compuestos
cuya estructura se encuentra en un gran número de productos
naturales y sintéticos. Como ejemplo, algunos miembros de esta
familia muestran actividad antidepresiva, antihipertensiva,
antiartrítica, antibacteriana, antitrombótica o analgésica entre
otras [W089/06534, JP-1996092207, WO95/08534, US
5,665,754, US 5,668,147, US 5,514,701; Bioorg. Med. Chem.
Lett., 1998, 8, 2833; J. Pharm. Pharmacol.,
1996, 48, 380].
Además, recientes avances han identificado
compuestos pirrolidínicos o derivados como candidatos potenciales
como fármacos en la lucha contra el SIDA y frente a bacterias
resistentes [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2741;
US 6,166,037, W000/01714 y US 6,399,629].
Existe por tanto la necesidad de un
procedimiento que permita llevar a cabo la reacción de cicloadición
proporcionando las correspondientes pirrolidinas con buenos
rendimientos y de manera regio- y estereoselectiva. Un catalizador
orgánico capaz de conducir esta reacción tendría ventajas evidentes
sobre los catalizadores metálicos existentes en la actualidad y,
además, también seria de interés el que fuera barato y/o
comercialmente disponible, así como el que permitiera llevar a cabo
la reacción en presencia de aire y humedad ambiental.
La presente invención supone un nuevo método
para preparar pirrolidinas enantioméricamente puras, empleando la
reacción de cicloadición [3+2] entre aldehídos
\alpha,\beta-insaturados e iluros de azometino
generados in situ a partir de iminas derivadas de
2-aminomalonatos y diversos aldehídos. Esta
transformación se lleva a cabo en presencia de un catalizador
orgánico quiral de fórmula (VI) (definido más adelante) que no
contiene ningún átomo metálico en su estructura. Mediante el empleo
de dicho catalizador, el procedimiento de la invención proporciona
pirrolidinas polisustituidas ópticamente activas con altos
rendimientos y con un mejor control estereoquímico con respecto a
los procedimientos del estado de la técnica, dado que se logran
obtener compuestos con un exceso enantiomérico superior al 95%. Una
ventaja adicional que presenta la invención es que la reacción se
puede llevar a cabo en presencia de aire y humedad.
Por tanto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la síntesis de pirrolidinas ópticamente activas
de fórmula general (I):
donde:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo, o bien R_{3} puede estar unido a R_{1} o R_{2} formado un ciclo; con la condición de que R_{1} a R_{5} se seleccionen de manera que el compuesto (I) sea quiral; Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde el subíndice n es 0, 1 ó 2 y donde R_{b} es H o alquilo); o bien uno de Z_{1} y Z_{2} puede estar unido a uno de R_{4} y R_{5} formando un ciclo,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
donde
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
con un aldehído
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (III):
- \quad
- donde R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
R_{3} no está unido a uno de R_{1} y R_{2} formando un ciclo,
y cuando uno de Z_{1} y Z_{2} no está unido a uno de R_{4} o
R_{5} formando un ciclo; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
de forma intramolecular:
donde
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} se selecciona del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{5} es un grupo alquileno, y
- \quad
- Z_{2} se selecciona del grupo constituido por alcoxilen, -COZ- (donde Z es O, NH, S o Se) y -S(O)_{n}- (donde n es 0, 1 ó 2);
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
Z_{2} está unido R_{5} formando un ciclo; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
de forma intramolecular:
donde
- \quad
- R_{2}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{1} y R_{3} forman junto un grupo alquileno,
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
R_{1} está unido R_{3} formando un ciclo;
en presencia de una cantidad subestequiométrica
de un catalizador de fórmula (VI):
donde:
- \quad
- p es 0 o 1;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxilo y alcoxilo: Q_{3}, Q_{4}, Q_{5}, y Q_{6} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hidroxilo o un grupo protector del mismo, alcoxilo, amino, éter de sililo, COOR_{c} (donde R_{c} es H, alquilo o amino), ariloilo, heterocicloilo, ciano, sulfonilo, sulfmilo, tiocarbonilo y nitro; o
- \quad
- Q_{3} y Q_{4} juntos o bien Q_{5} y Q_{6} pueden representar un grupo carbonilo,
- \quad
- o, cuando p es 1, Q_{3} o Q_{4} pueden estar unidos a Q_{5} o Q_{6} formando una estructura cíclica;
- \quad
- con la condición de que Q_{3} a Q_{6} se seleccionen de manera que el compuesto (VI) sea quiral;
- \quad
- X se selecciona entre S, O, C=O, C(Q_{7}Q_{8}) y N(Q_{7}), donde Q_{7} y Q_{8} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{6};
- \quad
- Y es un grupo C(Q_{9}Q_{10}) donde Q_{9} y Q_{10} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{8};
- \quad
- o bien el grupo NH se encuentra directamente unido al grupo Y formando un ciclo en cuyo caso p es 1 y Q_{1} y Q_{2} no existen.
\vskip1.000000\baselineskip
El mencionado procedimiento permite obtener los
compuestos de fórmula (I) como un único regioisómero de los dos
posibles y como un único estereoisómero de los ocho posibles.
En una realización particular, el compuesto de
fórmula (I) obtenido es un compuesto de fórmula (Ia) ó (Ib):
En la presente solicitud, a menos que se indique
lo contrario, los siguientes términos tienen el significado
indicado a continuación:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que puede tener entre
uno a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la
molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden
estar a su vez sustituidos por uno o más sustituyentes tales como
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo,
carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro,
mercapto, alquiltio, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo
que tiene al menos 2 átomos de carbono y uno o más dobles
enlaces.
"Alquinilo" se refiere a un radical alquilo
que tiene al menos 2 átomos de carbono y uno o más triples
enlaces.
"Alquileno" se refiere a un radical de
cadena hidrocarbonada saturada o parcialmente insaturada, lineal o
ramificada que puede tener entre cuatro a doce átomos de carbono.
Los radicales alquileno pueden estar a su vez sustituidos por uno o
más sustituyentes tales como cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
monocíclico o bicíclico que presenta de 3 a 10 miembros que se
encuentra saturado o parcialmente saturado y que consiste únicamente
en átomos de carbono e hidrógeno, tales como ciclohexilo o
adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo,
halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo,
alcoxicarboxilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un ciclo
estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de
uno a cinco heteroátmos seleccionados del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y sulfuro, preferentemente un ciclo de 4 a 8
miembros con uno o más heteroátomos, más preferentemente un ciclo
de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos
de la invención, el heterociclo puede ser un sistema monocíclico,
bicíclico o tricíclico pudiendo estar parcial o totalmente saturado
o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no
se limitan a, azepina, bencimidazol, benzotiazol, furano,
iiotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperacina, purina,
quinolina, tiodiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina, pirrol,
pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de anillo
único y múltiples anillos tanto separados como condensados. Los
grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o
condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de
anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, difenilo, indenilo,
fenantrilo o antracilo entre otros. Los radicales arilo pueden estar
sustituidos por uno o más sustituyentes, tal como hidroxilo,
mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro,
ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo,
etc.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo
unido a un grupo alquilo. Ejemplos preferidos incluyen bencilo y
fenetilo.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical
de formula C(O)OR^{d} donde R^{d} es un radical
alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos preferidos son
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de
fórmula -OR^{e} donde R^{e} es un radical alquilo como se ha
definido anteriormente. Ejemplos preferidos incluyen metoxilo,
etoxilo, propoxilo, etc.
"Alcoxileno" se refiere a un radical de
fórmula -OR^{f} donde R^{f} es un radical alquileno como se ha
definido anteriormente. Ejemplos preferidos incluyen metoxileno,
etoxileno, propoxileno, etc.
"Ariloilo" se refiere a un radical de
fórmula -OR^{g} donde R^{g} es un radical arilo como se ha
definido anteriormente.
"Heterocicloilo" se refiere a un radical de
fórmula -OR^{h} donde R^{h} es un radical heterociclilo como se
ha definido anteriormente.
"Amino" se refiere a un radical de formula
NH_{2}, -NHR^{i} o NR^{i}R^{j}, donde R^{i} y R^{j} son
independientemente un grupo alquilo como se ha definido
anteriormente.
"Halógeno" se refiere a un átomo de bromo,
cloro, yodo o flúor.
En un aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento, en adelante procedimiento de la invención, para la
obtención de pirrolidinas sustituidas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo, o bien R_{3} puede estar unido a R_{1} o R_{2} formado un ciclo; con la condición de que R_{1} a R_{5} se seleccionen de manera que el compuesto (I) sea quiral; Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde el subíndice n es 0, 1 ó 2 y donde R_{b} es H o alquilo); o bien uno de Z_{1} y Z_{2} puede estar unido a uno de R_{4} y R_{5} formando un ciclo,
- \quad
- mediante una reacción de cicloadición [3+2] entre un aldehído \alpha,\beta-insaturado y un iluro de azometino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por compuesto quiral aquel compuesto
de fórmula (I) donde al menos el carbono en posición 4 es
estereogénico. En una forma de realización preferida, los carbonos
en posiciones 3, 4 y 5 del compuesto de fórmula (I) son
estereogénicos.
En una realización particular, el procedimiento
de la invención comprende la reacción de cicloadición [3+2] entre
el compuesto de fórmula (II) y un aldehído
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (III) en
presencia del catalizador orgánico quiral de fórmula (VI) según el
siguiente esquema de reacción:
donde
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción transcurre mediante la formación
in situ en el medio de reacción de un iluro de azometino de
fórmula (II'), que se genera a partir de una imina (II), por
prototopía 1,2 del hidrógeno en posición a al grupo amino,
que ocurre de manera espontánea gracias a la acidez proporcionada
por la presencia de dos grupos estabilizadores (Z_{1} y Z_{2})
de carga negativa en esa posición.
A continuación, el iluro de azometino formado
procede a reaccionar con el aldehído
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (III), que ha
sido previamente activado por el catalizador orgánico de fórmula
(VI), el cual, una vez ocurrida la reacción, se desliga del producto
final para volver a participar en otro ciclo catalítico.
La reacción descrita para esta forma de
realización particular, proporciona compuestos de fórmula (I) en
los cuales el sustituyente R_{3} no se encuentra unido a uno de
R_{1} y R_{2} formando un ciclo, y donde uno de los
sustituyentes Z_{1} y Z_{2} tampoco se encuentra unido a uno de
R_{4} y R_{5} formando un ciclo.
En otra realización particular, el procedimiento
de la invención comprende la reacción intramolecular del compuesto
de fórmula (IV) en presencia del catalizador orgánico quiral de
fórmula (VI) según el siguiente esquema de reacción:
donde
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} se selecciona del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{5} es un grupo alquileno, y
- \quad
- Z_{2} se selecciona del grupo constituido por alcoxilen, -COZ- (donde Z es O, NH, S o Se) y -S(O)_{n}- (donde n es 0, 1 ó 2).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (IV) está constituido
por la unión covalente de los compuestos (II) y (III) definidos
anteriormente a través de los sustituyentes Z_{2} y R_{5}. La
reacción transcurre en este caso de forma intramolecular pero
también mediante la formación in situ en el medio de
reacción de un iluro de azometino de fórmula (IV'), que se genera
asimismo a partir del grupo imina del compuesto (IV), por prototopía
1,2 del hidrógeno en posición a al grupo amino, que ocurre
de manera espontánea gracias a la acidez proporcionada por la
presencia de dos grupos estabilizadores (Z_{1} y Z_{2}) de carga
negativa en esa posición.
A continuación, el grupo iluro de azometino
formado procede a reaccionar con el grupo aldehído
\alpha,\beta-insaturado, que ha sido previamente
activado por el catalizador orgánico de fórmula (VI), el cual, una
vez ocurrida la reacción, se desliga del producto final para volver
a participar en otro ciclo catalítico.
Esta forma de realización particular proporciona
compuestos de fórmula (I) en los cuales el sustituyente Z_{2}
está unido al sustituyente R_{5} formando un ciclo.
En otra forma de realización particular, el
procedimiento de la invención comprende la reacción intramolecular
del compuesto de fórmula (V) en presencia del catalizador orgánico
quiral de fórmula (VI) según el siguiente esquema de reacción:
donde
- \quad
- R_{2}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{1} y R_{3} forman juntos un grupo alquileno.
Por su parte, el compuesto de fórmula (V) está
constituido por la unión covalente de los compuestos (II) y (III)
definidos anteriormente a través de los sustituyentes R_{1} y
R_{3}. La reacción transcurre igualmente mediante la formación
in situ en el medio de reacción de un iluro de azometino de
fórmula (V') tal como se ha descrito anteriormente.
Esta forma de realización particular proporciona
compuestos de fórmula (I) en los cuales el sustituyente R_{3}
está unido al sustituyente R_{1} formando un ciclo.
El procedimiento de la invención está
caracterizado por transcurrir en presencia de un catalizador
orgánico de fórmula (VI):
donde:
- \quad
- p es 0 o 1;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxilo y alcoxilo: Q_{3}, Q_{4}, Q_{5}, y Q_{6} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hidroxilo o un grupo protector del mismo, amino, éter de sililo, COOR_{c} (donde R_{c} es H, alquilo o amino), alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, sulfonilo, sulfmilo, tiocarbonilo y nitro; o
- \quad
- Q_{3} y Q_{4} juntos o bien Q_{5} y Q_{6} juntos pueden representar un grupo carbonilo, o, cuando p es 1, Q_{3} o Q_{4} pueden estar unidos a Q_{5} o Q_{6} formando una estructura cíclica;
- \quad
- con la condición de que Q_{3} a Q_{6} se seleccionen de manera que el compuesto (V) sea quiral;
- \quad
- X se selecciona entre S, O, C=O, C(Q_{7}Q_{8}) y N(Q_{7}), donde Q_{7} y Q_{8} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{6};
- \quad
- Y es un grupo C(Q_{9}Q_{10}), donde Q_{9} y Q_{10} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{8};
- \quad
- o bien el grupo NH se encuentra unido covalentemente al grupo Y formando un ciclo en cuyo caso p es 1 y Q_{1} y Q_{2} no existen.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular de la invención,
el catalizador quiral es un compuesto de fórmula (VIa):
donde:
- \quad
- X y Q_{3} a Q_{10} tienen el significado mencionado anteriormente.
En una forma de realización preferente, X es
CH_{2} o N(Q_{7}), donde Q_{7} es hidrógeno o un grupo
alquilo.
En otra forma de realización preferida, Q_{3}
y Q_{4} son hidrógeno, o uno de Q_{3} o Q_{4} es hidroxilo o
un grupo protector del mismo, o Q_{3} y Q_{4} juntos representan
un grupo carbonilo, o uno de Q_{3} o Q_{4} está unido a Q_{5}
o Q_{6} formando una estructura cíclica.
En otra forma de realización preferida, Q_{5}
y Q_{6} son hidrógeno, o uno de Q_{5} o Q_{6} está unido a
Q_{3} o Q_{4} formando una estructura cíclica.
En otra forma de realización preferida, uno de
Q_{9} o Q_{10} es alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, éter de
sililo, COOR_{c} (donde R_{c} es H, alquilo o amino), ariloilo,
heterocicloilo, ciano, sulfonilo, sulfmilo o tiocarbonilo.
En una forma de realización aún más preferida,
uno de Q_{9} o Q_{10} es hidrógeno y el otro es un grupo
COOR_{c} (donde R_{c} es H, alquilo o amino) o un grupo alquilo
C(R_{6})(R_{7})(R_{8}), donde R_{6}, R_{7} y
R_{8} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo e
hidroxilo.
En una forma de realización aún más preferida,
el catalizador quiral (VI) se selecciona entre los siguientes
compuestos:
El catalizador puede emplearse como especie
discreta o bien anclado a un soporte mineral o polimérico.
En una realización particular, cuando el
catalizador empleado es
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol:
el compuesto de fórmula (I)
obtenido es un compuesto de fórmula (Ia) que tiene la siguiente
estereoquímica cuando Z_{1} y Z_{2} son
idénticos:
En otra realización particular, cuando el
catalizador empleado es
(R)-\alpha,\alpha-difenilprolinol:
el compuesto de fórmula (I)
obtenido es un compuesto de fórmula (Ib) que tiene la siguiente
estereoquímica cuando Z_{1} y Z_{2} son
idénticos:
En una realización particular, el radical
R_{1} es arilo, heterociclilo o alquenilo.
En otra realización particular, el radical
R_{2} es hidrógeno.
En otra realización particular, el radical
R_{3} es hidrógeno.
En otra realización particular, el radical
R_{4} es hidrógeno.
En otra realización particular, el radical
R_{5} es hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o heterociclilo.
Preferentemente, el radical R_{5} es hidrógeno, alquilo o
fenilo.
En otra realización particular, los radicales
Z_{1} y Z_{2} son ambos grupos alcoxicarbonilo, preferentemente
son dietilcarboxilato.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) obtenido se selecciona entre:
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-3-etil-5-fenil-4-formil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-3,5-difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-5-(2-furil)-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-fenil-4-formil-3-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
3-butil-5-fenil-4-formil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-
5-fenil-4-formil-3-(p-nitrofenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-
5-fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-fenil-4-formil-3-furil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
4-formil-3-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-(3,5-dimetoxifenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-(2-metoxifenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-(p-fluorofenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
5-(o-fluorofenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-
4-formil-3-metil-5-(o-tolil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo; y
(3R,4R,5R,1'E)-
4-formil-3-metil-5-(1-propenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de cicloadición [3+2] de la
invención se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
orgánico, agitando la mezcla de los compuestos (II) y (III), o en su
caso la disolución del compuesto (IV) o (V) durante un intervalo de
tiempo de aproximadamente 24 a 100 horas a una temperatura que
puede oscilar entre -100ºC y 100ºC.
Disolventes adecuados se seleccionan de entre
dioxano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter etílico,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cloroformo, diclorometano,
nitrometano, acetonitrilo y una combinación de estos. En una
realización preferida de la invención, el disolvente orgánico
empleado es tetrahidrofurano o dimetilformamida.
En otra forma de realización preferida, la
temperatura a la cual se lleva a cabo la reacción de cicloadición
[3+2] oscila entre -35ºC y 25ºC, más preferentemente entre -30ºC y
5ºC. Mediante este último intervalo de temperaturas se consiguen
excesos enantioméricos superiores al 95%, preferentemente
superiores al 97%.
En una realización particular de la invención,
se adiciona a la reacción de cicloacidión una pequeña cantidad de
agua, por ejemplo entre 3 y 10 equivalentes con respecto al
aldehído \alpha,\beta-insaturado de fórmula
(III), o bien con respecto al compuesto de fórmula (IV) o (V), lo
que permite aumentar significativamente el rendimiento de la
misma.
La cantidad de catalizador que se añade a la
reacción es una cantidad subestequiométrica, que puede variar entre
0.1 y 50 mol% con respecto al aldehído
\alpha,\beta-insaturado, preferiblemente entre
10 y 30 mol%.
Una ventaja adicional del procedimiento de la
invención consiste en que no es necesario emplear ambientes
anhidros ni disolventes secos, con lo que la reacción puede
llevarse a cabo, si se desea, y si los reactivos empleados no son
sensibles al aire, en reactores abiertos y empleando disolventes
sin secar ni desoxigenar.
El producto final se obtiene una vez finalizada
la reacción tras lo que se puede llevar a cabo opcionalmente un
procedimiento de extracción y/o recuperación del catalizador,
seguido de purificación del producto final de la reacción mediante
las técnicas habituales conocidas en el estado de la técnica como
cromatografía, sublimación, precipitación, cristalización o
destilación. En los casos en los que el producto final no sea
estable a las condiciones ambientales se puede llevar a cabo la
reducción del grupo formilo para proporcionar el correspondiente
alcohol primario, más estable y fácil de purificar.
Los disolventes empleados se purificaron
previamente a su utilización siguiendo los procedimientos descritos
en la bibliografía (Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification
of Laboratory Chemicals, Pergamon Press, Oxford, 1997.). Los
reactivos se emplearon tal y como fueron suministrados por las
correspondientes casas comerciales. Las iminas precursoras de iluros
de azometino se prepararon de acuerdo a procedimientos descritos en
la bibliografía (Cabrera, S.; Arrayas, R. G.; Carretero, J. C. J.
Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394).
Las disoluciones orgánicas fueron concentradas a
presión reducida en rotavapores Büchi. Las reacciones se
monitorizaron por cromatografía en capa fina con cromatofolios de
silicagel Merck 60 F254, utilizando como revelador luz UV
(\lambda=254 nm y 360 nm) o ácido fosfomolibdico. Para la
purificación de productos por cromatografía flash en columna se
utilizó silicagel Merck 230-400 mesh ASTM de acuerdo
al método descrito por Still (Still, W. C.; Kann; H. , Mitra, A. J.
J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.)
Los espectros de RMN-^{1}H y
RMN-^{13}C monodimensionales y/o bidimensionales
se realizaron a 20-25ºC en un espectrómetro Bruker
AC-300 (de frecuencia 300MHz para ^{1}H y 75MHz
para ^{13}C) o en un espectrómetro Bruker AC-500
(de frecuencia 500MHz para ^{1}H y 125.7MHz para ^{13}C)
utilizando cloroformo deuterado como disolvente y patrón interno:
CDCl_{3}, \delta = 7.26 (^{1}H) y 77.0 ppm (^{13}C). Los
datos se expresan del siguiente modo: desplazamiento químico
(\delta, ppm), multiplicidad (s=singlete, d=doblete, t=triplete,
q=cuadruplete, dd=doblete de dobletes, m=multiplete, sa=singlete
ancho), integración y constante de acoplamiento (Hz). Los datos de
RMN-^{13}C se dan en forma de desplazamiento
químico (\delta, ppm). Asimismo, se realizaron espectros DEPT,
NOESY, COSY y HMQC para la asignación de las distintas señales y
para la determinación estructural y estereoquímica. Los espectros
de IR se realizaron en un espectrómetro Perkin-Elmer
1600, en pastilla de KBr (sólidos) o en disolución de cloroformo en
ventanas de KBr (aceites). En cada caso únicamente se citan las
bandas de absorción más características dadas en unidades de
cm^{-1}. Los espectros de masas se registraron utilizando
condiciones de impacto electrónico (IE) a 70 eV en un espectrómetro
Hewlett Packard 5989B. Los datos obtenidos están expresados en
unidades de masa (m/z) y los valores entre paréntesis corresponden a
las intensidades relativas respecto del pico base (100%). Los
espectros de masas de alta resolución se adquirieron en un
espectrómetro Waters Micromass GCT con detector TOF. Los valores de
rotación óptica se midieron en un polarímetro
Perkin-Elmer 241 a 20ºC con una lámpara de sodio a
589 nm, en una celda de 1 dm y con la muestra en el disolvente y a
la concentración que se indica en cada caso. Los microanálisis se
efectuaron en un analizador elemental LECO CHNS-932.
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para la
determinación de excesos enantioméricos se llevó a cabo empleando un
cromatógrafo Waters 600A con detector de fotodiodos (Waters 996),
utilizando columnas Chiralcel OD y OJ de 0.46 cm x 25 cm, en las
condiciones indicadas en cada caso, que fueron optimizadas para la
separación de la correspondiente mezcla racémica del analito en
cuestión.
Se llevó a cabo la reacción mostrada en el
esquema 1 para evaluar el efecto de la estructura del catalizador
en la diastereoselectividad (relación endo/exo) y
enantioselectividad de la reacción.
Esquema
1
En un vial de 10 mL equipado con una varilla
magnética de agitación y conteniendo el catalizador (0.2 eq.) se
añadió DMF (3 mL), se enfrió a -30ºC, y se añadió el aldehído
\alpha,\beta-insaturado correspondiente (0.90
mmol). Tras 10 min. de agitación se añadió
2-bencilidenaminomalonato de dietilo (210 mg, 0.79
mmo1) y se agitó la reacción a -30ºC durante 48 h. El crudo de
reacción se purificó directamente por cromatografía flash en
columna, proporcionando el producto de cicloadición como un líquido
incoloro. Para la determinación del exceso enantiomérico se
procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel DD, detector W,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min).
Los resultados obtenidos empleando distintos
catalizadores representativos se muestran en la tabla I.
\newpage
Se evaluó la influencia de la naturaleza del
disolvente y la temperatura en el rendimiento y estereoselectividad
de la reacción, así como la presencia de ciertos aditivos (ácidos
orgánicos y agua). Para ello se empleó como reacción de referencia
la cicloadición [3+2] entre crotonaldehido y
2-bencilidenaminomalonato de dietilo. Los resultados
obtenidos se muestran en la tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados ponen de manifiesto la
influencia de la temperatura y el disolvente sobre la
estereoselectividad de la reacción de cicloadición. Ademas, se
demuestra que la adición de pequeñas cantidades de agua permite
aumentar significativamente el rendimiento de dicha reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial de 10 mL equipado con una varilla
magnética de agitación y conteniendo
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) se añadió THF (3 mL) y H_{2}O (50 \mul), se
enfrió a 4ºC, y se añadió E-2-butenal (58
\mul, 0.70 mmol). Tras 10 minutos de agitación se añadió
2-bencilidenaminomalonato de dietilo (197 mg, 0.75
mmol ) y se agitó la reacción a 4ºC durante 72 h. A continuación se
añadió Et_{2}O (10 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (2x10
mL) y salmuera (2x10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo de
reacción se purificó directamente por cromatografía flash en
columna (hexano/AcOEt 8:2), proporcionando el producto de
cicloadición como un líquido incoloro (208 mg, 0.62 mmol).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
300MHz): 1.12 (d, 3H, J=6.8Hz); 1.29 (m, 6H); 2.92 (dt, 1H,
J=9.1, 2.8Hz); 3.06 (bs, 1H); 3.30 (m, 1H); 4.24 (m, 4H);
5.11 (d, 1H, J=9.2Hz); 7.21-7.30 (m, 5H);
9.00 (d, 1H, J=2.9Hz). RMN-^{13}C
(CDCl_{3}, 75MHz): 14.0; 14.2; 15.1; 38.7; 60.9; 61.2; 61.7;
61.8; 77.1; 127.1; 127.7; 128.7; 140.0; 169.6; 171.7; 201.4. IR
(CHCl_{3}): 3357 (NH); 1730 (CO). EM (IE) m/z (abundancia
relativa): 333 (1), 260 (100), 214 (14), 186 (13), 158 (9), 143
(7), 91 (7). EMAR: Calculado para C_{18}H_{23}NO_{5}:
333.1576. Encontrado: 333.1570.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OD, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3R,4R,5S): 12.97 min. t_{R}
para el isómero (3S,4S,5R): 15.17 min.
Rendimiento: 93%. endo/exo: >95:<5. e.e.:
>99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando E-2-pentenal (69 \mul,
0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (221 mg, 0.64 mmol).
RMN-^{1}H (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.32 (m, 7H); 1.83 (m,
1H); 2.92 (m, 1H); 3.02 (bs, 1H); 3.25 (m, 1H); 4.29 (m, 4H); 5.15
(d, 1H, J=8.6 Hz); 7.21 (m, 5H); 9.06 (d, 1H, J=4.3
Hz). RMN-^{13}C (75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS):
12.9; 14.0; 14.2; 23.8; 45.7; 59.2; 61.7; 61.8; 62.0; 75.1; 127.2;
127.7; 128.6; 139.0; 169.6; 171.8; 202.2. IR (CHCl_{3},
cm^{-1}): 3348 (NH); 1731 (CO). EM (IE) m/z (abundancia relativa):
347 (M^{+}, 1), 274 (100), 228 (11), 200 (12), 172 (6), 143 (7),
117 (11); 91 (7). EMAR: Calculado para C_{19}H_{25}NO_{5}:
347.1733. Encontrado: 347.1727.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OD, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3R,4R,5S): 11.52 min min.
t_{R} para el isómero (3S,4S,5R): 13.87
min.
Rendimiento: 91%. endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico: 97%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando E-4-metilpentenal (83
\mul, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol ), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (215 mg, 0.60 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.80 (d, 3H, J=6.7Hz); 1.00 (d, 3H,
J=6.8Hz); 1.30 (m, 6H); 2.11 (m, 1H); 2.89 (bs, 1H); 3.03
(m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.21 (m, 2H); 4.31 (m, 2H); 5.07 (d, 1H,
J=9.1Hz); 7.24 (m, 5H); 9.05 (d, 1H, J=4.5Hz).
^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 14.1;
19.3; 23.5; 27.7; 50.0; 55.8; 61.8; 62.0; 62.7; 74.8; 127.3; 127.8;
128.6; 138.9; 169.7; 172.2; 202.5. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3365
(NH); 1728 (CO). MS (70eV) m/z (%): 361 (M^{+}, 1), 288 (100),
214 (7), 189 (7), 144 (9), 117 (10), 91 (7). HRMS: Calcd para
C_{20}H_{27}NO_{5}: 361.1889. Encontrado: 361.1890.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OD, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3R,4R,5S): 8.50 min. t_{R}
para el isómero (3S,4S,5R):10.32 min.
Rendimiento: 82%. endo/exo: >95:<5.
e.e.: 98%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando E-3-fenilpropenal (88
\mul, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (227 mg, 0.57 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.79 (t, 3H, J=7.1 Hz); 1.26 (t, 3H, J=7.1
Hz); 3.30 (bs, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.31
(m, 2H); 4.84 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.34 (m, 10H); 9.07 (d, 1H,
J=3.2 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 13.4; 14.0; 48.3; 60.0; 61.6; 61.8; 62.9; 76.9; 127.1;
127.6; 128.4; 128.6; 128.7; 128.9; 131.3; 137.5; 169.5; 171.6;
200.6. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3345 (NH); 1729 (CO). EM (IE) m/z
29 (abundancia relativa): 395 (6), 350 (11), 249 (6), 189 (8), 144
(12), 115 (9), 91 (7), 77 (100). EMAR: Calculado para
C_{23}H_{25}NO_{5}: 395.1733. Encontrado: 395.1735.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OD, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3S,4R,5S): 21.18 min. t_{R}
para el isómero (3R,4S,5R): 24.37 min.
Rendimiento: 91%. endo/exo: >95:<5.
e.e.: 99%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \mul, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y
2-para-metoxibencilidenaminomalonato
de dietilo (220 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de
cicloadición como un líquido incoloro (225 mg, 0.62 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.11 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1.26 (m, 6H); 2.88 (dt,
1H, J= 3.4, 9.4 Hz); 3.02 (bs, 1H); 2.28 (m, 1H); 3.76 (s,
3H); 4.25 (m, 4H); 5.07 (d, 1H, J=9.4 Hz); 6.78 (d, 2H,
J=8.7 Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.7 Hz); 9.02 (d, 1H,
J=3.4 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 15.1; 38.6; 55.2; 60.6; 60.9; 61.6; 61.8;
75.0; 114.0; 128.2; 131.9; 159.1; 169.6; 171.7; 201.6. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3350 (NH); 1726 (CO). EM (1E) m/z
(abundancia relativa): 363 (M^{+}, 1), 290 (100), 218 (47), 135
(13), 91 (6), 77 (7), 63 (9). EMAR: Calculado para
C_{19}H_{25}NO_{6}: 363.1682. Encontrado: 363.1679.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 80:20, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3S,4S,5R): 8.80 min. t_{R}
para el isómero (3R,4R,5S): 10.94 min.
Rendimiento: 95%. endo/exo: 93:7, exceso
enantiomérico: 84%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \mul, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y
2-(2-furil)metilidenaminomalonato de dietilo
(190 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición como un
líquido incoloro (190 mg, 0.59 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.14 (d, 3H, J=6.9 Hz); 1.27 (m, 6H); 2.99 (m,
1H); 3.14 (bs, 1H); 3.29 (m, 1H); 4.24 (m, 4H); 5.01 (d, 1H,
J=8.7 Hz); 6.25 (m, 2H); 7.28 (d, 1H, J=11.7 Hz);
9.24 (d, 1H, J=3.1 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 14.6; 39.0; 55.4; 60.6; 61.8;
61.9; 62.1; 74.7; 107.9; 110.3; 142.4; 153.6; 169.9; 171.3; 200.3.
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3342 (NH); 1727 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 323 (Mt, 1), 250 (100), 204 (7), 176 (15),
148 (8), 105 (4), 91 (7). EMAR: Calculado para
C_{16}H_{21}NO_{6}: 323.1369. Encontrado: 323.1377.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 80:20, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero (3R,4R,5S): 7.50 min
min.t_{R} para el isómero (3S,4S,5R): 11.93
min.
Rendimiento: 90%. endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico: 98%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando E-2-hexenal (81 \mul,
0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (220 mg, 0.61 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.22 (m, 9H); 1.69 (m,
1H); 2.84 (m, 1H); 3.05 (bs, 1H); 3.31 (m, 1H); 4.25 (m, 4H); 5.14
(d, 1H, J=9.2 Hz); 7.32 (m, 5H); 9.02 (d, 1H, J=4.2
Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS):
13.9; 14.0; 14.2; 21.4; 33.0; 43.8; 59.6; 61.6; 61.7; 62.0; 75.1;
127.2; 127.7; 128.6; 139.0; 169.6; 171.8; 202.1. IR (CHCl_{3},
cm^{-1}): 3345 (NH); 1729 (CO). EM (IE) m/z (abundancia relativa):
332 (M^{+}-29, 3), 288 (100), 242 (10), 214 (11),
189 (8), 144 (8), 117 (14); 91 (10). EMAR: Calculado para
C_{20}H_{27}NO_{5}: 361.1889. Encontrado: 361.1894.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL /min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.64
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 13.55 min.
Rendimiento: 95%. endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico 97%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando E-2-heptenal (92 \mul,
0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (231 mg, 0.62 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.78 (t, 3H, J=6.4Hz); 1.32 (m, 10H); 1.68 (m,
1H); 1.76 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.91 (bs, 1H); 3.42 (m, 1H); 4.46
(m, 4H); 5.15 (d, 1H, J=9.1Hz); 7.28 (m, 5H); 9.08 (d, 1H,
J=4.5Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 14.0; 14.1; 14.3; 22.4; 27.8; 30.7; 31.8; 44.0; 59.6;
61.7; 62.0; 75.1; 127.2; 127.7; 128.6; 139.0; 169.7; 171.9; 202.2.
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3362 (NH); 1725 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 346 (M^{+}-29, 6), 218
(100), 191 (5), 136 (7), 115 (12), 91 (6). EMAR: Calculado para
C_{21}H_{29}NO_{5}: 375.2046. Encontrado: 375.2053.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.21
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 12.46 min.
Rendimiento: 93%. endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico 99%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando p-nitrocinnamaldehído (124 mg, 0.70
mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (247 mg, 0.56 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.81 (t, 3H, J=7.1 Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.0
Hz); 3.28 (d, 1H, J=3.6 Hz); 3.61 (m, 2H); 3.93 (m, 2H);
4.27 (m, 2H); 4.87 (d, 1H, J=8.6 Hz); 5.47 (bs, 1H); 7.32
(m, 5H); 7.55 (d, 2H, J=8.5 Hz); 8.13 (d, 2H, J=8.5
Hz); 9.04 (d, 1H, J=1.8 Hz). ^{13}C-NMR
(75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 13.5; 14.0; 47.7; 59.4; 61.9; 62.2;
62.3; 76.5; 123.4; 127.1; 128.2; 128.9; 129.9; 138.9; 145.0; 147.3;
169.0; 171.1; 199.3. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3350 (NH); 1730
(CO). EM (IE) m/z (abundancia relativa): 440 (15), 355 (41), 281
(93), 267 (71), 221 (52), 207 (100), 147 (47), 115 (48), 101 (24),
85 (36), 71 (42). EMAR: Calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{7}: 440.1584. Encontrado: 440.1596.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 24.75
min. t_{R} para el isómero mayoritario
(3S,4R,5S): 27.52 min.
Rendimiento: 87%, exceso enantiomérico 94%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando p-metoxicinnamaldehído (113 mg, 0.70
mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (271 mg, 0.64 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.81 (t, 3H, J=7.0 Hz); 1.26 (t, 3H, J=7.0
Hz); 3.26 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.90 (m, 2H); 4.28
(m, 2H); 4.73 (d, 1H, .1=8.3 Hz); 6.81 (d, 2H, J=8.6 Hz);
7.31 (m, 7H); 9.03 (d, 1H, .=3.3 Hz). ^{13}C-NMR
(75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 13.5; 14.0; 47.7; 55.3; 59.9; 61.6;
61.8; 52.6; 76.7; 113.7; 127.1; 127.8; 128.7; 129.8; 130.4; 139.2;
159.0; 169.6; 171.7; 200.8. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3355 (NH);
1728 (CO). EM (IE) m/z (abundancia relativa): 394
(M^{+}-29, 7), 274 (53), 223 (38), 201 (100), 139
(26), 112 (11), 91 (31), 77 (10), 69 (36). EMAR Calculado para
C_{24}H_{27}NO_{6}: 425.1838. Encontrado: 425.1846.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 34.91
min. t_{R} para el isómero mayoritario
(3S,4R,5S): 39.76 min.
Rendimiento: 90%, endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico >99%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando
E-3-(2-furil)acroleína (85 mg, 0.70
mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-bencilidenaminomalonato de
dietilo (197 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (242 mg, 0.63 mmol).
IH-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 0.98 (t, 3H, J=7.1 Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.1
Hz); 3.25 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (m, 1H); 4.03 (m, 2H); 4.86
(d, 1H, J=7.5 Hz); 5.33 (bs, 1H); 6.27 (m, 2H); 7.38 (m,
6H); 9.06 (d, 1H, J=2.6 Hz). ^{13}C-NMR
(75MHz, CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 13.7; 14.0; 42.4; 57.9; 61.9; 62.2;
62.5; 75.0; 108.7; 110.6; 127.1; 127.9; 128.0; 142.0; 145.9; 150.8;
168.9; 171.1; 200.0. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3348 (NH); 1731
(CO). EM (IE) m/z (abundancia relativa): 385 (M^{+}, 1), 318
(38), 211 (26), 147 (100), 126 (8), 91 (10), 71 (5), 65 (43). EMAR:
Calculado para C_{21}H_{23}NO_{6}: 385.1525. Encontrado:
385.1519.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 14.53
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 17.34 min.
Rendimiento: 89%, endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico 99%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehído (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y ester dietílico del ácido
2-[(benzo[1,3]dioxo-5-il-metiliden)-amino]malónico
(230 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición como un
líquido incoloro (247 mg, 0.65 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.09 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1.26 (m, 6H); 2.84 (dt,
1H, J= 3.4, 9.5 Hz); 3.00 (bs, 1H); 3.24 (m, 1H); 4.24 (m,
4H); 5.03 (d, 1H, J=9.3 Hz); 5.89 (s, 2H); 7.55 (m, 3H);
9.04 (d, 1H, J=3.4 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 15.0; 38.5; 60.7; 60.9; 61.6;
61.7; 74.0; 101.1; 107.5; 108.2; 120.2; 134.0; 147.0; 148.0; 169.5;
171.7; 201.4. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3342 (NH); 1727 (CO). EM
(IE) m/z (abundancia relativa): 377 (M^{+}, 14), 307 (21), 304
(100), 258 (13), 233 (37), 202 (17), 191 (18), 114 (9); 77 (10).
EMAR: Calculado para C_{19}H_{23}NO_{7}: 377.1475. Encontrado:
377.1478.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 31.96
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 37.47 min.
Rendimiento: 92%, endo/exo: >95:<5,
exceso enantiomérico >99%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y
3,5-dimetoxibencilidenaminomalonato de dietilo (242
mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición como un
líquido incoloro (252 mg, 0.64 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.09 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1.25 (m, 6H); 2.84 (dt,
1H, J= 3.6, 9.4 Hz); 3.03 (bs, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.70 (s,
6H); 4.23 (m, 4H); 4.98 (d, 1H, J=9.9 Hz); 6.27 (t, 1H,
J=2.2 Hz); 6.45 (d, 2H, J=2.2 Hz); 8.99 (d, 1H,
J=3.6 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 14.0; 14.1; 14.9; 38.6; 55.3; 60.6; 61.1; 61.6; 61.8;
75.0; 99.3; 104.9; 142.6; 161.0; 169.5; 171.7; 201.2. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3355 (NH); 1727 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 393 (M^{+}, 18), 320 (100), 302 (9), 292
(8), 281 (8), 250 (12), 218 (11), 207 (19), 191 (7), 146 (21), 101
(17), 91 (32). EMAR: Calculado para C_{20}H_{27}NO_{7}:
393.1788. Encontrado: 393.1792.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero minoritario (3S,4R,5R): 46.07
min. t_{R} para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 54.39 min.
Rendimiento: 93%, exceso enantiomérico 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y 2-metoxibencilidenaminomalonato
de dietilo (205 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de
cicloadición como un líquido incoloro (218 mg, 0.60 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.10 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1.29 (m, 6H); 2.96 (m,
2H); 3.15 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.29 (m, 4H); 5.30 (d, 1H,
J=9.0 Hz); 6.80 (d, 1H, .1=6.8 Hz); 6.97 (t, 2H,
J=6.8 Hz); 7.54 (dd, 1H, J=4.6, 10.3 Hz); 8.96 (d, 1H,
.=4.6 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3}, 25ºC,
TMS): 14.1; 14.2; 14.8; 38.8; 55.0; 55.6; 59.4; 61.6; 61.8; 74.9;
109.7; 120.7; 127.5; 128.2; 128.6; 155.8; 169.8; 171.7; 201.7. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3350 (NH); 1726 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 363 (M^{+}, 1), 290 (100), 219 (15), 206
(15), 188 (12), 172 (12), 149 (12), 132 (15), 91 (12). HRMS: EMAR:
Calculado para C_{19}H_{25}NO_{6}: 363.1682. Encontrado:
363.1671.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 ml/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.79
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 13.57 min.
Rendimiento: 90%, exceso enantiomérico 93%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehído (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y p-fluorobencilidenaminomalonato de
dietilo (211 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (182 mg, 0.52 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.11 (d, 3H, J=7.1 Hz); 1.28 (m, 6H); 2.89 (dt,
1H, J=3.5, 9.4 Hz); 3.05 (bs, 1H); 3.29 (m, 1H); 4.28 (m,
4H); 5.11 (d, 1H, J=9.4 Hz); 6.98 (m, 2H); 7.30 (m, 2H);
9.01 (d, 1H, J=3.5 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 15.1; 38.5; 53.6; 60.4; 60.7;
61.8; 75.0; 115.6 (d, J_{C-F}=21.4 Hz);
128.7 (d, J_{C-F}=8.0 Hz); 135.7; 162.5 (d,
J_{C-F}=247.4 Hz); 169.5; 171.7; 201.2. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3342 (NH); 1727 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 351 (M^{+}, 1), 281 (5), 278 (100), 232
(15), 207 (11), 204 (22), 176 (15), 161 (10), 134 (11), 108 (13).
EMAR: Calculado para C_{18}H_{22}FNO_{5}: 351.1482.
Encontrado: 351.1491.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 17.53
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 22.95 min.
Rendimiento: 89%, exceso enantiomérico 98%.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y o-fluorobencilidenaminomalonato de
dietilo (211 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición
como un líquido incoloro (177 mg, 0.50 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.12 (d, 3H, J=7.1 Hz); 1.29 (m, 6H); 3.00 (dt,
1H, J=3.1, 8.7 Hz); 3.81 (m, 1H); 4.26 (m, 4H); 5.37 (d, 1H,
J=8.8 Hz); 6.98 (t, 1H, J3.3 Hz); 7.12 (t, 1H, J=4.2
Hz); 7.25 (m, 1H); 7.52 (t, 1H, J=4.2 Hz); 9.14 (d, 1H,
J=3.3 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 15.1; 38.6; 54.2; 61.7; 61.9; 62.4; 62.9;
74.8; 114.9; (d, J_{C-F}=21.4 Hz); 124.3
(d, J_{C-F}=2.0 Hz); 124.8 (d,
J_{C-F}=8.0 Hz); 128.1 (d,
J_{C-F}=10.4 Hz); 131.2 (d,
J_{C-F}=34.0 Hz); 160.2 (d,
J_{C-F}=249.7 Hz); 168.0; 168.7; 201.7. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3345 (NH); 1731 (CO). EM (IE) m/z
(abundancia relativa): 351 (M^{+}, 1), 278 (100), 232 (19), 207
(23), 204 (19), 176 (14), 149 (15), 135 (10), 109 (15). EMAR:
Calculado para C_{18}H_{22}FNO_{5}: 351.1482. Encontrado:
351.1475.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 24.38
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 29.18 min.
Rendimiento: 89%, exceso enantiomérico 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y o-tolilmetilidenaminomalonato de dietilo
(208 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de cicloadición como un
líquido incoloro (221 mg, 0.64 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.12 (d, 3H, J=7.0 Hz); 1.27 (m, 6H); 2.21 (s,
3H); 2.86 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 4.25 (m, 4H); 5.27 (d, 1H,
J=9.3 Hz); 7.65 (m, 3H); 7.65 (d, 1H, J=7.1 Hz); 8.86
(d, 1H, J=4.4 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 14.0; 14.2; 15.0; 19.4; 38.9; 57.5; 59.3;
61.6; 61.7; 75.0; 126.2; 126.5; 127.4; 130.4; 134.6; 137.5; 169.4;
171.7; 201.2. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 3350 (NH); 1728 (CO). EM
(IE) m/z (abundancia relativa): 347 (M^{+}, 6), 274 (100), 228
(9), 200 (13), 172 (8), 157 (9), 131 (10), 105 (7), 91 (4). HRMS:
EMAR: Calculado para C_{19}H_{25}NO_{5}: 347.1733. Encontrado:
347.1729.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 98:2, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 16.64
min. t_{R} para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 19.14 min.
Rendimiento: 91%, exceso enantiomérico 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3 empleando crotonaldehido (58 \muL, 0.70 mmol),
(S)-\alpha,\alpha-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol) y
2-pent-3-enilidenaminomalonato
de dietilo (171 mg, 0.75 mmol), se obtuvo el producto de
cicloadición como un líquido incoloro (119 mg, 0.40 mmol).
^{1}H-NMR (300MHz, CDCl_{3},
25ºC, TMS): 1.10 (d, 3H, J=6.8 Hz); 1.26 (t, 6H, J=7.1
Hz); 1.64 (d, 3H, J=6.8 Hz); 2.81 (m, 2H); 3.14 (m, 1H);
4.27 (m, 4H); 4.34 (m, 1H); 5.33 (m, 1H); 5.67 (m, 1H); 9.58 (d,
1H, J=2.7 Hz). ^{13}C-NMR (75MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, TMS): 13.9; 14.1; 15.0; 17.6; 38.9; 60.3; 60.8;
61.6; 61.7; 61.8; 74.7; 128.9; 129.6; 170.2; 171.3; 201.7. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3339 (NH); 1725 (CO EM (1E) m/z (abundancia
relativa): 297 (M^{+}, 4), 224 (100), 178 (9), 150 (16), 122
(12), 107 (8), 95 (8), 80 (11), 55 (7). EMAR: Calculado para
C_{15}H_{23}NO_{5}: 297.1576. Encontrado: 297.1574.
Para la determinación del exceso enantiomérico
se procedió a reducir el grupo formilo del aducto con borohidruro
sódico en metanol a 0ºC y el alcohol así obtenido se analizó por
HPLC en fase estacionaria quiral (columna Chiracel OJ, detector UV,
hexano/2-propanol 95:5, flujo 1.0 mL/min). t_{R}
para el isómero mayoritario
(3R,4R,5R,1'E): 9.18 min. t_{R} para
el isómero minoritario (3S,4S,5S,1'E):
11.06 min.
Rendimiento: 88%, exceso enantiomérico 97%.
Claims (22)
1. Un procedimiento para la síntesis de
pirrolidinas ópticamente activas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo, o bien R_{3} puede estar unido a R_{1} o R_{2} formado un ciclo; con la condición de que R_{1} a R_{5} se seleccionen de manera que el compuesto (I) sea quiral; Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde el subíndice n es 0, 1 ó 2 y donde R_{b} es H o alquilo); o bien uno de Z_{1} y Z_{2} puede estar unido a uno de R_{4} y R_{5} formando un ciclo,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZXR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
con un aldehído
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
R_{3} no está unido a uno de R_{1} y R_{2} formando un ciclo,
y cuando uno de Z_{1} y Z_{2} no está unido a uno de R_{4} o
R_{5} formando un ciclo; o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
de forma intramolecular:
donde
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} se selecciona del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{5} es un grupo alquileno, y
- \quad
- Z_{2} se selecciona del grupo constituido por alcoxilen, -COZ- (donde Z es O, NH, S o Se) y -S(O)_{n}- (donde n es 0, 1 ó 2);
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
Z_{2} está unido R_{5} formando un ciclo; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
de forma intramolecular:
donde
- \quad
- R_{2}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
- \quad
- R_{1} y R_{3} forman junto un grupo alquileno,
cuando en el compuesto de fórmula (I) a obtener,
R_{1} está unido R_{3} formando un ciclo;
en presencia de una cantidad subestequiométrica
de un catalizador de fórmula (VI):
donde:
- \quad
- p es 0 o 1;
- \quad
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxilo y alcoxilo: Q_{3}, Q_{4}, Q_{5}, y Q_{6} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hidroxilo o un grupo protector del mismo, alcoxilo, amino, éter de sililo, COOR_{b} (donde R_{b} es H, alquilo o amino), ariloilo, heterocicloilo, ciano, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo y nitro; o
- \quad
- Q_{3} y Q_{4} juntos o bien Q_{5} y Q_{6} pueden representar un grupo carbonilo,
- \quad
- o, cuando p es 1, Q_{3} o Q_{4} pueden estar unidos a Q_{5} o Q_{6} formando una estructura cíclica;
- \quad
- con la condición de que Q_{3} a Q_{6} se seleccionen de manera que el compuesto (V) sea quiral;
- \quad
- X se selecciona entre S, O, C=O, C(Q_{7}Q_{8}) y N(Q_{7}), donde Q_{7} y Q_{8} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{6};
- \quad
- Y es un grupo C(Q_{9}Q_{10}) donde Q_{9} y Q_{10} son sustituyentes como los definidos para Q_{3}-Q_{8};
- \quad
- o bien el grupo NH se encuentra directamente unido al grupo Z formando un ciclo en cuyo caso p es 1 y Q_{1} y Q_{2} no existen.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según reivindicación 1 para la
síntesis de pirrolidinas ópticamente activas de fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo, con la condición de que R_{1} a R_{5} se seleccionen de manera que el compuesto (I) sea quiral;
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde el subíndice n es 0, 1 ó 2 y donde R_{b} es H o alquilo);
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
- \quad
- Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alcoxilo, ariloilo, heterocicloilo, ciano, nitro, COZR_{a} (donde Z es O, NH, S o Se y donde R_{a} es H o alquilo) y S(O)_{n}R_{b} (donde n es 0, 1 ó 2 y R_{b} es H o alquilo);
\newpage
con un aldehído
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (III):
- \quad
- donde R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo y éter de sililo,
en presencia de una cantidad subestequiométrica
de un catalizador de fórmula (VI) como se define en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según reivindicación 1 en el
que el catalizador es un compuesto de fórmula (VIa):
donde:
- \quad
- X y Q_{3} a Q_{10} se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según reivindicación 3, donde X
es CH_{2} o N(Q_{7}), donde Q_{7} es hidrógeno o un
grupo alquilo.
5. Procedimiento según reivindicaciones 3 o 4,
donde Q_{3} y Q_{4} son hidrógeno, o uno de Q_{3} o Q_{4}
es hidroxilo o un grupo protector del mismo, o Q_{3} y Q_{4}
juntos representan un grupo carbonilo, o uno de Q_{3} o Q_{4}
está unido a Q_{5} o Q_{6} formando una estructura cíclica.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, donde Q_{5} y Q_{6} son hidrógeno, o
uno de Q_{5} o Q_{6} está unido a Q_{3} o Q_{4} formando una
estructura cíclica.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, donde Q_{9} o Q_{10} es alquilo, arilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo,
alcoxilo, amino, éter de sililo, COOR_{c} (donde R_{c} es H,
alquilo o amino) ariloilo, heterocicloilo, ciano, sulfonilo,
sulfinilo o tiocarbonilo.
8. Procedimiento según reivindicación 7 en el
que uno de Q_{9} o Q_{10} es hidrógeno y el otro es un grupo
COOR_{c} (donde R_{c} es H, alquilo o amino) o un grupo alquilo
C(R_{6})(R_{7})(R_{8}), donde R_{6}, R_{7} y
R_{8} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo e
hidroxilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que el catalizador de fórmula (VI) se
selecciona entre los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, Z_{1} y Z_{2} se definen como en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que R_{1} es un grupo arilo,
heterociclilo o alquenilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{2} es hidrógeno.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en el que R_{3} es hidrógeno.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en el que R_{4} es hidrógeno.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en el que R_{5} es hidrógeno, un grupo
alquilo, arilo o heterociclilo.
16. Procedimiento según reivindicación 15 en el
que R_{5} es hidrógeno, alquilo o fenilo.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 en el que Z_{1} y Z_{2} son ambos
grupos alcoxicarbonilo, preferentemente son dietilcarboxilato.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 en el que el compuesto de fórmula (I) se
selecciona entre:
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-3-etil-5-fenil-4-formil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-3,5-difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-5-(2-furil)-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-3-butil-5-fenil-4-formil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-(p-nitrofenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3S,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-fenil-4-formil-3-furil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-3-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-(3,5-dimetoxifenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-(2-metoxifenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-(p-fluorofenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-5-(o-fluorofenil)-4-formil-3-metil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo;
(3R,4R,5S)-4-formil-3-metil-5-(o-tolil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo; y
(3R,4R,5R,1'E)-4-formil-3-metil-5-(1-propenil)-pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 donde la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico seleccionado entre dioxano, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, éter etílico, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
cloroformo, diclorometano, nitrometano, acetonitrilo y una
combinación de los mismos.
20. Procedimiento según reivindicación 19 donde
el disolvente orgánico es tetrahidrofurano o dimetilformamida.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 donde la temperatura de la reacción oscila
entre -35ºC y 25ºC, preferentemente entre -30ºC y 5ºC.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 que comprende además la adición a la
reacción de entre 3 y 10 equivalentes de agua con respecto al
aldehído \alpha,\beta-insaturado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200701196A ES2322739B1 (es) | 2007-05-04 | 2007-05-04 | Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200701196A ES2322739B1 (es) | 2007-05-04 | 2007-05-04 | Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2322739A1 true ES2322739A1 (es) | 2009-06-25 |
| ES2322739B1 ES2322739B1 (es) | 2010-04-21 |
Family
ID=40791763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200701196A Active ES2322739B1 (es) | 2007-05-04 | 2007-05-04 | Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2322739B1 (es) |
-
2007
- 2007-05-04 ES ES200701196A patent/ES2322739B1/es active Active
Non-Patent Citations (8)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2322739B1 (es) | 2010-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103080072A (zh) | 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法 | |
| Liu et al. | Enantioselective Michael Addition of α‐Substituted Cyanoacetates to Vinyl Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts | |
| US9221744B2 (en) | Asymmetric catalysts | |
| Karthikeyan et al. | New pyrrolidine-triazole-based C2 symmetric organocatalysts and their utility in the asymmetric Michael reaction of β-nitrostyrenes and the synthesis of nitrochromenes | |
| CN109843890B (zh) | 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病 | |
| Huang et al. | Asymmetric synthesis of chiral trifluoromethylated heliotridane via highly catalytic asymmetric Friedel–Crafts alkylation with β-trifluoromethylated acrylates and pyrroles | |
| Huang et al. | A facile approach to trans-4, 5-pyrrolidine lactam and application in the synthesis of nemonapride and streptopyrrolidine | |
| Mahato et al. | Pyrrolidine-Oxadiazolone Conjugates as Organocatalysts in Asymmetric Michael Reaction | |
| Santos et al. | Rapid access to jaspine B and its enantiomer | |
| Dong et al. | Asymmetric synthesis of α-trifluoromethyl pyrrolidines through organocatalyzed 1, 3-dipolar cycloaddition reaction | |
| Prakash et al. | Investigation of the enantioselective synthesis of 2, 3-dihydroquinazolinones using Sc (III)–inda-pybox | |
| Hartikka et al. | Application of novel sulfonamides in enantioselective organocatalyzed cyclopropanation | |
| JP2007182419A (ja) | プロリン誘導体及び光学活性アンチ選択性増強触媒 | |
| Kumaraswamy et al. | Cu (I)-catalyzed tandem benzyldiazoester coupling with terminal alkyne–allene formation–Michael reaction: Application to the syntheses of oxa and azacycles | |
| WO2021158781A1 (en) | Methods for practical synthesis of deuterated amino acids | |
| Luo et al. | Enantioselective addition of selenosulfonates to α, β-unsaturated ketones | |
| Polaske et al. | Enantioselective organocatalytic α-sulfenylation of substituted diketopiperazines | |
| Sikriwal et al. | Aza variant of intramolecular nucleophile-catalyzed aldol lactonization (NCAL): formal synthesis of (3S, 4R) and (3R, 4S) 4-(hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol | |
| US20220356139A1 (en) | Synthesis of deuterated aldehydes | |
| Zhong et al. | Amine nucleophilic addition to nitroalkene as a new practical approach for the synthesis of fully substituted isoxazoline-N-oxide | |
| CN105473559B (zh) | 用于化学转化的羰基β-碳的活化 | |
| Panov et al. | The synthesis and characterisation of N-(1-carbamoyl-1, 1-dialkyl-methyl)-(S)-prolinamides and related pyrrolidin-2-yl-4, 5-dihydro-1H-imidazol-5-ones as potential enantioselective organocatalysts | |
| Aparicio et al. | Application of amide-stabilized sulfur ylide reactivity to the stereodivergent synthesis of (R, S)-and (S, R)-reboxetine | |
| Zhang et al. | Enantioselective conjugate addition of 1-bromonitroalkanes to α, β-unsaturated aldehydes catalyzed by chiral secondary amines | |
| ES2322739B1 (es) | Sintesis catalitica asimetrica de pirrolidinas polisustituidas opticamente activas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090625 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2322739B1 Country of ref document: ES |