ES2315479T5 - Empleo de glicosaminoglicanos tales como p.ej. Heparina para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como COPD - Google Patents

Description

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23-06-2015

DESCRIPCIÓN

Empleo de glicosaminoglicanos tales como p.ej. Heparina para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como COPD

Campo del invento

El presente invento se refiere a la fabricación de medicamentos para tratar la limitación crónica del flujo aéreo del pulmón.

Antecedentes del invento

La limitación crónica del flujo aéreo (CAL; del inglés, chronic airflow limitation) es una enfermedad mundial común. La mayoría de los individuos con CAL son fumadores o han sido fumadores, y se piensa que esto es una de las causas primarias del estado. Sin embargo, no todos los que padecen CAL son fumadores, y también se cree que la exposición a contaminantes y/o a ciertos productos químicos inhalados puede ser un factor que contribuya al desarrollo de la CAL.

En la actualidad, la CAL sólo se trata en sus fases más avanzadas usando una diversidad de broncodilatadores tales como agonistas β2 y agentes anticolinérgicos. Una proporción de quienes padecen CAL responde a esteroides tales como glucocorticosteroides. Los tratamientos existentes para la CAL son generalmente considerados sólo parcialmente eficaces, y no se cree que detengan la progresiva decadencia de la función pulmonar. Un factor desafortunado es que la CAL sólo se diagnostica en sus fases últimas, momento en que la decadencia de la función pulmonar está ya bien avanzada.

La única intervención reconocida para la CAL que en la actualidad ha demostrado modificar la enfermedad es la cesación de la acción de fumar. Dejar de fumar sólo puede enlentecer la progresiva decadencia de la función pulmonar hallada en la CAL. Se cree que puede continuar la inflamación incluso después de haber dejado de fumar y que la inflamación existente, y en particular las células inflamatorias presentes en el pulmón, pueden causar la liberación de mediadores inflamatorios que prolonguen o incluso amplifiquen la inflamación existente. Además, el dejar de fumar es a menudo difícil para quienes padecen CAL, algunos de los cuales no dejan de fumar en absoluto

o vuelven a fumar más tarde. Por término medio, menos de la tercera parte de los pacientes es capaz de abandonar los cigarrillos incluso con ayuda.

El Documento US 6.077.683 trata de un método para la síntesis de heparina desulfatada y al uso de la misma para la inhibición de elastasa y catepsina.

Rao et al. (1990), American Review of Respiratory Disease 142 (2): 407-412, se refieren a polisacáridos sulfatados que evitan el enfisema y el daño pulmonar agudo inducidos por elastasa de leucocitos humanos en hámsteres.

Frommherz et al. (1991), Advances in Experimental Medicine and Biology, 161-165, Springer Press, se refieren al efecto de glicosaminoglicanos sulfatados sobre la inhibición de la elastasa de neutrófilos por el inhibidor de alfa-1proteinasa.

El Documento WO 99/06025 se refiere a métodos y composiciones para tratar enfermedades inflamatorias y reacciones alérgicas de fase tardía.

J. P. Boyle et al., Amer. J. Cardiol. (1964), vol. 14, 25-28 describe el uso de heparina intravenosa en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Sumario del invento

La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que los glicosaminoglicanos con un peso molecular medio de 8 a 40 kD se pueden usar para tratar CAL. Se prefiere especialmente usar heparina. También se prefiere particularmente la administración por inhalación y/o intranasal.

En consecuencia, el presente invento proporciona el uso de un glicosaminoglicano o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para facilitar el aclaramiento de moco de las vías aéreas centrales y periféricas de un sujeto humano con limitación crónica del flujo aéreo (CAL) que presenta hipersecreción de moco, en que el citado glicosaminoglicano o su sal tienen un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones y el medicamente se administra por inhalación, intranasalmente y/o por instilación.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Efecto de agentes mucolíticos sobre el esputo de CAL (n = 3)

Como se describe en el Ejemplo 1, se homogeneizó esputo de CAL y se añadió un mucolítico en una cantidad de 10% en volumen/peso. Se llevó a cabo un mezclamiento usando una aguja de calibre 19. Se añadieron glóbulos fluorescentes modificados con carboxilato a la muestra de esputo en una relación 1:1 (volumen/peso). Tras

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revolvimiento con formación de remolinos, se añadieron 20 µl de muestra a cada pocillo superior de una microcámara de Boyden. Los pocillos superiores e inferiores de la cámara estaban separados por un filtro de policarbonato de 8 µm, y los pocillos inferiores contenían 25 µl de disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline). Se centrifugó la cámara durante 5 minutos a 1000 rpm para eliminar las burbujas de aire antes de una incubación a 37 °C, 900 rpm, durante 4 horas en la oscuridad. Después de la incubación, se desmontó la cámara y se midió la fluorescencia de la disolución de los pocillos inferiores. En el gráfico superior se muestran los resultados para PBS, heparina, DNasa y sulfato de dextrano (un testigo no glicosaminoglicano). En el gráfico inferior se muestran los resultados para una mezcla de los sulfatos de condroitina A y C.

Figura 2: Formación de imágenes de DNA por microscopía de fuerzas atómicas (AFM; del inglés, atomic force microscopy)

Como se describe en el Ejemplo 2, se trató DNA de timo de ternera (0,1 mg/ml) con heparina (0,1 mg/ml) y se llevó a cabo una AFM al aire bajo condiciones ambientales usando un microscopio de sonda de barrido TopoMetrix TMX2000 (ThermoMicroscopes, Bicester, Reino Unido). La Imagen A muestra DNA no tratado y la Imagen B muestra DNA tratado con heparina.

Figura 3: Formación de imágenes de DNA por microscopía de fuerzas atómicas (AFM)

Más micrografías de fuerzas atómicas de DNA (100 µg/ml) tratado con heparina en concentraciones menores. La Imagen A muestra los resultados para DNA no tratado; la Imagen B para DNA tratado con 0,1 µg/ml de heparina; la Imagen C para DNA tratado con 1 µg/ml de heparina; y la Imagen D para DNA tratado con 10 µg/ml de heparina.

Descripción detallada del invento

El trastorno de la limitación crónica del flujo aéreo (CAL) es un estado progresivamente incapacitante que a menudo es fatal. Es una de las causas más frecuentes de mortalidad en adultos. El presente invento proporciona diversos medicamentos para el tratamiento de quienes padecen CAL. Estos medicamentos comprenden un glicosaminoglicano o una sal del mismo. El glicosaminoglicano o su sal tendrán un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones.

Sujetos tratados

Los medicamentos del presente invento van a ser usados para tratar a sujetos que padecen CAL o presentan riesgo de desarrollar CAL. Típicamente, el sujeto será un ser humano pero, como se discute más adelante, puede ser un animal vertebrado. La CAL es un estado morboso caracterizado por una limitación del flujo aéreo que no es totalmente reversible. Normalmente, la limitación del flujo aéreo es tanto progresiva como asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. En particular, aunque no exclusivamente, la CAL está asociada con la acción de fumar.

Para los fines del presente invento, la CAL puede ser definida como un estado en el que hay una decadencia progresiva de la función pulmonar, teniendo el sujeto afectado un FEV1 inferior al 80% del previsto para un individuo de esa edad/raza y/o altura, y/o que presenta una relación FEV1/FVC inferior a 70%. En una realización especialmente preferida, el sujeto que se va a tratar tendrá un FEV1 inferior al 75% del previsto.

Típicamente, la reducción del FEV1 sólo es parcialmente reversible. En particular, la reducción del FEV1 sólo es parcialmente reversible mediante el tratamiento con broncodilatadores tales como, por ejemplo, agonistas adrenérgicos β2 y, en particular, salbutamol.

El FEV1 se define como el volumen forzado máximo que puede ser expirado en un segundo a partir de la inspiración máxima (European Resp. Journal, 1993, 6: Suppl. 16; y Coates, "Lung Function: Assesment and Applications in Medicine", 4ª edición, Oxford, Blackwell, 1969). Puede ser medido mediante técnicas estándares bien conocidas en este campo; es decir, por espirometría. El FEV1 de un individuo puede ser del 10 al 80% del previsto. Típicamente, el FEV1 del sujeto será del 10 al 75% del valor previsto. Preferiblemente, el sujeto puede tener un FEV1 del 60 al 75% del valor previsto, más preferiblemente del 40 al 60% del previsto, y aún más preferiblemente un valor inferior al 40% del previsto. El sujeto puede tener un FEV1 inferior al 70%, preferiblemente inferior al 60%, más preferiblemente inferior al 50%, y aún más preferiblemente inferior al 40%, del previsto. Como se discute más adelante, el sujeto tendrá típicamente una historia de exposición a contaminantes o productos químicos y, en muchos casos, será o habrá sido un fumador de tabaco.

El valor de FEV1 del sujeto se medirá normalmente frente a valores previstos y se ajustará en cuanto a la edad/sexo/raza y/o altura. Los valores previstos pueden ser los tomados de Coates (supra). El valor esperado, con el que se puede comparar el valor obtenido para el sujeto, puede ser el valor esperado medio para fumadores o no fumadores, o para ambos grupos combinados; preferiblemente, el valor esperado será el de no fumadores que no padecen CAL (Coates, supra).

La reducción del FEV1 del sujeto sólo será parcialmente reversible y, en particular, sólo será parcialmente reversible tras la administración de un broncodilatador. De este modo, por ejemplo, con respecto al valor de la línea de base

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