ES2304521T3 - Dicloroacetato en combinacion con farmacos cardioprotectores o hemodinamicos. - Google Patents
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Abstract
Utilización del DCA para la preparación de una composición farmacéutica destinada a paliar los efectos secundarios negativos de un fármaco cardioprotector o hemodinámico administrado a un sujeto en necesidad de un fármaco cardioprotector o hemodinámico, en la que la cantidad de dicho fármaco que ha de administrarse es superior a la cantidad administrada en la práctica clínica normal de dicho fármaco solo de manera que dicho fármaco alcanza una concentración en el suero en el sujeto superior a la que se alcanzaría en la práctica clínica normal, en la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico se selecciona de entre el grupo constituido por los inhibidores de Na+ /K+ ATPasa, los bloqueadores del canal del calcio, los agonistas beta1-adrenorreceptores y los antagonistas beta1-adrenorreceptores.
Description
Dicloroacetato en combinación con fármacos
cardioprotectores o hemodinámicos.
La presente invención se refiere al campo de las
enfermedades cardiovasculares y más específicamente, al tratamiento
de la disfunción cardiaca con fármacos cardioprotectores o
hemodinámicos.
El corazón puede utilizar una variedad de
sustratos energéticos con el fin de cumplir sus demandas sumamente
elevadas de energía. Los principales combustibles implicados en el
mantenimiento de la función cardiaca son la glucosa, el lactato y
los ácidos grasos. En condiciones fisiológicas normales, se produce
un equilibrio entre la utilización de ácidos grasos y
carbohidratos, dependiendo en gran medida del aporte de ambos
sustratos. En situaciones en las que las concentraciones de ácido
graso en el plasma son elevadas, tales como la diabetes mellitas o
durante un infarto de miocardio, la oxidación de la glucosa del
miocardio disminuye drásticamente y los ácidos grasos se convierten
en el sustrato oxidativo dominante. Los datos experimentales y
clínicos han demostrado que el aumento de la oxidación del ácido
graso produce un aumento de la lesión isquémica. Se han
desarrollado terapias para la cardiopatía isquémica, que modulan el
metabolismo del miocardio. Uno de dichos moduladores metabólicos es
el dicloroacetato (DCA).
El DCA es el prototipo de una clase de
compuestos conocidos como "activadores directos del complejo
piruvato-deshidrogenasa" o activadores de PDH.
La PDH convierte el piruvato en acetil CoA en el que a continuación
se introduce en el ciclo TCA en los mitocondrias. La PDH cinasa se
fosforila e inactiva a PDH. El DCA estimula al complejo PDH,
inhibiendo los efectos reguladores negativos de la PDH cinasa. Como
resultado, aumenta la oxidación de la glucosa y del lactato y
aumenta la acetil CoA mitocondrial derivada del carbohidrato. La
oxidación de la glucosa aumenta por consiguiente a expensas de los
ácidos grasos (Lopaschuk G.D., et al. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 264: 135-144 (1993); Lopaschuk, G.D.,
et al. Biochim. Biophys Acta.
1213:263-276 (1994); Allard M.F., et al.,
Am. J. Physiol. 267:H742-H750 (1994))
mediante la inhibición tanto de la
\beta-oxidación como de la acil
graso-transposición mediada CPT-1.
Siguiendo su descripción como regulador de actividad de PDH en el
corazón perfundido aislado, se demostró posteriormente que el DCA
reduce el consumo del oxígeno miocárdico en perros a tórax cerrado
y reducen los indicadores del estrés isquémico durante las
oclusiones coronarias breves a tórax abierto en el mismo modelo.
(Mjos O.D. et al. Cardiovasc. Res.
10:427-436 (1976)). En estudios en adultos, se ha
demostrado que la administración de DCA estimula de manera
significativa a PDC en el músculo cardiaco, lo que sugiere
fuertemente que aumenta la oxidación de la glucosa (Thannkikkotu
B., et al. (CABG), Can. J. Cardiol. 10:
130C(1994)). En un proyecto piloto en el que se administró
DCA a pacientes pediátricos, se ha observado un descenso
significativo en los requisitos para inótropos en un periodo
posoperativo inmediato (Collins-Nakai R. et
al. Can. J. Cardiol. 11:106E (1995)).
Actualmente se están utilizando muchos agentes
farmacológicos para tratar una amplia variedad de trastornos
cardiovasculares. Algunas de las clases de compuestos que han tenido
la mayor parte del éxito son los glucósidos digitales, inótropos,
\beta-bloqueadores y bloqueadores del canal del
calcio. Un ejemplo de un glucósido cardiaco es la digoxina. La
digoxina produce una inhibición reversible de la (Na^{+} +
K^{+})-ATPasa unida a la membrana miocárdica. La
acumulación intracelular de Na^{+} (y la disminución del K^{+})
intracelular estimula la entrada de Ca^{2+} en la célula. La
liberación posterior de Ca^{2+} del retículo sarcoplásmico
produce un efecto inótropo positivo, la acción terapéutica
principal. Una clase de compuestos con acciones similares (es
decir, que alteran la entrada del Ca^{2+}) son los bloqueadores
del canal del calcio (bloqueador de entrada del calcio o
antagonistas del calcio). Cuando se aplica un estímulo eficaz a una
célula muscular el resultado es un influjo de Ca^{2+}, que a su
vez desencadena los episodios intracelulares que conducen a la
contracción muscular.
Varios tipos diferentes de antagonista, tal como
diltiazem pueden bloquear esta secuencia de etapas dependientes del
Ca^{2+}. En el caso de la angina inestable, por ejemplo, se ha
demostrado que diltiazem es un tratamiento eficaz, posiblemente
debido a la supresión del vasoespasmo coronario. Otra clase de
compuestos que alteran el influjo de Ca^{2+} son los agonistas
\beta_{1}-adrenorreceptores (catecolamina).
Cuando los \beta-receptores son estimulados por
una catecolamina, tal como la dobutamina, reaccionan con una
proteína (G_{s}) reguladora que se une a la
guanina-nucleótido estimulante presente en la
membrana celular. G_{S} se une al trifosfato de guanosina (GTP)
para formar un complejo que estimula la actividad de la adenilato
ciclasa y cataliza la formación de AMP cíclico intracelular. El AMP
cíclico se combina con una proteína cinasa que cataliza la
fosforilación de enzimas específicas, cuyo resultado final son
concentraciones elevadas de Ca^{2+} en las células cardiacas y
otras. La dobutamina tiene un efecto inótropo positivo sobre el
corazón mediante la estimulación de
\beta-receptores. En estudios clínicos, la acción
de la dobutamina en el corazón es única porque aumenta la fuerza de
contracción sin aumentar significativamente la frecuencia
cardiaca.
Un antagonista selectivo de los
\beta_{1}-adrenorreceptores es el metoprolol.
Son muy utilizados los antagonistas
\beta_{1}-adrenorreceptores en el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertensión,
angina de tórax, arritmias cardiacas y en la prevención secundaria
del infarto de miocardio y con frecuencia la muerte en pacientes
con trombosis coronaria. Se ha utilizado metoprolol en la profilaxis
de la angina de tórax y en el tratamiento de la hipertensión.
Además, se ha demostrado la capacidad de los agentes metabólicos
para funcionar en presencia de estos agentes farmacológicos
beneficiosos (Cross, H. R., Exp. Opin. Pharmacother.
2:857-875 (2001)).
Las terapias actuales concebidas para mejorar la
función contráctil con frecuencia implican la utilización de
inótropos tales como calcio, dopamina, epinefrina, efedrina,
fenilefrina y dobutamina. Aunque se ha demostrado que agentes tales
como la dobutamina aumentan el trabajo cardiaco, se ha demostrado
también que aumentan el consumo de oxígeno cardiaco y por
consiguiente no mejoran la eficacia mecánica global (Bersin, R. M.,
et al. JACC 23(7):1617-1624
(1994)), particularmente ya que estos pacientes que requieren los
fármacos están generalmente en situaciones de flujo o circulación
sanguínea reducida que conducen a una disponibilidad reducida del
oxígeno al medio cardiaco. El potencial para inótropos o fármacos
con efecto inótropo para aumentar el consumo de oxígeno en mayor
medida que la función contráctil se ha denominado efecto de
desperdicio de oxígeno (Chandler, B. M. et al., Circ.
Res. 22:729-735 (1968); Suga H. et al.,
Circ. Res. 53:306-318 (1983)). Los fármacos
inótropos están también supuestamente asociados a aumentos en la
concentración del calcio intracelular y en la frecuencia cardiaca,
lo que puede ser también potencialmente perjudicial, especialmente
en corazones con el equilibrio energético alterado (Hasenfuss, G.
et al. 94:3155-3160 (1996)).
La presente invención proporciona una
utilización como la definida en las reivindicaciones adjuntas.
Consiste en paliar los efectos secundarios negativos de una
concentración de suero de un fármaco cardioprotector o hemodinámico
superior a la del que se utiliza en las prácticas clínicas normales;
mediante la administración de DCA antes, a la vez que o después de
la administración del fármaco cardioprotector o hemodinámico.
Según un aspecto preferido de la presente
invención, la paliación de los efectos secundarios negativos procede
de los efectos metabólicos del DCA administrado antes, a la vez o
después de la administración del fármaco cardioprotector o
hemodinámico.
En la presente memoria se describen los efectos
metabólicos de DCA administrado antes, a la vez que o después de la
administración del fármaco cardioprotector o hemodinámico para
incluir un aumento en el metabolismo de la glucosa.
La composición preparada según la invención
puede utilizarse en pacientes necesitados del tratamiento sin
aumento sustancial de los efectos secundarios en comparación con la
utilización del fármaco cardioprotector o hemodinámico sólo a las
concentraciones utilizadas en la práctica clínica normal.
La composición puede estar en forma farmacéutica
unitaria de DCA con un fármaco cardioprotector o hemodinámico, en
la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un inhibidor de
Na^{+}/K^{+} ATPasa.
Preferentemente, el inhibidor de
Na^{+}/K^{+} ATPasa es la digoxina.
Preferentemente, la digoxina alcanza una
concentración en el suero superior a 2,5 nM.
Preferentemente, la digoxina alcanza una
concentración en el suero entre 2,5 nM y 10,0 nM.
La composición puede estar en forma farmacéutica
unitaria de DCA con un fármaco cardioprotector o hemodinámico, en
la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un bloqueador
del canal del calcio.
Preferentemente el bloqueador del canal del
calcio es el diltiazem.
Preferentemente, el diltiazem alcanza una
concentración en suero superior a 0,5 \muM.
Preferentemente, el diltiazem alcanza una
concentración en suero entre 0,5 \muM y 5,0 \muM.
La composición puede estar en forma farmacéutica
unitaria de DCA con un fármaco cardioprotector o hemodinámico, en
la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor.
Preferentemente el agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor es la dobutamina.
Preferentemente, la dobutamina alcanza una
concentración en el suero superior a 0,6 \muM.
Preferentemente, la dobutamina alcanza una
concentración en suero entre 0,6 \muM y 5,0 \muM.
La composición puede estar en forma farmacéutica
unitaria de DCA con un fármaco cardioprotector o hemodinámico, en
la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor.
Preferentemente el agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor es el metoprolol.
Preferentemente, el metoprolol alcanza una
concentración en el suero superior a 0,4 \muM.
Preferentemente, el metoprolol alcanza una
concentración en suero entre 0,4 \muM y 5,0 \muM.
El fármaco cardioprotector o hemodinámico puede
disminuir la frecuencia cardiaca, disminuye la arritmia, disminuye
el vasoespasmo, disminuye la oxidación de los ácidos grasos, aumenta
la fuerza contráctil o aumenta el flujo sanguíneo coronario.
El fármaco cardioprotector o hemodinámico
alcanza una concentración en el suero superior a la que se utiliza
en la práctica clínica normal.
El DCA puede administrarse conjuntamente con un
fármaco cardioprotector o hemodinámico que alcanza una concentración
en el suero superior a la utilizada en la práctica clínica normal,
en la que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un inhibidor
de Na^{+}/K^{+} ATPasa.
El DCA puede administrarse conjuntamente con un
fármaco cardioprotector o hemodinámico que alcanza una concentración
en el suero superior a la utilizada en la práctica clínica normal,
en el que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un
bloqueador del canal del calcio.
El DCA puede administrarse conjuntamente con un
fármaco cardioprotector o hemodinámico que alcanza una concentración
en el suero superior a la utilizada en la práctica clínica normal,
en el que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor.
El DCA puede administrarse conjuntamente con un
fármaco cardioprotector o hemodinámico que alcanza una concentración
en el suero superior a la utilizada en la práctica clínica normal,
en el que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un
antagonista \beta_{1}-adrenorreceptor.
Según la presente invención el sujeto puede
estar en situación de riesgo de padecer hipertensión, isquemia
coronaria, angina de tórax, arritmia, trombosis coronaria, infarto
de miocardio o cardiomegalia.
Además, el sujeto puede estar experimentando un
episodio isquémico.
En una alternativa, el sujeto se recupera de un
episodio isquémico.
Según la presente invención, el episodio
isquémico puede proceder de un procedimiento quirúrgico.
Según la presente invención, el procedimiento
quirúrgico puede ser una intervención quirúrgica en el corazón.
La eficacia de un fármaco cardioprotector o
hemodinámico puede aumentar sin aumentar sustancialmente los efectos
secundarios, mediante administración de fármacos cardioprotectores
o hemodinámicos que alcanzan una concentración en el suero en el
paciente superior a la que se alcanzaría en la práctica clínica
normal, en la que DCA debe administrarse antes, a la vez o después
del fármaco cardioprotector o hemodinámico.
Según la presente invención, DCA puede
administrarse como combinación o terapia adyuvante.
La presente invención permite aumentar la
capacidad de utilizar concentraciones superiores a las clínicas de
fármacos cardioprotectores o hemodinámicos sin aumentar
sustancialmente los efectos secundarios, por administración de
fármacos cardioprotectores o hemodinámicos que alcanzan una
concentración en el suero en el paciente superior a la que podría
alcanzarse en la práctica clínica normal, en la que DCA se
administra antes, a la vez o después del fármaco cardioprotector o
hemodinámico.
La presente invención permite aumentar la
capacidad de utilizar concentraciones superiores a las clínicas de
fármacos cardioprotectores o hemodinámicos sin aumentar
sustancialmente los efectos secundarios, mediante administración de
fármacos cardioprotectores o hemodinámicos que alcanzan una
concentración en el suero en el paciente superior a la que podría
alcanzarse en la práctica clínica normal, en la que se administra
DCA como terapia de combinación o adyuvante.
La presente invención proporciona la terapia de
combinación de DCA con fármacos cardioprotectores o hemodinámicos,
que permiten la administración de cantidades mayores de fármacos
cardioprotectores o hemodinámicos que se utilizan en la práctica
clínica normal.
La presente invención permite aumentar la
cantidad de fármacos cardioprotectores o hemodinámicos que pueden
administrarse a un paciente sin aumentar los efectos secundarios
negativos asociados al fármaco cardioprotector o hemodinámico, en
la que a dicho paciente las cantidades de fármacos cardioprotectores
o hemodinámicos, superiores a las utilizadas en la práctica clínica
normal, en combinación con una cantidad de DCA suficiente para
disminuir o atenuar los efectos secundarios negativos que surgen de
la cantidad mayor de fármaco cardioprotector o hemodinámico deben
administrarse.
El DCA puede conseguir una concentración de 1 mM
a 3 mM en el paciente.
El DCA puede conseguir una concentración de 2 mM
en el paciente.
Según la presente invención el DCA puede
administrarse a un sujeto antes, a la vez o después de una
Na^{+}/K^{+} ATPasa; en la que el sujeto se beneficiaría de un
aumento en la eficacia cardiaca.
Según la presente invención DCA puede
administrarse a un sujeto antes, a la vez o después de una
Na^{+}/K^{+} ATPasa; en la que el sujeto se beneficiaría de una
disminución del consumo de oxígeno.
Aunque la presente invención no se limita a una
concentración de la dosis específica de DCA, las dosis y los
protocolos de dosificación adecuados para los métodos de la presente
invención deberían conseguirse sin experimentación, particularmente
haciendo referencia a la solicitud internacional PCT PCT/US98/20394
"Postsurgical Treatment with Dichloroacetate" o a la solicitud
de la patente de utilidad de los Estados Unidos, 10/268.069
"Methods of Cardioprotection Using Dichloroacetate in Combination
with an inotrope".
Las definiciones siguientes deben utilizarse
para explicar con mayor detalle la invención y de ninguna manera
deben utilizarse para limitar el alcance de la presente
invención.
"Forma de dosificación unitaria" tal como
se utiliza en la presente memoria se refiere a unidades físicamente
discretas, adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada calculado para producir el efecto
terapéutico deseado junto con el portador farmacéutico
requerido.
"Práctica clínica normal" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a la conocida actualmente
en la técnica, o determinable a partir de la técnica, como práctica
apropiada y razonable y a los cuidados en una instalación clínica
que dan la consideración y atención debidas al cuidado, seguridad y
resultados clínicos de cada
paciente.
paciente.
"Concentración en el suero" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a la cantidad de fármaco
de interés en el suero de un paciente, en la que la cantidad de
fármaco se determina según los métodos conocidos en la técnica o
determinables a partir de la técnica.
"Trombolítico" tal como se utiliza en la
presente memoria se refiere a un elemento de la clase de fármaco
denominado en la técnica agentes o fármacos trombolíticos que pueden
disolver, reducir o eliminar directa o indirectamente los bloqueos
cardiacos o relacionados con los cardiacos que aparecen en los
coágulos sanguíneos u otros bloqueos que se producen de forma
natural.
La Figura 1 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa en corazones de rata aislados con
administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3 nM con DCA 2
mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 2 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados con administración de DCA
2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3 nM con DCA 2 mM y una referencia
(DMSO al 0,05%).
La Figura 3 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa en corazones de rata aislados con
administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8 \muM, diltiazem 0,8
\muM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 4 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados con administración de DCA
2 mM, diltiazem 0,8 \muM, diltiazem 0,8 \muM con DCA 2 mM y una
referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 5 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa en corazones de rata aislados con
administración de DCA 2 mM, dobutamina 1 \muM, dobutamina 1
\muM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 6 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados con administración de DCA
2 mM, dobutamina 1 \muM, dobutamina 1 \muM con DCA 2 mM y una
referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 7 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa de corazones de rata aislados con
administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 \muM, metoprolol 1
\muM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 8 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados con administración de DCA
2 mM, metoprolol 1 \muM, metoprolol 1 \muM con DCA 2 mM y una
referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 9 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa de corazones de rata aislados sometidos a
isquemia global con administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM,
digoxina 3 nM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 10 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados con administración de DCA
2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3 nM con DCA 2 mM y una referencia
(DMSO al 0,05%).
La Figura 11 es un gráfico de la función
cardiaca en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global
con administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3
nM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 12 es un gráfico del trabajo cardiaco
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global con
administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3 nM
con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 13 es un gráfico del consumo de
oxígeno en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global
con administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3
nM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 14 es un gráfico de eficacia cardiaca
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global con
administración de DCA 2 mM, digoxina 3 nM, digoxina 3 nM con
DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 15 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa de corazones de rata aislados sometidos a
isquemia global con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1mM,
metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 16 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global
con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM
con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 17 es un gráfico de la función
cardiaca en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global
con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM con
DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 18 es un gráfico del trabajo cardiaco
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global con
administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM con DCA
2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 19 es un gráfico del consumo de
oxígeno en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global
con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM con
DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 20 es un gráfico de eficacia cardiaca
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia global con
administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM con DCA
2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 21 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa de corazones de rata aislados sometidos a
isquemia con demanda de bajo flujo con administración de DCA
2 mM, diltiazem 0,8 mM, diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una
referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 22 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8
mM, diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 23 es un gráfico de la función
cardiaca en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8
mM, diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 24 es un gráfico del trabajo cardiaco
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con demanda de
bajo flujo con administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8 mM,
diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 25 es un gráfico del consumo de
oxígeno en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8
mM, diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 26 es un gráfico de eficacia cardiaca
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con demanda de
flujo bajo con administración de DCA 2 mM, diltiazem 0,8 mM,
diltiazem 0,8 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 27 es un gráfico del índice de
oxidación de glucosa de corazones de rata aislados sometidos a
isquemia con demanda de bajo flujo con administración de DCA
2 mM, metoprolol 1 mM, metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una
referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 28 es un gráfico del índice de
glucólisis en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1
mM, metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 29 es un gráfico de la función
cardiaca en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1
mM, metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 30 es un gráfico del trabajo cardiaco
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con demanda de
bajo flujo con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM,
metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La Figura 31 es un gráfico del consumo de
oxígeno en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con
demanda de bajo flujo con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1
mM, metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al
0,05%).
La Figura 32 es un gráfico de eficacia cardiaca
en corazones de rata aislados sometidos a isquemia con demanda de
flujo bajo con administración de DCA 2 mM, metoprolol 1 mM,
metoprolol 1 mM con DCA 2 mM y una referencia (DMSO al 0,05%).
La contracción repetitiva del músculo cardiaco
requiere una eficacia y una fuente preparada de producción de ATP
para mantener la actividad mecánica. Existen dos mecanismos
principales para producir este ATP en el músculo cardiaco: 1) la
glucólisis que utiliza glucosa como sustrato; y 2) el metabolismo
oxidativo que utiliza lactato, glucosa o ácidos grasos como
sustratos. La glucólisis es un proceso anaeróbico y produce 2 ATP
por mol de glucosa convertida a piruvato. La oxidación del ácido
graso, del lactato y de la glucosa son procesos aeróbicos, es
decir, requieren oxígeno, y producen 129 moles de ATP, 18 moles de
ATP y 36 moles de ATP por mol de sustrato metabolizado,
respectivamente. Bing et al. identificaron que el corazón
humano adulto utiliza principalmente glucosa, lactato y ácidos
grasos como fuentes principales de energía (Bing, R.J., et
al., Am. J. Med. 15:284-296 (1953)). El
tipo de sustrato energético utilizado por el corazón puede tener un
impacto profundo sobre la capacidad del corazón para resistir un
episodio de hipoxia o isquemia (Lopaschuk, G.D., et al.
Circ. Res. 63(6): 1036-1043 (1988)).
Como resultado, los cambios en la preferencia del sustrato
energético durante la maduración del corazón deberían influir en los
resultados de los resultados de la hipoxia o de la isquemia.
En condiciones no isquémicas, como las señaladas
anteriormente, los ácidos grasos son el sustrato energético
primario en el corazón del adulto, proporcionando la oxidación de la
glucosa solamente del 30 al 40 por ciento de la producción de ATP
del miocardio. En los estudios experimentales, se ha demostrado que
la oxidación de la glucosa proporciona una porción aún más pequeña
de la producción de ATP en los corazones reperfundidos después de
un periodo de isquemia global (Lopaschuk, G.D., et al.
Circ. Res. 66:546-553 (1990)). Uno de los
factores principales que producen índices bajos de oxidación de la
glucosa después de la isquemia es la concentración circulante de
ácidos grasos: los ácidos grasos del suero son potentes inhibidores
de la oxidación de la glucosa del miocardio.
En los pacientes que padecen un infarto de
miocardio o que experimentan cirugía cardiaca, los ácidos grasos
del suero pueden elevarse notablemente (Lopaschuk, G.D., et
al. Am. Heart J., 128:61-67 (1994)). Se
ha demostrado que estas altas concentraciones de ácidos grasos
potencian la lesión isquémica en varios modelos experimentales
incluyendo los corazones de cerdo, perro, conejo y rata (Saddik, M.,
et al., J. Biol. Chem. 266:8162-8170
(1991)). Tanto en los corazones de rata isquémicos aeróbicos como
reperfundidos, grandes concentraciones de ácidos grasos inhiben
notablemente los índices de oxidación de la glucosa. Esto se cree
que es el resultado de la inhibición notable por los ácidos grasos
del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), complejo enzimático
clave que regula la oxidación de los carbohidratos.
Se cree además que superando la inhibición del
ácido grado de PDC aumentará drásticamente la oxidación de la
glucosa y mejorará la recuperación funcional de los corazones
isquémicos. Uno de los agentes farmacológicos que resulta
específicamente eficaz en invertir la inhibición de los ácidos
grasos de PDC es el dicloroacetato. El dicloroacetato (DCA)
estimula directamente a PDC, dando como resultado una notable
estimulación de la oxidación de la glucosa (McVeigh, J.J. et
al. (1990) Am. J. Physiol.
259:H1079-1085).
En esta investigación los autores estudiaron los
efectos metabólicos de DCA en combinación con un inhibidor de
Na^{+}/K^{+} ATPasa (digoxina), un agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor
(dobutamina), un antagonista
\beta_{1}-adrenorreceptor (metoprolol) y un
bloqueador del canal del calcio (diltiazem) en el corazón
perfundido de rata. Los autores investigaron si la estimulación del
metabolismo de la glucosa por DCA podría mantenerse en presencia de
estos agentes. Al poder estimular la inhibición de la glucosa
utilizando DCA junto con el efecto combinado de los compuestos
mencionados anteriormente, es de esperar que pueda encontrarse un
nuevo tipo de terapia para el tratamiento de las cardiopatías.
Los estudios descritos en los Ejemplos 1 a 9
utilizaron los siguientes métodos descritos. La dosis de cada
fármaco cardioprotector o hemodinámico utilizada se basa en la
administración equivalente de la dosis máxima permitida para el
efecto fisiológico máximo en los protocolos clínicamente
recomendados para el tratamiento de pacientes humanos.
Se canularon corazones de rata para perfusiones
de corazón en operación aislado como se describe en "An imbalance
between glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation
for the detrimental effects of high levels of fatty acids during
aerobic reperfusion of ischemic hearts", (J. Pharmacol. Exp.
Ther. 264:135 (1993); incorporada a la presente memoria como
referencia. En resumen, se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley macho (0,3-0,35 kg)
con pentobarbital sódico (60 mg/kg IP) y se escindieron rápidamente
los corazones, se canuló la aorta y se inició una perfusión
retrógrada a 37ºC a una presión hidrostática de 60 mm Hg. Se recortó
el exceso de tejido de los corazones y a continuación se canularon
la arteria pulmonar y la abertura de la aurícula izquierda. Después
de 15 min. de perfusión de Langendorff, se conectaron los corazones
al modo operativo sujetando la línea de flujo de entrada aórtica
del depósito de Langendorff y abriendo la línea de flujo de entrada
de la aurícula izquierda. El perfundido se suministró desde un
oxigenador en la aurícula izquierda a una presión de precarga
constante de 11 mm Hg. Se rechazó el perfundido de los
corazones que laten de manera espontánea en una cámara de
distensibilidad (que contiene 1 ml de aire) y en la línea aórtica de
flujo de salida. La carga posterior se fijó a una presión
hidrostática de 80 mm Hg. Todos los corazones de trabajo se
perfundieron con solución de Krebs-Henseleit que
contiene 2,5 mmoles/l de calcio, 5,5 mmoles/l de
glucosa, albúmina de suero bovino al 3% (Fracción V, Boehringer
Mannheim) y con 1,2 mmoles/l de palmitato. El palmitato se fijó a
la albúmina como se describió anteriormente (Saddik M., et
al., J. Biol. Chem. 267:3825-3831
(1992)). Se recirculó el perfundido, y el pH se ajustó a 7,4
barboteando con una mezcla que contenía 95% de O_{2} y 5% de
CO_{2}. Para los corazones del modelo aeróbico, todos los
compuestos probados se introdujeron en el corazón 5 minutos en modo
de trabajo después de la perfusión de Langendorff.
Se utilizaron corazones que latían de manera
espontánea en todas las perfusiones. Se midieron la frecuencia
cardiaca y la presión aórtica con un transductor de presión
sanguínea de Biopac Systems Inc. conectado a la línea aórtica de
flujo de salida. El gasto cardiaco y el flujo aórtico se midieron
con sondas de flujo ultrasónicas Transonic T206 en las líneas de
precarga y de carga posterior, respectivamente. Se calculó la
circulación coronaria como diferencia entre el gasto cardiaco y el
flujo aórtico. Se midieron los contenidos en O_{2} del perfundido
que entran y abandonan el corazón utilizando microelectrodos de
oxígeno YSI^{TM} colocados en las líneas de precarga y arterial
pulmonar, respectivamente. Se calculó el consumo de O_{2}
miocárdico (MVO_{2}) según el principio de Fick, utilizando
caudales coronarios y la diferencia arteriovenosa en la
concentración de O_{2} del perfundido. Se calculó el trabajo
cardiaco como el producto de la presión sistólica y del gasto
cardiaco. Se definió la eficacia cardiaca como la relación del
trabajo cardiaco a MVO_{2}.
Los corazones que se sometieron a isquemia
global se perfundieron inicialmente de manera aeróbica durante 30
minutos, y a continuación se sometieron a 30 minutos de isquemia
global sin flujo sujetando la línea de entrada del ventrículo
izquierdo y la línea de salida aórtica. Esto fue seguido de 60
minutos de reperfusión, que se produjo retirando las sujeciones de
la línea de entrada a la aurícula izquierda y de la línea de salida
aórtica. Todos los compuestos examinados se introdujeron en el
perfundido cinco minutos antes de la reperfusión.
Los corazones que se sometieron a una isquemia
con demanda de flujo bajo se perfundieron en primer lugar de manera
aeróbica durante 30 minutos, a continuación se colocó una isquemia
de demanda de flujo bajo atenuando el flujo coronario con un
controlador de retroflujo diastólico situado en la línea de flujo de
salida aórtica. Utilizando el modelo de corazón de rata de bajo
flujo de la presente memoria, se puede conseguir un descenso de
aproximadamente el 50% en el flujo coronario mientras que todavía se
someten los corazones a la misma carga posterior (es decir,
mantenimiento del trabajo cardiaco). Todos los compuestos examinados
se introdujeron en el perfundido 5 minutos al comienzo de la
perfusión aeróbica.
Se midieron la glucólisis y la oxidación de la
glucosa simultáneamente perfundiendo los corazones con
[5-^{3}H/U-^{14}C]glucosa
(Liu H., et al. Am. J. Physiol.
270:H72-H80 (1996); Taegtmeyer H. et al.,
Am. J. Cardiol. 80:3A-10A (1997)). La
producción total de ^{3}H_{2}O del miocardio y la producción de
^{14}CO_{2} se determinaron a intervalos de 10 minutos para la
totalidad del periodo aeróbico, 60 minutos para los corazones
normales y 30 minutos para los modelos de isquemia global y de
isquemia con demanda de flujo bajo. En el modelo de isquemia
global, la producción de ^{3}H_{2}O y ^{14}CO_{2} del
miocardio total se determinaron a intervalos de 20 minutos para el
periodo de reperfusión de 60 minutos. En el modelo de isquemia de
demanda de flujo bajo, se determinó la producción de ^{3}H_{2}O
y ^{14}CO_{2} del miocardio total a intervalos de 10 minutos
para el periodo de reperfusión de 30 minutos. Los índices de
oxidación de la glucosa se determinaron por medición cuantitativa
de la producción de ^{14}CO_{2} como se describió anteriormente
(Barbour R.L., et al. Biochemistr.
1923:6503-6062 (1984)).
Como se puede apreciar en la Tabla 1 el
tratamiento con DCA no tuvo ningún efecto significativo sobre la
frecuencia cardiaca, la presión sistólica máxima o la frecuencia
cardiaca \times la presión sistólica en el pico (HR \times
PSP). En la Tabla 2, el tratamiento con DCA demuestra que no existe
ningún efecto sobre ninguno de los parámetros funcionales, ni
existen diferencias en el consumo de O_{2} o en la eficacia
cardiaca.
Como se muestra en la Figura 1, cuando se
comparó la digoxina inhibidor de Na^{+}/K^{+} ATPasa, con la
referencia, no presentaba un aumento significativo en los índices de
oxidación de la glucosa (361 \pm 43 frente a 469 \pm 111
respectivamente). Además, cuando se compara con los corazones
tratados con DCA, la digoxina parece atenuar los efec-
tos estimulantes de DCA sobre la oxidación de la glucosa (1697 \pm 179 frente a 1314 \pm 62, respectivamente; Figura 1).
tos estimulantes de DCA sobre la oxidación de la glucosa (1697 \pm 179 frente a 1314 \pm 62, respectivamente; Figura 1).
En la Figura 2, el DCA presentaba un aumento en
la glucólisis en comparación con la referencia, pero este aumento
no era significativo (8,917 \pm 3,060 frente a 3,430 \pm 0,604,
respectivamente). La digoxina sola aumentó los índices glucolíticos
en comparación con la referencia (5,651 \pm 1,298 frente a 3,430
\pm 0,604, respectivamente; Figura 2). La digoxina con DCA
aumentó los índices glucolíticos en comparación con los índices de
referencia (9,028, frente a 3,430 \pm 0,604, respectivamente;
Figura 2) y DCA sola (9,028 frente a 8,917 \pm 3,060; Figura
2).
La digoxina no presenta ningún efecto
significativo en ninguno de los efectos funcionales mostrados en la
Tabla 1. Cuando se combina con DCA, la digoxina presentaba un efecto
negativo sobre la presión sistólica máxima en comparación con la
referencia (121 \pm 1 frente a 137 \pm 5, respectivamente).
La Tabla 2 demuestra que la digoxina tiene un
pequeño pero significativo efecto sobre la salida aórtica en
comparación con la referencia (31 \pm 1 frente a 27 \pm 1,
respectivamente). El tratamiento con digoxina y DCA conjuntamente
retornaba el flujo de salida aórtico a concentraciones de
referencia. Sin embargo, cuando se utiliza la digoxina junto con
DCA, el trabajo cardiaco se reduce de manera significativa en
comparación con la referencia (53 \pm 1 frente a 72 \pm 10,
respectivamente). También, cuando se compara con el tratamiento de
digoxina solo, la digoxina y DCA conjuntamente producen una
disminución significativa en el trabajo cardiaco (67 \pm 3 frente
a 53 \pm 1, respectivamente).
Aunque la digoxina no tiene ningún efecto sobre
el metabolismo cardiaco, las disminuciones en la carga de trabajo
total conducen a una disminución en la eficacia cardiaca cuando la
digoxina se utiliza junto con DCA en corazones normales. Como se
apreciará en los últimos ejemplos contenidos en la presente memoria,
esta disminución en la eficacia está ausente claramente en los
corazones sometidos a isquemia global, con utilidad clara para la
carga de trabajo general observada en los corazones tratados con DCA
y digoxina independientemente de la disminución de eficacia
observada en los modelos aeróbicos.
El diltiazem es un bloqueador del canal del
Ca^{2+}. La Figura 3 demuestra que cuando se compara con corazones
de referencia, el diltiazem produjo una disminución significativa
en los índices de oxidación de la glucosa (361 \pm 43 frente a
175:1 \pm 24 respectivamente). Cuando los corazones fueron
tratados con diltiazem y DCA conjuntamente, se bloqueó el efecto de
diltiazem solo sobre la oxidación de la glucosa y se observó un
aumento significativo en la oxidación de la glucosa en comparación
con la referencia (1737 \pm 237 frente a 361 \pm 63; Figura 3).
Aunque este aumento en la oxidación de la glucosa no fue diferente
del tratamiento de los corazones con DCA solo (1737 \pm 264
frente a 1526 \pm 79; Figura 3).
El diltiazem solo también presentó un efecto
sobre los índices glucolíticos cuando se compara con la referencia
(0,727 \pm 0,160 frente a 3,430 \pm 0,604, respectivamente;
Figura 4). El diltiazem y DCA conjuntamente producen una atenuación
del efecto de DCA solo (6,865 \pm 0,887 frente a 8,917 \pm
3,060, respectivamente; Figura 4). Asimismo, DCA era capaz de
superar los efectos atenuantes del diltiazem.
El tratamiento con diltiazem produjo una
disminución significativa en la frecuencia cardiaca en comparación
con la referencia (202 \pm 3 frente a 239 \pm 12,
respectivamente; Tabla 1). Asimismo, se observó una disminución
significativa en HR \times PSP (25 \pm 1 frente a 32 \pm 1,
respectivamente; Tabla 1). Cuando se tratan con diltiazem y DCA,
estos parámetros funcionales se vuelven a las concentraciones de
referencia (Tabla 1).
Como se muestra en la Tabla 2, diltiazem produjo
una disminución significativa en el flujo de salida aórtico en
comparación con las referencias (21 \pm 1 frente a 27 \pm 1,
respectivamente). Aunque se observó una disminución significativa
en el trabajo cardiaco cuando se compara corazones tratados con
diltiazem con los corazones de referencia (51 \pm 1 frente a 72
\pm 10).
El diltiazem bloqueador del canal del calcio,
tiene capacidad para bloquear la entrada de Ca^{2+} en la célula
muscular y por consiguiente impide la contracción. El diltiazem
produce una frecuencia cardiaca reducida así como una disminución
del trabajo cardiaco. El efecto total del diltiazem es una reducción
en el rendimiento funcional del corazón, produciendo un descenso
concomitante en el metabolismo. Cuando los corazones se tratan con
DCA y diltiazem conjuntamente se evitan los efectos inhibidores del
diltiazem sobre el metabolismo y se invierten las disminuciones
funcionales observadas con diltiazem.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La dobutamina es un agonista
\beta_{1}-adrenorreceptor (catecolamina). Cuando
se compara con la referencia, existe un aumento grande y
significativo en la oxidación de la glucosa (361 \pm 43 frente a
1707 \pm 435, respectivamente; Figura 5). Los efectos de la
dobutamina sobre la oxidación de la glucosa reflejaban los del DCA,
pero no se observó efecto aditivo significativo cuando los corazones
se trataron con DCA y dobutamina (1697 \pm 179 frente a 2105
\pm 232, respectivamente; Figura 5).
Cuando se comparan con la referencia, los
corazones tratados con dobutamina produjeron un aumento grande y
significativo en la glucólisis (3,430 \pm 0,604 frente a 13,365
\pm 1,951, respectivamente; Figura 6). Los efectos de la
dobutamina sobre la glicólisis reflejaban los de DCA, pero no se
observó ningún efecto aditivo cuando se trataron los corazones con
DCA y dobutamina (8,917 \pm 3,060 frente a 7,187 \pm 2,163,
respectivamente; Figura 6).
En la Tabla 1, se demuestra que la dobutamina
aumenta la frecuencia cardiaca cuando se compara con las referencias
(333 \pm 7 frente a 239 \pm 12, respectivamente). Asimismo, HR
\times PSP aumentó significativamente en el grupo tratado con
dobutamina frente a la referencia (40 \pm 2 frente a 32 \pm 2,
respectivamente). El tratamiento con DCA y dobutamina
conjuntamente, no demuestra ningún efecto diferente sobre los
parámetros funcionales presentados en la Tabla 1, al del
tratamiento con dobutamina solo.
La Tabla 2 demuestra que el tratamiento con
dobutamina solo no tiene ningún efecto significativo sobre los
parámetros funcionales mostrados. Aunque, cuando se utiliza
dobutamina junto con DCA, se observa un aumento significativo en el
consumo de O_{2} y se observa una disminución también en la
eficacia cardiaca.
Aunque la dobutamina pudo estimular la oxidación
de la glucosa también aumentó la glucólisis que produciría un
aumento en la carga de trabajo total. En presencia de DCA y
dobutamina, se atenuó este desacoplamiento de la glucólisis
procedente del metabolismo de la glucosa y podría conducir a una
disminución de la producción de H^{+} y a un efecto beneficioso
para el paciente. El aumento del consumo de oxígeno produce una
disminución de la eficacia cardiaca, aunque esto se equilibra con
el aumento observado en el trabajo cardiaco.
Metoprolol es un antagonista
\beta_{1}-adrenorreceptor. Este efecto sobre la
oxidación de la glucosa, cuando se compara con la referencia, fue
significativo (361 \pm 43 frente a 651 \pm 222, respectivamente;
Figura 7). Cuando se compara con DCA, se observa una tendencia a la
atenuación de los efectos de DCA sobre la oxidación de la glucosa,
pero esta tendencia no era significativa (1297 \pm 40 frente a
1697 \pm 179, respectivamente; Figura 7).
El efecto de metoprolol sobre la glucólisis
cuando se compara con la referencia era significativo (3,430 \pm
0,604 frente a 4,530 \pm 0,876 respectivamente; Figura 8). Cuando
se combina con DCA, no había tampoco ningún cambio en comparación
con el tratamiento con DCA y DCA con metoprolol (8,917 \pm 3,060
frente a 8,022 \pm 1,132 respectivamente; Figura 8).
La Tabla 1 y la Tabla 2 demuestran que
metoprolol no tuvo ningún efecto significativo sobre ninguno de los
parámetros funcionales mostrados. Sin embargo, cuando se utiliza
metoprolol en combinación con DCA, el flujo coronario y el trabajo
cardiaco se redujeron significativamente.
Se determinaron los efectos la digoxina
inhibidor de Na^{+}/K^{+} ATPasa en combinación con DCA sobre
los corazones posisquémicos. Como se muestra en la Tabla 1 y en la
Tabla 2, todos los atributos funcionales medidos disminuyen durante
el periodo de reperfusión en comparación con los valores aeróbicos
preisquémicos. Sin embargo, cuando se compara con los valores de
referencia durante el periodo de reperfusión, la adición de DCA,
digoxina o digoxina con DCA parecen mejorar significativamente tanto
la función cardiaca como la eficacia cardiaca. Cuando se comparan
con los valores de referencia durante el periodo de reperfusión, la
adición de DCA, digoxina o digoxina con DCA parece aumentar
significativamente la función cardiaca y la eficacia cardiaca.
Como se muestra en la Figura 9, DCA parece tener
velocidades de oxidación de la glucosa significativamente mayores
en comparación con la referencia aeróbica, la referencia
reperfundida o la digoxina sola. La combinación de digoxina y DCA
parece aumentar la capacidad del DCA para mejorar las velocidades de
oxidación de la glucosa y es significativamente mayor que el DCA
solo. Como se muestra en la Figura 10, ni el DCA, ni la digoxina,
ni la digoxina con DCA alteraron los índices glucolíticos en
comparación con la referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Figura 11, DCA, digoxina o
digoxina con DCA mejoran significativamente la recuperación de la
función cardiaca de corazones previamente isquémicos, cuando se
compara con la recuperación de los corazones de referencia durante
el periodo de reperfusión. Como se muestra en la Figura 12, DCA,
digoxina o digoxina con DCA parecen mejorar significativamente la
recuperación del trabajo cardiaco de corazones previamente
isquémicos en comparación con la recuperación de los corazones de
referencia durante el periodo de reperfusión.
Como se muestra en la Figura 13, DCA, digoxina,
o digoxina con DCA mejoran significativamente la recuperación del
consumo de oxígeno de corazones previamente isquémicos, cuando se
comparan con la recuperación de los corazones de referencia durante
el periodo de reperfusión.
Como se muestra en la Figura 14, DCA, digoxina,
o digoxina con DCA mejoran significativamente la recuperación de la
eficacia cardiaca de corazones previamente isquémicos, cuando se
comparan con la recuperación de los corazones de referencia durante
el periodo de reperfusión.
El metoprolol antagonista
\beta_{1}-adrenorreceptor y metoprolol con DCA
mejoraron de manera significativa los parámetros funcionales de los
corazones durante el periodo de reperfusión, en comparación con la
referencia (Tabla 1, Tabla 2). Como se muestra en la Figura 15, el
metoprolol no tuvo efecto sobre las velocidades de oxidación de la
glucosa durante el periodo de reperfusión.
El DCA o la combinación de metoprolol con DCA
parecía haber aumentado de manera significativa las velocidades de
oxidación de la glucosa en comparación con metoprolol o la
referencia tanto durante los periodos anaeróbicos como de
reperfusión. Como puede apreciarse en la Figura 16, ni DCA,
metoprolol o metoprolol con DCA alteraron los índices glucolíticos
en comparación con la referencia.
Como se muestra en la Figura 17, DCA parece
aumentar significativamente la recuperación de la función cardiaca
de corazones previamente isquémicos en comparación con la
recuperación de los corazones de referencia durante el periodo de
reperfusión. Sin embargo, metoprolol o la combinación de metoprolol
con DCA no cambia la función cardiaca en comparación con la
referencia.
Como se muestra en la Figura 18, DCA, metoprolol
o metoprolol con DCA parece aumentar de manera significativa la
recuperación del esfuerzo cardiaco de corazones previamente
isquémicos en comparación con la recuperación de los corazones de
referencia durante el periodo de reperfusión. Sin embargo la
combinación de DCA con metoprolol no presentó un efecto aditivo en
comparación con DCA solo.
No parecen existir diferencias con respecto a la
recuperación del consumo de oxígeno de corazones previamente
isquémicos entre DCA, metoprolol o metoprolol con DCA (Figura
19).
Como se muestra en la Figura 20, DCA o
metoprolol con DCA parece aumentar de manera significativa la
recuperación de la eficacia cardiaca de corazones previamente
isquémicos cuando se compara con la recuperación de los corazones
de referencia durante el periodo de reperfusión. Sin embargo,
metoprolol solo no. También la combinación de DCA con metoprolol no
presentó un efecto aditivo cuando se compara con DCA solo.
Como se muestra en la Tabla 1, la presencia de
diltiazem disminuyó la presión sistólica máxima en comparación con
la referencia. DCA con diltiazem aumentó la presión sistólica máxima
en comparación con DCA, diltiazem o DCA con diltiazem (Tabla 1).
Aumentos similares se observaron para DCA con diltiazem en el gasto
cardiaco, el flujo de salida aórtico y el flujo coronario en
comparación con la referencia y DCA o diltiazem solo (Tabla 2).
Como se muestra en la Figura 21, diltiazem no
parecía interferir en la capacidad de DCA para aumentar la oxidación
de la glucosa en las perfusiones isquémicas aeróbicas o de bajo
flujo. Parecía existir alguna atenuación de la glucólisis por
diltiazem solo, o con DCA tanto en perfusiones isquémicas aeróbicas
como de bajo flujo (Figura 22).
Ni diltiazem, DCA ni DCA con diltiazem afectaron
de manera significativa la función cardiaca en el periodo isquémico
de bajo flujo (Figura 23). DCA con diltiazem aumentó de manera
significativa el esfuerzo cardiaco (Figura 24) y disminuyó el
consumo de oxígeno (Figura 25); aumentando de este modo de manera
significativa la eficacia cardiaca (Figura 26) en comparación con
la referencia, DCA y diltiazem solo.
Como se muestra en la Tabla 2, la adición de
metoprolol con DCA produjo un aumento significativo en el flujo de
salida aórtico y en el gasto cardiaco en comparación con la
referencia, metoprolol o DCA solo. En comparación con la referencia
no se observó ningún aumento significativo en el flujo de salida
coronario (Tabla 2), la frecuencia cardiaca (Tabla 1) o la presión
sistólica máxima (Tabla 1) después de la adición de DCA, metoprolol
o DCA con metoprolol. La disminución observada en la presión
sistólica máxima se observó en DCA y metoprolol no fue compuesto
por adición simultánea de los compuestos juntos (Tabla 1).
La presencia de metoprolol no parece atenuar el
aumento en la oxidación de la glucosa observado con DCA solo
(Figura 27) ya sea en condiciones isquémicas de bajo flujo o
aeróbicas, ni existen cambios significativos observados en la
glucólisis en condiciones isquémicas de bajo flujo (Figura 28). No
existen cambios significativos en la función cardiaca (Figura 29),
en el esfuerzo cardiaco (Figura 30) ni en el consumo de oxígeno
observado con adición de DCA, metoprolol o DCA con metoprolol; en
comparación con la referencia (Figura 31); aunque existe un aumento
observado en la eficacia cardiaca para DCA con metoprolol durante
las condiciones isquémicas de bajo flujo en comparación con la
referencia (Figura 32).
Pueden utilizarse moduladores metabólicos, tales
como DCA, para cambiar el metabolismo del corazón fuera de la
oxidación de los ácidos grasos y hacia la oxidación de la glucosa.
Este cambio se ha demostrado que es beneficioso durante periodos de
estrés cardiaco tal como la angina de tórax, el infarto de miocardio
o la cirugía poscardiaca. Se buscaba determinar si los efectos
metabólicos de la utilización de DCA se mantienen en presencia de
otras clases cardioprotectoras o hemodinámicas de fármacos tales
como los fármacos inótropos (incluyendo la digoxina y la
dobutamina), \beta-bloqueadores y bloqueadores
del canal del calcio. Se perfundieron corazones de rata que trabajan
perfundidos aislados en presencia de glucosa 5,5 mM y palmitato 1,2
mM. Se midieron la oxidación de la glucosa y la glucólisis
utilizando
[5-^{3}H/U-14-^{14}C]glucosa.
En el modelo aeróbico, la adición de DCA produjo
un aumento en la oxidación de la glucosa de más de 400%, mientras
que la glucólisis aumentó más del 300%. La digoxina y el metoprolol
no presentaban ningún efecto metabólico aditivo cuando se
utilizaron con DCA, ni tenían ningún efecto metabólico cuando se
utilizaron solos. El diltiazem ocasionó que el metabolismo de la
glucosa disminuyera cuando se compara con la referencia. El DCA fue
capaz de superar este efecto cuando se utilizó con diltiazem. La
dobutamina fue capaz de aumentar el metabolismo de la glucosa en
casi el 400%, pero no tuvo ningún efecto sinérgico en comparación
con DCA. Cuando se utilizó junto con DCA ni la digoxina, el
dobutamol, el metoprolol ni el diltiazem fueron capaces de aumentar
el efecto que el DCA solo tenía sobre el metabolismo. Además, la
digoxina, el metoprolol, el diltiazem y la dobutamina no
presentaban efectos desfavorables sobre la capacidad de DCA para
aumentar la oxidación de la glucosa o la glucólisis.
En las perfusiones aeróbicas, se ha demostrado
que la digoxina en combinación con DCA disminuye el esfuerzo
cardiaco global con disminución correspondiente de la eficacia
cardiaca. Sin embargo, en el modelo de isquemia/reperfusión, que
simula un episodio isquémico tal como el infarto de miocardio y la
reperfusión, la combinación de digoxina y DCA demostró ser
significativamente beneficiosa como combinación sinérgica para la
recuperación del esfuerzo cardiaco, la eficacia cardiaca y la
oxidación de la glucosa. Esto sugiere que la digoxina en combinación
con DCA podría ser beneficiosa en el infarto posmiocárdico seguido
de reperfusión o intervención coronaria percutánea (angioplastia) o
durante la intervención quirúrgica del bypass cardiaco y los
procedimientos quirúrgicos a corazón abierto.
En corazones perfundidos aeróbicamente, el
diltiazem produce una disminución general del esfuerzo cardiaco y
del metabolismo de la glucosa. En el modelo de isquemia de bajo
flujo de la presente memoria (que simula la angina de tórax), el
diltiazem tiene el mismo efecto. Esta disminución del esfuerzo
cardiaco con un mantenimiento del consumo de oxígeno conduce a una
disminución en la eficacia cardiaca total, tanto durante el periodo
aeróbico como durante la isquemia de bajo flujo. Sin embargo, la
combinación de diltiazem y DCA conduce a una inversa de estas
reducciones funcionales y metabólicas con una mejora significativa
en el esfuerzo cardiaco, la eficacia cardiaca y la oxidación de la
glucosa. Asimismo, la combinación de DCA y diltiazem es sinérgica en
combinación y es más eficaz que el DCA solo, con respecto al
mantenimiento de la eficacia cardiaca durante los episodios de
isquemia de bajo flujo tal como la angina.
Como se aprecia en el modelo aeróbico, el
metoprolol solo no tiene ningún efecto sobre la oxidación de la
glucosa, ni altera ninguno de los parámetros funcionales en los
corazones perfundidos aeróbicamente. Aunque el metoprolol solo
tiene un efecto beneficioso sobre la recuperación de corazones
previamente isquémicos, la combinación de metoprolol y DCA mejora
significativamente la recuperación más allá de los corazones de
referencia y más allá que el metoprolol solo, con respecto a la
función cardiaca. Utilizando el modelo de isquemia de bajo flujo de
la presente memoria, DCA y metoprolol parecen presentar una mejora
notable en la eficacia cardiaca en comparación con la referencia
durante el periodo isquémico de bajo flujo. Además, la combinación
de metoprolol y DCA mejora de manera significativa la eficacia
cardiaca por encima de la referencia y DCA o metoprolol solo
durante el periodo isquémico de bajo flujo. Esto sugiere que
metoprolol con DCA es sinérgico con respecto a la mejora de la
eficacia cardiaca en condiciones isquémicas de tratamiento tales
como el infarto posmiocárdico y la insuficiencia cardiaca.
Considerados conjuntamente, estos datos
demuestran que DCA es capaz de aumentar significativamente el
metabolismo de la glucosa y mantener funcionando la presencia de
dobutamina, digoxina, diltiazem y metoprolol, mejorando de este
modo los efectos secundarios negativos de estos fármacos y clases de
fármaco. Además el dato indica que DCA es sinérgico con metoprolol,
diltiazem y digoxina con respecto a la mejora de la eficacia
cardiaca.
1 Lopaschuk G.D., Wambolt R.B.,
Harr R.L. An imbalance between glycolysis and glucose
oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of
high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic
hearts. (1993) J Pharmacol Exp Ther. 264:
135-144.
2 Lopaschuk G.D., Belke D.D.,
Gamble J., Itoi T., Schonekess B.O. Regulation
of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and
disease. (1994) Biochim Biophys Acta.
1213:263-276.
3 Allard M.F., Schonekess HO,
Henning SL, English DR, Lopaschuk GD.
Contribution of oxidative metabolism and glycolysis to ATP
production in hypertrophied hearts. (1994) Am J
Physiol. 267:H742-H750.
4 Mjos O.D., Miller N.E.,
Riemersma R.A., Oliver M.F. Effects of dichloroacetate
on myocardial substrate extraction, epicardial
ST-segment elevation and ventricular blood flow
following coronary occlusion in dogs. (1976) Cardiovasc
Res 10:427-436.
5 Thannkikkotu B., Koshal A.,
Finegan B., Taylor D., Teo K., Chen R.,
Robertson M., Gunther C., Lopaschuk G.D.
Dichloroacetate (DCA) stimulates pyruvate dehydrogenase complex
(PDC) activity in hearts of patients undergoing coronary artery
bypass grafting (CABG). (1994) Can. J. Cardiol. 10
(suppl. C): 130C.
6 Collins-Nakai R.,
Suarez-Almazor M.,
Karmy-Jones R., Penkoske P.A.,
Teo K., Lopaschuk G.D. Dichloroacetic acid (DCA) after open
heart surgery in infants and children. (1995) Can. J.
Cardiol. 11 (suppl. E):106E.
7 Cross, H.R. Trimetazidine for stable
angina pectoris. (2001) Exp. Opin. Pharmacother.
2:857-875.
8 Bersin, R.M., Wolfe, C.,
Kwasman, M., Lau, D., Klinski, C.,
Tanaka, K., Khorrami, P., Henderson, G.N.,
DeMarco, T., Chatterjee, K., Improved Hemodynamic
Function and Mechanical Efficiency in congestive Heart Failure with
Sodium Dichloroacetate (1994) JACC
23(7):1617-1624.
9 Chandler, B.M., Sonnenblick,
E.H., Pool, F.E. Mechanochemisty of Cardiac Muscle III.
Effects of norepine-
phrine on the utilization of high energy phosphates. Circ. Res. (1968) 22:729-735.
phrine on the utilization of high energy phosphates. Circ. Res. (1968) 22:729-735.
10 Suga H., Hisano, R.,
Goto, Y., Yamada, O., Igarashi, Y. Effect of
positive inotropic agents on the relation between oxygen consumption
and systolic pressure volume area in canine left ventricles.
(1983) Circ Res. 53:306-318.
11 Hasenfuss, G., Mulieri, L.A.,
Allen, P.D., Just, H., Alpert, N.R. Influence
of isoproterenol and ouabin on
excitation-contraction coupling, crossbridge
function and energetics in failing human myocardium. (1996)
94:3155-3160.
12 Bing, R.J., Siegel, A.,
Vitale, A., Balboni, F., Sparks, E.,
Taeschler, M., Klapper, M., Edwards, W.S.
Metabolic studies on the human heart in vivo. Studies on
carbohydrate metabolism of the human heart. (1953) Am. J.
Med. 15:284-296.
13 Lopaschuk, G.D., Wall, S.R.,
Olley, P.M., Davies, N.J. Etomoxir, a carnitine
palmitoyltransferase I inhibitor, protects hearts from fatty
acid-induced ischemic injury independent of changes
in long chain acylarnitine. (1988) Circ. Res.
63(6): 1036-1043.
14 Lopaschuk, G.D., Spafford,
M.A., Davies, N.J., Wall, S.R. Glucose and palmitate
oxidation in isolated working rat hearts reperfused after a period
of transient global ischemia. (1990) Circ. Res.
66:546-553.
15 Lopaschuk, G.D.,
Collins-Nakai, R., Olley, P.M.,
Montague, T.J., McNeil, G., Gayle, M.,
Penkoske, P., Finegan, B.A. Plasma fatty acid levels
in infants and adults following myocardial ischemia. (1994)
Am. Heart J., 128:61-67.
16. Saddik, M., Lopaschuk, G.D.
Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy
substrate utilization in isolated working rat hearts. (1991)
J. Biol. Chem. 266:8162-8170.
17 McVeigh, J.J., Lopaschuk, G.D.
Dichloroactetate stimulation of glucose oxidation improves recovery
of ischemic rat hearts. (1990) Am. J. Physiol.
259:H1079-1085.
18 Lopaschuk G.D., Wambolt R.B.,
Harr R.L. An imbalance between glycolysis and glucose
oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of
high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic
hearts. (1993) J Pharmacol Exp Ther.
264:135-144.
19 Saddik M., Lopaschuk G.D..
Myocardial triglyceride turnover during reperfusion of isolated rat
hearts subjected to a transient period of global ischemia.
(1992) J Biol. Chem.
267:3825-3831.
20 Liu H., el
Alaoui-Talibi Z., Clanachan A.S.,
Schulz R., Lopaschuk G.D. Uncoupling of contractile
function from mitochondrial TCA cycle activity and MVO2 during
reperfusion of ischemic hearts. (1996) Am J Physiol.
270:H72-H80.
21 Taegtmeyer H., Goodwin G.W.,
Doenst T., Frazier O.H. Substrate metabolism as a
Determinant for Postischemic Functional Recovery of the heart.
(1997) Am J Cardiol. 80:3A-10A.
22 Barbour R.L., Sotak C.H.,
Levy G.C., Chan S.H. Use of gated perfusion to study
early effects of anoxia on cardiac energy metabolism: a new 31pNMR
method. (1984) Biochemistr.
1923:6503-6062.
22 Barbour R.L., Sotak C.H.,
Levy G.C., Chan S.H. Use of gated perfusion to study
early effects of anoxia on cardiac energy metabolism: a new 31pNMR
method. (1984) Biochemistr.
1923:6503-6062.
Claims (26)
1. Utilización del DCA para la preparación de
una composición farmacéutica destinada a paliar los efectos
secundarios negativos de un fármaco cardioprotector o hemodinámico
administrado a un sujeto en necesidad de un fármaco cardioprotector
o hemodinámico, en la que la cantidad de dicho fármaco que ha de
administrarse es superior a la cantidad administrada en la práctica
clínica normal de dicho fármaco solo de manera que dicho fármaco
alcanza una concentración en el suero en el sujeto superior a la que
se alcanzaría en la práctica clínica normal, en la que el fármaco
cardioprotector o hemodinámico se selecciona de entre el grupo
constituido por los inhibidores de Na^{+}/K^{+} ATPasa, los
bloqueadores del canal del calcio, los agonistas
\beta_{1}-adrenorreceptores y los antagonistas
\beta_{1}-adrenorreceptores.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de la Na^{+}/K^{+} ATPasa es la digoxina.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el bloqueador del canal del calcio es el diltiazem.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el agonista \beta_{1}-adrenorreceptor es la
dobutamina.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el antagonista \beta_{1}-adrenorreceptor es
el metoprolol.
6. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la digoxina alcanza una concentración en el suero superior a
2,5 nM.
7. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la digoxina alcanza una concentración en el suero entre 2,5 nM
y 10,0 nM.
8. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el diltiazem alcanza una concentración en el suero superior a
0,5 \muM.
9. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el diltiazem alcanza una concentración en el suero entre 0,5 y
5,0 \muM.
10. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la dobutamina alcanza una concentración en el suero superior a
0,6 \muM.
11. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la dobutamina alcanza una concentración en el suero entre 0,6 y
5,0 \muM.
12. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el metoprolol alcanza una concentración en el suero superior a
0,4 \muM.
13. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el metoprolol alcanza una concentración en el suero entre 0,4 y
5,0 \muM.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer hipertensión.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer isquemia coronaria.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer angina de tórax.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer arritmia.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer trombosis coronaria.
19. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer infarto de miocardio.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto padece o está en riesgo
de padecer cardiomegalia.
21. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto está sometiéndose a un
procedimiento quirúrgico.
22. Utilización según la reivindicación 21, en
la que el procedimiento quirúrgico es la cirugía cardiaca.
23. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en la que el sujeto se está recuperando de
un procedimiento quirúrgico.
24. Utilización según la reivindicación 23, en
la que el procedimiento quirúrgico es la cirugía cardiaca.
25. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, en la que dicha composición farmacéutica
debe administrarse antes, simultáneamente o después de la
administración de dicho fármaco cardioprotector o hemodinámico a
dicho sujeto.
26. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el fármaco cardioprotector o hemodinámico es un glucósido
cardiaco.
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Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050282896A1 (en) * | 2002-10-07 | 2005-12-22 | The University Of Alberta | Methods of cardioprotection using dichloroacetate in combination with an inotrope |
| US20060194878A1 (en) * | 2002-10-07 | 2006-08-31 | Lopaschuk Gary D | Methods of cardioprotection using dichloroacetate in combination with an inotrope |
| WO2005077353A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | The Governors Of The University Of Alberta | Dichloroacetate in combination with an inotrope for cardioprotection |
| CN101297811A (zh) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | 田智华 | 一种复方抗心律失常药 |
| WO2016141261A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Nova Southeastern University | Methods and compositions for enhancing cardiac contractility for treatment of heart failure |
| US11173376B2 (en) | 2016-04-11 | 2021-11-16 | Brian Janssen | Full scale practice, training and diagnostic system method and software medium including highlighted progression illuminations and field embedded pressure sensors for use by positional players in sole and team-based sports as well as other non-athletic training applications |
| US10478699B2 (en) | 2016-04-11 | 2019-11-19 | Brian Janssen | Full scale practice and training system, method and software medium utilizing programmable chassis driven drones and tackling dummies in singular and multiple variants such as use by positional players in sole and team-based sports as well as other non-athletic training applications |
| US10441868B2 (en) | 2016-04-11 | 2019-10-15 | Brian Janssen | Full scale digital replay and practice system for use by positional players in a team-based sport |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
| US5716937A (en) * | 1989-12-13 | 1998-02-10 | The General Hospital Corporation | Method for treating cardiac malfunction |
| GB9410320D0 (en) * | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Fisons Corp | Novel therapeutic method |
| AU703842B2 (en) * | 1994-10-17 | 1999-04-01 | Robert M. Bersin | Compositions comprising carbonate/bicarbonate buffered dichloroacetic acid and methods for treatment of metabolic and cardiovascular disorders |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| WO1999017763A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Postsurgical treatment with dichloroacetate |
| ATE289586T1 (de) * | 1999-03-01 | 2005-03-15 | Pfizer Prod Inc | Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor |
| US6693133B1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-02-17 | University Of Alberta | Methods of cardioprotection using dichloroacetate in combination with an inotrope |
-
2003
- 2003-06-20 AT AT03739889T patent/ATE395936T1/de not_active IP Right Cessation
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-
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