ES2284498T3 - Diagnosis de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents
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Abstract
Un método para determinar la gravedad de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) en un paciente que comprende medir la concentración de E-cadherina soluble en una muestra de la orina y/o suero sanguíneo del paciente y determinar la magnitud de la gravedad por referencia a un gráfico de correlación que correlaciona el Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo de espiración (FEV1) con la concentración de E-cadherina soluble.
Description
Diagnosis de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.
Esta invención se refiere a un método nuevo para
el pronóstico de un paciente con una enfermedad respiratoria,
específicamente enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD) es una enfermedad caracterizada por inflamación crónica y
obstrucción irreversible del flujo de aire con una disminución de la
función del parámetro pulmonar FEV1 que es más rápido de lo normal.
La enfermedad tiene dos aspectos patológicos principales,
concretamente bronquitis crónica, caracterizada por hipersecreción
de mucosidad por las vías aéreas conductoras, y enfisema,
caracterizado por cambios destructivos en los alveolos.
Actualmente varias sustancias farmacéuticas
están indicadas para o se ha visto que son útiles para tratar los
síntomas de COPD, incluyendo xinafoato de salmeterol, propionato de
fluticasona y bromuro de ipratropio. El (2R,3R,4S,
5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-feniletilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
también presenta un interés creciente en el tratamiento de COPD, al igual que tiotropio, 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletioxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona y ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-ciclohexanocarboxílico. Sin embargo, existe un interés considerable en evaluar la magnitud, si existe, de que estos medicamentos modifiquen la enfermedad, es decir, que afecten la progresión global de la enfermedad bien en términos de la gravedad de los síntomas o de la exacerbación de la gravedad.
5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-feniletilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
también presenta un interés creciente en el tratamiento de COPD, al igual que tiotropio, 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletioxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona y ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-ciclohexanocarboxílico. Sin embargo, existe un interés considerable en evaluar la magnitud, si existe, de que estos medicamentos modifiquen la enfermedad, es decir, que afecten la progresión global de la enfermedad bien en términos de la gravedad de los síntomas o de la exacerbación de la gravedad.
Además, muchos de los síntomas de COPD son
comunes a otras enfermedades respiratorias tales como asma,
bronquitis, fibrosis pulmonar y tuberculosis. De acuerdo con esto,
COPD se considera una enfermedad poco diagnosticada y, debido a
este hecho, un gran número de pacientes no reciben los medicamentos
que podrían beneficiarles. Además, existe una necesidad de nuevos
medicamentos que serán más eficaces que los medicamentos actuales.
A la vista del impacto económico de COPD existe un incentivo
considerable para el descubrimiento de fármacos en este área.
Los síntomas que presenta COPD son dificultad
respiratoria acompañada de una disminución de FEV1. La bronquitis
crónica puede diagnosticarse preguntando al paciente si tiene una
"tos productiva" es decir si produce esputo. Los pacientes se
tratan tradicionalmente con broncodilatadores o esteroides y se
examinan mediante espirometría para detectar la reversibilidad de
la obstrucción del flujo de aire. Si la reversibilidad es menor del
15% y, particularmente, si tienen una larga historia de tabaquismo,
podrían clasificarse como pacientes COPD.
Los criterios de la ATS (American Thoracic
Society) para diagnosticar COPD son los siguientes:
- Proporción FEV1/FVC <0,7
- FEV1<70% predicho, <15% de reversibilidad a agonista B2 inhalado MÁS:
- Ensayo de 2 semanas con prednisolona oral- menos del 15% de reversibilidad de FEV1
- Historia de tabaquismo
- Excluyendo deficiencia de AT alfa-1 (mediante análisis de sangre)
- No-atópico (ensayos dermatológicos) y sin historia de atopía
- Estable: sin exacerbación durante al menos 6 semanas
- Sin historia de asma infantil.
Existe una necesidad en la técnica de
identificar un indicador fiable y directo del estado patológico COPD
(por ejemplo, un marcador suplente) tanto con el fin de distinguir
de manera fiable los síntomas de COPD de los de las enfermedades
respiratorias mencionadas anteriormente como para predecir cambios
en la gravedad y progresión de la enfermedad y respuesta a los
medicamentos, antes de que estos cambios se manifiesten
clínicamente.
Se han detectado niveles elevados de fragmentos
de citoqueratina 19 en el fluido de lavado broncoalveolar de
pacientes con enfermedad pulmonar inflamatoria crónica y esta
observación se sugirió como un marcador del daño del epitelio
bronquial (Nakamura, H. et al., 1997: Am. J. Resp. Crit. Care
Med. 155, 1217-1221). Sin embargo, no se
intentaron correlacionar los niveles de este marcador con la función
pulmonar (por ejemplo, FEV1).
Los inventores de la presente invención han
identificado sorprendentemente una correlación no apreciada hasta
ahora entre la concentración de E-cadherina soluble
en el suero sanguíneo y orina en un paciente y la gravedad de COPD
determinada como una reducción de FEV1 en el paciente.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
FEV1 es el volumen de aire expulsado de los
pulmones en un segundo, empezando desde una posición de máxima
inspiración y con un máximo esfuerzo por parte del sujeto. FEV1% es
FEV1 expresado como porcentaje de la capacidad vital forzada (FVC).
FVC es el volumen total de aire expulsado de los pulmones desde una
posición de máxima inspiración y con un máximo esfuerzo por parte
del sujeto.
FEV1 puede determinarse utilizando un
espirómetro para medir el volumen de aire expulsado en el primer
segundo de inhalación.
La E-cadherina es un miembro de
la superfamilia de moléculas de adhesión dependientes de calcio y se
expresa en los epitelios, incluyendo los de los pulmones, intestino
y piel. Tiene un papel importante en el control de la adhesión
intercelular en el epitelio ya que influye en la formación de todas
las uniones intercelulares epiteliales. La adhesión está mediada
por la interacción entre los dominios extracelulares de dímeros de
E-cadherina en células adyacentes. En la unión
adherente, los dímeros de cadherina se unen de una manera semejante
a una cremallera incrementando la fuerza de la adhesión. En
determinadas condiciones hiperproliferativas del epitelio, existe
alguna liberación de los dominios extracelulares de
E-cadherina como fragmentos solubles,
(sE-cadherina). Se ha visto que la concentración de
sE-cadherina en la circulación está incrementada en
pacientes con determinados tumores y también que se correlaciona
con la clasificación PASI (determinación de la gravedad de la
enfermedad) en pacientes con psoriasis (Matsuyoshi, N. et
al. (1995) Brit. J. Dermatol. 132,
745-749).
La concentración de E-cadherina
en el suero sanguíneo u orina puede determinarse utilizando un ELISA
específico. Utilizando este ensayo, los inventores han mostrado una
correlación lineal directa e inversa entre FEV1 real en pacientes
con COPD (como porcentaje del valor predicho de FEV1) y los niveles
de sE-cadherina en el suero y orina
respectivamente.
Los resultados de un ensayo que demuestra estas
correlaciones están descritos en el Ejemplo 1 y se muestran en las
Figuras 1 y 2.
Por lo tanto, la concentración de
E-cadherina soluble en suero sanguíneo y orina es un
indicador molecular para COPD que es capaz de mostrar su gravedad
sin recurrir a la evaluación de ningún síntoma excepto la reducción
de FEV1 en un paciente.
El FEV1 predicho (normal) de un paciente puede
calcularse mediante los métodos determinados por Morris JF et
al 1971: Am Rev Resp Dis 103, 57-67
basados en una altura y edad dadas. En los valores influyen la edad,
sexo y altura.
Un paciente al que ya se ha diagnosticado COPD
puede ensayarse para determinar la gravedad de la enfermedad en un
momento determinado comparando su concentración de
E-cadherina soluble en suero sanguíneo u orina en
ese momento con el indicador de gravedad mostrado en las Figuras 1 y
2.
La progresión de la enfermedad COPD puede
evaluarse haciendo un seguimiento de la concentración de
E-cadherina soluble en suero sanguíneo u orina en
el tiempo.
Se apreciará que la concentración de
E-cadherina soluble en suero sanguíneo u orina puede
determinarse para el pronóstico, sin embargo el registro de ambas
determinaciones confirmará el pronóstico. La firmeza de la
confirmación se enfatiza por la correlación inversa entre las dos
determinaciones como se muestra en las Figuras 1 y 2.
Se apreciará que un beneficio particular y único
de la invención es la facilidad de pronóstico que puede realizarse
sólo con una simple muestra de sangre u orina.
Por lo tanto, según la invención, proporcionamos
un método para determinar la gravedad de COPD en un paciente que
comprende determinar la concentración de E-cadherina
soluble en una muestra de la orina del paciente y determinar la
magnitud de la gravedad por referencia a un gráfico de correlación
tal como uno que correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor
predicho) con la concentración de E-cadherina
soluble, por ejemplo, como se muestra en la Figura 2.
También proporcionamos un método para determinar
la gravedad de COPD en un paciente que comprende determinar la
concentración de E-cadherina soluble en una muestra
de suero sanguíneo del paciente y determinar la magnitud de la
gravedad por referencia a un gráfico de correlación tal como uno que
correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor predicho) con la
concentración de E-cadherina soluble, por ejemplo,
como se muestra en la Figura 1.
Para una mayor confianza, el método puede
comprender la determinación de la concentración de
E-cadherina soluble en una muestra del suero
sanguíneo y orina del paciente y determinar la magnitud de la
gravedad por referencia a un gráfico de correlación para cada una
tal como uno que correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor
predicho) con la concentración de E-cadherina
soluble, por ejemplo, como se muestra en las Figuras 1 y 2.
Como un aspecto adicional de la presente
invención proporcionamos un método para tratar un paciente que
padece COPD que comprende determinar la magnitud de la enfermedad
mediante la identificación de los niveles de
E-cadherina soluble en una muestra del suero
sanguíneo del paciente seguido de la administración de un compuesto
que mejora los síntomas de la enfermedad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
También proporcionamos un método para tratar un
paciente que padece COPD que comprende determinar la magnitud de la
enfermedad mediante la identificación de los niveles de
E-cadherina soluble en una muestra de orina del
paciente seguido de la administración de un compuesto que mejora los
síntomas de la enfermedad.
También proporcionamos un método para tratar un
paciente que padece COPD que comprende determinar la magnitud de la
enfermedad mediante la identificación de los niveles de
E-cadherina soluble en una muestra de suero
sanguíneo y orina del paciente seguido de la administración de un
compuesto que mejora los síntomas de la enfermedad.
Como un aspecto adicional de la invención
proporcionamos un método para determinar la respuesta de un paciente
con COPD a terapia que comprende hacer un seguimiento de la
concentración de E-cadherina soluble en muestras
del suero sanguíneo del paciente en el tiempo y determinar la
proporción del cambio de la magnitud de la progresión de la
enfermedad por referencia a un gráfico de correlación tal como uno
que correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor predicho) con la
concentración de E-cadherina soluble, por ejemplo,
como se muestra en la Figura 1.
También proporcionamos un método para determinar
la respuesta de un paciente con COPD a terapia que comprende hacer
un seguimiento de la concentración de E-cadherina
soluble en muestras de orina del paciente en el tiempo y determinar
la proporción del cambio de la magnitud de la progresión de la
enfermedad por referencia a un gráfico de correlación tal como uno
que correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor predicho) con la
concentración de E-cadherina soluble, por ejemplo,
como se muestra en la Figura 2.
Para una mayor confianza, el método puede
comprender evaluar la concentración de E-cadherina
soluble en muestras de orina y suero sanguíneo del paciente en el
tiempo y determinar la proporción del cambio de la magnitud de la
progresión de la enfermedad por referencia a un gráfico de
correlación para cada una tal como uno que correlaciona FEV1 (como
porcentaje del valor predicho) con la concentración de
E-cadherina soluble, por ejemplo, como se muestra en
las Figuras 1 y 2.
Como un aspecto adicional de la invención
proporcionamos un producto para el pronóstico de la gravedad de
COPD en un paciente que comprende medios para mostrar la
concentración de E-cadherina soluble en una muestra
de suero sanguíneo tomada del paciente.
También proporcionamos un producto para el
pronóstico de la gravedad de COPD en un paciente que comprende
medios para mostrar la concentración de E-cadherina
soluble en una muestra de orina tomada del paciente.
También proporcionamos la utilización de medios
para mostrar la concentración de E-cadherina soluble
en una muestra de orina de un paciente en la fabricación de un
producto de pronóstico para la determinación de la gravedad de la
enfermedad COPD en un paciente.
También proporcionamos la utilización de medios
para mostrar la concentración de E-cadherina soluble
en una muestra de suero sanguíneo de un paciente en la fabricación
de un producto de pronóstico para la determinación de la gravedad
de la enfermedad COPD en un paciente.
Para los análisis de suero sanguíneo, será
adecuado un volumen de 20-30 \mul de sangre tomado
de un "pinchazo" y para el análisis de orina será adecuada una
muestra de aproximadamente 1ml tomada a "media micción".
Los medios para mostrar la concentración de
E-cadherina soluble en una muestra de suero
sanguíneo u orina comprenden preferiblemente un anticuerpo
anti-E-cadherina soluble.
Por ejemplo, la concentración de
sE-cadherina puede determinarse utilizando un kit
disponible comercialmente de Takara. Este kit permite la
determinación de sE-cadherina, utilizando tecnología
ELISA estándar y la curva estándar proporcionada, que permite la
interpretación de la determinación en términos de una
concentración.
Se tomaron muestras de suero sanguíneo, orina y
esputo inducido de 4 grupos de pacientes (no fumadores sanos,
fumadores sanos, asmáticos y pacientes con COPD) y se determinó la
concentración de E-cadherina soluble en cada fluido
corporal.
FEV1 se determinó utilizando el método
proporcionado anteriormente. El FEV1 predicho (normal) se calculó
para cada paciente según el algoritmo proporcionado en la
publicación mencionada anteriormente de Morris et al (1971)
y el FEV1 real proporcionado como porcentaje del predicho.
La Tabla 1 contiene información respecto a todos
los pacientes utilizados en este ejemplo.
Cajetilla años se refiere al nivel de exposición
al humo. Una cajetilla año es igual a 20 cigarrillos fumados por
día durante 1 año. Los medicamentos utilizados en la tabla se
refieren a "salb": salbutamol y "atro": Atrovent (bromuro
de ipratropio).
Los resultados se muestran en las Figuras
siguientes:
Figura 1 - FEV1 (como porcentaje del valor
predicho) como función de la concentración de
E-cadherina soluble en suero sanguíneo.
Figura 2 - FEV1 (como porcentaje del valor
predicho) como función de la concentración de
E-cadherina soluble en orina.
El valor predicho de FEV1 se determinó según
Morris JF et al 1971: Am Rev Resp Dis 103,
57-67.
Los resultados presentados en la Figura 1
muestran que FEV1 (como porcentaje del valor predicho) (y) se
correlaciona con la concentración de E-cadherina
soluble en suero sanguíneo (x) en pacientes con COPD según el
análisis de correlación de rangos de Spearman.
El coeficiente de correlación y los valores p
para los 4 grupos de pacientes a partir de estos datos son los
siguientes:
Los resultados presentados en la Figura 2
muestran que FEV1 (como porcentaje del valor predicho) (y) se
correlaciona con la concentración de E-cadherina
soluble en orina (x) en pacientes con COPD según el análisis de
correlación de rangos de Spearman.
El coeficiente de correlación y los valores p
para los 4 grupos de pacientes a partir de estos datos son los
siguientes:
Las dos Figuras 1 y 2 muestran que no existe
correlación entre FEV1 y la concentración de
E-cadherina soluble en orina ni suero sanguíneo de
asmáticos.
Claims (11)
1. Un método para determinar la gravedad de la
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) en un paciente que
comprende medir la concentración de E-cadherina
soluble en una muestra de la orina y/o suero sanguíneo del paciente
y determinar la magnitud de la gravedad por referencia a un gráfico
de correlación que correlaciona el Volumen Espiratorio Forzado en
el primer segundo de espiración (FEV1) con la concentración de
E-cadherina soluble.
2. Un método según la reivindicación 1, que
comprende medir la concentración de E-cadherina
soluble en una muestra del suero sanguíneo del paciente.
3. Un método según la reivindicación 1, que
comprende medir la concentración de E-cadherina
soluble en una muestra de orina del paciente.
4. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, que comprende medir la concentración de
E-cadherina soluble en una muestra del suero
sanguíneo y orina del paciente.
5. Un método para determinar la respuesta de un
paciente con COPD a terapia que comprende hacer un seguimiento de
la concentración de E-cadherina soluble en una
muestra del suero sanguíneo y/o orina del paciente en el tiempo y
determinar la proporción del cambio de la magnitud de la progresión
de la enfermedad por referencia a un gráfico de correlación que
correlaciona FEV1 con la concentración de
E-cadherina soluble.
6. Un método según la reivindicación 5, que
comprende hacer un seguimiento de la concentración de
E-cadherina soluble en una muestra de orina del
paciente.
7. Un método según la reivindicación 5, que
comprende hacer un seguimiento de la concentración de
E-cadherina soluble en una muestra del suero
sanguíneo del paciente.
8. Un método según la reivindicación 5, que
comprende hacer un seguimiento de la concentración de
E-cadherina soluble en muestras de orina y suero
sanguíneo del paciente en el tiempo.
9. Un producto para el pronóstico de la gravedad
de COPD en un paciente que comprende medios para mostrar la
concentración de E-cadherina soluble en una muestra
de suero sanguíneo y/o una muestra de orina tomada del paciente y
un gráfico de correlación que correlaciona FEV1 con la concentración
de E-cadherina soluble.
10. Un producto según la reivindicación 9, en el
que el medio para mostrar la concentración de
E-cadherina soluble comprende un anticuerpo
anti-E-cadherina soluble.
11. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el gráfico de correlación
correlaciona FEV1 (como porcentaje del valor predicho) con la
concentración de E-cadherina soluble.
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