ES2284318B1 - PROCEDURE FOR OBTAINING A MIXED POWDER FROM A SODIUM SALT OF PIPERACICLINE AND TAZOBACTAMA, USEFUL FOR ITS ADMINISTRATION BY INJECTABLE ROUTE. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de obtención de una mezcla en polvo de una sal sódica de piperacilina y tazobactama, útil para su administración por vía inyectable. La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento para la obtención de una mezcla en polvo de una doble sal sódica de piperacilina y tazobactama fácilmente soluble en agua. El procedimiento comprende: a) solubilización en una solución acuosa de la correspondiente piperacilina ácida; b) adición de bicarbonato sódico en una cantidad estequiométrica inferior o igual a la cantidad de piperacilina ácida; c) adición de 1 parte en peso de tazobactam ácido; d) ajuste del pH con bicarbonato sódico, de manera que el pH final está comprendido entre 5,2 y 5,8; y e) liofilización; y a continuación, si se requiere, f) reconstitución de dicha mezcla caracterizada por el hecho de que dicha reconstitución se lleva a cabo en una solución acuosa y por el hecho de que dicha solución reconstituida presenta un pH comprendido entre 5,3 y 5,8. La mezcla en polvo obtenida es útil, después de su reconstitución, para su administración por vía inyectable.Procedure for obtaining a powder mixture of a sodium salt of piperacillin and tazobactam, useful for administration by injection. A subject of the present invention is a new process for obtaining a powder mixture of a double sodium salt of piperacillin and tazobactam easily soluble in water. The process comprises: a) solubilization in an aqueous solution of the corresponding acid piperacillin; b) addition of sodium bicarbonate in a stoichiometric amount less than or equal to the amount of acid piperacillin; c) adding 1 part by weight of tazobactam acid; d) pH adjustment with sodium bicarbonate, so that the final pH is between 5.2 and 5.8; and e) lyophilization; and then, if required, f) reconstitution of said mixture characterized by the fact that said reconstitution is carried out in an aqueous solution and by the fact that said reconstituted solution has a pH between 5.3 and 5.8 . The powder mixture obtained is useful, after reconstitution, for administration by injection.
Description
Procedimiento de obtención de una mezcla en polvo de una sal sódica de piperacilina y tazobactama, útil para su administración por vía inyectable.Procedure for obtaining a mixture in powder of a sodium salt of piperacillin and tazobactam, useful for its administration by injection.
La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento para la obtención de una mezcla en polvo de una doble sal sódica de piperacilina y tazobactama fácilmente soluble en agua. La mezcla en polvo obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil, después de su reconstitución, para su administración por vía inyectable.The object of the present invention is a new procedure for obtaining a powder mixture of a double Sodium salt of piperacillin and tazobactam easily soluble in water. The powder mixture obtained according to the procedure of the invention is useful, after reconstitution, for its administration by injection.
La doble sal sódica de piperacilina y tazobactama tiene la fórmula:The double sodium salt of piperacillin and Tazobactam has the formula:
La piperacilina es el ácido (2-S-(2\alpha,5\alpha,6\beta(S)))-6-(2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)carbonil)amino)fenil-acetamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo-(3,2,0)-heptano-2-carboxílico, nº CAS 61477-96-1; y la correspondiente sal sódica tiene un número de CAS 59703-84-3.Piperacillin is the acid (2-S- (2?, 5?, 6? (S))) - 6- (2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl) amino) phenyl-acetamido ) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- (3,2,0) -heptane-2-carboxylic acid, CAS No. 61477-96-1; and the corresponding sodium salt has a CAS number 59703-84-3.
El tazobactam es el ácido (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-azabiciclo-(3,2,0)heptano-2-carboxílico, nº CAS 89786-04-9, y la correspondiente sal sódica tiene un número de CAS 89785-84-2.Tazobactam is the acid (2S, 3S, 5R) -3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-azabicyclo- (3,2,0) heptane-2 -carboxylic, CAS No 89786-04-9, and the corresponding sodium salt has a CAS number 89785-84-2.
Ambos productos se preparan en solución acuosa con una relación en peso de 8 partes de piperacilina y una parte de tazobactam.Both products are prepared in aqueous solution with a weight ratio of 8 parts of piperacillin and one part of tazobactam
La preparación de una doble sal sódica soluble de la mezcla 8:1 de piperacilina y tazobactam está descrita en diversos artículos y patentes a partir de los ácidos correspondientes. Esta mezcla soluble de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam se prepara por la acción de un álcali sobre una suspensión de piperacilina ácida y tazobactam ácido hasta disolución a un pH comprendido entre 6,1 y 6,9, preferiblemente entre 6,3 y 6,7, y todavía más preferiblemente alrededor de 6,5. La base utilizada es preferentemente débil ya que ambos productos se degradan frente a una base fuerte como, por ejemplo, el hidróxido sódico, a pesar de utilizarse en forma diluida al 1 - 5%.The preparation of a double soluble sodium salt of the 8: 1 mixture of piperacillin and tazobactam is described in various articles and patents from acids corresponding. This soluble mixture of the double sodium salt of Piperacillin and Tazobactam is prepared by the action of an alkali on a suspension of acid piperacillin and acid tazobactam until solution at a pH between 6.1 and 6.9, preferably between 6.3 and 6.7, and still more preferably around 6.5. The base used is preferably weak since both products are degrade against a strong base such as hydroxide sodium, despite being used in diluted form at 1 - 5%.
En todos los casos descritos hasta la fecha se ha utilizado el bicarbonato sódico como base, puesto que se trata de una base débil, para obtener la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam en forma soluble.In all cases described to date, has used sodium bicarbonate as a base, since it is of a weak base, to obtain the double sodium salt of piperacillin and tazobactam in soluble form.
La utilización de bicarbonato sódico para obtener la doble sal sódica soluble de piperacilina y tazobactam permite que su obtención se lleve a cabo bajo condiciones suaves de solubilización de los ácidos libres y, por lo tanto, se consigue una solución acuosa de pureza aceptable.The use of sodium bicarbonate to obtain the double soluble sodium salt of piperacillin and tazobactam allows its obtaining to be carried out under mild conditions of solubilization of free acids and, therefore, is achieved an aqueous solution of acceptable purity.
Sin embargo, a las temperaturas bajas utilizadas comúnmente para preparar las sales sódicas solubles de los antibióticos \beta-lactámicos, la solubilización es lenta y se precisa para conseguir dicha solubilización una cantidad de bicarbonato sódico elevada y un pH de aproximadamente 7 que favorece la aparición de sustancias relacionadas, principalmente al efectuar su posterior liofilización.However, at the low temperatures used commonly to prepare the soluble sodium salts of β-lactam antibiotics, solubilization it is slow and it is necessary to achieve said solubilization a high amount of sodium bicarbonate and a pH of approximately 7 which favors the appearance of related substances, mainly when performing its subsequent lyophilization.
Además, cuando el proceso se hace a baja temperatura el tiempo de disolución se alarga, lo que favorece la aparición de sustancias relacionadas o la degradación del producto.In addition, when the process is low temperature dissolution time is lengthened, which favors the appearance of related substances or degradation of product.
En cualquier circunstancia el producto obtenido en solución es de pureza aceptable, sin embargo al proceder a su liofilización y posterior reconstrucción se observa una subida importante del pH que facilita la descomposición de estas sales.In any circumstance the product obtained in solution it is of acceptable purity, however when proceeding to its lyophilization and subsequent reconstruction a rise is observed Important pH that facilitates the breakdown of these salts.
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Al liofilizar la solución de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam obtenida a partir de bicarbonato sódico sobre los ácidos correspondientes, se aplica vacío y el agua helada se elimina y con ella el anhídrido carbónico solubilizado durante la formación de las sales sódicas. La pérdida del anhídrido carbónico durante la liofilización produce una subida del pH, pasando del 6,5 que tiene la solución original, a 8 después de la liofilización, lo que produce un aumento en la formación de las sustancias relacionadas o de degradación de un 0,7% a un 3 ó 6% superior.When lyophilizing the double sodium salt solution of piperacillin and tazobactam obtained from bicarbonate sodium on the corresponding acids, vacuum and water are applied frost is removed and with it the solubilized carbonic anhydride during the formation of sodium salts. Loss of anhydride Carbonic during lyophilization produces a rise in pH, going from 6.5 that has the original solution, to 8 after the lyophilization, which produces an increase in the formation of related or degradation substances from 0.7% to 3 or 6% higher.
La patente americana US-6207661 B1 indica que la solución de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam antes de liofilizar se encuentra a pH de aproximadamente 6,5, por lo que se requiere la estabilización de la mezcla con tampón citrato sódico si se desea mantener estable el pH de la mezcla.U.S. Patent No. 6207661 B1 indicates that the solution of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam before lyophilizing is at a pH of approximately 6.5, so stabilization of the mixture with sodium citrate buffer if you want to keep the pH of the mixture.
Por otro lado, la patente americana US 4477452 describe la preparación de una dosis de administración parenteral de un derivado de la penicilina liofilizado en el cual el derivado de penicilina se disuelve en agua a una concentración de 100 a 135 mg/ml, comparado con la concentración estándar de 200 mg/ml. A continuación, la solución se liofiliza por técnicas conocidas y si es deseable se reconstituye de forma rápida y completa incluso a concentraciones elevadas de 400 mg/ml. Sin embargo, todos los ejemplos mostrados en dicha patente americana describen pH después de la reconstitución de la mezcla comprendidos entre 5,87 y 6,27.On the other hand, US patent 4477452 describes the preparation of a dose of parenteral administration of a lyophilized penicillin derivative in which the derivative of penicillin dissolves in water at a concentration of 100 to 135 mg / ml, compared to the standard concentration of 200 mg / ml. TO then the solution is lyophilized by known techniques and if it is desirable to reconstitute quickly and completely even at high concentrations of 400 mg / ml. However, all examples shown in said American patent describe pH after of reconstitution of the mixture between 5.87 and 6.27.
A partir del estado de la técnica todavía no se ha encontrado un procedimiento que permita obtener una mezcla en polvo de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam cuya liofilización y/o reconstitución limite la formación de sustancias relacionadas o de degradación.As of the state of the art it is not yet has found a procedure that allows to obtain a mixture in powder of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam whose lyophilization and / or reconstitution limit substance formation related or degradation.
Un problema técnico a resolver por la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de una doble sal sódica de piperacilina y tazobactam cuya liofilización y/o posterior reconstitución permita no sólo mantener estable la mezcla de la solución de la doble sal sódica antes y después de la liofilización sin la necesidad de utilizar un tampón para ello, sino también que la reconstitución de dicha doble sal sódica tenga lugar de forma estable, es decir, con ligeras variaciones del pH antes y después de la reconstitución, y con menor degradación de estas sales.A technical problem to solve here invention is to provide a method of preparing a double sodium salt of piperacillin and tazobactam whose lyophilization and / or subsequent reconstitution not only keep the mixture stable of the solution of the double sodium salt before and after lyophilization without the need to use a buffer for it, but also that the reconstitution of said double sodium salt has stably, that is, with slight variations in pH before and after reconstitution, and with less degradation of These salts.
Los presentes inventores han puesto en práctica la preparación de una solución de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam tal y como se describe en la patente americana US-6207661 observando que, siguiendo la metodología descrita en dicha patente, se obtiene una solución antes de liofilizar que presenta un pH de 6,5 y que si dicha solución se liofiliza sin tampón citrato sódico, el pH aumenta hasta valores próximos a 8 y, en consecuencia, también aumentan los productos de descomposición.The present inventors have implemented the preparation of a solution of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam as described in the patent American US-6207661 observing that, following the methodology described in said patent, a solution is obtained before freeze drying it has a pH of 6.5 and if solution is lyophilized without sodium citrate buffer, the pH increases to values close to 8 and, consequently, also increase decomposition products
Los presentes inventores también han puesto en práctica la preparación de una solución de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam de acuerdo con la patente americana US-6207661, y han observado que si bien la adición del tampón de citrato sódico tampona la mezcla cuando ésta se liofiliza ya que el pH sube sólo a aproximadamente 7, aparecen igualmente las mismas sustancias de degradación y en la misma cantidad.The present inventors have also put in practice preparing a solution of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam according to the American patent US-6207661, and have noted that while adding of the sodium citrate buffer buffer the mixture when it lyophilizes since the pH rises only to approximately 7, they appear also the same degradation substances and in the same quantity.
Para solucionar el problema que plantea el estado de la técnica y, por lo tanto, mejorar la estabilidad de la mezcla de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam tanto en la liofilización como en su reconstitución y la reducción de la formación de sustancias relacionadas o de degradación, la invención proporciona un procedimiento para la obtención de una mezcla de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam en una relación 8:1, que comprende las siguientes etapas:To solve the problem posed by prior art and, therefore, improve the stability of the mixing the double sodium salt of piperacillin and tazobactam both in lyophilization as in its reconstitution and the reduction of formation of related or degradation substances, the invention provides a procedure for obtaining a mixture of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam in an 8: 1 ratio, which comprises the following stages:
a) solubilización en una solución acuosa termostatizada a una temperatura igual o superior a 20ºC de 8 partes en peso de la correspondiente piperacilina ácida respecto el tazobactam ácido;a) solubilization in an aqueous solution thermostated at a temperature equal to or greater than 20ºC of 8 parts by weight of the corresponding acid piperacillin with respect to tazobactam acid;
b) adición de bicarbonato sódico a dicha solución acuosa en una cantidad estequiométrica inferior o igual a la cantidad de piperacilina ácida;b) adding sodium bicarbonate to said aqueous solution in a stoichiometric amount less than or equal to the amount of acid piperacillin;
c) adición de 1 parte en peso de tazobactam ácido a dicha solución obtenida en dicha etapa b);c) adding 1 part by weight of tazobactam acid to said solution obtained in said step b);
d) ajuste del pH de la solución obtenida en la
etapa c) mediante la adición de bicarbonato sódico en una cantidad
estequiométrica inferior o igual a la cantidad de tazobactam ácido
añadido, de manera que el pH final de la disolución de
la
mezcla de sal sódica de piperacilina y tazobactam está comprendido
entre 5,2 y 5,8, preferiblemente entre 5,3
\hbox{y
5,6;} d) adjusting the pH of the solution obtained in step c) by adding sodium bicarbonate in a stoichiometric amount less than or equal to the amount of tazobactam acid added, so that the final pH of the solution of the mixture of piperacillin and tazobactam sodium salt is between 5.2 and 5.8, preferably between 5.3
\ hbox {and
5.6;}
e) liofilización de dicha disolución que contiene dicha mezcla de sal sódica de piperacilina y tazobactam en una relación 8:1;e) lyophilization of said solution which contains said mixture of piperacillin and tazobactam sodium salt in an 8: 1 ratio;
y a continuación, si se requiere,and then, if required,
f) reconstitución de dicha mezcla de sal sódica de piperacilina y tazobactam liofilizada caracterizada por el hecho de que dicha reconstitución se lleva a cabo en una solución acuosa y por el hecho de que dicha solución reconstituida presenta un pH comprendido entre 5,3 y 5,8, preferiblemente entre 5,4 y 5,7.f) reconstitution of said sodium salt mixture of lyophilized piperacillin and tazobactam characterized by the fact that said reconstitution is carried out in an aqueous solution and due to the fact that said reconstituted solution has a pH between 5.3 and 5.8, preferably between 5.4 and 5.7.
Ventajosamente, de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la obtención de una mezcla en polvo de la doble sal sódica de piperacilina y tazobactam cuya reconstitución, para ser administrada por vía inyectable, permite mantener estable el valor de pH antes y después de la misma, de manera que se reduce o limita la formación de sustancias relacionadas o de degradación.Advantageously, according to the first aspect of the present invention a method is provided for obtaining a powder mixture of the double sodium salt of piperacillin and tazobactam whose reconstitution, to be administered by injection, allows to keep the value stable pH before and after it, so that it is reduced or limited the formation of related substances or degradation.
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que la utilización de una menor cantidad de bicarbonato sódico sin exceder, en ningún caso, la cantidad estequiométrica teórica para la formación de las sales sódicas correspondientes (p.m. de la piperacilina ácida 517, p.m. del Tazobactam ácido 300, p.m. bicarbonato sódico 84) permite obtener una mezcla de la doble sal sódica que no contiene bicarbonato libre y por lo tanto se evitan los problemas de degradación de los productos correspondientes durante su reconstitución posterior por efecto del bicarbonato libre en disolución.Surprisingly, the authors of this invention have found that the use of a smaller amount of sodium bicarbonate without exceeding, in any case, the amount Stoichiometric theory for the formation of sodium salts corresponding (p.m. of acid piperacillin 517, p.m. of Acid Tazobactam 300, p.m. sodium bicarbonate 84) allows to obtain a mixture of double sodium salt that does not contain free bicarbonate and therefore the problems of degradation of the corresponding products during subsequent reconstitution by effect of free bicarbonate in solution.
También ventajosamente, los autores de la invención han observado que una temperatura de solubilización de dicha piperacilina ácida y dicho tazobactam ácido comprendida entre 20ºC y 30ºC, preferiblemente comprendida entre 22ºC y 28ºC, permite obtener una solución transparente más rápidamente, con menor cantidad de bicarbonato sódico y a un pH inferior.Also advantageously, the authors of the invention have observed that a solubilization temperature of said acid piperacillin and said acid tazobactam comprised between 20ºC and 30ºC, preferably between 22ºC and 28ºC, allows get a transparent solution faster, with less amount of sodium bicarbonate and at a lower pH.
El bicarbonato sódico adicionado está en forma de solución acuosa diluida entre el 2 y el 10%, más preferiblemente entre el 3 y el 6%.The added sodium bicarbonate is in shape of dilute aqueous solution between 2 and 10%, more preferably between 3 and 6%.
Además, dicho bicarbonato sódico se añade de forma rápida con el fin de evitar la degradación de las sales obtenidas.In addition, said sodium bicarbonate is added from fast way in order to avoid the degradation of salts obtained.
A continuación se detallan los parámetros que permiten de forma óptima obtener un polvo liofilizado estable con una mínima cantidad de productos relacionados.Below are the parameters that optimally allow to obtain a stable lyophilized powder with a minimum amount of related products.
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- Solubilizar la piperacilina/tazobactam sódicos a un pH igual o inferior a 5,5; Solubilize sodium piperacillin / tazobactam at an equal pH or less than 5.5;
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- Utilizar la menor cantidad posible de bicarbonato sódico sin exceder en ningún caso la cantidad estequiométrica teórica para la formación de las sales sódicas correspondientes (p.m. de la piperacilina ácida 517, p.m. del Tazobactam ácido 300, p.m. bicarbonato sódico 84); Use as little sodium bicarbonate as possible without exceeding in no case the theoretical stoichiometric amount for the formation of the corresponding sodium salts (p.m. of the acid piperacillin 517, p.m. of Tazobactam acid 300, p.m. sodium bicarbonate 84);
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- Utilizar una solución diluida de bicarbonato sódico que estará entre el 3 y el 9%, preferentemente entre el 4 y el 6%; Use a dilute solution of sodium bicarbonate that will be between 3 and 9%, preferably between 4 and 6%;
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- Efectuar una adición rápida del bicarbonato sódico, controlando siempre el desprendimiento de anhídrido carbónico; Make a quick addition of sodium bicarbonate, controlling always the evolution of carbon dioxide;
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- Evitar en todo momento que el pH de la preparación en el transcurso de la adición sea superior a 6,4-6,6; Avoid at all times that the pH of the preparation in the course of the addition is greater than 6.4-6.6;
- --
- Conseguir la solución de la piperacilina sódica a un pH inferior a 6,5, preferentemente entre 5,7 y 6,5 Adicionar el tazobactam ácido lentamente una vez solubilizada la piperacilina; Get the solution of sodium piperacillin at a pH lower than 6.5, preferably between 5.7 and 6.5 Add the tazobactam acid slowly once the piperacillin is solubilized;
- --
- Agitar hasta pH constante, que estará entre 4,5 y 5,6; Stir until constant pH, which will be between 4.5 and 5.6;
- --
- Finalmente corregir con adición de solución de bicarbonato si queda algo por disolver y el pH es inferior a 5,2, pero siempre teniendo como máximo la cantidad estequiométrica para la formación de la sal sódica; Finally correct with the addition of bicarbonate solution if left something to dissolve and the pH is below 5.2, but always having maximum stoichiometric amount for salt formation sodium
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- Para conseguir que lo que se indica anteriormente sea posible debe trabajarse a una temperatura de la suspensión y posterior solución que esté comprendida entre 15ºC y 35ºC, preferentemente entre 22ºC y 30ºC, mejor entre 23 y 25ºC; To make what is indicated above possible, you must work at a temperature of the suspension and subsequent solution which is between 15 ° C and 35 ° C, preferably between 22 ° C and 30 ° C, better between 23 and 25 ° C;
Se conseguirá así una solución transparente a un pH que estará entre 4,4 y 5,6. Se congela y liofiliza la solución para dar un polvo blanco.A transparent solution to a pH that will be between 4.4 and 5.6. The solution is frozen and lyophilized. to give a white powder.
Reconstituida la solución se obtiene una solución rápida en agua que al 10% de concentración tiene un pH comprendido entre 5,3 y 6, mejor 5,5 a 5,8.Once the solution is reconstituted, a rapid solution in water that at 10% concentration has a pH between 5.3 and 6, better 5.5 to 5.8.
Si se siguen estos condicionantes, el pH después de la liofilización no varia y las impurezas se mantienen dentro de los límites aceptados.If these conditions are followed, the pH after lyophilization does not vary and impurities remain within The limits accepted.
Según la monografía sobre Piperacilina de la USP 28 páginas 1565-1567, las sustancias relacionadas que aparecen en este producto son:According to the USP Piperacillin monograph 28 pages 1565-1567, related substances that appear in this product are:
- Sustancia relacionada A: 4-carboxi-a-(2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinacarboxamido-2-fenilacetamido-5,5-dimetil-2-tiazolidinacetato sódico. No debe ser superior al 1%;- Related substance A: 4-carboxy-a- (2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido-2-phenylacetamide-5,5-dimethyl-2-thiazolidineacetate sodium. It must not exceed 1 %;
- Sustancia relacionada B: 1-etil-2,3-piperazinadiona. No debe ser superior al 0,2%;- Related substance B: 1-ethyl-2,3-piperazinadione. It must not exceed 0.2%;
- Sustancia relacionada C: (2-(3-acetil-4carboxi-5,5-dimetil-2-tiadiazolidinil)-N-(N-((4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinil)-carbonil)-2-fenilglicil)glicina. No debe ser superior al 0,4%;- Related substance C: (2- (3-acetyl-4-carboxy-5,5-dimethyl-2-thiadiazolidinyl) -N- (N - ((4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) -carbonyl) -2-phenylglycyl) glycine should not exceed 0.4%;
- Sustancia relacionada D:
6-(2-(6-(2-(4-etil-2,3-dioxo-4-tia-1-azabiciclo(3,2,0)heptano-2-carboxamido-2-fenila-
cetamido-)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo(3,2,0)heptano-2-carboxilato
sódico. No superior al 2%.- Related substance D: 6- (2- (6- (2- (4-ethyl-2,3-dioxo-4-thia-1-azabicyclo (3,2,0)) heptane-2-carboxamido-2-phenyl -
ketamido -) - 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo (3,2,0) heptane-2-carboxylate sodium. Not more than 2%.
El total de sustancias relacionadas no debe ser superior al 3,8%, efectuado el análisis según el procedimiento y fórmulas descritos en la monografía.Total related substances should not be higher than 3.8%, performed the analysis according to the procedure and formulas described in the monograph.
En el caso del Tazobactam, que no está su monografía en la farmacopea, se han descrito las siguientes sustancias de degradación por acción de los álcalis:In the case of Tazobactam, which is not your monograph in the pharmacopoeia, the following have been described degradation substances by alkali action:
- El ácido 2-amino-3-metil-3-sulfino-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-butírico (YTR-830H-II);- The acid 2-amino-3-methyl-3-sulfino-4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -butyric acid (YTR-830H-II);
- El ácido formilacético (YTR-830H-III);- Formylacetic acid (YTR-830H-III);
- Siendo el intermedio de esta degradación el ácido (E)-5-sulfino-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-3-aza-1-heptano-1,4-dicarboxílico (YTR-830-I).- Being the intermediate of this degradation the acid (E) -5-sulfino-6- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -3-aza-1-heptane-1,4-dicarboxylic (YTR-830-I).
A continuación se incluye una realización práctica de la invención, entendiéndose que pueden modificarse determinados parámetros sin por ello apartarse del ámbito de protección de la presente invención.An embodiment is included below. practice of the invention, it being understood that they can be modified certain parameters without thereby departing from the scope of protection of the present invention.
En un reactor de acero inoxidable de 1000 litros, provisto de agitación variable entre 20 y 80 rpm, control interno continuo de pH, termómetro con escala comprendida entre -10 y +50ºC, camisa exterior con posibilidad de calentar con agua termostatizada y enfriar con mezcla frigorífica, se introducen:In a 1000 stainless steel reactor liters, equipped with variable agitation between 20 and 80 rpm, control continuous internal pH, thermometer with scale between -10 and + 50ºC, outer jacket with possibility of heating with water thermostated and cool with cold mixture, are introduced:
500 litros de agua destilada que calienta a 30ºC, una vez estabilizada la temperatura se añaden 50 kg de piperacilina ácida. A continuación, se agita a una velocidad de 40 rpm y se añade en media hora una solución al 5% de bicarbonato sódico en agua que previamente se ha calentado a 22ºC, controlando siempre el desprendimiento de anhídrido carbónico.500 liters of distilled water that heats to 30 ° C, once the temperature has stabilized, 50 kg of acid piperacillin. It is then stirred at a speed of 40 rpm and a 5% solution of bicarbonate is added in half an hour sodium in water that has previously been heated to 22 ° C, controlling always the evolution of carbon dioxide.
Cuando se han añadido alrededor de 160 kg de la solución de bicarbonato el pH de la solución es de 6-6,2, el líquido es transparente y la temperatura de 22 - 25ºC. Seguidamente, se le añaden en pequeñas porciones 6,25 kg de tazobactam ácido. Terminada la adición el pH estará entre 4,7 y 5,2.When about 160 kg of the bicarbonate solution the pH of the solution is 6-6.2, the liquid is transparent and the temperature from 22-25. Next, 6.25 are added in small portions kg of tazobactam acid. After the addition the pH will be between 4.7 and 5.2.
A la solución resultante se adiciona más bicarbonato sódico en solución al 5%, máximo 20 kg, sin superar en total de bicarbonato sódico añadido de 182 kg. Se consigue así una solución transparente de pH 4,7-5,6. Se filtra con un filtro esterilizante milipore y la solución filtrada tiene un pH de 5,2-5,7. Se enfría y liofiliza inmediatamente.To the resulting solution is added more sodium bicarbonate in 5% solution, maximum 20 kg, not exceeding Total sodium bicarbonate added 182 kg. You get a transparent solution of pH 4.7-5.6. It is filtered with a milipore sterilizing filter and the filtered solution has a pH from 5.2-5.7. It cools and lyophilizes immediately.
Terminada la liofilización se obtiene un polvo blanco poco denso, que redisuelto en agua al 10% tiene un pH de 5,4- 5,8. Efectuado el control analítico de esta sustancia se obtienen los siguientes resultados:After the lyophilization is finished, a powder is obtained slightly dense white, which redissolved in 10% water has a pH of 5.4-5.8. Once the analytical control of this substance has been carried out, they get the following results:
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