ES2282027B1 - Utilizacion de acido maslinico como antiparasitario frente a protozoos del phyllum apicomplexa. - Google Patents
Utilizacion de acido maslinico como antiparasitario frente a protozoos del phyllum apicomplexa. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de ácido maslínico como antiparasitario frente a protozoos del phyllum apicomplexa. El ácido 2-alfa, 3-betadihidroxi-28-carboxiolean-12-eno (ácido maslínico), sus sales y derivados se utilizan como inhibidores de serin-proteasas para la obtención de preparados destinados al tratamiento y prevención de parasitosis causadas en humanos y animales por las especies del phyllum Apicomplexa: Eimeria, Toxoplasma, Neospora, Cyclospora, Isospora, Besnoisia, Babesia y Plasmodium.
Description
Utilización de ácido maslínico como
antiparasitario frente a protozoos del Phyllum
Apicomplexa.
Los organismos protozoarios del Phyllum
Apicomplexa tienen como característica común, y de ahí proviene
esta agrupación, de formar en algún estadio de ciclo vital un
complejo apical. Sin embargo esta circunstancia externa no es la más
importante, sino que también tienen en común la producción de unos
enzimas denominados serin-proteasas que tienen como
función permitir junto con otras proteínas del complejo apial
permitir la entrada al interior celular donde se van a reproducir, y
desarrollar un complejo ciclo biológico. El objeto de la invención
es la utilización de un inhibidor de la actividad de
serin-proteasas para la obtención de preparados
destinados tanto a una terapia preventiva, como limitativa o
incluso curativa de las respectivas parasitosis.
Los parásitos del género Eimeria son los
responsables de una serie de parasitosis en intestino delgado y
ciego fundamentalmente en aves estabuladas, aunque también inciden
en roedores, mamíferos y peces. Las coccidiosis son enfermedades
especie especificas que ataca tanto a las aves de corral y muchos
otros animales estabulados incluida la piscicultura. Los coccidios
suelen ser, dependiendo de la especie, parásitos muy específicos en
cuanto al huésped. Se conocen numerosas especies diferentes de
coccidios, constituyendo el grupo más amplio en cuanto al número de
especies descritas dentro del Phyllum Protozoa, si bien son
cinco las que causan los mayores daños en la avicultura mundial,
afectando cada una de las especies a una porción diferente del
tracto: Eimeria acervulina (mitad superior del intestino
delgado), E. tenella (ciegos), E. necatrix (mitad
media del intestino delgado), E. maxima (mitad inferior del
intestino delgado) y E. brunetti (mitad inferior del
intestino delgado, recto y cloaca). Estos organismos destruyen las
células del tracto digestivo que normalmente son las que absorben
los alimentos. Las formas agudas de la coccidiosis producen serios
daños en los tejidos, causando hemorragias y finalmente incluso la
muerte. En cuanto a los métodos de control pueden consistir
únicamente en anticoccidiósicos, en ionóforos más vacunas o en
ionóforos, productos químicos y vacunas. También existe la
posibilidad de que el procedimiento de control sea exclusivamente
vacunal y últimamente está demostrando cierta eficacia la betaína
(Betafin®, de Nordos
http://www.avicultura.com/docsav/ja0521270405-R-BETAFIN.pdf),
que ayuda al mantenimiento del balance hídrico e fónico de las
células de los tejidos intestinales y tratamientos con
Lactobacillus casei (C.R. Bautista et al Tec. Pec.
Mex (2003), 41(3) 317-327) y enzimas que
faciliten la digestión de cereales (M. Bedfor et al (1996)
Wid Poultry Sci J, (1996) 52, 61-68).
La toxoplasmosis es una enfermedad infecciosa
ocasionada por un parásito, el Toxoplasma gondii, que se
transmite por vía oral, a través de la ingesta con Ooquistes
contaminantes en aguas y verduras o a través de la ingestión de
quistes con taquizoitos en carnes o embutidos contaminados o por
vía transplacentaria en el caso del hombre cuando la madre gestante
sufre una toxoplasmosis aguda durante el embarazo. Tiene una
distribución mundial y el hombre, que es un huésped intermediario,
es relativamente resistente; raramente produce infecciones
generalizadas graves en los adultos inmunocompetentes pero la
afectación del feto en el embarazo, más frecuente y grave, ocasiona
la toxoplasmosis neonatal, con muerte intrauterina o malformaciones
craneanas o cardiacas que llevan a la subnormalidad, ceguera o
problemas cardiacos en el recién nacido En el adulto normal
inmunocompetente el sistema inmunitario controla la infección por
Toxoplasma produciendo quistes, que persisten de por vida en
los tejidos del sujeto infectado, con especial predilección por el
cerebro, retina, corazón y músculos. Cuando se ha tenido una
infección previa por el T. gondii el sujeto tiene anticuerpos
específicos, en mayor o menor cuantía, y se dice que son
seropositivos para T. gondii. Diferentes estudios señalan
que entre un 30-50% de estos pacientes y que tienen
infección por VIH desarrollarán un toxoplasmosis cerebral durante
su evolución, con un riesgo alto cuando sus cifras de CD4 estén por
debajo de 100/mm^{3}. En las personas infectadas por el VIH la
toxoplasmosis ocasiona con frecuencia afectación del sistema
nervioso central (toxoplasmosis cerebral). La profilaxis es
complicada, empleándose cotrimoxazol en profilaxis
(http://www.ctv.es/USERS/fpardo/vihtoxo.htm) primaria y PMT,
sulfadiazina y leucovorina en profilaxis secundaria
(http://www.aidsmeds.com/espanol/IO/toxo.htm).
Otra especie de coccidios de interés en Medicina
veterinaria lo constituyen las especies de Neospora con ciclo
biológico similar al de Toxoplasma anteriormente descrito
(http://bioresearch.ac.uk/browse/mesh/D018688.html). La historia de
neosporosis se inicia en 1984 con un reporte de Bjerkas en Noruega
de un caso de encefalitis y miocarditis en caninos, producido por
un protozoario. Dubey y col. en 1988 propusieron el nombre de
Neospora caninum y lograron comprobar los postulados de Koch
en esta especie. Thilsted y col en 1989 reporta su participación
como causa de aborto en bovinos y un año después Dubey y su grupo
demostraron la transmisión transplacentaria en caninos, felinos,
ovinos y bovinos. En el año de 1991 fue considerada como la mayor
causa de abortos bovinos en el Estado de California. En 1993 Conrad
y col logran reproducir la enfermedad al inocular taquizoitos en
bovinos en forma experimental. Desde el punto de vista diagnóstico
el mismo Bjerkas en 1991 reportó que las cepas aisladas en caninos
son idénticas a las aisladas en bovinos. Con este hallazgo y el
desarrollo de técnicas de diagnóstico inmunohistoquímico (Lindsay,
1989) y de ELISA (Bjorkman, 1994) se amplían las herramientas
diagnósticas. A pesar de los estudios realizados quedaban por
definir algunos aspectos relacionados con el ciclo de vida del
protozoario especialmente referentes con el huésped definitivo de
la entidad, y aunque este tema fue elaborado desde 1988 por varios
autores como Dubey y col, solamente en 1998 el grupo de McAllister
y col, logran definir al perro como huésped definitivo al haber
demostrado la presencia de ooquistes en materia fecal de animales
alimentados con tejidos infectados de taquizoitos
(http://www.encolombia.com/veterinaria/acovez26101
evaluación.htm). Los taquizoitos pueden crecer en cultivos
celulares y son una fuente de antígeno para el diagnóstico
serológico. Los primeros cultivos se hicieron en monocitos bovinos y
en células endoteliales de la arteria
cardio-pulmonar, actualmente se utilizan las células
VERO y los fibroblastos humanos en forma rutinaria (Dubey y
Lindsay, 1996). En la actualidad no existe una conducta de control,
prevención ni tratamiento específico para la enfermedad. En la
actualidad se esta trabajando en la elaboración de vacunas como un
método de prevención específico.
La cyclosporiasis está producida por parásitos
del género Cyclospora, fundamentalmente la C.
cayetanenesis
(http://www.cdc.gov/ncidod/dpd/parasites/cyclospora/factsht_cyclospora.htm)
y se manifiesta como infección intestinal. El tratamiento
recomendado para la infección con Cyclospora es una
combinación de dos antibióticos,
trimethoprim-sulfamethoxazole-sulfamethoxazole,
también conocido como Bactrim, Septra o Cotrim. Los seres humanos
pueden ser los únicos anfitriones verdaderos para estos coccidian.
Aunque el parásito se ha divulgado de los chimpancés de Uganda y los
babuinos y los chimpancés de Tanzania, éstos pueden representar
realmente unas o más especies morfológicamente similares. Se han
descrito 3 nuevas especies de primates aunque los datos
morfológicos y moleculares sugirieren poca diferencia entre los
tres y con la encontrada en seres humanos. No obstante, un estudio
más reciente sugiere que los oocysts derivados de seres humanos
puedan no ser infecciosos a los primates no humanos. Hay también
informes del parásito en perros y aves de corral, pero es probables
que el anterior sea de Hammondia heydorni o de Neospora
caninum y el último de Eimeria mitis o un
pseudo-parásito
(http://www.k-state.edu/parasitology/cyclospora/cyclospora.html).
La persona que tiene diarrea por cyclosporiasis debe mantener
reposo y beber abundantes de líquidos.
Isospora fue descrito por primera vez en
1860 por Virchow,
(http://www.seimc.org/control/revi_{-}Para/isoporabelli.
htm) (LINDAY DS, DUBEY JP, BLAGBURN BL. Biology of Isospora spp. from humans, nonhuman primates, and domestic animals. Clin Microbiol Rev 1997; 10:19-34) pero no fue denominado como tal hasta 1923. Afecta a adultos y niños de forma transitoria, pero puede llegar a cronificar en pacientes inmunocomprometidos, en los que la diarrea es grave. Ha sido también implicado como agente etiológico en la diarrea del viajero. Es la única especie de Isospora que parasita al hombre, puesto que la especie inicialmente descrita como Isospora hominis es actualmente una especie de Sarcocystis. El hombre es el único hospedador conocido de I. belli, aunque se desconoce si algunos animales podrían actuar como hospedadores paraténicos, lo que explicaría su transmisión por un mecanismo distinto a la contaminación fecal del agua o alimentos en áreas con adecuadas condiciones sanitarias. Los quistes son muy resistentes a las condiciones medioambientales, pudiendo permanecer viables durante meses en ambientes frescos y húmedos. También ha sido descrita la transmisión sexual como consecuencia de prácticas de sexo oral. Las infecciones por I. belli, aunque de distribución cosmopolita, son más frecuentes en regiones tropicales y subtropicales, especialmente en Haití, México, Brasil, El Salvador, África tropical y sureste asiático y se han asociado con brotes diarreicos en instituciones cerradas, inmigrantes y pacientes infectados por el VIH. El número de casos de isosporiasis descritos ha aumentado en los últimos años, coincidiendo con el aumento de casos de SIDA, pasando de ser una enfermedad rara a considerarse causa frecuente de diarrea en inmunodeprimidos. La incidencia de infección por I. belli varía de un 0,2-3% en pacientes con SIDA en EEUU a un 8-20% en África. Entre los pacientes con SIDA en EEUU la isosporiasis parece estar relacionada con viajes y/o inmigración reciente de países de América latina. Se han usado muchos agentes para tratar las infecciones por I. belli. Las combinaciones de inhibidores de la dihidrofolato reductasa timidilato sintetasa, como el trimetropim (TMP) o la pirimetamina, con sulfonamidas como el sulfametoxazol (SMX), sulfadiazina o sulfadioxina son de probada eficacia, siendo el cotrimoxazol (TMP-SMX) el tratamiento de elección. El uso de cotrimoxazol para el tratamiento o prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii previene la adquisición de la primoinfección por I. belli o las recrudescencias de la infección. La pirimetamina sola también es eficaz en pacientes con alergia a las sulfonamidas. En un estudio en pacientes con SIDA tratados con TMP-SMX (160/800 mg) cuatro veces al día durante 10 días, la diarrea y el dolor abdominal desaparecía al cabo de uno a seis días después del tratamiento y todas las muestras de heces examinadas al final del mismo eran negativas. También se estudió la profilaxis secundaria en estos pacientes: 10 de ellos recibieron placebo, 5 de los cuales desarrollaron infección recurrente en 1-3 meses; otros 10 recibieron TMP-SMX (160/800 mg) vía oral, tres veces a la semana y 1 paciente desarrolló infección asintomática; a 12 se les administró la combinación de pirimetamina con sulfadioxina (25/500 mg) vía oral, una vez a la semana y ninguno presentó recurrencias. Se ha sugerido que los pacientes con SIDA que viajen a zonas endémicas reciban quimioprofilaxis con TMP-SMX. La besnoitosis es una parasitosis de la piel, vasos sanguíneos, membranas mucosas y otros tejidos producida por diversas especies del género Besnoitia (http://www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp?cfile=htm/bc/50500.htm) y es económicamente importante en áreas endémicas produciendo mortalidad (10%), esterilidad y depreciación del ganado. Se suele tratar con sulfanilamida y oxitetraciclina.
htm) (LINDAY DS, DUBEY JP, BLAGBURN BL. Biology of Isospora spp. from humans, nonhuman primates, and domestic animals. Clin Microbiol Rev 1997; 10:19-34) pero no fue denominado como tal hasta 1923. Afecta a adultos y niños de forma transitoria, pero puede llegar a cronificar en pacientes inmunocomprometidos, en los que la diarrea es grave. Ha sido también implicado como agente etiológico en la diarrea del viajero. Es la única especie de Isospora que parasita al hombre, puesto que la especie inicialmente descrita como Isospora hominis es actualmente una especie de Sarcocystis. El hombre es el único hospedador conocido de I. belli, aunque se desconoce si algunos animales podrían actuar como hospedadores paraténicos, lo que explicaría su transmisión por un mecanismo distinto a la contaminación fecal del agua o alimentos en áreas con adecuadas condiciones sanitarias. Los quistes son muy resistentes a las condiciones medioambientales, pudiendo permanecer viables durante meses en ambientes frescos y húmedos. También ha sido descrita la transmisión sexual como consecuencia de prácticas de sexo oral. Las infecciones por I. belli, aunque de distribución cosmopolita, son más frecuentes en regiones tropicales y subtropicales, especialmente en Haití, México, Brasil, El Salvador, África tropical y sureste asiático y se han asociado con brotes diarreicos en instituciones cerradas, inmigrantes y pacientes infectados por el VIH. El número de casos de isosporiasis descritos ha aumentado en los últimos años, coincidiendo con el aumento de casos de SIDA, pasando de ser una enfermedad rara a considerarse causa frecuente de diarrea en inmunodeprimidos. La incidencia de infección por I. belli varía de un 0,2-3% en pacientes con SIDA en EEUU a un 8-20% en África. Entre los pacientes con SIDA en EEUU la isosporiasis parece estar relacionada con viajes y/o inmigración reciente de países de América latina. Se han usado muchos agentes para tratar las infecciones por I. belli. Las combinaciones de inhibidores de la dihidrofolato reductasa timidilato sintetasa, como el trimetropim (TMP) o la pirimetamina, con sulfonamidas como el sulfametoxazol (SMX), sulfadiazina o sulfadioxina son de probada eficacia, siendo el cotrimoxazol (TMP-SMX) el tratamiento de elección. El uso de cotrimoxazol para el tratamiento o prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii previene la adquisición de la primoinfección por I. belli o las recrudescencias de la infección. La pirimetamina sola también es eficaz en pacientes con alergia a las sulfonamidas. En un estudio en pacientes con SIDA tratados con TMP-SMX (160/800 mg) cuatro veces al día durante 10 días, la diarrea y el dolor abdominal desaparecía al cabo de uno a seis días después del tratamiento y todas las muestras de heces examinadas al final del mismo eran negativas. También se estudió la profilaxis secundaria en estos pacientes: 10 de ellos recibieron placebo, 5 de los cuales desarrollaron infección recurrente en 1-3 meses; otros 10 recibieron TMP-SMX (160/800 mg) vía oral, tres veces a la semana y 1 paciente desarrolló infección asintomática; a 12 se les administró la combinación de pirimetamina con sulfadioxina (25/500 mg) vía oral, una vez a la semana y ninguno presentó recurrencias. Se ha sugerido que los pacientes con SIDA que viajen a zonas endémicas reciban quimioprofilaxis con TMP-SMX. La besnoitosis es una parasitosis de la piel, vasos sanguíneos, membranas mucosas y otros tejidos producida por diversas especies del género Besnoitia (http://www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp?cfile=htm/bc/50500.htm) y es económicamente importante en áreas endémicas produciendo mortalidad (10%), esterilidad y depreciación del ganado. Se suele tratar con sulfanilamida y oxitetraciclina.
La babebiosis
(http://www.cdc.gov/ncidod/dpd/parasites/ babesia /default.htm)
es otra parasitosis producida por protozoos del género
Babesia que invade y se replica en eritrocitos maduros,
destruyendo generalmente este eritrocito por lo que genera una
anemia con pérdida severa de peso y a veces la muerte
(http://www.vet.uga.edulvpp/NSEP/
babesia /ENG/index.htm). La forma más usual de combatirla en las zonas ganaderas en con premunición con sangre infectada, provocando una vacunación. El perro presenta esta infección (causada por Babesia gibsoni y Babesia canis) mucho más frecuentemente que el gato. Es considerada una zoonosis emergente puesto que, en las dos últimas décadas de este siglo, en las zonas templadas la incidencia de babesiosis humana se ha incrementado. No hay una especie de babesia propia de los humanos, quienes se infectan con babesias específicas de los animales domésticos o de roedores silvestres. La transmisión se da por la picadura de garrapatas. El cuadro clínico varía desde cuadros fulminantes (agudos) a leves, incluso autolimitarse, por lo que la enfermedad suele pasar desapercibida y, en muchas ocasiones, ni siquiera se diagnostica. El tratamiento de elección en la actualidad es tratar la parasitosis con antiparasitarios específicos (Dipropionato de Imidocarb y Aceturato de Diminazeno) y una correcta terapia de sostén. La babesiosis del ganado vacuno constituye una parasitosis de importancia económica elevada dadas las amplias zonas del planeta en donde afecta y la elevada mortandad que ocasiona especialmente en terneros.
babesia /ENG/index.htm). La forma más usual de combatirla en las zonas ganaderas en con premunición con sangre infectada, provocando una vacunación. El perro presenta esta infección (causada por Babesia gibsoni y Babesia canis) mucho más frecuentemente que el gato. Es considerada una zoonosis emergente puesto que, en las dos últimas décadas de este siglo, en las zonas templadas la incidencia de babesiosis humana se ha incrementado. No hay una especie de babesia propia de los humanos, quienes se infectan con babesias específicas de los animales domésticos o de roedores silvestres. La transmisión se da por la picadura de garrapatas. El cuadro clínico varía desde cuadros fulminantes (agudos) a leves, incluso autolimitarse, por lo que la enfermedad suele pasar desapercibida y, en muchas ocasiones, ni siquiera se diagnostica. El tratamiento de elección en la actualidad es tratar la parasitosis con antiparasitarios específicos (Dipropionato de Imidocarb y Aceturato de Diminazeno) y una correcta terapia de sostén. La babesiosis del ganado vacuno constituye una parasitosis de importancia económica elevada dadas las amplias zonas del planeta en donde afecta y la elevada mortandad que ocasiona especialmente en terneros.
El Plasmodium falciparum tiene la
característica mórbida de ser el parásito protozóico más mortal de
seres humanos. Como todos los parásitos de la malaria
(http://www.monografías.com/trabajos/malaria/malaria.shtml)
es un organismo con una reproducción sexual obligatoria que ocurra
en el mosquito. El paludismo se transmite principalmente por la
picadura de la hembra del mosquito anopheles infectada por
parásitos palúdicos. La hembra que necesita sangre como fuente de
proteínas para el desarrollo y maduración de los huevos. La
complejidad de los procesos que tienen lugar desde que chupan
sangre, hasta que efectúan la puesta de los huevos, constituye el
ciclo gonotrófico de la hembra. Todo el ciclo de desarrollo del
mosquito, desde la fecundación, el desarrollo del huevo, de la larva
y la linfa hasta la aparición del mosquito alado, se efectúa en el
transcurso de 2 a 4 semanas. El ciclo vital del Plasmodium
comienza con un cigoto en el estómago del mosquito hembra. El
cigoto es el resultado de la fertilización; así, el ciclo en el
mosquito es la fase sexual. El cigoto es activo y se mueve
atravesando el estómago y la pared del intestino medio. El parásito
en este caso es un "vermículo viajero" y se llama
ooquineto. Bajo el epitelio del intestino, el ooquineto se vuelve
redondeado, forma un quiste que se denomina oocisto. El núcleo del
oocisto se divide repetidamente para formar muchos núcleos, cada
uno de los cuales, con el citoplasma que lo rodea, se transforma en
una célula separada, alargada, y un esporozoito. En consecuencia el
oocisto se agranda mucho y finalmente estalla, liberando miles de
esporozoitos. El desarrollo de estos esporozoitos se conoce con el
nombre de esporogonia, teniendo lugar dentro de las glándulas
salivares del mosquito varias esporogonias con lo que el número de
esporozoitos que el mosquito puede inyectar con su picadura son de
varios miles en cada ingesta de sangre. Cuando entran los
esporozoitos en la corriente sanguínea del hombre por la picadura
del mosquito comienzan una serie de ciclos que afectan a diferentes
células principalmente hepáticas. La sangre no es infecciosa
durante las primeras etapas iniciales de la infección y los
macrófagos fijos o células de Kuffer. Dentro de estas células, el
parásito es al principio conocido con el nombre de criptozoito por
que no se encontraba en los frontis de sangre y así estaba oculto a
la vista. Su cuerpo aumenta de tamaño y su núcleo se divide varias
veces. La segmentación del núcleo es la base para el otro término,
el esquisonte, que se refiere a la forma asexual con división
múltiple del núcleo pero sin segmentación de la célula parásita. La
división de los núcleos del esquizonte es la esquizongonia.
Finalmente, la célula parásita se divide en tantas unidades como
núcleos tiene y la célula huésped se rompe liberando los nuevos
parásitos. Estos nuevos parásitos son metacriptozoitos (llamados
también merozoitos), los cuales penetran en otras células de los
tejidos y repiten el ciclo equizogónico. Esta repetición al parecer
no ocurre en el ciclo del Plasmodium falciparum. Hasta estos
momentos los parásitos no han entrado en los eritrozitos; así han
estado en la fase exoeritrocítica. Los metacriptozoitos llegan a la
corriente sanguínea y penetran en los eritrocitos y comienza la
fase eritrocítica del ciclo vital. En los hematíes de la sangre, en
los frontis típicamente teñidos, el plasmódium muestra un núcleo
teñido de rojo y un citoplasma de forma anular teñido de azul. Este
aspecto da origen al nombre anillo de sello para el parásito en
este periodo la configuración anular está alterada cuando la célula
protozoaria comienza a crecer dentro del eritrozito. En este periodo
el plasmodio puede ser activo y se denomina un trofozoito. Estos
parásitos intracelulares engloban porciones del citoplasma del
huésped. De nuevo tiene lugar la esquizogonia. El esquizonte está
caracterizado por núcleos en división o segmentación, y así algunas
veces se denomina un segmento. El plasmodio se segmenta en
merozoitos que son comparables a los metacriptozoitos formados
anteriormente en el ciclo vital. Los merozoitos salen de los
hematíes de cada uno de ellos puede penetrar a otro eritrocito, o
incluso el parénquima del hígado, y repetir el proceso de la
esquizogonia. Es interesante observar que las fases fuera de los
eritrocitos tienen un índice metabólico mucho más alto que ocurre en
el interior de otras células del huésped. Finalmente algunos de los
merozosoitos en los hematíes se transforman en formas sexuales que
comienzan con cuerpos sólidos pequeños y se desarrollan hasta
formar elementos masculinos microgametocitos o femeninos
macrogametocitos. Cuando un mosquito pica al hombre en esta fase
ciclo vital los micro y macro gametocitos penetran en el estómago
de insecto y allí maduran transformándose en microgametos y
macrogamentos. Los microgametos son: proliferaciones con flagelos
de los microgametocitos. Se desprenden y se comportan como los
espermatozoides en los animales superiores. Tiene lugar ahora la
fertilización y el cigoto, así transformado completa el ciclo vital.
En áreas endémicas, el paludismo de primoinfección afecta
fundamentalmente a niños y adolescentes. Éste se caracteriza por la
presencia secuencial de la triada escalofrío, fiebre y sudoración,
con duración de hasta horas en su primera fase y de hasta cuatro en
las dos últimas. Dado que los ataques por P. vivax y P.
falciparum se repiten cada tercer día, cada 48 horas, el cuadro
ha sido denominada terciana, berigna y maligama,
respectivamente. La reproducción cada cuarto día, cada 72 horas, de
los ataques de P. malariae, caracteriza a esta malaria como
cuartana. La anemia es uno de los signos cardinales siendo su
origen multifactorial. El diagnóstico de malaria es esencialmente
parasitológico. Las drogas más empleadas en el tratamiento
específico de la malaria y su acción sobre cada estadio
parasitario, según se trate de P. falciparum o de otras
especies. La quinina tiene presentación oral, como sulfato, y
parenteral, como diclorhidroto; su uso ha vuelto a incentivar a
raíz de la emergencia de cepas de P. falciparum resistentes
a la cloroquina. La mepacrina es un compuesto acridínico,
considerado un buen sustituto de la quinina, pero es inefectivo para
las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. Las
4-aminoquinolinas incluyen a la cloroquina y al
clorhidrato de amodiquina. La coroquina está disponible en sus sales
de fosfato y sulfato, tanto para uso oral como parental. Los
anhibidores de la síntesis de ácido fólico (sulfas y sulfonas) y el
ácido folínico (pirimetamina y
proguantil-cicloguanil) se presentan en separados
individuos como en combinaciones, radicando se mayor utilidad en la
profilaxis que en el tratamiento de la malaria. Por otro lado
debemos recalcar que el tratamiento radical de P. vivax y,
posiblemente, P. malariae exige terapia combinada de 4 y
8-aminoquinolinas. Lo recomendado es administrar
cloroquina base en una dosis total de 1.5 g. para adultos o de 2.5
mg/kg para niños, en el lapso de 3 días, y, simultánea o
secuencialmente, primaquina en dosis de 15 mg diarios para adultos,
o de 0.3 mg/kg/día para niños mayores de 6 meses, por 14 días. La
cura radical de P. falciparum sensible a la cloroquina se
consigue exclusivamente con coroquina. Debido a que ésta no es
gameticida efectiva del P. falciparum, para evitar que el
enfermo se convierta en reservorio de la infección, se recomienda
dar el primer día una dosis única de priquina, de 45 mg para
adultos y proporcional para niños. El manejo de estos pacientes
requiere de supervisión continua de preferencia en unidades de
cuidado intensivo, con vigilancia estrecha de las funciones vitales,
del equilibrio hidrosalino, gases arteriales, funciones hepáticas y
renal, variables hematológicas y de coagulación, así como de las
cuentas parasitarias. La profilaxis de malaria significa protección
completa contra todos los estadios del ciclo vital del parásito en
el humano, incluido el esporozoito. No existiendo al momento drogas
capaces de matar a los esporozoitos, se entiende que aún no es
factible una verdadera profilaxis contra malaria. En infecciones
por P. falciparum, el uso de proguanil o pirimetamina puede
erradicar la fase pre-eritrocítica del parásito en
el hepaticito; a ésta se le ha denominado "profilaxis casual".
La erradicación de los estadios eritrocitarios del parásito antes
que produzcan síntomas clínicos, se conoce como "profilaxis
supresiva" y se consigue con el uso de cualquier esquizonticida
eritrocitario. Lo recomendado en lugares donde no se han encontrado
resistencias a Cloroquina es la administración de cloroquina base
300 mg para adultos o 0.5 mg/kg para niños, una vez por semana
desde poco antes hasta 4 semanas después de la exposición en un
área endémica. La prevención completa de P. vivax y,
posiblemente, P. malariae incluye la administración de
primaquina, para adultos, en dosis de 45 mg/semana durante el mismo
lapso o de 15mg/día por 14 días al cesar la exposición, y en dosis
equivalentes para niños. La Malaria en general afecta a unos 200
millones de personas causando directamente más de un millón de
muertes
anuales.
anuales.
Otro parásito de este mismo Phyllum es el
Cryptosporidium y ha sido el primer parásito sobre el que
hemos demostrado la eficacia del ácido maslínico para su inhibición
(Utilización de ácido maslínico como inhibidor de
serin-proteasas para el tratamiento de enfermedades
causadas por parásitos del género Cryptosporidium P9701029).
Los medicamentos antiparasitarios tratan de abordar la infección por
el parásito desde diversos puntos de vista. Una de las posibles
vías de actuación es tratar de proteger la invasión de células
sanas frente a la invasión del parásito. Los más recientes avances
en la bioquímica y biología molecular de los protozoos parásitos se
centran sobre moléculas clave en la vida y actuación del parásito.
Las proteasas son un grupo de enzimas que juegan un papel vital en
los procesos de interiorización de los protozoos parásitos en sus
células huéspedes, por lo que estas proteasas son actualmente un
objeto de estudio importante para el desarrollo de la nueva
quimioterapia antiparasitaria (McKerrow, J.H., Sun, E.,
Rosenthal, P.J., and Bouvier, J.; Annu. Rev. Microbiol. (1993) 47, 821-53). Las especies de Cryptosporidium emplean serin-proteasas para acceder a las células epiteliales en las que se desarrollan. Para el control del proceso, se han ensayado algunos inhibidores de serin-proteasas (alpha-1-antitrypsina (AAT), antipaina, aprotinina, leupetina, metoxysuccinil-ala-ala-pro-valina clorometilcetona (MAAPVCK), inhibidor de tripsina de soja (SBTI) y fenilmetilsulfonil fluoruro (PMSF), Forney, J.R., Yang, S., Du, C., Healey, M.C. J. Parasitol (1996) 82, 638-640) para el control de la infección, con resultados poco prometedores.
Rosenthal, P.J., and Bouvier, J.; Annu. Rev. Microbiol. (1993) 47, 821-53). Las especies de Cryptosporidium emplean serin-proteasas para acceder a las células epiteliales en las que se desarrollan. Para el control del proceso, se han ensayado algunos inhibidores de serin-proteasas (alpha-1-antitrypsina (AAT), antipaina, aprotinina, leupetina, metoxysuccinil-ala-ala-pro-valina clorometilcetona (MAAPVCK), inhibidor de tripsina de soja (SBTI) y fenilmetilsulfonil fluoruro (PMSF), Forney, J.R., Yang, S., Du, C., Healey, M.C. J. Parasitol (1996) 82, 638-640) para el control de la infección, con resultados poco prometedores.
Clycospora cayetanensis es otro de los
protozoos donde se ha demostrado la intervención de las serin
proteasas en la patogenia del mismo, causantes de diarreas
fulminantes ha causado ya a pesar de su cercano conocimiento,
epidemias diarreicas en USA, afectando a la exportación de frutas
frescas desde Iberoamérica, donde el parásito es endémico.
El ácido maslínico
(2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxioleaneno),
también denominado ácido crataególico, es un ácido poco repartido
en la naturaleza, habiendo sido detectado en 23 plantas
http://www.ars-grin.gov:8080/npgspub/
xsql/duke/chemdisp.xsgl?chemical=MASLINIC-ACID. Se conoce su actividad como antihistamínico y anti-inflamatorio, aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de la superficie del fruto de la Olea europaea, ha sido descrito (Bianchi,G., Pozzi, N. and Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207) mediante la extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC) (Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y.; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18, 1997-2004). Recientemente ha sido realizada una solicitud de patente por la Universidad de Granada relativa al aprovechamiento industrial a partir de los subproductos industriales de la molturación de la aceituna en cualquiera de sus variantes (Aprovechamiento industrial de los ácidos oleanólico y maslínico contenidos en los subproductos de la molturación de la aceituna (P9601652).
xsql/duke/chemdisp.xsgl?chemical=MASLINIC-ACID. Se conoce su actividad como antihistamínico y anti-inflamatorio, aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de la superficie del fruto de la Olea europaea, ha sido descrito (Bianchi,G., Pozzi, N. and Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207) mediante la extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC) (Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y.; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18, 1997-2004). Recientemente ha sido realizada una solicitud de patente por la Universidad de Granada relativa al aprovechamiento industrial a partir de los subproductos industriales de la molturación de la aceituna en cualquiera de sus variantes (Aprovechamiento industrial de los ácidos oleanólico y maslínico contenidos en los subproductos de la molturación de la aceituna (P9601652).
Los ensayos con Toxoplasma se han
realizado "In vitro" sobre células Vero cultivando
estas en medio RPMI1640 con un 10 por ciento de suero fetal y sobre
ellas se han adicionado los taquizoitos de Toxoplasma gondii
en relación 100 taquizoitos por célula. La interacción con el ácido
maslínico y sus sal sódica se realizó en el momento de la infección
estando la molécula en contacto con las células y el parásito
durante 12 horas. La evaluación de los resultados se realizo a las
24 y 48 horas tras fijación y tinción de las células, calculándose
el porcentaje de inhibición de la parasitación con respecto a
células infectadas de la misma manera pero que fueron cultivadas en
ausencia de ácido maslínico y consideradas como control. En las
figuras se muestran las dosis en microgramos/mililitro y los
porcentajes de inhibición de la parasitación a las diferentes horas
del estudio. Los resultados obtenidos (ver figura 1) indican que a
concentraciones de aproximadamente 45 microgramos/mililitro se
inhibe al 100% la entrada del Toxoplasma en las células, sin
observar daño apreciable en las mismas hasta una concentración
entre 50 y 60 microgramos/mililitro, concentraciones para las que,
de todas formas, la inhibición de la infección es total (100%).
Estos resultados, superiores a lo conocido y sin manifestar
toxicidad a dosis terapéuticas, constituyen la base de
preparaciones que contengan ácido maslínico, sus sales y derivados
adecuados, sólo o en combinación con otras materias que
complementen su acción o la lleven a cabo de forma sinérgica, como
materia activa frente a la infección por Toxoplasma, en una
cantidad que puede llegar en caso necesario hasta 2500 mg por kg día
de ácido maslínico durante el tiempo necesario para que remita la
parasitosis o para prevenir la misma. En el caso de Neospora
sp, la forma de actuar, los resultados y las conclusiones son
muy similares, y se encuentran reflejados en la figura 2. Para las
experiencias con Eimerias se ha empleado una cepa muy activa
Eimeria tenella.
Los ensayos "In vitro" se han
realizado en este caso sobre células MDCK cultivando estas en medio
RPMI1640 con un 10 por ciento de suero fetal y sobre ellas se han
adicionado los esporozoitos procedentes de ooquistes esporulados de
Eimeria tenella en relación 10 esporozoitos por célula, dada
la gran actividad de esta cepa. La interacción con el ácido
maslínico y sus sal sódica se realizó en el momento de la infección
estando la molécula en contacto con las células y el parásito
durante 12 horas. La evaluación de los resultados se realizo a las
24 y 48 horas tras fijación y tinción de las células, calculándose
el porcentaje de inhibición de la parasitación con respecto a
células infectadas de la misma manera pero que fueron cultivadas en
ausencia de ácido maslínico y consideradas como control. En las
figuras se muestran las dosis en microgramos/mililitro y los
porcentajes de inhibición de la parasitación a las diferentes horas
del estudio. Los resultados obtenidos indican que a concentraciones
de aproximadamente 45 microgramos/mililitro se inhibe al 100% la
entrada de la Eimeria en las células. Realizadas estas
experiencias con tres protozoos representativos del Phyllum
Apicomplexa, teniendo además en cuenta los resultados ya
patentados por nosotros sobre el efecto del ácido maslínico en el
género Cryptosporidium, podemos concluir que todos los
integrantes de este Phyllum, que utilizan
serin-proteasas como procedimiento invasivo a sus
respectivas células diana, se ven inhibidos por la acción del ácido
maslínico y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados de inhibición frente a
concentración:
| Concentración ug/ml | % Inhibición | |
| Toxoplasma 24 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 34,72 | |
| Conc. 0,09 um | 76,25 | |
| Conc. 0,1 um | 77,74 | |
| Conc. 11 um | 83,29 | |
| Conc. 60 um | 87,12 | |
| Toxoplasma 48 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 63,54 | |
| Conc. 0,09 um | 80,54 | |
| Conc. 0,1 um | 88,9 | |
| Conc. 11 um | 93,08 | |
| Conc. 60 um | 94,84 | |
| Eimeria 24 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 31,27 | |
| Conc. 0,09 um | 64,22 | |
| Conc. 0,1 um | 73,28 | |
| Conc. 11 um | 82,11 | |
| Conc. 60 um | 86,34 |
(Continuación)
| Concentración ug/ml | % Inhibición | |
| Eimeria 48 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 62,81 | |
| Conc. 0,09 um | 78,33 | |
| Conc. 0,1 um | 84,55 | |
| Conc. 11 um | 93,65 | |
| Conc. 60 um | 95,88 | |
| Neospora 24 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 29,72 | |
| Conc. 0,09 um | 62,49 | |
| Conc. 0,1 um | 72,97 | |
| Conc. 11 um | 80,02 | |
| Conc. 60 um | 84,44 | |
| Neospora 48 Horas | ||
| Conc. 0,005 um | 61,67 | |
| Conc. 0,09 um | 72,28 | |
| Conc. 0,1 um | 85,12 | |
| Conc. 11 um | 94,76 | |
| Conc. 60 um | 97,65 |
Así, los inhibidores enzimáticos y, en concreto
el
2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxioleaneno
(ácido maslínico), sus sales o sus derivados, pueden
utilizarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
de las enfermedades humanas o animales causadas por los parásitos
patógenos del Phyllum Apicomplexa. En particular para el
tratamiento los géneros Eimeria, Toxoplasma, Isospora, Neospora,
Cyclospora, Besnoisia, Babesia o Plasmodium.
Dadas las características de estos inhibidores,
el medicamento resultante puede administrarse en cualquier forma,
particularmente galénica u oral.
Las dosis de inhibidores enzimáticos que
contienen estos medicamentos están comprendidas entre 0.0001 mg y
2500 mg por kg de individuo y día.
Claims (8)
1. Utilización de inhibidores enzimáticos para
la fabricación de medicamentos para el tratamiento de las
enfermedades humanas o animales causadas por los parásitos
patógenos del Phyllum Apicomplexa.
2. Utilización de inhibidores enzimáticos para
la fabricación de medicamentos para el tratamiento de las
enfermedades humanas o animales causadas por los parásitos
patógenos de cualquiera de los géneros siguientes: Eimeria,
Toxoplasma, Isospora, Neospora, Cyclospora, Besnoisia, Babesia o
Plasmodium.
3. Utilización de inhibidores enzimáticos según
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el producto
resultante es inhibidor de la actividad de serin proteasas.
4. Utilización de inhibidores enzimáticos, según
reivindicaciones 1, 2 ó 3 caracterizado porque la dosis
utilizada de los mismos está comprendida entre 0.0001 mg y 2500 mg
por kg de individuo y día.
5. Utilización de inhibidores enzimáticos, según
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 caracterizado porque el
producto resultante es una forma farmacéutica.
6. Utilización de inhibidores enzimáticos, según
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 caracterizado porque el
producto resultante es una forma de administración galénica.
7. Utilización de inhibidores enzimáticos, según
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 caracterizado porque el
producto resultante es una forma de administración oral.
8. Utilización de inhibidores enzimáticos según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada
porque el inhibidor utilizado es
2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxioleaneno
(ácido maslínico), sus sales o sus derivados.
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| ES200502349A ES2282027B1 (es) | 2005-09-20 | 2005-09-20 | Utilizacion de acido maslinico como antiparasitario frente a protozoos del phyllum apicomplexa. |
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