ES2276609B1

ES2276609B1 - Aparato y metodo de obtencion de informacion relativa a la hemodinamica cerebral.

Info

Publication number: ES2276609B1
Application number: ES200502417A
Authority: ES
Inventors: Juan Jose Perez Martinez; Enrique Guijarro Estelles
Original assignee: Universidad Politecnica de Valencia
Current assignee: Universidad Politecnica de Valencia
Priority date: 2005-09-27
Filing date: 2005-09-27
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2025-09-27
Also published as: WO2007036586A3; WO2007036586A2; ES2276609A1

Abstract

Aparato y método de obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral. El método comprende los pasos de aplicar una señal de excitación (Se) a la cabeza, y captar dos señales de salida (S1) y una segunda señal de salida (S2), con diferentes dependencias del volumen o flujo sanguino cerebral y del volumen y flujo sanguíneo del cuero cabelludo. Estas señales se tratan para obtener un resultado que refleje el flujo sanguíneo cerebral, con una mínima contaminación por el flujo sanguíneo del cuero cabelludo.

Description

Aparato y método de obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral.

Sector técnico de la invención

La presente invención se adscribe al sector de la instrumentación biomédica y, más en concreto, al sector de la medición de características relacionadas con la hemodinámica cerebral.

Estado de la técnica

El tejido encefálico es especialmente susceptible a la falta de oxígeno y nutrientes: la ausencia de riego sanguíneo cerebral durante unos pocos minutos puede dar lugar a daños irreversibles en el cerebro y, de no restablecerse inmediatamente el riego sanguíneo, puede causar la muerte del sujeto.

Esto pone de manifiesto la importancia de la medida del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la práctica clínica para determinar si su magnitud está dentro de los límites normales, de forma que si durante el periodo de observación se detecta en el paciente una disminución del FSC por debajo de dichos límites, puedan aplicarse de inmediato las terapias oportunas antes de que se manifiesten sus consecuencias.

Entre otras, las causas más frecuentes por las que el FSC puede disminuir por debajo de sus límites de normalidad, además del paro cardíaco, son:

1): En primer lugar, por un fuerte descenso de la presión arterial, el cual puede producirse, entre otras causas, por alteraciones en la regulación nerviosa de ésta; como consecuencia de la anestesia en operaciones quirúrgicas; o por pérdida de grandes cantidades de sangre.

2): En segundo lugar, por una elevación del valor de la presión intracraneal (PIC) por encima de su valor límite, lo que dificulta o incluso puede impedir la entrada de sangre al espacio interior de la estructura craneal.

Si bien las alteraciones de la presión arterial pueden identificarse fácilmente a través de su medida, la elevación de la PIC por encima de sus valores normales suele manifestarse directamente a través de las alteraciones fisiológicas y daños neurológicos producidos como consecuencia de la disminución del FSC.

Las causas más habituales de la elevación de la PIC son las asociadas a los traumatismos craneoencefálicos, que de hecho constituyen la primera causa de muerte en Occidente en sujetos menores de 45 años (ver Fearnside MR, Simpson DA. Epidemiology. En: Reilly P, Bullock R, editores. Head Injury. London: Chapman & Hall Medical, 1997:3-23). Otras causas habituales son hidrocefalia, trombosis, hemorragias, tumores, isquemia cerebral posterior a un paro cardíaco, meningitis, etc.

Específicamente, la relación causa-efecto entre el traumatismo craneoencefálico y la elevación de la PIC puede ser entendida teniendo en cuenta que el interior del cráneo, considerado como una estructura rígida e inextensible en el adulto, se encuentra ocupado por tres elementos; el cerebro, la sangre y el líquido cefalorraquídeo. De acuerdo con la aceptada doctrina de Monroe-Kelly, la suma de los volúmenes ocupados por cada uno de estos tres elementos en un mismo individuo debe mantenerse constante en todo instante de tiempo, por lo que un aumento de volumen de cualquiera de ellos tiene que ser compensado por una disminución del volumen de al menos uno de los restantes.

Como consecuencia del traumatismo, y dependiendo de su gravedad, suele producirse un edema que aumenta el volumen ocupado por el cerebro. Este aumento de volumen, en un primer estadio, es compensado por la expulsión de líquido cefalorraquídeo hacia el espacio subaracnoideo espinal y, simultáneamente, por el vaciado de la sangre contenida en el lecho venoso. Si el edema se agudiza, continua este proceso hasta que, llegado cierto punto, dichos recursos de compensación se agotan. A partir de entonces, cualquier pequeño aumento del volumen ocupado por cualquiera de los tres elementos ocasiona importantes elevaciones de la PIC como consecuencia de la pérdida de elastancia del conjunto. En ocasiones, debido a la dificultad de identificación de las lesiones producidas por el traumatismo craneoencefálico, incluso los casos aparentemente leves pueden evolucionar a situaciones complicadas graves en el plazo de unas pocas horas.

La evaluación continua del FSC es de especial relevancia para el correcto tratamiento de estos pacientes. El dispositivo óptimo de evaluación del FSC debería satisfacer los siguientes requerimientos: valoración cuantitativa; resolución espacial elevada; medida continua; mínima o nula influencia en el funcionamiento normal del cerebro; no invasivo; coste reducido; portátil; y de aplicación en el ámbito clínico. Además, sería conveniente que pudiera ser llevado a cabo por personal no altamente especializado y ser de aplicación a cualquier tipo de paciente. Actualmente, existe una amplia gama de métodos para evaluar el FSC de forma directa, aunque ninguno de ellos satisface todas las características anteriores. Entre estas técnicas se encuentra:

1): Técnicas tomográficas, como la tomografía axial computerizada (TAC) con agente de contraste, la tomografía de emisión de positrones (PET), determinadas técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), las cuales, aunque excelentes, tienen un coste elevado y requieren el traslado del paciente a un recinto específico donde se lleva a cabo la medida, por lo que, además del perjuicio que se le puede ocasionar en estados críticos, impide que la monitorización de dicho estado sea constante.

2): El Doppler Transcraneal, el cual permite registrar la velocidad de la sangre en las arterias principales pero, además de requerir personal altamente especializado, la relación de la medida con el FSC resulta dependiente del grosor del vaso medido y no es de aplicación en todos los sujetos.

3): La técnica de dilución o lavado de isótopos radioactivos (p.e. ^{133}Xe), mediante la que se inyecta en la carótida del paciente o se inhala una solución radioactiva y se registra el tiempo de tránsito de los isótopos a través del sistema cerebrovascular.

Además de los anteriores, existen dos métodos para valorar el FSC de forma indirecta que, en referencia a los requerimientos deseables, complementan las técnicas existentes, siendo ambos no invasivos, relativamente económicos, y de sencilla aplicación en el ámbito clínico: la reoencefalografía (REG) y la espectroscopia en el infrarrojo cercano (NIRS, del inglés, Near Infrared Spectroscopy).

Aunque entre ambos métodos existen notables diferencias, la REG y la NIRS están basados en un mismo principio físico general. En ellos, una determinada cantidad de energía (o señal de excitación) se aplica en la cabeza del sujeto desde la superficie exterior del cuero cabelludo (con cuero cabelludo -en inglés: "scalp"- se entiende no sólo la parte cubierta por pelo sino también las demás partes del tejido que cubre la parte superior de la cabeza, incluyendo la frente). Esta energía o señal es parcialmente dispersada y/o absorbida de forma diferente por cada una de las sustancias y tejidos biológicos que componen la cabeza. Debido a esto, el valor de las magnitudes físicas asociadas a dicha energía o señal que puedan ser recogidas en un punto cualquiera de la cabeza de un sujeto depende de la concentración y distribución de dichas sustancias y tejidos biológicos. En ambos métodos, el proceso consiste en medir sobre la superficie del cuero cabelludo y durante la aplicación de dicha energía o señal, el valor de una magnitud física asociada a dicha energía y vinculada a una magnitud fisiológica de interés, obteniéndose así una estimación indirecta de dicha magnitud fisiológica. Sin embargo, tanto en la REG como en la NIRS, especialmente por el hecho de que la energía es aplicada desde la superficie exterior del cuero cabelludo, el valor de la magnitud física medida no sólo depende del valor y distribución de dicha variable fisiológica en el cerebro, sino también de las propias en el cuero cabelludo. Por tanto, la medida realizada de esta manera está inherentemente contaminada por información proveniente del cuero cabelludo. Debido a esta limitación, el empleo de la REG y de la NIRS en la valoración del FSC no está extendido en la clínica práctica.

Más en concreto, el tipo de energía que se emplea en la REG es una energía eléctrica, cuya distribución en la cabeza del sujeto depende especialmente de la conductividad eléctrica y disposición espacial de los tejidos que la componen y particularmente del volumen sanguíneo contenido en cada uno de ellos, mientras que en la NIRS, la energía aplicada es una energía electromagnética en forma de luz infrarroja de determinadas longitudes de onda, cuya absorción es extremadamente dependiente de la concentración de determinadas moléculas cromóforas y, particularmente, de la concentración de hemoglobina, la cual está, asimismo, relacionada con el volumen sanguíneo contenido en los tejidos biológicos que conforman la cabeza.

La Reoencefalografía

La Reoencefalografía, también denominada pletismografía transcraneal, es una técnica no invasiva que surgió en 1950, mediante la cual se evalúa de forma indirecta el FSC a través de una medida eléctrica. El carácter pulsátil del FSC es el responsable de que el volumen sanguíneo cerebral (VSC), entendido como la cantidad de sangre contenida en el espacio endocraneal, varíe de forma pulsátil síncronamente con el latido cardíaco. En términos matemáticos, y considerando el FSC como el caudal entrante al espacio endocraneal, la evolución en el tiempo del VSC está directamente relacionada con la integral del FSC extendida en el tiempo. La medida de las variaciones síncronas con latido cardíaco del VSC puede realizarse de forma indirecta y no cuantitativa, y por tanto también las del FSC, aprovechando el hecho de que las características eléctricas de la sangre son distintas a las de las propias del resto de tejidos y sustancias que componen la cabeza. En particular, la conductividad eléctrica de la sangre es notablemente superior a la del tejido encefálico, por lo que la conductividad eléctrica del conjunto cambia al variar la proporción con la que ambos, tejido y sangre, se mezclan. De esta forma, la conductividad eléctrica de la cabeza varía de forma análoga a como lo hace el VSC como consecuencia del carácter pulsátil del FSC. La medida de este cambio global en las características eléctricas del medio conductor que es la cabeza del sujeto, se realiza de forma no invasiva mediante la medida de la impedancia eléctrica de dicha cabeza mediante electrodos adheridos a la superficie del cuero cabelludo. La investigación sobre la capacidad de esta técnica de medida para evaluar el FSC comenzó en 1950 y, secuencialmente, aparecieron dos variantes principales de la técnica dependiendo de la configuración de electrodos empleada para realizar la medida: la denominada REG I o REG bipolar, en la que la impedancia se medía inyectando una corriente eléctrica entre dos electrodos situados sobre la superficie del cuero cabelludo y midiendo la diferencia de potencial entre ellos; y la denominada REG II o REG tetrapolar, en la que la medida de impedancia se realizaba inyectando una determinada corriente entre dos electrodos situados sobre la superficie del cuero cabelludo y midiendo la diferencia de tensión entre dos electrodos adicionales situados sobre la misma superficie.

Sin embargo, los detractores de la técnica afirmaban que, debido a la baja conductividad eléctrica del cráneo, la corriente eléctrica inyectada circulaba principalmente a través del tejido del cuero cabelludo siendo mínima la que atravesaba el cráneo, por lo que las variaciones de impedancia que se captaban mediante la reoencefalografía no eran en realidad consecuencia de las variaciones del VSC, sino de las propias del volumen sanguíneo del cuero cabelludo (VSCC) asociadas a las variaciones pulsátiles del flujo sanguíneo del cuero cabelludo (FSCC). A partir de 1975, parece alcanzarse un consenso sobre el origen de la señal reoencefalográfica, admitiéndose que el REG I refleja prácticamente en su totalidad las variaciones del VSCC, mientras que el REG II contiene información tanto de las variaciones del VSCC como de las del VSC, no alcanzándose sin embargo consenso en relación con la proporción con que ambas se mezclan (ver Perez JJ, Guijarro E, Barcia JA., "Quantification of intracranial contribution to rheoencephalography by a numerical model of the head"; Clinical Neurophysiology, 111 (2000); 1306-1314). De hecho, estudios recientes confirman que la proporción con la que se mezcla la información derivada de las variaciones de VSC y de la del VSCC dependen fuertemente de la constitución física del sujeto, por lo que no existe una posición universal de electrodos en la que pueda realizarse un REG II sin que quede contaminado por las variaciones del VSCC (ver Perez JJ, Guijarro E, Barcia JA; "Influence of the scalp thickness on the intracranial contribution to rheoencephalography"; Physics in Medicine and Biology, 49 (2004); 4383-4394).

Actualmente, como consecuencia de las dudas suscitadas en la comunidad científica acerca de la capacidad de la REG de reflejar la pulsatilidad del FSC, la técnica está abandonada en occidente en el ámbito clínico.

WO-A-03/059164 describe un dispositivo y método para estimar el FSC a partir de las variaciones de impedancia medida con electrodos situados sobre la superficie del cuero cabelludo. Para disminuir la influencia de los huesos del cráneo en las mediciones de FSC, los electrodos se sitúan en las zonas desprovistas de hueso (canales auditivos o nasales) o en zonas donde dichos huesos del cráneo tengan un menor grosor.

WO-A-95/35060 describe un método y aparato para estimar el pronóstico de daños que afecten a procesos patológicos en animales, incluyendo humanos, mediante la detección de los cambios de la impedancia eléctrica del órgano afectado.

La espectroscopia en el infrarrojo cercano

La espectroscopia en el infrarrojo cercano (NIRS) es una técnica óptica, cuya aplicación en la monitorización de la hemodinámica cerebral es de aparición relativamente reciente, mediante la cual pueden detectarse cambios en la sangre de las cantidades de oxihemoglobina, desoxihemoglobina y otras proteínas asociadas al transporte de oxígeno. La relación entre estas cantidades está relacionada, entre otras, con el estado oxidativo sanguíneo, con el metabolismo celular y con el FSC. En concreto, el principio físico de funcionamiento de la NIRS se basa en dos particularidades ópticas de los tejidos biológicos: por una parte, dichos tejidos son relativamente translúcidos para radiaciones de longitudes de onda próximas al infrarrojo (650 nm a 1100 nm) y, por otra, la absorbancia espectral de la oxihemoglobina, desoxihemoglobina y otras proteínas cromóforas propias de la sangre difiere sustancialmente entre ellas (ver Owen-Reece H, Smith M, Elwell CE, Goldstone JC; "Near infrared spectroscopy"; British Journal of Anaesthesia, 82 (1999); 418-426). La NIRS constituye una técnica no invasiva mediante la cual un haz de luz infrarroja de determinadas longitudes de onda y generada habitualmente mediante diodos láser, se hace incidir sobre la superficie del cuero cabelludo del sujeto. Parte de los fotones emitidos atraviesan el cuero cabelludo, el cráneo y alcanzan el tejido encefálico, siendo dispersados y absorbidos en su camino por las moléculas que componen todos y cada uno de dichos tejidos. Simultáneamente, un fotodetector de alta sensibilidad (fotomultiplicador o fotodiodo de silicio de alta sensibilidad) situado en una posición próxima al emisor y sobre la superficie del cuero cabelludo, capta la radiación que emerge a través de la superficie del cuero cabelludo en dicha posición. La intensidad de la radiación infrarroja recogida en el fotodetector depende, entre otros factores, de la cantidad de hemoglobina que el haz de luz encuentra en su recorrido medio y de su estado oxidativo, lo cual proporciona información para evaluar el estado hemodinámico cerebral del sujeto pudiendo, además, relacionarse la medida con el FSC regional (ver Obrig H, Villringer A: "Beyond the visible-Imaging the human brain with light"; Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 23 (2003); 1-18).

En la actualidad, la NIRS tiene un mayor campo de aplicación en neonatos que en adultos, puesto que en los primeros el carácter cartilaginoso del cráneo permite una mayor penetración de la luz. En adultos, sin embargo, debido a la opacidad del cráneo, el fotodetector no sólo recibe información de la perfusión sanguínea del tejido encefálico, sino también de la propia del cuero cabelludo, mezclándose ambas en proporciones no conocidas, dependiendo esta proporción del sujeto y de la localización del emisor y receptor de luz. Esto replica el mismo problema de la REG anteriormente descrito. Para evitar la influencia en la NIRS del tejido extracraneal, algunos fabricantes en vez de emplear un único fotodetector, disponen dos fotodetectores sobre la superficie del cuero cabelludo para procesar posteriormente la señal recogida en ambos y cancelar, aunque solo se consiga en parte, la información procedente del tejido del cuero cabelludo.

Por último, y en relación con la NIRS, debe observarse que al ser la medida proporcionada por el fotodetector especialmente sensible a la cantidad de hemoglobina y a su estado oxidativo contenida en los tejidos, y al ser dicha cantidad proporcional, entre otras, al volumen de sangre contenido en dichos tejidos, la señal suministrada por el fotodetector varía en el tiempo de forma pulsátil síncronamente con el latido cardíaco, de manera similar a como lo hace el VSC y el VSCC.

WO-A-94/27493, US-A-4223680, US-A-5057695, US-A-5139025 y US-A-5482034 describen diferentes sistemas basados en la tecnología NIRS o similar.

US-A-5490505 describe un aparato para eliminar artefactos de señales biológicas mediante su procesamiento.

En resumen, las graves consecuencias derivadas de una medición errónea del valor del FSC debida a la contaminación de la medida por el FSCC, justifican la necesidad de un método y aparato que permitan evaluar, de forma directa o indirecta, parámetros del FSC con una influencia reducida del FSCC. Si bien existe una amplia gama de dispositivos comerciales de excelentes prestaciones para valorar el FSC del paciente, persiste la necesidad de un aparato que proporcione información sobre el FSC de forma no invasiva, preferiblemente de bajo coste, que preferiblemente permita una monitorización continua, y que preferiblemente sea portátil y de sencillo manejo. Las dos técnicas, REG y NIRS, ya existentes que permiten realizar tal medida con dichas características presentan el hasta ahora insalvable inconveniente de que suministran mezcladas inherentemente la información derivada del tejido cerebral con la proveniente del cuero cabelludo. Cada uno de estos registros puede considerarse constituido, por tanto, por una componente de origen intracraneal más otra componente de origen extracraneal.

El objetivo de la presente invención es, a partir de la información suministrada por la REG, por la NIRS o cualquier otra técnica que se base en el mismo principio físico general anteriormente descrito o en principios similares, idear un método y aparato mediante el cual, captando dos o más registros de REG, NIRS o similar, se extraiga, de cualquiera de ellas, la información correspondiente principalmente al tejido cerebral, mediante la separación sustancial de sus componentes intra y extracraneales.

Descripción de la invención

Es conocido el uso de herramientas estadísticas para separar componentes de orígenes diferentes, presentes, en diferentes proporciones, en una pluralidad de señales captadas Técnicamente, al problema se le denomina "separación ciega de fuentes" (BSS: "Blind Source Separation"). El documento Pérez JJ: "Componentes Pletismográficas en los Potenciales Evocados Sincronizados con el Latido Cardíaco. Identificación mediante Técnicas Mejoradas de Reoencefalografía"; Tesis Doctoral. Universidad Politécnica de Valencia; Valencia 2003 (Spain); capítulo 3.3, páginas 114-117 propone tres métodos, a saber:

- un método conocido como "análisis de componentes principales";

- un método conocido como "análisis de componentes independientes"; y

- un método de separación que se basaría en diferencias entre el proceso de perfusión sanguínea del cabelludo (con un aumento abrupto del volumen de la sangre arterial al llegar el pulso sanguíneo, lo cual es posible debido a la distensibilidad de las arterias) y el proceso de perfusión sanguínea cerebral (condicionado por el hecho de que las arterias cerebrales no puedan expandirse sustancialmente, debido a que el tejido cerebral está rodeado por el cráneo). Sin embargo, el documento no explica cómo se podría llevar a la práctica esta posibilidad teórica de aprovechar diferencias morfológicas entre los componentes intra y extracraneales de los registros reoencefalográficos. La presente invención se basa en un aprovechamiento práctico de dichas diferencias morfológicas, las cuales serán comentadas con más detalle en relación con la descripción de una realización preferida de la invención y con referencia a los dibujos.

Básicamente, el concepto inventivo reside en aprovechar el hecho de que, tal y como se ha podido comprobar, el flujo sanguíneo del cuero cabelludo (FSCC) muestra una mayor variabilidad en el tiempo entre latidos que el flujo sanguíneo cerebral (FSC).

Un primer aspecto de la invención se refiere a un aparato para la obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral de un sujeto humano o animal. El aparato comprende:

- medios de aplicación a la cabeza (preferiblemente, sobre el cuero cabelludo -en inglés, "scalp"-, incluyendo la frente) del sujeto, de al menos una señal de excitación (Se) (que puede ser cualquier señal, por ejemplo, una señal constante, senoidal, etc.; los medios de aplicación pueden consistir en un generador de la señal y en un terminal, tipo electrodo, elemento de emisión de luz infrarroja, etc., que puede servir para aplicar la señal a la cabeza);

- medios de captación configurados para la captación simultánea, en al menos dos posiciones distintas de la cabeza del sujeto, de una primera señal de salida (S1) y una segunda señal de salida (S2).

Cuando se utiliza el aparato, los medios de captación se seleccionan y/o se sitúan de manera que tanto la primera señal de salida (S1) como la segunda señal de salida (S2) sean una función de, es decir, dependientes de la señal de excitación (Se) y de características fisicoquímicas del cuero cabelludo y/o del cerebro del sujeto, de manera que la relación entre dichas señales de salida (S1, S2) y dicha señal de excitación (Se) dependa del FSCC y/o del FSC del sujeto, o bien de otras variables fisiológicas relacionadas con éstas, como puedan ser el volumen sanguíneo del cuero cabelludo (VSCC) y/o el volumen sanguíneo cerebral (VSC) del sujeto. La selección de las posiciones de captación se describirá más adelante, en relación con una descripción de un método de acuerdo con otro aspecto de la invención, y que puede ser realizado con el aparato de la invención.

El aparato de la invención comprende además medios de cálculo configurados para calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que representa una indicación de flujo sanguíneo y estando los medios de cálculo configurados para calcular dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado.

Se puede utilizar cualquier criterio convencional para determinar (o, más bien, "estimar") la variabilidad del valor de la función (F) en el intervalo de tiempo preseleccionado, por ejemplo:

-: Restándole al valor de la función (F) su valor medio dentro de dicho intervalo de tiempo y calculando el valor eficaz del resultado.

-: Calculando la varianza del valor de la función (F) dentro de dicho intervalo de tiempo o calculando cualquiera de sus momentos estadísticos de orden superior.

-: Calculando la distorsión armónica del valor de la función (F) dentro de dicho intervalo de tiempo.

-: Restándole al valor de la función (F) su valor medio dentro de dicho intervalo de tiempo y calculando, en general, cualquier estimador de dispersión o de energía del resultado.

El valor de la función (F) a lo largo del intervalo puede ser proporcionado como una "estimación" o "reflejo" del FSC; también se puede proporcionar, como "señal de salida", y una vez calculada la fracción (K), la diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1); esta señal de salida podría reflejar, por ejemplo, el VSC, o bien la variación del contenido en sangre de determinadas proteínas cromóforas.

La función (F) puede ser la derivada temporal de dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1). Esta opción puede ser la adecuada cuando los medios de aplicación y de captación son tales que las señales de salida tienen valores que en cada momento dependen sustancialmente del VSCC y/o del VSC.

Alternativamente, la función (F) puede ser una función cuyo valor es (directamente) proporcional a dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1). Esta opción puede ser la adecuada cuando las señales de salida, en cada momento, tienen un valor que depende sustancialmente del FSCC y/o del FSC.

El aparato puede comprender medios para seleccionar dicho intervalo de tiempo de manera que corresponda a (es decir, que incluya) una parte significativa de un ciclo cardíaco del sujeto, por ejemplo, de manera que incluya el tiempo de la llegada de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto.

Los medios de aplicación y los medios de captación pueden estar configurados para aplicar la señal de excitación (Se) en al menos una posición de excitación en la cabeza del sujeto, para captar la primera señal de salida (S1) en al menos una primera posición más próxima a dicha posición de excitación, y para captar dicha segunda señal de salida (S2) en al menos una segunda posición más alejada de dicha posición de excitación. De esta manera, se puede conseguir que una primera señal de salida dependa mucho del FSCC (o del VSCC) pero casi nada del FSC (VSC) (por ejemplo, en línea con lo que ocurre con una señal REG I) y que la segunda señal de salida dependa tanto del FSC (o del VSC) como del FSCC (o del VSCC) (en línea con lo que ocurre con una señal de REG II).

Los medios de cálculo pueden estar configurados para calcular el valor de la función (F) a partir de un promedio de la primera señal de salida (S1) y de un promedio de la segunda señal de salida (S2) sobre una pluralidad de ciclos cardíacos.

Los medios de aplicación de la señal de excitación pueden comprender medios para generar una señal eléctrica y al menos dos electrodos de excitación aplicables sobre sendas posiciones de excitación.

Los medios de captación pueden comprender al menos dos primeros electrodos de captación aplicables sobre sendas primeras posiciones de salida, para captar dicha primera señal de salida (S1). Los electrodos de excitación y los primeros electrodos de captación pueden forman parte de una estructura de electrodos en la que los primeros electrodos de captación están situados próximos a los electrodos de excitación. Esta estructura puede comprender un parche, cinta, casco elástico o similar que incorpora los electrodos, con lo que los electrodos se mantienen a una distancia fija entre ellos.

Los primeros electrodos de captación pueden estar situados junto con los electrodos de excitación o estar constituidos por los electrodos de excitación.

Los primeros electrodos de captación pueden estar situados a una distancia inferior a 15 mm de los respectivos electrodos de excitación.

Por otra parte, los medios de captación pueden comprender al menos dos segundos electrodos de captación, para captar dicha segunda señal de salida. Estos segundos electrodos de captación pueden formar parte de una estructura de electrodos (por ejemplo, un parche, una cinta, un casco elástico o similar en la que están situados los electrodos, con distancias predeterminadas entre ellos) en la que cada uno de los segundos electrodos de captación está más alejados del electrodo de excitación más cercano que el correspondiente primer electrodo de captación.

Los segundos electrodos de captación pueden, por ejemplo, estar a una distancia superior a 15 mm de los respectivos electrodos de excitación (es decir, cada segundo electrodo de captación puede estar a una distancia superior a 15 mm del electrodo de excitación más cercano).

Los medios de captación pueden estar configurados de manera que la primera señal de salida sea una señal de salida de reoencefalografía bipolar (REG I) y de manera que la segunda señal de salida sea una señal de salida de reoencefalografía tetrapolar (REG II).

Alternativamente, los medios de excitación pueden comprender medios para generar otro tipo de señal, por ejemplo, una señal de excitación (Se) electromagnética, y los medios de captación comprenderán entonces los sensores correspondientes, por ejemplo, sensores de energía electromagnética configurados para captar la primera señal de salida (S1) y la segunda señal de salida (S2). Por ejemplo, la señal de excitación puede ser una señal de radiación infrarroja, en cuyo caso el aparato se podría basar en tecnología NIRS.

Los medios de captación pueden estar configurados de manera que dicha primera señal de salida (S1) dependa de forma sustancial del FSCC y no dependa sustancialmente del FSC, y dicha segunda señal de salida (S2) dependa (por ejemplo, sustancialmente) del FSC y (por ejemplo, sustancialmente) del FSCC. A partir de estas dos señales en las que las proporciones entre las influencias del FSC y del FSCC son diferentes, se puede obtener una indicación bastante fiable del FSC.

El aparato puede ser un aparato que comprende varios elementos físicamente independientes e incluso situados en lugares diferentes, en cuyo caso el aparato se podría considerar como un sistema distribuido. Por ejemplo, la parte que realiza los cálculos puede estar situada en un lugar físicamente remoto del lugar de la captación de las señales de salida.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral de un sujeto humano o animal, que comprende los pasos de:

- aplicar a la cabeza (preferiblemente, sobre el cuero cabelludo, incluyendo la frente) del sujeto, al menos una señal de excitación (Se) (por ejemplo, constante, senoidal, etc.);

- captar, durante un período de captación y en al menos dos posiciones distintas de la cabeza del sujeto, una primera señal de salida (S1) y una segunda señal de salida (S2), siendo tanto la primera señal de salida (S1) como la segunda señal de salida (S2) una función, es decir, dependientes, de la señal de excitación (Se) y de características fisicoquímicas del cuero cabelludo y/o del cerebro del sujeto, de manera que la relación entre dichas señales de salida (S1, S2) y dicha señal de excitación (Se) depende del FSCC y/o del FSC del sujeto, siendo dicha primera señal de salida (S1) y dicha segunda señal de salida (S2) captadas en posiciones seleccionadas de manera que

- dicha primera señal de salida (S1) depende de forma sustancial del FSCC (o, en cada momento, del VSCC) y no depende sustancialmente del FSC (o, en cada momento, del VSC) (es decir, lo deseado es que la influencia del FSC o VSC en la primera señal de salida sea mínima), y

- dicha segunda señal de salida (S2) depende del FSC (o, en cada momento, del VSC) y del FSCC (o, en cada momento, del VSCC);

- calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que su valor representa una indicación de flujo sanguíneo (es decir, si las señales S1 y S2 reflejan en cada momento un volumen sanguíneo, la función F será una derivada temporal; si S1 y S2 reflejan en cada momento un flujo, la función F será una función directamente proporcional, etc.) y seleccionándose dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado. Tal y como se ha indicado más arriba, se puede utilizar cualquier criterio adecuado para determinar la variabilidad. Lo importante es que se consiga reducir la variabilidad de manera que se elimine sustancialmente la influencia del FSCC o VSCC, tal y como se desprende de lo que se ha explicado más arriba. De esta manera, la variación del valor de la función (F) a lo largo del tiempo refleja las variaciones en el FSC, con una contaminación mínima (o, al menos, sustancialmente reducida) por parte de FSCC. Como señal de salida se puede tomar el valor de la función (F) o el valor de la diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), dependiendo de qué es lo que se quiere ver (por ejemplo, si se desea detectar la variación del VSC, la variación del FSC o la variación del contenido en sangre de determinadas proteínas cromóforas, etc.).

La primera señal de salida (S1) puede tener en cada momento un valor que depende sustancialmente del VSCC y que no depende sustancialmente del VSC, y

la segunda señal de salida (S2) puede tener en cada momento un valor que depende (por ejemplo, de forma sustancial) del VSC y (por ejemplo, de forma sustancial) del VSCC.

En este caso, la función (F) puede ser la derivada temporal de la diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

En el caso de que la primera señal de salida (S1) tenga en cada momento un valor que depende sustancialmente del FSCC y que no depende sustancialmente del FSC, y

la segunda señal de salida (S2) tenga en cada momento un valor que depende (por ejemplo, de forma sustancial) del FSC y (por ejemplo, de forma sustancial) del FSCC;

la función (F) puede ser una función cuyo valor es directamente proporcional a la diferencia entre la segunda señal de salida (S2) y la fracción (K) de la primera señal de salida (S1).

El intervalo de tiempo puede corresponder a (es decir, incluir) una parte significativa de un ciclo cardíaco del sujeto, por ejemplo, puede incluir el tiempo de la llegada de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto.

La señal de excitación (Se) se puede aplicar en al menos una posición de excitación en la cabeza del sujeto, obteniéndose la primera señal de salida (S1) en al menos una primera posición más próxima a dicha posición de excitación, y obteniéndose dicha segunda señal de salida (S2) en al menos una segunda posición más alejada de dicha posición de excitación.

El valor de la función (F) se puede calcular a partir de un promedio de la primera señal de salida (S1) y de un promedio de la segunda señal de salida (S2) sobre una pluralidad de ciclos cardíacos, por ejemplo, sobre unas decenas o varios cientos de ciclos cardíacos.

La señal de excitación puede ser una señal eléctrica, en cuyo caso la señal de excitación se puede aplicar con al menos dos electrodos de excitación, aplicados sobre respectivas posiciones de excitación. La primera señal de salida (S1) se puede captar con al menos dos primeros electrodos de captación aplicados sobre respectivas primeras posiciones de salida, que pueden ser próximas a las posiciones de excitación (por ejemplo, a una distancia inferior a 15 mm de las respectivas posiciones de excitación, es decir, cada primer electrodo de captación puede estar situado a una distancia inferior a 15 mm del electrodo de excitación más cercano, o incluso idénticas a las posiciones de excitación (en cuyo caso los primeros electrodos de captación pueden comprender los electrodos de excitación, es decir, se pueden usar los mismos electrodos para aplicar la señal de excitación como para captar la primera señal de salida).

La segunda señal de salida (S2) se puede captar con al menos dos segundos electrodos de captación situados en respectivas segundas posiciones de salida más alejadas de las posiciones de excitación que dichas primeras posiciones de salida (es decir, cada segundo electrodo de captación puede estar situado a una distancia del electrodo de excitación más cercano, mayor que la distancia entre el primer electrodo de captación correspondiente y dicho electrodo de excitación más cercano), por ejemplo, a una distancia superior a 15 mm de las respectivas posiciones de excitación (es decir, cada segundo electrodo de captación puede estar a una distancia superior a 15 mm del electrodo de excitación más cercano).

La primera señal de salida puede ser una señal de salida de reoencefalografía bipolar (REG I) y la segunda señal de salida puede ser una señal de salida de reoencefalografía tetrapolar (REG II). Esto permite utilizar equipos convencionales para captar las señales, y lo único que habría que añadir a estos equipos convencionales sería su configuración para tratar las señales detectadas, algo que se puede hacer, por ejemplo, instalando un software adecuado.

Alternativamente, la señal de excitación (Se) puede ser una señal electromagnética, en cuyo caso la primera señal de salida (S1) y la segunda señal de salida (S2) se pueden captar con respectivos sensores de energía electromagnética. Por ejemplo, la señal de excitación puede ser una señal de radiación infrarroja, en cuyo caso se podría utilizar tecnología NIRS.

El método de la invención también puede ser llevado a cabo de forma separada de la captación de las señales de salida. Es decir, el método se puede llevar a cabo a distancia (en el espacio y/o en el tiempo) de la captación de las señales. En tal caso, un operador recibiría señales que supuestamente pueden corresponder a las primeras y segundas señales de salida comentadas más arriba. El método se podría limitar a calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que representa una indicación de flujo sanguíneo y seleccionándose dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado; y proporcionar datos relacionados con el FSC basados en dicha diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1). La función (F) puede ser la derivada temporal de dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), o una función cuyo valor es proporcional a dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1); todo depende de qué es lo que se considera como reflejado en las señales de salida a las que se aplica el método (es decir, depende de si las señales de salida están directamente relacionadas con el volumen o con el flujo).

El aparato de la invención puede ser un aparato configurado para llevar al cabo el método de acuerdo con la invención.

Otro aspecto de la invención se refiere a un programa de ordenador, que comprende un código de programa (o medios de código de programa) configurado para llevar a cabo el método de la invención, cuando se ejecuta en un aparato electrónico programable (por ejemplo, en un PC u otro equipo informático asociado a unos medios de obtención de las señales de salida relevantes).

Aunque el concepto inventivo es aplicable tanto en el ámbito de la REG como en la NIRS, para mayor simplicidad, en este texto se explica la invención especialmente en su versión aplicada a la REG; sin embargo, la misma explicación es igualmente aplicable a la NIRS y a otras tecnologías similares o análogas, mutatis mutandis.

Breve descripción de las figuras

Para complementar la descripción y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con unos ejemplos preferentes de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en el que con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:

Figura 1.- Muestra, de forma esquemática, un aparato de acuerdo con una realización preferida de la invención, aplicado a un sujeto.

Figura 2.- Muestra de forma esquemática un electrocardiograma típico de un sujeto, así como el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el flujo sanguíneo del cuero cabelludo (FSCC) correspondientes.

Figura 3.- Muestra, de forma esquemática, un aparato de acuerdo con una realización de la invención, aplicado a un sujeto.

Figura 4.- Muestra posibles posiciones de los electrodos de excitación y de captación, de acuerdo con un ejemplo de ejecución de la invención.

Las figuras 5-8 reflejan resultados de un experimento en el que el método de acuerdo con una realización preferida de la invención se aplicó a un sujeto humano.

La figura 9 refleja, de forma esquemática, algunos de los elementos funcionales del aparato de acuerdo con una realización preferida de la invención.

Descripción detallada de la realización preferida

La Fig. 1 representa una vista general de una realización preferida de la invención, la cual se compone de un aparato o sistema electrónico 100, de cuatro electrodos 106, 107, 108 y 109, y de los cables necesarios para interconectar el sistema y los electrodos. La figura representa asimismo el uso de la invención en un sujeto 110 para monitorizar y/o almacenar, mediante un sistema informático 111, una señal pletismográfica 112 dependiente del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y sustancialmente independiente del flujo sanguíneo del cuero cabelludo (FSCC).

El sistema electrónico incluye una fuente de energía eléctrica 101 mediante la cual se inyecta en la cabeza del sujeto una corriente eléctrica (que constituye una señal de excitación) a través de los electrodos de excitación 106 y 109, situados sobre la superficie del cuero cabelludo 104 del sujeto 110. Asimismo, el sistema electrónico dispone de un primer subsistema electrónico 102 que se encarga de obtener una primera señal pletismográfica a partir de la medida del potencial eléctrico entre un primer par de electrodos creado por la corriente inyectada. Con objeto de que la señal pletismográfica obtenida por el subsistema electrónico 102 sea debida sustancial o exclusivamente al FSCC, dicho primer par de electrodos de captación se sitúan dos a dos en las inmediatas proximidades de los electrodos de excitación 106 y 109 o coinciden con ellos tal y como se ha representado en la Fig. 1, en la que dicho primer par de electrodos de captación lo conforman los propios electrodos 106 y 109. De la misma manera, un subsistema electrónico 103, similar al 102, se encarga de obtener una segunda señal pletismográfica a partir de la medida del potencial eléctrico entre un segundo par de electrodos de captación 107 y 108, también situados sobre la superficie del cuero cabelludo 104. Con objeto de que esta segunda señal pletismográfica obtenida por el subsistema electrónico 103 sea específicamente dependiente del FSC aun presentándose contaminada por el FSCC, los segundos electrodos de captación 107 y 108 se sitúan relativamente alejados de los electrodos de excitación 106 y 109. Por otra parte, el sistema electrónico comprende un procesador 105 configurado para analizar conjuntamente las señales pletismográficas obtenidas por los subsistemas electrónicos 102 y 103 para, a partir de ellas, eliminar sustancialmente de la señal obtenida por el subsistema electrónico 103 la información dependiente del FSCC, dejando principalmente la información que depende del FSC. La señal pletismográfica resultante queda disponible como salida de la invención para su adquisición, tratamiento, registro y/o análisis en un sistema informático 111, que puede formar parte del aparato de la invención
o consistir en un sistema informático (por ejemplo, un PC convencional) independiente del aparato de la invención.

Múltiples variaciones de la invención arriba descrita pueden conjugarse para obtener señales pletismográficas de salida similares. Para facilitar la comprensión del concepto inventivo en el que se basan estas variaciones, se describirá seguidamente el principio físico de funcionamiento de la invención.

Como consecuencia de la excitación producida por la aplicación de la fuente de energía eléctrica 101 a través de los electrodos de excitación 106 y 109, se crea una distribución de líneas de corriente en la cabeza del sujeto que da lugar a un campo eléctrico cuyo potencial es susceptible de ser medido mediante la electrónica apropiada. Esta distribución de líneas de corriente, y por tanto el potencial eléctrico asociado a ellas, variará con el tiempo conforme cambien las propiedades eléctricas del medio conductor que supone la cabeza del sujeto, lo que sucede periódicamente cada vez que un pulso sanguíneo alcanza los tejidos de la cabeza: la sangre presenta una conductividad eléctrica mayor que la de los tejidos que componen la cabeza, por lo que un aumento del volumen de sangre contenido en la cabeza disminuye la resistencia eléctrica de ésta. En cada pulso cardíaco, por tanto, el volumen de sangre que alcanza la cabeza hace disminuir la impedancia eléctrica de ésta, reduciendo el potencial eléctrico medible desde su superficie. Estas variaciones de impedancia eléctrica, cuantificables mediante la relación entre el potencial eléctrico medido y la corriente inyectada, constituyen una señal pletismográfica de la cabeza denominada específicamente reoencefalograma que ha sido anteriormente descrito.

El estado de la técnica detallado en el apartado anterior refleja que cuando la captación de la señal pletismográfica se realiza en posiciones próximas o idénticas a las posiciones de inyección de corriente, las variaciones de impedancia detectadas son debidas en su práctica totalidad a las variaciones de contenido en sangre del tejido del cuero cabelludo, siendo mínima o nula la contribución del pulso sanguíneo cerebral. Así, y utilizando la terminología del estado de la técnica, la señal pletismográfica obtenida mediante el subsistema 102 es un REG I, siempre y cuando se emplee el mismo par de electrodos para la inyección de corriente que para la medida del potencial eléctrico. Esta señal, por tanto, contiene información sobre las variaciones, latido a latido, del volumen sanguíneo del cuero cabelludo (VSCC), sin que las variaciones del volumen sanguíneo cerebral (VSC) produzcan efecto sobre ella.

Por otra parte, y simultáneamente a la captación de la señal pletismográfica correspondiente al REG I, el subsistema 103 realiza otra medida adicional del potencial eléctrico creado por la fuente de energía 101, pero empleando esta vez los segundos electrodos de captación 107 y 108, ambos ubicados en localizaciones necesariamente distintas a los electrodos de excitación 106 y 109 (que, tal y como se ha indicado, también constituyen en este caso los primeros electrodos de captación). El potencial eléctrico así medido, y expresado en valores por unidad de corriente inyectada, constituye una segunda señal pletismográfica cuyas variaciones, latido a latido, son debidas, de acuerdo con el estado de la técnica, a las variaciones del VSC y a las del VSCC mezcladas en proporciones desconocidas por tratarse de un REG II.

La realización de la invención de acuerdo con la figura 1 presenta al elemento procesador 105 dos señales pletismográficas: una de las cuales proviene del subsistema 102 y proporciona información exclusivamente sobre el VSCC, mientras que la otra es suministrada por el subsistema 103 y contiene información tanto del VSC como del VSCC, mezcladas ambas en proporciones desconocidas. El procesador 105 se encarga, por tanto, de eliminar (al menos, sustancialmente) de la señal pletismográfica proporcionada por el subsistema 103, la información sobre el VSCC, la cual es conocida de la salida del subsistema 102, dejando el procesador 105 a su salida una señal pletismográfica dependiente exclusivamente (o, al menos, principalmente) del VSC (aunque en la práctica puede quedar una cierta dependencia del VSCC; sin embargo, si dicha dependencia es suficiente reducida, ello no impide el uso de la señal obtenida para llegar a conclusiones del desarrollo del VSC y, por lo tanto, del FSC).

El problema descrito es lo que clásicamente se conoce como "separación ciega de fuentes". Bajo esta denominación se engloban aquellos problemas de procesamiento de señal en los que a partir de la observación de las mezclas arbitrarias de un determinado número de fuentes de señal se pretende conocer la información suministrada por cada una de dichas fuentes. La resolución de dichos problemas se aborda clásicamente bajo la perspectiva de la estadística y en ella se requiere necesariamente aprovechar alguna particularidad estadística que relacione las fuentes originales para proceder a la separación de éstas. Así, por ejemplo, el denominado "análisis de componentes independientes" asume que las señales proporcionadas por las fuentes originales son estadísticamente independientes (ver Hyvárinen A, Karhunen J, Oja E. Independent component analysis. New York: Wiley, 2001). No existe, sin embargo, o al menos no se conoce, ninguna propiedad estadística propias del VSC y del VSCC que sirva como punto de apoyo para lograr la separación de sus mezclas.

La invención descrita en el presente documento aprovecha las diferencias fisiológicas en vez de estadísticas entre el llenado de sangre del tejido encefálico y del tejido del cuero cabelludo, tal y como se muestra en la Fig. 2. En esta figura se representan gráficamente la forma de onda periódica del FSCC, FSC y el electrocardiograma (ECG) durante tres ciclos cardíacos obtenida de forma experimental. En concreto, la curva 200 representa el ECG de un sujeto sano que muestra la actividad eléctrica del corazón. En dicha curva, puede observarse en el instante de tiempo 203 un pico relativamente estrecho y positivo, que en electrocardiografía se denomina específicamente "onda R". Durante la ventana de tiempo ocupada por dicho pico sucede la contracción ventricular, que corresponde con la impulsión de la sangre contenida en los ventrículos al sistema vascular. En un sujeto en reposo, el corazón funciona como una bomba pulsátil que inyecta en el sistema circulatorio sistémico arterial una media de 58 ml de sangre en cada latido cardíaco que, en régimen permanente, atraviesa los capilares en forma de flujo continuo para, posteriormente, retornar al corazón a través del sistema venoso. La elasticidad de las arterias permite el almacenamiento de la sangre entre latido y latido, drenándose de forma continua a través de los capilares. En una analogía eléctrica, el proceso es similar al de la carga de un condensador mediante repetidas deltas de Dirac de corriente (embolada de sangre asociada a cada latido), descargándose seguidamente a través de una fuente de corriente constante (retorno venoso).

Así, en cada instante de tiempo como el 203 de la Fig. 2, una determinada cantidad de sangre sale impulsada al sistema circulatorio arterial, que avanza a lo largo de éste en forma de onda de pulso sanguíneo. En dicho instante de tiempo, el FSCC representado en la curva 202 es prácticamente nulo y, aproximadamente 100 milisegundos después, en el instante de tiempo 204, el pulso sanguíneo alcanza las arterias del cuero cabelludo, lo que se refleja en el FSCC en forma de un pico abrupto. Durante la ventana de tiempo que abarca dicho pico, las arterias del cuero cabelludo se llenan de sangre de forma súbita. Inmediatamente después, como consecuencia de la inercia mecánica de la sangre y de la elasticidad de las arterias, el sentido del flujo sanguíneo se invierte ligeramente, cerrándose la válvula aórtica y produciendo una oscilación en torno al valor nulo que puede observarse en la curva 202 en los instantes posteriores al 204, semejante al fenómeno del golpe de ariete en fluidodinámica.

Sin embargo, el proceso de llenado arterial descrito no es de extrapolable a la circulación sanguínea cerebral. De los 58 ml de sangre inyectados de forma pulsátil en cada latido cardíaco en el sistema circulatorio sistémico arterial, en torno a 12 ml ingresan dentro de la cavidad craneal, lo que supone alrededor del 20% del gasto cardíaco sistémico para un órgano que apenas pesa 1300 gr. Si bien la onda de pulso recorre las carótidas internas y las arterias vertebrales penetrando en la cavidad craneal, el incremento de volumen del lecho arterial asociado al aumento de presión no puede producirse en el espacio endocraneal de la misma manera que sucede en el cuero cabelludo, debido a la rigidez de la estructura envolvente que supone el cráneo. Así, de acuerdo con la doctrina de Monroe-Kelly, la suma de los volúmenes de sangre, tejido cerebral y líquido cefalorraquídeo debe mantenerse constante en todo instante de tiempo. Por ello, las arterias cerebrales no pueden expandirse como lo hacen las del cuero cabelludo, por lo que son las arterias exteriores al cráneo, tanto las carótidas como las vertebrales, las que almacenan la sangre que, durante el resto del ciclo cardíaco, entrará en la cavidad craneal. Como consecuencia, en condiciones normales el flujo sanguíneo entrante a la cavidad craneal debe ser, y es, notablemente menos pulsátil o, dicho de otra manera, más constante entre latidos que el de arterias periféricas similares tal y como se muestra en la curva de FSC 201. En ella se observa que, posteriormente a la contracción ventricular del instante 203 y en torno al instante 204 de llegada de la onda de pulso al cuero cabelludo, dicha onda de pulso alcanza las arterias carótidas y vertebrales, mostrando la curva 201 un escalón en el FSC debido al aumento de la presión sanguínea en dichos vasos, lo que contrasta con el pico abrupto del FSCC 202 en dichos instantes de tiempo. El perfil que sigue la curva del FSC 201 después de dicho escalón, que se corresponde con el llenado de las arterias cerebrales, es un descenso prácticamente lineal causado por el vaciado prácticamente a caudal constante de las arterias carótidas y vertebrales, las cuales sostienen el flujo mediante la energía elástica almacenada en sus paredes. Por ello, el perfil de la curva del FSC, como la curva 201 mostrada en la Fig. 2, resulta relativamente constante, presentando en la práctica una relación entre la amplitud pico-pico y su valor medio a lo largo del ciclo cardíaco comprendida entre 0.55 y 0.75, mientras que el flujo sanguíneo en las arterias periféricas como las del cuero cabelludo presenta un perfil similar al de una senoide subamortiguada tal y como el de la curva FSCC 202. Ésta es, precisamente, la diferencia fisiológica anteriormente mencionada que se explota en esta invención para eliminar la información relativa al cuero cabelludo: durante el intervalo de tiempo indicado en la ventana 205, que se corresponde con el tiempo del alcance de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto, el valor instantáneo del FSCC 202 varía intensamente en comparación con el del FSC 201.

Volviendo de nuevo a la Fig. 1, las señales proporcionadas por los subsistemas 102 y 103 son, sin embargo, directamente proporcionales al volumen sanguíneo contenido en el tejido cerebral y/o en el del cuero cabelludo. Por ello, y puesto que la diferencia fisiológica enunciada, mediante la cual se separan las componentes pletismográficas según su origen, se ha formulado en términos de flujo sanguíneo y no de volumen sanguíneo, debe atenderse a la relación existente entre ambas funciones: en una primera aproximación, y suponiendo que el retorno al sistema venoso se realiza a caudal constante, puede asumirse que el flujo sanguíneo arterial es la derivada en el tiempo del volumen sanguíneo contenido en el tejido. Por tanto, las señales proporcionadas por los subsistemas 102 y 103 son indirectamente dependientes del FSC y del FSCC.

La Fig. 9 refleja esquemáticamente cómo, mediante la fuente de energía eléctrica 101 y los electrodos de excitación (no ilustrados), se aplica la señal de excitación Se(t) (que puede ser cualquier tipo de señal de excitación adecuada, tal y cómo las que habitualmente se utilizan en reoencefalografía) sobre el cuero cabelludo 104 del sujeto y como se obtienen las dos señales de salida proporcionadas por los subsistemas 102 y 103, tal y como se ha descrito más arriba. De acuerdo con esta realización de la invención, el procesador 105 realiza las siguientes operaciones, tal y como se ilustra en la Fig. 9:

- resta (105A) a la segunda señal pletismográfica proporcionada por el segundo subsistema 103 (en adelante referida como: "la segunda señal de salida S2(t)") una fracción (K) de la señal pletismográfica proporcionada por el primer subsistema 102 (en adelante referida como: "la primera señal de salida S1(t)"), ambas captadas simultáneamente durante una ventana de tiempo 205 que contenga la llegada de la onda de pulso sanguíneo a los tejidos de la cabeza;

- obtiene (105B) la derivada de la señal que resulta de dicha resta;

- calcula (105C) un indicador de la variabilidad (J) del resultado de dicha derivada;

- y ajusta (105D) el valor de dicha fracción (K) hasta que el valor de dicho indicador de variabilidad (J) sea mínimo.

Una vez obtenida la fracción (K) de la señal 102 que hay que restar a la señal 103 para que el indicador de la variabilidad (J) de la derivada de la sustracción sea el mínimo posible (J=J_{min}), calcula (105E) y entrega como salida la señal diferencia (S2(t)-KS1(t)), para el valor de K que corresponde a J_{min}) (con lo que la salida refleja el VSC y su variación temporal) (o, alternativamente, entrega como resultado el valor de la función F, en cuyo caso la salida refleja el FSC y su variación temporal).

En cuanto al indicador de la variabilidad anteriormente referido, puesto que se aplica sobre una función derivada, el resultado de dicha derivada presenta un valor medio nulo, por lo que puede emplearse como indicador de variabilidad cualquiera que esté relacionado con el valor energético de la derivada. Por ejemplo, el procesador 105 puede emplear como indicador de variabilidad el valor cuadrático medio, proporcional a la varianza estadística, aunque alternativamente puede emplearse cualquier otro indicador relacionado, directa o indirectamente, con la energía, obtenido tanto en el dominio temporal como en el espectral.

El procesado de separación puede aplicarse a todas aquellas señales fisiológicas no relacionadas directamente con el FSC pero que, por su naturaleza, mantengan alguna relación indirecta con él. Así, por ejemplo, la NIRS realiza una medida relacionada con las concentraciones de moléculas contenidas en la sangre como oxihemoglobina, desoxihemoglobina y otras proteínas cromóforas. Por tanto, si se asume constante dicha concentración en sangre a lo largo de un ciclo cardíaco, la concentración en el tejido varía latido a latido con el volumen de sangre contenido en dicho tejido. Así, el procesado anteriormente descrito puede aplicarse de la misma manera que en las señales pletismográficas para determinar la fracción de la señal óptica que es originada en el cuero cabelludo, para así poder cancelarla y obtener una señal originada exclusivamente por el tejido encefálico.

La práctica totalidad de la invención preferida aquí descrita admite variaciones en diversos aspectos.

La aplicación de la invención descrita sobre el sujeto 110 puede aplicarse de igual manera sobre un animal.

La fuente de energía 101 puede ser una fuente de corriente alterna, de amplitud constante y lo suficientemente baja como para que no cause daños fisiológicos al ser humano o animal. Dependiendo del objeto de estudio, su frecuencia puede ser escogida de modo que la corriente no atraviese la membrana celular o, alternativamente, lo suficientemente alta como para que atraviese total o parcialmente la membrana celular para obtener información sobre el fluido intracelular. Alternativamente, la fuente de energía 101 puede estar constituida por una fuente de tensión alterna de amplitud constante que realice simultáneamente la medida de la corriente circulante por sus terminales y suministre dicha información a los subsistemas 102 y 103 para el cómputo de la señal pletismográfica. Opcionalmente, la fuente de energía 101 puede estar constituida por una fuente de corriente, o alternativamente por una fuente de tensión, de valor y forma de onda arbitrarios que realice simultáneamente la medida de la corriente circulante y suministre dicha información a los subsistemas 102 y 103 para el cómputo de la señal pletismográfica.

Los electrodos de excitación 106 y 109, así como los de captación 107 y 108 pueden ser electrodos de electroencefalografía de cualquier tipo adheridos o sostenidos a la superficie del cuero cabelludo con productos o elementos accesorios, respectivamente, adecuados para ello. Alternativamente, cualquiera de dichos electrodos son elementos conductores que mantienen contacto eléctrico con la superficie del cuero cabelludo u, opcionalmente, alguno de ellos o todos ellos se insertan en el tejido del cuero cabelludo. Las posiciones ocupadas por los electrodos de excitación 106 y 109 pueden ser un par de posiciones cualesquiera del cuero cabelludo, próximas o alejadas entre ellas, siempre y cuando dichos electrodos no estén en contacto físico entre ellos. Las posiciones ocupadas por los segundos electrodos de captación 107 y 108 pueden ser elegidas de entre los puntos que conforman el arco imaginario más corto que une los electrodos de excitación 106 y 109 y los sobrepasa a ambos, sin ser necesario por tanto que los dos o alguno de los dos electrodos de captación 107 y 108 se encuentren entre los de excitación 106 y 109. Opcionalmente, los electrodos de captación empleados por el subsistema 102 pueden ser distintos a los de excitación 106 y 109, empleándose un tercer par de electrodos, no incluidos en la Fig. 1, en cuyo caso la mayor de las distancias entre cualquiera de los electrodos de excitación 106 y 109, y el más próximo de los electrodos de captación de dicho tercer par es preferiblemente inferior a 15 milímetros y, simultáneamente, cualquiera de los segundos electrodos de captación 107 y 108 está más alejados de cualquiera de los electrodos de excitación 106 y 109 de lo que lo puedan estar cualquiera de los electrodos de captación de dicho tercer par.

Opcionalmente, la aplicación de la fuente de energía eléctrica puede realizarse empleando dos o más fuentes de energía eléctrica o, adicional o alternativamente, se puede emplear para su aplicación más de dos electrodos.

Los subsistemas electrónicos 102 y 103 pueden ser circuitos no lineales que entregan al procesador 105 señales eléctricas, digitalizadas o analógicas, directamente proporcionales a las variaciones de amplitud de la diferencia de potencial medida entre sus entradas respectivas por unidad de corriente circulante.

El procesador 105 puede ser un sistema electrónico digital basado en un elemento que ejecuta un programa, como un ordenador, un microprocesador o un procesador digital de señal, el cual aplica el procedimiento de separación a las señales procedentes de los subsistemas 102 y 103 y que, en caso de que estas señales fuesen analógicas, previamente a su procesado las digitaliza. Alternativamente, el procesador 105 puede ser un sistema electrónico digital implementado sobre lógica programable o en un circuito integrado de aplicación específica. El procesador 105 puede también ser un sistema electrónico analógico o mixto que aplica dicho procedimiento de separación de las señales de entrada.

Dicho procedimiento de separación de las señales de entrada provenientes de los subsistemas 102 y 103, y llevado a cabo por el procesador 105, puede realizarse directamente a partir de las señales proporcionadas por dichos subsistemas 102 y 103 o, alternativamente, con objeto de reducir la relación señal ruido de dichas señales, el procedimiento de separación puede realizarse a partir del promedio de un número seleccionable de segmentos de dichas señales sincronizados con el ciclo cardíaco del sujeto o animal.

Las posibles alternativas correspondientes a la extracción de la información de origen intracraneal son las anteriormente descritas.

Adicionalmente, la invención puede disponer de un tubo de rayos catódicos, pantalla de plasma u otro elemento visualizador para presentar la información correspondiente a la señal proporcionada por el procesador 105.

Aunque una realización preferente. de la invención es la hasta aquí descrita, una realización más genérica de la invención puede representarse como se muestra en la Fig. 3. En ella, la fuente de energía 301 (por ejemplo, de energía electromagnética, por ejemplo, en el campo infrarrojo cercano) se aplica en la cabeza del sujeto 310 desde la superficie exterior del cuero cabelludo 304 mediante un dispositivo de aplicación 306. El tipo de energía es seleccionado de modo que su dispersión y/o absorción en el interior de la cabeza del sujeto 310 dependa de al menos un parámetro hemodinámico del cuero cabelludo y del tejido cerebral. Simultáneamente, un primer sensor 307, específico para el tipo de energía aplicado (por ejemplo, un sensor configurado para detectar radiación electromagnética en el campo infrarrojo cercano) y situado en las proximidades del dispositivo 306, recoge información de dicho parámetro de la hemodinámica del cuero cabelludo y la lleva al subsistema electrónico 302 para el acondicionamiento de la señal recibida. También simultáneamente, un segundo sensor 308 similar al primer sensor 307, situado a una distancia adecuada, recoge información de dicho parámetro de la hemodinámica cerebral mezclada en proporciones desconocidas con información de dicho parámetro procedente de la hemodinámica del cuero cabelludo, para llevarla a un subsistema 303 que acondiciona la señal. Por último, el procesador 305:

- recoge las señales acondicionadas procedentes de los dos subsistemas 302 y 303 durante una ventana de tiempo que incluya al menos el alcance de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto;

- procesa dichas señales para que su variación en el tiempo coincida con la del flujo sanguíneo del tejido del cual inspeccionan el parámetro hemodinámico (por ejemplo, si lo que los sensores detectan dependen directamente del volumen sanguíneo (VSC/VSCC), el proceso puede incluir el paso de obtener la derivada de la diferencia entre la señal del subsistema 303 y una fracción de la señal del subsistema 302; si lo que los sensores detectan depende directamente del flujo sanguíneo (FSC/FSCC), el proceso puede limitarse a obtener la diferencia, como tal, entre la señal del subsistema 303 y una fracción de la señal del subsistema 302);

- determina la fracción de la señal procesada procedente del subsistema 302 que debe sustraerse de la señal procesada procedente del subsistema 303 para que la variación en el tiempo del resultado la sustracción (o de la derivada de la sustracción, según sean dependientes de volúmenes o de flujos) sea la mínima posible;

- obtiene la señal resultante de sustraer a la señal original procedente del subsistema 303 dicha fracción de la señal original procedente del subsistema 302;

- y presenta a la salida el parámetro hemodinámico resultante de dicha última sustracción.

Ejemplo de ejecución de la invención

Aunque el método objeto de patente puede ser aplicado sobre técnicas como la REG o la NIRS, entre otras, se detalla a continuación el experimento realizado con la primera de las técnicas.

En esta descripción, se entiende que toda señal pletismográfica obtenida en la cabeza de un sujeto está compuesta por dos componentes mezcladas en proporciones arbitrarias: una primera de dichas componentes, denominada extracraneal, es causada por las variaciones de contenido en sangre del tejido del cuero cabelludo asociadas al latido cardíaco, mientras que una segunda componente, denominada intracraneal, es causada por las variaciones de contenido en sangre del tejido encefálico asociadas al latido cardíaco.

Once voluntarios participaron en el experimento, que fueron formalmente informados de sus objetivos. Durante el ensayo, el sujeto permaneció cómodamente sentado en un asiento reclinable, recibiendo instrucciones específicas de no apoyar la cabeza en el respaldo y de permanecer con los ojos cerrados durante los periodos de registro.

En el desarrollo del experimento se empleó un reoencefalógrafo clásico desarrollado y calibrado por el Departamento de Ingeniería Electrónica de la Universidad Politécnica de Valencia (España). Dicho reoencefalógrafo conformaba parte del sistema electrónico 100, incluyendo en él la fuente de energía eléctrica 101 y los subsistemas electrónicos 102 y 103. Las salidas del reoencefalógrafo clásico eran las propias salidas de dichos subsistemas, las cuales eran procesadas en un ordenador personal que realizaba en este experimento la función del procesador 105. En adelante, se referirá a la salida del subsistema electrónico 102 como REG I, y a la salida del subsistema electrónico 103 como REG II.

Para estudiar la capacidad de la invención de obtener señales pletismográficas exclusivamente dependientes del riego sanguíneo cerebral e independientes del riego sanguíneo del cuero cabelludo, en cada sujeto se realizaron cinco ensayos distintos, en los cuales los electrodos de aplicación de corriente 106 y 109 se mantuvieron siempre en la misma posición, variándose entre ensayos las posiciones ocupadas por los electrodos de captación 107 y 108. De acuerdo con el estado de la técnica, la variación de las posiciones de los electrodos de captación garantiza la variación de las proporciones con las que se mezclan la componente extra e intracraneal para conformar la señal pletismográfica de REG II que se extrae del subsistema 103.

En concreto, las posiciones ocupadas por los electrodos de aplicación de corriente 106 y 109 fueron, en todos los ensayos, las posiciones de electroencefalografía C5 y C6 del sistema estándar 10-20, que se corresponden con las posiciones 401 y 402 de la Fig. 4. Entre ambas posiciones, y siempre en el plano coronal, se localizaron las once posiciones 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412 y 413, de las cuales las diez primeras se emplearon para situar los electrodos de captación 107 y 108 en los diferentes ensayos.

Con objeto de no crear un camino de conducción preferente de la corriente inyectada entre los electrodos de excitación situados en 401 y 402, se optó por no colocar permanentemente electrodos en las once posiciones intermedias. En vez de ello, como electrodos de medida se emplearon dos electrodos de electroencefalografía de tipo trípode que, sujetados con una banda elástica, se colocaron en las posiciones en las que eran requeridos en cada uno de los cinco ensayos.

Por último, para mejorar la relación señal ruido de las señales pletismográficas, se realizó el promedio de segmentos de dichas señales sincronizados con el ciclo cardíaco. Para ello, se obtuvo de cada sujeto, simultáneamente con la captación de las señales pletismográficas, el electrocardiograma (ECG) en la denominada "derivación I", para lo cual se colocó un electrodo de acero inoxidable en cada muñeca del sujeto.

Registros

Después de haber colocado los electrodos de aplicación de corriente, es decir, los electrodos de excitación, en las posiciones 401 y 402, se situó una banda elástica de silicona alrededor de la cabeza del sujeto para sostener los electrodos de trípode. Seguidamente, y para el primero de los ensayos, se situaron los electrodos de trípode en las posiciones de medida 403 y 404 y se registró simultáneamente y durante 3 minutos el REG I, el REG II y el ECG del sujeto captados sobre dicho conjunto de electrodos. Seguidamente, se repitió el mismo proceso en el mismo sujeto desplazando el par de electrodos de medida a los pares de posiciones 405 y 406; 407 y 408; 409 y 410; y, finalmente, 411 y 412. Este proceso se repitió en cada uno de los once sujetos voluntarios.

Digitalización y preprocesado de datos

Los pares de señales de REG I y REG II obtenidos en cada uno de los ensayos, proporcionados por los subsistemas electrónicos 102 y 103 respectivamente, fueron llevados a un ordenador personal que realizaba las tareas del procesador 105. En primer lugar, dicho procesador digitalizó las señales pletismográficas, junto con la señal electrocardiográfica, a una frecuencia de muestreo de 500 muestras por segundo.

Por otra parte, y como se ha mencionado anteriormente, para mejorar la relación señal ruido de las señales pletismográficas se promediaron segmentos síncronos con el latido cardíaco de dichas señales mediante el siguiente procedimiento: se detectaron los instantes de tiempo del registro de ECG en los que se producía la onda R (pico eléctrico más elevado del ECG representativo de la contracción ventricular); se fraccionó cada señal pletismográfica en segmentos de señal, uno por cada ciclo cardíaco, extendidos desde los 100 ms previos a la onda R del ECG hasta los 700 ms posteriores a ella; y finalmente para cada instante de tiempo se promediaron por separado los valores de todos los segmentos de señal obtenidos de cada señal pletismográfica, de cada ensayo y de cada sujeto. Este procedimiento de mejora de la relación señal ruido es el clásicamente empleado en la extracción de los denominados potenciales evocados.

Así, en cada ensayo y para cada sujeto se obtuvieron simultáneamente dos señales pletismográficas de REG I y de REG II, cada una de las cuales se considera resultado de la suma, en proporciones distintas y arbitrarias, de una componente extracraneal, reflejo de las variaciones asociadas al latido cardíaco del volumen sanguíneo del cuero cabelludo (VSCC), y otra intracraneal, reflejo de las variaciones asociadas al latido cardíaco del volumen sanguíneo cerebral (VSC). Respecto a dichas componentes, en este estudio experimental se asume que, para cada sujeto, la morfología y fase respecto al ciclo cardíaco de cada componente es idéntica con independencia de la posición de los electrodos empleada.

La nomenclatura utilizada en adelante en la referencia a las señales pletismográficas y sus componentes es:

R_{1} (t) y R_{2}(t).- Promedios de los segmentos extraídos de las señales pletismográficas correspondientes a los registros REG I y REG II, respectivamente, obtenidos en cada ensayo y en cada sujeto, ajustados a media cero.

C_{Ii} (t) y C_{Ei} (t).- Componentes intra y extracraneal, respectivamente, que sumadas conforman el registro promedio R_{i}(t), pudiendo ser i=1 ó i=2.

\global\parskip0.990000\baselineskip

C_{In} (t) y C_{En} (t).- Componentes intra y extracraneal, normalizadas a varianza unidad, que conforman cualquiera de los registros promedio R_{1}(t) y R_{2}(t).

X[j].- Variable discreta correspondiente al muestreo de la variable continua X(t), donde el índice "j" indica el orden de la muestra, y la variable X(t) puede ser cualquiera de las arriba descritas (R_{1} (t), R_{2}(t), C_{Ii} (t), C_{Ei} (t), C_{In} (t) y C_{En} (t))

Por las definiciones anteriores, los registros promedio R_{1} (t) y R_{2}(t) pueden expresarse como

(1)R_{1}(t) = C_{E1}(t)+ C_{I1}(t)

(2)R_{2}(t) = C_{E2}(t) + C_{I2}(t)

expresiones que, normalizando a varianza unidad las componentes intra y extracraneales proporcionan las siguientes ecuaciones

(3)R_{1}(t) = a_{11}C_{En}(t) + a_{12}C_{In}(t)

(4)R_{2}(t) = a_{21}C_{En}(t) + a_{22}C_{In}(t)

donde los coeficientes a_{ij} y las componentes C_{En}(t) y C_{In}(t) son desconocidas. De ambas ecuaciones, puede escribirse, restando a la Ec. (4) una fracción K de la Ec. (3),

(5)R_{2}(t) - K \ R_{1}(t) = (a_{21} - K \ a_{11})C_{En}(t) + (a_{22} - K \ a_{12})C_{In}(t)

donde K es una constante cualquiera.

Dada la Ec. (5), el objetivo es conocer el valor de K, propio de cada individuo y de cada posición de electrodos, que anula el término que multiplica a la componente extracraneal C_{En}(t), con lo que se obtendrá, de la resta ponderada de los registros promedio R_{1}(t) y R_{2}(t), la componente intracraneal multiplicada por una constante.

Separación de las componentes

Puesto que la componente intracraneal es debida a las variaciones del VSC y la componente extracraneal es debida a las variaciones del VSCC, las derivadas de dichos volúmenes, y por tanto de dichas componentes, están directamente relacionadas con el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y con el flujo sanguíneo del cuero cabelludo (FSCC) respectivamente.

Como se ha razonado anteriormente, la forma de onda del FSC 201 en condiciones normales es mínimamente pulsátil en comparación con la del FSCC 202, la cual es una sucesión de funciones impulso. Por ello, la señal resultante de la diferencia ponderada de las señales pletismográficas expresada en la Ec. (5) mostrará una derivada tanto más pulsátil cuanto mayor sea el contenido de información proveniente del FSCC que esté contenida en dicha señal diferencia.

El procedimiento de separación que se propone en la presente invención se basa precisamente en este criterio: el FSC que resulte de la separación de las componentes intra y extracraneales debe ser tal que la pulsatilidad del resultado debe ser el mínimo posible. En otras palabras, el valor de la constante K de la Ec. (5) que anule el término que multiplica a la componente extracraneal C_{En}(t), debe minimizar la varianza de la derivada del primer término de la igualdad.

Para ello, se define un indicador de variabilidad J(K) a minimizar que, en caso de variables muestreadas, sería de la forma

(6)J(K) = E \{(R_{2}[j] - R_{2}[j - 1] - K(R_{1}[j] - R_{1}[j - 1])^{2}\}

donde la función E es el denominado "valor esperado", "esperanza matemática" o "valor medio". Obsérvese que la Ec. (6) de definición de la función J(K) podría escribirse para el caso de funciones continuas (no muestreadas) como

1

donde T sería el intervalo de tiempo de cálculo de variabilidad.

\global\parskip0.990000\baselineskip

De acuerdo con los criterios anteriores, el valor K^{*} que minimice la función de coste anterior transforma la Ec. (5) en

(8)R_{2}(t) - K^{\text{*}}R_{1}(t) = (a_{22} - K^{\text{*}} a_{12})C_{In}(t)

Por último, el problema se simplifica notablemente si, tal y como afirma el estado de la técnica, se admite que las variaciones asociadas al latido cardíaco de la señal pletismográfica de REG I son causadas exclusivamente por la circulación sanguínea extracraneal, lo que anula la constante a_{12} en la Ec. (3) de definición de R_{1}(t), por lo que la Ec. (8) queda en tal caso como

(9)R_{2}(t) - K^{\text{*}}R_{1}(t) = a_{22}C_{In}(t) - C_{I2}(t)

siendo C_{I2}(t) la componente intracraneal recogida en el REG II. La componente extracraneal del REG II C_{E2}(t) será, por último

(10)C_{E2}(t) = a_{21}C_{En}(t) = K^{\text{*}} R_{1}(t)

Una vez determinado para cada sujeto y para cada posición de electrodos el valor de la constante K^{\text{*}}, el procesador 105 obtiene finalmente la señal pletismográfica deseada, dependiente del FSC e independiente del FSCC, restando a la señal pletismográfica obtenida por el subsistema 103 una fracción K^{*} de la señal pletismográfica obtenida por el subsistema 102.

Valoración de la bondad del método y aparato de la invención

El método y aparato de la invención considera a cada uno de los registros promedio R_{2}(t), propios de cada sujeto y de cada posición de electrodos, como la suma ponderada de dos componentes C_{I2}(t) y C_{E2}(t). Por otra parte, el experimento realizado obtiene de cada sujeto cinco registros promedio de R_{2}(t) a partir de las señales pletismográficas obtenidas con el subsistema 103 en cinco pares de localizaciones de electrodos distintas, por lo que los coeficientes de ponderación con los que se suman ambas componentes varían en cada ensayo (ver Perez JJ, Guijarro E, Barcia JA, "Quantification of intracranial contribution to rheoencephalography by a numerical model of the head", Clinical Neurophysiology 111 (2000); 1306-1314). Para la valoración de la capacidad del método y aparato de la invención de separar las componentes intra y extracraneal se adoptó el siguiente criterio:

Premisa: Para cada sujeto, las componentes C_{In}(t) y C_{En}(t), cuya suma ponderada conforman los registros promedio R_{1}(t) y R_{2}(t), son invariantes, con independencia de la localización de los electrodos que se emplee y del periodo de tiempo en el que realice el registro.

Criterio de valoración: El método y aparato de obtención de señales pletismográficas dependientes del FSC e independientes del FSCC se considera tanto mejor cuanto mayor sea el grado de satisfacción de la premisa anterior.

Cuantificación del criterio: La capacidad de discriminación de la componente C_{I2}(t) del método y aparato de la invención se cuantifica, de acuerdo con la premisa, mediante el valor medio del conjunto formado por los coeficientes de correlación entre todo par de dichas componentes de cada sujeto. Si el valor medio de los elementos del conjunto de dichos coeficientes de correlación es significativamente mayor que el de los obtenidos de los registros promedio R_{2}(t), se entiende que el método separa apropiadamente la componente intracraneal de la extracraneal.

Tratamiento estadístico: Para el tratamiento estadístico de los resultados, los coeficientes de correlación obtenidos se normalizan mediante la transformación Z de Fisher.

Representación de resultados

A modo de ejemplo, en las Fig. 5, 6, 7 y 8 se muestran los resultados obtenidos en uno de los sujetos. En concreto, las Fig. 5 y 6 muestran, respectivamente, los registros promedio R_{1}(t) y R_{2}(t) normalizados a varianza unidad obtenidos en dicho sujeto. Como puede observarse, la morfología de los cinco registros promedio R_{1}(t) obtenidos en dicho sujeto es prácticamente idéntica, puesto que son tomados en el mismo sujeto y con idéntica posición de electrodos, siendo las mínimas diferencias entre ellos y debidas a que dichos registros han sido obtenidos en ensayos distintos y, por tanto, en distintos intervalos de tiempo.

De acuerdo con las conclusiones derivadas de los ensayos clínicos realizados por otros autores y por el estudio teórico publicado previamente por los inventores (ver Perez JJ, Guijarro E, Barcia JA, "Quantification of intracranial contribution to rheoencephalography by a numerical model of the head", Clinical Neurophysiology 111 (2000); 1306-1314), dichos registros R_{1}(t) son causados por la variación en el tiempo, latido a latido, del VSCC. En la Fig. 5, el instante de tiempo 501 corresponde con la onda R del ECG, esto es, con el instante en el que sucede la contracción ventricular. Poco después, sucede el instante de tiempo 502, que se corresponde con el momento en el que la onda de pulso sanguíneo, provocada por la contracción ventricular, alcanza las arterias del cuero cabelludo. Desde el instante de tiempo 502 hasta el 503, se produce súbitamente el llenado de sangre de las arterias del cuero cabelludo, lo que ocasiona el descenso abrupto de la impedancia representada por los registros promedio R_{1}(t) de la Fig. 5 (los instantes 501, 502 y 503 en las figuras 6-8 se corresponden con los de la figura 5). Como puede observarse, la derivada de dichos registros presentaría una forma similar a la de la curva del FSCC 202 mostrada anteriormente. Este patrón de los registros promedio R_{1}(t) se apreciaba asimismo en los registros del resto de los sujetos voluntarios que participaron en el estudio.

Contrastando con la identidad morfológica de la familia de curvas descrita, en la Fig. 6 se muestran los cinco registros promedio R_{2}(t) obtenidos en el mismo sujeto anterior, en la que el instante de tiempo 501 marca la onda R. En dicha figura se observa que la morfología del registro promedio R_{2}(t) depende fuertemente de la posición de los segundos electrodos de captación 107 y 108. Ello es debido, tal y como ha sido comentado repetidamente en este documento, a que el peso con el que se mezclan las componentes intra y extracraneales para conformar las señales pletismográficas de REG II depende fuertemente de dicha posición de electrodos. De hecho, la diversidad morfológica de los registros promedio R_{2}(t) constituye una prueba robusta de que las componentes intra y extracraneales presentan morfologías diferentes. Todavía más en concreto, puede observarse que alguno de los registros promedio de la Fig. 6, en vez de mostrar un descenso abrupto de la impedancia representada por dicho registro entre los instantes de tiempo 502 y 503, muestra por el contrario un ascenso de la impedancia, indicando que el efecto en la impedancia medida de las variaciones del VSCC cambia de signo. Estudios teóricos realizados por los autores de la presente invención predicen dicho comportamiento del REG II (ver Perez JJ, Guijarro E, Barcia JA, "Quantification of intracranial contribution to rheoencephalography by a numerical model of the head", Clinical Neurophysiology 111 (2000); 1306-1314).

Los resultados de la separación de las componentes extra e intracraneales se muestran en las Fig. 7 y 8 respectivamente. En la Fig. 7 se representan superpuestas las componentes C_{En}(t) que conforman los cinco registros promedio R_{2}(t) del sujeto ejemplo. En dicha figura, el instante de tiempo 501 indica, igual que en la figura 5, la posición temporal de la onda R; los instantes 502 y 503 son idénticos a los instantes 502 y 503 de la figura 5. Las cinco curvas muestran morfologías idénticas, debido al hecho de que las restricciones impuestas en el procesado asignan a la componente extracraneal C_{En}(t) la morfología del registro promedio R_{1}(t) que, como se comentó anteriormente, resulta prácticamente invariante para cada sujeto al haber sido obtenidos sus cinco registros empleando la misma localización de electrodos.

En la Fig. 8, finalmente, se muestran superpuestas las cinco componentes intracraneales obtenidas en el sujeto ejemplo a partir de sus registros promedio R_{2}(t) mostrados anteriormente en la Fig. 6. La obtención de estos registros es el objetivo principal de la invención del método y aparato aquí expuesto, y representan las variaciones del VSC de dicho sujeto asociadas al latido cardíaco. Tal y como ya se ha indicado en relación con la figura 5, el instante de tiempo 501 corresponde con la onda R del electrocardiograma del sujeto, mientras que los instantes de tiempo 502 y 503 son los que ya se han descrito, en los que se apreciaba la llegada súbita de la onda de pulso sanguíneo al cuero cabelludo del sujeto. Como puede observarse en esta Fig. 8, los cinco registros representados guardan una elevada similitud morfológica entre ellos indicando, a falta de la valoración estadística, la bondad del método y aparato de la presente invención. Además, como puede observarse, la familia de curvas resultantes no presenta en la ventana de tiempo comprendida entre los instantes de tiempo 502 y 503 ningún cambio súbito, lo que sugiere que dichas curvas son independientes del FSCC.

En la Tabla 1 se muestra los resultados del análisis estadístico realizado, presentándose los valores medios y rangos para \alpha=0.05 de los coeficientes de correlación obtenidos entre todo par de registros promedio R_{1}(t) y R_{2}(t), y todo par de componentes extraídas de los registros promedio R_{2}(t) de cada sujeto.

Como puede observarse en dicha tabla, los valores correspondientes al registro promedio R_{1}(t) y a la componente extracraneal C_{E2}(t) coinciden, puesto que ambos son morfológicamente idénticos al haberse considerado que el registro promedio R_{1}(t) es reflejo exclusivo de las variaciones del VSCC. Por otra parte, los coeficientes de correlación de los registros promedio R_{2}(t) presentan un valor medio relativamente alto, aunque extendidos en un rango muy amplio, lo que sugiere que, para cada individuo, la morfología del registro depende fuertemente de la posición de los electrodos de lectura. Esto puede entenderse si se atiende al hecho de que los pesos con los que las componentes, intra y extracraneal que conforman el registro promedio R_{2}(t) varían con la posición de electrodos.

Sin embargo, el valor medio de los coeficientes de correlación en el caso de las componentes intracraneales C_{I2}(t) extraídas de los registros promedio R_{2}(t) es mayor que el de los propios registros promedio R_{2}(t), enmarcándose en una horquilla notablemente más estrecha que la de los registros promedio R_{2}(t). Además, el análisis estadístico indica que existen diferencias significativas entre ambas variables con un intervalo de confianza P<0.05. Estos hechos muestran que, de acuerdo con la premisa establecida para la valoración del procedimiento, el método de separación propuesto, en el que se basa el aparato de la invención, consigue extraer a partir de las señales pletismográficas originarias la componente que es debida a las variaciones, latido a latido, del VSC.

TABLA 1 Valores medios y rangos para \alpha=0.05 de los coeficientes de correlación obtenidos entre todo par de registros y componentes extraídas de cada sujeto

2

Por último, debe entenderse que, después de que el procesador 105 determine el valor adecuado de la constante K para la posición empleada de electrodos de inyección de corriente y de medida, dicho procesador entrega a su salida la señal pletismográfica resultante de restar directamente a la señal procedente del subsistema electrónico 103 una fracción K^{*} de la señal pletismográfica procedente del subsistema electrónico 102, sin necesidad de realizar ningún cálculo adicional mientras permanezcan sin cambiar las posiciones de los electrodos de inyección y de medida.

En este texto, la palabra "comprende" y sus variantes (como "comprendiendo", etc.) no deben interpretarse de forma excluyente, es decir, no excluyen la posibilidad de que lo descrito incluya otros elementos, pasos etc.

Por otra parte, la invención no está limitada a las realizaciones concretas que se han descrito sino abarca también, por ejemplo, las variantes que pueden ser realizadas por el experto medio en la materia (por ejemplo, en cuanto a la elección de materiales, dimensiones, componentes, configuración, etc.), dentro de lo que se desprende de las reivindicaciones.

Claims

1. Aparato para la obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral de un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende:

- medios de aplicación (101, 106, 109; 301, 306) a la cabeza (104; 304) del sujeto, de al menos una señal de excitación (Se);

- medios de captación (102, 103, 106-109; 302, 303, 307, 308) configurados para la captación simultánea, en al menos dos posiciones distintas de la cabeza del sujeto, de una primera señal de salida (S1) y una segunda señal de salida

- medios de cálculo (105, 305) configurados para calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que representa una indicación de flujo sanguíneo y estando los medios de cálculo (105, 305) configurados para calcular dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado.

2. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha función (F) es la derivada temporal de dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

3. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado porque la función (F) es una función cuyo valor es proporcional a dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

4. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende medios para seleccionar dicho intervalo de tiempo de manera que incluya una parte significativa de un ciclo cardíaco del sujeto.

5. Aparato según la reivindicación 4, caracterizado porque comprende medios para seleccionar dicho intervalo de tiempo de manera que incluya el tiempo de la llegada de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto.

6. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los medios de aplicación y los medios de captación están configurados para aplicar la señal de excitación (Se) en al menos una posición de excitación en la cabeza del sujeto, para captar la primera señal de salida (S1) en al menos una primera posición más próxima a dicha posición de excitación, y para captar dicha segunda señal de salida (S2) en al menos una segunda posición más alejada de dicha posición de excitación.

7. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los medios de cálculo (105) están configurados para calcular el valor de la función (F) a partir de un promedio de la primera señal de salida (S1) y de un promedio de la segunda señal de salida (S2) sobre una pluralidad de ciclos cardíacos.

8. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los medios de aplicación de la señal de excitación comprenden medios (101) para generar una señal eléctrica.

9. Aparato según la reivindicación 8, caracterizado porque los medios de aplicación de la señal de excitación comprenden adicionalmente al menos dos electrodos de excitación (106, 109) aplicables sobre sendas posiciones de excitación.

10. Aparato según la reivindicación 9, caracterizado porque los medios de captación comprenden al menos dos primeros electrodos de captación (106, 109) aplicables sobre sendas primeras posiciones de salida, para captar dicha primera señal de salida (S1).

11. Aparato según la reivindicación 10, caracterizado porque los electrodos de excitación (106, 109) y los primeros electrodos de captación (106, 109) forman parte de una estructura de electrodos en la que los primeros electrodos de captación están situados próximos a los electrodos de excitación.

12. Aparato según la reivindicación 11, caracterizado porque los primeros electrodos de captación (106, 109) están situados junto con los electrodos de excitación (106, 109).

13. Aparato según la reivindicación 12, caracterizado porque los primeros electrodos de captación (106, 109) están constituidos por los electrodos de excitación (106, 109).

14. Aparato según la reivindicación 11, caracterizado porque los primeros electrodos de captación están a una distancia inferior a 15 mm de los respectivos electrodos de excitación.

\newpage

15. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, caracterizado porque los medios de captación comprenden al menos dos segundos electrodos de captación (107, 108) para captar dicho segundo señal de salida (S2).

16. Aparato según la reivindicación 15, caracterizado porque dichos segundos electrodos de captación (107, 108) forman parte de una estructura de electrodos en la que los segundos electrodos de captación (107, 108) están más alejados de los electrodos de excitación (106, 109) correspondientes, que dichos primeros electrodos de captación (106, 109).

17. Aparato según la reivindicación 16, caracterizado porque cada segundo electrodo de captación (107, 108) está a una distancia superior a 15 mm del electrodo de excitación más cercano.

18. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los medios de captación están configurados de manera que la primera señal de salida sea una señal de salida de reoencefalografía bipolar (REG I) y de manera que la segunda señal de salida sea una señal de salida de reoencefalografía tetrapolar (REG II).

19. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque los medios de excitación comprenden medios (301) para generar una señal de excitación (Se) electromagnética y porque los medios de captación comprenden sensores (307, 308) de energía electromagnética configurados para captar la primera señal de salida (S1) y la segunda señal de salida (S2).

20. Aparato según la reivindicación 19, caracterizado porque dicha señal de excitación es una señal de radiación infrarroja.

21. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los medios de captación (102, 103, 106-109; 302, 303, 307, 308) están configurados de manera que dicha primera señal de salida (S1) duenda de forma sustancial del flujo sanguíneo del cuero cabelludo y no dependa sustancialmente del flujo sanguíneo cerebral, y dicha segunda señal de salida (S2) dependa del flujo sanguíneo cerebral y del flujo sanguíneo del cuero
cabelludo.

22. Método de obtención de información relativa a la hemodinámica cerebral de un sujeto humano o animal, que comprende los pasos de:

- aplicar a la cabeza del sujeto, al menos una señal de excitación (Se);

- captar, durante un período de captación y en al menos dos posiciones distintas de la cabeza del sujeto, una primera señal de salida (S1) y una segunda señal de salida (S2), siendo tanto la primera señal de salida (S1) como la segunda señal de salida (S2) dependientes de la señal de excitación (Se) y de características fisicoquímicas del cuero cabelludo y/o del cerebro del sujeto, de manera que la relación entre dichas señales de salida (S1, S2) y dicha señal de excitación (Se) depende del flujo sanguíneo del cuero cabelludo y/o del flujo sanguíneo cerebral del sujeto, siendo dicha primera señal de salida (S1) y dicha segunda señal de salida (S2) captadas en posiciones seleccionadas de manera que

dicha primera señal de salida (S1) depende sustancialmente del flujo sanguíneo del cuero cabelludo y no depende sustancialmente del flujo sanguíneo cerebral, y

dicha segunda señal de salida (S2) depende del flujo sanguíneo cerebral y del flujo sanguíneo del cuero cabelludo;

- calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que representa una indicación de flujo sanguíneo y seleccionándose dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado.

23. Método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque

dicha primera señal de salida (S1) tiene en cada momento un valor que depende sustancialmente del volumen sanguíneo del cuero cabelludo y que no depende sustancialmente del volumen sanguíneo cerebral, y

dicha segunda señal de salida (S2) tiene en cada momento un valor que depende del volumen sanguíneo cerebral y del volumen sanguíneo del cuero cabelludo;

siendo dicha función (F) la derivada temporal de dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

24. Método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque

dicha primera señal de salida (S1) tiene en cada momento un valor que depende sustancialmente del flujo sanguíneo del cuero cabelludo y que no depende sustancialmente del flujo sanguíneo cerebral, y

dicha segunda señal de salida (S2) tiene en cada momento un valor que depende del flujo sanguíneo cerebral y del flujo sanguíneo del cuero cabelludo;

siendo dicha función (F) una función cuyo valor es proporcional a dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

25. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, caracterizado porque dicho intervalo de tiempo incluye una parte significativa de un ciclo cardíaco del sujeto.

26. Método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque dicho intervalo de tiempo incluye el tiempo de la llegada de una onda de pulso sanguíneo a la cabeza del sujeto.

27. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-26, caracterizado porque la señal de excitación (Se) se aplica en al menos una posición de excitación en la cabeza del sujeto, obteniéndose la primera señal de salida (S1) en al menos una primera posición más próxima a dicha posición de excitación, y obteniéndose dicha segunda señal de salida (S2) en al menos una segunda posición más alejada de dicha posición de excitación.

28. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado porque el valor de la función (F) se calcula a partir de un promedio de la primera señal de salida (S1) y de un promedio de la segunda señal de salida (S2) sobre una pluralidad de ciclos cardíacos.

29. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-28, caracterizado porque la señal de excitación es una señal eléctrica.

30. Método según la reivindicación 29, caracterizado porque la señal de excitación se aplica con al menos dos electrodos de excitación (106, 109) aplicados sobre respectivas posiciones de excitación.

31. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque la primera señal de salida (S1) se capta con al menos dos primeros electrodos de captación (106, 109) aplicados sobre respectivas primeras posiciones de salida.

32. Método según la reivindicación 31, caracterizado porque las primeras posiciones de salida están próximas a las posiciones de excitación.

33. Método según la reivindicación 31, caracterizado porque las primeras posiciones de salida son idénticas a las posiciones de excitación.

34. Método según la reivindicación 33, caracterizado porque los primeros electrodos de captación (106, 109) comprenden los electrodos de excitación.

35. Método según la reivindicación 31, caracterizado porque las primeras posiciones de salida están a una distancia inferior a 15 mm de las respectivas posiciones de excitación.

36. Método según cualquiera de las reivindicaciones 30-35, caracterizado porque la segunda señal de salida (S2) se capta con al menos dos segundos electrodos de captación (107, 108) situados en respectivas segundas posiciones de salida más alejadas de las posiciones de excitación que dichas primeras posiciones de salida.

37. Método según la reivindicación 36, caracterizado porque las segundas posiciones de salida están a una distancia superior a 15 mm de las respectivas posiciones de excitación más cercanas.

38. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-37, caracterizado porque la primera señal de salida es una señal de salida de reoencefalografía bipolar y porque la segunda señal de salida es una señal de salida de reoencefalografía tetrapolar.

39. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-38, caracterizado porque la señal de excitación (Se) es una señal electromagnética y porque la primera señal de salida (S1) y la segunda señal de salida (S2) se captan con respectivos sensores (307, 308) de energía electromagnética.

40. Método según la reivindicación 39, caracterizado porque la señal de excitación es una señal de radiación infrarroja.

41. Método de análisis de señales, aplicable a señales captadas sobre la cabeza de un sujeto que comprenden una primera señal de salida (S1) y una segunda señal de salida (S2) que ambos son dependientes de una misma señal de excitación (Se) y de características fisicoquímicas del cuero cabelludo y/o del cerebro del sujeto, comprendiendo el método el paso de:

- calcular el valor de una función (F) de una diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y una fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1), estando dicha función (F) seleccionada de manera que representa una indicación de flujo sanguíneo y seleccionándose dicha fracción (K) de manera que la variabilidad del valor de dicha función (F) sea sustancialmente mínima a lo largo de un intervalo de tiempo preseleccionado, de acuerdo con un criterio de variabilidad seleccionado;

- proporcionar datos relacionados con el flujo sanguino cerebral basados en dicha diferencia (S2-KS1) entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

42. Método de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizado porque dicha función (F) es la derivada temporal de dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

43. Método de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizado porque dicha función (F) una función cuyo valor es proporcional a dicha diferencia entre dicha segunda señal de salida (S2) y dicha fracción (K) de dicha primera señal de salida (S1).

44. Aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque está configurado para llevar al cabo el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-40.

45. Programa de ordenador, caracterizado porque comprende un código de programa configurado para llevar a cabo el método de acuerdo de cualquiera de las reivindicaciones 21-43, cuando se ejecuta en un aparato electrónico programable.