ES2261088B1 - USE OF HYDROXYTIROSOL IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF ISCHEMICAL CEREBRAL ICTUS. - Google Patents
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Abstract
Uso de hidroxitirosol en la prevención y tratamiento del ictus cerebral isquémico. La presente invención se refiere al uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una formulación para la prevención y tratamiento del ictus cerebral isquémico, dicha formulación produce efectos en determinadas vías bioquímicas cerebrales, tales como reducción del estrés oxidativo tisular en sus dos vertientes: inhibición del daño oxidativo (peroxidación lipídica) e incremento de las defensas antioxidantes (sistema del glutatión); inhibición de la actividad óxido nítrico sintasa de tipo inducible y del acúmulo tisular de óxido nítrico; y disminución del acúmulo tisular de prostaglandina E2.Use of hydroxytyrosol in the prevention and treatment of ischemic stroke. The present invention relates to the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a formulation for the prevention and treatment of ischemic stroke, said formulation produces effects in certain brain biochemical pathways, such as reduction of tissue oxidative stress in its two aspects: inhibition of oxidative damage (lipid peroxidation) and increase of antioxidant defenses (glutathione system); inhibition of inducible nitric oxide synthase activity and tissue accumulation of nitric oxide; and decreased tissue accumulation of prostaglandin E2.
Description
Uso de hidroxitirosol en la prevención y tratamiento del ictus cerebral isquémico.Use of hydroxytyrosol in prevention and treatment of ischemic stroke.
Accidente cerebro-vascular de tipo isquémico.Stroke of ischemic type
En el proceso de isquemia cerebral es preciso considerar dos aspectos fundamentales en cuanto a su fisiopatología:In the process of cerebral ischemia it is necessary consider two fundamental aspects in terms of its pathophysiology:
a) De una parte el origen, es decir, la trombosis arterial.a) On the one hand the origin, that is, the arterial thrombosis
b) De otra parte la consecuencia, es decir, el proceso de daño en el tejido cerebral como resultado de la falta de aporte energético.b) On the other hand the consequence, that is, the brain tissue damage process as a result of lack of Energy supply.
Teniendo en cuenta este esquema, el abordaje farmacológico del proceso isquémico cerebral se centra en dos premisas fundamentales:Taking this scheme into account, the approach Pharmacological cerebral ischemic process focuses on two fundamental premises:
A) Evitar la repetición de un evento trombótico, ya sea el primero (prevención primaria) o bien uno nuevo (prevención secundaria). Para cumplir este objetivo, se utilizan los fármacos antitrombóticos, fundamentalmente los denominados antiagregantes plaquetarios, ya que son las plaquetas los primeros elementos sanguíneos que se activan en la trombosis arterial.A) Avoid the repetition of a thrombotic event, either the first (primary prevention) or a new one (secondary prevention). To meet this goal, they are used antithrombotic drugs, primarily those called platelet antiaggregants, since platelets are the first blood elements that are activated in arterial thrombosis.
B) Proteger al tejido cerebral del daño isquémico y evitar que la lesión celular se expanda hacia el tejido que la circunda (zona de penumbra isquémica). En este punto hay que señalar que, mientras a nivel cardiaco los fármacos a utilizar están suficientemente contrastados (\beta-bloqueantes, nitritos, bloqueantes de canales de calcio y/o antiarrítmicos), a nivel cerebral la terapéutica farmacológica no dispone de sustancias útiles para preservar la funcionalidad cerebral actuando sobre el propio tejido nervioso. Es preciso por lo tanto, encontrar principios activos que actúen sobre el propio tejido nervioso para preservar dicha funcionalidad cerebral. Debido a la importancia del estrés oxidativo en estos mecanismos lesivos, las sustancias antioxidantes podrían presentar un efecto neuroprotector.B) Protect brain tissue from damage ischemic and prevent cell injury from expanding into tissue that surrounds it (zone of ischemic penumbra). At this point there are It should be noted that, at the cardiac level the drugs to be used are sufficiently contrasted (β-blockers, nitrites, blockers of calcium and / or antiarrhythmic channels), at the cerebral level the Pharmacological therapy does not have useful substances for preserve brain functionality by acting on the tissue itself nervous. It is therefore necessary to find active ingredients that act on the nervous tissue itself to preserve said brain functionality Because of the importance of stress oxidative in these harmful mechanisms, antioxidant substances They could have a neuroprotective effect.
El efecto lesivo de la isquemia-reperfusión tras un ictus puede ser explicado, desde un punto de vista bioquímico atendiendo al siguiente esquema:The harmful effect of Ischemia reperfusion after a stroke can be explained, from a biochemical point of view attending to following scheme:
- En primer lugar, la liberación de factores quimiotácticos y aminoácidos excitatorios.- First, the release of factors chemotactic and excitatory amino acids.
- En segundo lugar el acúmulo de calcio citoplasmático.- Secondly the calcium accumulation cytoplasmic
- Por último, las consecuencias de los pasos anteriores, es decir: estímulo de enzimas inducibles (ciclooxigenasa tipo 2, iNOS), síntesis de prostaglandinas tisulares (como la PGE2) y activación de la producción de radicales libres y por ende de estrés oxidativo.- Finally, the consequences of the steps above, that is: inducible enzyme stimulation (cyclooxygenase) type 2, iNOS), synthesis of tissue prostaglandins (such as PGE2) and activation of the production of free radicals and therefore of oxidative stress.
Para la valoración del efecto neuroprotector, desde un punto de vista experimental, se proponen diferentes modelos. Entre ellos, el modelo de anoxia-reoxigenación presenta una ventaja importante sobre modelos "in vitro", al realizarse sobre cortes de tejido cerebral de animales previamente tratados solo se explora la vía de daño celular sin atender a la participación de la trombosis (interacción plaqueta-endotelio vascular). Además, el modelo experimental de anoxia-reoxigenación reproduce fielmente los cambios bioquímicos acontecidos tras el ictus isquémico.For the assessment of the neuroprotective effect, from an experimental point of view, different models are proposed. Among them, the anoxia-reoxygenation model has an important advantage over " in vitro " models, when performed on brain tissue cuts from previously treated animals, only the pathway of cell damage is explored without attending to the participation of thrombosis (platelet interaction - vascular endothelium). In addition, the experimental model of anoxia-reoxygenation faithfully reproduces the biochemical changes that occurred after ischemic stroke.
Las sustancias denominadas antioxidantes pueden realizar tal efecto neuroprotector mediante dos mecanismos de acción: reducción del estrés oxidativo y/o incremento de la capacidad antioxidante celular. De una forma indirecta, Briante et al. (2001) muestran un efecto inhibidor de la peroxidación del ácido araquidónico o del ácido linoleico tras incubación con hidroxitirosol, con una IC_{50} que oscila entre 30-40 \muM. Otros autores, si bien no utilizan el mismo método y no es posible en sus trabajos calcular un valor de IC_{50} en rango de concentración absoluto (\mumol/L o mmol/L), sí coinciden en describir que hidroxitirosol muestra un efecto antioxidante en un medio químico (base lipídica de ácido araquidónico, linoléico o base triglicerídica) (Gordon et al., 2001; Mateos et al., 2003).Substances called antioxidants can perform such a neuroprotective effect through two mechanisms of action: reduction of oxidative stress and / or increase in cellular antioxidant capacity. Indirectly, Briante et al . (2001) show an inhibitory effect of peroxidation of arachidonic acid or linoleic acid after incubation with hydroxytyrosol, with an IC 50 ranging between 30-40 µM. Other authors, although they do not use the same method and it is not possible in their work to calculate an IC50 value in absolute concentration range (um / L or mmol / L), they do agree that hydroxytyrosol shows an effect antioxidant in a chemical medium (lipid base of arachidonic acid, linoleic acid or triglyceride base) (Gordon et al ., 2001; Mateos et al ., 2003).
Se conocen algunos datos sobre el efecto antioxidante de hidroxitirosol en situaciones de estrés oxidativo (diferente al estado oxidativo equilibrado de un tejido normal). En este sentido, la oleuropeina (en cuya composición se encuentra otro polifenol, el hidroxitirosol) ha demostrado bloquear la producción de radicales derivados del óxido nítrico (peroxinitritos) (Visioli et al., 1998). Asimismo, los polifenoles presentan el mismo efecto captador de radicales libres, tanto los derivados del oxígeno como los del óxido nítrico (De la Puerta et al., 2001).Some data are known about the antioxidant effect of hydroxytyrosol in situations of oxidative stress (different from the balanced oxidative state of normal tissue). In this sense, oleuropein (whose composition contains another polyphenol, hydroxytyrosol) has been shown to block the production of radicals derived from nitric oxide (peroxynitrites) (Visioli et al ., 1998). Likewise, polyphenols have the same free radical scavenging effect, both those derived from oxygen and those from nitric oxide (De la Puerta et al ., 2001).
Sin embargo no existen en el estado de la técnica datos sobre el efecto de hidroxitirosol sobre la capacidad antioxidante celular. Tan solo Casalino et al. (2002) apuntan la ausencia de modificaciones en los niveles de GSH hepáticos tras administración a ratas intoxicadas con cadmio. Quiles et al. (2002) describe una disminución del ARN de glutatión peroxidasa en cultivos de células PC3 tras incubación durante 24 horas con 10-100 \muM de hidroxitirosol.However, there are no data on the effect of hydroxytyrosol on the cellular antioxidant capacity in the state of the art. Only Casalino et al . (2002) indicate the absence of modifications in hepatic GSH levels after administration to rats intoxicated with cadmium. Quiles et al . (2002) describes a decrease in glutathione peroxidase RNA in PC3 cell cultures after incubation for 24 hours with 10-100 µM hydroxytyrosol.
Sobre la actuación de hidroxitirosol sobre la síntesis de prostanoides, se ha descrito que los derivados fenólicos del aceite de oliva inhiben potente y selectivamente la síntesis de leucotrienos en leucocitos humanos como consecuencia de un bloqueo de las actividades enzimáticas 5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa (De la Puerta et al., 1999; Kohyama et al., 1997; Petroni et al., 1997). Este efecto podría explicar el hecho de que dosis bajas de los compuestos utilizados incrementen la síntesis de prostaglandina E_{2}, ya que al bloquear la vía de la lipooxigenasa se acumularía ácido araquidónico, que sirve de sustrato a la ciclooxigenasa para la síntesis de prostaglandinas.On the performance of hydroxytyrosol on the synthesis of prostanoids, it has been described that the phenolic derivatives of olive oil potently and selectively inhibit the synthesis of leukotrienes in human leukocytes as a result of a blockade of the enzymatic activities 5-lipoxygenase and 12-lipoxygenase ( De la Puerta et al ., 1999; Kohyama et al ., 1997; Petroni et al ., 1997). This effect could explain the fact that low doses of the compounds used increase the synthesis of prostaglandin E2, since by blocking the lipoxygenase pathway arachidonic acid would accumulate, which serves as a substrate for cyclooxygenase for the synthesis of prostaglandins. .
Nuestro grupo de investigación demostró, de
forma indirecta, que la administración de aceite de oliva (que
contiene hidroxitirosol) en conejos hiperlipémicos reduce la
síntesis de tromboxano plaquetario (De La Cruz et al., 2000)
en mayor proporción que otros tipos de aceites, tales como el de
prímula, rico en ácidos grasos n-6. En otros
modelos experimentales también se ha demostrado un efecto inhibidor
de la producción de prostaglandinas por aceite de
oliva.Our research group indirectly demonstrated that the administration of olive oil (containing hydroxytyrosol) in hyperlipidemic rabbits reduces the synthesis of platelet thromboxane (De La Cruz et al ., 2000) to a greater extent than other types of oils, such as the one of primula, rich in n-6 fatty acids. In other experimental models an inhibitory effect of prostaglandin production by oil has also been demonstrated.
olive.
En relación con la administración de hidroxitirosol no hay datos del efecto sobre prostanoides en la isquemia-reperfusión cerebral. No obstante, en estos procesos se conoce que la síntesis de prostaglandinas en los procesos de isquemia-reperfusión o en la degeneración neuronal, se debe más a una estimulación de la ciclooxigenasa tipo inducible o COX-2 que a un incremento en la actividad de la isoforma constitutiva o COX-1.In relation to the administration of hydroxytyrosol no data on the effect on prostanoids in the cerebral ischemia-reperfusion. However, in these processes it is known that the synthesis of prostaglandins in the ischemia-reperfusion processes or in the Neural degeneration, is due more to a stimulation of the inducible type cyclooxygenase or COX-2 that at a increase in the activity of the constitutive isoform or COX-1
Respecto a la producción de óxido nítrico y sus actividades enzimáticas biosintéticas, de La Puerta et al. (2001) han demostrado que hidroxitirosol inhibe in vitro la producción de nitritos en un medio acuoso tras incubar nitroprusiato sódico.Regarding the production of nitric oxide and its biosynthetic enzymatic activities, de La Puerta et al . (2001) have shown that hydroxytyrosol inhibits in vitro the production of nitrites in an aqueous medium after incubating sodium nitroprusside.
Se ha demostrado que hidroxitirosol disminuye significativamente la formación de peroxinitritos en seres humanos (Deiana et al., 1999), hecho extensible a todos los polifenoles que constituyen el aceite de oliva virgen (De la Puerta et al., 2001). Asimismo, en cultivos celulares se ha demostrado que la oleuropeina (en cuya composición se encuentra el hidroxitirosol) incrementa la producción global de óxido nítrico. La capacidad antirradicalaria de hidrotirosol y oleuropeína frente a los peroxinitritos se encuentra comprendida en un rango de concentración de 5-75 \muM (Tuck y Hayball, 2002).It has been shown that hydroxytyrosol significantly decreases the formation of peroxynitrites in humans (Deiana et al ., 1999), made extensible to all polyphenols that constitute virgin olive oil (De la Puerta et al ., 2001). Also, in cell cultures it has been shown that oleuropein (whose composition is hydroxytyrosol) increases the overall production of nitric oxide. The anti-radical capacity of hydrotyrosol and oleuropein against peroxynitrites is in a concentration range of 5-75 µM (Tuck and Hayball, 2002).
La constatación del daño celular causado por la anoxia-reoxigenación, es valorada mediante la determinación de las tasas de actividad LDH, la cual indica muerte celular, siendo el componente neuronal el mayoritario en este modelo experimental. Existen algunas evidencias de un efecto citoprotector de algunos de estos componentes, si bien en el modelo de isquemia/anoxia cerebral solo se ha testado con vitamina E. Así, se ha postulado que los derivados fenólicos (de origen natural o sintéticos) pueden constituir una alternativa o un complemento en la terapéutica de algunas enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc.), ya sea por su efecto antioxidante (Behl & Moosmann, 2002; Harnett et al., 2004) o mediante otros mecanismos.The determination of cellular damage caused by anoxia-reoxygenation is assessed by determining the rates of LDH activity, which indicates cell death, with the neuronal component being the majority in this experimental model. There is some evidence of a cytoprotective effect of some of these components, although in the cerebral ischemia / anoxia model it has only been tested with vitamin E. Thus, it has been postulated that phenolic derivatives (of natural or synthetic origin) may constitute a alternative or a complement in the therapeutics of some neurodegenerative diseases (Alzheimer, Parkinson, etc.), either because of its antioxidant effect (Behl & Moosmann, 2002; Harnett et al ., 2004) or by other mechanisms.
En el proceso de isquemia cerebral, desde un punto de vista fisiopatológico, la disminución de la perfusión cerebral, causada por la trombosis arterial, condiciona el daño cerebral. Este fenómeno se acompaña de una serie de alteraciones en vías bioquímicas cerebrales, siendo el estrés oxidativo posiblemente el mecanismo de control fisiopatológico más importante, ya que no solo produce un daño celular directo, sino que también regula el resto de vías que explican dicho daño.In the process of cerebral ischemia, from a pathophysiological point of view, decreased perfusion brain, caused by arterial thrombosis, determines the damage cerebral. This phenomenon is accompanied by a series of alterations in brain biochemical pathways, being oxidative stress possibly the pathophysiological control mechanism more important, since it not only produces direct cell damage, but which also regulates the rest of the routes that explain said damage.
Dado el estado de la técnica actual es conveniente encontrar una sustancia que presente efecto antiagregante y antioxidante, la cual constituiría una opción terapéutica de primera línea en la prevención y tratamiento del ictus isquémico.Given the state of the art is convenient to find a substance that has an effect antiplatelet and antioxidant, which would be an option first-line therapy in the prevention and treatment of ischemic stroke
La presente invención se refiere en primer lugar al uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del ictus cerebral isquémico.The present invention relates first to the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable for the preparation of a formulation Pharmaceutical for the treatment and / or prevention of stroke ischemic
De acuerdo con la invención el hidroxitirosol tiene un efecto sobre vías bioquímicas cerebrales alteradas por el proceso de isquemia cerebral, entre otras: aumento del estrés oxidativo tisular, vía del enzima óxido nítrico sintasa inducible, vía de la peroxidación lipídica, vía de síntesis de prostaglandinas, reducción de los niveles cerebrales de glutatión. Por lo tanto la presente invención se dirige también a la modificación o regulación de cada una de estas vías en cuanto que todas son alteradas por el proceso de ictus cerebral isquémico.According to the invention hydroxytyrosol It has an effect on brain biochemical pathways altered by the cerebral ischemia process, among others: increased stress tissue oxidative, inducible nitric oxide synthase enzyme pathway, lipid peroxidation pathway, synthesis pathway of prostaglandins, reduction of brain glutathione levels. Therefore the present invention is also directed to the modification or regulation of each of these routes as far as all are altered by the process of ischemic stroke.
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para reducir el estrés oxidativo tisular en sus dos vertientes: reducción del daño oxidativo tisular (peroxidación lipídica) e incremento de las defensas antioxidantes (sistema del glutatión).An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to reduce oxidative stress Tissue in both sides: reduction of tissue oxidative damage (lipid peroxidation) and increased antioxidant defenses (glutathione system).
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para reducir la peroxidación lipídica.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to reduce peroxidation lipid
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para incrementar los niveles cerebrales de glutatión.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to increase levels glutathione brain
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para reducir la actividad del enzima óxido nítrico sintasa inducible.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to reduce enzyme activity inducible nitric oxide synthase.
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una formulación farmacéutica para disminuir la síntesis de prostaglandinas. Según una realización particular de la invención dicha prostaglandina es prostaglandina E_{2}.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical formulation to decrease the synthesis of prostaglandins According to a particular embodiment of the invention said prostaglandin is prostaglandin E2.
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para inhibir la agregación plaquetaria.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to inhibit aggregation platelet
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica para incrementar la síntesis de prostaciclina.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation to increase the synthesis of prostacyclin
Un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una formulación farmacéutica paró reducir el daño celular en un proceso de anoxia-reoxigenación en tejido cerebral.An additional particular object of the present invention is the use of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical formulation stopped reducing cell damage in a tissue anoxia-reoxygenation process cerebral.
Un objeto adicional de la presente invención es una formulación farmacéutica para la prevención o tratamiento del ictus cerebral isquémico, caracterizada porque comprende como único ingrediente activo hidroxitirosol un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.A further object of the present invention is a pharmaceutical formulation for the prevention or treatment of ischemic stroke, characterized in that it comprises as unique active ingredient hydroxytyrosol an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable.
En el contexto de la presente invención una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de fadición del hidroxitirosol, tal como por ejemplo, clorhidrato, oxalato, succinato, maleato etc.In the context of the present invention a "pharmaceutically acceptable salt" is any fadition salt of hydroxytyrosol, such as, for example, hydrochloride, oxalate, succinate, maleate etc.
La formulación farmacéutica de la invención se puede administrar por diversas vías, y preferentemente por vía oral.The pharmaceutical formulation of the invention is can be administered by various routes, and preferably by route oral.
Cuando se administra por vía oral la formulación
puede estar en forma líquida, tal como en forma de siropes o
jarabes, viales, suspensiones, emulsiones o soluciones bebibles, o
en formas sólidas, tales como cápsulas, que pueden ser por ejemplo,
cápsulas de gelatina blandas o cápsulas de gelatina duras,
comprimidos efervescentes, comprimidos recubiertos o no recubiertos,
sobres, pastillas cubiertas de azúcar, microgránulos, o en formas
de liberación
controlada.When administered orally, the formulation may be in liquid form, such as syrups or syrups, vials, suspensions, emulsions or drinkable solutions, or in solid forms, such as capsules, which may be, for example, gelatin capsules. soft or hard gelatin capsules, effervescent tablets, coated or uncoated tablets, sachets, sugar-coated tablets, microgranules, or in release forms
controlled.
Las formas de administración oral se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con uno o más tipos de vehículos y/o excipientes, tales como sustancias de relleno, agentes desintegrantes, ligantes, colorantes, aromatizantes y similares, seguido de una etapa de conformación de la mezcla.Oral administration forms can be prepare by mixing the active ingredient with one or more types of vehicles and / or excipients, such as fillers, agents disintegrants, binders, colorants, flavorings and the like, followed by a stage of forming the mixture.
El colorante puede ser cualquier colorante habitual autorizado para uso farmacéutico.The dye can be any dye usual authorized for pharmaceutical use.
Los aromatizantes pueden ser por ejemplo, manteca de cacao, menta, borneol, canela en polvo, etc.The flavorings can be for example, cocoa butter, mint, borneol, cinnamon powder, etc.
Ejemplos de ligantes susceptibles de ser utilizados son polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido algínico, alginato sódico, polimetacrilato, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de aluminio, hidroxipropilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, almidón y otros.Examples of binders likely to be used are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, alginic acid, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, liquid glucose, aluminum silicate, hydroxypropylcellulose, magnesium aluminum silicate, starch and others.
Como agente desintegrante se puede utilizar por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa sádica, crospovidona, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, y otros.As a disintegrating agent it can be used by example, alginic acid, sodium carboxymethyl cellulose, colloidal silicon, sadic croscaramellose, crospovidone, cellulose in powder, pregelatinized starch, and others.
Las sustancias de relleno pueden ser por ejemplo, celulosa, lactosa, fosfato ácido de calcio, celulosa microcristalina, y otros.Fillers can be by example, cellulose, lactose, calcium acid phosphate, cellulose microcrystalline, and others.
Cuando la administración es en forma oral líquida, ésta puede estar diluida, o se puede usar sin dilución previa. Las formas orales líquidas pueden comprender conservantes antimicrobianos apropiados, antioxidantes y otras sustancias auxiliares, como dispersantes, agentes de suspensión, espesantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, tampones, aromatizantes, edulcorantes y colorantes autorizados. Además, los líquidos para administración oral se pueden acondicionar en recipientes multidosis o de dosis unitaria. En el caso de recipientes multidosis, la dosis se administra mediante dispositivos que permiten calcular la cantidad prescrita.When the administration is oral liquid, it can be diluted, or it can be used without dilution previous. Liquid oral forms may comprise preservatives appropriate antimicrobials, antioxidants and other substances auxiliaries, such as dispersants, suspending agents, thickeners, solubilizers, stabilizers, humectants, buffers, authorized flavorings, sweeteners and dyes. In addition, the liquids for oral administration can be conditioned in multi-dose or unit dose containers. In the case of multi-dose containers, the dose is administered by devices that allow to calculate the prescribed amount.
Como jarabe la formulación de la presente invención puede comprender excipientes, tales como colorantes, aromatizantes y agentes antimicrobianos.As syrup the formulation of the present invention may comprise excipients, such as dyes, flavorings and antimicrobial agents.
Como forma de administración oral líquida se puede utilizar también la poción, que comprende de forma general uno o más agentes vehiculizantes como por ejemplo agua, agua destilada aromática, un jarabe, y similares; uno o más edulcorantes tal como sacarosa u otro azúcar, o un poliol, tal como sorbitol; opcionalmente uno o más colorantes, y opcionalmente uno o más aromatizantes.As a form of liquid oral administration, you can also use the potion, which generally includes one or more vehicular agents such as water, water aromatic distillate, a syrup, and the like; one or more sweeteners such as sucrose or other sugar, or a polyol, such as sorbitol; optionally one or more dyes, and optionally one or more flavorings
Una emulsión para la forma de administración oral de la formulación farmacéutica puede obtenerse con ayuda de uno o más agentes emulsionantes, tal como goma arábiga, tragacanto, gelosa, carragaen, pectina y similares. De manera habitual una emulsión comprende agentes conservantes, tales como por ejemplo, metilparabeno, o propilparabeno, agentes antifúngicos y especialmente antioxidantes.An emulsion for the form of administration Oral pharmaceutical formulation can be obtained with the help of one or more emulsifying agents, such as gum arabic, tragacanth, gelosa, carragaen, pectin and the like. Usually a emulsion comprises preservatives, such as, for example, methylparaben, or propylparaben, antifungal agents and especially antioxidants
Ejemplos de agentes de suspensión son gomas, alginato, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, bentonita, tensioactivos no iónicos, acacia y carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, entre otros.Examples of suspending agents are gums, alginate, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, bentonite, nonionic surfactants, acacia and carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, among others.
Como solución bebible la formulación se puede administrar en forma de ampollas, que son de más fácil conservación. Para ellas se pueden utilizar los mismos excipientes que para las demás formas de administración oral habituales.As a drinkable solution the formulation can be administer in the form of blisters, which are easier conservation. The same excipients can be used for them than for the other usual oral administration forms.
Para la preparación de una solución oral o suspensión, el ingrediente activo se puede disolver o suspender en uno o más agentes vehiculizantes adecuados con uno o más dispersantes, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes de suspensión, uno más agentes conservantes, uno o más aromatizantes, y/o uno o más colorantes.For the preparation of an oral solution or suspension, the active ingredient can be dissolved or suspended in one or more suitable vehicle agents with one or more dispersants, one or more wetting agents, one or more agents of suspension, one more preservative agents, one or more flavoring agents, and / or one or more dyes.
En forma líquida se puede administrar la formulación según la presente invención como un líquido preparado de manera instantánea a partir de polvos o granulados. Dichos polvos o granulados pueden comprender sustancias auxiliares -excipientes- para facilitar su disolución o dispersión.In liquid form the formulation according to the present invention as a prepared liquid Instantly from powders or granules. Sayings powders or granules may comprise auxiliary substances -excipients- to facilitate its dissolution or dispersion.
Como forma de administración oral sólida, los comprimidos se pueden preparar de modo convencional por compresión de gránulos en presencia de uno o más lubricantes. Lubricantes apropiados son estearatos como el estearato de calcio o magnesio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, polietilenglicol, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, estearatos, y talco. Como lubricante para favorecer la compresión se usan por ejemplo los estearatos de magnesio, y especialmente los de calcio y zinc. Estos comprimidos pueden ser no recubiertos o comprimidos recubiertos usando polímeros en suspensión, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, o etilcelulosa.As a form of solid oral administration, tablets can be prepared conventionally by compression of granules in the presence of one or more lubricants. Lubricants Appropriate are stearates such as calcium or magnesium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitosterate, oil of hydrogenated castor, hydrogenated vegetable oil, mineral oil lightweight, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, stearates, and talc. As a lubricant to promote compression, for example magnesium stearates, and especially calcium and zinc. These tablets may be uncoated or tablets. coated using suspension polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose, or ethyl cellulose.
Los comprimidos de liberación controlada pueden estar a su vez recubiertos o no. La liberación controlada del, o de los ingredientes activos se puede conseguir por varios métodos, como la inclusión de partículas de ingrediente activo en un excipiente insoluble a los fluidos biológicos formándose una matriz a partir de la cual el ingrediente activo difunde lentamente, o recubriendo cada partícula de una película más o menos permeable con macromoléculas insolubles, o por medio de partículas con distintas características de sus recubrimientos aisladas en comprimidos nucleados.Controlled release tablets may be coated or not. The controlled release of, or of The active ingredients can be achieved by several methods, as the inclusion of active ingredient particles in a insoluble excipient to biological fluids forming a matrix from which the active ingredient diffuses slowly, or coating each particle of a more or less permeable film with insoluble macromolecules, or by means of particles with different characteristics of its insulated coatings in nucleated tablets
Los gránulos se pueden preparar por ejemplo, usando un proceso de granulación en húmedo, en el que se parte de una mezcla que contiene el ingrediente o ingredientes activos, con uno o más excipientes como uno o más ligantes, uno o más agentes desintegrantes, una o más sustancias de relleno, o mezclas de ellos.The granules can be prepared for example, using a wet granulation process, in which it starts from a mixture that contains the active ingredient or ingredients, with one or more excipients as one or more binders, one or more agents disintegrants, one or more fillers, or mixtures of they.
La formulación farmacéutica de la presente invención se puede administrar en cápsulas, las cuales pueden ser cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas de cubierta gastrorresistente, o cápsulas de liberación controlada. Para obtener cápsulas duras la mezcla que comprende el ingrediente activo, o ingredientes activos con una sustancia de relleno adecuada, por ejemplo, lactosa, se incorpora en una cápsula de gelatina vacía, que puede opcionalmente contener un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco o estearato de zinc.The pharmaceutical formulation of the present invention can be administered in capsules, which can be hard capsules, soft capsules, cover capsules gastro-resistant, or controlled release capsules. For get hard capsules the mixture that comprises the ingredient active, or active ingredients with a filler suitable, for example, lactose, is incorporated into a capsule of empty jelly, which may optionally contain a lubricant, such such as magnesium stearate, stearic acid, talc or stearate zinc.
Las cápsulas de gel o cápsulas blandas se pueden preparar disolviendo el ingrediente o ingredientes activos en un disolvente adecuado, tal como polietilenglicol, seguido de la incorporación de los mismos en cápsulas blandas.Gel capsules or soft capsules can be prepare by dissolving the active ingredient or ingredients in a suitable solvent, such as polyethylene glycol, followed by the incorporation thereof in soft capsules.
Para la preparación de microcápsulas, el ingrediente o ingredientes activos son mezclados con diluyentes adecuados, estabilizantes, agentes para promover la liberación controlada de ingrediente activo, o cualquier otro tipo de aditivo para la formación de un núcleo central que es recubierto con un polímero adecuado (por ejemplo, una resina soluble en agua, o una resina insoluble en agua). Las microcápsulas son preparadas opcionalmente en unidades de dosis única.For the preparation of microcapsules, the active ingredient or ingredients are mixed with diluents suitable, stabilizers, agents to promote release controlled active ingredient, or any other type of additive for the formation of a central core that is coated with a suitable polymer (for example, a water soluble resin, or a water insoluble resin). The microcapsules are prepared optionally in single dose units.
La formulación de la presente invención comprende hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad adecuada. Dicha cantidad puede estar, de manera ilustrativa comprendida entre 35 y 1000 mg.The formulation of the present invention comprises hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable, in an appropriate amount. Bliss quantity may be illustratively between 35 and 1000 mg
La dosis final recomendada para la prevención y/o tratamiento del ictus cerebral isquémico dependerá del modo, vía, ritmo de administración, de la edad del paciente, de enfermedades concomitantes que afecten a órganos de distribución y/o eliminación de la molécula, etc.The final recommended dose for prevention and / or treatment of ischemic stroke will depend on the mode, route, rate of administration, patient age, concomitant diseases affecting distribution organs and / or elimination of the molecule, etc.
Otra forma de administración de la formulación es por vía parenteral, preferentemente, en forma inyectable.Another form of formulation administration It is parenterally, preferably in injectable form.
La administración inyectable puede ser subcutánea, intravenosa e intramuscular, entre otras.Injectable administration may be subcutaneous, intravenous and intramuscular, among others.
Para la administración parenteral se las formulaciones se pueden obtener de manera convencional mezclando el ingrediente o ingredientes activos con tampones, estabilizantes, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes tonificantes y agentes de suspensión. Estas mezclas son esterilizadas por técnicas conocidas y envasadas para ser administradas como inyecciones. Como ejemplos de agentes de suspensión se pueden utilizar cualquiera de los mencionados anteriormente. Como tampones se pueden usar sales basadas en organofosfatos. Ejemplos de agentes solubilizantes son aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, y macrogol. Se pueden usar de acuerdo con la invención, como estabilizantes sulfito sódico, metasulfito sódico; y como agentes conservantes se pueden usar ácido sórbico, cresol, paracresol y otros.For parenteral administration, the formulations can be obtained in a conventional manner by mixing the active ingredient or ingredients with buffers, stabilizers, preservatives, solubilizing agents, toning agents and suspending agents. These mixtures are sterilized by known and packaged techniques to be administered as injections Examples of suspending agents can be use any of those mentioned above. Like tampons salts based on organophosphates can be used. Examples of agents solubilizers are solidified castor oil with polyoxyethylene, polysorbate 80, nicotinamide, and macrogol. Can be use according to the invention as sulfite stabilizers sodium, sodium metasulfite; and as preservatives can be use sorbic acid, cresol, paracresol and others.
Como forma de administración preferente la preparación inyectable puede ser una solución, una emulsión o una dispersión estéril. Dicha preparación inyectable se prepara por disolución, emulsión o dispersión del ingrediente o ingredientes activos junto con uno o más excipientes, en agua para inyección.As a preferred administration form the Injectable preparation may be a solution, an emulsion or a sterile dispersion Said injectable preparation is prepared by dissolution, emulsion or dispersion of the ingredient or ingredients active together with one or more excipients, in water to injection.
Entre los excipientes que puede comprender la preparación inyectable para administración subcutánea se encuentran los tampones, dependiendo de la inyección en tejidos con poder tamponante o sin poder tamponante, y dependiendo de la estabilidad del, o de los ingredientes activos a pH fisiológico. Entre los tampones se pueden citar las soluciones reguladoras como ácido cítrico-citrato sódico, ácido acético-acetato sódico, y carbonato monosódico-carbonato disódico entre otras.Among the excipients that the injectable preparation for subcutaneous administration are found tampons, depending on the injection into tissues with power buffering or no buffering power, and depending on stability of, or of the active ingredients at physiological pH. Between the buffers can cite regulatory solutions as acid citric-sodium citrate, acid acetic-sodium acetate, and carbonate monosodium-disodium carbonate among others.
Otros excipientes opcionales son agentes esterilizantes para evitar la presencia de pirógenos y/o contaminantes.Other optional excipients are agents sterilizers to avoid the presence of pyrogens and / or pollutants
Otro componente opcional de la formulación farmacéutica para administración por vía subcutánea es uno o más agentes vehiculizantes, tales como por ejemplo agua, hidrocarburos, alcoholes, polioles, éteres, aceites vegetales, lanolina, metilcetona, entre otros.Another optional component of the formulation Pharmaceutical for subcutaneous administration is one or more vehicular agents, such as water, hydrocarbons, alcohols, polyols, ethers, vegetable oils, lanolin, methyl ketone, among others.
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Dicho mamífero es preferentemente un ser humano.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable. Said mammal is preferably a human being.
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para reducir el estrés oxidativo tisular en sus dos vertientes: inhibición del daño oxidativo (peroxidación lipídica) e incremento de las defensas antioxidantes (sistema del glutatión).A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable to reduce oxidative stress Tissue in both sides: oxidative damage inhibition (lipid peroxidation) and increased antioxidant defenses (glutathione system).
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para reducir la peroxidación lipídica.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable, to reduce peroxidation lipid
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para incrementar los niveles cerebrales de glutatión.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable, to increase levels glutathione brain
Un objeto adicional de la presente invención es
un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico
que comprende la administración a mí mamífero de una dosis eficaz
de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, para reducir la actividad del enzima
óxido nítrico sintasa
inducible.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke that comprises administering to me mammal an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to reduce the activity of the nitric oxide synthase enzyme
inducible
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol, un alcohol, un éster o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para disminuir el acúmulo tisular de prostaglandina E_{2}.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol, an alcohol, an ester or a salt thereof pharmaceutically acceptable, to decrease the tissue accumulation of prostaglandin E2.
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol para inhibir la agregación plaquetaria.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol to inhibit platelet aggregation.
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol para estimular la síntesis vascular de prostaciclina.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol to stimulate vascular synthesis of prostacyclin
Un objeto adicional de la presente invención es un método de tratamiento y prevención del ictus cerebral isquémico que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de hidroxitirosol para reducir el daño celular en un proceso de anoxia-reoxigenación en tejido cerebral.A further object of the present invention is a method of treatment and prevention of ischemic stroke comprising administration to a mammal of an effective dose of hydroxytyrosol to reduce cell damage in a process of anoxia-reoxygenation in brain tissue.
La presente invención pone de manifiesto que el hidroxitirosol reduce de forma significativa la muerte celular en un modelo experimental de anoxia-reoxigenación en tejido cerebral de ratas. El tejido cerebral de los animales tratados con hidroxitirosol, presentó una menor liberación de LDH (marcador de muerte celular) tras ser sometido a un método experimental de anoxia-reoxigenación.The present invention shows that the hydroxytyrosol significantly reduces cell death in an experimental model of anoxia-reoxygenation in rat brain tissue The brain tissue of animals treated with hydroxytyrosol, presented a lower release of LDH (cell death marker) after being subjected to a method Experimental anoxia-reoxygenation.
La reducción de la muerte celular en tejido cerebral fue dosis-dependiente y se relacionó claramente con una modificación estadísticamente significativa de las vías bioquímicas implicadas, a saber:The reduction of cell death in tissue cerebral was dose-dependent and related clearly with a statistically significant modification of the biochemical pathways involved, namely:
a) Reducción del estrés oxidativo tisular.a) Reduction of tissue oxidative stress.
b) Disminución de la producción de prostaglandina E_{2} tisular.b) Decrease in the production of tissue prostaglandin E2.
c) Disminución de la actividad óxido nítrico sintasa inducible.c) Decrease in nitric oxide activity inducible synthase.
En el modelo experimental de anoxia-reoxigenación cerebral, se ha demostrado un desequilibrio evidente del estado oxidativo tisular, en el sentido de un daño oxidativo (acúmulo de peróxidos lipídicos) y una disminución de las defensas antioxidantes, debido al propio daño y a que se consumen en un intento de compensación antioxidante, así como un acúmulo de prostaglandinas y de óxido nítrico por vía indecible, todo lo cual lleva a un claro esquema de muerte celular en el tejido cerebral sometido a anoxia-reoxigenación.In the experimental model of anoxia-cerebral reoxygenation, a evident imbalance of tissue oxidative state, in the sense of oxidative damage (accumulation of lipid peroxides) and a decrease in antioxidant defenses, due to the damage itself and to be consumed in an attempt of antioxidant compensation, as well as an accumulation of prostaglandins and nitric oxide via unspeakable, all of which leads to a clear scheme of cell death in brain tissue undergoing anoxia-reoxygenation.
De especial importancia son las modificaciones del estrés oxidativo, ya que no sólo pueden producir daño celular a través de la peroxidación lipídica, sino que a su vez modulan la producción de otros mediadores citotóxicos, incluyendo los aminoácidos excitadores, la síntesis de prostaglandinas o favoreciendo la formación de peroxinitritos (radicales libres derivados de la reacción del NO con el anión superóxido).Of special importance are the modifications of oxidative stress, since they can not only produce cellular damage through lipid peroxidation, but in turn modulate the production of other cytotoxic mediators, including excitatory amino acids, the synthesis of prostaglandins or favoring the formation of peroxynitrites (free radicals derived from the reaction of NO with the superoxide anion).
Igualmente la presente invención demuestra que hidroxitirosol inhibe algunos mecanismos que participan en el proceso de la trombosis (agregación plaquetaria y síntesis de prostanoides), por lo que presenta un perfil farmacológico antitrombótico.The present invention also demonstrates that hydroxytyrosol inhibits some mechanisms that participate in the thrombosis process (platelet aggregation and synthesis of prostanoids), so it has a pharmacological profile antithrombotic
La presente invención muestra que el hidroxitirosol presenta un efecto citoprotector cerebral tras su administración por vía oral.The present invention shows that the hydroxytyrosol has a cerebral cytoprotective effect after oral administration
Además la presente invención demuestra que el hidroxitirosol puede mejorar la perfusión tisular al inhibir la agregación plaquetaria (hasta en un 68%) e incrementar la síntesis de prostaciclina (hasta en un 50%).Furthermore, the present invention demonstrates that the Hydroxytyrosol may improve tissue perfusion by inhibiting platelet aggregation (up to 68%) and increase synthesis of prostacyclin (up to 50%).
También por sus efectos antioxidante-citoprotector, antiagregante y favorecedor de la perfusión tisular, hidroxitirosol puede ser utilizado en la prevención y tratamiento del ictus cerebral isquémico.Also for its effects antioxidant-cytoprotective, antiplatelet and Flattering tissue perfusion, hydroxytyrosol can be used in the prevention and treatment of stroke ischemic
La administración oral de hidroxitirosol, presenta un efecto antitrombótico caracterizado por una disminución de la agregabilidad plaquetaria (68% respecto al grupo control) y un incremento en la producción de prostaciclina (50% con respecto al grupo control).Oral administration of hydroxytyrosol, it has an antithrombotic effect characterized by a decrease in platelet aggregation (68% compared to the group control) and an increase in prostacyclin production (50% with regarding the control group).
Así mismo, la administración oral de hidroxitirosol presenta un importante efecto neuroprotector en un modelo experimental de anoxia-reoxigenación, que reproduce fielmente los cambios bioquímicos relacionados con la isquemia-reperfusión acontecida durante el accidente cerebro-vascular isquémico. La reducción de la muerte celular tras la administración de hidroxitirosol alcanza un 72% respecto al grupo control.Also, the oral administration of hydroxytyrosol has an important neuroprotective effect in a experimental model of anoxia-reoxygenation, which faithfully reproduce the biochemical changes related to Ischemia reperfusion occurred during the accident Ischemic cerebrovascular. The reduction of cell death after administration of hydroxytyrosol reaches a 72% compared to the control group.
En términos generales se puede decir que
hidroxitirosol disminuye el acúmulo de peróxidos lipídicos acaecido
tras la reoxigenación. Así mismo, en los animales tratados con
hidroxitirosol, el proceso de anoxia-reoxigenación
produce una menor caída de los niveles de glutation, respecto a los
no tratados. Por lo tanto, el incremento de estrés oxidativo
observado tras la reoxigenación postanóxica es frenado por la
administración oral de hidroxiti-
rosol.In general terms, it can be said that hydroxytyrosol decreases the accumulation of lipid peroxides after reoxygenation. Likewise, in animals treated with hydroxytyrosol, the anoxia-reoxygenation process produces a lower drop in glutathione levels, compared to those not treated. Therefore, the increase in oxidative stress observed after post-toxic reoxygenation is stopped by oral administration of hydroxytype.
rosol
Por otro lado, el importante acúmulo de prostaglandina E_{2} tras la reoxigenación postanóxica es disminuido de forma importante por hidroxitirosol.On the other hand, the important accumulation of prostaglandin E2 after post-toxic reoxygenation is significantly decreased by hydroxytyrosol.
En el mismo sentido, el acúmulo de óxido nítrico producido tras la reoxigenación es frenado significativamente por hidroxitirosol, además de evitar completamente el estímulo de la actividad óxido nítrico sintasa inducible. Esto indica un posible efecto de hidroxitirosol sobre la propia actividad iNOS o sobre los mediadores inflamatorios que la estimulan.In the same way, the accumulation of nitric oxide produced after reoxygenation is significantly slowed by hydroxytyrosol, in addition to completely avoiding the stimulation of inducible nitric oxide synthase activity. This indicates a possible effect of hydroxytyrosol on the iNOS activity itself or on the inflammatory mediators that stimulate it.
En términos generales, el hidroxitirosol presenta un efecto citoprotector cerebral tras su administración por vía oral.In general terms, hydroxytyrosol has a cerebral cytoprotective effect after administration orally.
En conclusión, el efecto antioxidante-citoprotector y su actividad antiagregante ponen de manifiesto la importancia de la aplicación de hidroxitirosol en la prevención y tratamiento del ictus cerebral isquémico.In conclusion, the effect antioxidant-cytoprotective and its activity antiaggregant show the importance of the application of hydroxytyrosol in the prevention and treatment of stroke ischemic
Durante el proceso de isquemia-reperfusión acontecido en el ictus, son valorables diferentes cambios bioquímicos responsables del daño cerebral, que pueden ser valorados utilizando la metodología de anoxia-reoxigenación sobre tejidos cerebral. Estos cambios son:During the process of ischemia-reperfusion occurred in the stroke, are Valuable different biochemical changes responsible for the damage brain, which can be assessed using the methodology of anoxia-reoxygenation on brain tissues. These changes are:
- un incremento de la formación de peróxidos lipídicos de un 23.75% a los 120 minutos de reoxigenación, respecto a los valores preanoxia. Estos peróxidos indican el daño oxidativo de los ácidos grasos de membrana, por lo que un incremento de los mismos significa la constatación de una lesión, al menos desde un punto de vista bioquímico, de las membranas celulares cerebrales.- an increase in peroxide formation 23.75% lipids after 120 minutes of reoxygenation, with respect to to preanoxia values. These peroxides indicate oxidative damage of membrane fatty acids, so an increase in same means the finding of an injury, at least from a biochemical point of view of cell membranes brain
- disminución de los niveles totales de glutatión cerebral en un 46.52% a los 120 min de reoxigenación, respecto a los valores preanoxia. Este dato apoya aún más el concepto de daño tisular expresado anteriormente.- decrease in total levels of cerebral glutathione in 46.52% at 120 min of reoxygenation, regarding preanoxia values. This data further supports the concept of tissue damage expressed above.
- Un incremento en los porcentajes de glutatión
en forma oxidada (GSSG), respecto al contenido total de glutatión,
en un 76.28% (en un intento de neutralizar el daño oxidativo). Esto
se relaciona con el incremento de la actividad
glutatión-peroxidasa (facilita el paso de GSH a
GSSG) en un 11.12%, lo cual es comprensible porque cualquier
oxidación mantenida disminuye la vitalidad enzimática celular.
Cualquier célula, para compensar este gasto, incrementaría otros
mecanismos que recuperaran niveles óptimos de glutatión o de
equivalentes antioxidantes, como sería la actividad
glutatión-reductasa y/o
glutatión-transferasa, pero en nuestro caso la GSSG
reductasa prácticamente no se altera (se incrementa en un 6.75%) y
la GSH transferasa se reduce en un 28.57%, a los 120 minutos de
reoxigena-
ción.- An increase in the percentages of glutathione in oxidized form (GSSG), with respect to the total glutathione content, by 76.28% (in an attempt to neutralize oxidative damage). This is related to the increase in glutathione peroxidase activity (facilitates the passage of GSH to GSSG) by 11.12%, which is understandable because any oxidation maintained decreases cellular enzymatic vitality. Any cell, to compensate for this expense, would increase other mechanisms that recover optimal levels of glutathione or antioxidant equivalents, such as glutathione reductase and / or glutathione transferase activity, but in our case the GSSG reductase is practically not altered (it increases 6.75%) and GSH transferase is reduced by 28.57%, after 120 minutes of reoxygenation.
tion.
- Respecto a la estimulación de la síntesis de prostaglandinas intracelulares, se observa un incremento en la concentración de PGE_{2} (prostaglandina E_{2}) de 3.08 veces a los 120 min de reoxigenación, respecto a los valores preanoxia. Este acumulo de PGE_{2} se podría extender posiblemente a otras prostaglandinas y prostanoides, tales como la PGF_{2\alpha} o el tromboxano A_{2}, los cuales son claramente vasoconstrictores e incrementadores del contenido citoplasmático de calcio, lo cual empeora aún más el cuadro de daño isquémico y de reperfusión tisular.- Regarding the stimulation of the synthesis of intracellular prostaglandins, an increase in the PGE2 (prostaglandin E2) concentration of 3.08 times at 120 min of reoxygenation, with respect to preanoxia values. This accumulation of PGE_ {2} could possibly be extended to others prostaglandins and prostanoids, such as PGF2α or thromboxane A2, which are clearly vasoconstrictors and cytoplasmic calcium content enhancers, which worsens the picture of ischemic damage and reperfusion tissue.
- Respecto a la vía del óxido nítrico, se observa un incremento global de dicha producción de un 213% a los 120 min de reoxigenación. El óxido nítrico se puede sintetizar por el concurso de dos grandes tipos de enzimas, la de tipo constitutivo o la inducible. La primera de ellas produce óxido nítrico, NO, en cantidades pequeñas y constantes, mientras que la segunda lo hace en mayores cantidades y en forma de oleadas, por lo que un incremento como el encontrado en este estudio habría que pensar que se debe a la vía inducible. Efectivamente, la actividad cNOS se reduce en un 78.59%, pero la actividad de la isoforma iNOS se incrementa en un 179%. El gran incremento en la producción global de NO se podría deber a que en la determinación de nitratos+nitratos se cuantifican también formas oxidadas de NO, tales como los peroxinitritos, los cuales se forman con toda seguridad, ya que en el modelo experimental utilizado existe una mayor producción de NO y de radicales libres, imprescindibles para la formación de dichos radicales peroxinitritos.- Regarding the nitric oxide pathway, observes a global increase of said production of 213% at 120 min of reoxygenation. Nitric oxide can be synthesized by the contest of two great types of enzymes, the type constitutive or inducible. The first one produces rust nitric, NO, in small and constant quantities, while the second it does it in greater quantities and in the form of waves, so that an increase like the one found in this study should be To think that it is due to the inducible way. Indeed, the activity cNOS is reduced by 78.59%, but the activity of the iNOS isoform It increases by 179%. The big increase in production global of could not be because in the determination of nitrates + nitrates are also quantified oxidized forms of NO, such as peroxynitrites, which are formed with all security, since in the experimental model used there is a increased production of NO and free radicals, essential for the formation of said peroxynitrite radicals.
- Por último, la constatación del daño celular causado por la anoxia-reoxigenación, en nuestro modelo experimental, lo confirmamos al determinar las tasas de actividad LDH, la cual indica muerte celular, siendo el componente neuronal el mayoritario en este modelo experimental. En este sentido, la tasa de LDH liberada al medio extracelular, índice de muerte celular, se incrementa en un 97.89% a los 120 min de reoxigenación.- Finally, the verification of cell damage caused by anoxia-reoxygenation, in our experimental model, we confirm it by determining the rates of LDH activity, which indicates cell death, the component being Neural the majority in this experimental model. In this sense, the rate of LDH released to the extracellular environment, index of cell death, increased by 97.89% at 120 min of reoxygenation
El efecto directo de hidroxitirosol sobre la peroxidación lipídica se ha cuantificado a través del parámetro estandarizado IC_{50} o concentración del compuesto que inhibe un 50% la producción de malondialdehído en las muestras controles (sin fármaco) de tejido cerebral de rata. Los resultados se muestran en la tabla siguiente:The direct effect of hydroxytyrosol on lipid peroxidation has been quantified through the parameter standardized IC 50 or concentration of the compound that inhibits a 50% malondialdehyde production in control samples (without drug) of rat brain tissue. The results are shown in the following table:
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
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Por lo tanto, el efecto antiperoxidativo de hidroxitirosol se encuentra por encima de los antioxidantes reconocidos y utilizados en clínica (aunque no siempre por este efecto), como la vitamina E, silimarina, S-adenosil-L-metionina, N-acetil-cisteína, ácido salicílico o el anestésico intravenoso propofol es decir, cumplen la premisa fundamental en la que se basa su utilización.Therefore, the antiperoxidative effect of hydroxytyrosol is found above antioxidants recognized and used in clinic (although not always for this effect), such as vitamin E, silymarin, S-adenosyl-L-methionine, N-acetyl-cysteine, salicylic acid or the propofol intravenous anesthetic, that is, they meet the premise fundamental on which its use is based.
Respecto al hidroxitirosol, no se conocen resultados anteriores a la presente invención sobre el efecto antiperoxidativo lipídico del hidroxitirosol en membranas cerebrales.Regarding hydroxytyrosol, they are not known results prior to the present invention on the effect lipid hydroxytyrosol lipid antiperoxidative brain
Respecto al efecto de hidroxitirosol en condiciones ex vivo, se han valorado los componentes del estado oxidativo cerebral en tejido normal. En términos porcentuales (respecto al grupo control sin tratamiento), los valores de los parámetros oxidativos y antioxidantes estudiados se recogen en la tabla adjunta:Regarding the effect of hydroxytyrosol in ex vivo conditions, the components of the cerebral oxidative state in normal tissue have been evaluated. In percentage terms (with respect to the control group without treatment), the values of the oxidative and antioxidant parameters studied are shown in the attached table:
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Tras la administración oral de hidroxitirosol, se observa una inhibición de la peroxidación lipídica clara y cuantitativamente importante, hecho que corrobora los resultados obtenidos en los experimentos in vitro. No se conocen datos directos en la bibliografía consultada con los que comparar estos resultados acerca de los niveles de glutatión en tejido cerebral.After oral administration of hydroxytyrosol, a clear and quantitatively important inhibition of lipid peroxidation is observed, a fact that corroborates the results obtained in the in vitro experiments. There are no known direct data in the literature consulted with which to compare these results about glutathione levels in brain tissue.
Se ha analizado también el efecto de hidroxitirosol sobre otros parámetros bioquímicos analizados en el modelo de anoxia-reoxigenación, es decir, acúmulo tisular de prostaglandinas y vía del óxido nítrico:The effect of hydroxytyrosol over other biochemical parameters analyzed in the anoxia-reoxygenation model, i.e. accumulation Tissular prostaglandins and nitric oxide pathway:
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En primer lugar, se produce una disparidad de efectos entre las dosis administradas de hidroxitirosol. Respecto a la concentración de prostaglandina E_{2} en tejido cerebral normal, la dosis menor de hidroxitirosol muestra un efecto estimulante, siendo el efecto de la dosis de 10 mg/kg/día contrario, es decir, inhibidor.First, there is a disparity of effects between the administered doses of hydroxytyrosol. About the concentration of prostaglandin E2 in brain tissue normal, the lower dose of hydroxytyrosol shows an effect stimulant, being the effect of the dose of 10 mg / kg / day opposite, that is, inhibitor.
Respecto a la producción de óxido nítrico y sus actividades enzimáticas biosintéticas, destaca principalmente una reducción en la actividad de la iNOS. Este hecho reviste gran importancia, ya que de esta forma la administración de hidroxitirosol reduce la posibilidad de formación de peroxinitritos (radicales libres de enorme potencial lesivo). La producción basal de óxido nítrico se reduce en los animales tratados con hidroxitirosol.Regarding the production of nitric oxide and its Biosynthetic enzymatic activities, mainly highlights a reduction in iNOS activity. This fact is great importance, since in this way the administration of hydroxytyrosol reduces the possibility of peroxynitrite formation (free radicals of enormous harmful potential). Basal production nitric oxide is reduced in animals treated with hydroxytyrosol.
Por lo tanto, hidroxitirosol ejerce un claro efecto antiperoxidativo lipídico e incrementador de los niveles cerebrales de glutatión, es decir, disminuyen el estado oxidativo tisular. Efecto que mantiene en modelos experimentales que remedan los cambios bioquímicos acontecidos durante el ictus cerebral isquémico.Therefore, hydroxytyrosol exerts a clear lipid antiperoxidative effect and levels increase glutathione brain, that is, decrease the oxidative state tissue. Effect it maintains in experimental models that mimic the biochemical changes that occurred during the stroke ischemic
Se ha analizado el efecto neuroprotector de hidroxitirosol mediante el análisis de flujo de LDH (lactato deshidrogenada) como índice indirecto de muerte celular cerebral en el modelo usado. Los porcentajes de reducción de este parámetro con las distintas dosis de hidroxitirosol, respecto a los valores obtenidos en el grupo control tras 120 min de reoxigenación postanóxica, se muestran en la siguiente tabla:The neuroprotective effect of hydroxytyrosol by flow analysis of LDH (lactate dehydrogenated) as an indirect index of brain cell death in The model used. The reduction percentages of this parameter with the different doses of hydroxytyrosol, with respect to the values obtained in the control group after 120 min of reoxygenation post-toxic, are shown in the following table:
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A la vista de estos porcentajes de reducción de muerte celular cerebral se puede confirmar que la administración oral de hidroxitirosol, produce un efecto citoprotector cerebral, en concreto, neuroprotector, dosis-dependiente, al menos en el modelo experimental de anoxia-reoxigenación utilizado.In view of these reduction percentages of brain cell death can be confirmed that the administration oral hydroxytyrosol, produces a cerebral cytoprotective effect, specifically, neuroprotective, dose-dependent, at less in the experimental model of anoxia-reoxygenation used.
La administración oral de hidroxitirosol protege al tejido cerebral de la rata de la muerte celular tras 120 minutos de reoxigenación postisquémica, en un 71.80% como máximo (10 mg/kg/día p.o., durante 7 días).Oral administration of hydroxytyrosol protects to the brain tissue of the cell death rat after 120 minutes of postischemic reoxygenation, at a maximum of 71.80% (10 mg / kg / day p.o., for 7 days).
Respecto a las modificaciones de las tres vías bioquímicas estudiadas en el modelo de anoxia-reoxigenación según los ejemplos anteriores se puede afirmar que:Regarding the modifications of the three ways biochemists studied in the model of anoxia-reoxygenation according to the previous examples It can be said that:
- hidroxitirosol disminuye el acúmulo de peróxidos lipídicos acaecido tras la reoxigenación solo al administrar la dosis de 10 mg/kg/día x 7 días p.o.. La valoración de los porcentajes de estos peróxidos al final del periodo de reoxigenación, da como resultado los siguientes datos:- hydroxytyrosol decreases the accumulation of lipid peroxides after reoxygenation only at administer the dose of 10 mg / kg / day x 7 days p.o .. The assessment of the percentages of these peroxides at the end of the period of reoxygenation, results in the following data:
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Respecto al sistema del glutatión, los cambios porcentuales tras la reoxigenación han sido los siguientes:Regarding the glutathione system, the changes Percentages after reoxygenation were the following:
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Como se puede observar, en los animales tratados con hidroxitirosol, el proceso de anoxia-reoxigenación produce una menor caída de los niveles de glutatión, respecto a los no tratados.As can be seen, in treated animals with hydroxytyrosol, the process of anoxia-reoxygenation causes a lower fall in the glutathione levels, compared to those not treated.
Por lo tanto, el incremento de estrés oxidativo observado tras la reoxigenación postanóxica en el modelo experimental es frenado por la administración oral hidroxitirosol.Therefore, the increase in oxidative stress observed after post-toxic reoxygenation in the model experimental is stopped by oral administration hydroxytyrosol.
A pesar de las variaciones encontradas en esta vía de daño cerebral en la anoxia-reoxigenación, no se podría explicar la neuroprotección de hidroxitirosol solo por este efecto. Por lo tanto, se han analizado otras vías de daño en este modelo, tal como se describe a continuación.Despite the variations found in this brain damage pathway in anoxia-reoxygenation, no the neuroprotection of hydroxytyrosol could be explained only by this effect Therefore, other damage pathways have been analyzed in This model, as described below.
La síntesis de prostaglandina E_{2} se encuentra incrementada tras la reoxigenación postanóxica cerebral, obteniendo los siguientes porcentajes de acúmulo tisular de esta prostaglandina tras el tratamiento administrado:The synthesis of prostaglandin E2 is is increased after post-toxic cerebral reoxygenation, obtaining the following percentages of tissue accumulation of this prostaglandin after the administered treatment:
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El importante acúmulo de prostaglandina E_{2}
tras la reoxigenación postanóxica es disminuido de forma
importante por hidroxitirosol. No hay datos en el estado de la
técnica sobre este efecto en la isquemia-reperfusión
cere-
bral.The important accumulation of prostaglandin E2 after post-toxic reoxygenation is significantly reduced by hydroxytyrosol. There are no data in the state of the art on this effect in cerebral ischemia-reperfusion.
bral.
El acúmulo de óxido nítrico producido. tras la
reoxigenación es frenado significativamente por hidroxitirosol,
además de reducir la caída de la NOS constitutiva y evitar
completamente el estímulo de la inducible. Por lo tanto el
hidroxitirosol debe actuar sobre la propia actividad iNOS o sobre
los mediadores inflamatorios que la estimu-
lan.The accumulation of nitric oxide produced. After reoxygenation, it is significantly stopped by hydroxytyrosol, in addition to reducing the fall of the constitutive NOS and completely avoiding the inducible stimulation. Therefore, hydroxytyrosol must act on the iNOS activity itself or on the inflammatory mediators that stimulate it.
lan.
Los porcentajes de cambio de la cantidad global de NO y las actividades cNOS e iNOS tras la reoxigenación postanóxica, fueron los siguientes:The percentages of change of the global quantity of NO and the cNOS and iNOS activities after reoxygenation Post-toxic, were the following:
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Por lo tanto, el efecto de hidroxitirosol sobre la expresión y formación de iNOS, así como su efecto antioxidante y por ende, el freno derivado en la formación de peroxinitritos, puede explicar la disminución en la actividad iNOS en los cerebros de los animales tratados con hidroxitirosol.Therefore, the effect of hydroxytyrosol on iNOS expression and formation, as well as its antioxidant effect and therefore, the brake derived in the formation of peroxynitrites, may explain the decrease in iNOS activity in brains of animals treated with hydroxytyrosol.
Respecto al efecto sobre algunos mecanismos que participan en la trombosis por parte de hidroxitirosol, a continuación se recogen las tablas correspondientes a la inhibición de la agregación plaquetaria e incremento de la producción de prostaciclina con respecto al grupo control.Regarding the effect on some mechanisms that participate in thrombosis by hydroxytyrosol, to The tables corresponding to the inhibition are shown below of platelet aggregation and increased production of prostacyclin with respect to the control group.
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Se puede preparar una formulación para administración oral. La preparación de la formulación se puede llevar a cabo por medios convencionales conocidos por un experto en la materia, usando los excipientes adecuados y la dosis elegida.A formulation can be prepared for oral administration The formulation preparation can be carry out by conventional means known to an expert in the matter, using the appropriate excipients and the dose chosen
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