ES2258482T3 - Monomeros electropolimerizables y revestimientos polimericos de dispositivos implantables. - Google Patents

Abstract

Un monómero electropolimerizable para formar un revestimiento polimérico de un dispositivo implantable, consistiendo el monómero electropolimerizable en: una unidad monomérica electropolimerizable y un agente médicamente activo y/o un grupo lateral protector covalentemente unido a dicha unidad monomérica electropolimerizable, donde dicho agente activo es capaz de afectar al tejido animal y dicho al menos un grupo lateral protector es capaz de proteger a un paciente de la trombosis y de reacciones tisulares no deseadas cuando se une al revestimiento del dispositivo implantable, siendo seleccionado dicho agente activo entre el grupo consistente en un fármaco, micropartículas que contienen fármaco o un fármaco covalentemente unido a un polímero, mientras que: cuando dicho agente activo son micropartículas que contienen fármaco, dichas micropartículas están covalentemente unidas a la unidad monomérica electrodepositable y cuando dicho agente activo es un fármaco covalentemente unido a un polímero, dicho polímero está covalentemente unido a la unidad monomérica electropolimerizable.

Description

Monómeros electropolimerizables y revestimientos poliméricos de dispositivos implantables.

La presente invención se relaciona con un monómero electropolimerizable que incluye un agente activo químicamente unido, siendo dicho agente capaz de afectar al tejido animal, así como con un revestimiento polimérico sobre dispositivos implantables con superficies metálicas, siendo capaz dicho revestimiento de proteger el dispositivo y al paciente de trombosis y de reacciones tisulares no deseadas, siendo preparado dicho dispositivo con revestimiento polimérico por electropolimerización de monómeros oxidables que tienen grupos laterales capaces de dicha protección.

Como se observará, la presente invención, en sus realizaciones preferidas, proporciona medios para reducir la re-estenosis de las luces corporales y se relaciona también con stents intraluminales que tienen propiedades anti-trombosis y anti-re-estenosis.

La re-estenosis es el nuevo cierre de una arteria periférica o coronaria después de un trauma en esa arteria causado por los esfuerzos para abrir una porción estenosada de la arteria, tal como, por ejemplo, por dilatación con balón, ablación, arteriectomía o tratamiento láser de la arteria. Para estos procedimientos angioplásticos, la re-estenosis se produce en una proporción de aproximadamente el 20-50% dependiendo de la definición, de la localización del vaso, de la longitud de la lesión y de una serie de otras variables morfológicas y clínicas. Se cree que la re-estenosis es una reacción de curación natural a la lesión de la pared arterial causada por procedimientos de angioplastia. La reacción de curación comienza con el mecanismo trombótico en el lugar de la lesión. El resultado final de las etapas complejas del proceso de curación puede ser hiperplasia de la íntima y la migración y proliferación incontroladas de células musculares lisas de la media, combinadas con su producción de matriz extracelular, hasta que la arteria se estenosa u ocluye de nuevo.

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) es un tratamiento aceptado y cada vez más utilizado para la enfermedad arterial coronaria aterosclerótica obstructiva. Su tasa de éxito inicial es alta, pero, en el 7% de los casos, se produce oclusión aguda o subaguda en el sitio de la angioplastia. Excepto por la administración de aspirina, la terapia farmacológica ha sido inefectiva y, aunque la redilatación de una arteria realmente ocluida puede tener éxito, es frecuentemente necesaria una cirugía de bypass coronario de urgencia. La segunda limitación importante de la ACTP es la re-estenosis tardía, que tampoco puede ser prevenida por las intervenciones farmacológicas.

Una nueva aproximación para el tratamiento de las complicaciones agudas o la prevención de la re-estenosis después de la ACTP es la colocación de una prótesis endovascular (stent). Los stents han de ser considerados como cuerpos extraños intravasculares y, por lo tanto, dos cuestiones igualmente importantes, la compatibilidad con la sangre y la compatibilidad con los tejidos, necesitan ser abordadas al diseñar o modificar stents. Se considera que un implante es biocompatible cuando induce sólo una suave activación de las proteínas y plaquetas de la coagulación, y se considera compatible con los tejidos cuando no induce ni una excesiva proliferación celular ni inflamación crónica. Dado que la trombosis es una parte integral y esencial de la curación de las heridas, la compatibilidad con la sangre y los tejidos está estrechamente relacionada.

La modificación de los stents con respecto a la compatibilidad con la sangre y los tejidos puede ser conseguida cambiando el material del stent. Esto puede, sin embargo, influir en el comportamiento mecánico del stent, haciéndolo demasiado fuerte o demasiado débil. Es únicamente la capa externa del stent la que interacciona directamente con la sangre y el tejido circundante y es, por lo tanto, suficiente con cambiar sólo los pocos micrómetros más externos del stent aplicando un delgado revestimiento de otro material. Dada nuestra actual comprensión de la trombosis, la re-estenosis y la inflamación, existe la posibilidad de amplias pruebas in vitro e in vivo y la disponibilidad de una multitud de materiales y de técnicas para cambiar las características de superficie de los dispositivos. Nuestra mejor posibilidad de éxito se basa en reducir la trombogenicidad, la re-estenosis y la inflación aplicando un revestimiento bioactivo sobre la superficie del stent que reduzca o evite estas incompatibilidades.

Poco después de la implantación y hasta la incorporación a la pared arterial, el stent interacciona con la superficie de la pared del vaso y el torrente sanguíneo. Estudios clínicos que emplean angioscopia e histología indican que la endotelización del stent se completa en 2-3 meses. Se supone que durante este período el paciente tiene riesgo de oclusión trombótica que se produce sólo en las 2-3 semanas siguientes a la implantación del stent, bajo el régimen anticoagulante estricto actual, lo que requiere revisión. No se sabe cómo o en qué grado la reducción de la anticoagulación sistémica influirá en la duración y la intensidad del período de riesgo con el advenimiento de tratamiento local, ya que se sospecha que la variación cíclica del tratamiento anticoagulante induce tanto trombosis como re-estenosis.

Una vez se ha pacificado la reacción trombótica al stent, se piensa que la aceptación del stent como implante está determinada en gran medida por la interacción stent-tejido. Esto sólo es cierto en parte, sin embargo, porque permanecen presentes depósitos trombóticos precoces durante un tiempo considerable. Parece, por lo tanto, que estos sucesos precoces pueden tener un beneficio a largo plazo. Más aún, las publicaciones sugieren que factores originados de la sangre pueden aún interaccionar con los procesos en el interior de la pared del vaso debido a defectos en la barrera de células endoteliales.

Se puede evitar la trombosis pasivamente creando una superficie de stent inerte que mejore aquellas características superficiales que influyen en la trombosis, v.g., carga, humectabilidad y topografía. Es posible pulir las superficies, modificar químicamente la superficie uniendo grupos como poli(etilenglicol) (PEG) o depositar películas finas de Teflón o de poliuretano. Un segundo método es copular un componente activo a la superficie para evitar la trombosis, v.g., prostaglandinas [Eber CD y col., J. Biomed. Mater. Res. 1982, 16: 628-638], heparina, otros inhibidores de la trombina o enzimas tales como la ADPasa [Bakker, WW y col., Biomaterials 1991, 12: 603-606]. Una forma de controlar la trombosis es imitar una respuesta trombótica ya completada. Se puede conseguir esto creando un trombo controlado in vitro (precoagulación), ya que la fibrina polimerizada y estabilizada ya no es trombogénica. Por ejemplo, en un artículo de Soldani y col., "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, Vol. 14, Nº 5, 1991, se combina poliuretano con fibrinógeno y se entrecruza con trombina y se convierte entonces en injertos vasculares. Las pruebas in vivo de los injertos vasculares descritas en el artículo indicaban que la fibrina facilitaba el crecimiento hacia el interior de tejidos y se degradaba y reabsorbía rápidamente. También una Solicitud de Patente Europea publicada 0366564, reivindicada por Terumo Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japón, describe un dispositivo médico, tal como un vaso sanguíneo artificial, un catéter o un órgano interno artificial hecho de una proteína polimerizada, tal como fibrina. Se dice que la fibrina es altamente no trombogénica y compatible con los tejidos y promueve la propagación uniforme de células que regeneran la íntima. También en un artículo de Gusti y col., "New Biotized Polymers for Cardiovascular Applications", Life Support Systems, Vol. 3. Supl. 1, 1986, se hicieron polímeros "biotizados" mezclando polímeros sintéticos con fibrinógeno y entrecruzándolos con trombina para mejorar el crecimiento hacia dentro del tejido y la formación de neoíntima al biodegradarse la fibrina.

El disfrazamiento de la superficie con proteínas plasmáticas, tales como albúmina o gamma-globulinas, o fosfolípidos puede limitar también la formación de trombos saltándose ciertas fases en la respuesta proteica. Se ha propuesto proporcionar stents sembrados de células endoteliales (Dichek, D.A. y col., Seeding of Intravascular Stents with Genetically Engineered Endothelial Cells, Circulation 1989, 80: 1347-1353). En ese experimento, se sembraron células endoteliales de oveja que habían sufrido transferencia génica mediada por retrovirus para la beta-galactosa bacteriana o el activador del plasminógeno de tipo tejidos humano en stents de acero inoxidable y se cultivaron hasta que los stents quedaron cubiertos. Las células eran, por lo tanto, capaces de ser administradas a la pared vascular, donde podrían proporcionar proteínas terapéuticas. Se han propuesto otros métodos de proporcionar substancias terapéuticas a la pared vascular por medio de stents, tales como en la solicitud de patente internacional WO 91/12779, "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis", y en la solicitud de patente internacional WO 90/13332, "Stent with Sustained Drug Delivery". En esas solicitudes, se sugiere que podrían suministrarse agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimetabólicos y otros fármacos en stents para reducir la incidencia de la re-estenosis. Además, también se podrían usar otros agentes vasorreactivos, tales como agentes liberadores de ácido nítrico.

El Biogold es un ejemplo de un revestimiento polimérico pasivo aplicado al stent de pared [solicitud PCT US89/
02379, WO89/11919]. Este revestimiento es preparado usando la técnica de descarga de plasma. Se puede unir una capa de aproximadamente 30 nm de grosor compuesta de hidrocarburos de uno a seis átomos de carbono al filamento del stent. Este revestimiento alisa la superficie y cambia su química. Estudios mostraron que este revestimiento de Biogold tiene algún efecto protector contra la oclusión trombótica precoz causada por stents autoexpandibles de acero inoxidable. Se ha evaluado la heparina covalentemente unida a un stent en cuanto a la prevención de la trombosis [Stratienko AA, Palmz J y col., Circulation 1993, 88: 1-596]. Se ha estudiado un revestimiento de heparina preparado por acomplejación de heparina a un revestimiento de amina polimérico sobre un stent metálico por la compañía Corline (Uppsala, Suecia). La concentración total de heparina en el stent era de 0,5-0,8 mcg/cm^{2}, siendo la heparina estable sobre la superficie sin liberación alguna de heparina. Se ha estudiado una elución de bloqueante de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa de un stent revestido con polímero de celulosa para evitar la trombosis precoz [Coronary stenting-advanced techniques, XVIII Congreso de la European Society of Cardiology, Birmingham, UK, 8, 1996]. Se puede encontrar información actualizada sobre revestimientos de stent y tecnologías en Bertrand y col. y en Palmaz [Bretrand y col., Biocompatibility aspects of new stent technology, J. Amer. College Cardiology, 32, 562-71, 1998; J.C. Palmaz y S.R. Reuter, The Stent Generalities, pp. 149-158, 342-348, 1999].

La Patente EE.UU. Nº 4.979.959 (Guire) se refiere a un dispositivo biocompatible en el que varias moléculas, tales como factores de unión celular, se unen covalentemente a una superficie sólida a través de un resto de unión química.

La Solicitud International Nº PCT/US88/04487, publicada el 8 de Febrero de 1990 (Guire y col.) se refiere a la unión de diversas especies poliméricas a una superficie sólida polimérica usando grupos reactivos latentes.

La Patente EE.UU. Nº 3.959.078 (Guire) se refiere a la unión de enzimas a una superficie usando un ligante químico y empleando un grupo fotoquímico arilazida.

La Patente EE.UU. Nº 4.007.089 (Smith III) muestra la unión de un compuesto biológicamente activo a una superficie por medio de un compuesto de unión bifuncional uniendo primeramente este compuesto a una superficie mediante un grupo fenilazida y uniendo luego el compuesto de unión al compuesto biológicamente activo por un grupo s-triazina.

La Patente EE.UU. Nº 5.024.742 (Nesburn y col.) muestra un método de entrecruzamiento de moléculas de colágeno entre sí o con otras superficies usando un reactivo heterobifuncional.

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La Patente EE.UU. 5629050 describía mezclas poliméricas que contenían una cantidad menor de polímeros electrónicamente conductores en forma de fibra para pintura o revestimiento sobre superficies metálicas.

El polipirrol, un polímero térmicamente estable capaz de ser contaminado sin usar reactivos peligrosos está entre los más deseables de estos sistemas, en el sentido de que puede ser preparado electroquímicamente [Dall'Olio y col., V. Compt. Pend. C 267, 433 (1968); Díaz y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 635 (1979)]. Esto es ventajoso, ya que se pueden alterar las propiedades de la película preparada electroquímicamente simplemente variando de forma controlable las condiciones de la electrolisis, es decir, la naturaleza del electrolito o del solvente, la densidad de corriente, el potencial de los electrodos, etc. Aunque la polimerización electroquímica da lugar a la formación del polímero en la forma oxidada o conductora, la película puede ser preparada para retirada en la forma conductora o aislante.

El polipirrol y monómeros oxidables relacionados que pueden ser electroquímicamente aplicados sobre superficies han sido extensamente usados en biosensores en los que se requiere un polímero conductor para transportar la señal sensora al puerto de detección. Se han descrito diversos monómeros de pirrol modificados para uso en biosensores, para permitir la unión de una enzima apropiada o para modificar las propiedades del revestimiento [S. Saini y col., Anal. Chim. Acta, 249, 1 (1991); J. Wang, Talanta 40, 1905 (1993)]. Diversos procedimientos de inmovilización enzimática, tales como absorción, atrapamiento en una membrana y unión covalente usando química de carbodiimida [C.L. Wang y A. Mulchandani, Anal. Chem. 67, 1109, 1995]. Se han sintetizado derivados de pirrol para un mejor atrapamiento y conjugación de enzimas para uso en biosensores. Cosnier y col. describen pirroles funcionalizados anfifílicos que fueron usados para la inmovilización por atrapamiento de glucosa oxidasa y polifenol oxidasa para biosensores [J. Electroanalytical Chem. 449, 165-171 (1998); Anal. Chem. 70, 3952-3956, 1998; Electroanalysis, 6, 894-902, 1997; J. Electroanal. Chem. 433, 113-119, 1997]. La patente EE.UU. Nº 4.548.696 describe pirroles 3,4-disubstituidos eléctricamente conductores y no conductores polimerizados a través de las posiciones 2,5. Se usaron derivados N-aminoetil- y carboxietilpirrol para la unión covalente de la enzima glucosa oxidasa para aplicaciones en biosensores [B.F.Y. Yon-Hin y col., Anal. Chem. 65, 2067-2071, 1993].

Además del pirrol, otros monómeros que pueden ser electropolimerizados han sido utilizados para la inmovilización de enzimas en biosensores. Algunos de estos monómeros forman polímeros no conductores. Se depositaron poli(o-fenilendiamina) y politiramina encima de polipirrol y se entrecruzaron además con glutaraldehído [F. Palmisano y col., Analyst, 122, 365-369, 1997]. La electropolimerización del ácido pirrol-2-carboxílico y de la 4,4'-dihidroxibenzofenona sobre electrodos de platino fue usada para la preparación de sensores de glucosa [A. Curulli y G. Palleschi, Electroanalysis, 9, 1107-1112, 1997]. Kantz y col. describe un revestimiento electropolimerizado multicapa que contiene N(12-carboxidodecil)pirrol, tionina o azul de toluidina. Se ha sintetizado una variedad de polímeros de pirrol N-substituidos no conductores por T. Schalkhammer y col. y se han usado en sensores de glucosa electroquímicos [Sensors and Actuators B 4, 273-281, 1991]. Se prepararon derivados N-alquilo y N-arilo y se usaron para electropolimerización. Otros polímeros relevantes son: poli-p-fenileno, polipirrol, polianilina, sulfuro de poli-p-fenileno, poli(2,5-tienileno), fluoroaluminio, fluorogalio y ftalocianina.

En una publicación PCT reciente, WO 99/03517 de Dubos-Rande y col., se describen dispositivos médicos implantables revestidos de polipirrol, politiofeno o polinaftaleno cargados positivamente o cargados negativamente capaces de acomplejar electrostáticamente oligonucleótidos antisentido con fines de acciones anti-re-estenosis locales. Esta solicitud se limita a moléculas bioactivas cargadas, es decir, oligonucleótidos, que pueden acomplejarse iónicamente a una superficie polimérica iónica de un stent. No describe ni tampoco menciona la conjugación covalente de elementos bioactivos o pasivos, tales como poli(etilenglicol) o alquilo graso al revestimiento polimérico. Más aún, no describe la liberación controlada de moléculas bioactivas del revestimiento afectado por escisión química de un enlace covalente entre el agente activo y el revestimiento polimérico. Además, esta y otra técnica anterior no describen otros medios para afectar a la liberación controlada de agente activo de un stent electrorrevestido, tal como la liberación controlada por difusión de una molécula bioactiva encapsulada en el revestimiento.

Las principales limitaciones de los revestimientos descritos en la técnica anterior para stents liberadores de fármacos son que el revestimiento no es estable y puede ser eliminado por frotación durante la inserción y el uso clínico. Este tipo de revestimientos no protege el stent de la trombosis o de la estenosis, sino que más bien presenta un problema mayor de seguridad de liberación de restos al torrente sanguíneo.

Otra limitación es que el revestimiento es de biopolímeros conocidos, tales como poliuretano, poliacrilatos y diversos derivados de lípidos y fosfolípidos que pueden ser incompatibles con el ambiente el implante, los componentes de la sangre y el tejido.

Otra limitación de dichos revestimientos es que no son adecuados para un dispositivo dinámico que se expande y encoge, lo que puede desgarrar el revestimiento no integrado.

Otra limitación de los revestimientos de la técnica anterior es que liberan un agente activo embebido por difusión pasiva y el agente activo es rápidamente liberado del fino revestimiento.

Aunque se ha realizado un trabajo significativo sobre la síntesis de diversos polímeros conductores para uso en biosensores, muy poco se ha descrito sobre el uso de revestimientos reactivos electropolimerizables adecuados para proteger dispositivos médicos.

La técnica anterior, ejemplos representativos de la cual han sido descritos con anterioridad, describe diversas tecnologías y métodos para revestir dispositivos médicos poliméricos y metálicos que liberan agentes activos, incluyendo agentes que evitan la re-estenosis y la trombosis. Todas estas tecnologías se basan en la aplicación pasiva, por inmersión o aspersión del material de revestimiento sobre la superficie metálica. Aunque este tipo de revestimiento pasivo puede ser adecuado para revestir superficies poliméricas, no es útil para revestir dispositivos médicos expansibles, tales como stents, ya que el revestimiento no se adhiere bien a superficies metálicas y tiende a separarse y caer tras la aplicación de fuerzas abrasivas o vibracionales.

El revestimiento de polímeros conductores sobre superficies metálicas usando polimerización electroquímica proporciona revestimientos electroconductores estables, adherentes y resistentes, que han sido ampliamente usados en el campo de los biosensores. Como se ha descrito antes, se han conjugado diversas enzimas activas a la punta de biosensores por polimerización electroquímica conduciendo monómeros, incluyendo pirrol, carbazol y tiofeno. Este revestimiento sí se adhiere bien a la punta metálica y se usa como polímero conductor capaz de transferir señales de corriente generadas por la enzima unida al polímero cuando se activa. La electropolimerización de monómeros conjugados con grupos activos o pasivos para la protección de dispositivos médicos, tales como stents, no fue descrita en la técnica anterior. Más aún, no se describieron en la técnica anterior monómeros electropolimerizables que contienen una molécula médicamente activa que es activa mientras está unida a la unidad monomérica o que se libera del monómero tras escisión.

Es, por lo tanto, un objeto de esta invención proporcionar un revestimiento polimérico electroquímico que forma un revestimiento adherente delgado sobre dispositivos metálicos activos, tales como un stent, que contiene agentes bioactivos o biorreactivos covalentemente unidos que pueden ser liberados bajo control a lo largo del tiempo en función de la degradación del enlace de conjugación.

Los objetivos más detallados son:

a) Proporcionar una variedad de monómeros electroquímicamente polimerizables recién sintetizados que contienen agentes activos o agentes activos en una partícula o soporte polimérico conjugado por enlaces bioescindibles o estables o sitios activos que permiten la conjugación de los agentes activos tras la polimerización superficial.

b) Electropolimerizar los monómeros reactivos sobre un stent metálico o dispositivo médico para formar un revestimiento fino adherente y uniforme. Se pueden aplicar homopolímeros y copolímeros o mezclas de varios monómeros reactivos.

c) Unir covalentemente: el agente activo, un soporte polimérico que contiene el agente activo o grupos protectores de superficie hidrofílicos o hidrofóbicos, tales como polietilenglicol, polisacáridos o cadenas de ácidos grasos, a la superficie del stent para la protección pasiva de la trombosis o la re-estenosis.

d) Unir covalentemente agentes biorreactivos, tales como agentes anticoagulantes, agentes antiproliferantes, agentes antitrombogénicos, agentes antiinflamatorios y factores de crecimiento al monómero o polímero revestido por un enlace escindible, tal como éster, amida, imina u otros enlaces degradables. El fármaco puede unirse directamente a las unidades poliméricas o a través de un espaciador o unirse a un soporte polimérico bioabsorbible, tal como un polisacárido que se une al monómero electropolimerizable. El agente bioactivo puede estar encapsulado en una nanopartícula que contiene un monómero electropolimerizable sobre la superficie que, tras copolimerización, se conjugará a la superficie del stent y liberará el fármaco por difusión o como resultado de la degradación polimérica. Alternativamente, el fármaco o agente aniónico, tal como heparina, ADN o ácido hialurónico, puede acomplejarse electrostáticamente con un revestimiento de polipirrol oxidado.

e) Liberar los agentes reactivos de un modo controlado al tejido circundante durante períodos de 24 horas a varios meses para la administración y acción local.

f) Proporcionar un revestimiento polimérico estable compatible con el tejido humano o animal.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar ciertos nuevos revestimientos electropolimerizados substituidos electroquímicamente aplicados sobre stents que tienen un agente biológicamente activo que se libera al ambiente acuoso circundante de un modo controlado.

Es aún un objeto de esta invención proporcionar un revestimiento polimérico estable, adherente y uniforme que permanezca uniformemente unido al stent antes y después de la expansión e instalación y durante el uso clínico.

Es aún un objeto de la presente invención proporcionar un revestimiento con características predeterminadas que pretenden mejorar el rendimiento a corto y a largo plazo de stents insertados en las cavidades corporales.

Es aún un objeto de esta invención proporcionar nuevos monómeros y polímeros conjugados a fármacos por un enlace bioescindible que puedan ser incorporados al revestimiento polimérico del stent y que permitan la liberación del agente activo incorporado de un modo controlado y predeterminado durante períodos de desde 24 horas hasta varios meses. Es otro objeto de esta invención proporcionar un revestimiento de stent que combine una protección de superficie pasiva y activa frente a los fluidos y tejidos corporales.

Breve descripción de la invención

Se ha visto ahora que una amplia variedad de especies químicas, tales como heparina, factores de crecimiento, polímeros naturales y sintéticos y similares, pueden ser covalentemente inmovilizados en una matriz entrecruzada tridimensional insoluble en forma de película utilizando revestimiento de electropolimerización sobre stents metálicos. La invención proporciona un revestimiento polimérico delgado seguro, estable y adherente que libera un agente biológicamente activo covalentemente unido durante un largo período de tiempo, de días a meses, y/o que tiene una capa protectora pasiva que evita la adhesión de componentes de fluidos corporales y células.

Más específicamente, y como se ha dicho aquí con anterioridad, la presente invención se relaciona con un monómero electropolimerizable para formar un revestimiento polimérico de un dispositivo implantable, consistiendo el monómero electropolimerizable en:

una unidad monomérica electropolimerizable y

un agente médicamente activo y/o un grupo lateral protector covalentemente unido a dicha unidad monomérica electropolimerizable, donde dicho agente activo es capaz de afectar al tejido animal y dicho al menos un grupo lateral protector es capaz de proteger a un paciente de la trombosis y de reacciones tisulares no deseadas cuando se une al revestimiento polimérico del dispositivo implantable,

siendo seleccionado dicho agente activo entre el grupo consistente en un fármaco, micropartículas que contienen fármaco o un fármaco covalentemente unido a un polímero,

mientras que,

cuando dicho agente activo son micropartículas que contienen fármaco, dichas micropartículas están covalentemente unidas a la unidad monomérica electropolimerizable y

cuando dicho agente activo es un fármaco covalentemente unido a un polímero, dicho polímero se une covalentemente a la unidad monomérica electropolimerizable.

La presente invención se relaciona también con un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable que tiene superficies metálicas, siendo preparado el dispositivo revestido polimérico por electropolimerización del monómero electropolimerizable como se ha definido antes.

En WO 99/03517 (D1), se describen dispositivos implantables con un polímero capaz de liberar substancias biológicamente activas y, en el Journal of Biomedical Material Research, Vol. 44, 1999, pp. 121-129 (D2), se describen compuestos de polipirrol-heparina como substratos que responden a estímulos para el crecimiento de células endoteliales. Ambas publicaciones se relacionan con el uso de un polímero catiónicamente cargado, tal como polipirrol, que atrae un material aniónico y forma un complejo con el mismo. Así, v.g., en dicho artículo la heparina o los oligonucleótidos poseen una carga aniónica y se acomplejan con el polipirrol oxidado y ninguna de dichas referencias muestra o sugiere un monómero al que se una el fármaco.

Más aún, a diferencia, la presente invención se dirige a un monómero electropolimerizable que contiene un agente activo químicamente unido, consistiendo dicho agente activo en un fármaco o una partícula que contiene fármaco, mientras que las dos referencias citadas se limitan a la enseñanza de un complejo iónico en donde la desacomplejación de la interacción electrostática del complejo no es controlable y existe el riesgo de una liberación inmediata y total del fármaco acomplejado, tal como heparina.

En la presente invención, la liberación del fármaco se hace por escisión del enlace entre el fármaco y el soporte o por degradación de la micropartícula que lleva el fármaco y, por lo tanto, la liberación es controlada de una forma no enseñada ni sugerida por ninguna de dichas publicaciones.

Hablando con amplitud, la invención implica juntar en proximidad de unión covalente una especie química deseada y un monómero o polímero electrorrevestido que forman un revestimiento adherente uniforme y delgado (de unos cuantos nanometros a micras) con capacidades protectoras contra la trombosis, la re-estenosis y otros problemas relacionados con los implantes.

Así, en la realización preferida, la invención conlleva formar sobre una superficie de un stent metálico un revestimiento de los monómeros polimerizables por oxidación unidos al agente activo y/o reactivo deseado, o junto con, y en proximidad de unión covalente a, un compuesto copulante polimérico que tiene grupos reactivos por molécula, siendo capaz cada grupo reactivo de unirse covalentemente a una molécula de compuesto copulante (la misma o diferente), a la especie química o a la superficie.

Es también posible unir agentes químicos deseados a una superficie dotando primero a la superficie de grupos reactivos latentes, poniendo luego las moléculas deseadas en asociación de unión con los grupos reactivos latentes y activando los grupos reactivos latentes para causar la formación de enlaces covalentes. Se hace referencia particularmente a la Patente EE.UU. Nº 4.722.906 (Guire). El método depende de la capacidad de las moléculas diana para difundirse a una asociación de unión con los grupos reactivos latentes llevados por la superficie sólida, sin embargo, y es altamente selectivo para las moléculas diana que han de unirse.

Las redes tridimensionales resultantes pueden ser ligeramente hinchables en un solvente, pero las redes permanecen insolubles.

En un ejemplo típico, se obtienen monómeros de pirrol que contienen agentes activos copulando agentes activos que contienen amino, heparina, PEG acabado en amino y factores de crecimiento a N-carboxietilpirrol por un enlace amida y electropolimerizando estos monómeros junto con un monómero de pirrol plano para formar un revestimiento delgado adherente con una superficie hidrofílica de PEG para protección pasiva y el efecto anticoagulante de la heparina. Los monómeros electropolimerizables conjugados a agentes bioactivos basados en pirrol, tiofeno, carbazol, tiramina, tirosina, anilina, naftaleno y quinolina son preparados usando métodos disponibles conocidos. Por ejemplo, se pueden modificar ácido 3-tiofeno-carboxílico o ácido 3-tiofenomalónico y pirrolcarboxaldehído (de Aldrich, Milwaukee, WI) por conjugación de factores de crecimiento, poli(alquilenglicoles), poli(vinilpirrolidona), poliacrilatos hidrofílicos o heparina mediante una unión éster o amida y electropolimerizarlos sobre un stent metálico usando procedimientos comunes para la electropolimerización superficial. Alternativamente, se copolimerizan los monómeros de carboxitiofeno con tiofeno u otros monómeros electropolimerizables para formar un revestimiento delgado sobre un stent y luego se conjuga el agente activo por una unión éster o amida. Para mejorar aún más la calidad del revestimiento, se añade un agente entrecruzante, que es típicamente una molécula que contiene más de un grupo electropolimerizable, tal como 3,3'-bispirrolilpropano.

El agente activo se une directamente al monómero electropolimerizable por un enlace bioescindible o un enlace estable, o el agente activo se une a un soporte polimérico, tal como un polisacárido, poli(alcohol vinílico) o una proteína, mediante un enlace degradable y se une entonces covalentemente el soporte polimérico al monómero electropolimerizable por un enlace estable o escindible. Son ejemplos de agentes activos: aspirina, dipiridamol, glucocorticosteroides, paclitaxel, metotrexato, 5FU, colchicina, heparina y heparinoides, prostaglandinas, halofuginona y enzimas con estas actividades. La liberación del agente activo depende del tipo y de la naturaleza del enlace de conjugación, del espesor del revestimiento y de la hidrofilicidad del revestimiento. Como monómeros protectores de superficie pasiva, se incluyen N-alquil(C5 a C22)pirrol, N-(polietilenglicol)pirrol, 3-(carboxilato de estearilo)pirrol o tiofeno, copolímeros de etilen- y propilenglicol, oligómeros unidos a pirrol o monómeros de tiofeno por medio del nitrógeno o por medio del carbono del derivado 3 y/o 4.

El interés primario de esta invención es el revestimiento de stents expandibles de diversos tipos, formas, aplicaciones y composición metálica. Por ejemplo, los stents Z, Palmaz, Medinvent, Strecker y Nitinol. Estos stents están hechos de diversas composiciones de acero inoxidable, tantalio o nitinol. Otros dispositivos médicos metálicos para los que el revestimiento de esta invención puede ser ventajoso son, por ejemplo, alambres metálicos, marcapasos, implantes ortopédicos, bombas de infusión implantables y puertos de inyección. Para cada aplicación, se debe seleccionar un agente activo adecuado. Por ejemplo, los implantes ortopédicos pueden liberar agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios y analgésicos para reducir la contaminación y la inflamación y el dolor que el implante pueda causar. Las propiedades conductoras del polímero pueden ser particularmente adecuadas para marcapasos, donde la conductividad es esencial.

Como se observará, en sus realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un stent intraluminal que tiene un revestimiento electropolimérico que proporciona un dispositivo adecuado para administrar fármacos para el tratamiento de la trombosis, de la re-estenosis y de enfermedades luminales relacionadas. Como se ha indicado anteriormente, el disponer de un poli(pirrol) inerte en el lugar de tratamiento puede proporcionar una superficie bioabsorbible fácilmente tolerada que interaccionará de una forma natural con el mecanismo de curación del organismo y reducirá la posibilidad de hiperplasia de la íntima que causa re-estenosis. La administración local de agentes activos mediante la matriz polimérica del stent puede reducir aún más la posibilidad de re-estenosis. Un problema significativo en este sentido es cómo proporcionar una cantidad terapéuticamente útil de una substancia durante períodos prolongados en un stent relativamente pequeño y delgado.

Para conseguir esto sin afectar a la resistencia de la estructura global del stent, se prepara un revestimiento polimérico con grosor y propiedades controlados que se adhiere fuertemente a la superficie metálica por electropolimerización. La electropolimerización de monómeros oxidables de diversas estructuras y propiedades permite la formación de revestimientos en monocapa o muy delgados que se asocian íntimamente a la superficie metálica del stent. Se puede unir una molécula bioactiva, tal como heparina o paclitaxel, al monómero mediante un enlace biodegradable o un enlace estable que, después de la electropolimerización en determinadas condiciones, forma un revestimiento que libera un agente bioactivo como resultado de la escisión del fármaco injertado sobre el revestimiento polimérico o que permanece unido a la superficie y actúa mientras está unido a la superficie. Es también posible un revestimiento de tipo reservorio si, por ejemplo, se aplica una primera capa a un cuerpo de stent, incorporando la primera capa un polímero y la substancia terapéutica formulada o como substancia libre. Se recubre entonces la primera capa con una segunda capa de polipirrol que incluye poco o nada del agente activo. El agente activo es liberado en el tiempo de este revestimiento por difusión a través de la capa externa y de la matriz del revestimiento. El agente activo atrapado puede estar unido a un soporte polimérico, tal como un polisacárido, por un enlace biodegradable que libera el fármaco tras escisión del enlace de conjugación del fármaco.

En una realización de la invención, se aplica una solución que incluye un solvente, un monómero (derivado de pirrol) y un fármaco terapéutico unido a un monómero electropolimerizable (pirrol), disperso o disuelto en el solvente (es decir, agua o acetonitrilo), a los elementos estructurales del stent y se aplica luego una corriente de polimerización oxidativa. La inclusión de un polímero en contacto íntimo con un fármaco de la estructura del stent subyacente permite al fármaco quedar retenido sobre el stent en una matriz flexible durante la expansión del stent y también lentifica la administración de fármaco después de la implantación. El método puede ser aplicado sobre stents y dispositivos médicos que tienen una superficie metálica.

Son ejemplos de monómeros electropolimerizables funcionales:

Monómeros electropolimerizables con cadenas laterales activas

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donde R y R' son residuos orgánicos e Y es un enlace químico degradable o no degradable.

El mecanismo de electropolimerización de pirrol que enfatiza la etapa del proceso de polimerización en la que cada monómero se activa por corriente a un radical que reacciona entonces con otro radical pirrol por una reacción de copulación es mostrado a continuación:

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Se dan a continuación monómeros típicos adecuados para el revestimiento de dispositivos. Los monómeros incluyen una partícula cargada con un fármaco con unidades electropolimerizables sobre la superficie para inclusión en la superficie polimérica por electropolimerización como sigue:

Ejemplos típicos

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7

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8

Aunque la invención será ahora descrita en relación a ciertas realizaciones preferidas en los siguientes ejemplos y en relación a las figuras adjuntas, de tal forma que se entiendan y aprecien más completamente aspectos de la misma, no se pretende limitar la invención a estas realizaciones particulares. Por el contrario, se pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan quedar incluidos en el alcance de la invención definido por las reivindicaciones adjuntas. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, servirán para ilustrar la práctica de esta invención, entendiéndose que los particulares mostrados son sólo a modo de ejemplo y con fines de discusión ilustrativa de realizaciones preferidas de la presente invención y que se presentan para aportar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los procedimientos de formulación, así como de los principios y aspectos conceptuales de la invención.

Descripción de las figuras

Figura 1: es una ilustración esquemática de un conjunto de electropolimerización. La reacción de revestimiento tiene lugar en una solución (normalmente una solución acuosa) que contiene el monómero o monómeros deseados y tras aplicación de corriente los monómeros de la solución polimerizan sobre la superficie metálica. Los monómeros pueden ser añadidos o reemplazados de la solución para obtener un revestimiento en capa con varias
propiedades.

Figura 2: es una ilustración esquemática de un stent con grupos funcionales pasivos unidos a la superficie.

Figura 3: es una ilustración esquemática de un revestimiento de stent con un fármaco atrapado en el revestimiento o en una partícula unida a la superficie.

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Figura 4: es una ilustración esquemática de un stent revestido con un agente activo conjugado a un soporte polimérico, tal como un polisacárido.

Ejemplo 1 Síntesis de derivados de pirrol anfifílicos

Se prepararon derivados N-anfifílicos de monómeros de pirrol por reacción de sales alcalinas de pirrol con una cantidad equimolar de cloruro o bromuro de acilo y alquilo según se ha descrito previamente (E.P. Papandopoulos y N.F. Haidar, Tetrahedron Lett. 14, 1721-23, 1968; T. Schalkhammer y col., Sensors and Actuators B, 4, 273-281; S. Cosneir, Electroanalysis 1997, 9: 894-902 y sus referencias). Se preparó el derivado alcalino de pirrol por reacción de pirrol con NaH, K o butil-litio. Se conjugó poli(etilenglicol) a la molécula de pirrol por reacción de la sal sódica de pirrol con monobromometoxiPEG de un rango de PM = 200, 1.000 ó 4.000. Estos monómeros se incorporan a un electrorrevestimiento por diversos métodos.

Ejemplo 2

Síntesis de análogos de pirrol: Se prepararon derivados de pirrol que contenían ácido carboxílico o amino según Yon-Hin y col. [Anal. Chem. 1993, 65, 2067-2071] usando N-(2-cianoetil)pirrol (de Aldrich Chemicals) como material de partida. Se sintetizó N-(3-aminopropil)-pirrol por reducción de N-(2-cianoetil)pirrol con LiAlH_{4} en éter dietílico seco con un rendimiento del 90% y se identificó por H-RMN e IR. Se preparó N-(2-carboxietil)-pirrol por hidrólisis de N-(2-cianoetil)pirrol en KOH acuoso. Se obtuvo el producto con un rendimiento del 80% y se identificó por RMN, IR y punto de fusión de 58-9ºC. Se conjugaron moléculas que contenían ácido carboxílico, es decir, fármacos, agentes activos o residuos hidrofílicos o hidrofóbicos, a éter N-(3-aminopropil)pirrólico por reacción directa en DMF usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) como agente copulante o por reacción de un derivado reactivo, es decir, cloruro de ácido, anhídrido, N-succinamida o ácido carboxílico. Cuando se lleva a cabo la reacción de copulación en agua, se usa DEC hidrosoluble en tampón Na-HEPES, pH 7,4. El agente activo que contiene aldehído reacciona con el pirrol que contiene amina en agua para formar el enlace de base de Schiff. Este conjugado de imina biodegradable es usado cuando el agente activo conjugado está diseñado para ser liberado del revestimiento de pirrol en función de la degradación del enlace de imina. Cuando se desea una unión permanente, se reduce el conjugado pirrol-imina-fármaco al correspondiente enlace de amina usando NaBH_{4} como agente reductor.

Para permitir la conjugación de moléculas activas que contienen amino al aminopropilpirrol a través del enlace de amina o imina, se usa un espaciador de glutaraldehído. El aminopropilpirrol reacciona primeramente con un exceso de glutaraldehído para formar el derivado aldehído, que reacciona entonces con una molécula que contiene amina para formar el segundo enlace de imina. La reducción de los enlaces de imina con NaBH_{4} da lugar a enlaces de amina estables. La ventaja de utilizar la reacción imina-aldehído-amina es que es llevada a cabo en una solución acuosa con altos rendimientos.

En una reacción típica, se conjuga heparina con carboxietilpirrol por copulamiento de amida usando DEC en tampón Na-HEPES a pH 7,4. Se separa la heparina modificada de la mezcla de reacción por cromatografía de filtración por gel en Sephadex G-15. Se conjugan moléculas peptídicas o proteicas bioactivas a través de sus residuos de ácido carboxílico o de lisilo a aminopropilpirrol o a carboxietilpirrol usando el procedimiento de copulación de carbodiimida y aislando el péptido polimerizable modificado por cromatografía con Sephadex o por diálisis. Para unir una molécula basada en sacárido o en polisacárido, se oxida primeramente el sacárido para formar enlaces aldehído, que reaccionan entonces con aminopropilpirrol para formar derivados de sacáridos polimerizables.

Para conjugar moléculas bioactivas que contienen hidroxi, se usa la esterificación directa a aminopropilpirrol usando los agentes activadores apropiados, tales como carbodiimidas. Alternativamente, se conjuga el grupo hidroxilo a un aminoácido o a un péptido corto por medio de un enlace éster y luego se conjuga el derivado amino a pirrol por amidación usando carbodiimida como agente copulante, o por un enlace imina con pirrol que contiene
aldehído.

En una reacción típica, reacciona poli(etilenglicol) de Pm = 2.000 acabado en amino con 1,3 equivalentes de carboxietilpirrol en DMF usando DCC como agente copulante a temperatura ambiente durante 3 días. Se aísla el polímero por evaporación de la DMF a sequedad y trituración del residuo en éter dietílico. El rendimiento de la conjugación es >90%, determinado por análisis de espectrometría de masas MALDI y por H-RMN.

Se sintetizan derivados w-carboxialquilpirrol con cadenas alifáticas más largas según Schuhmann (en Diagnostic Biosensor Polymers, AM Usmani y N. Akmal, eds., ACS Symposium Series 1994, 226, 110, Electroanalysis, 1998, 10, 546-552).

Síntesis de nanopartículas que contienen monómeros electropolimerizables

Se prepararon nanopartículas que tienen derivados de pirrol unidas a la superficie y disponibles para electropolimerización como sigue: Se polimeriza N-pirrol-PEG2000-OH preparado por reacción de bromo-PEG2000-hidroxilo con lactida usando octoato estannoso como catalizador. Se mezcla entonces el copolímero de bloque con poli(lactida) y PEG-PLA en una solución clorofórmica. Se añade la solución clorofórmica gota a gota a una solución tampón en agitación (fosfato 0,01M, pH 7,4) para formar nanopartículas con PEG-pirrol sobre la superficie disponible para la electropolimerización.

Electropolimerización

Se realizan experimentos de voltametría cíclica de corriente directa (cc) y cronoamperométricos con un potenciostato/galvanostato EG&G Princeton Applied Research en interfase con un PC. Se usa un solo compartimento de vidrio mantenido a 25ºC. El electrodo de referencia es un electrodo de calomelanos saturado ("SCE") y un alambre de platino como contraelectrodo. Se conectan los electrodos de trabajo a un material de stent típico. La solución de electrolitos usada en estos experimentos es una solución tampón de fosfato de sodio 0,1M que contiene 0,1M de NaCl, pH 7,0. Se deposita el polímero de pirrol en el alambre del stent por oxidación electroquímica de una solución de electrolitos que contiene 0,1M de pirrol recién destilado y cantidades conocidas de derivados de pirrol. El potencial de oxidación es llevado a cabo a 0,7V frente a SCE hasta que la cantidad de carga que ha pasado es de 10 mC. Se aclara bien el electrodo de polímero revestido resultante con agua destilada. Las composiciones típicas de pirrol incluyen: derivado heparina-pirrol:derivado PEG-pirrol:pirrol en una proporción molar de
1:1:8.

Alternativamente, se preparan revestimientos de derivados amino o ácido carboxílico de pirrol sobre stents y se conjuga el agente activo a la película de pirrol ya preparada. La deposición de poli(w-carboxialquilpirrol es realizada en un régimen de pulsos potenciostáticos a partir de una solución de monómeros 10 mM en acetonitrilo que contiene 100 mM de (Bu)_{4}NPF_{6} como sal electrolito. Se aplicó un perfil de pulsos consistente en pulsos de 950 mV durante 1 segundo, seguido de una fase de reposo durante 5 segundos, para formar una capa delgada de polipirrol funcionalizado. En general, son suficientes 5 pulsos para cubrir la superficie del electrodo con una delgada película de polímero para la unión covalente de un agente activo que contiene amina. Se sumerge el stent revestido durante al menos 10 horas en una solución de heparina 3 mM que contiene clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida 30 mM para activar los grupos ácido carboxílico del polímero. Después de aclarar el electrodo con etanol, se forma la segunda capa encima de la capa unida a heparina por deposición electroquímica de polipirrol y pirrol derivatizado con PEG. Esta doble capa proporciona una protección pasiva sobre el stent por las cadenas de PEG hidrofílicas y una protección activa por liberación de la heparina unida durante un período de
semanas.

Se realiza la electropolimerización de un stent o de un dispositivo médico sobre ciertas partes del dispositivo. Por ejemplo, se protege la parte interna de un stent metálico del revestimiento de electropolimerización insertando el stent en un balón inflado o una varilla blanda o rígida que limitan el acceso de la solución de electropolimerización al lado interno del stent. De igual modo, la parte interna es revestida sin revestimiento de la superficie cubriendo la parte externa con un balón o una cubierta blanda que limitan el acceso de la solución de polimerización a la parte interna. Un dispositivo puede estar revestido por varias capas de revestimiento para permitir las propiedades deseadas. Por ejemplo, la capa de polimerización inicial está compuesta por pirrol y N-PEG200-monómeros de pirrol en una proporción de 9:1, la segunda capa es un pirrol:N-alquilpaclitaxel-pirrol en una proporción de 6:4 y la tercera capa está compuesta por pirrol:N-PEG2000-pirrol en una proporción de 9:1. Este tipo de revestimiento de múltiples capas proporciona una liberación de paclitaxel a lo largo del tiempo controlada por la escisión del fármaco de la unidad de pirrol en el polímero y difusión a través de la capa externa, que también sirve como protección pasiva con respecto a tejidos y fluidos corporales.

Ejemplo 3 Revestimiento que contiene soportes poliméricos cargados de fármaco

Los agentes activos que se han de liberar de forma controlada de la película electropolimerizada sobre un dispositivo médico metálico pueden ser incorporados a la película durante su formación añadiendo a la solución de polimerización polímeros conjugados a fármacos o moléculas bioactivas encapsuladas en nanopartículas degradables o no degradables (preparadas por procedimientos comunes de encapsulación). Las nanoesferas o soportes poliméricos embebidos pueden liberar el agente activo durante un largo período de tiempo como resultado de la difusión a través de la matriz de la partícula y luego a través del revestimiento polimérico. Se adoptan métodos de conjugación para unir un agente activo, como heparina, un esteroide o un péptido o proteína, por una unión escindible o no escindible de procedimientos descritos en Bioconjugate Techniques, G.T. Hermanson, editor, Academic Press, San Diego,
1996).

Revestimiento de polipirrol catiónico con acomplejación de polianiones

Se preparó un revestimiento de polipirrol copolimerizado con pirrol al 5%-PEG1000 acomplejado con un polianión por electropolimerización sobre un stent metálico en presencia del polielectrolito, v.g., heparina, ácido hialurónico o ADN. Se oxidó el revestimiento de polipirrol aplicando un potencial oxidante de 720 mV por un potenciostato. Se adoptaron los procedimientos de preparación de Garner B. y col. (J. Biomed. Mater. Res. 1999, 44: 121-129) y Genies EM y col. (Electrochim. Acta, 1992, 37: 1015-1020; J. Electroanal. Chem. 1990, 279: 179-186).

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Será evidente para los expertos en la técnica que la invención no se limita a los detalles de las realizaciones ilustrativas anteriores y que la presente invención puede ser practicada en otras formas específicas sin desviarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma. Las presentes realizaciones han de ser consideradas, por lo tanto, en todos los sentidos como ilustrativas y no restrictivas, estando indicado el alcance de la invención por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción que antecede, y se pretende que todos los cambios que entren dentro del significado y el rango de equivalencia de las reivindicaciones queden, por lo tanto, por ella abarcados.

Claims (19)

1. Un monómero electropolimerizable para formar un revestimiento polimérico de un dispositivo implantable, consistiendo el monómero electropolimerizable en:

una unidad monomérica electropolimerizable y

un agente médicamente activo y/o un grupo lateral protector covalentemente unido a dicha unidad monomérica electropolimerizable, donde dicho agente activo es capaz de afectar al tejido animal y dicho al menos un grupo lateral protector es capaz de proteger a un paciente de la trombosis y de reacciones tisulares no deseadas cuando se une al revestimiento del dispositivo implantable,

siendo seleccionado dicho agente activo entre el grupo consistente en un fármaco, micropartículas que contienen fármaco o un fármaco covalentemente unido a un polímero,

mientras que:

cuando dicho agente activo son micropartículas que contienen fármaco, dichas micropartículas están covalentemente unidas a la unidad monomérica electrodepositable y

cuando dicho agente activo es un fármaco covalentemente unido a un polímero, dicho polímero está covalentemente unido a la unidad monomérica electropolimerizable.

2. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho agente activo está unido a dicho monómero por un enlace bioescindible.

3. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho agente activo está unido a dicho monómero por un enlace estable.

4. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde, cuando dicho agente activo es micropartículas que contienen fármaco, dicho fármaco está encapsulado en dichas micropartículas.

5. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho fármaco es activo, mientras que dicho agente activo está covalentemente unido a dicha unidad monomérica.

6. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho fármaco es liberado del monómero por escisión.

7. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicha unidad monomérica es un derivado de un anillo de 5 ó 6 miembros, incluyendo pirrol, tiofeno, carbazol, indol, tiramina, tirosina, anilina, naftaleno, antraceno y quinolina.

8. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 7, donde dicha unidad monomérica electropolimerizable es un derivado de pirrol y dicho agente activo está unido al átomo de nitrógeno de dicho anillo de pirrol.

9. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 7, donde dicho agente activo está unido a un átomo de carbono de dicho anillo que no resulta afectado por la electropolimerización.

10. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 7, donde dicha unidad monomérica electropolimerizable es seleccionada entre el grupo consistente en N-alquilo, N-polietilenglicol, N-heparina, N-polietilenglicol-heparina, N-alquiltaxol, N-proteína y N-sacáridopirroles.

11. Un monómero electropolimerizable según se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho grupo lateral protector se conjuga directamente a dicha unidad monomérica electropolimerizable.

12. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable que tiene superficies metálicas, siendo preparado el dispositivo con revestimiento polimérico por electropolimerización de un monómero electropolimerizable según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

13. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable, según se reivindica en la reivindicación 12, donde el dispositivo implantable es un stent.

14. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable, según se reivindica en la reivindicación 12 o en la reivindicación 13, donde el revestimiento polimérico es capaz de liberar dicho fármaco del mismo de una forma controlada a lo largo de un período de tiempo de 12 horas a varios meses.

15. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable, según se reivindica en la reivindicación 12 o en la reivindicación 13, donde dicho al menos un grupo lateral protector es seleccionado entre el grupo consistente en cadenas hidrofílicas, hidrofóbicas y anfifílicas, incluyendo oligómeros y polímeros de etilenglicol y propilenglicol, cadenas grasas y sus combinaciones.

16. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable, según se reivindica en la reivindicación 12 o en la reivindicación 13, donde dicho al menos un grupo lateral protector se une al revestimiento polimérico por un enlace no bioescindible.

17. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable según se reivindica en la reivindicación 14, donde dicho agente activo son micropartículas que contienen fármaco covalentemente unidas a la superficie del revestimiento polimérico y dicho fármaco es liberado al tejido circundante o a los fluidos corporales por degradación de dichas micropartículas.

18. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable según se reivindica en la reivindicación 14, donde dicho fármaco es seleccionado entre heparina, un heparinoide, un oligonucleótido, ADN, un plásmido, antisentido, un agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo o antiproliferativo, paclitaxel, 5-FU, metotrexato, halofuginona, un péptido o proteína activos, una hormona o un agente antitrombogénico.

19. Un revestimiento polimérico sobre un dispositivo implantable según se reivindica en la reivindicación 13 o en la reivindicación 14, que además incluye una segunda capa de polipirrol.