ES2247699T3 - Tratamiento de la psoriasis a base de tazaroteno y fototerapia. - Google Patents
Tratamiento de la psoriasis a base de tazaroteno y fototerapia.Info
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Abstract
Uso de una cantidad eficaz de tazaroteno para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico de la psoriasis en combinación con radiación UVB.
Description
Tratamiento de la psoriasis a base de tazaroteno
y fototerapia UVB.
La presente invención se refiere a un medicamento
para tratar la psoriasis en humanos con tazaroteno, preferiblemente
en forma de un gel que comprende el 0,1% de tazaroteno en peso, y la
fototerapia, por ejemplo, la fototerapia con UVB. El gel de
tazaroteno puede administrarse por vía tópica y, luego, se
administra la fototerapia tres veces a la semana.
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel
que para ser tratada presenta reconocidas dificultades. La psoriasis
se caracteriza por muculopápulas discretas y reticuladas, de color
rojizo, y con forma de escalas plateadas. Las lesiones psoriáticas
se producen con más frecuencia en los codos, rodillas, tronco y
cuero cabelludo. El tratamiento actual de la psoriasis incluye el
uso de agentes tales como la antralina (dihidroxiantralina),
azarabina, colchicina, fluorouracilo, metotrexato, metoxaleno
(8-metoxipsoraleno), resorcinol, retinoides (por
ejemplo, el ácido retinóico), corticosteroides (por ejemplo,
triamcinolono acetonido, propionato de clobetasol, y sustancias
parecidas), ciclosporina, iodoclorohidroxiquino, ácido salicílico,
vitamina D, dapsona, somatostatina, azufre, alquitranes y óxido de
zinc. El tratamiento con radiación ultravioleta, solo o en
combinación con otros agentes tales como el psoraleno (es decir,
tratamiento PUVA) se utiliza también para tratar la psoriasis.
Se utilizan también baños con luz de sol o baños
con radiación ultravioleta (UV) con las lesiones cubiertas de
alquitrán, antralina, o psoralenos para tratar enfermedades de la
piel tales como la psoriasis, dermatitis y eczema seborreico, (véase
las patentes estadounidenses números 5,681,593 y 5,122,514). Otras
referencias que describen el tratamiento fototerapéutico de
enfermedades proliferativas de la piel, tales como la psoriasis,
incluyen la patente estadounidense 4,753,958, en que la radiación
UV se utiliza con combinación con derivados fototóxicos de
hematoporfirina. Véase también la patente estadounidense 5,556,612,
en que la radiación óptica se combina con una pantalla protectora
del sol para proporcionar una fotoprotección preferencial en la
fototerapia, la fotoquimioterapia, y la terapia fotodinámica.
Se describen varios dispositivos para
proporcionar radiación UV para tratar enfermedades de la piel tales
como la psoriasis en las patentes estadounidenses 4,177,384;
4,287,554, 4,370,595 y 4,560,883.
Se evaluaron la seguridad, eficacia, y
admisibilidad por parte del paciente de los geles de tazaroteno al
0,1% y al 0,05% para tratar la psoriasis en dos ensayos clínicos de
fase III. Basándose en los resultados prometedores de ensayos,
Allergen, Inc. presentó una solicitud de autorización de una
especialidad farmacéutica para el tazaroteno en junio 1995, y ésta
la aprobó la Agencia de Alimentos y Medicamentos Estadounidense
(FDA).
La presente invención proporciona un medicamento
para tratar la psoriasis en un sujeto humano mediante la aplicación
tópica de una cantidad efectiva de tazaroteno y una cantidad
efectiva de radiación UVB a la psoriasis de dicho sujeto.
Preferiblemente, en un medicamento de la
invención, el tazaroteno se ha de aplicarse en forma de un gel al
0,05% ó 0,1% en peso.
En un medicamento preferido de la invención, el
tazaroteno se ha de aplicarse una vez al día por la tarde.
Preferiblemente, la fototerapia UVB se administra
mediante una caja de UVB Houva II, que está disponible en la
Nacional Biological Corporation.
La figura 1 compara la reducción en placas
conseguida con el método de la presente invención, es decir, la
combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la
conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB.
La figura 2 compara la reducción en descamación
que se consigue con el método de la presente invención, es decir, la
combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la
conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB.
La figura 3 compara la reducción en eritema que
se consigue con el método de la presente invención, es decir, la
combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la
conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB.
La figura 4 compara el índice de éxito que se
consigue con el método de la presente invención y con el conseguido
con tratamiento sólo con radiación UVB.
La figura 5 compara la reducción en placas
conseguida con el método de la presente invención y tratamiento
solamente con radiación UVB, y con la conseguida con tratamiento
con radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo
de tazaroteno.
La figura 6 compara la reducción en descamación
que se consigue con el método de la presente invención y tratamiento
solamente con radiación UVB, con la conseguida con tratamiento con
radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de
tazaroteno.
La figura 7 compara la reducción en eritema que
se consigue con el método de la presente invención y la conseguida
con tratamiento sólo con radiación UVB, y tratamiento con radiación
UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de
tazaroteno.
La figura 8 compara el índice de éxito que se
consigue con el método de la presente invención y con el conseguido
con tratamiento sólo con radiación UVB y con tratamiento con
radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de
tazaroteno.
El gel de tazaroteno preferido para usar en el
método de esta invención se describe en la solicitud de la patente
estadounidense número 623,184, que se titula "Stable Gel
Formulation for Topical Treatment of Skin Conditions", que se
presentó el día 28 de marzo del 1996, a nombre de Prakash Charu.
(Dicho gel preferido también se describe en la solicitud publicada
con número PCT/US95/07338 o WO 95/33489.)
Un método para la preparación de una formulación
de tazaroteno para el tratamiento tópico de la psoriasis comprende
las etapas de:
1) mezclar agua purificada, edetato disódico,
ácido ascórbico y Carbomer 934P, es decir, un polímero del ácido
acrílico entrelazado con éteres de alilo de sucrosa, hasta que el
carbomero se dispersa para forma una parte I;
2) mezclar agua purificada, Poloxamer 407, es
decir, polímero de bloque
\alpha-hidroxi-\omega-hidroxipoli
(oxietileno)_{a}-poli(oxipropileno)_{b}-poli(oxietileno)_{a},
en donde el valor medio de "a" es 101 y el valor medio de
"b" es 56, para forma una parte II
3) añadir la parte II a la parte I y homogeneizar
las partes I y II;
4) mezclar el polietileno glicol, polisorbato 40,
es decir, polioxietileno 20 monopalmitato de sorbitan, hexileno
glicol, hidroxitolueno butilado y hidroxianisol butilado y calentar
para disolver la mezcla;
5) enfriar la mezcla de la etapa 4) hasta
temperatura ambiente y añadirle alcohol bencílico al tazaroteno para
forma una parte III;
6) mezclar agua purificada y trometamina para
formar la parte IV;
7) añadir la parte III a las partes I y II con
agitación y, a continuación, añadir la parte IV con agitación hasta
la homogeneidad.
Tanto las formulaciones en gel al 0,05% como al
0,1% en peso están disponibles de Allergan Inc. de Irvine,
California, bajo el nombre de marca Tazorac®.
La hipótesis para el estudio que se describe a
continuación era que tazaroteno más UVB surtiría efecto más rápido,
tendría un índice de éxito más alto, y necesitaría menos exposición
a UVB comparado con UVB más vehículo o con UVB sola, y que sería
bien tolerado. El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad y
eficacia durante 10 semanas de pre-tratamiento con
gel de tazaroteno al 0,1% y fototerapia con UVB en comparición con
el vehículo de tazaroteno (placebo) y fototerapia, y con fototerapia
con UVB sola. Durante la fototerapia con UVB, los agentes tópicos
fueron aplicados tres veces a la semana a la lesión diana por la
enfermera de la fototerapia. Fue un estudio multicéntrico, con el
investigador ciego respecto al tratamiento recibido, que incluyó 60
sujetos y 120 lesiones dianas. Durante las dos semanas previas a la
fototerapia con UVB, los pacientes fueron asignados de forma
aleatoria para recibir dos de los siguientes tratamientos: gel de
tazaroteno al 0,1% una vez al día; el gel del vehículo una vez al
día; o ningún tratamiento. Los agentes tópicos se aplicaron una vez
al día. Antes de la terapia con UVB, la dosis eritemal mínima (DEM)
se evaluó sobre el intervalo de 20 mjulios/cm^{2} a 100
mjulios/cm^{2}. La dosis inicial de UVB es del 25% de la DEM. Si
la DEM es cuantificable, la dosis inicial es 25 mjulios/cm^{2}.
Durante el periodo de diez semanas de fototerapia con UVB, los
pacientes se trataron con terapia UVB tres veces a la semana y
recibieron terapia tópica tres veces a la semana (gel de tazaroteno
al 0,1%, gel del vehículo, o ningún tratamiento), administrados por
la enfermera de la fototerapia después de exposición a UVB. La
población del estudio fue la siguiente: hombre o mujer sin
posibilidad de estar embarazada; 18 años o más; psoriasis en placa
estable; dos placas con simetría bilateral susceptibles a la
fototerapia; no en exceso del 50% de SCT; elevación de las placas
al inicio de al menos cuatro (moderado, en una escala de puntuación
de 0 a 8); ningún retinoide oral en los últimos dos meses; ninguna
terapia oral de psoriasis (salvo retinoides) o PUVA en el último
mes, ninguna terapia UVB en las últimas dos semanas; ninguna
enfermedad sistémica significativa o inmunodepresión. La exposición
a UVB se incrementó hasta que se observara una mejoría en la
psoriasis o hasta que se alcanzara la DEM. Si en una lesión diana
se alcanzó la DEM antes que en la otra, se aplicó una cubierta
fotoopaca a la primera lesión de modo que todavía se podría tratar
la segunda lesión con una dosis más alta de radiación UVB. Si ambas
lesiones diana se resolvieron, se interrumpió la UVB. Si una lesión
diana se resolvió y la otra tuvo una mejoría del 75% o más, se
interrumpió la UVB.
Se aplicaron los siguientes criterios de
evaluación:
Variable de eficacia
\bullet Elevación de las placas, descamación,
eritema:
Escala de graduación
0 = ninguna, 2 = leve, 4 = moderada, 6 = grave, 8
= muy grave (con las otras puntuaciones (1, 3, 5, 7) actuando como
puntos intermedios)
\bullet Respuesta global al tratamiento
\bullet La exposición total acumulada a UVB
(mjulios/cm^{3})
El éxito del tratamiento se define como una
respuesta moderada o mejor.
0: resolución completa
1: resolución casi completa
una mejoría de aproximadamente el 90%
2: respuesta acusada
una respuesta de aproximadamente el 70%
3: respuesta moderada
una respuesta de aproximadamente el 50%
4: respuesta leve
una respuesta de aproximadamente el 25%
5: estado sin cambios
6: empeoramiento en el estado
Se incluyeron 10 pacientes en este estudio. Las
características demográficas de los pacientes que participaron en el
estudio fueron las siguientes:
| Diez pacientes varones | Medio | Intervalo |
| Edad (años) | 48 | 27-67 |
| Peso (kg) | 91 | 61-134 |
| Altura (cm) | 180 | 173-193 |
| Raza | |
| Caucásica | 8 |
| Negra | 1 |
| Hispánica | 1 |
Nueve pacientes completaron el estudio. Un
paciente discontinuó debido a una quemadura de la UVB, no como
consecuencia del tratamiento tópico.
Los resultados se presentan en las siguientes
figuras.
La reducción en la placa, descamación y eritema
se presentan en las figuras 1 a 3, respectivamente. Fíjese que en
cada caso, el tazaroteno en combinación con tratamiento con UVB fue
más eficaz que el tratamiento sólo con UVB.
Tal como se muestra en la figura 4, el índice de
éxito del tratamiento con tazaroteno y fototerapia con UVB fue del
100% en el día 81. Al mismo tiempo, la fototerapia sola con UVB tuvo
un índice de éxito de aproximadamente sólo el 60%.
En las figuras 5 a 8, las reducciones en las
placas, descamación y eritema, respectivamente, son mayores con
tratamiento con tazaroteno y UVB que con UVB sola, o UVB con
vehículo (placebo).
En la figura 8, tanto el tratamiento con
tazaroteno y UVB, como el tratamiento con el vehículo y tratamiento
con UVB tienen un índice de éxito del 100% a los 81 días. Sin
embargo, el tratamiento con tazaroteno y UVB consigue un tratamiento
exitoso más rápidamente que el tratamiento con vehículo y UVB. Por
ejemplo, a los 53 días, aproximadamente, se consigue un índice de
éxito de aproximadamente el 90% con tazaroteno y UVB, mientras que
se consigue un índice del 30% con tratamiento con vehículo y
UVB.
Se informaron de los siguientes acontecimientos
adversos durante el estudio:
| Tazaroteno | Vehículo | |
| Irritación perilesional | 2 | 0 |
| Dolor perilesional con la palpitación | 0 | 1 |
| Irritación lesional | 0 | 1 |
| Sensación de escozor | 1 | 0 |
| Picazón | 1 | 0 |
Todos eran de una intensidad leve.
En conclusión, el tratamiento de psoriasis en
humanos con una combinación de tazaroteno y fototerapia de UVB es
más eficaz que una combinación de vehículo de tazaroteno y
fototerapia de UVB o la fototerapia sola.
Se llegó a las siguientes conclusiones en este
estudio. Las reducciones en la elevación de las placas y descamación
generalmente fueron mayores para las placas tratadas con UVB más el
gel de tazaroteno al 0,1%. Se necesitó menos tiempo para alcanzar el
éxito con el tratamiento para las placas tratadas con UVB más el gel
de tazaroteno al 0,1%. La terapia de combinación se toleró bien y
no se informó de ninguna fototoxicidad significativa de
UVB-tazaroteno.
Claims (7)
1. Uso de una cantidad eficaz de tazaroteno para
la producción de un medicamento para el tratamiento tópico de la
psoriasis en combinación con radiación UVB.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento es un gel de tazaroteno al 0,1%.
3. Uso según la reivindicación 1, en donde la
radiación UVB se ha de generarse mediante una caja de UV Houva
11.
4. Uso según la reivindicación 1, en donde el
tazaroteno se ha de aplicarse tres veces a la semana seguido de la
radiación UVB.
5. Uso según la reivindicación 1, en donde la
dosis de radiación UVB es el 25% de la DEM.
6. Uso según la reivindicación 1, en donde la
dosis de radiación UVB está dentro del intervalo de 20 a 100
mjulios/cm^{2}.
7. Uso según la reivindicación 1, en donde la
radiación se ha de aplicarse durante dos semanas, seguida de la
aplicación de tazaroteno y radiación UVB durante 10 semanas.
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