ES2241292T3 - Anticuerpo anticoagulante del lupus dirigido contra la region f1 de la protrombina. - Google Patents

Anticuerpo anticoagulante del lupus dirigido contra la region f1 de la protrombina.

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ES2241292T3 ES99930930T ES99930930T ES2241292T3 ES 2241292 T3 ES2241292 T3 ES 2241292T3 ES 99930930 T ES99930930 T ES 99930930T ES 99930930 T ES99930930 T ES 99930930T ES 2241292 T3 ES2241292 T3 ES 2241292T3
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Abstract

Anticuerpo aislado para uso en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre, estando el anticuerpo caracterizado porque: está dirigido contra la región F1 de la protrombina; es capaz de unirse a la región F1.2 de la protrombina, pero no es capaz de unirse a la región F2 de la protrombina; y es capaz de imitar el efecto de un anticoagulante del lupus (LA) en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre.

Description

Anticuerpo antiocoagulante del lupus dirigido contra la región F1 de la protrombina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a reactivos aplicables para uso en ensayos de coagulación de la sangre, particularmente miméticos de anticoagulantes del lupus.
Antecedentes de la técnica
Los anticoagulantes del lupus (LA) se consideran como anticuerpos que interfieren con fosfolípidos, en cierto modo relacionados con anticuerpos anticardiolipínicos detectables en muchos pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) y síndrome antifosfolipídico [1]. Los LA no están dirigidos a los fosfolípidos per se, sino más bien a epítopos de complejos proteínicos que contienen fosfolípidos específicos. En años recientes ha habido un creciente indicio de que estos epítopos están contenidos en beta-2-glicoproteína 1 o en protrombina.
El subtipo de LA que actúa a través de beta-2-glicoproteína 1 potencia el efecto anticoagulante de este inhibidor de la coagulación normalmente suave, y puede aumentar su afinidad por el fosfolípido. Estos LA están asociados con liposomas fosfolipídicos, y se pueden detectar mediante inmunoensayos en fase sólida. Se cree que esta clase de LA es más fácilmente detectable con el ensayo del tiempo del veneno de víbora Russell diluido (DRVVT), mientras que se afirma que aquellos LA que funcionan a través de protrombina tienen más efecto sobre el tiempo de coagulación con caolín (KCT) [2].
Los LA dependientes de protrombina no sedimentan con liposomas fosfolipídicos, y pueden no representar tal riesgo protrombótico significativo como los LA que actúan a través de beta-2-glicoproteína 1. Se han dado a conocer anticuerpos contra la protrombina en muchos casos de LA; sin embargo, la asociación entre la protrombina y estos anticuerpos no se puede demostrar habitualmente in vitro [3]. En casos graves, se desarrollan niveles bajos de protrombina debido a que los complejos formados in vivo se aclaran de la circulación. Tales pacientes tienen un aumento del riesgo de hemorragia, y algunos estudios han sugerido que los plasmas que contienen LA a menudo contienen anticuerpos que reconocen la parte F1.2 de la molécula de protrombina [4]. Otros informes han demostrado que los ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) para F1.2 no son particularmente sensibles al riesgo trombótico en pacientes con anticoagulantes del lupus [5].
Se ha propuesto una variedad de patrones artificiales para LA para uso de laboratorio. Estos han incluido fosfolipasas, anixinas, polimixina, detergentes de amonio cuaternario y anticuerpos monoclonales contra beta-2-glicoproteína 1 [6]. Se ha encontrado que ninguno de estos afecta a los diversos ensayos de coagulación en el mismo patrón que los LA típicos. Aunque tales agentes muestran corrección en la adición de fosfolípido similar a LA verdaderos, todos los agentes, excepto los anticuerpos monoclonales contra beta-2-glicoproteína, también muestran "corrección" en el mezclamiento con plasma normal.
Ahora se han producido anticuerpos que actúan de forma similar a LA encontrados en pacientes con anormalidades de la coagulación. Estos anticuerpos en plasma actúan de forma similar a LA por cuanto no son corregidos por la adición de plasma normal en ensayos de coagulación de la sangre. Las acciones in vitro de los anticuerpos se invierten por la adición de fosfolípidos adicionales a los ensayos de coagulación, lo que también se observa con LA [7]. La presente invención también sirve como un modelo para otras interferencias potenciales de anticuerpos autoinmunes sobre péptidos de la activación, y en particular aquellos procedentes de componentes de la ruta de la proteína C.
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la presente invención consiste en un anticuerpo aislado dirigido contra la región F1 de la protrombina, anticuerpo el cual imita el efecto de un anticoagulante del lupus (LA) in vitro. Dicho anticuerpo es capaz de unirse a la región F1.2 de la protrombina, pero no es capaz de unirse a la región F2 de la protrombina.
Preferiblemente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
En una realización preferida, el anticuerpo monoclonal se obtiene a partir de un ratón tras la inmunización con protrombina humana, preferiblemente péptidos N-terminales derivados de protrombina humana. A la hora de obtener anticuerpos monoclonales adecuados, es importante seleccionar clones que produzcan anticuerpos dirigidos a la región F1 de la protrombina. Los clones adecuados se seleccionan habitualmente por la capacidad del anticuerpo a unirse a F1.2 pero no a la región F2 de la protrombina. La identificación sistemática de los clones se lleva a cabo habitualmente usando pocillos revestidos con F1.2 de placas de microtitulación, y realizando ensayos para determinar anticuerpos que se unen a los mismos.
Sería de esperar por las personas expertas en la técnica, a partir de la presente descripción y enseñanza, que se pueden generar otros anticuerpos adecuados que actúen de forma similar a los ejemplos de anticuerpos descritos en este documento.
Preferiblemente, el anticuerpo monoclonal se selecciona de 195/097a, 195/016, o 195/0155, Más preferiblemente, el anticuerpo es 195/097a.
El anticuerpo preferido según el primer aspecto de la presente invención (195/097a) estará comercialmente disponible o según pedido, a partir del solicitante Gradipore Limited en PO Box 1865, Macquarie Centre, New South Wales, 2113 Australia.
Los anticuerpos se pueden generar usando técnicas estándares de producción de anticuerpos monoclonales, tras la inmunización apropiada de un animal, preferiblemente un ratón.
En un segundo aspecto, la presente invención consiste en el uso de un anticuerpo aislado según el primer aspecto de la presente invención en un ensayo de coagulación de la sangre in vitro. Preferiblemente, el ensayo es un ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), que usa un reactivo sensible a LA. También son adecuados otros ensayos de identificación sistemática, e incluyen el tiempo de coagulación con caolín (KCT), el ensayo de inhibición de tromboplastina de tejido (TTIT), el tiempo del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT), el veneno de Taipan, y el ensayo de textarina.
Los anticuerpos según la presente invención son particularmente adecuados como miméticos de LA de origen natural.
Se ha encontrado que son adecuadas cantidades de anticuerpo de alrededor de 0,01 hasta 10 \mumoles para muchos ensayos habituales de coagulación de la sangre. Se ha encontrado que una cantidad de hasta alrededor de 0,7 \mumoles es eficaz máximamente en algunos ensayos. Esta cantidad es aproximadamente la mitad del nivel de protrombina en plasma normal. Sin embargo, se apreciará que la cantidad de anticuerpo variará dependiendo del ensayo y del uso particular.
En un tercer aspecto, la presente invención consiste en un patrón de ensayo de coagulación de la sangre, comprendiendo el patrón plasma tratado o mezclado con el anticuerpo según el primer aspecto de la presente invención.
El patrón es útil según una fuerza definida de anticoagulante del lupus para el control en ensayos de coagulación. El patrón se puede preparar "añadiendo" a plasma humano normal una cantidad definida de anticuerpo, y se puede usar para definir la sensibilidad de diversos ensayos de coagulación a LA.
El patrón es particularmente adecuado para ensayos que incluyen el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), el tiempo de coagulación con caolín (KCT), el ensayo de inhibición de tromboplastina de tejido (TTIT), el tiempo del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT), el ensayo del veneno de Taipan, y el ensayo de textarina.
En un cuarto aspecto, la presente invención consiste en un método para obtener un anticuerpo según el primer aspecto de la presente invención, comprendiendo el método:
(a)
inmunizar un animal con protrombina o un péptido N-terminal derivado de protrombina humana;
(b)
realizar un ensayo para la producción de un anticuerpo en un animal, anticuerpo el cual sea capaz de unirse a la región F1.2 de la protrombina pero que no sea capaz de unirse a la región F2 de la protrombina; y
(c)
aislar el anticuerpo.
Preferiblemente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
A lo largo de esta memoria descriptiva, excepto que el contexto lo requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprende", o variaciones tales como "que comprende" o "comprendiendo", implica la inclusión de un elemento, un número entero o una etapa señalados, o un grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.
A fin de que la presente invención se pueda entender de forma más clara, se describirán formas preferidas con referencia a los siguientes ejemplos y dibujos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto de diferentes anticuerpos monoclonales en un ensayo de APTT.
La Figura 2 muestra el efecto de anticuerpos monoclonales frente a F1 sobre diversos ensayos de coagulación de la sangre usados para diagnosticar LA.
La Figura 3 muestra una comparación de anticuerpos monoclonales con LA en un ensayo de APTT.
Modos para llevar a cabo la invención Métodos Producción de anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales se produjeron mediante técnicas estándares [9] después de inmunizar ratones con protrombina completa, o con péptidos derivados de protrombina humana.
Ensayo de APTT
Se usaron técnicas estándares de ensayo [10, 11].
Resultados
Los anticuerpos monoclonales de importancia se generaron inmunizando ratones con protrombina humana completa y seleccionando entonces los clones que se unen específicamente a la región F1. Otros anticuerpos se generaron inmunizando ratones con el péptido C-terminal del fragmento F1+2 (secuencia: Cys-Gly-Ser-Asp-Arg-Ala-Ile-Glu-Gly-Arg; SEC ID nº: 1) unido a ovoalbúmina. La secuencia de aminoácidos se ha usado previamente para generar anticuerpos anti-F1+2 [8]. Sorprendentemente, se ha encontrado que los anticuerpos generados tuvieron actividad parecida a anticoagulante del lupus, una propiedad que hasta ahora se ha señalado para proteínas que se unen a fosfolípidos. De forma interesante, F1+2 es la parte inactiva de protrombina tras la activación mediante activadores de protrombina, incluyendo el complejo del factor Xa/Va.
Los anticuerpos monoclonales se generaron a fin de sustituir anticuerpos policlonales monoespecíficos (de conejo) que no son fáciles de producir mediante técnicas monoclonales estándares, y que tienen muy baja actividad en ensayos de coagulación.
Se ha encontrado que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra las partes F1 y F1+2 de la protrombina prolongan todos los ensayos de coagulación usados normalmente para detectar anticoagulantes del lupus (LA) tales como el APTT (véase la Figura 1), KCT, DRVVT, y TTIT. La potencia de su efecto sobre diversos ensayos de coagulación estuvo en proporción similar a la sensibilidad de estos ensayos para LA típicos (Figuras 2 y 3). Los fosfolípidos usados para invertir el efecto de LA en el DRVVT también invirtieron el efecto anticoagulante de estos anticuerpos. Esto es manifiesto a partir de la Figura 2 en la que el plasma que contiene el anticuerpo monoclonal anti-FII-F1 dio resultados prolongados con el reactivo de DRVVT, pero no con el DRVVT (contenido elevado de fosfolípido). De este modo, tal MCA contra F1 y F1+2 satisface los actuales criterios para LA, y puede ser útil como patrones conocidos de potencia de LA. La similitud funcional de los anticuerpos con LA sugiere fuertemente que la mayoría de los LA también se pueden dirigir a epítopos complejos que implican a las regiones F1 o F1+2 de la protrom-
bina.
Uno de los anticuerpos monoclonales (92-195/097a, Figura 1) mostró un patrón de mezclamiento del "cofactor" del lupus típico, sugiriendo que diferencias sutiles en el epítopo de F1 pueden dar cuenta de este fenómeno sin necesidad de un cofactor separado.
Referencias
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4. Malia RG, Brookfield C, Bulman L, Greaves M. Thrombosis and Haemostasis. 1997; 78/2, 170 (OC-689).
5. Horbach DA, van Oort E, Donders RCJM, Derksen RHWM, de Groot PG, Thrombosis and Haemostasis. 1996; 76; 916-924.
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7. ExnerT Kraus M. Thrombosis and Haemostasis. 1999; 81; 470-471.
8. Husting MJ. et al. Clinical Chemistry. 1993; 89,583-591.
9. Galfé G, Milstein C. Preparation of monoclonal antibodies: Strategies and procedures. Methods Enzymol. 1981; 73; 3-46.
\newpage
10. Proctor RR, Rapaport SI. The partial thromboplastin time with kaolin. Am. J. Clin. Pathol. 1961; 36; 212-218.
11. Exner T. Diagnostic methodologies for circulating anticoagulants. Thrombosis and Haemostasis. 1985; 74; 338-344.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Gradipore Limited
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
DIRECCIÓN: 35-105 Delhi Road
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: North Ryde
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO: New South Wales
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: Australia
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL (ZIP): 2113
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Dade Behring Marburg GmbH
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
DIRECCIÓN: PO Box 1149
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Marburg
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL(ZIP): D-35001
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Anticoagulante del lupus
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
FORMATO LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
PROGRAMA: PatentIn Release #1.0, Version #1.30 (EPO)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID nº: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 10 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
CONFIGURACIÓN: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA: SEC ID nº: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gly Ser Asp Arg Ala Ile Glu Gly Arg}

Claims (12)

1. Anticuerpo aislado para uso en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre, estando el anticuerpo caracterizado porque:
está dirigido contra la región F1 de la protrombina;
es capaz de unirse a la región F1.2 de la protrombina, pero no es capaz de unirse a la región F2 de la protrombina; y
es capaz de imitar el efecto de un anticoagulante del lupus (LA) en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre.
2. Anticuerpo según la reivindicación 1, que es un anticuerpo monoclonal.
3. Anticuerpo según la reivindicación 2, obtenido a partir de un ratón tras la inmunización con protrombina humana, y seleccionado por su capacidad para imitar el efecto de un anticoagulante del lupus (LA) en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre.
4. Anticuerpo según la reivindicación 3, en el que el ratón se inmuniza con un péptido N-terminal derivado de protrombina humana.
5. Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ensayo de coagulación de la sangre se selecciona de entre el grupo que consiste en el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de coagulación con caolín (KCT), ensayo de inhibición de tromboplastina de tejido (TTIT), tiempo del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT), veneno de Taipan, y ensayo de textarina.
6. Uso de un anticuerpo aislado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en un ensayo in vitro de coagulación de la sangre.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el ensayo de coagulación de la sangre se selecciona del grupo que consiste en el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de coagulación con caolín (KCT), ensayo de inhibición de tromboplastina de tejido (TTIT), tiempo del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT), veneno de Taipan, y ensayo de textarina.
8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que la cantidad de anticuerpo es de 0,01 a 10 \mumoles.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la cantidad de anticuerpo es hasta 0,7 \mumoles.
10. Patrón para ensayo de coagulación de la sangre, que comprende plasma humano normal tratado o mezclado con el anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
11. Patrón para ensayo según la reivindicación 10, para uso en ensayos de coagulación de la sangre seleccionados de entre el grupo que consiste en ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de coagulación con caolín (KCT), ensayo de inhibición de tromboplastina de tejido (TTIT), tiempo del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT), veneno de Taipan, y ensayo de textarina.
12. Método para obtener un anticuerpo dirigido contra la región F1 de protrombina, que imita el efecto de un anticoagulante del lupus (LA), en un ensayo de coagulación de la sangre in vitro, comprendiendo dicho método:
inmunizar un animal no humano con protrombina o con un péptido N-terminal derivado de protrombina humana;
realizar ensayos para la producción de un anticuerpo por el animal, que sea capaz de unirse a la región F1.2 de la protrombina, pero que no sea capaz de unirse a la región F2 de la protrombina, y anticuerpo el cual imite el efecto de un anticoagulante del lupus (LA) en un ensayo de coagulación de la sangre in vitro; y
aislar el anticuerpo.
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