ES2239648T3 - pharmaceutical compositions of a receptor agonist NMDA. - Google Patents

pharmaceutical compositions of a receptor agonist NMDA.

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ES2239648T3 ES01270205T ES01270205T ES2239648T3 ES 2239648 T3 ES2239648 T3 ES 2239648T3 ES 01270205 T ES01270205 T ES 01270205T ES 01270205 T ES01270205 T ES 01270205T ES 2239648 T3 ES2239648 T3 ES 2239648T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de (1S, 2S)-1-(4- hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1- propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y agua, conteniendo dicha composición menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de cobre libres y menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de hierro libres. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1- propanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, said composition containing less than about 2 parts per million of free copper ion and less than about 2 parts per million of free iron ions.

Description

Composiciones farmacéuticas de un agonista del receptor de NMDA. Pharmaceutical compositions of a receptor agonist NMDA.

Antecedentes de la invención BACKGROUND OF THE INVENTION

Esta invención proporciona composiciones farmacéuticas estables de un antagonista del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, procedimientos para la preparación de tales composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar la apoplejía, traumatismos de la médula espinal, lesión traumática cerebral, demencia multi-infarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia del SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a drogas, migraña, hipoglucemia, estados de ansiedad, incontinencia urinaria y acontecimientos isquémicos producidos por una operación quirúrgica en el SNC, por una cirugía cardíaca abierta o por cualquier procedimiento durante el cual esté comprometida la función del sistema cardiovascular, que usan las co This invention provides stable pharmaceutical compositions of a receptor antagonist N-methyl-D-aspartic (NMDA) acid, (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1 -yl) -1-propanol, methods of preparing such pharmaceutical compositions and methods of treating stroke, traumatic spinal cord, traumatic brain injury, multiinfarct dementia, CNS degenerative diseases such as Alzheimer's disease, dementia senile Alzheimer's type, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, AIDS dementia, psychotic conditions, drug addictions, migraine, hypoglycemia, anxiety, urinary incontinence and ischemic events caused by surgery CNS, an open heart surgery or any procedure during which the function of the cardiovascular system, using the co is compromised mposiciones farmacéuticas de esta invención. pharmaceutical mposiciones of this invention.

El (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (denominado en lo sucesivo "Compuesto") es un agente neuroprotector que es útil para el tratamiento de la apoplejía, traumatismo de la médula espinal, lesión traumática cerebral, demencia multi-infarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia del SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a drogas, migraña, hipoglucemia, estados de ansiedad, incontinencia urinaria y acontecimientos isquémicos producidos por una operación quirúrgica en el SNC, por una cirugía cardíaca abierta o por cualquier procedimiento durante el cual esté comprometida la función del sistema cardiovascular. (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol (hereinafter referred to as "Compound") is a neuroprotecting agent that is useful for the treatment of stroke, traumatic spinal cord injury, traumatic brain injury, multi-infarct dementia, CNS degenerative diseases such as Alzheimer's disease, senile dementia of Alzheimer type, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, AIDS dementia, psychotic conditions, drug addictions, migraine, hypoglycemia, anxiolytic conditions, urinary incontinence and an ischemic event arising from surgery on the CNS, open heart surgery or any procedure during which is compromised function of the cardiovascular system. El Compuesto presenta actividad como antagonista del receptor de NMDA. The Compound exhibits activity as NMDA receptor antagonist. El NMDA es un aminoácido excitador implicado en la neurotransmisión excitadora en el sistema nervioso central. NMDA is an excitatory amino acid involved in excitatory neurotransmission in the central nervous system. Los antagonistas de NMDA son compuestos que bloquean el receptor de NMDA por medio de la interacción con el sitio de unión del receptor. NMDA antagonists are compounds that block the NMDA receptor by interacting with the receptor binding site.

Los antagonistas de la neurotransmisión en los receptores de NMDA son agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos. Antagonists of neurotransmission at NMDA receptors are useful therapeutic agents for the treatment of neurological disorders. La Patente de Estados Unidos No. 4.902.695 se refiere a una serie de antagonistas de NMDA competitivos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo epilepsia, apoplejía, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares y trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. US Patent No. 4,902,695 relates to a series of competitive NMDA antagonists useful for the treatment of neurological disorders, including epilepsy, stroke, anxiety, cerebral ischemia, muscular spasms and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease and Huntington's disease. La Patente de Estados Unidos No. 4.968.878 se refiere a una segunda serie de antagonistas competitivos del receptor de NMDA útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y trastornos neurodegenerativos similares. Patent No. 4,968,878 US refers to a second series of competitive receptor antagonists useful for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative disorders like NMDA. La Patente de Estados Unidos No. 5.192.751 describe un procedimiento de tratamiento de la incontinencia urinaria en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de NMDA competitivo. Patent No. 5,192,751 US discloses a method of treating urinary incontinence in a mammal comprising administering an effective amount of a competitive NMDA antagonist.

La Patente de Estados Unidos No. 5.272.160 cedida legalmente y la Patente de Estados Unidos No. 5.710.168 cedida legalmente (cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia) describen el Compuesto y los procedimientos de uso del Compuesto para el tratamiento de enfermedades o afecciones que son susceptibles de tratamiento por medio del bloqueo de los sitios receptores de NMDA, incluyendo la apoplejía, traumatismo de la médula espinal, lesión traumática cerebral, demencia multi-infarto, enfermedades degenerativas del SNC, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia del SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a drogas, migraña, hipoglucemia, estados de ansiedad, incontinencia urinaria y acontecimientos isquémicos. Patent No. 5,272,160 US Patent legally assigned and US No. 5,710,168 legally assigned (which descriptions are incorporated herein by reference) disclose the Compound and methods of using the Compound for treatment of diseases or conditions that are amenable to treatment by blocking of receptor sites of NMDA, including stroke, traumatic spinal cord injury, traumatic brain injury, multi-infarct dementia, CNS degenerative diseases, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain , AIDS dementia, psychotic conditions, drug addictions, migraine, hypoglycemia, anxiety, urinary incontinence and ischemic events.

La Patente de Estados Unidos No. 6.008.233 cedida legalmente (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia), describe el metanosulfonato trihidrato del Compuesto y usos del mismo para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente. Patent No. 6,008,233 US legally assigned (whose disclosure is incorporated herein by reference) discloses the methanesulfonate trihydrate of the Compound and uses thereof for treating diseases and conditions mentioned above.

El Compuesto preferiblemente se administra como una infusión intravenosa que dura muchas horas. Compound is preferably administered as an intravenous infusion lasting many hours. Tal administración pretende mantener un nivel deseado del compuesto en sangre durante toda la terapia. Such administration intends to maintain a desired level of compound in the blood throughout therapy. Típicamente, la terapia con el Compuesto se inicia en la sala de urgencias de un hospital y continúa durante un período de tiempo deseado en la UCI o en otra unidad de cuidados críticos. Typically, therapy with the Compound is initiated in the emergency room of a hospital and continues for a desired time in the ICU or other critical care unit time.

Las formulaciones y las presentaciones de dosificación del Compuesto deben diseñarse para la administración conveniente y eficaz y deben ser especialmente adecuadas para situaciones de urgencia. Formulations and dosage presentations of the Compound should be designed for convenient and efficient administration and should be especially suitable for emergency situations. En tales formulaciones, debe estar minimizada la degradación del Compuesto. In such formulations, it should be minimized degradation of the Compound.

Resumen de la invención SUMMARY OF THE INVENTION

Esta invención proporciona formulaciones relativamente estables del Compuesto en soluciones acuosas, obtenidas por reducción o eliminación de la presencia de iones metálicos traza en las soluciones. This invention provides relatively stable formulations of the Compound in aqueous solutions, obtained by reduction or elimination of the presence of trace metal ions in the solutions. La estabilidad se mejora adicionalmente por medio del uso de un tampón farmacéuticamente aceptable. Stability is further improved through the use of a pharmaceutically acceptable buffer. Se consigue una estabilidad adicional reduciendo la presencia de oxígeno en las formulaciones. Additional stability is achieved by reducing the presence of oxygen in the formulations.

Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y agua, conteniendo dichas composiciones menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de cobre libres y menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de hierro libres. One aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically effective amount of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1- propanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, said compositions containing less than about 2 parts per million of free copper ion and less than about 2 parts per million of free iron ion.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agua y un agente quelante farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico, ácido succínico o ácido tartárico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una concentración eficaz para formar quelatos con los iones metálicos traza presentes en dicha composición. Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt acceptable salt thereof, water and a pharmaceutically acceptable chelating agent, preferably ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid, succinic acid or tartaric acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at a concentration effective to chelate with trace metal ions present in said composition.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una solución acuosa, en las que el porcentaje del producto de degradación, 4-hidroxibenzaldehído, no constituye más de aproximadamente un 0,15 por ciento de dicha composición después del almacenamiento a 50ºC durante 12 semanas, preferiblemente no constituye más de aproximadamente un 0,07 por ciento y más preferiblemente no constituye más de aproximadamente un 0,04 por ciento en las condiciones mencionadas. Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt acceptable salt thereof in an aqueous solution, in which the percentage of the degradation product, 4-hydroxybenzaldehyde, no more than about 0.15 percent of said composition following storage at 50 for 12 weeks, preferably no more than about 0.07 percent and most preferably no more than about 0.04 percent in the conditions mentioned.

Un aspecto adicional de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una solución acuosa, en las que el porcentaje del producto de degradación, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, no constituye más de aproximadamente un 0,2 por ciento de dicha composición después del almacenamiento a 50ºC durante 12 semanas, preferiblemente no constituye más de aproximadamente un 0,1 por ciento y más preferiblemente no constituye más de aproximadamente un 0,05 por ciento en las condiciones mencionadas. A further aspect of this invention relates to pharmaceutical compositions comprising (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt acceptable salt thereof in an aqueous solution, in which the percentage of the degradation product, 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, not more than about 0.2 percent of said composition following storage at 50 for 12 weeks, preferably not more than about 0.1 percent and most preferably no more than about 0.05 percent in the conditions mentioned.

Otro aspecto adicional de esta invención se refiere a procedimientos para tratar la apoplejía, traumatismos de la médula espinal, lesión traumática cerebral, demencia multi-infarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia del SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a drogas, migraña, hipoglucemia, estados de ansiedad, incontinencia urinaria y acontecimientos isquémicos producidos por una operación quirúrgica en el SNC, por una cirugía cardíaca abierta o por cualquier procedimiento durante el cual esté comprometida la función del sistema cardiovascular, en mamíferos, que comprenden administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica de esta invención. Yet another aspect of this invention relates to methods of treating stroke, traumatic spinal cord, traumatic brain injury, multi-infarct dementia, CNS degenerative diseases such as Alzheimer's disease, senile dementia of Alzheimer type, Huntington's disease , Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, AIDS dementia, psychotic conditions, drug addictions, migraine, hypoglycemia, anxiety, urinary incontinence and ischemic events caused by surgery in the CNS, cardiac surgery open or any procedure during which the function of the cardiovascular system is compromised, in mammals, comprising administering to the mammal in need of such treatment a pharmaceutical composition of this invention.

En una realización preferida de los aspectos de la composición de esta invención, las composiciones carecen sustancialmente de iones de cobre libres y de iones de hierro libres. In a preferred embodiment of the composition aspects of this invention, the compositions are substantially free copper ion and free iron ion.

En otra realización preferida de los aspectos de la composición de esta invención, las composiciones contienen menos de aproximadamente 2 partes por millón de cualquier ion metálico traza libre, y más preferiblemente carecen sustancialmente de cualquier ion metálico traza libre. In another preferred embodiment of the composition aspects of this invention, the compositions contain less than about 2 parts per million of any free trace metal ion, and more preferably substantially free of any free trace metal ion.

Otra realización preferida de los aspectos de la composición de esta invención estipula que las composiciones comprenden un tampón farmacéuticamente aceptable a una concentración eficaz para mantener el pH de las composiciones a un valor comprendido entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 5,0 y, más preferiblemente, a un valor comprendido entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 4,5. Another preferred embodiment of the composition aspects of this invention provides that the compositions comprise a pharmaceutically acceptable buffer at a concentration effective to maintain the pH of the compositions to a value between about 3.8 and about 5.0 and more preferably , to a value between about 4.0 and about 4.5. En una realización más preferida, el anión del tampón se selecciona entre acetato, citrato, tartrato, formiato y lactato, más preferiblemente lactato. In a more preferred embodiment, the anion buffer is selected from acetate, citrate, tartrate, formate and lactate, most preferably lactate.

Otra realización preferida de los aspectos de la composición de esta invención estipula que las composiciones carecen sustancialmente de oxígeno. Another preferred embodiment of the composition aspects of this invention provides that the compositions are substantially free of oxygen.

En una realización preferida del procedimiento de los aspectos de tratamiento de esta invención, el mamífero es un ser humano. In a preferred embodiment of the method of treatment aspects of this invention, the mammal is a human.

La expresión "agente quelante", como se usa en este documento, se refiere a cualquier compuesto que secuestre, forme un complejo o interaccione de otra forma con los iones metálicos traza de tal forma que minimice el efecto desestabilizador del Compuesto en solución acuosa por tales iones metálicos. The term "chelating agent", as used herein, refers to any compound that sequesters, forms a complex or interact differently with trace metal ions such that minimizes the destabilizing effect of the Compound in aqueous solution by such metal ions. Los ejemplos de agentes quelantes incluyen el ácido etilendiaminotetra-acético (EDTA) y sus sales, el ácido trans-1,2-diaminociclohexanotetra-acético (DCTA) y sus sales, el ácido bis-(2-aminoetil)etilenglicol-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) y sus sales, el ácido dietilentriaminopenta-acético (DTPA) y sus sales, la tri-(2-aminoetil)amina (tren), la N,N,N',N'-tetra-(2-aminoetil)etilendiamina (penten), el ácido nitrilotriacético (NTA) y sus sales, el ácido 2,3-dimercapto-1-propanosulfónico (DMPS) y sus sales, el ácido meso-2,3-dimercaptosuccínico (DMSA) y sus sales, hidroxiácidos tales como el ácido cítrico, tartárico, láctico, succínico, etc. Examples of chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and its salts, trans-1,2-diaminociclohexanotetra-acetic acid (DCTA) and its salts, bis- (2-aminoethyl) ethyleneglycol-N, N , N ', N'-tetraacetic acid (EGTA) and its salts, diethylenetriamine penta-acetic acid the (DTPA) and its salts, tri- (2-aminoethyl) amine (train), N, N, N', N ' -tetramethyl- (2-aminoethyl) ethylenediamine (penten), nitrilotriacetic acid (NTA) and its salts, 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid (DMPS) and its salts, meso-2,3-acid dimercaptosuccinic (DMSA) and its salts, hydroxy acids such as lactic acid citric, tartaric, succinic, etc. y sus sales, y ciertos aminoácidos tales como glicina, histidina y ácido glutámico, y sus and their salts, and certain amino acids such as glycine, histidine and glutamic acid, and
sales. you go out.

La expresión "Producto de Degradación 1", como se usa en este documento, se refiere al producto de degradación del Compuesto, 4-hidroxibenzaldehído. The term "Degradant 1" as used herein refers to the degradation product of Compound, 4-hydroxybenzaldehyde.

La expresión "Producto de Degradación 2", como se usa en este documento, se refiere al producto de degradación del Compuesto, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina. The term "Degradant 2" as used herein refers to the degradation product of Compound, 4-hydroxy-4-phenylpiperidine.

Las expresiones "ion de cobre libre", "ion de hierro libre" e "ion metálico traza libre", como se usan en este documento, se refieren a iones de cobre, iones de hierro o iones metálicos traza, respectivamente, que cuando están presentes en una composición acuosa que comprende el Compuesto, están en una forma o estado que les permite causar, iniciar, inducir o catalizar la degradación del Compuesto. The terms "ion-free copper", "ion free iron" and "free trace metal ion" as used herein refers to copper, iron ions or metal ions trace, respectively, which when present in an aqueous composition comprising Compound are in a form or state that allows them to cause, initiate, induce or catalyze degradation of the Compound.

"Espacio superior" se refiere a la diferencia en volumen entre el volumen de un recipiente cerrado (por ejemplo, un vial) y el volumen de líquido contenido en ese recipiente. "Headspace" refers to the difference in volume between a closed volume (eg a vial) and the volume of liquid contained in that container vessel. El espacio superior puede cuantificarse como un porcentaje del volumen total del recipiente cerrado. The headspace can be quantified as a percentage of the total volume of the closed container.

La expresión "medios para eliminar iones metálicos traza", como se usa en este documento, se refiere a cualquier medio que puede usarse para eliminar los iones metálicos traza de una solución acuosa. The expression "means to remove trace metal ions" as used herein refers to any medium that can be used to remove trace metal ions from an aqueous solution. Por ejemplo, tales medios pueden incluir el uso de resinas quelantes de metales u otros reactivos quelantes conocidos para los especialistas en la técnica. For example, such means can include the use of metal chelating resins or other known to those skilled in the art as chelating reagents.

La expresión "gas no reactivo", como se usa en este documento, se refiere a cualquier gas que no reaccione ni interaccione químicamente con una composición farmacéutica ni con cualquiera de sus componentes. The term "unreactive gas", as used herein, refers to any gas which does not react or chemically interact with a pharmaceutical composition or any of its components. Tal gas preferiblemente es nitrógeno, pero puede ser argón, helio o cualquier otro gas conocido por los especialistas en la técnica por sus propiedades no reactivas. Such gas is preferably nitrogen but may be argon, helium or any other gas known by those skilled in the art for its non-reactive properties.

Las expresiones "porcentaje del Producto de Degradación 1" y "porcentaje del Producto de Degradación 2" se refieren al porcentaje del producto de degradación aplicable presente en una composición farmacéutica del Compuesto, en peso (p/p). The expressions "percent of Degradant 1" and "percent of Degradant 2" refer to the percentage of the degradation product applicable present in a pharmaceutical composition of the Compound in weight (w / w). El porcentaje se calcula a partir de las áreas bajo los picos obtenidos por análisis de HPLC de acuerdo con la fórmula: The percentage is calculated from the areas under the peaks obtained by HPLC analysis according to the formula:

Porcentaje del Producto de Degradación = [(A_{SAMP} x D_{SAMP}) / (R_{AVG} x C_{LAB})] x 100 Percent of Degradant = [(A_ D_ {SAMP} x {} SAMP) / (R AVG} x {C} {LAB)] x 100

en la que: in which:

A_{SAMP} = área bajo el pico de las impurezas A_} {SAMP = peak area of ​​the impurities

D_{SAMP} = factor de dilución, calculado como: D_ {} SAMP = dilution factor, calculated as:

D_{SAMP} = C_{LAB} / C_{SAMP} D_ {} SAMP = C LAB {} / {C} SAMP

donde: where:

C_{LAB} = concentración, indicada en la etiqueta, del Compuesto en la formulación que se va a ensayar (concentración de la base libre) C} = {LAB concentration on the label, the Compound in the formulation to be tested (free base concentration)

C_{SAMP} = concentración de la base libre del Compuesto en la muestra ensayada (basada en la dilución de la concentración indicada en la etiqueta usada para obtener la muestra) {C} SAMP = concentration of the free base of the Compound in the sample tested (based upon dilution of the concentration on the label used for the sample)

R_{AVG} = es el factor de respuesta patrón medio ("R") obtenido a partir del análisis de una solución patrón, calculado como: {R} AVG = is the average standard response factor ( "R") obtained from analysis of a standard solution, calculated as:

R = A_{STD} / (C_{STD} x PF) R = A STD {} / (C STD} {x PF)

donde: where:

A_{STD} = área bajo el pico del Compuesto en la solución patrón A_} {STD = peak area of ​​the Compound in the standard solution

C_{STD} = concentración del Compuesto en la solución patrón {C} = STD concentration of Compound in the standard solution

PF = factor de potencia del Compuesto en la solución patrón, calculado como el peso molar de la base libre del compuesto dividido por el peso molar del compuesto real en la solución patrón. PF = potency factor of the Compound in the standard solution, calculated as the molar weight of the free base of the compound divided by the molar weight of the actual compound in the standard solution.

El factor de dilución, D_{SAMP}, representa la dilución que puede ser necesaria para que la muestra ensayada esté dentro de los límites de concentración validados del procedimiento de HPLC. The dilution factor, D SAMP {} represents the dilution that may be necessary for the sample tested is within the validated concentration limits of the HPLC method.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a vehículos, diluyentes, excipientes, tampones y/o sales que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. The "pharmaceutically acceptable", as used herein, refers to carriers, diluents, excipients, buffers and / or salts that are compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

La expresión " sustancialmente sin", como se usa en este documento con respecto a la presencia de iones metálicos traza en las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto, se refiere a una cantidad que es menor que la que tendría un efecto sustancial sobre la degradación del Compuesto en tales composiciones. The term "substantially free", as used herein with respect to the presence of trace metal ions in pharmaceutical compositions comprising the Compound, means a quantity that is less than that which would have a substantial effect on degradation compound in such compositions. A pesar de lo anterior, tal cantidad es menor de aproximadamente 2 ppm para cualquier ion metálico traza aplicable. Despite the foregoing, such an amount is less than about 2 ppm for any applicable trace metal ion. La expresión "sustancialmente sin", como se usa en este documento con respecto a la presencia de oxígeno en o en contacto con las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, se refiere a una cantidad de oxígeno que es menor que la que tendría un efecto sustancial sobre la degradación del Compuesto en tales composiciones. The term "substantially free", as used herein with respect to the presence of oxygen in or in contact with pharmaceutical compositions comprising the compound it refers to an amount of oxygen that is less than that which would have a substantial effect on degradation of the Compound in such compositions. Por ejemplo, en composiciones envasadas en recipientes o viales cerrados que tienen un espacio superior que es un 25% o menos del volumen del recipiente o vial, la expresión "sustancialmente sin" significa que hay menos de un 10% de oxígeno en tal espacio superior. For example, packaged in sealed containers or vials compositions having a headspace is 25% or less of the volume of the container or vial, the term "substantially free" means less than 10% oxygen in such headspace .

El término "ion metálico traza", como se usa en este documento, se refiere a cualquier ion metálico que, cuando está presente en una composición farmacéutica acuosa que comprende el Compuesto, causa, inicia, induce o cataliza la degradación del Compuesto, especialmente iones de metales de transición y, más especialmente, iones de hierro y de cobre. The term "metal ion trace", as used herein, refers to any metal ion that, when present in an aqueous pharmaceutical composition comprising the Compound, causes, initiates, encourages or catalyzes degradation of the Compound, especially ions of transition metals and most especially iron ions and copper.

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

En las presentes composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo es (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, que puede estar presente en forma de su base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la sal metanosulfonato (mesilato). In these pharmaceutical compositions the active ingredient is (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol, which may be present as of its free base or as a pharmaceutically acceptable salt, preferably the methanesulfonate salt (mesylate). La preparación de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.272.160 y en la Patente de Estados Unidos No. 6.008.233. Preparation of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol is described in U.S. Patent No. 5,272,160 and in US Patent No. 6,008,233. La preparación de la sal mesilato trihidrato se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6.008.233. The preparation of the mesylate salt trihydrate is described in U.S. Patent No. 6,008,233.

En un ejemplo representativo, el (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol se administra a un paciente con apoplejía o con un traumatismo craneal en un puesto de urgencias o en la sala de urgencias de un hospital por medio de infusión intravenosa. In a representative example, (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol is administered to a patient with stroke or trauma head in a position in the emergency room or hospital emergency by intravenous infusion. La terapia debe continuarse en la UCI o en otras unidades de cuidados críticos. Therapy should be continued in the ICU or other critical care units. La cantidad de compuesto a administrar debe depender, en parte, del peso corporal del paciente. The amount of compound to be administered must depend, in part, of patient body weight.

Una solución concentrada de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol que puede diluirse fácilmente de acuerdo con las necesidades del paciente, proporciona la flexibilidad de dosificación requerida. A concentrated solution of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol easily dilutable according to patient needs, provides flexibility required dosage. Si es necesario, la solución concentrada se puede diluir a la concentración apropiada para la administración al paciente. If necessary, the concentrated solution can be diluted to the appropriate concentration for administration to the patient.

Las formulaciones de las presentes composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones concentradas destinadas a ser diluidas en un diluyente IV adecuado antes de la administración. Formulations of the present pharmaceutical compositions may be in the form of concentrated solutions intended to be diluted in a diluent suitable IV before administration. Las formulaciones también pueden prepararse como formas listas para el uso que estén a concentraciones que puedan administrarse sin dilución adicional. The formulations may also be prepared as ready to use forms that are at concentrations that can be administered without further dilution. La concentración preferida de las composiciones en forma concentrada es de 10 miligramos de la base libre del compuesto activo, (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, por mililitro de solución (es decir, 10 mgA/ml). The preferred concentration of the compositions in concentrate form is 10 milligrams of the free base of the active compound, (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol, per milliliter of solution (i.e., 10 mgA / ml). La concentración preferida de las formas listas para el uso es 1,25 mgA/ml. The preferred concentration of the ready to use forms is 1.25 mgA / mL.

La composición se administra con su potencia completa o se diluye cuando sea necesario. The composition is administered full strength or is diluted as required. Una concentración de dosificación preferida para la administración al paciente es de 0,1 mgA/ml a 10 mgA/ml. A preferred dosage concentration for administration to the patient is 0.1 mgA of / ml 10 mgA / ml. Una dosis más preferida para la administración es una concentración de 0,5 mgA/ml a 2,0 mgA/ml. A more preferred dosage for administration is a concentration of 0.5 mgA / ml 2.0 mgA to / ml. Una concentración de dosificación incluso más preferida es 1,25 mgA/ml. An even more preferred concentration is 1.25 mgA dose / ml. El diluyente IV preferido de la composición es solución salina normal (NaCl al 0,9%). The preferred IV diluent of the composition is normal saline (0.9% NaCl).

Los dos productos de degradación producidos por la degradación química de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol en soluciones acuosas son los compuestos 4-hidroxibenzaldehído (denominado en lo sucesivo "Producto de Degradación 1") y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (denominado en lo sucesivo "Producto de Degradación 2"). The two degradation products produced by chemical degradation of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol in aqueous solutions are the compounds 4-hydroxybenzaldehyde (hereinafter "Degradant 1") and 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (hereinafter "Degradant 2"). Aunque la siguiente teoría no es esencial para la práctica de esta invención y no pretende limitarla de ninguna manera, se cree que tal degradación es el resultado de la oxidación de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. While the following theory is not essential to the practice of this invention and are not intended to be limiting in any way, it is believed that such degradation is the result of oxidation of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- ( 4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol.

Se ha descubierto que la contaminación con iones metálicos traza es un factor crítico para la degradación del Compuesto. It has been found that contamination with trace metal ions is a critical factor for the degradation of the Compound. Tales efectos se ilustran por medio de experimentos de adiciones conocidas a soluciones que contienen el Compuesto con iones de hierro o de cobre. Such effects are illustrated by experiments known additions to solutions containing Compound with iron or copper ions. La Tabla 1 muestra el efecto de los iones de hierro y de cobre en una solución no tamponada de agua para inyección (WFI) sobre la formación de los productos de degradación. Table 1 shows the effect of iron ions and copper in a non-buffered solution of water for injection (WFI) on the formation of degradation products.

TABLA 1 TABLE 1 Efecto de la adición de cantidades conocidas de Fe^{2+} y Cu^{2+} sobre la degradación del Compuesto. Effect of addition of known amounts of Fe 2+ ^ {^} and Cu {2+} on degradation of the Compound. Los números representan el porcentaje del Producto de Degradación 1 (p/p) Numbers represent percent of Degradant 1 (w / w)

1 one

  \dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \ Dotable {\ tabskip \ tabcolsep # \ HFIL \ + # \ HFIL \ tabskip0ptplus1fil \ dddarstrut \ cr} {
  \+ \begin{minipage}{145mm} WFI = agua para inyección. \ + \ Begin {tb} {145mm} WFI = water for injection.  A TO
 soluciones tratadas con Chelex® que contenían 1,25 mgA/ml del Chelex® treated solutions containing 1.25 mgA that / ml of
 Compuesto, se les añadieron 20 ppm de hierro o cobre y después se Compound, were added 20 ppm of iron or copper and then
 esterilizaron en un autoclave a 121 ^{o}C durante 8 They sterilized in an autoclave at 121 ^ {o} C for 8
 minutos.\end{minipage} \cr} minutes. \ end tb {} \ cr} 

Un medio eficaz para mejorar la estabilidad química del Compuesto se consigue eliminando iones metálicos traza de la formulación acuosa. An effective means of improving the chemical stability of Compound is achieved by removing trace metal ions the aqueous formulation. Un procedimiento de eliminación de iones metálicos es por medio del empleo de agentes diseñados específicamente para este fin. A method of metal ion removal is by employing agents specifically designed for this purpose. Los agentes ilustrativos para eliminar iones metálicos incluyen resinas quelantes tales como Chelex® (Chelex es una marca comercial de Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA). Illustrative to remove metal ions chelating agents include resins such as Chelex® (Chelex is a trademark of Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA). Sin embargo, pueden ser aceptables otras resinas o reactivos quelantes farmacéuticamente aceptables que realicen la misma función, siempre que no afecten perjudicialmente al Compuesto oa los demás componentes de la formulación. However, other resins may be acceptable or pharmaceutically acceptable chelating reagents performing the same function, provided that do not detrimentally affect Compound or other components of the formulation.

El tratamiento para la eliminación de iones metálicos traza puede realizarse sobre componentes individuales de la formulación antes de la formulación final o tal tratamiento puede realizarse sobre la propia formulación. Treatment for removal of trace metal ions may be performed on individual components of the formulation prior to final formulation or such treatment may be performed on the formulation itself. Por ejemplo, el agua que se va a usar en la formulación puede tratarse para eliminar los metales traza. For example, water to be used in the formulation may be treated to remove trace metals. Como alternativa, las soluciones tampón concentradas pueden tratarse antes de la dilución con agua y la formulación con el ingrediente activo. Alternatively, concentrated buffer solutions may be treated prior to dilution with water and formulation with the active ingredient. En otra alternativa, la solución acuosa que contiene todos los componentes de la formulación excepto el ingrediente farmacéutico activo puede tratarse para eliminar los iones metálicos. In another alternative, the aqueous solution containing all components of the formulation except the active pharmaceutical ingredient may be treated to remove metal ions. Otra alternativa adicional es tratar la formulación completa que contiene todos los componentes, incluyendo el ingrediente activo. Yet another alternative is to treat the complete formulation that contains all components, including the active ingredient.

Una alternativa para eliminar los iones metálicos traza es incorporar ciertos compuestos en la formulación que formarán un quelato con los iones metálicos traza, minimizando de esta manera su efecto de degradación. An alternative to remove metal ions is to incorporate certain trace compounds in the formulation that will form a chelate with trace metal ions, thereby minimizing their degradation effect. Los ejemplos de tales agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico y tampones de citrato y tartrato. Examples of such chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) disodium and citrate and tartrate buffers. La concentración preferida de EDTA disódico, tampón citrato y tampón tartrato es de 10 mM cada uno. The preferred concentration of EDTA disodium, citrate buffer and tartrate buffer is 10mM each. Se cree que el citrato y el tartrato actúan como agentes quelantes para los iones metálicos traza. It is believed that the citrate and tartrate act as chelating agents for trace metal ions. Además, se cree que el succinato actúa como un agente quelante. In addition, succinate is believed to act as a chelating agent. Otros agentes quelantes serán evidentes para los especialistas en la técnica a la luz de esta descripción. Other chelating agents will be apparent to those skilled in the art in light of this disclosure.

Las soluciones acuosas del Compuesto son susceptibles al cambio de pH. Aqueous solutions of the Compound are susceptible to pH change. Se cree que el compuesto presenta su mejor estabilidad química a un pH comprendido entre 4,0 y 4,5. It is believed that the compound has the best chemical stability at a pH between 4.0 and 4.5. Cuando el Compuesto se formula sólo con agua, el pH de la formulación aumenta por encima de 5. Este cambio de pH produce condiciones favorables para la reacción de degradación oxidativa, acelerando de esta manera la degradación de la formulación acuosa. When Compound is formulated with only water, the pH of the formulation increases above 5. This pH shift results in conditions favorable to the oxidative degradation reaction, thus accelerating the degradation of the aqueous formulation. El aumento del pH también reduce la solubilidad del compuesto, aumentando de esta manera la posibilidad de precipitación en la solución. The increase in pH also decreases the solubility of the compound, thus increasing the possibility of precipitation in the solution.

El cambio de pH puede minimizarse usando un tampón adecuado. The pH change can be minimized using a suitable buffer. Los especialistas en la técnica apreciarán que puede usarse cualquier tampón farmacéuticamente aceptable que mantenga el pH de la formulación dentro de un cierto intervalo. Those skilled in the art will appreciate that any pharmaceutically acceptable buffer that maintains the pH of the formulation within a certain range may be used. El intervalo de pH de tal tampón preferiblemente está comprendido entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 5,0, y más preferiblemente entre 4,0 y 4,5. The pH range of such buffer is preferably between about 3.8 and about 5.0, and more preferably between 4.0 and 4.5. Los tampones adecuados incluyen, pero sin limitación, tampones acetato, benzoato, citrato, formiato, lactato y tartrato, preferiblemente lactato. Suitable buffers include, but are not limited to, acetate buffers, benzoate, citrate, formate, lactate and tartrate, preferably lactate.

La Tabla 2 ejemplifica el uso de diversos tampones para estabilizar el pH de formulaciones que contienen 10 mgA/ml del Compuesto. Table 2 exemplifies the use of various buffers to stabilize the pH of formulations containing 10mgA / ml of the Compound.

TABLA 2 TABLE 2 pH a 70ºC pH at 70

2 two

Para mejorar adicionalmente la estabilidad del compuesto activo, es preferible reducir el contenido de oxígeno de la formulación. To further improve the stability of the active compound, it is preferable to reduce the oxygen content of the formulation. Esto puede realizarse rociando la solución de formulación con nitrógeno, argón u otro gas no reactivo, cuando las composiciones de la invención se envasan en viales o recipientes similares que contienen un espacio superior, usando tales gases inertes para el espacio superior. This can be done by spraying the formulation solution with nitrogen, argon or other nonreactive gas, when the compositions of the invention are packaged in vials or similar containers containing a headspace, using such inert gas for the headspace. Cuando las composiciones de la invención se envasan de forma que contengan un espacio superior, es preferible que el contenido de oxígeno del espacio superior sea menor de aproximadamente un 12% y, más preferiblemente, menor de aproximadamente un 8%. When the compositions of the invention are packaged so that they contain a headspace, it is preferable that the oxygen content in the headspace be less than about 12% and more preferably less than about 8%. El oxígeno puede retirarse por otros procedimientos, incluyendo el uso de vacío para eliminar aire y oxígeno. Oxygen may be removed by other methods, including the use of vacuum to remove air and oxygen. Serán evidentes para los especialistas en la técnica otros procedimientos de eliminación de oxígeno. will be apparent to those skilled in the art other methods of oxygen removal.

Una presentación preferida de los aspectos de la composición de la invención comprende el Compuesto a una concentración de 10 mgA/ml. A preferred presentation of the composition aspects of the invention comprises the Compound at a concentration of 10 mgA / ml. Esta concentración está próxima a la solubilidad máxima del Compuesto (aproximadamente 12 mgA/ml a 5ºC). This concentration is near the maximum solubility of the Compound (about 12 mgA / mL at 5 ° C). La solución preferida de la composición es tampón lactato 10 mM. The preferred solution of the composition is 10mM lactate buffer. Sin embargo, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse soluciones tampón de otros aniones, incluyendo, pero sin limitación, soluciones tampón de los aniones acetato, citrato, tartrato y formiato. However, those skilled in the art will appreciate that buffer solutions can be used of other anions, including but not limited to, the acetate buffer, citrate, tartrate and formate anions solutions.

Un envase preferido de las composiciones es un vial Flint de Tipo I de vidrio moldeado de 40 cc, con un tapón de goma y una envuelta de aluminio. A preferred packaging of the compositions is a Type I Flint vial molded glass 40 cc, with a rubber stopper and aluminum shell. Las presentaciones alternativas pueden incluir otros viales o tipos de recipientes, jeringas pre-cargadas o bolsas IV pre-cargadas. Alternative presentations can include other vial or container types, pre-filled syringes or IV bags pre-loaded. Otras presentaciones de envasado serán evidentes para los especialistas en la técnica. Other packaging presentations will be apparent to those skilled in the art.

Los viales preferiblemente se esterilizan por procedimientos de esterilización final empleando un autoclave. Vials are preferably sterilized by terminal sterilization using procedures autoclave. Preferiblemente, la esterilización se realiza durante 8 minutos a 121ºC. Preferably, sterilization is carried out for 8 minutes at 121 ° C. La esterilización puede causar un ligero cambio del pH. Sterilization may cause a slight shift of pH. En la formulación tamponada con lactato, el pH se reduce ligeramente. In the lactate buffered formulation, pH is slightly reduced. Para conseguir un punto medio en el intervalo de pH preferido, el pH inicial preferiblemente se fija a 4,5. For a midpoint in the preferred pH range, the initial pH is preferably set to 4.5. El ciclo de esterilización final reduce el pH a aproximadamente 4,2. The terminal sterilization cycle reduces the pH to about 4.2.

Ejemplos experimentales eXPERIMENTAL EXAMPLES

La presente invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, aunque no se limita a los detalles de los mismos. The present invention is illustrated by the following examples, but is not limited to the details thereof.

Porcentajes del Producto de Degradación 1 y del Producto de Degradación 2 medidos usando análisis de HPLC de fase inversa en una columna Kromasil® C4, de 5 \mum, de 25 cm de longitud x 4,6 mm de DI (EKA Chemicals, Bohus Suecia). Percentages of Degradant 1 and Degradant 2 measured using HPLC analysis on a reverse phase Kromasil C4 column, 5 \ mum, 25 cm length x 4.6 mm ID (EKA Chemicals, Bohus Sweden ). La temperatura de la columna fue de 30ºC \pm 5ºC. The column temperature was 30 ° C \ ± 5 ° C. Fase móvil A: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, 90/10/0,1 (v/v/v). Mobile phase A: water / acetonitrile / trifluoroacetic acid 90/10 / 0.1 (v / v / v). Fase móvil B: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, 40/60/0,1 (v/v/v). mobile phase B: water / acetonitrile / trifluoroacetic acid 40/60 / 0.1 (v / v / v). Perfil de gradiente: lineal. Gradient profile: linear. Detección: UV @ 215 nm. Detection: UV @ 215 nm. Caudal: 1,5 ml/min. Flow rate 1.5 ml / min. Volumen de inyección: 10 \mul. Injection volume: 10 \ mul.

Ejemplo 1 Example 1 Efecto del tratamiento con una resina quelante Effect of treatment with a chelating resin

Se trataron soluciones de cloruro sódico del 0,3, 0,6 y 0,9% con un 5% p/p de resina Chelex® y se agitaron lentamente durante 1 hora. sodium chloride solutions of 0.3, 0.6 and 0.9% with 5% w / w of Chelex® resin and treated slowly stirred for 1 hour. El pH de las soluciones se ajustó a 4,6 mientras se agitaba con la resina Chelex. The pH of the solutions was adjusted to 4.6 while stirring with the Chelex resin. La mezcla después se filtró. then the mixture was filtered. Se prepararon muestras de control de las soluciones de cloruro sódico del 0,3, 0,6 y 0,9% que no se trataron con la resina Chelex. Control samples of sodium chloride solutions of 0.3, 0.6 and 0.9% were not treated with the Chelex resin were prepared. Las soluciones tratadas y no tratadas se combinaron con (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol a una concentración de 1,25 mgA/ml y se almacenaron en viales moldeados Flint de tipo I de 5 cc cerrados herméticamente que contenían 4,0 ml de solución y un espacio superior de aire de 2,0 ml, a 70ºC durante 7 días. The treated and untreated solutions were combined with (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol at a concentration of 1.25 mgA / ml and stored in vials molded Flint type I 5cc sealed containing 4.0 ml of solution and an upper air space of 2.0 ml, at 70 for 7 days. Los resultados de este experimento se representan en la Tabla 3. The results of this experiment are represented in Table 3.

TABLA 3 TABLE 3 Los números representan el porcentaje del Producto de Degradación 1 (p/p) Numbers represent percent of Degradant 1 (w / w)

3 3

Ejemplo 2 example 2 Efecto de la formulación con un agente quelante Effect of formulation with a chelating agent

Se prepararon las siguientes soluciones a una concentración de 10 mM cada una, a un pH de 4,2: the following solutions at a concentration of 10 mM each at pH 4.2 were prepared:

1. Solución salina normal no tamponada (NaCl al 0,9%); 1. Unbuffered normal saline (0.9% NaCl);

2. Tampón citrato 10 mM en solución salina normal (NaCl al 0,9%); 2. 10 mM Citrate buffer in normal saline (0.9% NaCl);

3. Tampón tartrato 10 mM en solución salina normal (NaCl al 0,9%); 3. 10 mM Tartrate buffer in normal saline (0.9% NaCl); y Y

4. EDTA disódico 10 mM en solución salina normal (NaCl al 0,9%); 4. 10 mM EDTA disodium in normal saline (0.9% NaCl);

Las soluciones de cada caso se combinaron con (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol a una concentración de 1,25 mgA/ml y el pH se ajustó a 4,2. Solutions each were combined with (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol at a concentration of 1.25 mgA / ml and the pH was adjusted to 4.2. Cada formulación se sometió a un ciclo de autoclave de 8 minutos a 121ºC y después se almacenó a 70ºC. Each formulation was subjected to an autoclave cycle of 8 minutes at 121 ° C and then stored at 70 ° C. Los resultados de este experimento se representan en la Tabla 4 mostrada a continuación. The results of this experiment are represented in Table 4 below.

TABLA 4 TABLE 4 Los números representan el porcentaje del Producto de Degradación 1 (p/p) Numbers represent percent of Degradant 1 (w / w)

4 4

Ejemplo 3 example 3 4-Hidroxibenzaldehído (Producto de Degradación 1) 4-Hydroxybenzaldehyde (Degradant 1)

Se realizó un análisis de RMN a temperatura ambiente en un espectrómetro de RMN Bruker Avance DRX 500 MHz usando una sonda inversa de banda ancha de gradiente Bruker de 5 mm (Bruker Instruments, Inc., Billerica, MA). NMR analysis at room temperature was performed on a Bruker NMR spectrometer Avance DRX 500 MHz using a broadband inverse probe gradient of 5 mm Bruker (Bruker Instruments, Inc., Billerica, MA). La muestra se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) deuterado al 99,9%. The sample was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) deuterated 99.9%.

5 5

Ejemplo 4 example 4 4-Hidroxi-4-fenilpiperidina (Producto de Degradación 2) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidine (Degradant 2)

Se realizó un análisis de RMN a temperatura ambiente en un espectrómetro de RMN Bruker Avance DRX 500 MHz usando una sonda inversa de banda ancha de gradiente Bruker de 5 mm. NMR analysis at room temperature was performed on a Bruker NMR spectrometer Avance DRX 500 MHz using a broadband inverse probe gradient Bruker 5mm. La muestra se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) deuterado al 99,9%. The sample was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) deuterated 99.9%.

6 6

Ejemplo 5 example 5 Formulación de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol en tampón lactato Formulation of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol in lactate buffer

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 

7 7

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 

El pH de la formulación inicial se fijó a pH 4,5 para ajustar la ligera reducción del pH tras la esterilización final. The pH of the initial formulation is set at pH 4.5 to adjust the pH slight reduction after terminal sterilization. El ciclo de esterilización final reduce el pH a aproximadamente 4,2. The terminal sterilization cycle reduces the pH to about 4.2. Cuando es necesario se usan hidróxido sódico y ácido clorhídrico para ajustar la solución al pH deseado. When necessary sodium hydroxide and hydrochloric acid are used to adjust the solution to pH desired.

Ejemplo 6 example 6 Estudio de estabilidad acelerada Accelerated stability study

Se preparó una solución de 10 mgA/ml de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol en tampón lactato 10 mM. A solution of 10 mgA / ml of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol in lactate buffer 10 mM was prepared. El pH de tres porciones separadas se ajustó de forma que el pH inicial después de la esterilización final fuera de 3,9, 4,2 ó 4,6. The pH of three separate portions was adjusted so that the initial pH after terminal sterilization was 3.9, 4.2 or 4.6. La formulación se envasó en viales que contenían diversas concentraciones de oxígeno o en aire. The formulation was packaged in vials containing varying concentrations of oxygen or in air. La esterilización final se realizó por medio de un autoclave a 121ºC durante 8 minutos. The final sterilization was performed using an autoclave at 121 ° C for 8 minutes. Las muestras se almacenaron en viales Flint de tipo I de 40 ml con 40 ml de carga y 10 ml de espacio superior durante 12 semanas a 30ºC, 40ºC y 50ºC. Samples were stored in vials Flint type I 40 ml with 40 ml of loading and 10 ml headspace for 12 weeks at 30, 40 and 50.

Los resultados de este experimento se presentan en la Tabla 5 y en la Tabla 6 mostradas a continuación. The results of this experiment are presented in Table 5 and Table 6 shown below.

TABLA 5 TABLE 5 Los números representan el porcentaje del Producto de Degradación 1 (p/p) Numbers represent percent of Degradant 1 (w / w)

9 9

TABLA 6 TABLE 6 Los números representan el porcentaje del Producto de Degradación 2 (p/p) Numbers represent percent of Degradant 2 (w / w)

10 10

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y agua, conteniendo dicha composición menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de cobre libres y menos de aproximadamente 2 partes por millón de iones de hierro libres. 1. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, said composition containing less than about 2 parts per million of free copper ion and less than about 2 parts per million of free iron ion.
2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, careciendo sustancialmente dicha composición de iones de cobre libres y de iones de hierro libres. 2. A pharmaceutical composition of claim 1, said composition being substantially free of free copper and free iron ions.
3. Una composición de la reivindicación 1, conteniendo dicha composición menos de aproximadamente 2 partes por millón de cualquier ion metálico traza libre. 3. A composition of claim 1, said composition containing less than about 2 parts per million of any free trace metal ion.
4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 3, careciendo sustancialmente dicha composición de cualquier ion metálico traza libre. 4. A pharmaceutical composition of claim 3, said composition being substantially free of any free trace metal ion.
5. Una composición farmacéutica que comprende (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agua y un agente quelante farmacéuticamente aceptable, a una concentración eficaz para formar quelatos con los iones metálicos traza presentes en dicha composición. 5. A pharmaceutical composition comprising (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a pharmaceutically acceptable chelating agent at a concentration effective to chelate trace metal ions present in said composition.
6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho agente quelante se selecciona entre ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico, ácido succínico y ácido tartárico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. A pharmaceutical composition of claim 5, wherein said chelating agent is selected from ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid, succinic acid and tartaric acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
7. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1-6, que comprende además un tampón farmacéuticamente aceptable a una concentración eficaz para mantener el pH de la composición en un valor comprendido entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 5,0. 7. A pharmaceutical composition of claims 1-6, further comprising a pharmaceutically acceptable buffer at a concentration effective to maintain the pH of the composition at a value between about 3.8 and about 5.0.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el tampón está a una concentración eficaz para mantener el pH de la composición en un valor comprendido entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 4,5. 8. A pharmaceutical composition of claim 7, wherein the buffer is at a concentration effective to maintain the pH of the composition at a value between about 4.0 and about 4.5.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 ó 8, en la que el anión de dicho tampón se selecciona entre acetato, citrato, tartrato, formiato y lactato. 9. A pharmaceutical composition of claim 7 or 8, wherein the anion of said buffer is selected from acetate, citrate, tartrate, formate and lactate.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el anión de dicho tampón es lactato. 10. A pharmaceutical composition of claim 9, wherein the anion of said buffer is lactate.
11. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1-10, careciendo sustancialmente dicha composición de oxígeno. 11. A pharmaceutical composition of claims 1-10, said composition being substantially free of oxygen.
12. Una composición farmacéutica que comprende (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una solución acuosa, en la que el porcentaje del producto de degradación 4-hidroxibenzaldehído no es mayor de aproximadamente un 0,15 por ciento de dicha composición después del almacenamiento a 50ºC durante 12 semanas. 12. A pharmaceutical composition comprising (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -1-propanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solution aqueous, in which the percentage of the product 4-hydroxybenzaldehyde of degradation is not greater than about 0.15 percent of said composition following storage at 50 for 12 weeks.
13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el porcentaje de dicho producto de degradación no es mayor de aproximadamente un 0,07 por ciento. 13. A pharmaceutical composition of claim 12, wherein the percentage of said degradation product is no more than about 0.07 percent.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el porcentaje de dicho producto de degradación no es mayor de aproximadamente un 0,04 por ciento. 14. The pharmaceutical composition of claim 13, wherein the percentage of said degradation product is no more than about 0.04 percent.
15. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de apoplejía, traumatismos de la médula espinal, lesión traumática cerebral, demencia multi-infarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia del SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a drogas, migraña, hipoglucemia, estados de ansiedad, incontinencia urinaria y acontecimientos isquémicos producidos por una operación quirúrgica en el SNC, por una cirugía cardíaca abierta o por cualquier procedimiento durante el cual esté comprometida la función del sistema cardiovascular, en un mamífero. 15. Use of a pharmaceutical composition of claims 1-14 for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke, traumatic spinal cord, traumatic brain injury, multiinfarct dementia, CNS degenerative diseases such as Alzheimer's disease , senile dementia of Alzheimer type, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, AIDS dementia, psychotic conditions, drug addictions, migraine, hypoglycemia, anxiety, urinary incontinence and ischemic events produced by a CNS surgery, open heart surgery by a or any procedure during which the function of the cardiovascular system is compromised, in a mammal.
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