ES2219166B1

ES2219166B1 - Combinacion antioxidante sinergistica a base de resveratrol.

Info

Publication number: ES2219166B1
Application number: ES200300154A
Authority: ES
Inventors: Victor Casaña Giner
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2023-02-20
Also published as: ES2219166A1

Abstract

La presente invención hace referencia a un producto antioxidante basado en la combinación de resveratrol o para-fluororesveratrol combinado con otros compuestos antioxidantes, tales como vitamina E, vitamina C y ácidos grasos omega-3. Experimentalmente, he determinado que la mencionada combinación tiene un efecto antioxidante sinérgico. Asimismo, la invención hace referencia al uso de la mencionada combinación en alimentación y farmacia.

Description

Combinación antioxidante sinergística a base de resveratrol.

Sector de la técnica

El sector de la técnica al cual se refiere la presente invención es la correspondiente a aditivos alimentarios y productos farmacéuticos o nutracéuticos.

Estado de la técnica anterior

Existe un gran número de patentes y artículos de investigación que tratan sobre todos los compuestos mencionados en la presente invención, en cambio no existe, a mi buen entender, ningún documento que especifique la acción sinérgica de compuestos resveratrol o derivados, al ser administrados junto a la vitamina C, vitamina E o ácidos grasos omega-3.

En el presente documento se empleará el término "anticancerígeno" tanto si se habla como prevención o tratamiento del cáncer, haciendo especial hincapié en que en ningún caso el resveratrol constituye por sí solo ninguna curación contra ningún tipo de cáncer diagnosticado. La práctica médica oncológica actual no incluye el resveratrol como tratamiento de un cáncer ya diagnosticado. No obstante, descubrimientos futuros podrían considerar un tratamiento coadyuvante con resveratrol.

El resveratrol es un compuesto natural que se encuentra en diversas plantas. El artículo que realmente atrajo la atención mundial del resveratrol se publicó en la revista Science en 1997, en el cual se perfila el resveratrol como sustancia profiláctica del cáncer, y se atribuye su importancia como sustancia antioxidante (habida cuenta que hasta 1997, ya existían cientos de artículos científicos que atribuían a procesos oxidativos la aparición y proliferación de células cancerosas, en especial por daño oxidativo del ADN y membranas celulares), en concreto: Jang et al., "Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes", Science 275: 218-220 (1997).

No obstante la publicidad de la actividad antioxidante (con lo que ello supone dado el origen oxidativo de multitud de patologías) del resveratrol además de su descripción como anticancerígeno, una multitud de patentes en todo el mundo han sido concedidas conforme a procedimientos de síntesis, extracción, aislamiento, identificación, aplicaciones per se (uso del resveratrol) para tratamiento y/o prevención de enfermedades y aplicación combinada o no con otros compuestos para tratamiento y/o prevención de enfermedades, siendo este último caso el de la presente invención.

Dentro del arriba mencionado apartado de patentes que protegen el uso de resveratrol conforme a su administración combinada con otros compuestos encontramos las siguientes patentes y sus diferencias con la presente invención. Nótese que el término "previamente", cuando éste haga referencia a patentes, significa "con anterioridad a la solicitud de patente"; y en el caso de familias de patentes, "con anterioridad a la de prioridad mas antigua".

Patentes españolas conteniendo el término resveratrol en su resumen o título son ES 2137896 A1, ES 2167179 B2, ES 2169704, ES 2177465, ES 0980235, ES 0998445, ES 0773020, y solicitudes en España de WO 9957748 y WO 2085137.

EP 96830517 (dentro de la familia, ES 0773020) describe el uso terapéutico coordinado de 1-carnitina, 1-carnitinas de alcanoilo o sales aceptables farmacológicamente de las mismas junto con resveratrol, derivados de resveratrol o productos naturales que contienen resveratrol para producir un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares periféricas y neuropatía diabética periférica. Esta patente es similar a la presente invención en cuanto se emplea el resveratrol combinado con diversos compuestos de acción terapéutica conocida antes de la fecha de presentación de la mencionada patente -como lo es la función profiláctica de la carnitina en las enfermedades mencionadas-, pero difiere en ésta en que los compuestos sinérgicos en EP 96830517 son absolutamente diferentes a los de la presente invención. El resto de patentes españolas caen fuera del objeto de la presente patente.

US2002173549 describe el resveratrol para el tratamiento de enfermedades mentales, junto con compuestos como, capsaisina, olvanila, resiniferatoxina, arvanila, linvanila y capsazepina, estos compuestos siendo previamente descritos como sustancias conocidas como "APPs", de interés en el tratamiento de enfermedades mentales por su capacidad de proteína precursora amiloidea soluble.

US2002173472 describe el uso del resveratrol, tanto en su forma cis- como trans-, para protección y cuidado de la piel. En especial contra el daño oxidativo producido por el sol, circunstancia que se puede inferenciar de la condición de antioxidante del resveratrol, previamente conocida.

US 6,475,530 describe el uso combinado del resveratrol con compuestos con actividad estimulante de noradrenalina, como la efedrina, para el tratamiento de la obesidad. En este caso, también el efecto de los estimulantes de noradrenalina eran bien conocidos en el momento de la solicitud de la mencionada patente como inhibidores del apetito o aceleradores del metabolismo celular y por tanto, su capacidad termogénica.

US 6,414,037 también describe el uso del resveratrol y derivados para cuidado y tratamiento de la piel, incluyendo esteres del resveratrol para este fin. Es notable el hecho de que esta patente tiene fecha de presentación en 22.10.1999, posterior a la prioridad de 15.07.1998 de la patente FR 97/08964, y su correspondiente WO/9903816, cuando sucede que FR 97/08964 pretende la protección del uso de esteres de resveratrol (incluyendo su uso cosmético).

US 6,358,517 describe composiciones cosméticas que contienen resveratrol y retinoides. Del mismo modo que EP 96830517, coincide en la presente invención en la medida que se emplea la combinación de un compuesto de uso conocido para una aplicación terapéutica -hecho ya conocido a fecha de presentación de la solicitud de la mencionada patente (retinoides para uso en cosmética, en especial tratamiento de acné, siendo esta aplicación muy popular antes de mencionada solicitud)-, combinado con otro compuesto (resveratrol). La diferencia esencial de la mencionada patente con la presente invención estriba en que el grupo de compuestos usados en la US 6,358,517 es totalmente distinto (tanto en función como en estructura química como actividad biológica y sinergismo antioxidante) a los propuestos en la presente invención.

E96830517 no prevé la utilización de la combinación coordinada para su uso en productos alimenticios [por productos alimenticios entenderemos aquellos generalmente conocidos como tales, incluyendo bebidas -alcohólicas o no-, especias y en general todo producto que se emplee en alimentación].

Un estudio exhaustivo de las patentes concedidas en EEUU, en Europa y otros países del mundo, lleva a la conclusión, de que la presente invención muestra una solución novedosa al problema de proteger el cuerpo de oxidaciones indeseables.

Hay ejemplos detallados incluidos en el estado de la técnica, de que las propiedades ampliamente conocidas del resveratrol como antioxidante, por ejemplo, "The basis for the chemopreventive action of resveratrol", Drugs Today (BARC), 2002 Aug; 38(8): 570-580. De ahí muchas de sus propiedades terapéuticas -en las que se evita procesos oxidativos-: anticancerígeno, antiinflamatorio, antiasmático, antiarrugas, protector cardiovascular, etc.

Estas propiedades terapéuticas, son base y objeto de multitud de patentes, así como cuando el resveratrol es combinado con otras sustancias que previamente ya eran conocidas por las propiedades terapéuticas de éstas. Centrando esta exposición en el caso del uso combinado del resveratrol con otros compuestos, se deduce que la novedad de cada una de estas patentes consiste en la apropiada elección de compuestos a combinar, constituyendo la combinación per se algo no obvio. Por ejemplo, la US 6,203,818 protege el uso de suplementos nutricionales compuestos por una amplia gama de antioxidantes, basando las reivindicaciones en una descripción en la que no aparece ningún ensayo biológico o químico, y fundándose en una amplia revisión de la bibliografía referente a la existencia de compuestos antiateroscleróticos (por sus propiedades antioxidantes). No describe ningún producto nuevo, ni establece una nueva propiedad de algún compuesto conocido. Es conveniente resaltar que US 6,203,818 nombra el uso del resveratrol, cuando previamente ya había sido descrita su actividad antioxidante.

La actividad inventiva referida en el apartado anterior es usual en este campo de patentes, aunque coexisten patentes más elaboradas con una amplia gama de experimentos en laboratorio en los que se fundan las reivindicaciones.

Una vez expuestos los antecedentes relativos al resveratrol, es de interés para la presente patente aquellos relativos a los compuestos también antioxidantes ácidos grasos omega-3, vitamina C y vitamina E. En este caso, y tratándose de unos compuestos conocidos para el científico y el industrial durante muchos años, así como su amplio uso en farmacopea, y como constituyentes, juntos o por separado, de suplementos nutricionales, hace obvia la concreción de la búsqueda a aquellas patentes que emplean los 3 grupos de compuestos (omega-3, vitamina C y vitamina E) en combinación con el resveratrol, resultando que de dicha búsqueda, no se ha encontrado antecedente alguno. Para una referencia actual del estado de la técnica en el uso de compuestos antioxidantes en prevención de salud y tratamiento, es de gran interés el libro: "Natural antioxidants and carcinogens in nutrition. Health and disease." Eds. J.T.
Kurripulanien & J.T. Saloriene; The Royal Society of Chemistry, London, 1999; ISBN 0-854-793-X. En el se encuentran las principales referencias científicas que muestran las propiedades terapéuticas de ácidos grasos omega-3, vitamina C y vitamina E, así como del resveratrol.

En los cientos de referencias citadas en los mencionados libros, artículos y patentes, hablan en ningún caso del uso sinérgico del resveratrol con ácidos grasos omega-3, vitamina C y vitamina E.

Divulgación de la invención

La presente invención consiste en el uso de combinaciones al menos un compuesto elegido entre el grupo (i) y al menos un compuesto del grupo (ii), siendo:

(i) resveratrol, para-fluororesveratrol, ambos en sus formas cis o trans y en cualquier configuración estereoquímica, o éstos mismos sustituidos con cadenas que proporcionen lipofilicidad,

(ii) vitamina C, vitamina E, al menos un ácido graso omega-3 (o bien al menos un ácido graso en su forma esterificada en un glicérido).

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Los compuestos del grupo (i) actúan como sinergistas de las propiedades antioxidantes, preventivas anticancerígenas, preventivas o curativas antiinflamatorias y preventivas o curativas de enfermedades relativas a la circulación sanguínea, (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares o aterosclerosis) de los compuestos del grupo (ii).

Mencionadas combinaciones sinergistas pueden ser empleadas en productos de alimentación o farmacéuticos.

Se resalta en hecho de que por "vitamina C" se entiende "vitamina del grupo C", esto es todos los compuestos, juntos o por separado, que tienen actividad vitamínica C (por ejemplo, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, o análogos que reviertan en el organismo a ácido ascórbico). Esto mismo se aplica a "vitamina E", en donde se entiende que representa a cualquier compuesto con actividad vitamínica E (por ejemplo, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, así como todas las formas estereoquímicas de éstos). Por "resveratrol" se entenderá tanto los isómeros "cis-" como el "trans-". Por "para-fluororesveratrol" se entenderá tanto los isómeros "cis-" como el "trans-".

En adelante, para una mayor claridad y facilitar la lectura, los compuestos pertenecientes al grupo (i) podrán ser nombrados simplemente por "(i)", así como los compuestos pertenecientes al grupo (ii) podrán ser nombrados simplemente por "(ii)".

En general, las propiedades de los ácidos grasos omega-3 se refieren a su capacidad hipocolesteromiante, hipolipídica y por tanto, a enfermedades ateroscleróticas, especialmente cardiovasculares y otro tipo de enfermedades inflamatorias. Es notable el hecho de que los ácidos omega-3 hayan sido relacionados con la capacidad de aumentar el coeficiente de inteligencia, ya que la región cerebral (cortex) en donde se desarrollan procesos relacionados con la inteligencia, es rica en ácidos omega-3, y existen otros datos 7 que apuntan en la misma dirección. Asimismo, se ha descrito su aprovechamiento en enfermedades del sistema nervioso central, como depresión.

Por otro lado, tanto a la vitamina C, E como al resveratrol se les atribuye, en virtud de sus propiedades antioxidantes, capacidad para prevenir tumores o ayudar en su tratamiento, así como aplicación en enfermedades o sucesos metabólicos (por ejemplo, envejecimiento celular) en los que medien procesos redox, como sucede en procesos inflamatorios, cataratas, ateroselerosis, arterioselerosis, reuma en todas sus formas, anoxia, etc. Linus Pauling, por dos veces premio Nóbel, recomendaba la ingestión de 1 gramo de vitamina C diario, para prevenir procesos gripales y catarrales, y aumentar las defensas del organismo. Existe controversia respecto a si una ingestión exagerada de vitamina C puede incrementar, o no, el riesgo de piedras renales por precipitación de oxalatos. Existen otras características, no ligadas a las propiedades antioxidantes de las vitaminas E y C, que hacen a éstas funcionalmente aptas para el arrastre y/o conjugación y eliminación de compuestos negativos para la salud, en virtud de la lipofilidad de la vitamina E o de la hidrofilidad de la vitamina C.

Es objeto de la presente patente el uso de la combinación de (i) junto con (ii) como combinación de uso terapéutico o profiláctico, en animales superiores, incluyendo, no de forma restrictiva, a los humanos, perros, gatos, pájaros de compañía como el canario o el periquito, gallinas, vacas, cerdos, avestruces, caballos, bueyes, cabras, ovejas, conejos, ballenas, delfines, truchas, anguilas, demás peces de consumo humano, etc. Esto tiene el sentido de que pueden los animales beneficiarse de una mayor salud, sea para beneficio del humano posterior (sacrificio y consumo) o bien porque el dueño del animal desee el bien por su animal, así como del hecho de que animales que sean alimentados de esta forma tengan en sus productos alimentarios finales (carne, leche, huevos) un contenido mayor de estas sustancias antioxidantes, en especial vitamina E y ácidos grasos omega-3, en especial, el resveratrol aumenta el contenido de éstos.

A efectos de que quede expresamente resaltado las posibles variaciones de la presente invención, es obvio para el autor de esta patente que el grupo (ii) podía haber sido definido con una mayor amplitud, incluyendo otros antioxidantes de propiedades similares a las de (ii), como lo son compuestos con actividad vitamínica A, los flavonoides, los antocianos, ciertos ácidos grasos, selenio y otros elementos que intervengan en procesos redox en el metabolismo, coenzima Q-10, cisteína, cistina, vitaminas del grupo B, etc.

Respecto a los ácidos omega-3, mencionaremos explícitamente de modo no limitante a aquellos que han sido objeto de mayor estudio, esto es DHA (ácido docosahexaenoico, insaturación w-3), DPA (ácido docosapentenoico, instauración w-3), EPA (ácido eicosapentacnoico, instauración w-3). Estos compuestos pueden ser esterificados, de forma individual consistente en una sola molécula con DHA (por ejemplo), o bien esterificados con glicéridos, hasta dos moléculas de ácido w-3 por diglicérido, hasta tres moléculas de ácido w-3 por triglicérido, hasta cuatro moléculas de ácido w-3 por quadriglicérido, etc. Es preciso notar que el uso de ésteres de ácidos grasos está protegido por diversas patentes, algunas de ellas concedidas en el mismo país. Por ejemplo, la patente FR 97/08964, sin embargo, ésta patente no protege la combinación, en virtud de una actividad sinérgica, de dichos glicéridos con ninguna forma de resveratrol, ni explícita ni implícitamente.

Por otro lado, el resveratrol, o el p-fluororesveratrol puede estar esterificado por al menos uno de sus grupos hidroxilo con un ácido graso de cadena larga, lineal o ramificada, para aumentar su lipofilicidad, para así ser mejor absorbido o dirigir el foco de su actuación (tejidos concretos). No obstante, esto siempre combinado con el empleo conjunto con (ii).

El p-fluororesveratrol tiene actividad antioxidante in vivo, y es, previsiblemente activo en animales, por ser el flúor un elemento mímico de la actividad/funcionalidad bioquímica del grupo hidroxilo, y a la vez, es, por virtud de ser fluorado, un compuesto que debe de tener un mayor tiempo de residencia en el organismo y/o distinta capacidad de unirse con receptores moleculares y/o enzimas.

La obtención de (i) y (ii), al tratarse de compuestos naturales, a excepción del p-fluororesveratrol, puede ser a través de alimentos naturales, con lo que la combinación propuesta en la presente invención, es ideal para su aplicación en productos "biológicos" o "ecológicos", entendiéndose popularmente como tales a aquellos que en su obtención no ha mediado producto químico de tratamiento o fertilización aplicado por el hombre, o ha mediado pero en una medida mínima. Es especial el caso de la vitamina E, en donde la naturaleza proporciona mayoritariamente vitamina E en su configuración estereoquímica (1), la que es utilizada por el organismo humano. La vitamina E (habitualmente) obtenida por síntesis, si no es separada la mezcla racémica, proporciona (dl)-tocoferoles.

Es obvio que la combinación de (i) y (ii) puede ser administrada como un medicamento, esto es, en pastillas, vía parenteral, inhalado, etc. pero es de especial utilidad como composición añadida a, de modo no limitante, aceites vegetales, leche, vinos, zumos, bebidas refrescantes, bebidas para deportistas, bebidas comprendidas en el termino bebidas energéticas, nutracéuticos, yogures, otros derivados lácteos, e incluso al agua embotellada.

Por otro lado, la composición descrita, (i) con (ii), puede ser útil como antioxidante alimentario, esto es, preservar el alimento de la oxidación, tal y como se hace universalmente con la vitamina C y/o la vitamina E. Cabe resaltar, que al mejor entender del solicitante de la presente invención, a fecha de presentación de la presente invención, no existe ningún alimento formulado el cual tenga resveratrol explícitamente añadido (aunque el alimento ya lo contenga en alguna medida) para la conservación del alimento (obviamente, hay alimentos formulados con resveratrol, pero éste proviene del alimento en sí mismo, por ejemplo, vino).

Ejemplo 1

Efecto de protección de (dl)-(alfa)-tocoferol y cis-resveratrol sobre la oxidación de beta-caroteno.

El beta-caroteno es un compuesto oxidable, y en este ensayo se ha evaluado la protección que ofrece el succinato de (dl)-(alfa)-tocoferol (mezcla racémica, Fluka™ nºcat. 95240) y el trans-resveratrol (Sigma™, nºcat. R5010) sobre una solución de beta-caroteno, mediante la medición de la absorción a una longitud de onda de 450 nm (Bickoff's test, Rahmani and Saad, Rev. Franc. des Corps gras. 1989, 36: 355). Los resultados se muestran en la Figura 1. Es muy destacable la acción sinérgica del resveratrol junto con (dl)-alfa-tocoferol.

Ejemplo 2

Efecto de protección de (+)-(alfa)-tocoferol, cis-resveratrol y ácido ascórbico (vitamina C) sobre la oxidación de beta-caroteno.

Realizando el test de Bickoff en las mismas condiciones que en el ejemplo anterior obtenemos los resultados mostrados en la Figura 2.

En los ejemplos 1 y 2 se observa que existe una sinergia del efecto antioxidante in vitro de los compuestos resveratrol [cis y trans] y vitamina E [(dl)-alfa-tocoferol y (+)-alfa-tocoferol, puesto que la unión de los efectos antioxidantes de resveratrol y vitamina E por separado es menor que el efecto antioxidante combinado de los compuestos resveratrol y vitamina E.

Ejemplo 3

Efecto antioxidante de resveratrol, vitamina E, vitamina C, junto con ácidos w-3.

Ejemplo 4

Otros ejemplos realizados siguiendo el método tradicional del tiocianato, en particular con las modificaciones de Zinska et al. P. Hung, Sci. Inst. 1988, 64, 11. Concretamente, se midió el efecto inhibitorio de la autooxidación del ácido linoleico, a una temperatura de 37ºC y un periodo de ensayo de 7 días. Los resultados que se muestran a continuación están basados en la medida al final del periodo de ensayo. [Nota: En algunos ensayos se emplean ésteres del tocoferol -acetato-, en cualquier caso, los cómputos de concentración están corregidos para el tocoferol libre].

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Compuestos antioxidantes (40 mg/ml en todos los casos)	Absorbancia a 500 NM
Control	27
ácido ascórbico	0.214
cis-resveratrol	1.1
1-delta-tocoferol	0.184
ácido ascórbico + (1)-delta-tocoferol	0.167
ácido ascórbico + cis-resveratro 1+ (1)-delta-tocoferol	0.109
ácido ascórbico + cis-resveratrol + (1)-delta-tocoferol + EPA	0.113
cis-resveratrol + (1)-delta-tocoferol + DHA	0.123
Trans-p-fuororesveratrol + (1)-delta-tocoterol + DHA	0.156

La tabla muestra claramente (pues a mayor absorbencia, menor capacidad antioxidante de los compuestos) el efecto sinérgico que ofrece el resveratrol combinado con las demás sustancias antioxidantes.

Modos de realización de la invención

La presente invención no tiene como objeto unas determinadas formulaciones del producto, sino el uso en general, tanto en productos farmacéuticos como en alimentación. Esto es debido porque el autor considera obvio realizar este tipo de formulaciones en unas concentraciones racionales, esto es, las habituales usadas en productos con vitamina C, vitamina E (en especial cuando se añaden no sólo por su condición de conservantes, si no por un aumento en el producto de estas vitaminas que constituye un valor añadido al producto), y ácidos w-3 añadidos. Tampoco es objeto de la presente invención una modo de realizar la formulación, puesto que existen métodos industriales sobradamente conocidos en el sector de la alimentación y farmacia que permiten la adición de (i) y (ii) a alimentos y productos farmacéuticos y parafarmacéuticos.

A modo de ejemplo simple, podemos nombrar una de las muchas combinaciones que podrían emplearse: Tetrabrick de 1 litro de leche que contiene 10 mg/L de cis-resveratrol, 0.25% en volumen de mezcla de ácidos grasos EPH y EPA -procedentes de aceite de pescado [atún]-, 25 mg/L de vitamina C y 10 mg/L de (1)-alfa-tocoferol.

Claims

1. Combinación antioxidante sinergística caracterizada porque contiene al menos un compuesto del grupo a) y al menos un compuesto del grupo b), siendo,

a)

i): resveratrol {5-[(1E ó Z)-2-(4-hidroxifenil)etenil]-1,3-bencenodiol}

ii): para-fluororesveratrol, {5-[(1E o Z)-2-(4-fluorofenil)etenil]-1,3-bencenodiol}

: en todas las configuraciones estereoquímicas posibles de i) y ii)

b)

i): vitamina C

ii): vitamina E

iii): ácidos grasos omega-3.

: en todas las configuraciones estereoquímicas de i), ii) y iii)

2. Combinación según reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos del grupo

a): se hallan combinados con una estructura química que le confiere lipofilicidad.

3. Combinación según reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos del grupo

b): se hallan combinados con una estructura química que le confiere lipofilicidad.

4. Combinación según reivindicación 1, caracterizada porque los ácidos omega-3 están esterificados en forma de glicéridos.

5. Uso de la combinación según reivindicación 1 en la preparación de una composición farmacéutica o alimenticia con actividad antioxidante, preventiva o curativa contra el cáncer, con actividad preventiva o curativa para procesos inflamatorios o actividad preventiva o curativa de enfermedades relativas a la circulación sanguínea, tales como enfermedades cardiovasculares o aterosclerosis.

6. Uso de la combinación según reivindicación 1 en la preparación de una composición farmacéutica o alimenticia para alimentación humana, tales como, aceites vegetales, leche, vinos, zumos, bebidas refrescantes, bebidas para deportistas, bebidas comprendidas en el termino bebidas energéticas, nutraceúticos, yogures, otros derivados lácteos, agua, en comprimidos u otras formulaciones farmacéuticas), o animales, excluido el ser humano, tales como perros, gatos o animales aprovechados en ganadería o en avicultura.